特許 7556604 トリアジン系化合物およびその組成物と用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-17

(45)【発行日】2024-09-26

(54)【発明の名称】トリアジン系化合物およびその組成物と用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20240918BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 301

C07D519/00 CSP

C07D519/00 311

A61K31/53

A61K31/5383

A61P1/00

A61P1/04

A61P1/16

A61P3/10

A61P7/00

A61P11/00

A61P11/02

A61P11/06

A61P17/00

A61P17/06

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P31/14

A61P31/16

A61P31/20

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/02

A61P37/06

A61P37/08

A61P43/00 111

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2023501631

(86)(22)【出願日】2021-07-09

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-08-04

(86)【国際出願番号】 CN2021105385

(87)【国際公開番号】W WO2022007921

(87)【国際公開日】2022-01-13

【審査請求日】2023-03-06

(31)【優先権主張番号】202010662669.2

(32)【優先日】2020-07-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】523009850

【氏名又は名称】範恩柯爾生物科技（中山）有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100166729

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 幸子

(72)【発明者】

【氏名】シー ニン

(72)【発明者】

【氏名】シュー シーミン

(72)【発明者】

【氏名】ワン ティンジン

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１９－５１００４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／０６７５９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１１０６２７７９６（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１５／０６８７６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／１２１２２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／０４７５１４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００９－５１９９０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／０８６０１４（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）で表される構造、またはその立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有する化合物。

【化1】

（ここで、
Ｕ_１ は－ＣＨ－、Ｕ_２ は－Ｎ－または－ＣＨ－であり、
Ｒ ^５ は－ＮＨ _２ であり、
Ｒ ^６ およびＲ ^７ はそれぞれ独立して、ＨまたはＤであり、
Ｒ ^８ はＦ、ＣｌまたはＢｒであり、
Ｒ ^１３は－ＯＨであり、
ｎは０または１であり、
Ｘ^１ は－（ＣＨ_２）_ｔ１－または－Ｘ^２－（ＣＨ_２）_ｔ１ －であり、
前記－（ＣＨ _２ ） _ｔ１ －におけるｔ１は１または２であり、前記－Ｘ ^２ －（ＣＨ _２ ） _ｔ１ －におけるｔ１は１であり、
Ｘ^２はＯまたはＳであり、
ｍは０または１であり、
Ｒ ^１ はフェニル、ピリジン基、ピリダジン基、ピラジン基、ピリミジン基、またはピラゾール基であり、ただし、前記各フェニル、ピリジン基、ピリダジン基、ピラジン基、ピリミジン基、及びピラゾール基は独立して任意に０または１個のＲ ^１１ で置換され、
Ｒ ^１１はＦ、Ｃ _１－６アルキル基またはＣ_１－６アルコキシ基であり、
Ｒ ^４ は、

【化2】

であり、
Ｙ ^２ は－ＣＨ _２ －または－Ｎ（Ｒ ^１１ｂ ）－であり、
Ｒ ^１１ａ はＨ、Ｄまたは－ＯＨであり、
Ｒ ^１１ｂ はＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _１－４ アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _１－４ ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _１－４ ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ _３－６ シクロアルキル基、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ _１－４ アルキル基であり、
ｎ１は０、１または２である。）

【請求項2】

Ｒ^４は、

【化3】

である、請求項１に記載の化合物。
（ここで、Ｒ ^１１ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｂｏｃ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＨＣ（＝Ｏ）－、ｔ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｎ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｉ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｓ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＦＣ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）Ｃ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）－、シクロプロピル－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル－Ｃ（＝Ｏ）－、またはシクロペンチル－Ｃ（＝Ｏ）－である。）

【請求項3】

下記構造のうちの１つ、またはその立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有する請求項１に記載の化合物。

【化4】

【化5】

【化6】

【請求項4】

請求項１－３のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体、またはそれらの組み合わせを含む薬物組成物。

【請求項5】

ＡＸＬキナーゼ媒介性疾患および／または症状を予防および／または治療するための薬物の製造における、請求項１－３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４に記載の薬物組成物の使用。

【請求項6】

前記疾患および／または症状は、がん、真性赤血球増加症、原発性血小板血症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄線維症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、哮喘、全身性エリテマトーデス、皮膚型エリテマトーデス、狼瘡性腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、１型糖尿病、気道アレルギー性疾患、副鼻腔炎、湿疹、麻疹、食物アレルギー、昆虫毒アレルギー、炎症性腸疾患、クローン病、関節リウマチ、若年型関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶、組織移植拒絶、細胞移植拒絶、インフルエンザ、コロナウイルス感染、新型コロナウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、エボラウイルス感染、呼吸器合胞体ウイルス感染、またはＨＢＶから選択される請求項５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物分野に属し、特に、新規なトリアジン化合物、その薬学的に許容される塩、前記化合物を含む薬物組成物、および哺乳動物の増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶、がん、ウイルス感染性疾患または他の疾患を治療するための薬物の製造における前記化合物とその薬物組成物の用途に関する。より具体的には、本発明に記載の化合物は、ＡＸＬキナーゼの活性を調節し、さらに細胞内外のシグナル伝達を調節することができる。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼファミリーは、細胞内の各種のシグナル伝達過程を制御し、標的タンパク質基質のリン酸化を触媒する主なカテゴリの構造関連酵素を含む。多くの疾患はプロテインキナーゼを介したイベントによる異常細胞応答と関係がある。これらの疾患は、良性および悪性増殖性疾患、免疫系の不適切な活性化に起因する疾患、同種移植片拒絶反応、移植片対宿主病、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病およびホルモン関連疾患を含む。したがって、薬物分野では、前記疾患を治療するのに有効なプロテインキナーゼ阻害剤が開発されている。

【0003】

キナーゼは、リン酸化された基質によって複数のファミリー（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質など）に分類される。チロシンリン酸化は細胞増殖、遷移、分化と生存などの各種の生物学的過程を調節する中心的なイベントの一つである。複数のファミリーの受容体および非受容体チロシンキナーゼは、ＡＴＰから特定の細胞タンパク質標的のチロシン基へのリン酸を触媒するように制御する。現在、上記の各キナーゼファミリーに一般的に対応するモチーフが確認されている（Ｈａｎｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．，１９９５，９，５７６－５９６；Ｋｎｉｇｈｔｏｎ ｅｔ． ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９１，２５３，４０７－４１４；Ｇａｒｃｉａ－Ｂｕｓｔｏｓ ｅｎ ａｌ． ＥＭＢＯ Ｊ．，１９９４，１３：２３５２－２３６１）。プロテインキナーゼファミリーにおけるキナーゼの例にはＡｕｒｏｒａ、Ａｘｌ、ａｂｌ、Ａｋｔ、ｂｃｒ－ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ－Ｍｅｔ、ｃ－ｓｒｃ、ｃ－ｆｍｓ、ＣＤＫｌ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆｌｔ－３、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、Ｆｙｎ、ＡＸＬ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＮＳ－Ｒ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、Ｍｅｒ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、Ｔｉｅ、Ｔｉｅ－２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、Ｔｙｒｏ３およびＺａｐ７０等（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ． Ｒ．；Ｗｕ，Ｙ． Ｍ．；Ｌｉｎ，Ｓ． Ｆ． Ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｇｅｎｏｍｅ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０００，１９，５５４８－５５５７）が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0004】

がん（および他の過剰増殖性疾患）は、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる。人体腫瘍における多くのプロテインキナーゼの活性は正常組織と比べ上昇し、しかもこのように上昇した活性は、キナーゼレベルの上昇、共活性化剤または阻害タンパク質の変異発現等を含む多くの要素に起因する可能性がある。

【0005】

ＡＸＬは膜結合受容体チロシンキナーゼであり、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３，ＡＸＬ，Ｍｅｒ）ファミリーに属し、それらの２つの免疫グロブリン様ドメインおよびその細胞外ドメインにおける二つのフィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮＩＩＩ）ドメインおよびその細胞質ドメインにおける関連チロシンのキナーゼドメインを特徴とする。（Ｌｉｎｇｅｒ，Ｒ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．，ＴＡＭ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ：ｂｉｏｌｏｇｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８，１００，３５－８３．）。ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼを介した細胞シグナル伝達は多種の正常細胞において細胞の成長、遷移、凝集とアポトーシスなどの過程に参与する。ＴＡＭファミリーには２種類の既知のリガンドＧＡＳ ６（成長停滞特異性６）とプロテインＳがある。Ｇａｓ ６のＡＸＬへの結合は、受容体二量化およびＡＸＬ自己リン酸化をもたらす。（Ｓｔｉｔｔ，Ｔ． Ｎ． ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｖｅ，Ｇａｓ６，ａｒｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｙｒｏ ３／Ａｘｌ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ． Ｃｅｌｌ １９９５，８０（４），６６１－７０．）。ＡＸＬは、上皮細胞株、間葉系と造血幹細胞（ＨＳＣ）、および未分化細胞を含む様々な臓器および細胞に存在する。

【0006】

ＡＸＬキナーゼは、卵巣がん、メラノーマ、腎細胞がん、子宮平滑筋腫、子宮内膜がん、甲状腺がん、胃がん、乳がん、ＮＳＣＬＣ、ＣＭＬ、ＡＭＬ、結腸がん、前立腺がん、各種のリンパ腫、および食道がんを含む様々ながんにおいて過剰発現または活性化が存在する。最近の研究によると、化学療法と受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）による治療後に薬剤耐性を発生するがん細胞において、ＡＸＬの過剰発現現象は特に深刻であり、薬剤耐性を発生する重要な原因の一つであることが明らかになった。（Ｚｈａｎｇ，Ｚ．；Ｌｅｅ，Ｊ． Ｃ．；Ｌｉｎ，Ｌ．；ｅｔ ａｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＸＬ ｋｉｎａｓｅ ｃａｕｓｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＥＧＦＲ－ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ２０１２，４４，８５２－８６０）。現在、がん患者における薬剤耐性は依然としてがん治療中の難しさであり、ＡＸＬ活性を抑制すると、化学療法の感度を増強し、薬剤耐性の発生を遅らせることができるため、ＡＸＬ癌原遺伝子は新しい治療剤の発見と開発に極めて魅力的で価値のある標的である。（Ｆｅｎｅｙｒｏｌｌｅｓ Ｃ，Ｓｐｅｎｌｉｎｈａｕｅｒ Ａ，Ｇｕｉｅｔ Ｌ，ｅｔ ａｌ． Ａｘｌ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ Ｋｅｙ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，２０１４，１３（９）：２１４１－２１４８）。複数のヒト悪性腫瘍における関与に基づいて、がんおよびＡＸＬキナーゼを介しおよび／またはそれに関連する他の疾患または症状を治療するために、特異的および選択的阻害剤を設計する必要がある。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連利益を提供する。

【0007】

免疫療法は生体の低下または亢進した免疫状態に対して、疾患の治療目的を達成するように人為的に生体の免疫機能を増強或いは抑制する治療方法である。免疫治療の方法は多く、多様な疾患の治療に適している。腫瘍の免疫治療はヒト免疫システムを活性化し、自己免疫機能によってがん細胞と腫瘍組織を死滅させることを目的としている。（Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ，２０１９，１８：９４）。従来の手術、化学療法、放射線治療と標的治療と異なるのは、免疫治療にかかる標的が腫瘍細胞と組織ではなく、人体自身の免疫系であるということである。

【0008】

プロテインキナーゼ阻害剤は新しい免疫調節、抗炎症作用薬と抗がん薬として多くの関心を集めている。したがって、ＡＸＬキナーゼなどのプロテインキナーゼを阻害する新しい薬剤または改善剤は、臓器移植の免疫調節剤、抗腫瘍剤、鎮痛剤、抗臓器線維化薬として使用することができ、ＡＸＬキナーゼの新しい薬剤または改善剤は、過剰活性化炎症反応に関連する疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、線維化（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）、がん（例えば、胃がん、肝臓がん、肺がん、結腸・直腸がん、前立腺がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療によって引き起こされる免疫反応（例えば、皮疹、接触皮膚炎または下痢）、がん、外科手術、骨折、腫瘍転移による骨の痛み、骨関節炎、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、関節リウマチ、間質性膀胱炎、慢性膵炎、内臓痛、片頭痛、慢性腰痛、膀胱痛症候群または神経障害性疼痛に関連する慢性疼痛および急性疼痛などに関わる、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、喘息、１型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）、真性赤血球増加症、原発性血小板血症、骨髄線維症、自己免疫性甲状腺症、アルツハイマー病）の予防および／または治療にも使用することができる。

【0009】

ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼＴｙｒｏ ３、Ａｘｌ、Ｍｅｒおよびその相同リガンド蛋白Ｓ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓ）とＧａｓ ６は免疫、神経と生殖系におけるアポトーシス細胞の食作用クリアランスを促進する。それらはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）とＩ型インターフェロンシグナル伝達経路を介した宿主自然免疫応答をダウンレギュレートする重要な負帰還回路を同時に駆動する。ＴＡＭ受容体－リガンドの相互作用もエンベロープウイルスの細胞侵入を促進することと関係があり、感染抵抗性細胞株への１種以上のＴＡＭ受容体の異所性導入は、フィロウイルスとレンチウイルスの感染を増強できることが発見された。ＴＡＭリガンドタンパク質ＳおよびＧａｓ ６は、カルボキシル末端ドメインを介してＴＡＭ受容体に結合するほか、そのアミノ末端に、アポトーシス細胞および膜で被覆されたウイルス粒子表面に晒されたホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）に結合するグルタミン酸に富むＧｌａドメインを含む。（Ｇ． Ｌｅｍｋｅ，Ｃ． Ｖ． Ｒｏｔｈｌｉｎ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ８，３２７（Ｍａｙ，２００８）、Ｇ． Ｌｅｍｋｅ，Ｔ． Ｂｕｒｓｔｙｎ－Ｃｏｈｅｎ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ １２０９，２３（Ｏｃｔ，２０１０）．）

【0010】

エンベロープウイルスは、その表面に高レベルのＰｔｄＳｅｒを含み、ＰｔｄＳｅｒ－Ｇｌａドメイン相互作用によりＴＡＭリガンド蛋白ＳとＧａｓ ６に結合する。エンベロープウイルス感染中、ＴＡＭ受容体－リガンド相互作用の機能は、ウイルスと標的細胞との結合を促進してウイルス感染を促進することに限られていると考えられる。膜結合ＴＡＭリガンドはＴＡＭ受容体シグナル伝達を活性化する上で遊離リガンドよりも有意に有効であり、ＴＡＭリガンドがそのｇｌａドメインのＰｔｄＳｅｒ結合を介してリガンドのＴＡＭシグナル伝達への影響を変化させることが示された。ＡＸＬキナーゼ阻害剤は、膜中のＡＸＬリガンドとホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）との間の相互作用を遮断することができる。したがって、ＡＸＬキナーゼなどの新規または改変されたプロテインキナーゼ阻害剤は、例えば抗ジカウイルス（ｉＳｃｉｅｎｃｅ，２０１９，１３，３３９－３５０）、コロナウイルス、新型コロナウイルス（例えばｃｏｖｉｄ－１９など）とＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１５ｖｏｌ． ６３ｊ６７０－６７８）などのウイルス感染性疾患の治療薬および／または予防薬として使用することができる。

【0011】

本発明に記載された化合物、組成物、および方法は、上述したこれらの必要性および他の目的に直接対応する。具体的には、本発明は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、疼痛、線維症、移植片拒絶反応、またはウイルス感染性疾患またはそれらの合併症の治療および／または予防のためのＡＸＬキナーゼ活性を阻害、調節および／またはコントロールする化合物を提供する。本発明の化合物は、既存の同種化合物と比較して、より良好な薬理活性を有し、具体的には、本発明の化合物は、標的キナーゼに対して優れた阻害活性およびキナーゼ選択性を示す。また、本発明化合物は、優れた透膜特性を有し、動物体内で優れた薬物動態特性を示す。また、本発明化合物は肝ミクロソーム系で良好な安定性を示し、ＣＰＹ ４５０酵素の抑制や誘導はほとんどなかった。したがって、本発明化合物は非常に良好な開発見通しを有する。

【発明の概要】

【0012】

用語定義
以下、本発明のいくつかの実施形態について詳細に説明し、その例を添付の構造式および化学式で説明する。本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれるすべての代替、修正、およびこれらの同じ技術形態をカバーすることを意図する。当業者は、本発明と同様または同等の多くの方法および材料を本発明の実施に使用することができることを認識するものとする。本発明は、少なくとも本発明に記載された方法および材料に限定されない。結合された文献、特許、および同様の材料の１つまたは複数が本明細書と異なるまたは矛盾する場合（定義された用語、用語アプリケーション、記載された技術などを含むが、これらに限定されない）、本願に準拠する。

【0013】

「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子または基が空間的に異なる配列を有する化合物を意味する。立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオマー、立体配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス・トランス）異性体、アトロプ異性体などがある。

【0014】

本発明に記載されたように、本発明の化合物は、本発明の一般式化合物、または実施形態のような特別な例、サブクラス、および本発明に含まれる化合物のように、１つまたは複数の置換基で任意に置換されていてもよい。

【0015】

用語「任意に置換された」は、用語「置換または非置換」と交換して使用することができることが認識されるべきである。一般に、用語「置換された」は、与えられた構造中の１つまたは複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを表す。「任意に」他の態様が示されない限り、１つの任意の置換基は、基の各置換可能な位置で置換されてもよい。与えられた構造式において、１つの位置だけが特定の基から選択される１つまたは複数の置換基によって置換可能である場合、置換基は同じまたは異なる様々な位置で置換されてもよい。

【0016】

用語「任意に…で置換された」は、用語「非置換または…で置換されている」と交換して使用することができる。すなわち、前記構造が未置換であるか、または本発明に記載された１つまたは複数の置換基で置換されており、本発明に記載された置換基はＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_０－２Ｒ^９、－ＯＳ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^９、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＯＲ^９ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^１０、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＮＲ^１０ａＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基を含むが、これらに限定されない。ここで、前記Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、Ｃ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は各々独立して任意にＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基の基からなるクループで独立して選択される０、１、２、３または４個の置換基などで置換される。ここでＲ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０およびＲ^１０ａは本発明に記載の意味を持つ。

【0017】

本明細書の各部分において、本発明に開示される化合物の置換基は、基の種類または範囲で開示される。特に、本発明は、これらの基の種類および範囲の各メンバーの各独立した二次組み合わせを含む。例えば、用語「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基」は、特に独立して開示されているメチル基、エチル基、Ｃ_３アルキル基、Ｃ_４アルキル基、Ｃ_５アルキル基およびＣ_６アルキル基を意味する。

【0018】

本発明に使用される用語「アルキル」または「アルキル基」は、１～２０個の炭素原子を含む飽和直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を表し、前記アルキル基は、任意に本発明に記載の１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、さらに詳細に説明しない限り、１～２０個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルキル基は１～１２個の炭素原子を含み、別の実施形態では、アルキル基は１～６個の炭素原子を含み、さらに別の実施形態では、アルキル基は１～４個の炭素原子を含み、また一実施形態では、アルキル基は１～３個の炭素原子を含む。前記アルキル基は、本発明に記載の１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0019】

アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、Ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、Ｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、Ｎーペンチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、Ｎ－へキシル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－へキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－へキシル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３）、Ｎ－へプチル基、Ｎ－オクチル基などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0020】

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位を有し、即ち１つの炭素－炭素ｓｐ^２二重結合を有し、「シス」および「トランス」配置、または「Ｅ」および「Ｚ」配置を備える２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を表す。一実施形態では、アルケニル基は２～８個の炭素原子を含み、別の実施形態では、アルケニル基は２～６個の炭素原子を含み、さらに別の実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）などを含むが、これらに限定されるものではない。前記アルケニル基は本発明に記載された１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0021】

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位を有し、即ち１つの炭素－炭素ｓｐ三重結合を有する２－１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の一価炭化水素基を表す。一実施形態では、アルキニル基は２－８個炭素原子を含み、別の実施形態では、アルキニル基は２－６個の炭素原子を含み、さらに別の実施形態では、アルキニル基は２－４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル基（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、１－プロピニル基（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）などを含むが、これらに限定されるものではない。前記アルキニル基は本発明に記載された１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0022】

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に、本発明で説明したような定義を有するアルキル基が結合していることを表す。アルコキシ基は、さらに詳細に説明されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。一実施形態では、アルコキシ基は１～６個の炭素原子を含み、別の実施形態では、アルコキシ基は１～４個の炭素原子を含み、さらに別の実施形態では、アルコキシ基は１～３個の炭素原子を含む。前記アルコキシ基は、本発明に記載された１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0023】

アルコキシ基の例としては、メトキシ（ＭｅＯ、－ＯＣＨ_３）、エトキシ（ＥｔＯ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロポキシ（ｎ－ＰｒＯ、ｎ－プロポキシ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロポキシ（ｉ－ＰｒＯ、ｉ－プロポキシ、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブトキシ（ｎ－ＢｕＯ、ｎ－ブトキシ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－ｌ－プロポキシ（ｉ－ＢｕＯ、ｉ－ブトキシ、－ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブトキシ（ｓ－ＢｕＯ、ｓ－ブトキシ、－ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロポキシ（ｔ－ＢｕＯ、ｔ－ブトキシ、－ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチルオキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチルオキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブトキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブトキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブトキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0024】

用語「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」は、アルキル基またはアルコキシ基が１つまたは複数のハロゲン原子で置換されていることを表すが、そのような例としては、トリフルオロメチル基（－ＣＦ_３）、トリフルオロメトキシ基（－ＯＣＦ_３）、ジフルオロエチル基（－ＣＨ_２ＣＨＦ_２，－ＣＦ_２ＣＨ_３，－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ）、トリフルオロエチル基（－ＣＨ_２ＣＦ_３，－ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ，－ＣＦＨＣＨＦ_２）、－ＣＦ（ＣＨ_３）_２などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0025】

用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ置換アルキル」および「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシ置換アルコキシ」は、場合によっては１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されたアルキル基またはアルコキシ基をそれぞれ表し、「ヒドロキシアルキル」と「ヒドロキシ－アルキル」とを交換して使用することができるが、このような例としては、ヒドロキシメチル基（－ＣＨ_２ＯＨ）、２－ヒドロキシエチル基（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、１－ヒドロキシエチル基（－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３）、２－ヒドロキシプロパン－２－イル（－ＣＯＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ヒドロキシル－２－メチルプロピル（－ＣＨ_２ＣＯＨ（ＣＨ_３）_２）、３－ヒドロキシプロピル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）、２－ヒドロキシプロピル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３）、２－ヒドロキシ－２メチルプロピル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ_３）ＣＨ_３）、ヒドロキシメトキシ（－ＯＣＨ_２ＯＨ）を含むが、これらに限定されるものではない。

【0026】

用語「シアノ置換アルキル」または「シアノアルキル」は、１つまたは複数のシアノ基で置換されたＣ_１～１０直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、シアノアルキル基は、１つまたは複数のシアン基で置換されたＣ_１－６「低級シアノアルキル」であり、他の実施形態では、シアノアルキル基は、１つまたは複数のシアン基で置換されたＣ_１－４「低級シアノアルキル基」であり、そのような例は、ＣＮＣＨ_２－、ＣＮＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＮＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＮＣＨ_２ＣＨＣＮＣＨ_２－などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0027】

用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ－アルキルアミノ」および「Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ」を含み、アミノ基は、それぞれ独立して１つまたは２つのアルキル基で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルアミノは、窒素原子に結合した１つまたは２つのＣ_１～６アルキル基を持つ低級アルキルアミノ基である。さらにいくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、Ｃ_１～３の低級アルキルアミノ基である。適切なアルキルアミノ基は、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基であってもよく、そのような例としては、Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0028】

用語「アミノアルキル」は、１つまたは複数のアミノ基で置換されたＣ_１～１０直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、１つまた複数のアミノ基で置換されたＣ_１～６「低級アミノアルキル基」であり、他の実施形態では、アミノアルキルは、１つまたは複数のアミノ基で置換されたＣ_１～４「低級アミノアルキル基」であり、これらの例は、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基およびアミノヘキシル基を含むが、これらに限定されるものではない。

【0029】

用語「シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子を含む、一価または多価の飽和単環、二環または三環式環系を表す。二環式シクロアルキルは、スピロビシクロアルキル基、縮合ビシクロアルキル基、および架橋ビシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は３～１２個の炭素原子を含み、別の実施形態では、シクロアルキル基は３～１０個の炭素原子を含み、別の実施形態では、シクロアルキル基は３～８個の炭素原子を含み、別の実施形態では、シクロアルキル基は３～７個の炭素原子を含み、別の実施形態では、シクロアルキル基は３～６個の炭素原子を含む。また、いくつかの実施形態では、シクロアルキルはＣ_７－Ｃ_１２シクロアルキル基であり、Ｃ_７－Ｃ_１２単環アルキル基、Ｃ_７－Ｃ_１２二環アルキル基（例えばＣ_７－Ｃ_１２スピロビシクロアルキル基、Ｃ_７－Ｃ_１２縮合ビシクロアルキル基およびＣ_７－Ｃ_１２架橋ビシクロアルキル基）またはＣ_７－Ｃ_１２三環アルキル基を含む。前記シクロアルキル基は独立して非置換または本発明に記載された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。用語「単環式シクロアルキル」または「単環式アルキル」は、単環式環系のシクロアルキルを表し、前記シクロアルキル基は前述したような定義を有し、前記単環式シクロアルキル基は独立して非置換または本発明に記載された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンチル－１－エニル、１－シクロペンチル－２－エニル、１－シクロペンチル－３－エニル、シクロへキシル、１－シクロへキシル－１－エニル、１－シクロへキシル－２－エニル、１－シクロへキシル－３－エニル、シクロへキサジエニル、シクロへプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

【0030】

用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、「低級シクロアルキル基アルキル基」、すなわちシクロアルキル基がＣ_１－６のアルキル基に結合していることを意味する。別の実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、Ｃ_１～３のアルキル基を含む「フェニルアルキレン」を意味する。その具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチル基メチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロへキシルエチルなどを含むが、これらに限定されるものではない。シクロアルキルアルキル基のシクロアルキル基は、本発明に記載された１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。

【0031】

用語「複素環基」および「複素環」は、本明細書で交換可能に使用され、いずれも、３～１２個の環原子を含む、一価または多価、飽和または部分不飽和、非芳香族単環、二環または三環系を意味し、少なくとも１つの環原子が、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、複素環基または複素環は、４～１２個の環原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環基または複素環は、５～１２個の環原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環基または複素環は、４～８個の環原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環基または複素環は、３～８個の環原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環基または複素環は、３～６個の環原子を含む。いくつかの実施形態では、複素環基または複素環は４～７個の環原子を含む。さらに説明されない限り、複素環基は炭素基または窒素基であってもよく、且つ－ＣＨ_２－基は－Ｃ（＝Ｏ）－で任意に置換されてもよく、環の硫黄原子は任意にＳ－酸化物に酸化されてもよく、環の窒素原子は、任意にＮ－酸素化合物に酸化されてもよい。複素環基は、飽和複素環基（ヘテロシクロアルキル）および部分の不飽和複素環基を含む。前記複素環基は、１つまたは複数の結合点を有し、分子の残りの部分に結合している。複素環基の例は、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チセタニル、ピロリジン基、ピロリン基、ピラゾリン基、ピラゾリジン基、イミダゾリン基、イミダゾリジン基、テトラヒドロフラン基、ジヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ジヒドロチオフェン基、１，３－ジオキソラン基、ジチオラン基（ｄｉｔｈｉｏｌａｎｅ）、テトラヒドロピラン基、ジヒドロピラン基、２Ｈ－ピラン基、４Ｈ－ピラン基、テトラヒドロ‐２Ｈ‐チオピラン、ピペリジン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基、１，４‐ジオキサン基、１，３－ジチアン、１，４‐チオキサン、ホモピペラジン基、ホモピペリジン基、オキセパン基、チエパン基、アザシクロへプタン基、オキサゼピン基（例えば１，４－オキサゼピン基、１，２－オキサゼピン基）、ジアゼピン基（例えば１，４－ジアゼピン基、１，２－ジアゼピン基）、ジオキセピン基（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）（例えば、１，４－ジオキセピン基、１，２－ジオキセピン基）、チアゼピン基（例えば、１，４－チアゼピン基、１，２－チアゼピン基）、インドリン基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンテトラヒドロイソキノリン基、１，３－ベンゾジオキソール、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－イル、２－アザスピロ［４．４］ノニル、１，６－ジオキサスピロ［４．４］ノニル、２－アザスピロ［４．５］デカン、８－アザスピロ［４．５］デカン、７－アザスピロ［４．５］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２－アザスピロ［５．５］ウンデシル、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール、オクタヒドロシクロペンタン［ｃ］ピロール、ジヒドロインドール、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン基、ヘキサヒドロフラン［３，２－ｂ］フラン基およびドデカヒドロイソキノリン基などを含むが、これらに限定されるものではない。複素環基において、－ＣＨ_２－基が－Ｃ（＝Ｏ）－で置換される例は、２－オキソピロリジン基、オキソ－１，３－チアゾリジン基、２－ピペリジノン基および３，５－ジオキソピペリジン基を含むが、これらに限定されるものではない。複素環基において、酸化された硫黄原子の例としては、スルホラン基、１，１－ジオキソチオモルホリン基を含むが、これらに限定されるものではない。前記複素環基は本発明に記載された１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0032】

また、一実施形態において、複素環基は、４～７個の環原子を含む一価または多価の、飽和または部分的に不飽和の非芳香族単環または二環を意味し、少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される、４～７個の原子からなる、複素環式基である。さらに説明しない限り、４～７個の原子からなる複素環基は、炭素基または窒素基であってもよく、－ＣＨ_２－基は、任意に－Ｃ（＝Ｏ）－で置換されていてもよい。環の硫黄原子はＳ－酸化物に任意に酸化されてもよい。環の窒素原子はＮ－酸化合物に任意に酸化されてもよい。前記４－７個の原子からなる複素環基は分子の残りの部分への結合点を１つまたは複数有する。ここで、４－７個の原子からなる単環式複素環基の例は、アゼチジン基、オキセタン基、チエタン基、ピロリジン基、ピロリン基、ピラゾリン基、ピラゾリジン基、イミダゾリン基、イミダゾリジン基、テトラヒドロフラン基、ジヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、ジヒドロチオフェン基、テトラヒドロピラン基、ジヒドロピラン基、２Ｈ－ピラン基、４Ｈ－ピラン基、テトラヒドロチオピラン基、ピペリジン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基、ジオキサン基、ジチアン基、チオキサン基、１，２－オキサジン基、１，２－チアジン基、へキサヒドロピリダジン基、ホモピペラジン基、ホモピペリジン基、オキソシクロヘプタン基、チエパン基、オキサゼピン基（１，４－オキサゼピン基、１，２－オキサゼピン基）、ジアゼパン基（１，４－ジアゼパン基、１，２－ジアゼパン基）およびチアゼピン基（１，４－チアゼピン基、１，２－チアゼピン基）などを含むが、これらに限定されるものではない。４－７個の原子からなる二環式複素環基の例は、３－アザビシクロ［３，２，０］ヘプタン、３－オキソビシクロ［３，２，０］ヘプタンなどを含むが、これらに限定されるものではない。４－７個の原子からなる複素環基において、－ＣＨ_２－基が－Ｃ（＝Ｏ）－に置換される例は、２－オキソピロリジン基、オキソ－１，３－チアゾリジン基、ピペリジン－２ーオン基および３，５－ジオキソピペリジン基などを含むが、これらに限定されるものではない。４－７個の原子からなる複素環基において、酸化された硫黄原子の例は、スルホラン基、１，１－ジオキソテトラヒドロチオフェン、１，１－ジオキソテトラヒドロチオピラン、１，１－ジオキソチオモルホリン基などを含むが、これらに限定されるものではない。前記４－７個の原子からなる複素環基は本発明に記載された１つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。

【0033】

用語「複素環アルキル」は複素環基アルキルで置換されたアルキルを含み、複素環基とアルキルの両方が本発明で説明されるような意味を有する。そのような例は、テトラヒドロフラニルメチル、ピロール－２－イルメチル、モルホリン－４－イルエチル、ピペラジン－４－イルエチル、ピペリジン－４－イルエチル等などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0034】

用語「アリール」は、６～１４個の環原子、または６～１２個の環原子、または６～１０個の環原子を含む単環、二環および三環を含む炭素環系を表し、少なくとも１つの環系は芳香族であり、各環系は３～７個の原子からなる環を含み、１つまたは複数の結合点が分子の残りの部分に結合している。用語“アリール”は、用語「芳香環」と交換して使用することができる。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、およびアントラセン基が挙げられる。前記アリール基は、本発明に記載された１つまたは複数の置換基で独立して任意に置換されていてもよい。

【0035】

用語「アリールアルキル」または「アラルキル」はアリール置換アルキル基を含む。いくつかの実施形態では、アリールアルキルは、「低級アリールアルキル基」、すなわちアリール基がＣ_１－６のアルキル基に結合していることを意味する。別の実施形態では、アリールアルキルは、Ｃ_１－３のアルキル基を含む「フェニルアルキレン」を意味する。その具体例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、フェニルエチル基などを含むが、これらに限定されない。アリールアルキル基のアリール基は、さらに本発明に記載された１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。

【0036】

用語「ヘテロアリール」は５～１２個の環原子、または５～１０個の環原子、または５～６個の環原子を含む単環、二環および三環系を表し、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの芳香環が１つまたは複数のヘテロ原子を含み、各環系が５～７個の原子からなる環を含み、１つまたは複数の結合点が分子の残りの部分に結合している。用語「ヘテロアリール基」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロ芳香族化合物」と交換して使用することができる。一実施形態において、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む５～１２個の原子からなるヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む５～１０個の原子からなるヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１，２，３または４個のヘテロ原子を含む５～６個の原子からなるヘテロアリール基である。前記ヘテロアリール基は、本発明に記載された１つまたは複数の置換基によって任意に置換されていてもよい。

【0037】

ヘテロアリール基の例としては、２－フラン基、３－フラン基、Ｎ－イミダゾ－ル基、２－イミダゾ－ル基、４－イミダゾ－ル基、５－イミダゾ－ル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、Ｎ－ピロール基、２－ピロール基、３－ピロール基、２－ピリジン基、３－ピリジン基、４－ピリジン基、２－ピリミジン基、４－ピリミジン基、５－ピリミジン基、ピリダジン基（例えば３－ピリダジン基）、２－チアゾール基、４－チアゾール基、５－チアゾール基、テトラゾリル基（例えば ５－テトラゾリル基）、トリアゾール基（例えば２－トリアゾール基および５－トリアゾール基）、２－チオフェン基、３－チオフェン基、ピラゾール基（例えば ２－ピラゾール基）、イソチアゾール基、１，２，３－オキサジアゾール基、１，２，５－オキサジアゾール基、１，２，４－オキサジアゾール基、１，２，３－トリアゾール基、１，２，３－チオジアゾール基、１，３，４－チオジアゾール基、１，２，５－チオジアゾール基、ピラジン基、１，３，５－トリアジン基などを含むが、これらに限定されるものではない。また、ベンゾイミダゾ－ル基、ベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、インドール基（例えば ２－インドール基）、プリン基、キノリン基（例えば ２－キノリン基，３－キノリン基，４－キノリン基）、イソキノリン基（例えば １－イソキノリン基、３－イソキノリン基または４－イソキノリン基）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン基、ピラゾ［１，５－ａ］ピリジン基、ピラゾ［１，５－ａ］ピリミジン基、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン基などの二環も含むが、これらの二環に限定されるものではない。

【0038】

用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基が１つまたは複数のヘテロアリールで置換されていることを表し、ヘテロアリール基およびアルキル基の両方が本発明に記載された意味を有するが、そのような例は、ピリジン－２－メチル基、イミダゾール－２－メチル、フラン－２－エチル基、インドール－３－メチル基などを含むが、これらに限定されるものではない。

【0039】

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

【0040】

本発明に使用される「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩および無機塩をいう。薬学的に許容される塩は例えば文献：Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，ｄｅｓｃｒｉｂｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ ｉｎ ｄｅｔａｉｌ ｉｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６：１－１９． に記載されたように所属分野で知られている。薬学的に許容される非毒性酸形成塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩などのアミノ基と反応して形成される無機酸塩、および酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩などの有機酸塩、またはイオン交換法などの書籍文献に記載されている他の方法によって得られるものに限定される前記の塩を含むが、これらに限定されるものではない。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパルテート、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ボラート、酪酸塩、カンフル酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンソルホナート、ホルマート、フマレート、グルコヘプトン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコナート、へミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、よう化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホナート、ラクトビオナート、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ドデシル、リンゴ酸塩、マロネート、メタンスルホン酸塩、２‐ナフタレンスルホナート、ニコチネート、ニトラート、油酸塩、パルミタート、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３‐フェニルプロピオン酸アニオン、ピクラート、ピバレート、プロピオナート、ステアラート、チオシアナート、トシラート、ウンデカノアート、プロピルアセタートを含む。適切な塩基で得られる塩にはアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムとＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル基）_４の塩を含む。本発明はまた、Ｎの基を含む任意の化合物から形成される第４級アンモニウム塩を考案する。水溶性または油溶性または分散生成物は、四級化作用により得ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩は、適切な非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム塩および抗平衡イオン形成アミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボキシル化物、硫酸化物、リン酸化物、硝酸化物、Ｃ_１－８スルホン酸化物および芳香スルホン酸化物をさらに含む。

【0041】

本発明の“溶媒和物”とは、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物とが形成する会合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒には、水、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸およびアミノエタノールが含まれるが、これらに限定されない。用語“水和物”とは、溶媒分子が水によって形成される会合体であることを意味する。

【0042】

本発明の化合物の説明
本発明は、プロテインキナーゼ活性、特にＡＸＬキナーゼ活性の阻害剤として有用な新規な化合物を開示する。プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物は、不適切なプロテインキナーゼ活性、特に不適切なＡＸＬキナーゼ活性に関連する疾患、症状、または状態の治療および／または予防に使用することができる。本発明の化合物は、既存の同種化合物と比較して、より良好な薬理活性を有し、具体的には、本発明の化合物は、標的キナーゼに対して優れた阻害活性およびキナーゼ選択性を示す。また、本発明化合物は、優れた透膜特性を有し、動物体内で優れた薬物動態特性を示す。また、本発明化合物は肝ミクロソーム系で良好な安定性を示し、ＣＰＹ ４５０酵素の抑制や誘導はほとんどなかった。したがって、本発明化合物は非常に良好な開発将来性を有する。

【0043】

本発明の開示された化合物は、１つまたは複数のプロテインキナーゼに対して強い阻害活性を示すことができる。一態様では、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される構造、または、その立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有する化合物に関する。

【化1】

（ここで、
Ｕ_１とＵ_２はそれぞれ独立してＮまたは－Ｃ（Ｒ^ａ）－であり、
Ｒ^１とＲ^２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_２－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_２－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個のＲ^１１で置換され、
Ｒ^４はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－１０複素環基、Ｃ_２－１０複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_３－１０シクロアルキル基、Ｃ_３－１０シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－１０複素環基、Ｃ_２－１０複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３、４、または５個のＲ^１１ａで置換され、
各Ｒ^ａ、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個のＲ^１２で置換され、
または、Ｒ^２およびＲ^３が一緒に結合している炭素原子および窒素原子と共に、任意に４～１２個の原子からなる複素環を形成し、前記４～１２個の原子からなる複素環が、任意にＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、任意に０、１、２、３、４または５個のＲ^１３で置換され、
各Ｒ^１１、Ｒ^１１ａ、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_０－２Ｒ^９、－ＯＳ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^９、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＯＲ^９ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^１０、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＮＲ^１０ａＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_０－２Ｒ^９、－ＯＳ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^９、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＯＲ^９ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_１－６アルコキシ基、Ｃ_１－６アルキルアミノ基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される基で置換され、
各Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^９、Ｒ^９ａ、Ｒ^１０およびＲ^１０ａはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される基で置換され、および

【0044】

ｎは０、１、または２である。）

【0045】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は下記一般式（ＩＩ）または（ＩＩａ）で表される構造、または、その立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有する。

【化2】

（ここで、
Ｘ^１はＯ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ^１３ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｔ１－、－Ｘ^２－（ＣＨ_２）_ｔ１－、または－（ＣＨ_２）_ｔ１－Ｘ^２－（ＣＨ_２）_ｔ２－であり、
Ｘ^２はＯ、Ｓ、－Ｎ（Ｒ^１３ａ）－、または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
各Ｒ^１３ａはそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、Ｃ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_０－２Ｒ^９、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＯＲ^９ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＮＲ^１０ａＲ^１０、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０であり、ただし、前記各Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、Ｃ_６－１２アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリールおよびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される基で置換され、
各ｔ１とｔ２はそれぞれ独立して０、１、２、３、または４であり、および

【0046】

ｍは０、１、２、４、または５である。）

【0047】

いくつかの実施形態では、
Ｒ^１はＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_２－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_２－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、フェニル、ピリジン基、ピリダジン基、ピラジン基、ピリミジン基、ピラゾール基、またはトリアゾール基であり、ただし、前記各Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_２－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_２－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、フェニル、ピリジン基、ピリダジン基、ピラジン基、ピリミジン基、ピラゾール基およびトリアゾール基は独立して任意に０、１、２、３または４個のＲ^１１で置換される。

【0048】

いくつかの実施形態では、
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_２－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_２－４アミノアルキル基、またはＣ_１－４シアノアルキル基であり、ただし、前記各Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_２－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_２－４アミノアルキル基およびＣ_１－４シアノアルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個のＲ^１１で置換され、
Ｒ^３はＨ、Ｄ、Ｆ、－ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、またはＣ_１－４シアノアルキル基であり、ただし、前記各Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基およびＣ_１－４シアノアルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個のＲ^１２で置換され、
またはＲ^２およびＲ^３が一緒に結合している炭素原子および窒素原子と共に、任意に４～７個の原子からなる複素環を形成し、前記４～７個の原子からなる複素環がＮ、Ｏ、および／またはＳからなる群から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、任意に０、１、２、３、４または５個のＲ^１３で任意に置換される。

【0049】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４はＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基であり、ただし、前記各－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基は独立して任意に０、１、２、３、４、または５個のＲ^１１ａで置換される。

【0050】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は

【化3】

であり、
ここで、Ｙ^１とＹ^２はそれぞれ独立して－（Ｃ（Ｒ^１１ａ）_２）_ｎ２－、Ｏ、Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－、または－Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－であり、
各Ｒ^１１ｂはそれぞれ独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_１－６アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_２－６アルケニル基、Ｃ_２－６アルキニル基、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－６アミノアルキル基、Ｃ_１－６シアノアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキル基、Ｃ_３－８シクロアルキルＣ_１－６アルキル基、Ｃ_２－７複素環基、Ｃ_２－７複素環Ｃ_１－６アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基が独立して０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される基で任意に置換され、
ｎ１は０、１、２、または３であり、および

【0051】

ｎ２は１または２である。）

【0052】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は

【化4】

であり、
（ここで、Ｙ^２は－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－、－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－ＣＨ_２－、Ｏ、Ｓ、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－、または－Ｎ（Ｒ^１１ｂ）－であり、
各Ｒ^１１ｂそれぞれ独立してＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基であり、ただし、前記各－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される基で置換され、および

【0053】

ｎ１は０、１、２または３である。）

【0054】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、

【化5】

であり、
（ここで、Ｒ^１１ａとＲ^１１ｂはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｂｏｃ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＨＣ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３Ｏ－、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＨＯ－、ｔ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｎ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｉ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ｓ－Ｂｕ－Ｃ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）ＣＦＣ（＝Ｏ）－、ＣＨ_３（ＣＨ_３）Ｃ（ＯＨ）Ｃ（＝Ｏ）－、シクロプロピル－Ｃ（＝Ｏ）－、シクロブチル－Ｃ（＝Ｏ）－、またはシクロペンチル－Ｃ（＝Ｏ）－である。）

【0055】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^１１ａはそれぞれ独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、またはＣ_１－４アルキルアミノ基であり、ただし、前記各－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－６シクロアルキル基、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－４アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_１－４アルキル基、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基およびＣ_１－４アルキルアミノ基は独立して任意に０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－４アルキル基およびＣ_１－４アルコキシ基からなる群から選択される基で置換される。

【0056】

いくつかの実施形態では、
各Ｒ^ａ、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基であり、ただし、前記各Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個のＲ^１２で置換される。

【0057】

いくつかの実施形態では、Ｒ^５はＮＨ_２である。

【0058】

いくつかの実施形態では、
各Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９ａ、－Ｓ（＝Ｏ）_０－２Ｒ^９、－ＯＳ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^９、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＯＲ^９ａ、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｓ（＝Ｏ）_１－２Ｒ^１０、－Ｓ（＝Ｏ）_１－２ＮＲ^１０ａＲ^１０、－Ｎ（Ｒ^１０ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０ａＲ^１０、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基、またはＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基であり、ただし、前記各－ＮＲ^ｃＲ^ｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^９ａ、Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_２－４アルケニル基、Ｃ_２－４アルキニル基、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル基、Ｃ_１－４アミノアルキル基、Ｃ_１－４シアノアルキル基、Ｃ_１－４アルコキシ基、Ｃ_１－４アルキルアミノ基、Ｃ_３－６シクロアルキル基、Ｃ_３－６シクロアルキルＣ_１－４アルキル基、Ｃ_３－６複素環基、Ｃ_３－６複素環Ｃ_１－４アルキル基、Ｃ_６－１０アリール基、Ｃ_６－１０アリールＣ_１－４アルキル基、Ｃ_１－９ヘテロアリール基およびＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－４アルキル基は独立して任意に０、１、２、３または４個の、独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル基およびＣ_１－６アルコキシ基からなる群から選択される基で置換される。

【0059】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、オキソ（＝Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、メチル基、エチル基、プロピル、イソプロピル、Ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシル基、またはエトキシル基である。）

【0060】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は下記構造のうちの１つ、またはその立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有する。

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

特に説明されない限り、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物の立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物または薬学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれる。

【0061】

本発明に開示された化合物は、不斉またはキラル中心を含むことができるので、異なる立体異性体形態で存在してもよい。本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物のすべての立体異性体形態を本発明の構成要素となることを意図しており、前記化合物のすべての立体異性体形態は、ジアステレオマー、鏡像異性体、アトロプ異性体、および幾何学的（またはコンホメーション）異性体、ならびにラセミ混合物などのそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

【0062】

本発明に開示された構造において、任意の特定の不斉原子の立体化学が指定されていない場合、その構造の全ての立体異性体は、本発明内に考慮され、本発明に開示された化合物として本発明に含まれる。立体化学が特定の配置を表す実楔線（Ｓｏｌｉｄ Ｗｅｄｇｅ）や破線で指定されている場合、その構造の立体異性体はこれで明確に定義される。

【0063】

一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で表される化合物は塩の形態で存在してもよい。一実施形態では、前記塩は、薬学的に許容される塩を意味する。用語“薬学的に許容される”とは、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒性学的に適合しなければならないことを意味する。別の実施形態では、前記塩は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を製造および／または精製するための中間体であってもよく、および／または式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物のエナンチオマーを分離するための中間体であってもよい。

【0064】

一方、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を製造する中間体に関する。

【0065】

一方、本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物の製造、分離および精製のための方法に関する。

【0066】

一方、本発明は、本発明の化合物を含む薬物組成物を提供する。一実施形態において、本発明の前記薬物組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体、またはそれらの組み合わせをさらに含む。別の実施形態では、薬物組成物は、液体、固体、半固体、ゲルまたはスプレーフォームであってもよい。

【0067】

いくつかの実施形態では、本発明の薬物組成物は、付加治療剤をさらに含む。

【0068】

一方、本発明は、ＡＸＬプロテインキナーゼ媒介性疾患および／または症状の予防および／または治療のための薬物の製造における、本発明に記載の化合物または本発明に記載の薬物組成物の用途に関する。

【0069】

いくつかの実施形態では、疾患および／または症状は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶、またはウイルス感染性疾患からなる群から選択される。

【0070】

いくつかの実施形態では、前記疾患および／または症状は、シグナル経路に関連するＡＸＬキナーゼ、媒介性疾患の治療および／または予防からなる群から選択される。このような疾患および／または症状は、増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、移植拒絶、およびそれらの合併症を含む。特に、本発明の化合物は、がん（固形腫瘍および血液がんを含む）、真性赤血球増加症、原発性血小板血症、骨髄線維症、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、全身性エリテマトーデス、皮膚型エリテマトーデス、狼瘡性腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、１型糖尿病、気道アレルギー性疾患、副鼻腔炎、湿疹、麻疹、食物アレルギー、昆虫毒アレルギー、炎症性腸疾患、クローン病、関節リウマチ、若年型関節炎、乾癬性関節炎、臓器移植拒絶、組織移植拒絶、細胞移植拒絶、インフルエンザ、コロナウイルス感染、新型コロナウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、エボラウイルス感染、呼吸器合胞体ウイルス感染、或いはＨＢＶを含む疾患および／または症状を治療および／または予防するために使用することができるが、これらに限定されない。

【0071】

本発明の化合物の薬物組成物、製剤および投与
本発明は、本発明に開示された化合物、または実施例に列挙された化合物、またはその立体異性体、互変異性体、窒素酸化物、溶媒和物、代謝生成物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、溶媒、またはそれらの組み合わせとを含む薬物組成物を提供する。本発明に開示される薬物組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者の体内のプロテインキナーゼの阻害を検出するのに有効な量である。

【0072】

本発明のいくつかの化合物は、治療のために遊離形態で存在してもよく、または適切であれば、その薬学的に許容される誘導体の形態で存在してもよいことも認識されるべきである。薬学的に許容される誘導体のいくつかの非限定的な実施形態は、薬学的に許容される塩、エステル、これらのエステルの塩、またはそれを必要とする患者に投与する際に、本発明の前記化合物またはその代謝産物または残渣を直接または間接的に提供可能な任意の追加の付加物もしくは誘導体を含む。

【0073】

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの文献には、薬学的に許容される組成物を構成するための様々な担体、およびその製造のための公知の技術が開示されており、これらの文献のそれぞれの内容は、参照によって本発明に組み込まれている。任意の望ましくない生物作用を生み出すこと、または有害な方法で薬学的に許容される組成物中の任意の他の成分と相互作用することによって、本発明の開示された化合物と適合しないような任意の一般的な担体を除いて、その適用が本発明の範囲に属することに注目する。

【0074】

本発明によって提供される薬物組成物は、予期される治療作用を損なわない他の活性成分と協働して調製することができ、または予期される作用を補充する物質と協働して調製することができる。

【0075】

本発明の化合物および組成物の使用

【0076】

本発明は、本発明に開示された化合物および薬物組成物を用いて、ＡＸＬキナーゼ挙動が媒介または他の方法で影響する疾患または症状、またはＡＸＬキナーゼ挙動によって媒介または他の方法で影響される疾患または症状の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善する方法を提供する。

【0077】

いくつかの実施形態では、本発明は、不適切なＡＸＬキナーゼ挙動によって媒介されるか、または他の方法で影響する疾患または症状、または不適切なＡＸＬキナーゼ挙動によって媒介されるか、または他の方法で影響する疾患または症状の１つまたは複数の症状を治療、予防または改善するための、本発明に開示される化合物または本発明に開示される化合物を含む薬物組成物を提供する。

【0078】

「不適切なＡＸＬキナーゼ挙動」とは、特定の患者において正常なＡＸＬキナーゼ挙動から逸脱したＡＸＬキナーゼ挙動を意味する。不適切なＡＸＬキナーゼ挙動は、例えば、活性の異常な増加、またはＡＸＬキナーゼ挙動の時点および制御上の偏差の形態として表現することができる。このような不適切なキナーゼ挙動は、例えば、プロテインキナーゼの過剰発現または突然変異による不適切または制御不能な行動に起因する。したがって、本発明は、これらの疾患および症状を治療する方法を提供する。

【0079】

上記の説明と一致して、そのような疾患または症状は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、特発性血小板増加症、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）などの骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、イマチニブ耐性ＣＭＬ形式、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）とＡＭＬの亜型、急性巨核球性白血病（ＡＭＫＬ）を含む骨髄性白血病などの白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）と骨髄腫などのリンパ増殖性疾患、頭頸部がん、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、脳腫瘍、膵臓がん、尿路上皮がん、肝臓がん、胃がんと腎臓がんなどのがん、免疫機能障害、免疫不全、免疫調節に関連する炎症性疾患または症状、自己免疫疾患、組織移植拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎症、多発性硬化症、甲状腺炎、１型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびドライアイ症候群（或いは乾燥性角膜結膜炎（ＫＣＳ））を含むが、これらに限定されない。

【0080】

一態様では、本発明は、哺乳動物（ヒトを含む）の増殖性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、または移植拒絶を予防および／または治療するための、本発明に開示される化合物または本発明に開示される化合物を含む薬物組成物を提供する。

【0081】

別の態様では、本発明は、本発明に開示された疾患に罹患しているか、または罹患するリスクがある哺乳動物を治療する方法を提供し、前記方法は、本発明に開示される疾患を治療するのに有効な量または疾患を予防するのに有効な量の１つまたは複数の本発明に開示される薬物組成物または化合物を投与することを含む。

【0082】

特定の実施形態において、増殖性疾患は、結腸がん、悪性グリオーマ、子宮内膜がん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、腎臓がん、甲状腺がん、リンパ腫、リンパ増殖性障害、小細胞肺がん、扁平上皮肺がん、グリオーマ、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がんなどのがん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、脊髄発育異常症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖症（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｔ細胞急性リンパ球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫などの悪性血液病、真性赤血球増加症、原発性血小板血症、骨髄線維症、多発性骨髄腫からなる群から選択される。

【0083】

別の態様では、本発明は、自己免疫疾患に罹患しているまたは罹患しやすい哺乳動物を治療および／または予防する方法を提供し、前記方法は、有効な治療量または有効な予防量の１つまたは複数の本発明に開示される薬物組成物または化合物を投与することを含む。

【0084】

特定の実施形態において、自己免疫疾患は、ＣＯＰＤ、喘息、全身性エリテマトーデス、皮膚型エリテマトーデス、狼瘡性腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、乾癬、１型糖尿病および炎症性腸疾患からなる群から選択される。

【0085】

別の態様では、本発明は、アレルギー性疾患に罹患しているか、または罹患しやすい哺乳動物を治療および／または予防する方法を提供し、前記方法は、有効な治療量または有効な予防量の１つまたは複数の本発明に開示される薬物組成物または化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、アレルギー性疾患は、気道アレルギー性疾患、副鼻腔炎、湿疹および麻疹、食物アレルギーおよび昆虫毒アレルギーからなる群から選択される。

【0086】

特定の実施形態では、アレルギー性疾患は、気道アレルギー性疾患、副鼻腔炎、湿疹および麻疹、食物アレルギーおよび昆虫毒アレルギーからなる群から選択される。

【0087】

別の態様では、本発明は、炎症性疾患に罹患しているか、または罹患しやすい哺乳動物を治療および／または予防する方法を提供し、前記方法は、有効な治療量または有効な予防量の１つまたは複数の本発明に開示される薬物組成物または化合物を投与することを含む。

【0088】

別の態様では、本発明は、ウイルス感染性疾患に罹患しているか、または罹患しやすい哺乳動物を治療および／または予防する方法を提供し、前記方法は、有効な治療量または有効な予防量の１つまたは複数の本発明に開示される薬物組成物または化合物を投与することを含む。

【0089】

特定の実施形態において、ウイルス感染性疾患は、インフルエンザ、コロナウイルス感染、新型コロナウイルス感染、デング熱ウイルス感染、ジカウイルス感染、エボラウイルス感染、呼吸器合胞体ウイルス感染、またはＨＢＶからなる群から選択される。

【0090】

別の態様では、本発明は、特に、本発明の前記疾患および／または症状を治療および／または予防するための薬物として使用されるような本発明に開示された化合物を提供する。本発明は、本発明に開示された化合物を使用して、本発明の前記疾患および／または症状を治療および／または予防するための薬物をさらに提供する。

【0091】

共同治療
本発明の化合物は、個別の活性薬剤として投与することができ、または同じまたは同様の治療活性を有し、そのような併用投与に対して安全かつ有効であると決定された他の化合物を含む他の治療剤と組み合わせて投与することができる。

【0092】

一態様では、本発明は、本発明に開示された化合物と１種以上の治療活性剤とを含む安全で有効な量の併用薬を投与することを含む、疾患または症状を治療、予防または改善する方法を提供する。いくつかの実施形態では、併用薬は、１つまたは２つの他の治療剤を含む。

【0093】

他の治療薬の例は、化学療法剤および抗増殖剤を含む抗がん剤、抗炎症剤、および免疫調節剤または免疫抑制剤を含むが、これらに限定されない。

【0094】

一方、本発明は、治療において同時に、別々に、または連続的に投与される組み合わせとして製造可能な、本発明の化合物および少なくとも１つの他の治療剤を含む製品を提供する。いくつかの実施形態では、治療は、ＡＸＬキナーゼまたはＮＴＲＫキナーゼなどの１つまたは複数のプロテインキナーゼの活性によって媒介される疾患または症状に対する治療である。共同調製によって提供される製品は、同一の薬物組成物中に存在し、本発明に開示された化合物および他の治療剤を含む組成物、または異なる形態で存在する本発明に開示された化合物および他の治療剤、例えばキットを含む。

【0095】

一方、本発明は、本発明に開示された化合物および他の１つまたは複数の治療剤を含む薬物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬物組成物は、上述したような薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。

【0096】

一方、本発明は、２種または２種以上の個別の薬物組成物を含むキットを提供し、少なくとも１種の薬物組成物が本発明の開示化合物を含む、キットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、容器、別個のボトル、または別個の箔カートリッジのような組成物を個別に保持する手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために一般的に使用されるブリスターパッケージである。

【0097】

本発明に開示された化合物は、単一の活性成分として投与されてもよく、または例えばアジュバントとして、他の治療剤と同時投与されてもよい。

【0098】

いくつかの実施形態では、前記他の治療薬は、化学療法剤および／または抗増殖剤を含む。既知の化学療法薬は、本発明の化合物と併用可能な他の療法や抗がん剤、手術、放射線療法（いくつかの例として、γ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近距離放射線療法および系放射性同位体療法）、内分泌療法、タキサン類（タクソール（ｔａｘｏｌ）、ドセタキセル（ｔａｘｏｔｅｒｅ）など）、白金誘導体（シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ））、生物反応調節剤（インターフェロン、インターロイキン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、ＴＲＡＩＬ受容体標的物）、過熱と凍結療法、任意の副作用を軽減する薬剤（例えば制吐薬）、他の認められた化学療法薬を含むが、これらに限定されない。前記の他の認められた化学療法薬は、アルキル化薬（ナイトロジェンマスタード（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、イホマイド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ））、代謝拮抗薬（メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）など）、プリン拮抗薬とピリミジン拮抗薬（６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、アグリコシド（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））、紡錘体阻害剤（ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ））、ポドフィロトキシン（エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、イリノテカン（Ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（Ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））、抗生物質（ドキソルビシン（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ブレオマイシン（Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（Ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ））、ニトロソウレア（カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロモスタチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ））、細胞分裂周期阻害剤（ＫＳＰまたは有糸分裂キネシン阻害剤、ＣＥＮＰ－ＥとＣＤＫ阻害剤）、酵素（アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ））、ホルモン（タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、リュープロレリン（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド（Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、メゲストロール（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ）、デキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）など）、抗血管新生試薬（アバスティン（Ａｖａｓｔｉｎ）など）、モノクロナル抗体（ベリムマブ（Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ギツズマブ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、パニツマブ（Ｐａｎｉｔｕｍａｂ）、ラニビズマブ（Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、トシモモノマブ（Ｔｏｓｉｔｕｏｍｏｍａｂ）、トラツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ））、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ソラフィニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ダザチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ（ｐａｚｏｐａｎｉｂ））などを含むが、これらに限定されない。薬物ががんを抑制或いは活性化する経路は、例えばｍＴＯＲ、ＨＩＦ（酸欠誘導因子）経路およびその他がある。

【0099】

本発明に開示される化合物はまた、他の治療プロセスと組み合わせて、治療効果を向上させることができる。例えば、ホルモン治療または特殊な放射線治療が投与される。本発明に開示される化合物は、特に放射線増感剤として使用され、特に放射線治療に対する感受性の弱い腫瘍治療のために使用される。

【0100】

「併用」は、単一の用量単位形態における固定結合または併用投与のための部分のためのキットを表し、本発明に開示される化合物および併用パートナーは、同じ時間に独立して投与することができ、または一定の時間間隔で別々に投与することができ、特に併用パートナーに協働、例えば相乗作用を示すことができる。本発明で使用される用語「共通投与」または「併用投与」などは、選択された併用パートナーを、それを必要とする個々の個体（例えば患者）に投与することを意図しており、物質が同じ投与経路でまたは同時に投与される必要がない治療レジメンを含むことが意図されている。

【0101】

治療法
いくつかの実施形態では、本発明に開示される治療方法は、安全で有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む薬物組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明に開示された様々な実施形態は、安全で有効な量の本発明に開示される化合物または本発明に開示される化合物を含む薬物組成物を、それを必要とする患者に投与することによって、本発明の前記疾患または症状を治療する方法を含む。

【0102】

いくつかの実施形態では、本発明に開示される化合物または本発明に開示される化合物を含む薬物組成物は、一度に投与することができ、または投与レジメンに従って、指定された期間にわたって異なる時間間隔で複数回投与することができる。例えば、１日１回、２回、３回、４回投与する。その１つの実施形態では、１日１回投与される。また別の実施形態では、１日２回投与されている。所望の治療効果が達成されるまで投与したり、所望の治療効果を無期限に維持したりすることができる。本発明に開示される化合物または本発明に開示される化合物を含む薬物組成物の適切な投与レジメンは、希釈、分布および半減期などの前記化合物の薬物動態学的特性に依存し、これらは技術者によって測定されてもよい。また、本発明に開示される化合物または本発明に開示される化合物を含む薬物組成物の適切な投与レジメンは、当該レジメンを実行する継続時間も含め、被治療疾患、被治療疾患の重症度、被治療患者の年齢および身体状態、被治療患者の医療歴、同時療法の性質、所望の治療効果などの技術者の知識および経験の範囲内の要因に依存する。当業者であれば、投与レジメンに対する個体患者の反応、または時間の経過とともに個体患者が変化する必要がある場合には、適切な投与レジメンの調整が要求され得ることを理解する必要がある。

【0103】

本発明に開示される化合物は、１つまたは複数の他の治療薬と同時に、またはその前または後に投与することができる。本発明の化合物は、他の治療剤と同じまたは異なる投与経路で別々に投与されてもよく、または同一の薬物組成物の形態で投与されてもよい。

【0104】

一般合成案
本発明を説明するために、実施形態を以下に示す。しかしながら、本発明は、これらの実施形態に限定されるものではなく、本発明を実施する方法を提供するだけであることを理解されたい。

【0105】

一般に、本発明の化合物は、さらなる説明がない限り、本発明に記載された方法によって製造することができ、置換基の定義は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）に示される。以下の反応スキームおよび実施形態は、本発明の内容をさらに例示するために使用される。

【0106】

以下に説明する実施例は、他の説明がない限り、すべての温度が摂氏度に設定されている。試薬は商品仕入先、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、上海韶遠試薬有限公司、ＳＡＩＮ化学技術（上海）有限公司、上海バイド製薬技術有限公司、上海浩宏生物医学技術有限公司から購入される。他に説明がない限り、本発明に使用される試薬は更に精製する必要がなく使用できる。常用溶媒は北京海之源偉業科技有限公司などの商品仕入先から購入される。

【0107】

無水ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦはいずれも商品仕入先、例えば安耐吉公司（Ｅｎｅｒｇｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）やＡｌｄｒｉｃｈ化学公司から購入された。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ＣＨ_３ＣＮ、ＮＭＰおよびＤＭＳＯは使用前に無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理された。

【0108】

以下の反応は、一般に、窒素またはアルゴンガスの正圧下または無水溶媒上に乾燥管をセットし（他の態様で示さない限り）、反応フラスコに適切なゴム栓をつけ、シリンジで基質を注入する。ガラス容器はすべて乾燥されたものである。

【0109】

カラムはシリカゲルカラムを用いる。シリカゲル（３００－４００目）は青島海洋化学工場から購入される。

【0110】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび^１３Ｃ／２ＤデータはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚで収集された。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＣＤＣ１_３、ＤＭＳＯ－ｄ_６、ＣＤ_３ＯＤまたはアセトン－ｄ_６を溶媒（ｐｐｍ単位）とし、ＴＭＳ（０ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を参照基準とする。多重ピークが発生した場合には、ｓ（ｓｉｎｇｌｅｔ、単一ピーク）、ｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ、二重ピーク）、ｔ（ｔｒｉｐｌｅｔ、三重ピーク）、ｍ（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、多重ピーク）、ｂｒ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ、ブロードなピーク）、ｂｒｓ（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ブロードな単一ピーク）、ｄｄ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、２つの二重ピーク）、ｄｔ（ｄｏｕｂｌｅｔ ｏｆ ｔｒｉｐｌｅｔｓ、２つの三重ピーク）を有する。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表される。

【0111】

ＬＣ／ＭＳはＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０／６１２５質量分析計に結合されたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０（バイナリポンプ／ ＤＡＤ検出器）で行われる。

【0112】

方法１：
カラム：ＨＡＬＯ Ｃ１８２．７μｍ、４．６ｍｍ × ３０ｍｍ、移動相：ＭｅＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）－Ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、勾配：５％から９５％までのＭｅＣＮ、０．８ｍｉｎ溶出し、０．８ｍｉｎ維持する。総運転時間は２．０ｍｉｎ、流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４５℃。

【0113】

方法２：
カラム：ＨＡＬＯ Ｃ１８２．７μｍ、４．６ｍｍ × ５０ｍｍ、移動相：ＭｅＣＮ（０．０２５％トリフルオロ酢酸）－水（０．０２５％トリフルオロ酢酸）、勾配：５％から９５％までのＭｅＣＮ、１．０ｍｉｎ溶出し、１．０ｍｉｎ維持する。総運転時間は２．５ｍｉｎ、流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４５℃。

【0114】

ＲＰ－ＨＰＬＣによる純度試験：
ＲＰ－ＨＰＬＣで化合物純度試験をする（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０１０／２０３０）

【0115】

方法１：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ４．６×１５０ｍｍ ５ｕｍ、移動相：Ｈ_２Ｏ（０．０５％トリフルオロ酢酸）－ＭｅＣＮ（０．０５％トリフルオロ酢酸）。勾配：１０％から１００％までのＭｅＣＮ、８分間溶出し、２分間維持する。流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃／４０℃。

【0116】

方法２：
カラム：ＸＢＲＩＤＧＥ ２．１×５０ｍｍ、３．５ｕｍ、移動相：Ｈ_２Ｏ（０．０５％トリフルオロ酢酸）－ＭｅＣＮ（０．０５％トリフルオロ酢酸）。勾配：１０％から１００％までのＭｅＣＮ、７分間溶出し、１分間維持する。流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３５℃／４０℃。

【0117】

ＳＦＣによる化合物精製：
ＵＶ検出器を備えたＴｈａｒ Ｐ８０でＳＦＣ精製を行った。

【0118】

方法：カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０ｍｍ、２０ｍｍ、５μｍ、改質剤：３０％ＥｔＯＨ（０．２％ＮＨ_４ＯＨ）。

【0119】

ＲＰ－ＨＰＬＣによる化合物精製：
ＲＰ－ＨＰＬＣ精製はＧｉｌｓｏｎ精製システム（３２２または３０６ポンプおよびＧＸ－２８１留分収集器）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡｐおよびＷａｔｅｒｓ ＭＳトリガー精製システムで行われる。

【0120】

方法１：
カラムＧｅｍｉｎｉ Ｃ１８２１ｘ１５０ｍｍ、５μｍ Ｘｂｒｉｇｅ Ｃ１８１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ、Ｓｐｏｌａｒ Ｃ１８２０ｘ１５０ｍｍおよびＵｌｔｉｍａｔｅ ＡＱ－Ｃ１８３０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ

【0121】

移動相：
１、ＭｅＣＮの水溶液（０．１％ＨＣＯＯＨ）、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、５０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム３０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、波長：２１０－４００ｎｍ。試料をＤＭＳＯ（＋任意のギ酸および水）に注入し、１０％から９５％までのＭｅＣＮの線形勾配から１０分間溶出した。

【0122】

２、ＭｅＣＮの水溶液（０．１％トリフルオロ酢酸）、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、５０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム３０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、波長：２１０－４００ｎｍ。試料をＤＭＳＯ（＋任意のギ酸および水）に注入し、１０％から９５％までのＭｅＣＮの線形勾配から１０分間溶出した。

【0123】

３、ＭｅＣＮの水溶液（０．１％ＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ／１０ｍＭ ＮＨ_４ＡＣ）、流速：２０ｍｌ／ｍｉｎ、５０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム３０ｘ２５０ｍｍ、１０μｍ、波長：２１０－４００ｎｍ。試料をＤＭＳＯ（＋任意のギ酸および水）に注入し、１０％から９５％までのＭｅＣＮの線形勾配から１０分間溶出した。

【0124】

本発明に開示される化合物を調製する典型的な合成工程は、以下の合成スキーム１～２に示す。さらに説明しない限り、各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｕ_１、Ｕ_２およびｎは本発明で説明したような定義を有し、ＰＧ^１和ＰＧ^２は保護基である。

【0125】

合成案１：

【化10】

一般式（６）に示すような構造を有する本開発明化合物は、合成案１に記載の一般合成方法により製造することができ、具体的な手順は実施例を参照することができる。合成案１では、塩基性条件下でホウ素エステル誘導体（１）を適切な塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）、および適切なＰｄ触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（Ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２またＰｄ_２（ｄｂａ）_３など）の作用下でピロールトリアジン系化合物（２）とカップリング反応させて化合物（３）を得た。保護原子ＰＧ^１を除去してから芳香族アミン誘導体（４）を得た。カルボン酸誘導体（５）は、縮合剤（例えばＥＤＣＩまたＨＡＴＵ）の存在下で化合物（４）と縮合して目的キナーゼ阻害剤（６）を得る。

【0126】

カルボン酸誘導体（５）は文献（例えは「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｐｙｒａｚｏｌ－５－ｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ． 」 Ｘｕｅｊｉｎ Ｆｅｎｇ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ａ． Ｘｉ，Ｙａｎｊｕｎ Ｗｕ，Ｘｉａｏｇａｎｇ Ｗａｎｇ，Ｎｉｎｇ Ｘｉ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１７，５８，４６－４９、Ｆａｃｉｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｃｙｃｌｉｃ１－ａｒｙｌｐｙｒａｚｏｌ－５－ｏｎｅｓ．」 Ｗｕ，Ｙ．；Ｗａｎｇ，Ｋ．；Ｌｉ，Ｚ．；Ｂａｉ，Ｘ．；Ｘｉ，Ｎ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． ２０１４，５５，１４２－１４７参照）で記載された合成方法で得られる。

【0127】

合成案２：

【化11】

一般式（６）に示す構造を有する本発明の化合物は、合成案２に記載の一般的な合成方法で製造することもでき、具体的なステップは、実施形態を参照することができる。合成案２において、アリールまたはヘテロアリール化合物（７）を、縮合剤（例えばＥＤＣＩまたはＨＡＴＵなどの存在下で化合物（５）と縮合して化合物（８）を得る。塩基性条件下で、ホウ素エステル誘導体（１０）は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）、および適切なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３など）の作用下で、置換したテロアリール化合物（８）と結合反応して化合物（９）を得る。塩基性条件下で、ホウ素エステル誘導体（９）は、適切な塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど）、および適切なＰｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３など）の作用下で、ピロロトリアジン系化合物（２）とカップリング反応して標的キナーゼ阻害剤（６）を得る。

【実施例】

【0128】

実施例１
４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【化12】

ステップ１）４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0129】

７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）混合物に、ＴＥＲＴ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（５２４．９ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２９９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８１．５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を窒素ガス雰囲気下で維持し、８０℃で６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、得られた４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（４００ｍｇ，９０％）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0130】

ステップ２）４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0131】

４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ ／Ｃ（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍＬ／５ｍＬ）混合物を室温でＨ_２バルーンで１６ｈ撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）、得られた４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（３９０ｍｇ，８２．３５％）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝２３．６，８．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４－１．３８（ｍ，９Ｈ）。

【0132】

ステップ３）４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0133】

－２０℃で４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（３９０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１７３．７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を－２０℃で３時間撹拌した。そして、得られた混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。合併した有機層は塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）、得られた４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２２７ｍｇ，４６．６１％）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

ステップ４）４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0135】

４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２２７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）の溶液に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２１ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３２．９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で６ｈ撹拌する。冷却後、混合物は減圧濃縮、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）、得られた４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１５０ｍｇ，５４．６３％）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0136】

ステップ５）４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0137】

室温で、４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（９６．３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（７６．０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４３．２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（１０６．４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４０℃で１６ｈ撹拌する。冷却後、混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌する。混合物を濾過し、濾ケーキを収集し、得られた４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１２０ｍｇ，４７．２７％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0138】

実施例２ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化13】

４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）を加える。混合物は室温で１６ｈ撹拌し、減圧濃縮した。得られた残渣は分取ＨＰＬＣで精製し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝１０－３０）、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（６５ｍｇ，９８．１７％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，１２．３Ｈｚ，２Ｈ）。

【0139】

実施例３ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化14】

Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（２７．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸クロリド（１５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物は０℃で３ｈ撹拌する。そして、得られた混合物はＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層は塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣで精製し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝２５－５０）、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（８．７ｍｇ，１９．８６％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．７Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0140】

実施例４ ４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾロ－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【化15】

室温で、４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２３５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，実施例１にかかる製造によって得る）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボン酸（１３９．２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２１８．５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１５６．２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２０．６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物は４０℃で１６ｈ撹拌する。冷却後、混合物はＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌する。混合物を濾過し、濾ケーキを収集し、得られた４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（３３０ｍｇ，７７．４０％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0141】

実施例５ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド

【化16】

４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物に４Ｎ ＨＣｌ のジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加える。混合物は室温で１６ｈ撹拌する。混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝１０－４０）、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド（１３０ｍｇ，９６．７６％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３４．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）。

【0142】

実施例６ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド

【化17】

Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（４６．５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とイソ酪酸クロリド（１５．３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物は０℃で３ｈ撹拌する。そして、得られた混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層は塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝３５－６５）、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，５，６－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボキサミド（１２．４ｍｇ，１７．０８％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0143】

実施例７ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化18】

ステップ１）７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0144】

７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）、２－［１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４５０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２９９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）。混合物は、窒素ガス雰囲気下、８０℃で１６ｈ加熱する。反応混合物は水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理、濾過し、濾ケーキを真空乾燥し、得られた７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，７４％収率）は褐色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），６．８９－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），２．６６－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0145】

ステップ２）７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0146】

７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）混合物をＨ_２バルーンで２０℃で１６時間水素化する。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、得られた７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，９４．３％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５９（ｍ，６Ｈ）。

【0147】

ステップ３）５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0148】

－２０℃で７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にジブロモヒダントイン（１３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は－１０℃で１ｈ撹拌する。ＬＣＭＳは生成物の形成を示し、反応混合物はＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理、濾過し、濾ケーキはＥｔ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄して真空乾燥した。得られた５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，８４％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，４Ｈ）。

【0149】

ステップ４）５－（４－アミノフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0150】

５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１９１ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２ｍＬ）とＨ_２Ｏ（８ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５．８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は、窒素ガス雰囲気下、８０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物は水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）。得られた５－（４－アミノフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，９３％収率）は褐色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，６Ｈ）。

【0151】

ステップ５）４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール

【0152】

５－（４－アミノフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２８０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加える。得られた混合物は２０℃で３ｈ撹拌する。０℃に冷却した後、ナトリウムボロハイドライド（５８ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加える。混合物は２０℃で１時間撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣は水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物はＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）、得られた４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール（９０ｍｇ，３２．５％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）。

【0153】

ステップ６）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0154】

２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４．７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５８．１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・塩酸塩（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は４０℃で１６ｈ加熱反応する。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。分離した有機層はＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はＭｅＯＨ（３ｍＬ）で再結晶して、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（３４．５ｍｇ，３９．０７％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ ，２Ｈ）。

【0155】

実施例８ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化19】

ステップ１）４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキシ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0156】

室温で４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１９４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（１２９．９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（９３．３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７５．６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（１３０．５ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）で精製した。得られた４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２８８ｍｇ，８０．５４％収率）は黄色い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．２０３ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

ステップ２）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0158】

４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２８８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌのジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）溶液を加える。混合物は室温で６時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ，８３．４４％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９５２ｍｉｎ、カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0160】

Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（２１２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４２ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にイソ酪酸クロリド（３１．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物は０℃で３時間撹拌し、混合物はＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。合併した有機層は塩水で（３０ｍＬ ｘ ２）洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝３０％－５０％）で精製した。得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（４２．２ｍｇ，１７．２５％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１０７ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0161】

実施例９ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化20】

ステップ１）４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0162】

室温で４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１３２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（８０．７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６３．５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１９．５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（８８．８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）で精製した。得られた４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２０３ｍｇ，７８．４％収率）は黄色い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１８９ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0163】

ステップ２）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0164】

４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキシ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２１８ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）混合物にＨＣｌのジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）溶液を加える。混合物は室温で６時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ，８２．６５％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９３６ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0165】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0166】

Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（２１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にイソ酪酸クロリド（３１．４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物は０℃で３時間撹拌し、混合物はＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。合併した有機層は塩水で洗浄し（２０ｍＬ ｘ ２）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝３０％－５０％）で精製した。得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（４６．５ｍｇ，１９．３４％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１４５ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，５Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0167】

実施例１０ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化21】

ステップ１）（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン

【0168】

５－ブロモ－７－（１－シクロプロパンカルボニルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２９３ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７５ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物は９０℃で１６ｈ加熱する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮した。残渣は水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（４０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製し、得られた（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（３００ｍｇ，８３％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0169】

ステップ２）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0170】

５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－（１－シクロプロパンカルボニルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（３２．９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシルベンゾトリアゾール（２０．５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４９ｍｇ，０．３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド・塩酸塩（３６．５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層はＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣はＭｅＯＨ（５ｍＬ）で再結晶し、濾過し、濾ケーキはＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３０．２ｍｇ，３６％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：６３６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５２－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６８（ｍ，４Ｈ）。

【0171】

実施例１１ Ｎ－（５－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化22】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）溶液に（６－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ボロン酸（９３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は窒素ガスで且つ８０℃で６時間撹拌する。冷却した後、混合物を減圧濃縮して有機物を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。そして、得られた残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（５－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２８．７ｍｇ，２５％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１２５ｍｉｎ、カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。

【0172】

実施例１２ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化23】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。そして混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。反応混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（６７．４ｍｇ，６８％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１３４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，５Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。

【0173】

実施例１３ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化24】

ステップ１）１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン

【0174】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（４４０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３８０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１８４ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３４ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は窒素ガスで維持し、８０℃で６時間撹拌する。混合物を濃縮して有機物を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（３３０ｍｇ ，６６％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２１ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

ステップ２）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピオンアミド）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0176】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキシ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。反応混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロピオンアミド）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３２．１ｍｇ，３３％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０７２ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。

【0177】

実施例１４ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化25】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。反応混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（３１．０ｍｇ，３２％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０７７ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。

【0178】

実施例１５ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化26】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。反応混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（４１．１ｍｇ，４０％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０５１ｍｉｎ、カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。

【0179】

実施例１６ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化27】

ステップ１）４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0180】

４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（３００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサンと水（２５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２９５．２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加える。混合物は、窒素ガス雰囲気下、９０℃で６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、減圧濃縮した。残渣は適量の水で溶解し、酢酸エチル（５０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製し、得られた生成物４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（４７０ｍｇ，９９．３％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

ステップ２）４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0182】

室温で、４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（４７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（３１２．５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２５６．２ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４２５．７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３５８．５ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃で１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は水Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、吸引ろ過し、濾液は濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）、得られた生成物４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（６４７ｍｇ，７０．４６％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６６６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0184】

４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（６４７ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１０ｍＬ）に塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）を加える。混合物は室温で６ｈ撹拌後、減圧濃縮した。得られた生成物Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ，６３．６８％収率）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

ステップ４）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0186】

Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（３４２ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にイソ酪酸クロリド（９４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加える。混合物は０℃で３ｈ撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、濾液を濃縮した。得られた残渣は分取ＨＰＬＣで精製し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝３０％－５０％）、得られた生成物Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８ｍｇ，１．４３％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１０８ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0187】

実施例１７ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化28】

ステップ１）４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0188】

７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４．０ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）のジオキサンと水（４０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合溶液に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（８．７５ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．９９ｇ，２８．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．１８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加える。混合物は、窒素ガス雰囲気下、８０℃で６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、濃縮して溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を加える。ジクロロメタンで２回抽出し（１００ｍＬ × ２）、合併した有機相は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離し、得られた４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（７．０ｇ，８３％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0189】

ステップ２）４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0190】

４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチルのメタノール溶液（２００ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ，５４．５５％Ｈ_２Ｏ，０．４７ｇ）を加える。混合物は、水素ガス雰囲気下（０．４ＭＰａ）、室温で１６ｈ撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離し、生成物４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２．７ｇ，３７％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５１－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

【0191】

ステップ３）４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0192】

－２０℃で、４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）にＮＢＳ（０．６１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物は２ｈ撹拌する。得られた混合物に水（５０ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン（５０ｍＬ × ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧して溶媒を除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離、精製した。得られた生成物４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（１．１６ｇ，７４％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

ステップ４）５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロール［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0194】

室温で、４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（６１０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に塩酸溶液（１．９１ｍＬ，７．６７ｍｍｏｌ，４Ｍのジオキサン溶液）を加え、混合物は２ｈ撹拌し続ける。減圧して溶媒を除去し、濃縮した。得られた生成物５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５５ｍｇ，９６％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２９６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

ステップ５）１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン

【0196】

５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４５５ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（４６７ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルアセチルクロリド（１６３ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を加える。混合物は室温で２ｈ撹拌する。混合物に水Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ × ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離し、得られた生成物１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（３３０ｍｇ，５６％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

ステップ６）１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン

【0198】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（３００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のジオキサンと水（１０ｍＬ／２ｍＬ）の混合溶液に３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２３３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９５ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガス雰囲気下、混合物は８０℃で６ｈ撹拌する。混合物は室温まで冷却した後、減圧して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ × ２）で２回抽出した。有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離し、得られた生成物１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（２３０ｍｇ，６８％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

ステップ７）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0200】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（２３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１５１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１６７ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１１９ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２２５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加える。混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ × ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、溶媒を除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離し、再結晶（ＭｅＯＨ）した。得られた生成物Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４７．５ｍｇ，４０％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１４４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。

【0201】

実施例１８ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化29】

ステップ１）４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピラゾロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0202】

室温で、４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２０５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１０３．８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃まで昇温して１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ３）で３回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーで分離し（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）、得られた生成物４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピラゾロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２５０ｍｇ，６１．３９％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0203】

ステップ２）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0204】

４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピラゾロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（２５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）に塩酸のジオキサン（４Ｍ，１０ｍＬ）を加える。混合物は室温で６ｈ撹拌する。減圧して溶媒を除去し、得られた生成物Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１８０ｍｇ，６８．１９％収率）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５５０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0206】

Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２７５．６ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にイソ酪酸クロリド（４６．５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加える。混合物は０℃で３ｈ撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（３０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶媒を除去した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝３０％－５０％）で分離し、得られた生成物Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（７８．５ｍｇ，２３．１８％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０７３ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0207】

実施例１９ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化30】

ステップ１）４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0208】

４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（３３０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジオキサンと水（２５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶液に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２７３．８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６４ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガス雰囲気下、混合物を９０℃まで昇温して６ｈ撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、減圧して溶媒を除去し、残渣は水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ × ３）で抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィーで分離し（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）、得られた生成物は４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（４２２ｍｇ，９９．３％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

ステップ２）４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル

【0210】

室温で、４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（４２２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ），２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（２９３ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ），ＨＯＡｔ（２４０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９９ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）にＥＤＣＩ（３３５．７ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃まで昇温して１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）で分離し、得られた生成物は４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（５６４ｍｇ，６７．４２％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0212】

４－（４－アミノ－５－（４－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）フェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ＴＥＲＴ－ブチル（５６４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に塩酸のジオキサン溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）を加える。混合物は室温で６ｈ撹拌する。減圧濃縮し、得られた生成物はＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４００ｍｇ，６２．８５％収率）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５４８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

ステップ４）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0214】

０℃でＮ－（４－（４－アミノ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４８４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６７．３ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にイソ酪酸クロリド（９４ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物は３ｈ撹拌し続ける。混合物は水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（３０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、残渣は分取ＨＰＬＣで分離し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝２５％－５０％）、得られた生成物Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４８ｍｇ，２６．２０％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１０４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。

【0215】

実施例２０ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロール［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化31】

室温で、（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロへキシルアルキル－１－オール（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ），２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６２．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ），ＨＯＡＴ（４１．１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７．８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（５７．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃で１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧して溶媒を除去し、残渣は分取ＨＰＬＣで分離し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝２５％－５０％）、得られた生成物はＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９．９ｍｇ，４３．９８％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０２８ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．７９（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝２７．６，１３．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0216】

実施例２１ Ｎ－（５－（４－アミノ－７－（４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化32】

（６－（２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび水（２０ｍＬ／４ｍＬ）の混合溶液に４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール（５１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物は窒素ガス雰囲気下、８０℃で６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は減圧して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ × ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で分離し、得られた生成物はＮ－（５－（４－アミノ－７－（４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１４．０ｍｇ，１６％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０７７ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．０４（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９１（ｍ，６Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２９（ｍ，２Ｈ）。

【0217】

実施例２２ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化33】

ステップ１）７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0218】

４－アミノ－７－ブロモピロロ［２，１－Ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．５ｇ，７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４，５］デシル－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．２４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加える。混合物は、窒素ガス雰囲気下、８０℃で１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣は酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄した。分液して有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残渣はエーテル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾ケーキは乾燥し、得られた生成物は７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．５ｇ，７４％収率）はグレー固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0219】

ステップ２）７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0220】

２０℃で７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（１５０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物に水素ガスを流し、１６ｈ撹拌する。吸引ろ過し、濾液を濃縮し、得られた生成物は７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．１ｇ，６９．１％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

ステップ３）５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0222】

－１５℃で、７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．１ｇ，４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラニル（３０ｍＬ）混合物にＤＢＮＰＡ（５７３ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、混合物は－１０℃まで昇温して１ｈ撹拌した。混合物はＮａ_２ＳＯ_３の飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（３０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣はエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、吸引ろ過し、濾ケーキはエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、得られた生成物は５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１ｇ，６３％収率）はグレー固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３．１，３５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．２０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，６Ｈ）。

【0223】

ステップ４）５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0224】

５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボリン－２－イル）アニリン（１４８ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジオキサンおよび水（ｖ／ｖ＝４／１，４０ｍＬ）の混合溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３２．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで昇温して１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣は水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ ｘ ３）で３回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（４０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で分離し、得られた生成物は５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ，６４％収率）はブラウン固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

ステップ５）４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロへキシル－１－オール

【0226】

５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラニル溶液（５ｍＬ）に１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、混合物は２０℃で３ｈ撹拌した。０℃に温度を下げて、ナトリウムボロハイドライド（６２ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃まで昇温して１ｈ撹拌する。減圧濃縮して溶媒を除去し、残渣は水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でｐＨ値を７にし、酢酸エチル（２０ｍＬ ｘ ３）で３回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（３０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で分離し、得られた生成物は４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロへキシル－１－オール（６０ｍｇ，３０．５％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０４（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，４Ｈ）。

【0227】

ステップ６）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0228】

４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロへキシル－１－オール（５１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－フェニル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］モルホリン－３－カルボン酸（３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４．７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７．１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（４３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物は４０℃まで昇温して１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（４０ｍＬ ｘ ３）で洗浄した。分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣にメタノール（３ｍＬ）を滴下し、固体を析出させ、濾過する。得られた生成物はＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（４０．６ｍｇ，４５．９３％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０５１ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，２Ｈ）。

【0229】

実施例２３ Ｎ－（５－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化34】

ステップ１）Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0230】

２－オキシ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（２６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（１０ｍＬ）で溶解し、混合物は６０℃まで昇温して、４ｈ撹拌した。減圧して溶媒を除去し、残渣はジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、５－ブロモピリジン－２－アミン（１７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物は室温で２４ｈ撹拌する。混合物は水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ × ２）で２回抽出した。有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣はクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で分離し、得られた生成物はＮ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（２７０ｍｇ，６２％）は白い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0231】

ステップ２）（６－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ボロン酸

【0232】

Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－２－オキシ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（２７０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）混合物に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ジ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２４８ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９２ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＊ＤＣＭ（５４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加える。混合物は窒素ガス雰囲気下で１００℃まで昇温して６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、減圧して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄する。水相を濃縮して、得られた生成物は（６－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７５ｍｇ，２９％）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0233】

ステップ３）Ｎ－（５－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0234】

（６－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０ｍＬ／ ４ｍＬ）混合溶液に４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロへキシル－１－オール（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加える。混合物は、窒素ガス雰囲気下、 ８０℃で６ｈ撹拌する。常温まで冷却し、混合物は減圧して溶媒を除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した（５０ｍＬ × ２）。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣで分離し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）、得られた生成物はＮ－（５－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（１５．８ｍｇ，１８％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０２８ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ）。

【0235】

実施例２４ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロール［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化35】

室温で、（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロへキシル－１－オール（１３５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１０２．２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（８１．３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５３．１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（１１３．７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃まで昇温して１６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、混合物は水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ ｘ ２）で２回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣで分離し（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝３０％－５０％）、得られた生成物はＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（６５．２ｍｇ，２８．２２％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０５４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８１．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２Ｈ）。

【0236】

実施例２５ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化36】

ステップ１）１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン

【0237】

室温で、５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－２－メチルプロピオン酸（４７０ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６９０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．１９ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物にＥＤＣＩ（９８０ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物は室温で８時間撹拌する。混合物はＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（４６０ｍｇ，３２．３５％収率）は黄色い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．３７２ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

ステップ２）１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン

【0239】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１１１．２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２４．２ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）混合物に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４５．１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加える。混合物はＮ_２雰囲気下、８０℃で１０ｈ加熱する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮した。残渣は水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝２０／１）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（１４４ｍｇ，８３．７３％収率）はライトイエロー固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９７４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0241】

室温で、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（６８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（７１．１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６．４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（４９．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝３０％－６０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５２．４ｍｇ，４７．８１％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１２３ｍｉｎ，Ｃｏｌｕｍｎ（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。

【0242】

実施例２６ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化37】

室温で、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（７０．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３４．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５．４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（４８．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝３０％－６０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４７．５ｍｇ，４２．８１％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１４４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－４．６２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。

【0243】

実施例２７ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化38】

ステップ１）１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン

【0244】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（２９０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２３２．６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２４０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）混合物に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８７．２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加える。混合物はＮ_２雰囲気下、８０℃で１０ｈ加熱する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮した。残渣は水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝２０／１）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（３０５ｍｇ，８７．７６％収率）はライトイエロー固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３１ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１４．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

ステップ２）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0246】

室温で、１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３４．５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５．４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（４８．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４０℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。合併した有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣで（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝３０％－６０％）精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（４６．７ｍｇ，４１．８０％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１２５ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。

【0247】

実施例２８ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化39】

（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）と Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で 洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣は分取 ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（３０．８ｍｇ，３２％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１１０ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６７（ｍ，４Ｈ）。

【0248】

実施例２９ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化40】

ステップ１）１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン

【0249】

５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物に２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（１０６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２９２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３９３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は室温で１６ｈ撹拌する。混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ×２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（１２０ｍｇ，３０％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．００９ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

ステップ２）１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン

【0251】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は窒素ガス下で維持し、８０℃で６時間撹拌する。冷却後、混合物を減圧濃縮して有機物を除去し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水 Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し，減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（９５ｍｇ，６６％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６７ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0253】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－ヒドロキシル－２－メチルプロパン－１－オン（９５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（５１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９７ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。冷却後、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ））で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８１．４ｍｇ，５０％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０９６ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。

【0254】

実施例３０ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化41】

４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（４６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。冷却した後、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ ×２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ））で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（４９．８ｍｇ，４８％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８９ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２６（ｍ，２Ｈ）。

【0255】

実施例３１ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化42】

４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（４６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。冷却した後、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ ×２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で 抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ））で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（５２．０ｍｇ，５０％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０４７ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５８５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ）。

【0256】

実施例３２ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化43】

室温で、（１ｓ，４ｓ）－４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オール（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（５７．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（４１．１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７７．８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物にＥＤＣＩ（５７．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４５℃で１６時間撹拌する。室温まで冷却した後、混合物はＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ２）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ． ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）＝２５％－５０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（２５．８ｍｇ，１８．５％収率）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０１８ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１０．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0257】

実施例３３ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル－４－ｄ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化44】

ステップ１）７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン

【0258】

７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ（ＯＨ）_２（２４ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）混合物を ２０℃、Ｈ_２バルーンで１６時間水素化する。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．１ｇ，６９．１％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，６Ｈ）。

【0259】

ステップ２）４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン

【0260】

７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物は２５℃で１６ｈ撹拌する。そして、混合物は減圧濃縮した。残渣はＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）水溶液で希釈した。混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。合併した有機層は塩水（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（４００ｍｇ，７１．４８％収率）はブラウン固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ ，４Ｈ），１．９２－１．７７（ｍ，２Ｈ）。

【0261】

ステップ３）（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール

【0262】

０℃で４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（２００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＤ_４（５４．７ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物は０℃で１ｈ撹拌する。反応混合物はＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（３０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール（１００ｍｇ，４２％収率）はブラウン固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

ステップ４）（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール

【0264】

－１０℃で、（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール（９０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＢＨ）（５５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物は－１０℃で２ｈ撹拌する。そして、反応混合物はＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合併した有機層は塩水（３０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、得られた（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール（９０ｍｇ，７１％収率）は灰白色固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１１．９，３１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，２Ｈ）。

【0265】

ステップ５）（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール

【0266】

（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール（９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（７５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ＝４／１（３０ｍＬ）混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物はＮ_２、８０℃で１６ｈ加熱する。室温まで冷却した後、混合物は減圧濃縮した。残渣は水（３０ｍＬ）で希釈した。混合物はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ ｘ ３）で抽出した。合併した有機層は塩水（４０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、得られた（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール（６０ｍｇ，５７．８％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．９４－５．７３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．１１（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．５１（ｍ，４Ｈ）。

【0267】

ステップ６）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル－４－ｄ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【0268】

（１ｒ，４ｒ）－４－（４－アミノ－５－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－ｄ－１－オール（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２－オキソ－１－フェニル－４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］モルホリン－３－カルボン酸（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４４．７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４０℃で１６時間加熱する。室温まで冷却した後、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（４０ｍＬ×３）で洗浄した。分離した有機層はＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣はＭｅＯＨ（３ｍＬ）で再結晶し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシルシクロへキシル－４－ｄ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（１７．９ｍｇ，２６％収率）は黄色い固体である。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２７（ｍ，２Ｈ）。

【0269】

実施例３４ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化45】

１－（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－オン（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）混合物に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボン酸（４８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加える。そして混合物は５０℃で１６ｈ撹拌する。混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で 洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－フルオロ－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（６７．４ｍｇ，６８％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１３４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，５Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。

【0270】

実施例３５ Ｎ－（５－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド

【化46】

１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／４ｍＬ）の混合物に（６－（２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］ オキサジン－３－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）ボロン酸（９３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加える。混合物は８０℃まで昇温して、６ｈ撹拌する。室温まで冷却した後、減圧して溶媒を除去し、混合物はＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ × ２）で２回抽出した。合併した有機相は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）１５％－４０％）で精製し、得られたＮ－（５－（４－アミノ－７－（１－イソブチリルピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－２，４，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－カルボキサミド（３８．６ｍｇ，３１％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１３４ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．５７－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

【0271】

実施例３６ Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【化47】

ステップ１）１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン

【0272】

室温で、５－ブロモ－７－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（１．２０ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボン酸クロリド（３２１．２ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を加える。混合物は４ｈ撹拌する。水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ ｘ ３）で３回抽出した。合併した有機相は飽和食塩水で洗浄し（４０ｍＬ ｘ ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、残渣はカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５／９５）で精製し、得られた１－（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（４５０ｍｇ，４９．６６％）は黄色い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８６ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0273】

ステップ２）（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン

【0274】

（４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）溶液に４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１３５．３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１３１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ_２）Ｃｌ_２（３７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物は窒素ガスで維持し、８０℃で１０時間撹拌する。冷却した後、混合物を減圧濃縮し、有機物を除去し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層は塩水（２０ｍＬ ｘ ２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、得られた（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（１４０ｍｇ，８１．２８％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９９１ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３７６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0275】

ステップ３）Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド

【0276】

（４－（４－アミノ－５－（４－アミノフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（６２．７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３．５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３７．９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加える。そして、混合物は４０℃で１６ｈ撹拌する。冷却した後、混合物はＤＣＭ（３０ｍＬ × ２）とＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣は分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８１５０ｘ ２１．２ｍｍ，５ｕｍ，ＡＣＮ－－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ））で精製し、得られたＮ－（４－（４－アミノ－７－（１－（２－ヒドロキシル－２－メチルプロパノイル）ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ，４３．４６％）は白い固体である。ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．１５０ｍｉｎ，カラム（ＨＡＬＯ Ｃ１８４．６＊５０ｍｍ，２．７μｍ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ６５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．５２－７．３１（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．７１－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）。
なお、本発明は以下の表に示すような化合物をさらに合成し得る：

【0277】

【表1(1)】

【0278】

【表1(2)】

【0279】

【表1(3)】

【0280】

生物試験
分析用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムはＡｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ真空脱気炉、バイナリインジェクションポンプ、オリフィス自動サンプラー、カラム恒温槽、帯電噴霧イオン化（ＥＳＩ）源のＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ ６４３０トリプル四重極質量分析計を含む。定量分析はＭＲＭモードで行い、ＭＲＭ変換のパラメータを表Ａに示す。

【0281】

【表A】

【0282】

分析にはＡｇｉｌｅｎｔ ＸＤＢ－Ｃ１８、２．１× ３０ｍｍ、３．５μＭカラムを用い、５μＬ試料を注入した。分析条件：移動相０．１％のギ酸水溶液（Ａ）と ０．１％のギ酸メタノール溶液（Ｂ）である。流速は０．４ｍＬ／ｍｉｎであった。移動相勾配を表Ｂに示す。

【0283】

【表B】

【0284】

また、分析に用いたのはＡｇｉｌｅｎｔ ６３３０シリーズＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計であり、Ｇ１３１２Ａバイナリインジェクションポンプ、Ｇ１３６７ＡオートサンプラーとＧ１３１４Ｃ ＵＶ 検出器を備え、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計はＥＳＩ放射源を用いた。標準液を用いて分析物ごとに適切な陽イオンモデル処理とＭＲＭ変換を最適に分析した。分析期間にはＣａｐｃｅｌｌ ＭＰ－Ｃ１８カラムを用い、仕様は１００× ４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μＭ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）である。移動相は５ｍＭ 酢酸アンモニウム、０．１％メタノール水溶液（Ａ）：５ｍＭ 酢酸アンモニウム、０．１％メタノールアセトニトリル溶液（Ｂ）（７０：３０，ｖ／ｖ）であり、流速は０．６ｍＬ／ｍｉｎであり、カラム温度を室温に保持し、２０μＬ試料を注入した。

【0285】

実施例Ａ キナーゼ活性試験
本発明に開示された化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての効用は、以下の試験によって評価することができる。

【0286】

本発明の化合物のＡＸＬ（Ｈ）キナーゼ活性は、以下の方法を用いてテストした。

【0287】

試験に用いた試薬はＡＸＬ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｃａｔ Ｎｏ．：０８－１０７）とＦＬＰｅｐｔｉｄｅ３０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ Ｎｏ．：７６０４３０）であった。かかる機器は恒温槽（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、振動器（ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ），ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｃａｔ Ｎｏ．：１２２９１９），非接触式ステージピペッティングシステム（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．，Ｃａｔ Ｎｏ．：Ｅｃｈｏ ５５０）と非接触式ナノリッターピペッティングシステム（ＴＥＣＡＮ，Ｃａｔ Ｎｏ．：ＥＶＯ２００）である。

【0288】

試験方法
化合物の希釈：１）化合物をＤＭＳＯに溶解して適切な濃度にし、２）ＴＥＣＡＮ ＥＶＯ２００を用いて３８４マイクロプレート中で３倍勾配で１０個の濃度を希釈し、最高濃度は１ｍＭであり，Ｅｃｈｏ５５０を用いて希釈プレートから２０ｎＬ溶液を実験プレートに移した。

【0289】

酵素実験方法
１）以下の表Ｃに示すように溶液１を準備する。

【0290】

【表C】

【0291】

２）実験プレートの各ウェルに１５ｕＬ溶液１を加え、室温で３０分間インキュベートした。

【0292】

３）以下の表Ｄに示すように溶液２を準備する。

【0293】

【表D】

【0294】

４）５μＬ溶液２を加えて反応を開始し、最終的に１ウェルあたりの体積は２０μＬであり、系中の成分は以下のように表Ｅに示す。

【0295】

【表E】

【0296】

５）２５℃で９０分間インキュベートし、次いで７５μＬの停止液（０．５Ｍ ＥＤＴＡを含む）を添加して反応を終了した。

【0297】

６）ＥＺ ｒｅａｄｅｒを使用して各ウェルの試料を分析した。

【0298】

データ分析
１）測定した転化率（ＣＲ）により，以下の関数から酵素の残存活性（Ｒｅｍａｉｎｉｎｇ Ａｃｔｉｖｉｔｙ（％））を計算する。

【数1】

【0299】

２）ＸＬＦｉｔ（方程式２０１）ソフトウェアを用いてＩＣ_５０計算する。

【0300】

上記試験方法は、抑制されたＩＣ_５０および／または抑制定数Ｋ_ｉを得ることができる。ＩＣ_５０は、試験条件下で５０％酵素活性を抑制したときの化合物濃度と定義する。１／２ｌｏｇの希釈倍数を用いて１０個の濃度点を含む曲線を作成し、ＩＣ_５０値を推定する（例えば、以下の化合物濃度によって典型的な曲線を作成する。３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭ、０μＭ）、または１０μＭ、 ３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０μＭ）。

【0301】

当業者にとっては、これは多くの検出手法のうちの２つにすぎず、他の手法でもよい。

【0302】

実施例Ｂ 細胞活性試験
本試験は、Ｂａ／Ｆ ３ＡＸＬ細胞株とＢａ／Ｆ ３親細胞株の２株の細胞増殖に対する化合物の抑制作用を検出することにより達成した。対数増殖期にある細胞を回収し、血小板カウンタを用いて細胞計数を行い、トリパンブルー拒絶法を用いて細胞生存率を測定し、細胞生存率を９０％以上確保し、細胞濃度を調整した。それぞれ９０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに添加し、９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度条件下で一晩培養した。１０倍薬物溶液を調製し、最高濃度１０μＭ、９個の濃度、３．１６倍希釈し、細胞を接種した９６ウェルプレートにウェルごとに１０μＬの薬物溶液を加え、薬剤濃度ごとに３つのウェルを設け、投与された９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ_２、９５％湿度条件下で７２時間培養を続けた後、ＣＴＧ分析を行った。ＣＴＧ試薬を解凍して細胞板を室温で３０分間バランスさせ、ウェルごとに同等の体積のＣＴＧ溶液を加え、固定レールシェーカーで５分間振動させて細胞を溶解させ、細胞板を室温で２０分間放置して冷光信号を安定させ、冷光値を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いてデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰を用いてデータをフィッティングして用量－効果曲線を得、ＩＣ_５０値、細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ被験薬－Ｌｕｍ培養液対照）／（Ｌｕｍ細胞対照－Ｌｕｍ培養液対照）×１００％を計算した。

【0303】

以下の表１に、本発明の化合物のＡＸＬ（ｈ）キナーゼ実験結果を提供し、＋：＞１００ｎＭ、＋＋：５０－１００ｎＭ、＋＋＋：５－５０ｎＭ、＋＋＋＋：＜５ｎＭである。試験の結果、本発明化合物はＡＸＬキナーゼに対して非常に良好な抑制作用があることが示された。

【0304】

【表1】

【0305】

実施例Ｃ ヒト肝細胞ＣＹＰ４５０インビトロ誘導試験
１）ヒト肝細胞インキュベーションと処理
超低温冷凍ヒト初代肝細胞は液体窒素から取り出して培地で蘇生し、肝細胞を接着培養液で０．７×１０^６個／ｍＬの生細胞密度に希釈し、Ｉ型コラーゲン４８ウェルプレートに敷き、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で４－６時間予備インキュベートした後、接着壁が単層細胞を形成することを確認した。その後、接着培養液を肝細胞培養液に交換して一晩培養を継続した。翌日に１０μＭの被験化合物または陽性誘導剤（ＣＹＰ１Ａ２誘導剤：オメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）、終濃度５０μＭ、ＣＹＰ２Ｂ６誘導剤：フェノバルビタール、終濃度１０００μＭ、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤：リファンピシン、終濃度１０μＭ）を含む培養液を添加した。各群の試料と肝細胞を３７℃と５％ＣＯ_２条件下で２日間培養し、毎日薬含有培養液を交換した。いずれの群も３つの平行様であった。連続投与２日後、酵素活性とｍＲＮＡ発現を検出した。

【0306】

２）酵素活性検出
被験化合物、陽性対照誘導剤と細胞の共培養終了後、培養培地を捨て、プローブ基質（ＣＹＰ １Ａ ２基質：フェナセチン、終濃度１００μＭ、ＣＹＰ２Ｂ６基質：ブプロピオン、終濃度５００μＭ、ＣＹＰ３Ａ４基質：ミダゾラム、終濃度２５μＭ）溶液を加えて３７℃、５％ＣＯ_２条件下で３０分間インキュベートした。試料を抽出処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより代謝産物の生成をそれぞれ定量的に測定し、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６と３Ａ４の酵素活性を測定した。

【0307】

３）ｍＲＮＡ発現解析

【0308】

受験化合物、陽性対照誘導剤と細胞の共培養終了後、培地を捨て、メルカプトエタノールを加えて細胞を溶解し、ＲＮＡ抽出キットで細胞内のトータルＲＮＡを抽出し、その後ｃＤＮＡ逆転写キットでｃＤＮＡに転写した。１０μＬ ｃＤＮＡテンプレートを採取し、蛍光定量的ＰＣＲキットを用いて蛍光定量的ＰＣＲ装置で分析してＣｔ値を得た。

【0309】

遺伝子発現データは内部参照１８Ｓで補正され、相対発現差は蛍光定量的ＰＣＲ実験で一般的に用いられるΔΔＣｔの方法によって決定された。

【0310】

４）データ分析
酵素活性の誘導作用：
ＣＹＰ ４５０の各サブザイム基質の代謝産物の生成速度を測定することにより、検体の各サブザイムへの誘導作用を判定した。各サブザイムの相対活性は相対ブランク群のパーセンテージで表され、データは次式で計算される。

【0311】

誘導倍数（ｆｏｌｄ ｏｆ ｉｎｄｃｕｔｉｏｎ）＝試料群サブザイム活性／ブランク群サブザイム活性
相対陽性対照活性（ＰＣ％）＝（試料群誘導倍数－ブランク群誘導倍数）／（陽性対照群誘導倍数－ブランク群誘導倍数）×１００

【0312】

ｍＲＮＡ発現の誘導作用：
標的遺伝子のΔＣｔ、ΔΔＣｔおよび相対発現差値は、次式で計算される。

【0313】

ΔＣｔ＝標的遺伝子のＣｔ値－内部参照１８ＳのＣｔ値

【0314】

ΔΔＣｔ＝実験群または陽性対照群のΔＣｔ－ブランク対照群のΔＣｔ

【0315】

相対発現差異（誘導倍数）＝２^{－ΔΔＣｔ}

【0316】

以下の表２に本発明の化合物の凍結ヒト肝細胞ＣＹＰ ４５０インビトロ誘導評価実験結果を示す。

【0317】

【表2】

【0318】

実施例Ｄ ヒト肝ミクロソームＣＹＰ４５０阻害作用試験
１）緩衝液の調製
１１．４ｇ Ｋ_２ＨＰＯ_４・３Ｈ_２Ｏを秤量し、９５０ｍＬの精製水に溶解し、塩酸でｐＨを７．４に調整した後、水を加えて１０００ｍＬにした。０．４５μｍのろ過膜でろ過し、ろ過後、溶液を４℃の冷蔵庫に保存した。

【0319】

２）被験化合物作業液の調製
被験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭのストック液に調製し、ＤＭＳＯで２ｍＭの作業液に希釈した。

【0320】

３）インキュベーションプロセス
１．１ｍＬのバイアルに２３８．５μＬの肝ミクロソームの作業液を加えた。

【0321】

１．５μＬの被検化合物の作業液／陽性薬の作業液／ＤＭＳＯを加え、手動マルチチャンネルピペットで混合した（ｎ＝２）。

【0322】

３７℃のウォーターバスで５分間予備インキュベートした。６０μＬのＮＡＤＰＨ作業液を加え、手動マルチチャンネルピペットで混合した。

【0323】

３７℃のウォーターバスで１０分間インキュベートした。速やかに３００μＬの沈殿剤で不活化し、１ｍｉｎスクロール混合した。

【0324】

すべての試料を４℃、４０００ｒｐｍで１５ｍｉｎ遠心分離し、上清を取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳによりアイソザイムプローブ基質の特異的代謝産物の変化状況を分析した。

【0325】

３）試料の分析
試験試料は液体クロマトグラフィー（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３５μＭ（２．１＊５０ｍｍ）、移動相：Ａ相：０．１％ギ酸水溶液、 Ｂ相：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液、実行時間：５分間）と質量分析（ＥＳＩ，ｐｏｓｉｔｉｖｅ）で分析した。

【0326】

４）データの分析
プローブ基質代謝産物の相対量（Ｃｉ）は、内部標準ピーク面積に対する基質代謝産物ピーク面積の比から得られる。各アイソザイムの相対活性Ｅ_ｒｅｌは次式で計算される：
Ｅ_ｒｅｌ（％）＝Ｃｉ_（ｎ）／Ｃｉ_（０）×１００％

【0327】

式中、Ｃｉ_（ｎ）は、インキュベーション液に陽性阻害剤または被験薬を添加した後に得られる基質代謝産物の相対量であり、Ｃｉ_（０）は、陽性阻害剤または被験薬を添加しなくて得られた基質代謝産物の相対量である。ＣＹＰアイソザイムに対する陽性阻害剤または被験化合物の阻害率は次式で計算される。

【0328】

阻害率％（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％））＝１－Ｅ_ｒｅｌ（％）、
陽性対照、１Ａ２：β－ナフタレンフラボノイド（β－Ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ）、２Ｃ９：スルファフェニルピラゾール（Ｓｕｌｆａｐｈｅｎａｚｏｌｅ）、２Ｃ１９：反フェニルシクロプロピルアミン（Ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）、２Ｄ６：キニジン（Ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）、３Ａ４／５：ケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）。

【0329】

以下の表３に本発明化合物のヒト肝ミクロソームＣＹＰ ４５０阻害作用評価実験結果を示す。

【0330】

【表3】

【0331】

試験により、本発明化合物は肝ミクロソーム系において良好な安定性を示すことが分かった。

【0332】

最後に、本発明を実施するための他の方法があることに留意されたい。したがって、本発明の実施形態は、例示として説明するが、本発明に記載された内容に限定されるものではなく、本発明の範囲内で行われる修正または特許請求の範囲に追加された同等のコンテンツであってもよい。本発明によって参照されるすべての出版物または特許は、本発明の参考文献となる。