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▶ ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-13
(45)【発行日】2024-09-25
(54)【発明の名称】ＪＡＫ１選択的キナーゼ阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20240917BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240917BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240917BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240917BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240917BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240917BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20240917BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20240917BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20240917BHJP
C07D 407/14 20060101ALI20240917BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20240917BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240917BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61P43/00 111
A61P11/06
A61P11/00
A61P29/00
A61K45/00
A61K9/12
C07D417/14
C07D413/14
C07D407/14
A61K31/506
C07D471/04 106Z
C07D471/04 107Z
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2021561927
(86)(22)【出願日】2020-04-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-16
(86)【国際出願番号】 CN2020085338
(87)【国際公開番号】W WO2020211839
(87)【国際公開日】2020-10-22
【審査請求日】2023-04-14
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/083376
(32)【優先日】2019-04-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】518099859
【氏名又は名称】ディザル（ジァンスー）ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】チ，チャンヘ
(72)【発明者】
【氏名】ツイ，ホンチュン
(72)【発明者】
【氏名】ゼン，チンベイ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン，チェンファン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，シャオリン
【審査官】松澤 優子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２９７７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／１３４２１３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】J． Med. Chem.，2020年04月16日，Vol.63，pp.4517-4527
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：【化1】
（式中、
環Ａは、
【化2】
Ｒ ２ は、場合によりＣ １～１２ アルコキシルにより一置換または多置換されてもよいＣ １～１２ アルキルであり；
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ 、３～１０員の不飽和カルボシクリル、もしくは３～１０員の不飽和ヘテロシクリルであり、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ Ｒ ｂ により一置換または独立に多置換されていてもよく；
ここで、各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１～６アルコキシにより一置換または独立に多置換されていてもよいＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルから選択される）。
【請求項2】
式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。【化3】
【請求項3】
環Ａが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、存在しないか、または場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルキル－カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂにより一置換もしくは独立に多置換されていてもよいＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ３もＲ４も存在し、前記Ｒ３
およびＲ４が、オルト位にある、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、存在しないか、場合によりヒドロキシルまたはＣ１～６アルコキシカルボニルにより置換されてもよいＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシカルボニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、存在しないか、またはカルボキシル、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、メチル、メトキシル、エトキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、カルバモイルメトキシル、メチルカルバモイル、ヒドロキシアセトアミド、（ヒドロキシエチル）カルバモイル、メチルカルバモイルメトキシル、ジメチルカルバモイルエトキシル、カルボキシメトキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、ジメチルアミノメチル、プロピオンアミド、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノエトキシカルボニル、オキセタニル、オキセタニル－２－オン、アゼチンジン－２－イル、アゼチジン－３－イル－２－オン、メチルアゼチジン－３－イル－２－オン、テトラヒドロフラン－３－イル、もしくはテトラヒドロピラン－４－イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、存在しないか、メチル、メトキシカルボニル、またはヒドロキシメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
【化4-1】
【化4-2】
【化4-3】
【化4-4】
【化4-5】
【化4-6】
【請求項11】
結晶形態である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
第１の活性成分としての請求項１～１１のいずれか一項に記載の１種または複数の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項13】
吸入用に製剤化される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
ＪＡＫ１を阻害するための医薬として使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩を含む、ＪＡＫ１を阻害するための医薬組成物。
【請求項16】
対象においてＪＡＫ１関連疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１１のいずれか一項に記載の１種または複数の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を含む、前記医薬組成物。
【請求項17】
対象が人間のような温血動物である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ＪＡＫ１関連疾患が喘息またはＣＯＰＤのような呼吸疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
第２の治療剤、好ましくは抗炎症剤と組み合わせた、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示はＪＡＫ１キナーゼを選択的に阻害する新規な化合物に関する。本開示はまた、１種または複数の化合物を活性成分として含む医薬組成物、およびＪＡＫ１関連疾患、例えば喘息またはＣＯＰＤのような呼吸疾患の治療における化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）はＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路によりサイトカイン媒介シグナルを伝達する細胞内非受容体型チロシンキナーゼの１つのファミリーである。サイトカインがその受容体に結合した後、受容体はオリゴマー化して、受容体の細胞質尾部と関連するＪＡＫキナーゼを接近させ、ＪＡＫキナーゼのチロシン残基のリン酸基転移および活性化を促進する。リン酸化されたＪＡＫキナーゼは様々なシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質と結合して活性化し、これらのタンパク質は次いで二量体化し、核に転位してサイトカイン反応性遺伝子の転写を活性化する。
【0003】
ＪＡＫファミリーはＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２を含む。ＪＡＫ１はある種のＩ型およびＩＩ型サイトカインのシグナル伝達に必須であり、したがって多数の重要なサイトカイン受容体ファミリーの反応を開始させるのに重大な役割を果たす。例えば、ＪＡＫ１はＩ型サイトカイン受容体の共通のガンマ鎖（γｃ）と相互作用して、ＩＬ－２受容体ファミリー（例えば、ＩＬ－２Ｒ、ＩＬ－７Ｒ、ＩＬ－９ＲおよびＩＬ－１５Ｒ）、ＩＬ－４受容体ファミリー（例えば、ＩＬ－４ＲおよびＩＬ－１３Ｒ）およびｇｐ１３０受容体ファミリー（例えば、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－１１Ｒ、ＬＩＦ－Ｒ ＣＮＴＦ－Ｒおよびニューロトロフィン－１受容体）からシグナルを引き出す。ＪＡＫ１はまたＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－α／β）、ＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ－γ）およびＩＬ－１０ファミリーのメンバーによりＩＩ型サイトカイン受容体を介してシグナルを伝達するのにも重要である。ＪＡＫ１はがん、自己免疫疾患、移植片拒絶反応、および炎症のような疾患に関連することが示されている。
【0004】
ＪＡＫファミリーメンバーがいろいろな役割を有していると仮定すると、それらを選択的に標的とする治療の可能性がある。しかしながら、選択的なＪＡＫ１阻害剤を開発することは困難であり、選択的なＪＡＫ１阻害剤として同定された化合物はせいぜいぎりぎりのＪＡＫ１選択性しか示さない（Ｍｅｎｅｔ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ （２０１５） ７：２０３～３５）。したがって、ＪＡＫ１関連疾患、例えば、喘息またはＣＯＰＤを治療するのに高度に効き目があり、的外れの活性に関連する貧血のような現実または認識される副作用のない選択的なＪＡＫ１阻害剤を開発する必要性がある。
【発明の概要】
【0005】
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）：
【0006】
【化1】
【0007】
で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
【0008】
別の態様において、本開示は、式（Ｉａ）：
【0009】
【化2】
【0010】
で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、本明細書中で定義される通りである）
を提供する。
を提供する。
【0011】
もう１つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の１種または複数の化合物、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示はさらに、ＪＡＫ－１キナーゼを阻害するのに使用される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を提供する。
別の態様において、本開示はさらに、ＪＡＫ－１キナーゼを阻害するのに使用される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を提供する。
【0012】
さらに別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物の、対象においてＪＡＫ－１キナーゼを阻害するための医薬の製造における使用を提供する。
【0013】
もう１つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の１種または複数の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を用いることによりＪＡＫ－１キナーゼを阻害する方法を提供する。
【0014】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの１種または複数の医薬組成物を用いることによりＪＡＫ１関連疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤのような呼吸疾患）を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本開示は、第２の治療剤、好ましくは抗炎症剤と組み合わせた式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0015】
もう１つ別の態様において、本開示は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第２の治療剤、好ましくは抗炎症剤の併用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0016】
化合物
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
１つの態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
【0017】
【化3】
【0018】
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールまたは飽和もしくは不飽和８～１０員二環式環であり、アリール、ヘテロアリール、または二環式環の１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、またはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ２は、水素または場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、もしくはＣ１～１２アルコキシルにより一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１～１２アルキルであり；
各々のＲ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、スルホンオキシル（ｓｕｌｆｏｎｏｘｙｌ）、スルホキシイミニル（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｙｌ）、Ｃ１～６アルキルスルホキシイミニル、スルホンイミドイル（ｓｕｌｆｏｎｉｍｉｄｏｙｌ）、Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）２スルホンイミドイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスホニル、３～１０員飽和もしくは不飽和カルボシクリル、３～１０員飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、ここでカルボシクリルまたはヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
各々のＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルから独立して選択され、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１～６アルコキシにより一置換または独立に多置換されていてもよい）
を提供する。
（式中、
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールまたは飽和もしくは不飽和８～１０員二環式環であり、アリール、ヘテロアリール、または二環式環の１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、またはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ２は、水素または場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、もしくはＣ１～１２アルコキシルにより一置換もしくは多置換されていてもよいＣ１～１２アルキルであり；
各々のＲ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、スルホンオキシル（ｓｕｌｆｏｎｏｘｙｌ）、スルホキシイミニル（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｎｙｌ）、Ｃ１～６アルキルスルホキシイミニル、スルホンイミドイル（ｓｕｌｆｏｎｉｍｉｄｏｙｌ）、Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）２スルホンイミドイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスホニル、３～１０員飽和もしくは不飽和カルボシクリル、３～１０員飽和もしくは不飽和ヘテロシクリルであり、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、ここでカルボシクリルまたはヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
各々のＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルから独立して選択され、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１～６アルコキシにより一置換または独立に多置換されていてもよい）
を提供する。
【0019】
いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は式（Ｉａ）
【0020】
【化4】
【0021】
またはその薬学的に許容される塩の構造を有し、
式中、
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールまたは飽和もしくは不飽和８～１０員二環式環であり、ここでアリール、ヘテロアリール、または二環式環の１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、またはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ２は、水素または場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、もしくはＣ１～１２アルコキシルにより一置換もしくは多置換されてもよいＣ１～１２アルキルであり；
各々のＲ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、スルホンオキシル、スルホキシイミニル、Ｃ１～６アルキルスルホキシイミニル、スルホンイミドイル、Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）２スルホンイミドイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスホニル、３～１０員飽和または不飽和カルボシクリル、３～１０員飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、ここでカルボシクリルまたはヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
各々のＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルから独立して選択され、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１～６アルコキシにより一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。
式中、
環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロアリールまたは飽和もしくは不飽和８～１０員二環式環であり、ここでアリール、ヘテロアリール、または二環式環の１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、またはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ２は、水素または場合によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、もしくはＣ１～１２アルコキシルにより一置換もしくは多置換されてもよいＣ１～１２アルキルであり；
各々のＲ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルフィニル、Ｃ１～６アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、スルホンオキシル、スルホキシイミニル、Ｃ１～６アルキルスルホキシイミニル、スルホンイミドイル、Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）２スルホンイミドイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスホニル、３～１０員飽和または不飽和カルボシクリル、３～１０員飽和または不飽和ヘテロシクリルであり、これらは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイル、ホスフィノイル、Ｃ１～６アルキルホスフィノイル、（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイルにより一置換または独立に多置換されていてもよく、ここでカルボシクリルまたはヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよく；
各々のＲａおよびＲｂは水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルカルボニルから独立して選択され、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、またはＣ１～６アルコキシにより一置換もしくは独立に多置換されていてもよい。
【0022】
いくつかの実施形態において、環Ａは、酸素、硫黄および窒素から選択される０～５個の環ヘテロ原子を有するフェニルまたはピリジニルが縮合した二環式ヘテロアリール環であり、ここで二環式環の１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよい。
【0023】
いくつかの実施形態において、環Ａは：
【0024】
【化5】
【0025】
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、環Ａはピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニルである。
いくつかの実施形態において、環Ａはピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルから選択される単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジニルである。
【0026】
いくつかの実施形態において、環Ａはピリミジン－３－イル、ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルから選択される。
【0027】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ブロモ、フルオロ、クロロ、およびヨードから選択されるハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合によりＣ１～６アルコキシルにより一置換または多置換されてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合によりＣ１～３アルコキシルにより一置換または多置換されてもよいＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合によりＣ１～６アルコキシルにより一置換または多置換されてもよいＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、場合によりＣ１～３アルコキシルにより一置換または多置換されてもよいＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシメチルである。
【0028】
いくつかの実施形態において、各々のＲ３およびＲ４は、独立して、存在しないか、またはＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、場合によりハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～６アルキル－カルボキシル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、スルホニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）カルバモイル、またはＮ，Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２カルバモイルにより一置換または独立に多置換されていてもよい。
【0029】
いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ
３
もＲ
４
も存在し、前記Ｒ３
およびＲ４は、オルト位にある。いくつかの実施形態において、Ｒ
３
もＲ
４
も存在し、前記Ｒ３
およびＲ４は、メタ位にある。
【0030】
いくつかの実施形態において、各々のＲ３およびＲ４は、場合によりヒドロキシルまたはＣ１～６アルコキシカルボニルにより置換されてもよい、存在しないＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシカルボニル、から独立して選択される。
【0031】
いくつかの実施形態において、各々のＲ３およびＲ４は、存在しないか、カルボキシル、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、メチル、メトキシル、エトキシル、メトキシメチル、メトキシエトキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、カルバモイルメトキシル、メチルカルバモイル、ヒドロキシアセトアミド、（ヒドロキシエチル）カルバモイル、メチルカルバモイルメトキシル、ジメチルカルバモイルエトキシル、カルボキシメトキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメトキシル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、ジメチルアミノメチル、プロピオンアミド、メチルカルボニルアミノ、ジメチルアミノエトキシカルボニル、ホスフィノイル、メチルホスフィノイル、ジメチルホスフィノイル、スルホニル、メチルスルホニル、Ｓ－メチル－スルホンイミドイル、Ｎ，Ｓ－ジメチル－スルホンイミドイル、ジメチルスルホキシミニル、メチルスルホノキシル、オキセタニル、オキセタニル－２－オン、アゼチンジン－２－イル、アゼチジン－３－イル－２－オン、メチルアゼチジン－３－イル－２－オン、テトラヒドロフラン－３－イル、またはテトラヒドロピラン－４－イルから独立して選択される。
【0032】
いくつかの実施形態において、各々のＲ３およびＲ４は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシアセトアミド、またはプロピオンアミドから選択される。
いくつかの実施形態において、環Ａがピラゾリルであるとき、Ｒ３もＲ４もＣ１～３アルキルまたはＣ１～３アルコキシルではない。
いくつかの実施形態において、環Ａがピラゾリルであるとき、Ｒ３もＲ４もＣ１～３アルキルまたはＣ１～３アルコキシルではない。
【0033】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フルオであり；Ｒ２は、メトキシメチルであり；環Ａはピリミジン－３－イル、ピリミジン－４－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、およびベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルから選択され；各々のＲ３およびＲ４は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ヒドロキシアセトアミド、およびプロピオンアミドから選択される。
【0034】
式（Ｉ）の代表的な化合物１～７８を下記表１に示す。
【0035】
【表1-1】
【0036】
【表1-2】
【0037】
【表1-3】
【0038】
【表1-4】
【0039】
【表1-5】
【0040】
【表1-6】
【0041】
【表1-7】
【0042】
【表1-8】
【0043】
【表1-9】
【0044】
【表1-10】
【0045】
【表1-11】
【0046】
【表1-12】
【0047】
【表1-13】
【0048】
【表1-14】
【0049】
明確にするために別々の実施形態として記載された本開示のいくつかの特徴は単一の実施形態として組み合わせて提供されることもできると了解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態として記載された本開示の様々な特徴が別々にまたはいずれかの適切なサブコンビネーションとして提供されることもできる。
【0050】
本開示の様々な部分で、連結する置換基が記載される。構造が明らかに連結基を必要とする場合、その基としてリストされたマーカッシュ式の可変基は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その可変基に対するマーカッシュ群の定義が「アルキル」をリストしているならば、その「アルキル」は連結するアルキレン基を表わすと理解される。
【0051】
本明細書で使用されるとき、用語「置換される」とは、化学基に関する場合、その化学基が置換基により除かれ置き換えられる１つまたは複数の水素原子を有することを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「置換基」は当技術分野で公知の通常の意味を有し、親の基に共有結合される、または適当であれば縮合される化学部分を指す。本明細書で使用されるとき、用語「場合により置換される」とは、その化学基が置換基を有していない（すなわち置換されてない）こともあり、または１つまたは複数の置換基を有する（すなわち置換される）こともあるということを意味する。所与の原子における置換は原子価により制限されると理解されるべきである。
【0052】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｉ－ｊ」は炭素原子数の範囲を示し、ｉおよびｊは整数であり、炭素原子数の範囲は終点（すなわちｉおよびｊ）およびその間の各々の整数点を含み、ｊはｉより大きい。例えば、Ｃ１～６は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子および６個の炭素原子を含めて１～６個の炭素原子の範囲を示す。いくつかの実施形態において、用語「Ｃ１～１２」は１～１２、例えば１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３または１～２個の炭素原子を示す。
【0053】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」とは、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されても、飽和または不飽和炭化水素鎖を指し、後者はさらに少なくとも１個の二重または三重結合を有する炭化水素鎖（アルケニルまたはアルキニル）に細かく分けられ得る。いくつかの実施形態において、アルキルは飽和炭化水素鎖をいう。上述の炭化水素鎖は直鎖でも分岐鎖でもよい。用語「Ｃｉ－ｊアルキル」はｉ～ｊ個の炭素原子を有するアルキルを指す。飽和アルキル基の例は、これらに限定されないがメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル；より高級の同族体、例えば２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、などを含む。不飽和アルキル基の例は、これらに限定されないが、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、などを含む。「Ｃ１～６アルキル」の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む。「Ｃ１～３アルキル」の例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを含む。
【0054】
「アルキル」が連結するアルキレン基を表わすとき、アルキレン基の例は、これらに限定されないが、メチレン、１，１－エチレン、１，２－エチレン、１，１－プロピレン、１，２－プロピレン、１，３－プロピレン、２，２－プロピレン、ｔｅｒｔブタニレンなどを含む。
【0055】
本明細書で使用される用語「アミノ」は式「－ＮＨ２」の基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「カルバモイル」はアミノカルボニル基（すなわち、ＮＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－）をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「カルバモイル」はアミノカルボニル基（すなわち、ＮＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－）をいう。
【0056】
本明細書で使用される用語「シアノ」は式「－Ｃ≡Ｎ」の基を指す。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
本明細書で使用される用語「ハロ」および「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【0057】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は式「－ＯＨ」の基を指す。
本明細書で使用されるとき、用語「スルフィニル」は式「－Ｓ（＝Ｏ）－」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「スルフィニル」は式「－Ｓ（＝Ｏ）－」の基をいう。
【0058】
本明細書で使用されるとき、用語「スルホニル」は式「－Ｓ（＝Ｏ）２－」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「スルホノキシル」は式「－Ｏ－（Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ）」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「スルホノキシル」は式「－Ｏ－（Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ）」の基をいう。
【0059】
本明細書で使用されるとき、用語「スルホキシイミニル」は式「－Ｎ＝Ｓ＝Ｏ」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「スルホンイミドイル」は式「－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「スルホンイミドイル」は式「－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）－」の基をいう。
【0060】
本明細書で使用されるとき、用語「ホスフィノイル」は式「－Ｐ（＝Ｏ）Ｈ３」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「ホスホニル」は式「－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２」の基をいう。
本明細書で使用されるとき、用語「ホスホニル」は式「－Ｐ（＝Ｏ）（－ＯＨ）２」の基をいう。
【0061】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、式－Ｏ－アルキルの基をいう。
用語「Ｃｉ－ｊアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例は、これらに限定されないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル（例えばｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、などを含む。「Ｃ１～１２アルコキシル」の例はメトキシル、エトキシルおよびプロポキシルである。
用語「Ｃｉ－ｊアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分がｉ～ｊ個の炭素原子を有することを意味する。アルコキシ基の例は、これらに限定されないが、メトキシル、エトキシル、プロポキシル（例えばｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、などを含む。「Ｃ１～１２アルコキシル」の例はメトキシル、エトキシルおよびプロポキシルである。
【0062】
本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシＣ１～１２アルキル」は、式「－Ｃ１～１２アルキル－ＯＨ」の基をいい、ここでこの基のアルキル部分は１～１２個の炭素原子を有し、１つまたは複数のヒドロキシル基がアルキル部分のいずれかの炭素原子に連結され得る。いくつかの実施形態において、「Ｃｉ－ｊアルキル－ＯＨ」は１つのヒドロキシル基を有する。「Ｃ１～１２アルキル－ＯＨ」の例はヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチルおよび１－ヒドロキシイソプロピルである。
【0063】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｉ～ｊハロアルキル」はハロゲンで置換された（一置換または多置換された）Ｃｉ～ｊアルキル基をいう。「Ｃ１～１２ハロアルキル」の例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロエチルおよびブロモイソプロピルである。「ジフルオロエチル」の例は１，１－ジフルオロエチルである。「トリフルオロエチル」の例は２，２，２－トリフルオロエチルおよび１，２，２－トリフルオロエチルである。
【0064】
「Ｃｉ－ｊハロアルコキシル」の例はフルオロメトキシル、ジフルオロメトキシル、またはトリフルオロメトキシルである。「トリフルオロエトキシ」の例は２，２，２－トリフルオロエトキシおよび１，２，２－トリフルオロエトキシである。
【0065】
「Ｎ－（Ｃ１～１２アルキル）アミノ」の例はメチルアミノおよびエチルアミノである。
「Ｎ－（Ｃ１～１２ハロアルキル）アミノ」の例はフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、２－クロロエチルアミノおよび１－ブロモイソプロピルアミノである。
「Ｎ－（Ｃ１～１２ハロアルキル）アミノ」の例はフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、２－クロロエチルアミノおよび１－ブロモイソプロピルアミノである。
【0066】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１～６アルコキシカルボニル」は式「Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－」の基をいう。
「Ｃ１～６アルキルスルフィニル」の例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、およびプロピルスルフィニルである。
「Ｃ１～６アルキルスルフィニル」の例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、およびプロピルスルフィニルである。
【0067】
「Ｃ１～６アルキルスルホニル」の例はメチルスルホニルおよびエチルスルホニルである。
「Ｃ１～６アルキルスルホキシイミニル」の例はメチルスルホキシイミニルおよびエチルスルホキシイミニルである。
「Ｃ１～６アルキルスルホキシイミニル」の例はメチルスルホキシイミニルおよびエチルスルホキシイミニルである。
【0068】
「Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル」の例はＳ－メチルスルホキシイミドイル（ｓｕｌｆｏｘｉｍｉｄｏｙｌ）およびＳ－エチルスルホキシイミドイルである。
「Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル」の例はＮ－メチルスルホキシイミドイルおよびＮ－エチルスルホキシイミドイルである。
「Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）スルホンイミドイル」の例はＮ－メチルスルホキシイミドイルおよびＮ－エチルスルホキシイミドイルである。
【0069】
「Ｎ，Ｓ－（Ｃ１～６アルキル）２スルホンイミドイル」の例はＮ，Ｓ－ジメチル－スルホンイミドイル、Ｎ－メチル－Ｓ－エチル－スルホンイミドイル、およびＮ－エチル－Ｓ－メチル－スルホンイミドイルである。
【0070】
「Ｃ１～６アルキルホスフィノイル」の例はメチルホスフィノイルおよびエチルホスフィノイルである。
「（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイル」の例はジメチルホスフィノイル、およびジエチルホスフィノイルである。
「（Ｃ１～６アルキル）２ホスフィノイル」の例はジメチルホスフィノイル、およびジエチルホスフィノイルである。
【0071】
「Ｃ１～６アルキルホスホニル」の例はメチルホスホニルおよびエチルホスホニルである。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｉ－ｊアルカノイル」はＣｉ－ｊアルキルカルボニルをいう。「Ｃ１～１２アルカノイル」の例はプロピオニルおよびアセチルである。
本明細書で使用されるとき、用語「Ｃｉ－ｊアルカノイル」はＣｉ－ｊアルキルカルボニルをいう。「Ｃ１～１２アルカノイル」の例はプロピオニルおよびアセチルである。
【0072】
「Ｃ１～１２アルカノイルアミノ」の例はホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオンアミドである。
「Ｃ１～１２アルカノイルオキシ」の例はアセトキシである。
「Ｃ１～１２アルカノイルオキシ」の例はアセトキシである。
【0073】
「Ｃ１～１２アルコキシカルボニル」の例はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－およびｔ－ブトキシカルボニルである。
「Ｎ－（Ｃ１～１２アルキル）カルバモイル」の例はメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。
「Ｎ－（Ｃ１～１２アルキル）カルバモイル」の例はメチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。
【0074】
「Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～１２アルキル）２カルバモイル」の例はジメチルカルバモイルおよびメチルエチルカルバモイルである。
「Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～１２アルキル）２アミノ」の例はジ－（Ｎ－メチル）アミノ、ジ－（Ｎ－エチル）アミノおよびＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノである。
「Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～１２アルキル）２アミノ」の例はジ－（Ｎ－メチル）アミノ、ジ－（Ｎ－エチル）アミノおよびＮ－エチル－Ｎ－メチルアミノである。
【0075】
本明細書で使用されるとき、用語「アリール」または「芳香族」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、環を形成する原子間に二重結合および単結合が交互に存在する環系をいう。本開示において用語「アリール」または「芳香族」はまた疑似芳香族も含めて意味する。用語「疑似芳香族」は、厳密に芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化され、芳香環と似た挙動を示す環系を指す。アリールまたは芳香族基は単環または多環を有し得る。アリール基の例は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどを含む。
【0076】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」はＯ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、などから選択される少なくとも１個の環形成ヘテロ原子を含有するアリールをいう。ヘテロアリールは、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピリジニル、トリアジニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾール－５－オン、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、１，３，５－トリアジニル、１Ｈチエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３－ｂ］フリル、３Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、ウリジニル、およびシトシニルを含む。
【0077】
本明細書で使用されるとき、用語「カルボシクリル」は、別の用語の一部としてでも、または独立して使用されていても、全ての環原子が炭素であり、少なくとも３個の環形成炭素原子を含有する単環式または多環式の環（例えば２または３個の縮合、架橋またはスピロ環を有する）を含めたあらゆる環をいう。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは３～１２個の環形成炭素原子（すなわち３～１２員の炭素原子）、３～１０個の環形成炭素原子、３～９個の環形成炭素原子または４～８個の環形成炭素原子を含有し得る。カルボシクリル基は飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり得る。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は飽和環式アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基はその環系内に少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和環式アルキル基であり得る。いくつかの実施形態において、不飽和カルボシクリル基は１つまたは複数の芳香環を含有し得る。いくつかの実施形態において、飽和または不飽和カルボシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基が－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられてもよい。
【0078】
いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は単環式のアルキル基である。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は飽和単環式アルキル基である。単環式の飽和または不飽和カルボシクリル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、などを含む。
【0079】
本明細書で使用されるとき、用語「スピロ」環は１つの単一の共通原子を介して接続された２つの環を有する環系をいい；用語「縮合」環は２個の隣接する原子を共有する２つの環を有する環系をいい；用語「架橋」環は３個以上の原子を共有する２つの環をもつ環系をいう。
【0080】
３～１２、３～１０または５～６「員の飽和または不飽和カルボシクリル」はそれぞれ３～１２、３～１０、または５～６個の環形成炭素原子を有する飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式または多環式の環系であり、ここで１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は場合により－Ｃ（Ｏ）－基により置き換えられることができる。
【0081】
「３～１２員の飽和または不飽和カルボシクリル」の例はＣ３～４シクロアルキル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、フェニル、ナフチルおよびビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルである。「Ｃ３～４シクロアルキル」の例はシクロプロピルおよびシクロブチルである。「５～６員の飽和または不飽和カルボシクリル」の例はシクロペンチルおよびフェニルである。
【0082】
本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクリル」は、１つまたは複数（例えば１、２または３つ）の環原子が、これらに限定されないが、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ、などを含むヘテロ原子により置き換えられたカルボシクリル基をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルはその環系内に１つまたは複数の二重結合を有する不飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは部分的に不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは完全に不飽和のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、不飽和ヘテロシクリル基は１つまたは複数の芳香環を含有し得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は場合により－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－基により置き換えられることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルがその環系内に硫黄を含有する場合、前記環を形成する硫黄原子は場合により酸化されてＳ－オキシドを形成してもよい。いくつかの実施形態においてヘテロシクリルはその環を形成する炭素を介して化合物の他の部分に連結される。いくつかの実施形態においてヘテロシクリルはその環を形成する窒素を介して化合物の他の部分に連結される。
【0083】
いくつかの実施形態において、３～１２員の飽和または不飽和の単環式または多環式のヘテロシクリルはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する。
【0084】
３～１２、３～１０または５～６「員の飽和または不飽和ヘテロシクリル」はそれぞれ３～１２、３～１０、または５～６個の環を形成する原子を有する飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環式または多環式の環（例えば２または３個の縮合、架橋またはスピロ環を有する）系であり、そのうちの少なくとも１個の環を形成する原子は窒素、硫黄または酸素から選ばれ、当該環系は他に規定されない限りその環を形成する炭素または窒素を介して化合物の他の部分に連結され得、ここで飽和または不飽和ヘテロシクリルの１つまたは複数の環を形成する－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ）２－基により置き換えられてもよく、ヘテロシクリルがその環系内に硫黄を含有するとき、前記環硫黄原子は場合により酸化されてＳ－オキシドを形成してもよい。
【0085】
代表的な単環式のヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、オキセタニル、ピラニル、１，１－ジオキソチエタニルピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピペリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリドニル、ピリミドニル、ピラジノニル、ピリミドニル、ピリダゾニル、トリアジノニル、などを含む。
【0086】
スピロヘテロシクリルの例は、これらに限定されないが、スピロピラニル、スピロオキサジニル、などを含む。縮合ヘテロシクリルの例は、これらに限定されないが、フェニル縮合環またはピリジニル縮合環、例えばキノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、キナゾリニル、アザインドリジニル、プテリジニル、クロメニル、イソクロメニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェナントリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル基、などを含む。架橋ヘテロシクリルの例は、これらに限定されないが、モルファニル（ｍｏｒｐｈａｎｙｌ）、ヘキサメチレンテトラミニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン、１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、などを含む。
【0087】
「飽和もしくは不飽和８～１０員二環式環」の例はインドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、２－オキソインドリン－６－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル、１－オキソイソクロマン－６－イル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－イル、１－オキソイソクロマン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル、である。
【0088】
本開示の「化合物」は、他に規定されない限り描かれた構造の全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を包含することが意図されている。
用語「立体異性体」は不斉化合物（例えば１つまたは複数の非対称に置換された炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性配置（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体）のいずれかを指す。不斉中心を含有する本開示の化合物は光学的に活性な（エナンチオマーまたはジアステレオマー）または光学的に不活性な（ラセミ）形態で単離されることができる。用語「エナンチオマー」は互いに重ね合わせることができない鏡像である対の立体異性体を含む。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ混合物」である。用語「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子を有するが、お互いの鏡像ではない立体異性体を含む。１つまたは複数の不斉中心を含有するある種の化合物は、カーン－インゴルド－プレローグのＲ－Ｓシステムに従って各々の不斉中心での絶対配置によって（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその他の立体異性体形態を生じ得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は不斉中心に用語「ｏｒ」を用いて指定されることができる。ラセミ混合物から光学的に活性な形態を製造する方法は、ＨＰＬＣによる分割または立体選択的合成のように当技術分野で公知である。
用語「立体異性体」は不斉化合物（例えば１つまたは複数の非対称に置換された炭素原子または「不斉中心」を有するもの）の様々な立体異性配置（例えばエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体）のいずれかを指す。不斉中心を含有する本開示の化合物は光学的に活性な（エナンチオマーまたはジアステレオマー）または光学的に不活性な（ラセミ）形態で単離されることができる。用語「エナンチオマー」は互いに重ね合わせることができない鏡像である対の立体異性体を含む。１対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ混合物」である。用語「ジアステレオマー」または「ジアステレオ異性体」は少なくとも２つの不斉原子を有するが、お互いの鏡像ではない立体異性体を含む。１つまたは複数の不斉中心を含有するある種の化合物は、カーン－インゴルド－プレローグのＲ－Ｓシステムに従って各々の不斉中心での絶対配置によって（Ｒ）－または（Ｓ）－として定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーまたはその他の立体異性体形態を生じ得る。その絶対配置が未知の分割された化合物は不斉中心に用語「ｏｒ」を用いて指定されることができる。ラセミ混合物から光学的に活性な形態を製造する方法は、ＨＰＬＣによる分割または立体選択的合成のように当技術分野で公知である。
【0089】
用語「幾何異性体」または「シストランス異性体」は同一の式の化合物を指すが、その官能基は三次元空間内で異なる方向に回転される。
用語「互変異性体」は、同一の式および全電荷を有する化合物の異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、これらに限定されないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、および１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体は平衡状態にあるか、または適当な置換により１つの形態に立体的にロックされることができる。名称または構造により１つの特定の互変異性形態として特定された本開示の化合物は、他に規定されない限り他の互変異性形態を含むことが意図されている。
用語「互変異性体」は、同一の式および全電荷を有する化合物の異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例は、これらに限定されないが、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、および１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性体は平衡状態にあるか、または適当な置換により１つの形態に立体的にロックされることができる。名称または構造により１つの特定の互変異性形態として特定された本開示の化合物は、他に規定されない限り他の互変異性形態を含むことが意図されている。
【0090】
本開示の「化合物」はまた、化合物中の原子の全ての同位体を包含することも意図されている。ある原子の同位体は同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、他に規定されない限り、本開示の「化合物」中の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素はその同位体、例えばこれらに限定されないが：１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３６Ｓ、１７Ｆ、１９Ｆ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２７Ｉおよび１３１Ｉも含むことが意味される。いくつかの実施形態において、水素はプロチウム、ジュウテリウムおよびトリチウムを含む。いくつかの実施形態において、用語「ジュウテリウムにより置換され」または「ジュウテリウムで置換され」て化学基中の水素の他のアイソフォーム（例えばプロチウム）をジュウテリウムと置き換える。いくつかの実施形態において、炭素は１２Ｃおよび１３Ｃを含む。いくつかの実施形態において、本開示の「化合物」は化合物中の水素の同位体を包含するだけである。いくつかの実施形態において、本開示の「化合物」は原子の同位体を自然存在比で包含するだけである。
【0091】
また、本開示の「化合物」は、例えば、水和形態、固体形態のような溶媒和ならびに非溶媒和形態で存在することができ、本開示は、全てのかかる溶媒和および非溶媒和形態を包含することが意図されているとも理解されるべきである。
【0092】
さらに、本開示の「化合物」は薬学的に許容される塩の形態で存在することができると理解されるべきである。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適切で妥当な便益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される化合物、物質、組成物、および／または剤形は規制当局（例えばアメリカ食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局または欧州医薬品庁）により認可されたものまたは動物、より特定的にはヒトに使用される広く認められた薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）にリストされているものをいう。
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症なしに人間および動物の組織と接触させて使用するのに適切で妥当な便益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形をいう。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される化合物、物質、組成物、および／または剤形は規制当局（例えばアメリカ食品医薬品局、中国国家食品薬品監督管理局または欧州医薬品庁）により認可されたものまたは動物、より特定的にはヒトに使用される広く認められた薬局方（例えば米国薬局方、中国薬局方または欧州薬局方）にリストされているものをいう。
【0093】
本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、親の化合物が存在する酸性部分（例えばカルボキシルなど）または塩基部分（例えばアミン、アルカリなど）をその塩形態に変換することにより変更された本開示の化合物の誘導体をいう。多くの場合、本開示の化合物はアミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと類似の基の存在のおかげで酸および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される塩は、通例生物学的またはその他の意味で望ましくないわけではない、親の化合物の生物学的な有効性および性質を保持する酸および／または塩基塩である。本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩を含み、これは例えば無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、トリメシン酸、クエン酸、乳酸、フェニル酢酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナパジシル酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、サリチル酸、スルホサリチル酸など）から誘導されることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩はギ酸塩である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の薬学的に許容される塩はＴＦＡ塩である。
【0094】
本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩はまた、例えば、塩基付加塩も含み、これは例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム塩および水酸化物、周期表のカラムＩ～ＸＩＩからの金属、例えばカルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、銅などの炭酸塩、重炭酸塩）または有機塩基（例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、置換されたアミン、例えば天然に存在する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、など）から誘導されることができる。ある種の有機アミンは、これらに限定されないがイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。当業者には分かるように、実施例に示されるもの以外の酸／塩基付加塩を形成するための酸または塩基を付加することもまた可能であり得る。追加の適切な塩のリストは、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．， （１９８５）および“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ， ２００２）に見ることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物の適切な薬学的に許容される塩は無機塩基塩である。
【0095】
本開示はまた、本開示の化合物の活性な中間体、活性な代謝産物およびプロドラッグも含む。本明細書で使用されるとき、「活性な中間体」は、合成プロセスにおいて合成される最終の化合物と同じまたは本質的に同じ生物学的な活性を示す中間体化合物をいう。
【0096】
本明細書で使用されるとき、「活性な代謝産物」は動物またはヒトの身体内で本開示の化合物またはその塩もしくはプロドラッグの代謝または生体内変換によって産生された分解または最終産物をいい、これはその特定の化合物と同一または本質的に同一の生物学的活性を示す。かかる代謝産物は投与された化合物または塩もしくはプロドラッグの例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断、などで生じ得る。
【0097】
本明細書で使用されるとき、「プロドラッグ」は、動物またはヒト対象に投与されたとき活性な親の薬物を放出するあらゆる化合物または複合体を指す。プロドラッグは化合物中に存在する官能基を修飾するが、その際その修飾が日常の操作またはインビボのいずれかで親の化合物から開裂可能であるように修飾することにより製造されることができる。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基が、哺乳類の対象に投与されたとき開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を形成することができるいずれかの基に結合される化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、本開示の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む。プロドラッグの調製および使用はＴＨｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で考察されており、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0098】
本明細書にはＪＡＫ１を選択的に阻害することができる新規な化合物または薬学的に許容される塩が開示される。また、これらの化合物は吸入式の投与に適合するとき呼吸疾患を治療するのに特に有効であることができる。そしてこれらの化合物はいくつかの有利な性質、例えば優れた阻害特性、良好な薬物動態プロフィール、例えば摂取／吸収速度、低い予測されるヒトクリアランス等を保有し、また、公知のＪＡＫ１阻害剤と比較して好ましい毒性プロフィール、および／または好ましい代謝もしくは薬物動態プロフィールも保有し得る。
【0099】
合成方法
本発明により提供されるその塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物または立体異性体も含めた化合物の合成は実施例で合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて製造されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは単に説明に役立つのみであり、本発明により提供される化合物を製造するのに使用されることができる他の可能な方法を限定する意味はない。加えて、スキームのステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で中国で合成された。
本発明により提供されるその塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物または立体異性体も含めた化合物の合成は実施例で合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて製造されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは単に説明に役立つのみであり、本発明により提供される化合物を製造するのに使用されることができる他の可能な方法を限定する意味はない。加えて、スキームのステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で中国で合成された。
【0100】
本開示の化合物を製造する反応は、有機合成の当業者により容易に選択されることができる適切な溶媒中で行われることができる。適切な溶媒は反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であることができる温度で出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行われることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒は熟練者により選択されることができる。
【0101】
本開示の化合物の製造は様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は当業者により容易に決定されることができる。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に見ることができる。
【0102】
反応は当技術分野で公知のいずれかの適切な方法に従ってモニターされることができる。例えば、生成物形成は分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光学（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光測光法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされることができる。化合物は当業者により高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４～８８３、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）および順相シリカクロマトグラフィーを含めた様々な方法によって精製されることができる。
【0103】
本明細書で使用される略語は以下の通り定義される：「１×」または「×１」は一回、「２×」または「×２」は二回、「３×」または「×３」は三回、「４×」または「×４」は四回、「５×」または「×５」は五回、「℃」はセ氏温度、「ｅｑ」または「ｅｑ．」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」または「ｈｒ」は時間、「ｒ．ｔ．」または「ｒｔ」は室温、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ」は逆相、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＳＭ」は出発材料、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光学、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重項、「ｄ」は二重項、「ｔ」は三重項、「ｑ」は四重項、「ｍ」は多重項、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツを示す。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者になじみのある立体化学の呼称である。
【0104】
医薬組成物
本開示は少なくとも１種の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種より多くの本開示の化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種または複数の本開示の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。
本開示は少なくとも１種の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種より多くの本開示の化合物を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は１種または複数の本開示の化合物、および薬学的に許容される担体を含む。
【0105】
薬学的に許容される担体は薬学分野でよく知られた方法で調製されることができる当技術分野で慣用の医薬担体である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は医薬組成物の製造用に薬学的に許容される担体と混合され得る。
【0106】
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用されるとき、本発明で提供される化合物を１つの位置、体液、組織、器官（内部または外部）、または身体の一部分から別の位置、体液、組織、器官、または身体の一部分へ運搬または輸送する際に関わる薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材料をいう。薬学的に許容される担体は過度の毒性または有害作用なしに動物の組織と接触させるのに使用されることができるビヒクル、希釈剤、賦形剤、または他の物質であることができる。代表的な薬学的に許容される担体は糖類、デンプン、セルロース、麦芽、トラガカント、ゼラチン、リンガー溶液、アルギン酸、等張食塩水、緩衝剤、などを含む。本開示で使用されることができる薬学的に許容される担体は当技術分野で広く知られたもの、例えば参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ” Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ （１９９１）に開示されるものを含む。
【0107】
薬学的に許容される担体として役立つことができる物質のいくつかの例は：（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）アルコール、例えばエチルアルコールおよびプロパンアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）その他の薬学処方に使用される非毒性の相溶性物質、例えばアセトンを含む。
【0108】
医薬組成物は生理的条件に近付けるのに必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調節および緩衝剤、毒性調節剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有し得る。
【0109】
医薬組成物の形態は、制限されることはないが、投与の経路、病気の程度、または投与される薬量を含むいくつかの基準に依存する。医薬組成物は経口、鼻腔内、直腸、経皮、静脈内、または筋肉内投与用に製剤化されることができる。例えば、鼻腔内投与用の投薬形態はエアロゾル、溶液、点鼻液、ゲルまたは乾燥粉末として都合よく製剤化され得；経鼻内投与用の投薬形態は流体製剤として製剤化され得る。所望の投与の経路によって、医薬組成物は錠剤、カプセル、丸薬、ドラジェ、粉末、顆粒、サッシェ、カシェー、トローチ剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体媒質中）、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パッチ、吸入剤、または座薬の形態に製剤化されることができる。
【0110】
吸入投与に適切および／または適合した組成物の場合、活性物質は粒径が減少した形態であるのが好ましく、より好ましくは大きさが減少した形態は微粉化により得られるかまたは得ることができる。大きさが減少した（例えば、微粉化された）化合物または塩または溶媒和物の好ましい粒径は約０．５～約１０ミクロンの（例えばレーザー回折を用いて測定される）Ｄ５０値により規定される。吸入投与用の投薬形態はエアロゾルまたは乾燥粉末として都合よく製剤化され得る。
【0111】
吸入投与用のエアロゾル製剤は薬学的に許容される水性または非水性の溶媒中の活性物質の溶液または微細な懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は密封された容器内の無菌形態の単一または多数用量として提示されることができ、かかる容器は噴霧装置または吸入器と共に使用されるカートリッジまたは詰め替えの形態をとることができる。或いは密封容器は単位分配装置、例えば単一薬量鼻腔内吸入器または容器の中味が一旦排出されたら処分されることが意図された計量弁を備えたエアロゾルディスペンサー（計量吸入器）であり得る。
【0112】
投薬形態が各作動の際に計量される薬量を放出する加圧型計量吸入器（ｐＭＤＩ）のようなエアロゾルディスペンサーを含む場合、好ましくは圧力下の適切な推進剤、例えば圧縮空気、二酸化炭素または有機推進剤、例えばヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）ともいわれるヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含有する。適切なＨＦＣ推進剤は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７）および１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）を含む。エアロゾル投薬形態はまたポンプ－アトマイザーの形態をとることもできる。加圧型エアロゾルは活性な化合物の溶液または懸濁液を含有し得る。これは懸濁液製剤の分散特性および均質性を改良するために追加の賦形剤、例えば共溶媒および／または界面活性剤の組み込みを必要とし得る。溶液製剤もエタノールのような共溶媒の添加を必要とし得る。他の賦形剤変更剤も、例えば、製剤の安定性および／または味覚および／または微細な粒子質量特性（量および／またはプロフィール）を改良するために組み込まれ得る。組成物は吸入用途用に他の薬学的に許容される賦形剤、例えばエタノール、オレイン酸、ポリビニルピロリドンなどを含み得る。
【0113】
ＰＭＤＩは通例２つの部品を有する。初めに、薬物粒子が圧力下に懸濁液または溶液形態で貯蔵されるキャニスター部品がある。次に、キャニスターを保持し作動させるのに使用される容器部品がある。通例、キャニスターは多数の薬量の製剤を含有するが、単一薬量キャニスターを有することも可能である。キャニスター部品は通例、キャニスターの中味が放出されることができる弁出口を含む。エアロゾル薬剤は、キャニスター部品に力を加えてそれを容器部品内に押し込むことにより弁出口を開き、薬剤粒子を弁出口から容器部品を通して運び、容器の出口から放出させることによってｐＭＤＩから分配される。キャニスターからの放出の際、薬剤粒子は「霧化されて」エアロゾルを形成する。患者はエアロゾル化された薬剤の放出を自身の吸入と連係させ、その結果として薬剤粒子は患者の呼吸の流れに同伴され、肺に搬送されると意図される。
【0114】
好ましくは、乾燥粉末吸入可能製剤は式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましくは粒径が減少した形態、例えば、微粉化された形態）、粉末ベース、例えばラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプン、および場合により性能変更剤、例えばＬ－ロイシンまたは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムの乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは好ましくはラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物であり、および／または好ましくは吸入－グレードおよび／または微細－グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、９０％以上（重量または容量）のラクトース粒子が直径１０００ミクロン（マイクロメートル）未満（例えば、１０～１０００ミクロン、例えば、３０～１０００ミクロン）である、および／または５０％以上のラクトース粒子が直径５００ミクロン未満（例えば、１０～５００ミクロン）であると定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、９０％以上のラクトース粒子が直径３００ミクロン未満（例えば、１０～３００ミクロン、例えば、５０～３００ミクロン）、および／または５０％以上のラクトース粒子が直径１００ミクロン未満であると定義される。場合により、ラクトースの粒径は９０％以上のラクトース粒子が直径１００～２００ミクロン未満、および／または５０％以上のラクトース粒子が直径４０～７０ミクロン未満であると定義される。約３～約３０％（例えば、約１０％）（重量または容量）の粒子が直径５０ミクロン未満または２０ミクロン未満であるのが好ましい。例えば、制限なしに、適切な吸入グレードのラクトースはＥ９３３４ラクトースである（１０％微細）。
【0115】
場合により、乾燥粉末吸入可能製剤は適切な吸入装置内でストリップまたはリボンの長手方向に据え付けられた複数の密封された薬量容器（例えば、乾燥粉末組成物を含有する）に組み込まれることができる。容器は要求に応じて破裂可能であるかまたは剥がして開けられ、例えば乾燥粉末組成物の薬量がＤＩＳＫＵＳデバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のような装置を介して吸入により投与されることができる。他の乾燥粉末吸入器は当業者に周知であり、多くのかかる装置が市販され、代表的な装置はＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（ＷＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（Ｉｎｎｏｖａｔａ Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（Ｏｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒまたはＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（Ａｖｅｎｔｉｓ）、などを含む。医薬組成物はまた、当技術分野で公知の手順を使用することにより、患者への投与後活性成分の急速、持続または遅延放出を提供するように製剤化されることもできる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は持続放出形態に製剤化される。本明細書で使用されるとき、用語「持続放出形態」は、活性薬剤が対象において、主として対象の消化管で、長期間にわたって（徐放）、または一定の位置で（制御放出）生物学的吸収に利用できるようになるような活性薬剤の医薬組成物からの放出をいう。いくつかの実施形態において、長期間は約１時間～２４時間、２時間～１２時間、３時間～８時間、４時間～６時間、１～２日以上であることができる。一定の実施形態において、長期間は少なくとも約４時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間である。医薬組成物は錠剤の形態に製剤化されることができる。例えば、活性薬剤の放出速度は、活性薬剤の胃腸液への溶解およびその後の錠剤または丸薬からのｐＨに無関係の拡散によって制御されることができるだけでなく、錠剤の崩壊および浸食の物理的過程にも影響されることができる。いくつかの実施形態において、“Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，” Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ （ｅｄｓ．）， ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆｌｏｒｉｄａ （１９７４）； “Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，” Ｄｒｕｇ Ｐｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ， Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ （ｅｄｓ．）， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， １９８３， Ｊ ＭａｃｒｏｍｏｌＳｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ． ２３：６１； またＬｅｖｙ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０も参照； Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１； Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．， １９８９， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７１：１０５に開示されるポリマー性の材料が持続放出のために使用されることができる。以上の参考文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0116】
一定の実施形態において、医薬組成物は約０．０００１ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物（例えば約０．０００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ）を含む。対象に対して１日当たりの適切な投薬量は約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５ｍｇであることができる。
【0117】
一定の実施形態において、医薬組成物は単位投薬形態に製剤化されることができ、各々の投薬量は約０．０００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約０．５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇの本開示の化合物を含有する。用語「単位投薬形態」はヒト対象および他の哺乳類に対する単位投薬量として適した物理的に別々の単位をいい、各々の単位は所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を適切な医薬担体と共に含有する。
【0118】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は第１の活性成分として１種または複数の本開示の化合物を含み、さらに第２の活性成分を含む。第２の活性成分はＪＡＫ１関連疾患（例えば、喘息またはＣＯＰＤ）を治療するのに有用ないずれかの抗炎症または抗過剰増殖剤であることができる。
【0119】
かかる抗過剰増殖剤の例はＣａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ． Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ （ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｆｅｂ． １５， ２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見ることができる。当業者はまた、薬物の個々の特性および関連するがんに基づいてどの組合せの薬剤が有用であるか理解することもできよう。
【0120】
抗炎症剤の例は、これらに限定されないが、（１）ＴＮＦ－α阻害剤、例えばレミケードおよびエンブレル）；（２）非選択的ＣＯＸ－Ｉ／ＣＯＸ－２阻害剤（例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナム酸、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸塩、例えばアスピリン）；（３）ＣＯＸ－２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）関節リウマチの治療用の他の薬剤、例えば低薬量メトトレキサート、レフルノミド（ｌｅｆｕｎｏｍｉｄｅ）、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ－ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５－リポキシゲナーゼ（５－ＬＯ）阻害剤または５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えばジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト、例えばザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害剤、例えばロフルミラスト；（８）抗ヒスタミン性Ｈ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミン；（９）α１－およびα２－アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩；（１０）抗コリン剤、例えば臭化イプラトロピウム、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピン；（１１）β－アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトールテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンタニン（ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈａｎｉｎｅ）、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ－１）模倣物；（１３）全身性副作用が低下した吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびモメタゾンフランカルボン酸エステルを含む。
【0121】
好ましくはこの組合せは喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防用である。かかる組合せの代表的な例は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、Ａｄｖａｉｒ（サルメテロールキシナホ酸塩およびプロピオン酸フルチカゾン）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（ブデソニドおよびホルモテロールフマル酸塩）、またはＤｕｌｅｒａ（モメタゾンフランカルボン酸エステルおよびホルモテロールフマル酸塩）、サルメテロールもしくはその薬学的に許容される塩（例えば、サルメテロールキシナホ酸塩）、またはプロピオン酸フルチカゾンの成分との組合せである。
【0122】
治療方法
本開示は、有効な量の本開示の１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む、ＪＡＫ１関連疾患を治療する方法を提供する。
本開示は、有効な量の本開示の１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む、ＪＡＫ１関連疾患を治療する方法を提供する。
【0123】
本開示はまたＪＡＫ１関連疾患を治療する方法も提供する。一定の実施形態において、方法は有効な量の１種または複数の本開示の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0124】
本明細書で使用されるとき、用語「ＪＡＫ１関連疾患」は、その発病もしくは進行または両方がＪＡＫ１の発現または活性に関連する疾患をいう。例は、これらに限定されないが、呼吸疾患、自己免疫疾患、過剰増殖性疾患（例えば、がん）およびその他の疾患を含む。
【0125】
ＪＡＫ１関連疾患は、これらに限定されないが、（１）呼吸疾患、例えば、喘息、気管支炎、気管支拡張症、珪肺症、塵肺症、急性呼吸促迫症候群、慢性好酸球性肺炎、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；（２）自己免疫疾患、例えば乾癬、強皮症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨髄線維症、キャッスルマン病、ループス腎炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性大腸炎、ベーチェット病、重症筋無力症、１型糖尿病、免疫グロブリン腎症、自己免疫性甲状腺疾患；ならびに（３）過剰増殖性疾患、例えばがん、例えば、白血病、グリア芽腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管がん、骨肉腫、リンパ腫、肺がん、腺腫、骨髄腫、肝細胞がん、副腎皮質がん、膵がん、乳がん、膀胱がん、前立腺がん、肝がん、胃がん、結腸がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、脳腫瘍、食道がん、骨肉腫、精巣がん、皮膚がん、腎がん、中皮腫、神経芽細胞腫、甲状腺がん、頭頸部がん、食道がん、眼がん、前立腺がん、上咽頭がん、または口腔がんを含む。
【0126】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」、「治療する」および「治療する」は、本明細書に記載するように、病気もしくは疾患の発病を逆転させ、軽減し、遅らせるか、または、またはその１つまたは複数の症状の進行を阻害することをいう。いくつかの実施形態において、治療は１つまたは複数の症状が出現した後に投与され得る。他の実施形態において、治療は症状のないときに投与されてもよい。例えば、治療は（例えば、症状の履歴を考慮して、および／または遺伝的またはその他の感受性因子を考慮して）症状の発現の前に影響を受け易い個人に投与され得る。治療はまた、症状が解消された後にも、例えばその再発を防ぎ、または遅らせるために、続けられてもよい。
【0127】
いくつかの実施形態において、本発明により提供される１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物は非経口経路または非経口以外の経路によって投与される。いくつかの実施形態において、１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは立体異性体または医薬組成物は経口に、腸内に、頬側に、経鼻的に、鼻腔内に、経粘膜的に、表皮に、経皮的に、皮膚に、眼内に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）、肺に（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）、舌下に、直腸に、経膣的に、局所に、皮下に、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、髄腔内に、関節内に、眼窩内に、心臓内に、皮内に、腹腔内に、経気管で、表皮下に、関節腔内に、嚢下に、くも膜下に、髄腔内に、または大槽内に投与される。
【0128】
本発明により提供される化合物は純粋な形態で、他の活性成分と組み合わせて、または本開示の薬学的組成物の形態で投与されることができる。いくつかの実施形態において、本発明により提供される化合物は必要とする対象に当技術分野で公知の１種または複数の抗がんまたは抗炎症剤と組み合わせて同時にまたは連続して投与されることができる。かかる組合せの個々の化合物は別々または合わせた医薬組成物として連続してまたは同時に投与され得る。好ましくは、個々の化合物は合わせた医薬組成物として同時に投与される。公知の治療剤の適当な薬量は当業者により容易に理解される。
【0129】
いくつかの実施形態において、投与は１日一回、１日二回、１日三回、または２日毎に一回、３日毎に一回、４日毎に一回、５日毎に一回、６日毎に一回、１週に一回行われる。
【0130】
いくつかの実施形態において、本発明により提供される１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物は経口で投与される。経口投与の場合、所望の目的を達成するいずれの薬量も適当である。いくつかの実施形態において、適切な１日投薬量は約０．００１～１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～５ｇ、より好ましくは５ｍｇ～１ｇ、より好ましくは１０ｍｇ～５００ｍｇであり、投与は１日一回、１日二回、１日三回、毎日、または１週に３～５日行われる。いくつかの実施形態において、本発明により提供される１種または複数の化合物、その薬学的に許容される塩または医薬組成物の薬量は１日当たり約０．０００１ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇの範囲である。
【0131】
化合物の使用
一定の実施形態において、本開示は、ＪＡＫ１関連疾患を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用を提供する。一定の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患はがんを含む。
一定の実施形態において、本開示は、ＪＡＫ１関連疾患を治療するための医薬の製造における、本開示の化合物、その薬学的に許容される塩、または医薬組成物の使用を提供する。一定の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患はがんを含む。
【0132】
本開示における化合物および医薬組成物は哺乳類、殊にヒトにおいてＪＡＫ１関連疾患のいずれかの発病または進行（発現または活性）の予防または治療に使用されることができる。
【0133】
かかる状況において、本開示はまた、単独または他の成分（例えば第２の活性成分、例えば抗炎症または抗がん剤）と組み合わせた本開示の化合物もしくは医薬組成物で治療するのに適した患者をスクリーニングする方法も提供する。方法は患者由来の組織試料を並べ、患者におけるＪＡＫ１の蓄積を検出することを含む。
【実施例】
【0134】
以下は本開示の一般的な方法をさらに説明する。本開示の化合物は当技術分野で公知の方法により製造され得る。以下は好ましい本開示の化合物の詳細な製造方法を例証する。しかしながら、以下はいかなる意味でも本開示の化合物の製造方法を限定するものではない。
【0135】
合成実施例
その薬学的に許容される塩を含めて本発明により提供される化合物の合成は実施例中の合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて調製されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは実例となるだけであって、本発明により提供される化合物を調製するのに使用されることができる他の可能な方法を制限することが意味されない。加えて、スキーム中のステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例中の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で合成された。
その薬学的に許容される塩を含めて本発明により提供される化合物の合成は実施例中の合成スキームに例示される。本発明により提供される化合物はいずれかの公知の有機合成技術を用いて調製されることができ、数多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成されることができ、したがってこれらのスキームは実例となるだけであって、本発明により提供される化合物を調製するのに使用されることができる他の可能な方法を制限することが意味されない。加えて、スキーム中のステップはより良好な説明のためのものであり、適宜変更されることができる。実施例中の化合物の実施形態は研究および潜在的に規制当局への提出の目的で合成された。
【0136】
本開示の化合物を調製するための反応は有機合成の当業者により容易に選択されることができる適切な溶媒中で行われることができる。適切な溶媒は反応が行われる温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であることができる温度で出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行われることができる。個々の反応ステップに応じて、個々の反応ステップのための適切な溶媒は熟練者により選択されることができる。
【0137】
本開示の化合物の調製は様々な化学基の保護および脱保護を含むことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は当業者により容易に決定されることができる。保護基の化学は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９９９）に見出されることができる。
【0138】
反応は当技術分野で公知のいずれかの適切な方法に従ってモニターされることができる。例えば、生成物の形成は分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光学（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光測光法（例えばＵＶ－可視）、質量分析法により、またはクロマトグラフ法、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされることができる。化合物は当業者により様々な方法、例えば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ” Ｋａｒｌ Ｆ． Ｂｌｏｍ， Ｂｒｉａｎ Ｇｌａｓｓ， Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓｐａｒｋｓ， Ａｎｄｒｅｗ Ｐ． Ｃｏｍｂｓ Ｊ． Ｃｏｍｂｉ． Ｃｈｅｍ． ２００４， ６（６）， ８７４～８８３）、および順相シリカクロマトグラフィーによって精製されることができる。
【0139】
実施例中の化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）または／および液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）により特徴付けられる。ＮＭＲの化学シフト（δ）は１０－６（ｐｐｍ）の単位で表される。１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはジメチルスルホキシド－ｄ６（ＤＭＳＯ－ｄ６）またはＣＤＣｌ３またはＣＤ３ＯＤまたはＤ２Ｏまたはアセトン＿ｄ６またはＣＤ３ＣＮ（ＩｎｎｏｃｈｅｍまたはＳｉｇｍａ－ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂ．， Ｉｎｃ．）中Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＭＲ（３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）分光計で内部標準としてテトラメチルシランを有するＩＣＯＮ－ＮＭＲ（ＴｏｐＳｐｉｎプログラムコントロールの下）を用いて記録される。
【0140】
ＭＳ測定は陽および陰イオンモードのエレクトロスプレー源を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ２０２０質量分析計を用いて行われる。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤシステムでＳｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ）を用いて行われる。
高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲシステムまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤシステムでＳｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．２μｍ）、またはＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、２．７μｍ）、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ）を用いて行われる。
【0141】
薄層クロマトグラフィーはＳｉｎｏｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．およびＸｉｎｎｕｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌシリカゲルプレートを用いて実施される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲルプレートは１７５～２２５μｍである。ＴＬＣにより生成物を分離し精製するのに使用されたシリカゲルプレートは１．０ｍｍである。
【0142】
精製されたクロマトグラフィーカラムは担体としてシリカゲル（１００～２００、２００～３００または３００～４００メッシュ、Ｒｕｓｈａｎｓｈｉ Ｓｈａｎｇｂａｎｇ Ｘｉｎｃａｉｌｉａｏ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．またはＲｕｓｈａｎ Ｔａｉｙａｎｇ Ｄｅｓｉｃｃａｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．等により生産）、またはフラッシュカラム（逆相Ｃ１８カラム２０～４５μｍ、Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより生産）をＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓフラッシュシステムで使用する。カラムの大きさは化合物の量に従って調節される。
【0143】
本開示の公知の出発材料は当技術分野で公知の方法を用いるかもしくはそれに従って合成されることができ、またはＡｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂｅｐｈａｒｍ、Ｂｉｄｅ ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、ＩｎｎｏｃｈｅｍおよびＪＷ＆Ｙ ＰｈａｒｍＬａｂ等から購入されることができる。
【0144】
他に規定されない限り、反応は全てアルゴンまたは窒素雰囲気下で行われる。アルゴンまたは窒素雰囲気は反応フラスコが約１Ｌの容量のアルゴンまたは窒素バルーンに接続されることを意味する。水素化は通常圧力下で行われる。他に規定されない限り、実施例での反応温度は周囲温度であり、これは１０℃～３０℃である。反応の進行はＴＬＣまたは／およびＬＣ－ＭＳによりモニターされる。反応に使用された溶離剤系はジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系を含む。溶媒の容量比は化合物の異なる極性に従って調節される。
【0145】
化合物を精製するのに使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離系およびＴＬＣの溶離剤系はジクロロメタン－メタノール系および石油エーテル－酢酸エチル系を含む。溶媒の容量比は化合物の異なる極性に従って調節される。少量のアルカリ性または酸性の物質（０．１％～１％）、例えばギ酸、または酢酸、またはＴＦＡ、またはアンモニアが調節のために加えられることができる。
【0146】
本発明により提供される化合物の合成に使用される化学物質の略語が以下にリストされる：
【0147】
【表2-1】
【0148】
【表2-2】
【0149】
実施例１
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0150】
【化6】
【0151】
ステップ１． ３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１－トシル－１Ｈ－インドール
１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（２０．００ｇ、４５．２１９ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（９．８１ｇ、５８．７８５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（４００．００ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．６９ｇ、１３５．２０５ｍｍｏｌ、２．９９当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．９５ｇ、３．６１８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。１５時間６０℃窒素雰囲気下で撹拌した後、水（３００ｍＬ）の添加により生成物を沈殿させた。沈殿した固体をろ過により集め、ＰＥ（１×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させて３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（１６ｇ、７９．１９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.68(1H, t), 7.98 (3H, dd), 8.72-8.85 (2H, m), 9.03(1H, d).
ステップ２． ３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール
３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（７．００ｇ、１５．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（２１０．００ｍＬ）中の溶液に水（１０５ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．２７ｇ、１５６．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。５時間６０℃で撹拌した後、混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体をろ過により集め、ＰＥ（１×３０ｍＬ）で洗浄した。これにより３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（４．１ｇ、８９．４３％）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (1H, t), 8.13 - 8.40 (2H, m), 8.83 (1H, d), 8.98 (1H, d), 12.82 (1H, s).
ステップ３． ３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン
３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（１０．００ｇ、３４．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中溶液に亜鉛粉末（１７．９ｇ、２７３．４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。次いで水（１００．００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１８．３ｇ、３４１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を混合物中に加えた。１５時間室温で撹拌した後、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（５ｇ、５５．７１％）を赤みがかった褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.30 (2H, s), 6.48 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.76 (1H, d), 8.27 (1H, t), 8.62 (1H, d), 11.84 (1H, s).
ステップ４． （２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパノエート
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）－オキシラン－２－カルボン酸メチル（２０．００ｇ、１９５．９０７ｍｍｏｌ、１．００当量）および二トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１８．９５ｇ、５８．７７２ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物を３日間５０℃窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶かし、１×３００ｍＬの水で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）（５×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン酸メチル（２０．６ｇ、７８．３９％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (3H, s), 3.63 - 3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.33 (1H, t), 5.56 (1H, d).
ステップ５． （Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノエート
（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン酸メチル（８．００ｇ、５９．６４３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ルチジン（９．７３ｍＬ、９０．７６１ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中撹拌した溶液に－７８℃窒素雰囲気下でトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホニル（２１．８８ｇ、７７．５３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を１時間室温窒素雰囲気下で撹拌した。上記混合物に１０分かけて０℃で１－メチルピペラジン（１２．５５ｇ、１２５．２９３ｍｍｏｌ、２．１０当量）を滴下して加えた。得られた混合物をさらに１５時間室温で撹拌した。反応を室温で水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１～０：１）で溶離して（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸メチル（１２ｇ、９３．０３％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 2.57 (4H, s), 2.73 (4H, t), 3.37 (3H, s), 3.40 - 3.52 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.69 - 3.79 (4H, m).
ステップ６． （Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸
（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸メチル（１０．００ｇ、４６．２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３７．９７ｍＬ、１０４１．３５５ｍｍｏｌ、１０．００当量、３７％）中溶液を３０時間７０℃窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を真空下で濃縮し、再度溶かし、３回濃縮して（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩（１１ｇ、９９．６６％）を得、直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１。
１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－ニトロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（２０．００ｇ、４５．２１９ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（９．８１ｇ、５８．７８５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（４００．００ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．６９ｇ、１３５．２０５ｍｍｏｌ、２．９９当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．９５ｇ、３．６１８ｍｍｏｌ、０．０８当量）を加えた。１５時間６０℃窒素雰囲気下で撹拌した後、水（３００ｍＬ）の添加により生成物を沈殿させた。沈殿した固体をろ過により集め、ＰＥ（１×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を赤外光下で乾燥させて３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（１６ｇ、７９．１９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 7.50 (2H, d), 7.68(1H, t), 7.98 (3H, dd), 8.72-8.85 (2H, m), 9.03(1H, d).
ステップ２． ３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール
３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（７．００ｇ、１５．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（２１０．００ｍＬ）中の溶液に水（１０５ｍＬ）中のＮａＯＨ（６．２７ｇ、１５６．６６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。５時間６０℃で撹拌した後、混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。沈殿した固体をろ過により集め、ＰＥ（１×３０ｍＬ）で洗浄した。これにより３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（４．１ｇ、８９．４３％）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．０。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (1H, t), 8.13 - 8.40 (2H, m), 8.83 (1H, d), 8.98 (1H, d), 12.82 (1H, s).
ステップ３． ３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン
３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－７－ニトロ－１Ｈ－インドール（１０．００ｇ、３４．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（４００．００ｍＬ）中溶液に亜鉛粉末（１７．９ｇ、２７３．４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。次いで水（１００．００ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１８．３ｇ、３４１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を混合物中に加えた。１５時間室温で撹拌した後、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（５ｇ、５５．７１％）を赤みがかった褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.30 (2H, s), 6.48 (1H, dd), 6.96 (1H, t), 7.76 (1H, d), 8.27 (1H, t), 8.62 (1H, d), 11.84 (1H, s).
ステップ４． （２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパノエート
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）－オキシラン－２－カルボン酸メチル（２０．００ｇ、１９５．９０７ｍｍｏｌ、１．００当量）および二トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１８．９５ｇ、５８．７７２ｍｍｏｌ、０．３０当量）の混合物を３日間５０℃窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を室温に放冷し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３５０ｍＬ）に溶かし、１×３００ｍＬの水で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）（５×２００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン酸メチル（２０．６ｇ、７８．３９％）を無色の油状物として得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (3H, s), 3.63 - 3.78 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.33 (1H, t), 5.56 (1H, d).
ステップ５． （Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノエート
（２Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロパン酸メチル（８．００ｇ、５９．６４３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２，６－ルチジン（９．７３ｍＬ、９０．７６１ｍｍｏｌ、１．４当量）のＤＣＭ（１５０．００ｍＬ）中撹拌した溶液に－７８℃窒素雰囲気下でトリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメタンスルホニル（２１．８８ｇ、７７．５３６ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して加えた。得られた混合物を１時間室温窒素雰囲気下で撹拌した。上記混合物に１０分かけて０℃で１－メチルピペラジン（１２．５５ｇ、１２５．２９３ｍｍｏｌ、２．１０当量）を滴下して加えた。得られた混合物をさらに１５時間室温で撹拌した。反応を室温で水（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１～０：１）で溶離して（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸メチル（１２ｇ、９３．０３％）を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．３。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 2.57 (4H, s), 2.73 (4H, t), 3.37 (3H, s), 3.40 - 3.52 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.69 - 3.79 (4H, m).
ステップ６． （Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸
（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸メチル（１０．００ｇ、４６．２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３７．９７ｍＬ、１０４１．３５５ｍｍｏｌ、１０．００当量、３７％）中溶液を３０時間７０℃窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を真空下で濃縮し、再度溶かし、３回濃縮して（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸塩酸塩（１１ｇ、９９．６６％）を得、直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．１。
【0152】
ステップ７． （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド
ＤＣＭ（２８０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１４０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸二塩酸塩（１７．２９ｇ、６２．８１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１６．７２ｇ、４３．９７２ｍｍｏｌ、１．０５当量）および３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（１１．００ｇ、４１．８７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物に０℃窒素雰囲気下でＴＥＡ（２３．２８ｍＬ、２３０．０９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下して加えた。得られた混合物を２時間２５℃窒素雰囲気下で撹拌した。反応をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離した。粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）により洗浄して（２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７．８ｇ、４１．６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.70-2.90 (8H, m), 3.54 - 3.91 (3H, m), 7.25 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 8.28 - 8.52 (2H, m), 8.73 (1H, d), 9.99 (1H, s), 11.81 (1H, s).
ステップ８ （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１）
４０ｍＬのバイアルに、（２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ならびに１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（８３．３３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．５７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２３．７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）で精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、１２．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.49-3.86 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.52 (2H, d), 5.28 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.22 (2H, dd), 8.49 (2H, dd), 8.78 (1H, d), 9.65 (1H, s), 9.86 (1,H s), 11.47 (1H, s).
表中の以下の実施例は実施例１に述べた類似の方法により合成される。
ＤＣＭ（２８０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１４０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸二塩酸塩（１７．２９ｇ、６２．８１６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１６．７２ｇ、４３．９７２ｍｍｏｌ、１．０５当量）および３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－アミン（１１．００ｇ、４１．８７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物に０℃窒素雰囲気下でＴＥＡ（２３．２８ｍＬ、２３０．０９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下して加えた。得られた混合物を２時間２５℃窒素雰囲気下で撹拌した。反応をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離した。粗製生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）により洗浄して（２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７．８ｇ、４１．６８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.70-2.90 (8H, m), 3.54 - 3.91 (3H, m), 7.25 (1H, t), 7.57 (1H, dd), 8.28 - 8.52 (2H, m), 8.73 (1H, d), 9.99 (1H, s), 11.81 (1H, s).
ステップ８ （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１）
４０ｍＬのバイアルに、（２Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ならびに１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－２－イル）メタノール（８３．３３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．５７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２３．７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）で精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、１２．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.73 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.49-3.86 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.52 (2H, d), 5.28 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.53 (1H, d), 8.22 (2H, dd), 8.49 (2H, dd), 8.78 (1H, d), 9.65 (1H, s), 9.86 (1,H s), 11.47 (1H, s).
表中の以下の実施例は実施例１に述べた類似の方法により合成される。
【0153】
【表3-1】
【0154】
【表3-2】
【0155】
【表3-3】
【0156】
【表3-4】
【0157】
【表3-5】
【0158】
【表3-6】
【0159】
【表3-7】
【0160】
実施例３
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0161】
【化7】
【0162】
ステップ１． ５－アミノ－３－メチルピコリン酸塩メチル
６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－アミン（２０００．００ｍｇ、１０．６９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５６４．８０ｍｇ、２．１３９ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を一晩１００℃２０ａｔｍの一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して５－アミノ－３－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１５．７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．３。
６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－アミン（２０００．００ｍｇ、１０．６９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５６４．８０ｍｇ、２．１３９ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を一晩１００℃２０ａｔｍの一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して５－アミノ－３－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（２８０ｍｇ、１５．７６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．３。
【0163】
ステップ２． （５－アミノ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール
５－アミノ－３－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（２００．００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ（１３７．０３ｍｇ、３．６１０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を一晩室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．３。
５－アミノ－３－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（２００．００ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ（１３７．０３ｍｇ、３．６１０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を一晩室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．３。
【0164】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３）
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－アミノ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（９２．７５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４３７．４３ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ７０℃窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８Ｂ～３８Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．８０）で精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５ｍｇ、６．１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (400 Hz, メタノール-d4) δ 2.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (4H, s), 2.83 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.72 (2H, s), 7.16 - 7.23 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.62 (2H, dd).
実施例５
（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（６－プロパンアミドピリジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－アミノ－３－メチルピリジン－２－イル）メタノール（９２．７５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４３７．４３ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ７０℃窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１８Ｂ～３８Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．８０）で精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５ｍｇ、６．１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (400 Hz, メタノール-d4) δ 2.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60 (4H, s), 2.83 (2H, s), 2.92 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.72 (2H, s), 7.16 - 7.23 (2H, m), 8.17 (1H, d), 8.20 - 8.24 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.62 (2H, dd).
実施例５
（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（６－プロパンアミドピリジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0165】
【化8】
【0166】
ステップ１． Ｎ－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパンアミド
４０ｍＬのバイアルに、５－ニトロピリジン－２－アミン（８００．００ｍｇ、５．７５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、および塩化プロパノイル（６９１．６７ｍｇ、７．４７６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＴＥＡ（１４５４．７８ｍｇ、１４．３７７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮してＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパンアミド（１４５ｍｇ、１２．９２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０。
４０ｍＬのバイアルに、５－ニトロピリジン－２－アミン（８００．００ｍｇ、５．７５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、および塩化プロパノイル（６９１．６７ｍｇ、７．４７６ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＴＥＡ（１４５４．７８ｍｇ、１４．３７７ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮してＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパンアミド（１４５ｍｇ、１２．９２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０。
【0167】
ステップ２． Ｎ－（５－アミノピリジン－２－イル）プロパンアミド
１００ｍＬのバイアルにＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＰｄ／Ｃ（５．４５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を０℃のＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮してＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）プロパンアミド（３５ｍｇ、４１．３５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．２。
１００ｍＬのバイアルにＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＰｄ／Ｃ（５．４５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を０℃のＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮してＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）プロパンアミド（３５ｍｇ、４１．３５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．２。
【0168】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（６－プロパンアミドピリジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例５）
４０ｍＬのバイアルに（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）プロパンアミド（９９．８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）で精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（６－プロパンアミドピリジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、１２．９４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 2.13 (3H, s), 2.37 (6H, dd), 2.54 - 2.66 (2H, m), 2.73 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.97 - 8.17 (2H, m), 8.22 (1H,d), 8.45 (2,H dd), 8.66 (1H, d), 9.54 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.27 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例６
２－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチルの調製
４０ｍＬのバイアルに（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）プロパンアミド（９９．８０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃の窒素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）で精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（６－プロパンアミドピリジン－３－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、１２．９４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 2.13 (3H, s), 2.37 (6H, dd), 2.54 - 2.66 (2H, m), 2.73 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.97 - 8.17 (2H, m), 8.22 (1H,d), 8.45 (2,H dd), 8.66 (1H, d), 9.54 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.27 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例６
２－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチルの調製
【0169】
【化9】
【0170】
ステップ１． ２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
ジオキサン（３０．００ｍＬ）中の２－ブロモ安息香酸メチル（７．６１ｇ、３５．３７４ｍｍｏｌ、２．００当量）および４－ニトロピラゾール（２．００ｇ、１７．６８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１７２８８．５４ｍｇ、５３．０６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５０９．５６ｍｇ、１０．６１２ｍｍｏｌ、０．６０当量）およびＣｕＩ（１３４７．４１ｍｇ、７．０７５ｍｍｏｌ、０．４０当量）を加えた。一晩１１０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１０ｍｇ、９．３８％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d1) δ 3.79 (3H, s), 7.50 - 7.53 (1H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.41 - 8.47 (1H, m).
ステップ２． ２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
５０ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）中の２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１０．００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（３５３．００ｍｇ、３．３１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果、２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（３６０ｍｇ、７９．３％）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 3.79 (3H, s), 7.32 - 7.49 (4H, m), 7.53 - 7.57 (1H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m).
ステップ３． ２－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（実施例６）
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（９４．７８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．３７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１５．６１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４．３３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流量：１．５ｍＬ／分）で精製して２－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（実施例６）（７ｍｇ、３．８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.65 (4H, s), 2.75 (3H, s), 3.49 - 3.54 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.71 (1H, d), 3.78 - 3.84 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.42 - 7.58 (2H, m), 7.68 (3H, d), 7.83 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.47 - 8.48 (1H, m), 9.61 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.46 (1H, s).
実施例８
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－ヒドロキシアセトアミド）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ジオキサン（３０．００ｍＬ）中の２－ブロモ安息香酸メチル（７．６１ｇ、３５．３７４ｍｍｏｌ、２．００当量）および４－ニトロピラゾール（２．００ｇ、１７．６８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＣｓ２ＣＯ３（１７２８８．５４ｍｇ、５３．０６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１５０９．５６ｍｇ、１０．６１２ｍｍｏｌ、０．６０当量）およびＣｕＩ（１３４７．４１ｍｇ、７．０７５ｍｍｏｌ、０．４０当量）を加えた。一晩１１０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１０ｍｇ、９．３８％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3-d1) δ 3.79 (3H, s), 7.50 - 7.53 (1H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.67 - 7.73 (1H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.41 - 8.47 (1H, m).
ステップ２． ２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル
５０ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）中の２－（４－ニトロピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（４１０．００ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（３５３．００ｍｇ、３．３１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果、２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（３６０ｍｇ、７９．３％）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 3.79 (3H, s), 7.32 - 7.49 (4H, m), 7.53 - 7.57 (1H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m).
ステップ３． ２－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（実施例６）
ジオキサン（１０．００ｍＬ）中の２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（９４．７８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．３７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１５．６１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４．３３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（５０ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、流量：１．５ｍＬ／分）で精製して２－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾール－１－イル］安息香酸メチル（実施例６）（７ｍｇ、３．８０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.65 (4H, s), 2.75 (3H, s), 3.49 - 3.54 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.71 (1H, d), 3.78 - 3.84 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.42 - 7.58 (2H, m), 7.68 (3H, d), 7.83 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.47 - 8.48 (1H, m), 9.61 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.46 (1H, s).
実施例８
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－ヒドロキシアセトアミド）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0171】
【化10】
【0172】
ステップ１． 酢酸２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチルの調製
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の５－ニトロピリジン－２－アミン（５００．００ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（９０９．２４ｍｇ、８．９８５ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌した混合物に酢酸２－クロロ－２－オキソエチル（７３６．０７ｍｇ、５．３９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して酢酸［（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（３００ｍｇ、３４．９０％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．３。
ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の５－ニトロピリジン－２－アミン（５００．００ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（９０９．２４ｍｇ、８．９８５ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌した混合物に酢酸２－クロロ－２－オキソエチル（７３６．０７ｍｇ、５．３９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して酢酸［（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（３００ｍｇ、３４．９０％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．３。
【0173】
ステップ２． 酢酸２－（（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチルの調製
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の酢酸［（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（３００．００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２６．７０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌した混合物に室温でＨ２雰囲気下で。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して酢酸［（５－アミノピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（２５０ｍｇ、９５．２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．３。
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の酢酸［（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（３００．００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２６．７０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌した混合物に室温でＨ２雰囲気下で。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して酢酸［（５－アミノピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（２５０ｍｇ、９５．２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．３。
【0174】
ステップ３． Ｎ－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミドの調製
ＴＨＦ（１８．００ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中の酢酸［（５－アミノピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（２５０．００ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５０．７３ｍｇ、５．９７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌した混合物に少しずつ室温で窒素雰囲気下に。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（１００ｍｇ、３５．１３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１。
ＴＨＦ（１８．００ｍＬ）および水（６．００ｍＬ）中の酢酸［（５－アミノピリジン－２－イル）カルバモイル］メチル（２５０．００ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５０．７３ｍｇ、５．９７５ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌した混合物に少しずつ室温で窒素雰囲気下に。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（１００ｍｇ、３５．１３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１。
【0175】
ステップ４． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（５－ヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例８）の調製
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－ヒドロキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（８６．８９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９５．７８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３７．２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を７０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシアセトアミド）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５．１ｍｇ、１２．４５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 4.05 (2H, d), 5.75 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.14 - 8.30 (2H, m), 8.40 - 8.57 (2H, m), 8.64 - 8.76 (1H, m), 9.56 (1H, s), 9.64 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.49 (1H, s).
実施例９／２９
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例９異性体２および実施例２９異性体１）の調製
ジオキサン（１５．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－ヒドロキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシアセトアミド（８６．８９ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３１．４１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９５．７８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３７．２０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．２０当量）を７０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシアセトアミド）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５．１ｍｇ、１２．４５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 4.05 (2H, d), 5.75 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.54 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.14 - 8.30 (2H, m), 8.40 - 8.57 (2H, m), 8.64 - 8.76 (1H, m), 9.56 (1H, s), 9.64 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.49 (1H, s).
実施例９／２９
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例９異性体２および実施例２９異性体１）の調製
【0176】
【化11】
【0177】
ステップ１． １－（５－アミノピリジン－２－イル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（３５．００ｍＬ）中の５－アミノピリジン－２－カルボニトリル（８００ｍｇ、６．７１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にブロモ（メチル）マグネシウム（７．８３ｍＬ、２３．４９０ｍｍｏｌ、３．５０当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により０℃でクエンチした。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して１－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノン（５５０ｍｇ、６０．１５％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３７．１。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 2.66 (3H, s), 4.15 (2H, d), 7.01 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.08 (1H, d).
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（６－アセチルピリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２２０．００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．６２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２６．４２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３６．０７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、２．００当量）および１－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノン（１００．５４ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）中混合物を３時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［２－［（６－アセチルピリジン－３－イル）アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、７４．３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．５。
ＴＨＦ（３５．００ｍＬ）中の５－アミノピリジン－２－カルボニトリル（８００ｍｇ、６．７１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にブロモ（メチル）マグネシウム（７．８３ｍＬ、２３．４９０ｍｍｏｌ、３．５０当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により０℃でクエンチした。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して１－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノン（５５０ｍｇ、６０．１５％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３７．１。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 2.66 (3H, s), 4.15 (2H, d), 7.01 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.08 (1H, d).
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（６－アセチルピリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２２０．００ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．６２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２６．４２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３６．０７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、２．００当量）および１－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノン（１００．５４ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の１，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）中混合物を３時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［２－［（６－アセチルピリジン－３－イル）アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、７４．３３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．５。
【0178】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－［２－［（６－アセチルピリジン－３－イル）アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＮａＢＨ４（４１．５３ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水／氷の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２３Ｂ～４３Ｂ、７分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、５９．７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０。
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－［２－［（６－アセチルピリジン－３－イル）アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＮａＢＨ４（４１．５３ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応を水／氷の添加によりクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（１８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２３Ｂ～４３Ｂ、７分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、５９．７８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０。
【0179】
ステップ４． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２９／９）
粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂ、１９分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１４．３６２；ＲＴ２：１６．７７４；注入容量：０．３ｍＬ；実行の回数：１０）のＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２９）（異性体１、４０ｍｇ、４０．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 - 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.60 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 - 8.29 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.48 (1H, s).
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［１－ヒドロキシエチル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例９）（異性体２、４５ｍｇ、４４．５５％）を白色の固体として得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 - 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.60 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 - 8.29 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.48 (1H, s).
実施例１３
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝１：１（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０Ｂ～２０Ｂ、１９分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１４．３６２；ＲＴ２：１６．７７４；注入容量：０．３ｍＬ；実行の回数：１０）のＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［（１Ｒ）－１－ヒドロキシエチル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２９）（異性体１、４０ｍｇ、４０．００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 - 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.60 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 - 8.29 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.48 (1H, s).
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［１－ヒドロキシエチル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例９）（異性体２、４５ｍｇ、４４．５５％）を白色の固体として得た、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, d), 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.68 - 2.84 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 4.60 - 4.78 (1H, m), 5.23 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.44 (1H, d), 7.54 (1H, d), 8.09 - 8.29 (2H, m), 8.45 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.78 (1H, s), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.48 (1H, s).
実施例１３
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0180】
【化12】
【0181】
ステップ１． ６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インダゾール－１－カルボン酸Ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－アミノインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７．４４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８．０２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離して６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、５５．５４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．６。
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－アミノインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７．４４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８．０２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液を２時間１００℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離して６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、５５．５４％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４４．６。
【0182】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１３）
ＨＣｌ（気体）／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０．００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に室温の窒素雰囲気下で。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３１Ｂ～４０Ｂ、１０分；２５４，２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．８７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、３２．３０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (2H, dd), 8.49 (1H, d), 8.64 (1H, m), 9.67 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.47 (1H, m), 12.78 (1H, s).
実施例１４
２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸メチルの調製
ＨＣｌ（気体）／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０．００ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に室温の窒素雰囲気下で。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３１Ｂ～４０Ｂ、１０分；２５４，２２０ｎｍ；ＲＴ１：９．８７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、３２．３０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.13 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.54 (1H, dd), 7.64 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.25 (2H, dd), 8.49 (1H, d), 8.64 (1H, m), 9.67 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.47 (1H, m), 12.78 (1H, s).
実施例１４
２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸メチルの調製
【0183】
【化13】
【0184】
ステップ１． ２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ニトロピリジン（３００．００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ヒドロキシ酢酸メチル（３８０．４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した溶液にＫ２ＣＯ３（５８３．６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間室温のＮ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（２００ｍｇ、２６．７９％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．２。
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ニトロピリジン（３００．００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－ヒドロキシ酢酸メチル（３８０．４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した溶液にＫ２ＣＯ３（５８３．６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間室温のＮ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（２００ｍｇ、２６．７９％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．２。
【0185】
ステップ２． ２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル
２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（２００．００ｍｇ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（１５０ｍｇ、８７．３４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．３。
２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（２００．００ｍｇ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（３０．００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（１５０ｍｇ、８７．３４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．３。
【0186】
ステップ３． ２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸メチル（実施例１４）
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１４０．００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（１１４．１４ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２．６０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５．２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．８７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（３０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３８Ｂ～４８Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸メチル（２１ｍｇ、１１．３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.34 (3H, s), 2.62 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.93 (2H, s), 6.91 (1H, d), 7.17 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.38 (1H, m), 8.53 (1H, d).
実施例１５
（Ｒ）－３－（４－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン酸メチルの調製
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１４０．００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］酢酸メチル（１１４．１４ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２．６０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２５．２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．８７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（３０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３８Ｂ～４８Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）酢酸メチル（２１ｍｇ、１１．３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．３。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.34 (3H, s), 2.62 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.78 (3H, s), 3.85 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.93 (2H, s), 6.91 (1H, d), 7.17 (2H, m), 8.07 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.38 (1H, m), 8.53 (1H, d).
実施例１５
（Ｒ）－３－（４－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン酸メチルの調製
【0187】
【化14】
【0188】
ステップ１． メチル－３－（４－ニトロピリジン－２－イル）アクリル酸メチル
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－ニトロピリジン－２－カルバルデヒド（０．５０ｇ、３．２８７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（トリフェニル－ラムダ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（１．６５ｇ、４．９３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した溶液に室温の窒素雰囲気下で。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して（３－（４－ニトロピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（４５０ｍｇ、６５．７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．２。
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の４－ニトロピリジン－２－カルバルデヒド（０．５０ｇ、３．２８７ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（トリフェニル－ラムダ５－ホスファニリデン）酢酸メチル（１．６５ｇ、４．９３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した溶液に室温の窒素雰囲気下で。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して（３－（４－ニトロピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（４５０ｍｇ、６５．７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．２。
【0189】
ステップ２． ３－（４－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチルの調製
３－（４－ニトロピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（２００．００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．００当量） および Ｐｄ／Ｃ（２０．４５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中混合物を室温のＨ２下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して３－（４－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（１００ｍｇ、５７．７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．２。
３－（４－ニトロピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（２００．００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．００当量） および Ｐｄ／Ｃ（２０．４５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中混合物を室温のＨ２下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して３－（４－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（１００ｍｇ、５７．７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．２。
【0190】
ステップ３． （Ｒ）－３－（４－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（実施例１５）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（４－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（７８．６３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．３７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１．２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（８０．４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、２．００当量）をｒｔの窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を７０℃２時間Ｎ２下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して３－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（４０．８ｍｇ、２３．１３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.16 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.65 (2H, d), 2.76 (4H, t), 2.96 (2H, t), 3.32 (3H, d), 3.53 (1H, d), 3.61(3H, s), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.20 (1H, t), 7.57 (2H, dd), 7.79 (1H, d), 8.23 - 8.31 (2H, m), 8.53 - 8.63 (2H, m), 9.89 (1H, s), 9.98 (1H, s), 11.55 (1H, s).
実施例１６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（４－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（７８．６３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．３７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１．２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（８０．４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、２．００当量）をｒｔの窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を７０℃２時間Ｎ２下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して３－［４－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（４０．８ｍｇ、２３．１３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.16 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.65 (2H, d), 2.76 (4H, t), 2.96 (2H, t), 3.32 (3H, d), 3.53 (1H, d), 3.61(3H, s), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.20 (1H, t), 7.57 (2H, dd), 7.79 (1H, d), 8.23 - 8.31 (2H, m), 8.53 - 8.63 (2H, m), 9.89 (1H, s), 9.98 (1H, s), 11.55 (1H, s).
実施例１６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0191】
【化15】
【0192】
ステップ１． ２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エタノール
２－フルオロ－５－ニトロピリジン（１．５０ｇ、１０．５５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコール（０．９８ｇ、１５．８３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＨ（０．６３ｇ、１５．７３０ｍｍｏｌ、１．４９当量、６０％）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ、２５８．４３５ｍｍｏｌ、２４．４８当量）中混合物を２時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（１．７８ｇ、９１．５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, q), 4.31 - 4.51 (2H, m), 4.92 (1H, t), 7.04 (1H, dd), 8.48 (1H, dd), 9.08 (1H, d).
ステップ２． ２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エタノール
２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（２００．００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（７１０．３８ｍｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＮＨ４Ｃｌ（５８０．９５ｍｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物を４時間室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（１５０ｍｇ、８９．５９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．２。
２－フルオロ－５－ニトロピリジン（１．５０ｇ、１０．５５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチレングリコール（０．９８ｇ、１５．８３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮａＨ（０．６３ｇ、１５．７３０ｍｍｏｌ、１．４９当量、６０％）のＤＭＦ（２０．００ｍＬ、２５８．４３５ｍｍｏｌ、２４．４８当量）中混合物を２時間０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（１．７８ｇ、９１．５６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．２。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (2H, q), 4.31 - 4.51 (2H, m), 4.92 (1H, t), 7.04 (1H, dd), 8.48 (1H, dd), 9.08 (1H, d).
ステップ２． ２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エタノール
２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（２００．００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（７１０．３８ｍｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）およびＮＨ４Ｃｌ（５８０．９５ｍｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１０．００当量）のＴＨＦ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中混合物を４時間室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（１５０ｍｇ、８９．５９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．２。
【0193】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１６）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（６２．０９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１１５．９７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、２．５０当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）中混合物を一晩８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（２００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．９８）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１１０ｍｇ、５８．０４％）を白色の固体として得た。粗製の生成物（（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１１０．００ｍｇ））を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５３．０７ｍｇ、４８．２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.54 - 2.66 (2H, m), 2.75 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.65 - 3.90 (4H, m), 4.26 (2H, dd), 4.83 (1H, t), 6.82 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.17 - 8.31 (1H, m), 8.33 - 8.55 (3H, m), 9.40 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例１７
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エタノール（６２．０９ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１１５．９７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、２．５０当量）のジオキサン（３．００ｍＬ）中混合物を一晩８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（２００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．９８）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１１０ｍｇ、５８．０４％）を白色の固体として得た。粗製の生成物（（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１１０．００ｍｇ））を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－ＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５３．０７ｍｇ、４８．２５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.54 - 2.66 (2H, m), 2.75 (2H, q), 3.32 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.65 - 3.90 (4H, m), 4.26 (2H, dd), 4.83 (1H, t), 6.82 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 8.05 (1H, dd), 8.17 - 8.31 (1H, m), 8.33 - 8.55 (3H, m), 9.40 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例１７
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0194】
【化16】
【0195】
ステップ１． ３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（５００．００ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＢｏｃ２Ｏ（９２３．９２ｍｇ、４．２３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（７２９．５２ｍｇ、５．６４５ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液を一晩室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ３Ｃｌ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して３－メチル－６－ニトロインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、７０．２８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３。
３－メチル－６－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（５００．００ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＢｏｃ２Ｏ（９２３．９２ｍｇ、４．２３３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（７２９．５２ｍｇ、５．６４５ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中溶液を一晩室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ３Ｃｌ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して３－メチル－６－ニトロインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、７０．２８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３。
【0196】
ステップ２． ６－アミノ－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－メチル－６－ニトロインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０．００ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２０．７３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液を３時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過しし、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して６－アミノ－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８３．０５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１。
３－メチル－６－ニトロインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０．００ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２０．７３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中溶液を３時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過しし、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して６－アミノ－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８３．０５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．１。
【0197】
ステップ３． ６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－アミノ－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４．５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９２．７７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）中溶液を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７：１）で溶離して６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、６３．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．６。
６－アミノ－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４．５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（９２．７７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）中溶液を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７：１）で溶離して６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、６３．４２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．６。
【0198】
ステップ４． （Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１７）
６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０．００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）／ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液を３時間室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．６３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（９０ｍｇ、７５．８３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.23 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s), 12.33 (1H, s).
実施例１８
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］－３－メチルインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０．００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）／ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中溶液を３時間室温の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．６３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（９０ｍｇ、７５．８３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.44 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.32 (1H, dd), 7.54 (2H, m), 8.14 (1H, d), 8.23 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.62 (1H, dd), 9.63 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s), 12.33 (1H, s).
実施例１８
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0199】
【化17】
【0200】
ステップ１． ４－ニトロ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール
ＤＭＦ（１３．３３ｍＬ、１８２．３９７ｍｍｏｌ、１９．４８当量）中の４－ヨードオキサン（２．０６ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）および４－ニトロピラゾール（１．００ｇ、８．８４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（８．６４ｇ、２６．５３１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２日間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して粗製の固体を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離して４－ニトロ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール（３４３ｍｇ、１９．２８％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 - 2.01 (4H, m), 3.43 - 3.49 (2H, m), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.48 - 4.56 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.96 (1H, s).
ステップ２． １－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－アミン
１００ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－ニトロ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール（３１５．００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（３３９９．９３ｍｇ、３１．９４８ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩１２０℃の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（２００ｍｇ、６７．３９％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1.71 - 1.92 (4H, m), 3.22 - 3.53 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.87 - 3.89 (1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 4.11 - 4.18 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.05 (1H, d).
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１８）
１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（１０１．０２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．０１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９３．６９ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７：１）により精製した。粗製の生成物（１０５ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４３％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．７５分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９５：５、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３７ｍｇ、１５．７４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.83 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.16 (4H, s), 2.40 - 2.47 (2H, m), 2.52 - 2.59 (2H, m), 3.21 - 3.35 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.77 (2H, d), 4.14 - 4.19 (1H, m), 6.92 - 6.95 (1H, m), 7.33 - 7.35 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.97 - 8.02 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.66 (1H, s), 11.23 (1H, s).
実施例１９
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ＤＭＦ（１３．３３ｍＬ、１８２．３９７ｍｍｏｌ、１９．４８当量）中の４－ヨードオキサン（２．０６ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）および４－ニトロピラゾール（１．００ｇ、８．８４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（８．６４ｇ、２６．５３１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２日間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して粗製の固体を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離して４－ニトロ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール（３４３ｍｇ、１９．２８％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 - 2.01 (4H, m), 3.43 - 3.49 (2H, m), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.48 - 4.56 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.96 (1H, s).
ステップ２． １－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－アミン
１００ｍＬの丸底フラスコにＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の４－ニトロ－１－（オキサン－４－イル）ピラゾール（３１５．００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（３３９９．９３ｍｇ、３１．９４８ｍｍｏｌ、２０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩１２０℃の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（２００ｍｇ、６７．３９％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1.71 - 1.92 (4H, m), 3.22 - 3.53 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.87 - 3.89 (1H, m), 3.91 - 3.97 (1H, m), 4.11 - 4.18 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.05 (1H, d).
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１８）
１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（１０１．０２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．０１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９３．６９ｍｇ、１．２０８ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７：１）により精製した。粗製の生成物（１０５ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４３％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．７５分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９５：５、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（オキサン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３７ｍｇ、１５．７４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.83 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.16 (4H, s), 2.40 - 2.47 (2H, m), 2.52 - 2.59 (2H, m), 3.21 - 3.35 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.77 (2H, d), 4.14 - 4.19 (1H, m), 6.92 - 6.95 (1H, m), 7.33 - 7.35 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.97 - 8.02 (1H, m), 8.18 (1H, d), 8.29 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.66 (1H, s), 11.23 (1H, s).
実施例１９
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0201】
【化18】
【0202】
ステップ１． ６－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の６－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（ＢｏＣ）２Ｏ（５９８．４０ｍｇ、２．７４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＤＩＥＡ（７０８．７３ｍｇ、５．４８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を３時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して６－ニトロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、６４．１８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０。
ＴＨＦ（４０．００ｍＬ）中の６－ニトロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ、１．８２８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（ＢｏＣ）２Ｏ（５９８．４０ｍｇ、２．７４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＤＩＥＡ（７０８．７３ｍｇ、５．４８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を３時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ２：１）により精製して６－ニトロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１０ｍｇ、６４．１８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０。
【0203】
ステップ２． ６－アミノ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－ニトロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０．００ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２３．３６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製して６－アミノピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７７．７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
６－ニトロピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０．００ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２３．３６ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を一晩室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１２：１）により精製して６－アミノピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、７７．７９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
【0204】
ステップ３． ６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（３０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－アミノピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７．２５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１２３．７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を７０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、５１．９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．３。
ジオキサン（３０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－アミノピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７．２５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．１３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１２３．７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２．００当量）を７０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、５１．９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．３。
【0205】
ステップ４． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イルアミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例１９）
１，４－ジオキサン（７．３５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）／ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（気体）の混合物を３時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２２Ｂ～４２Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．５２）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イルアミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、２７．３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.75 (2H, d), 3.32 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.56 - 8.66 (2H, m), 8.72 (1H, d), 9.92 (2H, d), 11.54 (1H, s), 13.01 (1H, s)
実施例２０
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
１，４－ジオキサン（７．３５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）／ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（気体）の混合物を３時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２２Ｂ～４２Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．５２）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イルアミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、２７．３２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.75 (2H, d), 3.32 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.15 (1H, t), 7.55 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.56 - 8.66 (2H, m), 8.72 (1H, d), 9.92 (2H, d), 11.54 (1H, s), 13.01 (1H, s)
実施例２０
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0206】
【化19】
【0207】
ステップ１． Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（２００．００ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３１．５８ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＮａＨ（３０．２７ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製してＮ－メチル－Ｎ－［２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７９．９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリジン（２００．００ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３１．５８ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＮａＨ（３０．２７ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製してＮ－メチル－Ｎ－［２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、７９．９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１。
【0208】
ステップ２． Ｎ－［２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（７１．５９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してＮ－［２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、８３．４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１。
Ｎ－メチル－Ｎ－［２－［（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ］エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００．００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（７１．５９ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してＮ－［２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、８３．４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１。
【0209】
ステップ３． Ｎ－［２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－［２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３９．２７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．１３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１２３．７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を７０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してＮ－［２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１６．４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７００．３。
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－［２－［（５－アミノピリジン－２－イル）オキシ］エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３９．２７ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（８１．１３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（１２３．７０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、２当量）を７０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してＮ－［２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１６．４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７００．３。
【0210】
ステップ４． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２０）
Ｎ－［２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．００ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（８．０７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、３．００当量）／ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（３０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；ＲＴ１：７．０３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５ｍｇ、１１．７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.29 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.56 (4H, s), 2.70 - 2.84 (2H, m), 2.84 - 2.95 (2H, m), 2.95 -3.07 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, t), 3.74- 3.98 (2H, m), 4.33 - 4.45 (2H, m), 6.83 (1H, dd), 7.05 - 7.18 (2H, m), 8.02 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.49 (1H, dd).
実施例２２
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
Ｎ－［２－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］オキシ）エチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．００ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（気体）の１，４－ジオキサン（８．０７ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、３．００当量）／ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（３０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；ＲＴ１：７．０３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（メチルアミノ）エトキシ］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５ｍｇ、１１．７３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 2.29 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.56 (4H, s), 2.70 - 2.84 (2H, m), 2.84 - 2.95 (2H, m), 2.95 -3.07 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.47 (1H, t), 3.74- 3.98 (2H, m), 4.33 - 4.45 (2H, m), 6.83 (1H, dd), 7.05 - 7.18 (2H, m), 8.02 (1H, dd), 8.11 (1H, d), 8.18 (1H, d), 8.37 (1H, dd), 8.49 (1H, dd).
実施例２２
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0211】
【化20】
【0212】
ステップ１． ２－（５－ニトロピリジン－２－イル）オキサゾールの調製
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（１００．００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２．８９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）および２－（トリブチルスタンニル）－１，３－オキサゾール（２９３．６５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のジオキサン（６．００ｍＬ）中混合物を１６時間１１０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン（１０ｍｇ、８．２９％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (1H, d), 8.35 - 8.37 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.75 -8.77 (1H, m), 9.49 - 9.51(1H, m).
ステップ２． ６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製
５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン（２００．００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２００．４３ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ、１．８０当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１６０ｍｇ、９４．８８％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．２。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.91 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.10 (1H, d).
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２２）の調製
６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５１．９３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２８．８３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離して粗製の固体を得た。粗製生成物（９０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．２０）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。粗製の生成物（６５ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝６０：４０、流量：１ｍＬ／分）のＰｒｅｐ－ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５２ｍｇ、３３．８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.37 (3H, s), 2.67 (4H, s), 2.89 (4H, d), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.79 - 3.98 (2H, m), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.99 - 8.09 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.53 (1H, dd), 8.68 (1H, dd), 8.99 (1H, d).
実施例２４
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２４）の調製
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（１００．００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２．８９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）および２－（トリブチルスタンニル）－１，３－オキサゾール（２９３．６５ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）のジオキサン（６．００ｍＬ）中混合物を１６時間１１０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン（１０ｍｇ、８．２９％）を淡黄色の固体として得た。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (1H, d), 8.35 - 8.37 (1H, m), 8.47 (1H, d), 8.75 -8.77 (1H, m), 9.49 - 9.51(1H, m).
ステップ２． ６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製
５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン（２００．００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２００．４３ｍｇ、１．８８３ｍｍｏｌ、１．８０当量）のＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（１６０ｍｇ、９４．８８％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．２。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.91 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.76 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.10 (1H, d).
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２２）の調製
６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－アミン（５１．９３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１．２当量）、（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２８．８３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１２：１）で溶離して粗製の固体を得た。粗製生成物（９０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；ＲＴ１：６．２０）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（６５ｍｇ）を白色の固体として得た。粗製の生成物（６５ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＭｅＯＨ＝６０：４０、流量：１ｍＬ／分）のＰｒｅｐ－ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５２ｍｇ、３３．８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.37 (3H, s), 2.67 (4H, s), 2.89 (4H, d), 3.42 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.79 - 3.98 (2H, m), 7.15 - 7.26 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.99 - 8.09 (2H, m), 8.16 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.53 (1H, dd), 8.68 (1H, dd), 8.99 (1H, d).
実施例２４
（Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２４）の調製
【0213】
【化21】
【0214】
ステップ１． ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジンの調製
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（５００．００ｍｇ、３．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０８９．６７ｍｇ、７．８８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびイミダゾール（４２９．４１ｍｇ、６．３０８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄して２－（イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン（３７５ｍｇ、６０．４６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．０。
２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（５００．００ｍｇ、３．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０８９．６７ｍｇ、７．８８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）およびイミダゾール（４２９．４１ｍｇ、６．３０８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＣＮ（２０．００ｍＬ）中混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、ＭｅＣＮ（３×１０ｍＬ）で洗浄して２－（イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン（３７５ｍｇ、６０．４６％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１．０。
【0215】
ステップ２． ６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－アミンの調製
２－（イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン（１８０．００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５０．３７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中混合物を室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して６－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１２０ｍｇ、７９．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．２。
２－（イミダゾール－１－イル）－５－ニトロピリジン（１８０．００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（５０．３７ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、０．５０当量）のＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中混合物を室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して６－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（１２０ｍｇ、７９．１５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．２。
【0216】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２４）
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（８０．６４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５４．０５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＫ２ＣＯ３（１１５．９７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（６０．８ｍｇ、３１．７５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.59 - 2.69 (2H, m), 2.71 - 2.82 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, t), 8.27 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.47 (1H, t), 8.50 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.80 - 8.89 (1H, m), 9.87 (2H, d), 11.50 (1H, s)
実施例２５
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－アミン（８０．６４ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５４．０５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．３０当量）およびＫ２ＣＯ３（１１５．９７ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を加えた。混合物を８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（６０．８ｍｇ、３１．７５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.59 - 2.69 (2H, m), 2.71 - 2.82 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.55 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, t), 8.27 (1H, d), 8.42 (1H, dd), 8.47 (1H, t), 8.50 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.80 - 8.89 (1H, m), 9.87 (2H, d), 11.50 (1H, s)
実施例２５
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0217】
【化22】
【0218】
ステップ１． ３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン－１－オール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４４．２３ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌した混合物にＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン酸メチル（７０．００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を３０分０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過したケーキを酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（５６ｍｇ、９４．７２％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．３。
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４４．２３ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌した混合物にＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン酸メチル（７０．００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を３０分０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出することができた。反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過したケーキを酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（５６ｍｇ、９４．７２％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．３。
【0219】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例２５）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（６６．４１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（９２．７７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した後、残留物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１９Ｂ～３９Ｂ、７分；ＲＴ１：６．５３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１６ｍｇ、８．４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.82 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.61 (4H, q), 2.67 - 2.81 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.49 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.11 (1H, t), 8.23 (1H, d), 8.38 - 8.56 (2H, m), 8.70 (1H, d), 9.63 (1H, s), 9.85 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例３０／３３
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３０異性体１および実施例３３異性体２）の調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（５－アミノピリジン－３－イル）プロパン－１－オール（６６．４１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．３０当量）のジオキサン（２０．０ｍＬ）中混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（９２．７７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。窒素雰囲気下８０℃で２時間撹拌した後、残留物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１９Ｂ～３９Ｂ、７分；ＲＴ１：６．５３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［５－（３－ヒドロキシプロピル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１６ｍｇ、８．４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.82 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.61 (4H, q), 2.67 - 2.81 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.41 (2H, q), 3.49 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.52 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.11 (1H, t), 8.23 (1H, d), 8.38 - 8.56 (2H, m), 8.70 (1H, d), 9.63 (1H, s), 9.85 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例３０／３３
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３０異性体１および実施例３３異性体２）の調製
【0220】
【化23】
【0221】
ステップ１． ４－ニトロ－１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール
４０ｍＬのバイアルにＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－ヨードオキソラン（６６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－ニトロピラゾール（３８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。最終の反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して４－ニトロ－１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール（６００ｍｇ、５９．０２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．３。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.36 - 2.39 (1H, m), 2.52 (1H, dtd), 3.91 - 3.94 (1H, m), 4.00 - 4.11 (2H, m), 4.06 - 4.19 (1H, m), 5.08 - 5.12 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.57 - 8.63 (1H, m).
ステップ２． １－（オキソラン－３－イル）ピラゾール－４－アミン
４－ニトロ－１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．０３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を１時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール－４－アミン（５００ｍｇ、９２．６７％）を紫色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.21 (1H, m), 2.23 - 2.28 (1H, m), 3.58 - 4.04 (6H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.03 (1H, d).
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３０および実施例３３）
１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール－４－アミン（１０２．８３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２４．０２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．５７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４３７．４３ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。３時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（４０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３３）（１１ｍｇ、４．３２％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．４、1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (5H, s), 2.54 - 2.82 (8H, m), 3.30 (3H, s), 3.59 (1H, s), 3.56 - 3.74 (1H, m), 3.75 - 4.04 (2H, m), 3.83 - 4.00 (3H, m), 4.98 (1H, s), 7.12 - 7.17 (1H, m), 7.56 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.39 (2H, d), 9.34 (1H, s), 9.94 (1H, s), 11.52 (1H, s)および（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３０）（７ｍｇ，１３．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, s), 1.95 - 2.06 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, s), 2.28 - 2.47 (4H, m), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, d), 3.51 (1H, t), 3.65 - 3.69 (1H, m), 3.74 - 3.87 (2H, m), 3.84 - 4.04 (3H, m), 4.95 - 5.03 (1H, m), 7.11 - 7.17 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.38 - 8.39 (1H, m), 8.49 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.85 (1H, s), 11.42 (1H, s).
実施例３４
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
４０ｍＬのバイアルにＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の３－ヨードオキソラン（６６５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および４－ニトロピラゾール（３８０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で加えた。最終の反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して４－ニトロ－１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール（６００ｍｇ、５９．０２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．３。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.36 - 2.39 (1H, m), 2.52 (1H, dtd), 3.91 - 3.94 (1H, m), 4.00 - 4.11 (2H, m), 4.06 - 4.19 (1H, m), 5.08 - 5.12 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.57 - 8.63 (1H, m).
ステップ２． １－（オキソラン－３－イル）ピラゾール－４－アミン
４－ニトロ－１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（０．０３ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を１時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール－４－アミン（５００ｍｇ、９２．６７％）を紫色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．１。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 - 2.21 (1H, m), 2.23 - 2.28 (1H, m), 3.58 - 4.04 (6H, m), 4.74 - 4.82 (1H, m), 6.91 (1H, d), 7.03 (1H, d).
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３０および実施例３３）
１－（オキソラン－３－イル）ピラゾール－４－アミン（１０２．８３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２００．００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２４．０２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４０．５７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４３７．４３ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。３時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（４０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝５：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝８５：１５、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３３）（１１ｍｇ、４．３２％）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．４、1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (5H, s), 2.54 - 2.82 (8H, m), 3.30 (3H, s), 3.59 (1H, s), 3.56 - 3.74 (1H, m), 3.75 - 4.04 (2H, m), 3.83 - 4.00 (3H, m), 4.98 (1H, s), 7.12 - 7.17 (1H, m), 7.56 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.39 (2H, d), 9.34 (1H, s), 9.94 (1H, s), 11.52 (1H, s)および（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［オキソラン－３－イル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３０）（７ｍｇ，１３．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, s), 1.95 - 2.06 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.25 (1H, s), 2.28 - 2.47 (4H, m), 2.64 (2H, d), 2.75 (2H, d), 3.51 (1H, t), 3.65 - 3.69 (1H, m), 3.74 - 3.87 (2H, m), 3.84 - 4.04 (3H, m), 4.95 - 5.03 (1H, m), 7.11 - 7.17 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.99 (1H, s), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.38 - 8.39 (1H, m), 8.49 (1H, s), 9.34 (1H, s), 9.85 (1H, s), 11.42 (1H, s).
実施例３４
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0222】
【化24】
【0223】
ステップ１． ５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシピリジン－３－アミン（１０００．００ｍｇ、４．９２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（９９６．７５ｍｇ、９．８５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２０．７５ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃の一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を一晩１００℃の一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、７８．０２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．２。
ＭｅＯＨ（１００．００ｍＬ）中の６－ブロモ－５－メトキシピリジン－３－アミン（１０００．００ｍｇ、４．９２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（９９６．７５ｍｇ、９．８５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２０．７５ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた混合物を１００℃の一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を一晩１００℃の一酸化炭素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、７８．０２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．２。
【0224】
ステップ２． （５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）メタノール
５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－カルボン酸メチル（３００．００ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１８７．５０ｍｇ、４．９４０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を一晩室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応を水／氷により室温でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用して（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、７８．７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．３。
５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－カルボン酸メチル（３００．００ｍｇ、１．６４７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１８７．５０ｍｇ、４．９４０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中混合物を一晩室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応を水／氷により室温でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次のステップに直接使用して（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（２００ｍｇ、７８．７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．３。
【0225】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（８２．７９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（２６２．４６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．６８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を８０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～３６Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２８）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、６．６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.54 - 2.67 (2H, m), 2.73 (2H, d), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.85 (4H, m), 4.48 (2H, d), 4.73 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.39 - 8.58 (3H, m), 9.78 (2H, d), 11.43 (1H, s)
実施例３６
５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの調製
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）メタノール（８２．７９ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＣｓ２ＣＯ３（２６２．４６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．６８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を８０℃の窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２６Ｂ～３６Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２８）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、６．６０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.54 - 2.67 (2H, m), 2.73 (2H, d), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.85 (4H, m), 4.48 (2H, d), 4.73 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 7.93 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.39 - 8.58 (3H, m), 9.78 (2H, d), 11.43 (1H, s)
実施例３６
５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボン酸エチルの調製
【0226】
【化25】
【0227】
ステップ１． ５－ニトロピリジン－２－カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中の５－ニトロピリジン－２－カルボン酸（７００．００ｍｇ、４．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＳＯＣｌ２（１．０１ｍＬ、７．４８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加により室温でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果５－ニトロピリジン－２－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、７２．７２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.40 - 1.47 (3H, m), 4.44 - 4.52 (2H, m), 8.33 - 8.38 (1H, m), 8.74 - 8.79 (1H, m), 9.43 - 9.46 (1H, m).
ステップ２． ５－アミノピリジン－２－カルボン酸
５－ニトロピリジン－２－カルボン酸エチル（４００．００ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（４３４．０１ｍｇ、４．０７８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）中混合物を室温の水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果５－アミノピリジン－２－カルボン酸エチル（３１２ｍｇ、９１．１５％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t), 4.17 - 4.31 (2H, m), 6.21 (2H, s), 6.89 - 6.93 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d).
ステップ３． ５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（実施例３６）
５－アミノピリジン－２－カルボン酸エチル（５５．７８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：３）で溶離した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．４３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２０ｍｇ、１５．３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．５。1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1.29 - 1.34 (3H, m), 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.62 (2H, s), 3.47 - 3.52 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.64 - 3.69 (1H, m), 3.76 - 3.81 (2H, m), 4.29- 4.34 (2H, m), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.45 - 8.62 (3H, m), 8.97 (1H, d), 9.87 (1H, s), 10.19 (1H, s), 11.53 (1H, s).
実施例３９
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）中の５－ニトロピリジン－２－カルボン酸（７００．００ｍｇ、４．１６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＳＯＣｌ２（１．０１ｍＬ、７．４８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間８０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加により室温でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果５－ニトロピリジン－２－カルボン酸エチル（６００ｍｇ、７２．７２％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ1.40 - 1.47 (3H, m), 4.44 - 4.52 (2H, m), 8.33 - 8.38 (1H, m), 8.74 - 8.79 (1H, m), 9.43 - 9.46 (1H, m).
ステップ２． ５－アミノピリジン－２－カルボン酸
５－ニトロピリジン－２－カルボン酸エチル（４００．００ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（４３４．０１ｍｇ、４．０７８ｍｍｏｌ、２．００当量）のＭｅＯＨ（２５．００ｍＬ）中混合物を室温の水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果５－アミノピリジン－２－カルボン酸エチル（３１２ｍｇ、９１．１５％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t), 4.17 - 4.31 (2H, m), 6.21 (2H, s), 6.89 - 6.93 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.96 (1H, d).
ステップ３． ５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（実施例３６）
５－アミノピリジン－２－カルボン酸エチル（５５．７８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：３）で溶離した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３０Ｂ～５０Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．４３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－カルボン酸エチル（２０ｍｇ、１５．３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．５。1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 1.29 - 1.34 (3H, m), 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.62 (2H, s), 3.47 - 3.52 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.64 - 3.69 (1H, m), 3.76 - 3.81 (2H, m), 4.29- 4.34 (2H, m), 7.15 - 7.20 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.45 - 8.62 (3H, m), 8.97 (1H, d), 9.87 (1H, s), 10.19 (1H, s), 11.53 (1H, s).
実施例３９
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0228】
【化26】
【0229】
ステップ１． （Ｒ）－２－（５－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）酢酸エチル
４０ｍＬのバイアルにジオキサン（１０．００ｍＬ）中の２－（５－アミノピリジン－２－イル）酢酸エチル（７２．５８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８．０２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（２６．８１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２００：１５）により精製して２－［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］酢酸エチル（１２０ｍｇ、６０．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３。
４０ｍＬのバイアルにジオキサン（１０．００ｍＬ）中の２－（５－アミノピリジン－２－イル）酢酸エチル（７２．５８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１８．０２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（２６．８１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２００：１５）により精製して２－［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］酢酸エチル（１２０ｍｇ、６０．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３。
【0230】
ステップ２． （Ｒ）－２－（５－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）酢酸
４０ｍＬのバイアルにＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２－［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］酢酸エチル（１４０．００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）および水（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５６．７６ｍｇ、２．３７０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を３時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の溶液により酸性化し、次いで蒸発させて精製なしの粗製固体を得た。粗製の固体を直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．４。
４０ｍＬのバイアルにＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２－［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］酢酸エチル（１４０．００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）および水（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５６．７６ｍｇ、２．３７０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を３時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ）の溶液により酸性化し、次いで蒸発させて精製なしの粗製固体を得た。粗製の固体を直接次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．４。
【0231】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例３９）
８ｍＬのバイアルに［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］酢酸（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチルアミン（０．３６ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ、５．０６当量）、ＨＡＴＵ（１０８．１３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（４３．１７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色の固体を得た。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して黄色の固体を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２７Ｂ～３７Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．１７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［（メチルカルバモイル）メチル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、１２．２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.61 (5H, d), 2.76 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.54 (3H, d), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.96 (1H, q), 8.16 (1H, dd), 8.22 - 8.29 (1H, m), 8.46 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.79 (1H, d), 9.65 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.50 (1H, d)
実施例４０
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
８ｍＬのバイアルに［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］酢酸（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチルアミン（０．３６ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ、５．０６当量）、ＨＡＴＵ（１０８．１３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（４３．１７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて黄色の固体を得た。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して黄色の固体を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２７Ｂ～３７Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．１７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［（メチルカルバモイル）メチル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、１２．２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (3H, s), 2.38 (4H, s), 2.61 (5H, d), 2.76 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.54 (3H, d), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 7.16 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.96 (1H, q), 8.16 (1H, dd), 8.22 - 8.29 (1H, m), 8.46 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.79 (1H, d), 9.65 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.50 (1H, d)
実施例４０
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0232】
【化27】
【0233】
ステップ１． ５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン
ＴｏｓＭＩＣ（１．００ｇ、５．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－ニトロピリジン－２－カルバルデヒド（７７９．０９ｍｇ、５．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０６１．８１ｍｇ、７．６８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を５時間７５℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン（５００ｍｇ、５１．０７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。
ＴｏｓＭＩＣ（１．００ｇ、５．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－ニトロピリジン－２－カルバルデヒド（７７９．０９ｍｇ、５．１２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１０６１．８１ｍｇ、７．６８３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中混合物を５時間７５℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン（５００ｍｇ、５１．０７％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。
【0234】
ステップ２． ６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン
５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン（２５０．００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２７．８４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中混合物を３時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（１８０ｍｇ、８５．３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．３。
５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン（２５０．００ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（２７．８４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中混合物を３時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（１８０ｍｇ、８５．３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．３。
【0235】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例４０）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（６４．９１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（７４．２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）中混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して粗製の生成物を得た。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３２Ｂ～５２Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４０）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、６５．１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.76 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.17 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.73 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.89 (1H, s), 9.95 (1H, s), 11.54 (1H, s).
実施例４１
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－アミン（６４．９１ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（７４．２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（４．００ｍＬ）中混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して粗製の生成物を得た。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：３２Ｂ～５２Ｂ、７分；ＲＴ１：６．４０）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、６５．１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.76 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 7.17 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.73 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 8.47 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.89 (1H, s), 9.95 (1H, s), 11.54 (1H, s).
実施例４１
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0236】
【化28】
【0237】
ステップ１． ５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－アミノインドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１．６２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４３．２４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７３．０２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２６２．４６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１６時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後。残留物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、５０．２２％）を赤みがかった褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．４。
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１８０．００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－アミノインドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１．６２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４３．２４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７３．０２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２６２．４６ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。１６時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後。残留物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、５０．２２％）を赤みがかった褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．４。
【0238】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例４１）
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、１３３．１３当量）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５４ｍｇ、４９．２０％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。粗製の生成物（５４ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０Ｂ～１０Ｂ、１２分；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．９２８；ＲＴ２：１０．３４４；注入容量：０．６ｍＬ；実行の回数：２０）のＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３２．９６ｍｇ、７２．３０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.63 (2H, d), 2.73 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 6.36 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.23 - 7.42 (3H, m), 7.51 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.95 (1H, s), 11.43 (1H, s).
実施例４２
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（１－オキソイソクロマン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０．００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、１３３．１３当量）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５４ｍｇ、４９．２０％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。粗製の生成物（５４ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＭＴＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０Ｂ～１０Ｂ、１２分；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．９２８；ＲＴ２：１０．３４４；注入容量：０．６ｍＬ；実行の回数：２０）のＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３２．９６ｍｇ、７２．３０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.63 (2H, d), 2.73 (2H, s), 3.29 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.68 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 6.36 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.23 - 7.42 (3H, m), 7.51 (1H, d), 8.01 (1H, s), 8.21 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.22 (1H, s), 9.85 (1H, s), 10.95 (1H, s), 11.43 (1H, s).
実施例４２
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（１－オキソイソクロマン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0239】
【化29】
【0240】
ステップ１． ６－（（ジフェニルメチレン）アミノ）イソクロマン－１－オン
４０ｍＬのバイアルに６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（５００．００ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンゼンメタンイミン、？－フェニル－ （５１８．８３ｍｇ、２．８６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０１．６５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（２７４．２４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トルエン（２０．００ｍＬ）中Ｃｓ２ＣＯ３（１４３４．９７ｍｇ、４．４０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間９０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をｒｔに放冷し、固体をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（４５８ｍｇ、６３．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
４０ｍＬのバイアルに６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（５００．００ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンゼンメタンイミン、？－フェニル－ （５１８．８３ｍｇ、２．８６３ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０１．６５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（２７４．２４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、トルエン（２０．００ｍＬ）中Ｃｓ２ＣＯ３（１４３４．９７ｍｇ、４．４０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間９０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物をｒｔに放冷し、固体をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製して６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（４５８ｍｇ、６３．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【0241】
ステップ２． ６－アミノイソクロマン－１－オン
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（４５８．００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、ＨＣｌ（２Ｍ）の水（５ｍＬ）中溶液を室温で上の溶液に加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して６－アミノ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（１１２ｍｇ、４９．０６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．１。
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（４５８．００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、ＨＣｌ（２Ｍ）の水（５ｍＬ）中溶液を室温で上の溶液に加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して６－アミノ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（１１２ｍｇ、４９．０６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．１。
【0242】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（１－オキソイソクロマン－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例４２）
４０ｍＬのバイアルに６－アミノ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（３５．０５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（８０．００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６．２３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（２．００ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（７４．２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して黄色の固体を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１Ｂ～５１Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．７７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－６－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、９．７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) 2.35 (3H, s), 2.63 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.94 (2H, s), 3.07 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.56 (2H, t), 7.21 (2H, d), 7.67 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.69 (1H, q).
実施例４６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
４０ｍＬのバイアルに６－アミノ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－１－オン（３５．０５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（８０．００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６．２３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジオキサン（２．００ｍＬ）中Ｋ２ＣＯ３（７４．２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して黄色の固体を得た。粗製の生成物（４０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３１Ｂ～５１Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．７７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－（３－［５－フルオロ－２－［（１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２－ベンゾピラン－６－イル）アミノ］ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１０ｍｇ、９．７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４。1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) 2.35 (3H, s), 2.63 (4H, s), 2.84 (2H, s), 2.94 (2H, s), 3.07 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.85 (1H, dd), 3.94 (1H, dd), 4.56 (2H, t), 7.21 (2H, d), 7.67 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.69 (1H, q).
実施例４６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0243】
【化30】
【0244】
ステップ１． ２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）酢酸メチル
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（３．００ｇ、１３．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（１５．００ｍＬ）中混合物を３０分０℃の空気雰囲気下で撹拌した。上の混合物にＮａＮＯ２（０．９０ｇ、１３．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（２ｍＬ）中溶液を１分にわたって室温で滴下して加えた。得られた混合物をさらに１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）酢酸メチル（３ｇ、８７．９２％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．９。
２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（３．００ｇ、１３．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（１５．００ｍＬ）中混合物を３０分０℃の空気雰囲気下で撹拌した。上の混合物にＮａＮＯ２（０．９０ｇ、１３．０４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の水（２ｍＬ）中溶液を１分にわたって室温で滴下して加えた。得られた混合物をさらに１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）酢酸メチル（３ｇ、８７．９２％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．９。
【0245】
ステップ２． ２－アミノ－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル
２５０ｍＬの丸底フラスコに２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）酢酸メチル（５．００ｇ、１９．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（３．１６ｇ、４８．２５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ギ酸（２０．００ｍＬ、５３０．１４２ｍｍｏｌ、２７．４７当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、４９３．９７８ｍｍｏｌ、２５．５９当量）およびＨ２Ｏ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－アミノ－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（６ｇ、６０．８９％）を黒色の油状物として得た。粗製の生成物を他に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
２５０ｍＬの丸底フラスコに２－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）酢酸メチル（５．００ｇ、１９．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（３．１６ｇ、４８．２５２ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ギ酸（２０．００ｍＬ、５３０．１４２ｍｍｏｌ、２７．４７当量）、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、４９３．９７８ｍｍｏｌ、２５．５９当量）およびＨ２Ｏ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果２－アミノ－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（６ｇ、６０．８９％）を黒色の油状物として得た。粗製の生成物を他に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．９。
【0246】
ステップ３． ６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル
２５０ｍＬの丸底フラスコに２－アミノ－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（５．００ｇ、２０．４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（５０ｍＬ）中（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（２．６７ｇ、２２．４４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩１１０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（３．９６２ｇ、７４．６１％）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．９。
２５０ｍＬの丸底フラスコに２－アミノ－２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル（５．００ｇ、２０．４０２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（５０ｍＬ）中（ジメトキシメチル）ジメチルアミン（２．６７ｇ、２２．４４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩１１０℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（３．９６２ｇ、７４．６１％）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．９。
【0247】
ステップ４． ６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル
６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１１．７６１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジフェニルメタンイミン（３．２０ｇ、１７．６４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（２５．００ｍＬ）中溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１．４６ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．５０ｇ、３５．２８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２時間９０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（１．９ｇ、４０．００％）を暗黄色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d1) δ1.18 - 1.32 (0H, m), 3.95 (3H, s), 6.66 - 6.70 (1H, m), 7.04 - 7.22 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.28 - 7.40 (2H, m), 7.40 - 7.48 (1H, m), 7.44 - 7.59 (3H, m), 7.72 - 7.86 (2H, m), 7.94 (2H, d).
ステップ５． ６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル
５０ｍＬの丸底フラスコに６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、５．０６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（２Ｍ）（２．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（７３１ｍｇ、７３．２３％）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。
６－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（３．００ｇ、１１．７６１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジフェニルメタンイミン（３．２０ｇ、１７．６４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（２５．００ｍＬ）中溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０８ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１．４６ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．５０ｇ、３５．２８４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２時間９０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（１．９ｇ、４０．００％）を暗黄色の固体として得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3-d1) δ1.18 - 1.32 (0H, m), 3.95 (3H, s), 6.66 - 6.70 (1H, m), 7.04 - 7.22 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.28 - 7.40 (2H, m), 7.40 - 7.48 (1H, m), 7.44 - 7.59 (3H, m), 7.72 - 7.86 (2H, m), 7.94 (2H, d).
ステップ５． ６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル
５０ｍＬの丸底フラスコに６－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、５．０６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣｌ（２Ｍ）（２．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離して６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（７３１ｍｇ、７３．２３％）を暗黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。
【0248】
ステップ６． ［６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル］メタノール
４０ｍＬのバイアルに６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（２００．００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１１９．１１ｍｇ、３．１３８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を５時間６５℃の空気雰囲気下で撹拌した。反応をＮａＯＨ（１２０ｍｇ、１ｍＬ）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×８ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して［６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル］メタノール（５３ｍｇ、４２．３４％）を黒色の油状物として得た。粗製の生成物を他に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０。
４０ｍＬのバイアルに６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸メチル（２００．００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１１９．１１ｍｇ、３．１３８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で加えた。得られた混合物を５時間６５℃の空気雰囲気下で撹拌した。反応をＮａＯＨ（１２０ｍｇ、１ｍＬ）の添加により室温でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×８ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して［６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル］メタノール（５３ｍｇ、４２．３４％）を黒色の油状物として得た。粗製の生成物を他に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０。
【0249】
ステップ７． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例４６）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および［６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル］メタノール（３６．５１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（６１．８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（２０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１９Ｂ～３９Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７ｍｇ、５．２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.15 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.55 - 2.85 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.49 - 3.53 (1H, m), 3.66 - 3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 4.67 (2H, d), 4.89 - 4.93 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.22 (2H, d), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.49 (1H, s).
実施例５２
（Ｒ）－（５－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸メチルの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）および［６－アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル］メタノール（３６．５１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（６１．８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（２０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１９Ｂ～３９Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．４７）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７ｍｇ、５．２９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．５。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.15 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.55 - 2.85 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.49 - 3.53 (1H, m), 3.66 - 3.71 (1H, m), 3.78 (1H, d), 4.67 (2H, d), 4.89 - 4.93 (1H, m), 6.97 (1H, d), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.22 (2H, d), 8.49 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.48 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.49 (1H, s).
実施例５２
（Ｒ）－（５－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸メチルの調製
【0250】
【化31】
【0251】
ステップ１． （５－ニトロピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中の５－ニトロ－２－ピリジンアミン（５００．００ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（８７．８２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびピリジン（８５２．９０ｍｇ、１０．７８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した溶液にクロロギ酸メチル（６７９．２３ｍｇ、７．１８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を１３時間３０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２（１×３ｍＬ）で洗浄してＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（３００ｍｇ、４２．３４％）（粗製）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．２。
ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）中の５－ニトロ－２－ピリジンアミン（５００．００ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＭＡＰ（８７．８２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびピリジン（８５２．９０ｍｇ、１０．７８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した溶液にクロロギ酸メチル（６７９．２３ｍｇ、７．１８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃の窒素雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を１３時間３０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。沈殿した固体をろ過により集め、ＣＨ２Ｃｌ２（１×３ｍＬ）で洗浄してＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（３００ｍｇ、４２．３４％）（粗製）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．２。
【0252】
ステップ２． （５－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル
ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中のＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（２５０．００ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（１６１．９４ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製してＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（８９ｍｇ、４１．９８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２。
ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中のＮ－（５－ニトロピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（２５０．００ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（１６１．９４ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を２時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製してＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（８９ｍｇ、４１．９８％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２。
【0253】
ステップ３． （Ｒ）－（５－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（実施例５２）
１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１１０．００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２０．５９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１１．４９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６８．０３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（６１．７２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して粗製の生成物（１１０ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２８Ｂ～４８Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．８２）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製してＮ－［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸メチル（６５ｍｇ、４５．７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (4H, s), 3.80 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.77 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.53 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.99 (1H, s), 11.48 (1H, s).
実施例５３
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１１０．００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ Ｇｅｎ．３（２０．５９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＲｕＰｈｏｓ（１１．４９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６８．０３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）カルバミン酸メチル（６１．７２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して粗製の生成物（１１０ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２８Ｂ～４８Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．８２）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製してＮ－［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］カルバミン酸メチル（６５ｍｇ、４５．７２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．４。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.60 - 2.68 (2H, m), 2.74 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.68 (4H, s), 3.80 (1H, dd), 7.12 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.77 (1H, d), 8.14 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.60 (1H, d), 9.53 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.99 (1H, s), 11.48 (1H, s).
実施例５３
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0254】
【化32】
【0255】
ステップ１． ［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（３５０．００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１８３．４６ｍｇ、４．８３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応をＮａＯＨの添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を他に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３。
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（３５０．００ｍｇ、１．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１８３．４６ｍｇ、４．８３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応をＮａＯＨの添加により室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を他に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３。
【0256】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例５３）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）および［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール（３１．７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．０１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１０９．３６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（６０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９Ｂ～４９Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．２２）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。粗製の生成物（３０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７ｍｇ、１０．４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.49 (4H, s), 2.68 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.63 - 3.83 (2H, m), 4.51 (2H, d), 5.25 - 5.27 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.43 (3H, d), 7.52 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.42 (2H, d), 9.53 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.45 (1H, s).
実施例５４
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）および［２－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール（３１．７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（６．０１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１０９．３６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（６０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９Ｂ～４９Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．２２）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製した。粗製の生成物（３０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３，４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝５０：５０、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７ｍｇ、１０．４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (3H, s), 2.49 (4H, s), 2.68 (2H, s), 2.78 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.53 (1H, t), 3.63 - 3.83 (2H, m), 4.51 (2H, d), 5.25 - 5.27 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.43 (3H, d), 7.52 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.42 (2H, d), 9.53 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.45 (1H, s).
実施例５４
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0257】
【化33】
【0258】
ステップ１． ５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン
０℃のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５００．００ｍｇ、５．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨ（１５７．４２ｍｇ、６．５６０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌した混合物に２－フルオロ－５－ニトロピリジン（７１６．９８ｍｇ、５．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン（９００ｍｇ、８０．６４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 5.63 (2H, s), 7.08 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.52 (1H, dd), 9.07 (1H, dd).
ステップ２． ６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－アミン
ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン（５００．００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ）の混合物を室温の水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－アミン（４２０ｍｇ、９７．２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 5.34 (2H, s), 6.70 (1H, dd), 7.17 (3H, m), 7.61 (1H, dd), 7.92 (2H, d)
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例５４）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－アミン（１０２．６７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中の撹拌した溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７１．９ｍｇ、４４．０６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.63 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.51 (3H, t), 3.69 (2H, dd), 3.81 (1H, dd), 5.44 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.12 (2H, m), 8.24 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.48 (2H, m), 9.48 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例５５
（Ｒ）－３－（６－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン酸メチルの調製
０℃のＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５００．００ｍｇ、５．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮａＨ（１５７．４２ｍｇ、６．５６０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌した混合物に２－フルオロ－５－ニトロピリジン（７１６．９８ｍｇ、５．０４６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温の空気雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を２時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン（９００ｍｇ、８０．６４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 5.63 (2H, s), 7.08 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.97 (1H, d), 8.52 (1H, dd), 9.07 (1H, dd).
ステップ２． ６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－アミン
ＭｅＯＨ（３０．００ｍＬ）中の５－ニトロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン（５００．００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ）の混合物を室温の水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをメタノール（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－アミン（４２０ｍｇ、９７．２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．２。1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 5.34 (2H, s), 6.70 (1H, dd), 7.17 (3H, m), 7.61 (1H, dd), 7.92 (2H, d)
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例５４）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－アミン（１０２．６７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）のジオキサン（２０．００ｍＬ）中の撹拌した溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０、移動相Ｂ；流量：１ｍＬ／分；勾配：０Ｂ～０Ｂ）のＣｈｉｒａｌ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（１，３－オキサゾール－２－イルメトキシ）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（７１．９ｍｇ、４４．０６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.63 (2H, m), 2.76 (2H, m), 3.51 (3H, t), 3.69 (2H, dd), 3.81 (1H, dd), 5.44 (2H, s), 6.93 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 8.12 (2H, m), 8.24 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.48 (2H, m), 9.48 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例５５
（Ｒ）－３－（６－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン酸メチルの調製
【0259】
【化34】
【0260】
ステップ１． ３－（６－アミノピリジン－２－イル）アクリル酸メチルの調製
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）、ＡｃＯＮａ（０．９５ｇ、１１．５８１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、０．１０当量）中のアクリル酸メチル（０．７５ｇ、８．７１２ｍｍｏｌ、１．５１当量）および６－ブロモピリジン－２－アミン（１．００ｇ、５．７８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１４０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（４５０ｍｇ、４０．０２％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．０。
ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）、ＡｃＯＮａ（０．９５ｇ、１１．５８１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、０．１０当量）中のアクリル酸メチル（０．７５ｇ、８．７１２ｍｍｏｌ、１．５１当量）および６－ブロモピリジン－２－アミン（１．００ｇ、５．７８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を１４０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（４５０ｍｇ、４０．０２％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．０。
【0261】
ステップ２． ３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル
３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（９．５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中混合物を室温の水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（１３５ｍｇ、６４．５４％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１。
３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロプ－２－エン酸メチル（８０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰｄ／Ｃ（９．５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）のＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）中混合物を室温の水素雰囲気下で１時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（１３５ｍｇ、６４．５４％）を黄色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．１。
【0262】
ステップ３． （Ｒ）－３－（６－（（５－フルオロ－４－（７－（３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（実施例５５）の調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（９０．７３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．６４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ２ＣＯ３（９２．７７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた混合物を７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分； 勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して３－［６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（３３．８ｍｇ、１６．７１％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.80 (4H, dd), 2.97 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.60 - 7.72 (1H, m), 8.07 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.69 - 8.78 (1H, m), 9.84 (2H, d), 11.48 (1H, s)
実施例６０
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６０）の調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（６－アミノピリジン－２－イル）プロパン酸メチル（９０．７３ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジオキサン（５．００ｍＬ）中の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．６４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、Ｋ２ＣＯ３（９２．７７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を加えた。得られた混合物を７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製して粗製の生成物（１００ｍｇ）を得、これを次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分； 勾配：３１％Ｂ～４５％Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．３０分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して３－［６－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］プロパン酸メチル（３３．８ｍｇ、１６．７１％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (3H, s), 2.37 (4H, s), 2.64 (2H, d), 2.80 (4H, dd), 2.97 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 6.89 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.54 (1H, d), 7.60 - 7.72 (1H, m), 8.07 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, d), 8.69 - 8.78 (1H, m), 9.84 (2H, d), 11.48 (1H, s)
実施例６０
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６０）の調製
【0263】
【化35】
【0264】
ステップ１． ２－（５－アミノピリジン－２－イル）エタン－１－オール
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１８９．５５ｍｇ、４．９９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。２－（５－アミノピリジン－２－イル）酢酸エチル（３００．００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を上の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０．５時間０℃の空気雰囲気下で撹拌した。反応を室温で水（０．２ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を無水のｍｇＳＯ４上で乾燥させ、固体をろ過し、ろ液を蒸発させて２－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノール（２００ｍｇ、８６．９５％）を黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (2H, t), 3.95 - 4.03 (2H, m), 6.91 - 7.00 (2H, m), 8.00 (1H, t)
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６０）
４０ｍＬのバイアルにジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノール（３７．１０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。固体をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：移動相Ｂ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、２０．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.58 - 2.66 (2H, m), 2.75 (2H, dt), 2.85 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.64 - 3.84 (4H, m), 4.64 (1H, t), 7.08 - 7.27 (2H, m), 7.55 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.50 - 8.56 (1H, m), 8.78 (1H, dd), 9.59 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例６１
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１８９．５５ｍｇ、４．９９４ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。２－（５－アミノピリジン－２－イル）酢酸エチル（３００．００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を上の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０．５時間０℃の空気雰囲気下で撹拌した。反応を室温で水（０．２ｍＬ）、次いで１５％ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を無水のｍｇＳＯ４上で乾燥させ、固体をろ過し、ろ液を蒸発させて２－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノール（２００ｍｇ、８６．９５％）を黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (2H, t), 3.95 - 4.03 (2H, m), 6.91 - 7.00 (2H, m), 8.00 (1H, t)
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６０）
４０ｍＬのバイアルにジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（５－アミノピリジン－２－イル）エタノール（３７．１０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２１８．７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を１．５時間８０℃で撹拌した。固体をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：移動相Ｂ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：％Ｂ；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．２５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）ピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、２０．３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.58 - 2.66 (2H, m), 2.75 (2H, dt), 2.85 (2H, t), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.64 - 3.84 (4H, m), 4.64 (1H, t), 7.08 - 7.27 (2H, m), 7.55 (1H, dd), 8.12 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.50 - 8.56 (1H, m), 8.78 (1H, dd), 9.59 (1H, s), 9.88 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例６１
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0265】
【化36】
【0266】
ステップ１． （６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノールの調製
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸メチル（３００．００ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物にＬｉＡｌＨ４（１７８．６６ｍｇ、４．７０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ０℃で加えた。得られた混合物を１時間７０℃で撹拌した。反応を水（０．０８ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．０８ｍＬ、１５％）の添加により０℃でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果（６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノール（１００ｍｇ、３９．０６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２。
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸メチル（３００．００ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した混合物にＬｉＡｌＨ４（１７８．６６ｍｇ、４．７０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ０℃で加えた。得られた混合物を１時間７０℃で撹拌した。反応を水（０．０８ｍＬ）およびＮａＯＨ（０．０８ｍＬ、１５％）の添加により０℃でクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。この結果（６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノール（１００ｍｇ、３９．０６％）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２。
【0267】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６１）の調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５０．００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノール（２１．９１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４６．３９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）により精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物（２０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．６５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２．５ｍｇ、３．９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.31 (3H, s), 2.58 (4H, s), 2.86 (4H, d), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.75 - 3.98 (2H, m), 7.04 - 7.22 (2H, m), 7.30 (1H, d), 8.07 - 8.19 (3H, m), 8.29 (1H, d), 8.67 (1H, dd)
実施例６６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５０．００ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（６－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）メタノール（２１．９１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４６．３９ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．１４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中の混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １２：１）により精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固体として得た。粗製の生成物（２０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２１Ｂ～４１Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．６５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２．５ｍｇ、３．９０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．４。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.31 (3H, s), 2.58 (4H, s), 2.86 (4H, d), 3.41 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.75 - 3.98 (2H, m), 7.04 - 7.22 (2H, m), 7.30 (1H, d), 8.07 - 8.19 (3H, m), 8.29 (1H, d), 8.67 (1H, dd)
実施例６６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0268】
【化37】
【0269】
ステップ１． ２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）プロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル
２－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロピリジン（１．００ｇ、５．３０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（０．３２ｇ、１３．２５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）により０℃で処理した。溶液を１０分室温で撹拌した。上の混合物にプロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．５２ｇ、８．７５０ｍｍｏｌ、１．６５当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を１５時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）プロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．４６ｇ、８４．３７％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.50 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.09 (1H, s), 7.94 (1H, d), 9.02 (1H, d).
ステップ２． ２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）酢酸メチル
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）プロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．４０ｇ、４．２９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＴＦＡ（６．００ｍＬ、８０．７７８ｍｍｏｌ、１８．８３当量）を加えた。得られた混合物を１８時間２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）酢酸メチル（０．８８ｇ、９０．６８％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 3.74 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.00 (2H, s), 7.92 (1H, d), 9.01 (1H, d).
ステップ３． ２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸メチル
２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）酢酸メチル（８４０．００ｍｇ、３．７１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下２５０ｍＬの丸底フラスコ内でＰｄ／Ｃ（１０％、７９．０４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間水素バルーンを用いて水素雰囲気下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸メチル（４４５ｍｇ、６１．０７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２。
２－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロピリジン（１．００ｇ、５．３０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中溶液をＮａＨ（０．３２ｇ、１３．２５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）により０℃で処理した。溶液を１０分室温で撹拌した。上の混合物にプロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．５２ｇ、８．７５０ｍｍｏｌ、１．６５当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を１５時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製して２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）プロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．４６ｇ、８４．３７％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 1.50 (9H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.09 (1H, s), 7.94 (1H, d), 9.02 (1H, d).
ステップ２． ２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）酢酸メチル
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）プロパン二酸１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル（１．４０ｇ、４．２９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＴＦＡ（６．００ｍＬ、８０．７７８ｍｍｏｌ、１８．８３当量）を加えた。得られた混合物を１８時間２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）酢酸メチル（０．８８ｇ、９０．６８％）を赤みがかった褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２。1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 3.74 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.00 (2H, s), 7.92 (1H, d), 9.01 (1H, d).
ステップ３． ２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸メチル
２－（３－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－イル）酢酸メチル（８４０．００ｍｇ、３．７１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下２５０ｍＬの丸底フラスコ内でＰｄ／Ｃ（１０％、７９．０４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間水素バルーンを用いて水素雰囲気下で水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸メチル（４４５ｍｇ、６１．０７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．２。
【0270】
ステップ４． ２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタノール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２０３．１１ｍｇ、５．３５２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸メチル（３５０．００ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を３０分０℃で撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタノール（２４３ｍｇ、８０．９９％）を明るいオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２０３．１１ｍｇ、５．３５２ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した溶液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）酢酸メチル（３５０．００ｍｇ、１．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を３０分０℃で撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏの添加によりクエンチした。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（３×５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタノール（２４３ｍｇ、８０．９９％）を明るいオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０。
【0271】
ステップ５． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６６）
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタノール（６３．６０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１．２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．７４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（８０．４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後。残留物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３４．３５ｍｇ、２０．４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.22 - 2.44 (4H, m), 2.54 - 2.80 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.59 - 3.70 (3H, m), 3.72 - 3.84 (4H, m), 4.57 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.30 - 8.64 (3H, m), 9.60 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例６７
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１３０．００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（５－アミノ－３－メトキシピリジン－２－イル）エタノール（６３．６０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１．２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．７４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＫ２ＣＯ３（８０．４０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後。残留物をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［６－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシピリジン－３－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（３４．３５ｍｇ、２０．４１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.22 - 2.44 (4H, m), 2.54 - 2.80 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.59 - 3.70 (3H, m), 3.72 - 3.84 (4H, m), 4.57 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.30 - 8.64 (3H, m), 9.60 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.47 (1H, s).
実施例６７
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（１－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0272】
【化38】
【0273】
ステップ１． （３－（４－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）メタノール
４０ｍＬのバイアルに３－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１３０．００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＣａＣｌ２（９９．６３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＢＨ４（６７．９２ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ、３当量）、ＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して［３－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール（８０ｍｇ、７０．６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３。
４０ｍＬのバイアルに３－（４－アミノピラゾール－１－イル）安息香酸メチル（１３０．００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＣａＣｌ２（９９．６３ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＢＨ４（６７．９２ｍｇ、１．７９５ｍｍｏｌ、３当量）、ＥｔＯＨ（１５．００ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して［３－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール（８０ｍｇ、７０．６５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．３。
【0274】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６７）
４０ｍＬのバイアルに（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、および［３－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール（６３．５１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６１．８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（１５．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃で窒素雰囲気下３時間撹拌した。そしてＬＣＭＳはＯＫである。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、１８．６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.56 - 2.68 (2H, m), 2.74 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.56 (2H, d), 5.30 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.57 (2H, dd), 7.72 (1H, t), 7.82 (1H, s), 8.17 - 8.25 (1H, m), 8.43 - 8.63 (3H, m), 9.60 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.46 (1H, s).
実施例６８
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（５－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
４０ｍＬのバイアルに（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００．００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、および［３－（４－アミノピラゾール－１－イル）フェニル］メタノール（６３．５１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６１．８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、２当量）、ジオキサン（１５．００ｍＬ）を室温で加えた。次いで混合物を７０℃で窒素雰囲気下３時間撹拌した。そしてＬＣＭＳはＯＫである。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２５％Ｂ～４０％Ｂ、７分）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［１－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピラゾール－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、１８．６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (3H, s), 2.35 (4H, s), 2.56 - 2.68 (2H, m), 2.74 (2H, q), 3.30 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.56 (2H, d), 5.30 (1H, d), 7.11 (1H, t), 7.21 (1H, d), 7.41 (1H, t), 7.57 (2H, dd), 7.72 (1H, t), 7.82 (1H, s), 8.17 - 8.25 (1H, m), 8.43 - 8.63 (3H, m), 9.60 (1H, s), 9.87 (1H, s), 11.46 (1H, s).
実施例６８
（Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（５－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0275】
【化39】
【0276】
ステップ１． Ｎ－メチル－２－（（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）アセトアミド
５－ニトロピリジン－３－オール（７０．００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＩ（７．４９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２－クロロ－Ｎ－メチル－アセトアミド（８０．６０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫ２ＣＯ３（１３８．１１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、２．００当量）のプロパン－２－オン（５．００ｍＬ）中の混合物を２時間６５℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥから再結晶してＮ－メチル－２－［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド（５２５ｍｇ、６９．６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．０。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.98 (3H, d), 4.66 (2H, s), 8.02 (1H, t), 8.70 (1H, d), 9.17 (1H, d).
ステップ２． ２－（（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のＮ－メチル－２－［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド（２４０．００ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＰｄ／Ｃ（１２０．９４ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を４時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して２－［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２０１ｍｇ、９７．６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２。
５－ニトロピリジン－３－オール（７０．００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＩ（７．４９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、２－クロロ－Ｎ－メチル－アセトアミド（８０．６０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫ２ＣＯ３（１３８．１１ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、２．００当量）のプロパン－２－オン（５．００ｍＬ）中の混合物を２時間６５℃の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥから再結晶してＮ－メチル－２－［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド（５２５ｍｇ、６９．６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．０。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.98 (3H, d), 4.66 (2H, s), 8.02 (1H, t), 8.70 (1H, d), 9.17 (1H, d).
ステップ２． ２－（（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中のＮ－メチル－２－［（５－ニトロピリジン－３－イル）オキシ］アセトアミド（２４０．００ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＰｄ／Ｃ（１２０．９４ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を４時間室温の水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して２－［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２０１ｍｇ、９７．６１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．２。
【0277】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－（３－（５－フルオロ－２－（（５－（２－（メチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６８）
ジオキサン（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１２１．６３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２８．０７ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１５０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９Ｂ～３１Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．８５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂ～５０Ｂ、１５分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．６９８；ＲＴ２：１１．４６３；注入容量：０．８５ｍＬ；実行の回数：４）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［５－［（メチルカルバモイル）メトキシ］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（４０ｍｇ、２０．１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.64 - 2.71(5H, m), 2.72 - 2.75 (2H,m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.64 - 3.69(1H,m), 3.76 - 3.81(1H,m), 4.51(2H,s), 7.14 1H.t), 7.53 (1H,d), 7.91-7.96 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.56 (2H, t), 9.76(1H, s),9.86 (1H, s), 11.50 (1H, s).
実施例６９
メチル （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６９）の調製
ジオキサン（２．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－［（５－アミノピリジン－３－イル）オキシ］－Ｎ－メチルアセトアミド（１２１．６３ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（３６．０３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６０．８５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２８．０７ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８：１）により精製して粗製の生成物を得た。粗製の生成物（１５０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：２９Ｂ～３１Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．８５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して固体を得た。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：５０Ｂ～５０Ｂ、１５分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．６９８；ＲＴ２：１１．４６３；注入容量：０．８５ｍＬ；実行の回数：４）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［５－［（メチルカルバモイル）メトキシ］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（４０ｍｇ、２０．１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.64 - 2.71(5H, m), 2.72 - 2.75 (2H,m), 3.27 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.64 - 3.69(1H,m), 3.76 - 3.81(1H,m), 4.51(2H,s), 7.14 1H.t), 7.53 (1H,d), 7.91-7.96 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.56 (2H, t), 9.76(1H, s),9.86 (1H, s), 11.50 (1H, s).
実施例６９
メチル （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６９）の調製
【0278】
【化40】
【0279】
ステップ１． ［２－（５－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２－（５－アミノピリジン－２－イル）安息香酸メチル（４００．００ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＬｉＡｌＨ４（２６６．０５ｍｇ、７．０１０ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応を水（０．３ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。混合物をＮａＯＨ（２６６ｍｇ）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して［２－（５－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（１３５ｍｇ、３８．４７％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．２。
ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２－（５－アミノピリジン－２－イル）安息香酸メチル（４００．００ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液にＬｉＡｌＨ４（２６６．０５ｍｇ、７．０１０ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。反応を水（０．３ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。混合物をＮａＯＨ（２６６ｍｇ）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して［２－（５－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（１３５ｍｇ、３８．４７％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．２。
【0280】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例６９）
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－オール（１０２．１７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５２Ｂ～７２Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．０５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５２．３ｍｇ、３１．８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.49 (3H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (2H, dd), 4.55 (2H, d), 5.45 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.37 (2H, m), 7.55 (4H, m), 8.26 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.02 (1H, d), 9.85 (2H, d), 11.49 (1H, s).
実施例７４
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－（５－アミノピリジン－２－イル）－２－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－オール（１０２．１７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した。粗製の生成物（１００ｍｇ）を次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５２Ｂ～７２Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．０５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（５２．３ｍｇ、３１．８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.74 (2H, s), 3.49 (3H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (2H, dd), 4.55 (2H, d), 5.45 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.37 (2H, m), 7.55 (4H, m), 8.26 (1H, d), 8.32 (1H, dd), 8.50 (1H, d), 8.56 (1H, d), 9.02 (1H, d), 9.85 (2H, d), 11.49 (1H, s).
実施例７４
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0281】
【化41】
【0282】
ステップ１． １－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル－ｙｌ）ピペリジン
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の４－ニトロピラゾール（３０．００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－メチルピペリジン－４－オール（９１．６７ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＰＰｈ３（２０８．７６ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＩＡＤ（１６０．９４ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して１－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（１０．３３ｍｇ、１８．５２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２。
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の４－ニトロピラゾール（３０．００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－メチルピペリジン－４－オール（９１．６７ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌した混合物にＰＰｈ３（２０８．７６ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＩＡＤ（１６０．９４ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して１－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（１０．３３ｍｇ、１８．５２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．２。
【0283】
ステップ２． １－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－アミン
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の１－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（５００．００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ）の撹拌した混合物に室温の空気雰囲気下で少しずつ。得られた混合物を１時間室温のＨ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（３３３ｍｇ）を赤みがかった褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．３。
ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の１－メチル－４－（４－ニトロピラゾール－１－イル）ピペリジン（５００．００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０．００ｍｇ）の撹拌した混合物に室温の空気雰囲気下で少しずつ。得られた混合物を１時間室温のＨ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（３３３ｍｇ）を赤みがかった褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．３。
【0284】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例７４）
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（７２．６０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５７Ｂ、７分；ＲＴ１：６．０３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２４ｍｇ、１５．１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (6H, m), 2.18 (6H, d), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, m), 2.74 (1H, s), 2.77 (1H, d), 2.86 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 4.06 (1H, dq), 7.13 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.40(1H, s), 9.30 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.43 (1H, s).
実施例７５
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）および１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－アミン（７２．６０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．５１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２１．６２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１１１．３３ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、３当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３７Ｂ～５７Ｂ、７分；ＲＴ１：６．０３）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［１－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピラゾール－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２４ｍｇ、１５．１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．４。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.99 (6H, m), 2.18 (6H, d), 2.36 (4H, s), 2.63 (2H, m), 2.74 (1H, s), 2.77 (1H, d), 2.86 (2H, d), 3.30 (3H, s), 3.51 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.81 (1H, dd), 4.06 (1H, dq), 7.13 (1H, t), 7.53 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.40(1H, s), 9.30 (1H, s), 9.86 (1H, s), 11.43 (1H, s).
実施例７５
（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0285】
【化42】
【0286】
ステップ１． ［２－（４－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（４－アミノピリジン－２－イル）安息香酸メチル（２００．００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１３３．０３ｍｇ、３．５０５ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩７０℃の空気雰囲気下で撹拌した。反応をＮａＯＨ（１３３ｍｇ、水中）の添加により５℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１、ＴＥＡを含む）により精製して［２－（４－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（７０ｍｇ、２９．１２％）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０。
５０ｍＬの丸底フラスコにＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（４－アミノピリジン－２－イル）安息香酸メチル（２００．００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１３３．０３ｍｇ、３．５０５ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩７０℃の空気雰囲気下で撹拌した。反応をＮａＯＨ（１３３ｍｇ、水中）の添加により５℃でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１、ＴＥＡを含む）により精製して［２－（４－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（７０ｍｇ、２９．１２％）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０。
【0287】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例７５）
［２－（４－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（６７．２１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量） ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（６１．８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の固体を次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５２Ｂ～７２Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．０５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、１８．１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.75 (4H, s), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.76 - 3.84 (1H, m), 4.50 (2H, d), 5.62 (1H, t), 7.08 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.50 (2H, dd), 7.58 (1H, d), 7.79 - 7.85 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.52 - 8.60 (2H, m), 9.86 (1H, s), 10.14 (1H, s), 11.51 (1H, s).
実施例７６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
［２－（４－アミノピリジン－２－イル）フェニル］メタノール（６７．２１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）および（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１０．００ｍＬ）中溶液にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０．２８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量） ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（６１．８５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。２時間７０℃の窒素雰囲気下で撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の固体を次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：５２Ｂ～７２Ｂ、７分；２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．０５）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［２－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－４－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２５ｍｇ、１８．１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．３。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (3H, s), 2.36 (4H, s), 2.75 (4H, s), 3.28 (3H, s), 3.50 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.76 - 3.84 (1H, m), 4.50 (2H, d), 5.62 (1H, t), 7.08 (1H, t), 7.35 (1H, t), 7.42 (1H, t), 7.50 (2H, dd), 7.58 (1H, d), 7.79 - 7.85 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.52 - 8.60 (2H, m), 9.86 (1H, s), 10.14 (1H, s), 11.51 (1H, s).
実施例７６
（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0288】
【化43】
【0289】
ステップ１． Ｎ－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－［（５－アミノピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９．８８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液／混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．６４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２７．０２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１３９．１６ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、３当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してＮ－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、７０．５２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．４。
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１５０．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－［（５－アミノピリジン－２－イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９．８８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液／混合物にＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４５．６４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２７．０２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＫ２ＣＯ３（１３９．１６ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、３当量）を室温の空気雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間８０℃の窒素雰囲気下で撹拌した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製してＮ－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、７０．５２％）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３４．４。
【0290】
ステップ２． （Ｒ）－Ｎ－［３－［５－フルオロ－２－（［６－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリジン－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例７６）
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中のＮ－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．００ｍｇ）およびＴＦＡ（１０．００ｍＬ）の撹拌した溶液に室温の空気雰囲気下で滴下して。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１７Ｂ～３７Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５８）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２４．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.33 (3H, s), 2.61 (4H, s), 2.85 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.44 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.90 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.21 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.32 (2H, q), 8.65 (1H, m), 8.88 (1H, d).
実施例７８
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３．００ｍＬ）中のＮ－（［５－［（５－フルオロ－４－［７－［（Ｒ）－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド］－１Ｈ－インドール－３－イル］ピリミジン－２－イル）アミノ］ピリジン－２－イル］メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００．００ｍｇ）およびＴＦＡ（１０．００ｍＬ）の撹拌した溶液に室温の空気雰囲気下で滴下して。得られた混合物を１時間室温の空気雰囲気下で撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗製の生成物（８０ｍｇ）を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１７Ｂ～３７Ｂ、７分；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．５８）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－［［６－（アミノメチル）ピリジン－３－イル］アミノ］－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（２４．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２。1H-NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 2.33 (3H, s), 2.61 (4H, s), 2.85 (2H, s), 2.93 (2H, s), 3.44 (3H, s), 3.52 (1H, t), 3.90 (1H, m), 3.95 (3H, s), 7.21 (2H, m), 7.42 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.32 (2H, q), 8.65 (1H, m), 8.88 (1H, d).
実施例７８
（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミドの調製
【0291】
【化44】
【0292】
ステップ１． ４－アミノ－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル
２５０ｍＬの圧力タンク反応器にＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メチルピリジン－４－アミン（１．００ｇ、５．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４３６．６１ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＴＥＡ（１．６２３ｇ、１６．０３９ｍｍｏｌ、３．００当量）を２０ａｔｍのＣＯ（ｇ）雰囲気下１００℃で６時間加えた。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して４－アミノ－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、５６．２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．３。
２５０ｍＬの圧力タンク反応器にＭｅＯＨ（５０．００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－メチルピリジン－４－アミン（１．００ｇ、５．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４３６．６１ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＴＥＡ（１．６２３ｇ、１６．０３９ｍｍｏｌ、３．００当量）を２０ａｔｍのＣＯ（ｇ）雰囲気下１００℃で６時間加えた。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶離して４－アミノ－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（５００ｍｇ、５６．２８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６７．３。
【0293】
ステップ２． （４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）メタノール
４０ｍＬのシールド管にＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の４－アミノ－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（３３２．００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１５１．６５ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加え、次いで室温で１時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出することができた。反応を水（１ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。沈殿した固体をろ過により集め、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）メタノール（２１０ｍｇ、７６．０８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．２。
４０ｍＬのシールド管にＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の４－アミノ－６－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（３３２．００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＬｉＡｌＨ４（１５１．６５ｍｇ、３．９９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加え、次いで室温で１時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出することができた。反応を水（１ｍＬ）の添加により０℃でクエンチした。沈殿した固体をろ過により集め、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）メタノール（２１０ｍｇ、７６．０８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３９．２。
【0294】
ステップ３． （Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例７８）
４０ｍＬのシールド管にジオキサン（８．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）メタノール（７４．２０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４．４１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（７４．２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２当量）を８０℃で加えた。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～５４Ｂ、７分、ＲＴ１：５．９０）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（６５ｍｇ、４４．１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.37 (3H, s), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.69 - 2.79 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.45 (2H, d), 5.24 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.49 - 7.60 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.59 (1H, dd), 9.89 (2H, d), 11.51 (1H, s).
生物学的実施例
本明細書に開示された代表的な化合物は以下の生物学的検定の１以上で特徴付けられた。
４０ｍＬのシールド管にジオキサン（８．００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［３－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（１２０．００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４－アミノ－６－メチルピリジン－２－イル）メタノール（７４．２０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４．４１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２４．３４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫ２ＣＯ３（７４．２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、２当量）を８０℃で加えた。所望の生成物がＬＣＭＳにより検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して粗製の固体を得た。粗製の生成物を次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：３４Ｂ～５４Ｂ、７分、ＲＴ１：５．９０）のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－Ｎ－［３－（５－フルオロ－２－［［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピリジン－４－イル］アミノ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－７－イル］－３－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（６５ｍｇ、４４．１２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．４。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (3H, s), 2.34 (4H, s), 2.37 (3H, s), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.69 - 2.79 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.67 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 4.45 (2H, d), 5.24 (1H, t), 7.17 (1H, t), 7.49 - 7.60 (2H, m), 7.70 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.59 (1H, dd), 9.89 (2H, d), 11.51 (1H, s).
生物学的実施例
本明細書に開示された代表的な化合物は以下の生物学的検定の１以上で特徴付けられた。
【0295】
実施例７９：酵素検定および細胞ｐ－ＳＴＡＴ６検定
組換えＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２はＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２に対する阻害効力はＬａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙを用いて評価した。
組換えＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２はＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２に対する阻害効力はＬａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙを用いて評価した。
【0296】
手短に言うと、組換えキナーゼを化合物の存在下または不在下室温で１５分プレインキュベートした。５ｍＭ ＡＴＰおよび反応でキナーゼによりリン酸化することができる基質ペプチドの添加により反応を開始させた。６０分インキュベーション後、ＥＤＴＡを含有する検出試薬ミックスの添加により反応を停止させた。励起波長を３２０ｎｍとして蛍光を６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。６６５ｎｍ／６１５ｎｍの計算される信号比はキナーゼ活性に比例する。それぞれのキナーゼの５０％阻害を生ずる化合物の濃度（ＩＣ５０）をＸＬｆｉｔによる４パラメーターロジスティックフィットを用いて計算した。
【0297】
リン酸化されたＳＴＡＴ６（ｐＳＴＡＴ６）を検出するために、ＴＨＰ－１細胞を２５０ｇで５分遠心分離により収穫し、検定培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ）に２×１０５細胞／ウエルで再懸濁した。試験化合物をＤＭＳＯ中１μＭ～０．３ｎＭの連続希釈で検定プレートに適用した。ＴＨＰ－１細胞を連続希釈した化合物と共に６０分室温でインキュベートし、続いて３０分インターロイキン（ＩＬ－１３、１０ｎｇ／ｍｌ）の刺激を行ない、Ｃｙｔｏｆｉｘバッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に固定し、氷上の９０％メタノールにおいて透過処理した。ＰＥ抗－ｐＳＴＡＴ６（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）抗体を６０分室温で染色した後フローサイトメトリーにより分析した。検定において化合物はこのように希釈され、信号の阻害に対する用量反応曲線が化合物のＩＣ５０を決定する。
【0298】
供試化合物のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２キナーゼおよびＳＴＡＴ６のリン酸化に対する阻害活性を下記表２に示す。全ての供試化合物に対するＪＡＫ１／ＪＡＫ２選択性の比は（ＪＡＫ２ ＩＣ５０／ＪＡＫ１ ＩＣ５０）に基づいて１０より大きい（１０００以上まで）。従来技術で報告された気道炎症におけるＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の関連性を確認するＳＴＡＴ６リン酸化の阻害。有力なＪＡＫ１阻害活性を示した化合物はまたＳＴＡＴ６リン酸化の阻害において有効であることも示された。
【0299】
【表4-1】
【0300】
【表4-2】
【0301】
【表4-3】
【0302】
実施例８０：ラット肝細胞およびヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
雄性のラット肝細胞およびヒト肝臓ミクロソームは業務用販売業者（例えば、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）から入手し、使用前－１５０℃で貯蔵した。
雄性のラット肝細胞およびヒト肝臓ミクロソームは業務用販売業者（例えば、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）から入手し、使用前－１５０℃で貯蔵した。
【0303】
ラット肝細胞による代謝安定性検定の場合、凍結保存した肝細胞またはミクロソームのバイアルをバイアルが極低温度のままであることが保証された貯蔵場所から取り出した。１μＭの各試験化合物（アセトニトリル；０．０１％ＤＭＳＯ中）を９６の深いウエルプレートで２５０μＬの肝細胞（１×１０６細胞／ｍｌ）と共にインキュベートした。いろいろな時点（０、０．５、５、１５、３０、４５、６０、８０、１００および１２０分）で３容量の冷アセトニトリルの２０μＬの反応混合物への添加により反応を停止させ、４℃で１５分遠心分離した。４０μＬの上清を純粋な水で２００μＬに希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
【0304】
ヒト肝臓ミクロソームによる代謝安定性検定では、１μＭの各試験化合物を、１ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を含有する２５０μＬのバッファー（１００ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ－７．４）中３７℃で１ｍｇ／ｍＬのミクロソーム（２０ｍｇ／ｍｌのタンパク質コーンと共にプールしたＨＬＭ）と共にインキュベートした。新鮮な９６ウエルプレート中いろいろな時点０、０．５、５、１０、１５、２０および３０分で２０μＬのインキュベーションミックスを５容量の冷アセトニトリルによりクエンチした。クエンチプレートを４０００ｒｐｍで１５分遠心分離した。４０μＬの上清を純粋な水で２００μＬに希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて分析した。
【0305】
インビトロ肝細胞クリアランスは化合物のその初期濃度からの消失の排出半減期（Ｔ１／２）の決定に基づいて評価した。各化合物（試験または対照）のＩＳに対するピーク面積比を計算した。Ｌｎ（％対照）対インキュベーション時間（分）曲線をプロットし、直線状のフィッティングラインの傾きを計算した。薬物排出速度定数ｋ（分－１）、Ｔ１／２（分）、およびインビトロの固有クリアランスＣＬｉｎｔ（μＬ／分／Ｅ６）を次式に従って計算した：
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
ここでＣｈｅｐ（細胞×μＬ－１）はインキュベーション系における細胞濃度である。
ｋ＝－傾き
Ｔ１／２＝０．６９３／ｋ
ＣＬｉｎｔ＝ｋ／Ｃｈｅｐ
ここでＣｈｅｐ（細胞×μＬ－１）はインキュベーション系における細胞濃度である。
【0306】
データを下記表３に示す。
【0307】
【表5-1】
【0308】
【表5-2】
【0309】
【表5-3】
【0310】
実施例８１：マウス血漿および肺における薬物動態
化合物の肺ＰＫを雄のＣＤ１マウスで気管内（ＩＴ）注入投与により試験した。試験化合物の血漿および肺レベルならびにそれらの比を以下のようにして決定した。試験化合物を生理食塩水中０．５％ＨＰＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０の０．４ｍｇ／ｍＬ懸濁液の製剤としてカセットで投薬した。動物を５％のイソフルランを用いて５分麻酔し、その口を開け、舌を取り出し、光をマウスの首に当てて、気管を見付け、気管が開いた状態にあるうちに注射器を気管内に挿入し、試験化合物を気管に注入した。投薬後様々な時点（通例５分、１、４、２４時間）で、およそ０．２５０ｍＬの血液試料を心臓穿刺により抜き、完全なままの肺をマウスから切除した。各々の血液試料をＫ２ＥＤＴＡを含有するプラスチック微小遠心管に移した。次いで血液試料を４分間およそ１２，０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離して（エッペンドルフ遠心分離機、５８０４Ｒ）血漿を集めた。マウスは組織収集の前に完全に放血させる。肺試料は選んだ時点で収集し、肺全体を秤量し、ホモジナイズする。血漿および肺試料中の試験化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標））またはその他類似のソフトウエアを薬物動態計算に用いる。供試化合物はマウスにおいて血漿での曝露より１～２桁大きい肺での曝露を示した。
化合物の肺ＰＫを雄のＣＤ１マウスで気管内（ＩＴ）注入投与により試験した。試験化合物の血漿および肺レベルならびにそれらの比を以下のようにして決定した。試験化合物を生理食塩水中０．５％ＨＰＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０の０．４ｍｇ／ｍＬ懸濁液の製剤としてカセットで投薬した。動物を５％のイソフルランを用いて５分麻酔し、その口を開け、舌を取り出し、光をマウスの首に当てて、気管を見付け、気管が開いた状態にあるうちに注射器を気管内に挿入し、試験化合物を気管に注入した。投薬後様々な時点（通例５分、１、４、２４時間）で、およそ０．２５０ｍＬの血液試料を心臓穿刺により抜き、完全なままの肺をマウスから切除した。各々の血液試料をＫ２ＥＤＴＡを含有するプラスチック微小遠心管に移した。次いで血液試料を４分間およそ１２，０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離して（エッペンドルフ遠心分離機、５８０４Ｒ）血漿を集めた。マウスは組織収集の前に完全に放血させる。肺試料は選んだ時点で収集し、肺全体を秤量し、ホモジナイズする。血漿および肺試料中の試験化合物の濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｐｈｏｅｎｉｘ（商標））またはその他類似のソフトウエアを薬物動態計算に用いる。供試化合物はマウスにおいて血漿での曝露より１～２桁大きい肺での曝露を示した。
【0311】
【表6】
【0312】
実施例８２：肺のアルテルナリア・アルテルナタ（Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ Ａｌｔｅｒｎａｔａ）－誘発好酸球性炎症のネズミモデル
気道好酸球増加症はヒト喘息の顕著な特徴である。アルテルナリア・アルテルナタはヒトの喘息を悪化させ得る真菌の空気アレルゲンであり、マウスの肺で好酸球性炎症を誘発する（Ｈａｖａｕｘ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００５， １３９（２）：１７９～８８）。マウスにおいて、アルテルナリアは、肺において、（例えばＩＬ－２およびＩＬ－７）に反応し、ＪＡＫ－依存性のサイトカイン（例えばＩＬ－５およびＩＬ－１３）を放出し、好酸球性炎症と連係させる組織居住性２型固有リンパ系細胞を間接的に活性化することが立証されている（Ｂａｒｔｅｍｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１２， １８８（３）：１５０３～１３）。
気道好酸球増加症はヒト喘息の顕著な特徴である。アルテルナリア・アルテルナタはヒトの喘息を悪化させ得る真菌の空気アレルゲンであり、マウスの肺で好酸球性炎症を誘発する（Ｈａｖａｕｘ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００５， １３９（２）：１７９～８８）。マウスにおいて、アルテルナリアは、肺において、（例えばＩＬ－２およびＩＬ－７）に反応し、ＪＡＫ－依存性のサイトカイン（例えばＩＬ－５およびＩＬ－１３）を放出し、好酸球性炎症と連係させる組織居住性２型固有リンパ系細胞を間接的に活性化することが立証されている（Ｂａｒｔｅｍｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１２， １８８（３）：１５０３～１３）。
【0313】
Ｔａｃｏｎｉｃの７～９週齢の雄性Ｃ５７マウスを研究に使用する。研究の日、動物をイソフルランで軽く麻酔し、口腔咽頭吸引によりビヒクルまたは試験化合物（０．１～１．０ｍｇ／ｍＬ、５０．ｍｕ．Ｌの総容量）を投与する。投薬後動物を横向きに寝かせ、そのホームケージに戻す前に麻酔から完全に回復するのをモニターする。１時間後、動物をもう一度一時的に麻酔し、口腔咽頭吸引によりビヒクルまたはアルテルナリア抽出物（２００ｕｇの送達総抽出物、５０ｍＬの総容量）で攻撃した後、麻酔から回復するのをモニターし、そのホームケージに戻す。アルテルナリア投与の４８時間後、気管支細胞洗浄流体（ＢＡＬＦ）を集め、Ａｄｖｉａ １２０ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｉｅｍｅｎｓ）を用いてＢＡＬＦ内の好酸球を計数する。
【0314】
本明細書に開示された代表的な化合物がこのアルテルナリア検定で試験される。モデルにおける活性は、ビヒクルで処置され、アルテルナリアで攻撃した対照動物と比較して、処置された動物のＢＡＬＦ内に４８時間で存在する好酸球のレベルの低下により証明される。データはビヒクルで処置され、アルテルナリアで攻撃したＢＡＬＦ好酸球応答のパーセント阻害として表される。パーセント阻害を計算するには、各条件に対するＢＡＬＦ好酸球の数が、１００パーセントから差し引かれた、平均のビヒクルで処置され、アルテルナリアで攻撃したＢＡＬＦ好酸球のパーセントに変換される。試験化合物はアルテルナリアに誘発されたＢＡＬＦ好酸球の阻害を示す。
【0315】
本開示を具体的な実施形態（そのうちのいくつかは好ましい実施形態である）を参照して特に示し記載したが、当業者には理解されるはずであるように、本明細書に開示された本開示の思想および範囲から逸脱することなく形態および詳細において様々な変更がなされ得る。