(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-17
(45)【発行日】2024-09-26
(54)【発明の名称】光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C08J 9/28 20060101AFI20240918BHJP
C08B 37/08 20060101ALI20240918BHJP
C08F 299/00 20060101ALI20240918BHJP
A61L 15/28 20060101ALN20240918BHJP
A61L 31/04 20060101ALN20240918BHJP
A61L 31/14 20060101ALN20240918BHJP
【ＦＩ】
C08J9/28 101
C08B37/08 Z
C08J9/28 CEP
C08F299/00
A61L15/28 100
A61L31/04 120
A61L31/14 500
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2023530678
(86)(22)【出願日】2021-11-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-19
(86)【国際出願番号】 KR2021016590
(87)【国際公開番号】W WO2022108264
(87)【国際公開日】2022-05-27
【審査請求日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】10-2020-0156125
(32)【優先日】2020-11-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】518279417
【氏名又は名称】エスエヌヴィア カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100130111
【弁理士】
【氏名又は名称】新保 斉
(72)【発明者】
【氏名】パク、サム デ
(72)【発明者】
【氏名】パク、ス ヨン
(72)【発明者】
【氏名】ファン、ヨン ジュン
(72)【発明者】
【氏名】ジョン、セ ミン
【審査官】山本 晋也
(56)【参考文献】
【文献】特開２００６－２２２８６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２００４／００７６８１１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】米国特許出願公開第２００７／０００９５７９（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１９／１７８８２５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第０２／０６０９７１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００５／０２６２１４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｊ
Ｃ０８Ｆ
Ｃ０８Ｂ
Ａ６１Ｌ
Ａ６１Ｋ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを製造するための化合物であって、
下記化学式２：
【化2】
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である）
で表される
ことを特徴とする化合物。
【請求項2】
（Ｓ１）下記化学式２で表される化合物を製造する段階；及び（Ｓ２）前記化学式２で表される化合物に光開始剤を添加して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階；を含み、
前記（Ｓ２）段階は、
（Ｓ２Ａ）前記化学式２で表される化合物に光開始剤及び水（Ｈ２Ｏ）を添加して水溶液を製造する段階；
（Ｓ２Ｂ）前記水溶液に紫外線（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｒａｙ、ＵＶ）を照射して光架橋反応を行う段階；及び、
（Ｓ２Ｃ）前記光架橋反応後、－４０～４０℃で凍結乾燥して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階；で構成される
【化4】
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である）
ことを特徴とする光架橋型ヒアルロン酸スポンジの製造方法。
【請求項3】
前記（Ｓ１）段階は、（Ｓ１Ａ）ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）を水（Ｈ２Ｏ）に溶解させて第１溶液を製造する段階；
（Ｓ１Ｂ）前記第１溶液に光架橋性官能基を有する化合物及び塩基を添加して第２溶液を製造する段階；及び
（Ｓ１Ｃ）前記第２溶液にアルコールを添加して沈殿物を生成して前記化学式２で表される化合物を製造する段階；で構成される
請求項２に記載の光架橋型ヒアルロン酸スポンジの製造方法。
【請求項4】
前記光架橋性官能基を有する化合物は、メタアクリル無水物（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、アクリル無水物（ａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、３－ブテン酸無水物（３－ｂｕｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、４－ペンテン酸無水物（４－ｐｅｎｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、５－ヘキセン酸無水物（５－ｈｅｘｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、６－ヘプテン酸無水物（６－ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、７－オクテン酸無水物（７－ｏｃｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、８－ノナン酸無水物（８－ｎｏｎｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及び９－デセン酸無水物（９－ｄｅｃｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）からなる群から選ばれた１種以上である請求項３に記載の光架橋型ヒアルロン酸スポンジの製造方法。
【請求項5】
前記光開始剤は、２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－［４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）、３－（４－ベンゾイルフェノキシ）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－１－プロパンアミニウムクロリド（３－（４－ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｉｕｍ－ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ベンジルジメチルケタル（ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｋｅｔａｌ）、及び１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｅ）からなる群から選ばれた１種以上である
請求項２に記載の光架橋型ヒアルロン酸スポンジの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法に関し、より詳しくは、べたつきや流れ落ちがなく、柔軟な性質により身体のいろんな部位に使用することができ、水分結合力に優れて組職再生に役立つことができ、生体適合性に非常に優れているため、身体に長期間貼り付けられる場合、皮膚内へ吸収されるので、除去しなければならない手間を省くことができ、光架橋反応により多様な長さの高分子を含むことから、多孔性形態の医療用止血剤、創傷被覆材、癒着防止材などとして活用可能な光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
最近、外科手術及び傷跡治療分野において生分解性高分子を利用して、架橋、凍結乾燥により製造されたスポンジ形態の吸水性材料が多く研究されている。このような材料は、生体適合性が高くかつ架橋されているため水分を長く保持することができ、吸収時に毒性がないので体内外の傷口回復に有用に用いられる。
【0003】
特に、人体内の多様な組職の構成成分であるヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）は、傷口回復に役立つことができるので、架橋基を導入することにより、 傷口縫合だけではなく、組職再生にも役立つことができる。
【0004】
しかし、従来の架橋型ヒアルロン酸は、大部分がゲル（ｇｅｌ）の剤形で利用するしかなく、これは、ゲルのべたつき、流れ落ちなどのため適用が制限されており、これをパッチなどに製造しても、柔軟性が劣り、物性を調節しにくいから、限られた分野でのみ活用されることができるという問題点があった。
【0005】
本発明者らは、前述した問題点を解消するために、べたつき、流れ落ちなどの不具合をもたらさないスポンジ形態の光架橋型ヒアルロン酸の開発を進めた。しかし、先行して開発された製品は、柔らかい性質が足りなく身体の曲面部位に使うには制限事項があった。
【0006】
したがって、本発明者らは、身体の多様な曲面部位に適用するための柔軟性が付与されたスポンジ形態の光架橋型共重合ヒアルロン酸の開発が急がれると認識し、本発明を完成するに至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、べたつきや流れ落ちがなく、べたつきや流れ落ちがなく、柔軟性が付与されて身体のいろんな部位に使用でき、水分結合力に優れて組職再生に役立つことができ、生体適合性に非常に優れているため、身体に長期間貼り付けられる場合、皮膚内に吸収されるので、除去しなければならない手間を省くことができる光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法を提供することである。
【0008】
本発明の他の目的は、光架橋反応により多様な長さの高分子を含むので、多孔性形態の医療用止血剤、創傷被覆材、癒着防止材などとして活用可能な光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法を提供することである。
【0009】
本発明の課題は、前述した課題に限定されなく、言及されていないまた他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解されることができるはずである。
【課題を解決するための手段】
【0010】
前記目的を達成するために、本発明は光架橋型ヒアルロン酸スポンジ、その製造方法及びその用途を提供する。
【0011】
以下、本明細書についてより詳細に説明する。
【0012】
本発明は、下記化学式Ｉで表される化合物を含む光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを提供する。
【0013】
【化1】
【0014】
式中、
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。
【0015】
本発明において、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表された化合物であることを特徴とする。
【0016】
【化2】
【0017】
また、本発明は、下記の段階を含むことを特徴とする光架橋型ヒアルロン酸スポンジの製造方法を提供する。
【0018】
（Ｓ１）下記化学式１で表される化合物を製造する段階；及び
（Ｓ２）前記化学式１で表される化合物に光開始剤を添加して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
（Ｓ２）前記化学式１で表される化合物に光開始剤を添加して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
【0019】
【化3】
【0020】
式中、
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。
【0021】
本発明において、前記（Ｓ１）段階は、下記の段階で構成されることを特徴とする。
【0022】
（Ｓ１Ａ）ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）を水（Ｈ２Ｏ）に溶解させて第１溶液を製造する段階；
（Ｓ１Ｂ）前記第１溶液に光架橋性官能基を有する化合物及び塩基を添加して第２溶液を製造する段階；及び
（Ｓ１Ｃ）前記第２溶液にアルコールを添加して沈殿物を生成して前記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階。
（Ｓ１Ｂ）前記第１溶液に光架橋性官能基を有する化合物及び塩基を添加して第２溶液を製造する段階；及び
（Ｓ１Ｃ）前記第２溶液にアルコールを添加して沈殿物を生成して前記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階。
【0023】
本発明において、前記光架橋性官能基を有する化合物は、メタアクリル無水物（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、アクリル無水物（ａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、３－ブテン酸無水物（３－ｂｕｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、４－ペンテン酸無水物（４－ｐｅｎｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、５－ヘキセン酸無水物（５－ｈｅｘｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、６－ヘプテン酸無水物（６－ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、７－オクテン酸無水物（７－ｏｃｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、８－ノナン酸無水物（８－ｎｏｎｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及び９－デセン酸無水物（９－ｄｅｃｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）からなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする。
【0024】
本発明において、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする。
【0025】
【化4】
【0026】
本発明において、前記（Ｓ２）段階は、下記の段階で構成されることを特徴とする。
【0027】
（Ｓ２Ａ）前記化学式１で表される化合物に光開始剤及び水（Ｈ２Ｏ）を添加して水溶液を製造する段階；
（Ｓ２Ｂ）前記水溶液に紫外線（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｒａｙ、ＵＶ）を照射して光架橋反応を行う段階；及び
（Ｓ２Ｃ）前記光架橋反応後、－４０～４０℃で凍結乾燥して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
（Ｓ２Ｂ）前記水溶液に紫外線（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｒａｙ、ＵＶ）を照射して光架橋反応を行う段階；及び
（Ｓ２Ｃ）前記光架橋反応後、－４０～４０℃で凍結乾燥して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
【0028】
本発明において、前記光開始剤は、
２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－［４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）、３－（４－ベンゾイルフェノキシ）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－１－プロパンアミニウムクロリド（３－（４－ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｉｕｍ－ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ベンジルジメチルケタル（ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｋｅｔａｌ）、及び１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｅ）からなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする。
２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－［４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）、３－（４－ベンゾイルフェノキシ）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－１－プロパンアミニウムクロリド（３－（４－ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｉｕｍ－ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ベンジルジメチルケタル（ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｋｅｔａｌ）、及び１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｅ）からなる群から選ばれた１種以上であることを特徴とする。
【0029】
本発明の光架橋型ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法で言及されたすべての事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【0030】
本発明の光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法は、べたつきや流れ落ちがなく、柔軟性が付与されて身体のいろんな部位に使用でき、水分結合力に優れて組職再生に役立つことができ、生体適合性に非常に優れているため、身体に長期間貼り付けられる場合、皮膚内に吸収されるので、除去しなければならない手間を省くことができる。
【0031】
また、本発明の光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法は、光架橋反応により多様な長さの高分子を含むので、多孔性形態の医療用止血剤、創傷被覆材、癒着防止材などとして有用に活用可能である。
【0032】
本発明の効果は、以上で言及したこれらの効果に限定されなく、言及されていないまた他の効果は、特許請求の範囲の記載から当業者に明確に理解されることができる。
【図面の簡単な説明】
【0033】
【図1】本発明の光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ製造方法を概略的に示したブロック図である。
【図2】本発明によって実施例１で製造された化学式２で表される化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトラムである。
【図3】本発明によって実施例１で製造された光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及び比較例１で製造された比較光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジの水分結合力及び柔軟性を確認したイメージである。
【発明を実施するための形態】
【0034】
本明細書で使われる用語は、本発明での機能を考慮しながら、できるだけ現在広く使われている一般的な用語を選択したが、これは当分野に携わる技術者の意図または判例、新しい技術の出現などによって変わることができる。また、特定の場合は、出願人が任意に選定した用語もあり、この場合、当該発明の説明部分で詳しくその意味を記載する。したがって、本発明で使われる用語は、単純な用語の名称ではない、その用語が持つ意味と本発明の全般に亘る内容に基づいて定義される。
【0035】
他の意味で定義されない限り、技術的や科学的な用語を含めてここで使われるすべての用語は、本発明の属する技術分野における通常の知識を持つ者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有している。一般的に使用される辞典に定義されているような用語は、関連技術の文脈上で有する意味と一致する意味を有するものと解釈すべきであり、本出願において明らかに定義しない限り、理想的や過度に形式的な意味と解釈されない。
【0036】
数値範囲は、該範囲に定義された数値を含む。本明細書の全般に亘って、与えられたすべての最大の数値限定は、より低い数値限定が明確に記載されているように、すべてのより低い数値限定を含む。本明細書の全般に亘って、与えられたすべての最小の数値限定は、より高い数値限定が明確に記載されているように、すべてのより高い数値限定を含む。本明細書の全般に亘って、与えられたすべての数値限定は、より狭い数値限定が明確に記載されているように、より広い数値範囲内のより好ましいすべての数値範囲を含む。
【0037】
以下、本発明の実施例を詳しく記述するが、下記実施例によって本発明が限定されないことは自明である。
【0038】
光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ
【0039】
本発明は、光架橋型ヒアルロン酸共重合スポンジに関し、より詳しくは、 下記化学式１で表される化合物を含む光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジに関する。
【0040】
【化5】
【0041】
式中、
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。
【0042】
前記化学式１で表される化合物は、ヒアルロン酸を母体として、前記ヒアルロン酸に光架橋ができる官能基が添加された構造であることができ、より具体的に、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることができる。
【0043】
【化6】
【0044】
光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジの製造方法
【0045】
本発明は、下記段階を含む光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジの製造方法を提供する。
【0046】
（Ｓ１）下記化学式１で表される化合物を製造する段階；及び
（Ｓ２）前記化学式１で表される化合物に光開始剤を添加して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
（Ｓ２）前記化学式１で表される化合物に光開始剤を添加して光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
【0047】
【化7】
【0048】
式中、
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。前記（Ｓ１）段階は、化学式１で表される化合物を製造する段階であって、下記の段階で構成されることができる。
前記Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ７のアルキル基であり、
前記Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立してＣ０～Ｃ１のアルキル基であり、
前記ｍ及びｎは、それぞれ独立して１～１０，０００の正の整数である。前記（Ｓ１）段階は、化学式１で表される化合物を製造する段階であって、下記の段階で構成されることができる。
【0049】
（Ｓ１Ａ）ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）を水（Ｈ２Ｏ）に溶解させて第１溶液を製造する段階；
（Ｓ１Ｂ）前記第１溶液に光架橋性官能基を有する化合物及び塩基を添加して第２溶液を製造する段階；及び
（Ｓ１Ｃ）前記第２溶液にアルコールを添加して沈殿物を生成して前記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階。
（Ｓ１Ｂ）前記第１溶液に光架橋性官能基を有する化合物及び塩基を添加して第２溶液を製造する段階；及び
（Ｓ１Ｃ）前記第２溶液にアルコールを添加して沈殿物を生成して前記化学式Ｉで表される化合物を製造する段階。
【0050】
前記化学式１で表される化合物は、ヒアルロン酸を母体として、前記ヒアルロン酸に光架橋が可能な官能基が添加された構造であることができ、より具体的に、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることができる。
【0051】
【化8】
【0052】
前記（Ｓ１Ａ）段階は、ヒアルロン酸を水（Ｈ２Ｏ）に溶解させて第１溶液を製造する段階であって、前記第１溶液を０～５℃で冷凍させる段階をさらに含むことができる。
【0053】
前記第１溶液は、前記ヒアルロン酸と水を１：４～１００（ヒアルロン酸：水）の重量比で含むことができ、好ましくは、ヒアルロン酸と水を１：４～２０（ヒアルロン酸：水）の重量比で含むことができ、最も好ましくは、１：８～１２（ヒアルロン酸：水）の重量比で含むことができる。
【0054】
前記（Ｓ１Ｂ）段階は、前記（Ｓ１Ａ）段階で製造された前記第１溶液に光架橋性官能基を有する化合物及び塩基を添加して第２溶液を製造する段階であってもよい。
【0055】
前記光架橋性官能基を有する化合物は、メタアクリル無水物（Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、アクリル無水物（ａｃｒｙｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、３－ブテン酸無水物（３－ｂｕｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、４－ペンテン酸無水物（４－ｐｅｎｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、５－ヘキセン酸無水物（５－ｈｅｘｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、６－ヘプテン酸無水物（６－ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、７－オクテン酸無水物（７－ｏｃｔｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、８－ノナン酸無水物（８－ｎｏｎｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）及び９－デセン酸無水物（９－ｄｅｃｅｎｏｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）からなる群から選ばれた１種以上であることができる。
【0056】
前記光架橋性官能基を有する化合物は、前記化学式１で表される化合物に結合されて光架橋反応によって重合体を形成し、光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジの構造を形成することができるようになる。
【0057】
前記塩基は、水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ、ＮａＯＨ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＮａＨＣＯ３）、水酸化カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ、ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｋ２ＣＯ３）、及び重炭酸ナトリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ、ＫＨＣＯ３）からなる群から選ばれた１種以上であることができ、好ましくは、１～５Ｍの濃度を有する水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであってもよく、最も好ましくは、１～３Ｍの濃度を有する水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであってもよい。
【0058】
前記（Ｓ１Ｂ）段階において、塩基を添加することで光架橋性官能基を有する化合物の無水物結合を弱化させてヒアルロン酸に結合されているヒドロキシ（－ＯＨ）基と光架橋性官能基を有する化合物との間の重合反応を誘導して新しいエステル結合（ｅｓｔｅｒ ｂｏｎｄ）が生成されるように誘導する。
【0059】
前記（Ｓ１Ｂ）段階において、前記塩基を添加することでｐＨを５～９に維持させることができ、好ましくはｐＨを６～８で維持させることができる。前記ｐＨが中性を維持することで、化学式１で表される化合物のエステル結合生成に効果的に反応が行われることができる。
【0060】
前記（Ｓ１Ｃ）段階は、前記（Ｓ１Ｂ）段階で製造された前記第２溶液にアルコールを添加することで沈殿物を生成し、前記化学式１で表される化合物を製造する段階であってもよい。
【0061】
前記アルコールは、分岐鎖状または直鎖状のＣ１～Ｃ４の低級アルコールであることができ、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び１，４－ブタノールからなる群から選ばれた１種以上であることができ、最も好ましくは、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選ばれた１種以上であることができる。
【0062】
前記（Ｓ１Ｃ）段階は、前記沈殿物を乾燥する段階をさらに含むことができる。前記乾燥は、真空乾燥、減圧乾燥、沸騰乾燥、熱風乾燥、噴霧乾燥または凍結乾燥であってもよき、好ましくは、真空乾燥または減圧乾燥することができ、最も好ましくは、真空乾燥できる。
【0063】
前記（Ｓ２）段階は、本発明による光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを製造する段階であって、下記の段階で構成されることができる。
【0064】
（Ｓ２Ａ）前記化学式１で表される化合物に光開始剤及び水（Ｈ２Ｏ）を添加して水溶液を製造する段階；
（Ｓ２Ｂ）前記水溶液に紫外線（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｒａｙ、ＵＶ）を照射して光架橋反応を行う段階；及び
（Ｓ２Ｃ）前記光架橋反応後、－４０～４０℃で凍結乾燥して光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
（Ｓ２Ｂ）前記水溶液に紫外線（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｒａｙ、ＵＶ）を照射して光架橋反応を行う段階；及び
（Ｓ２Ｃ）前記光架橋反応後、－４０～４０℃で凍結乾燥して光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを製造する段階。
【0065】
より具体的に、前記（Ｓ２Ａ）段階は、前記（Ｓ１）段階で製造された前記化学式１で表される化合物に光開始剤及び水（Ｈ２Ｏ）を添加して水溶液を製造する段階であってもよい。
【0066】
前記光開始剤は、
２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－［４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）、３－（４－ベンゾイルフェノキシ）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－１－プロパンアミニウムクロリド（３－（４－ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｉｕｍ－ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ベンジルジメチルケタル（ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｋｅｔａｌ）、及び１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｅ）からなる群から選ばれた１種以上であることができる。
２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－１－［４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］２－ｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎｏｎｅ）、３－（４－ベンゾイルフェノキシ）－２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチル－１－プロパンアミニウムクロリド（３－（４－ｂｅｎｚｏｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）－２－ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－１－ｐｒｏｐａｎａｍｉｎｉｕｍ－ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メチルジエタノールアミン（ｍｅｔｈｙｌｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、フェニル－２，４，６－トリメチルベンゾイルホスフィン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ベンジルジメチルケタル（ｂｅｎｚｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｋｅｔａｌ）、及び１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン（１－ｈｙｄｒｏｘｙ－ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｅｎｙｌｋｅｔｏｎｅ）からなる群から選ばれた１種以上であることができる。
【0067】
前記光開始剤は、前記化学式１で表される化合物に結合された光架橋性官能基と反応して紫外線の照射による重合反応を開始することができる。
【0068】
前記（Ｓ２Ａ）段階では、前記化学式１で表される化合物：光開始剤は、１～１００：１の重量比で混合することができ、好ましくは、前記化学式１で表示される化合物：光開始剤は５～５０：１の重量比で混合することができ、最も好ましくは、 前記化学式１で表される化合物：光開始剤は１０～３０：１の重量比で混合することができる。
【0069】
前記（Ｓ２Ｂ）段階は、前記（Ｓ２Ａ）段階で製造された前記水溶液に紫外線（Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｒａｙ、ＵＶ）を照射して光架橋反応を行う段階であってもよく、前記紫外線は、３００～５００ｎｍであってもよく、好ましくは、３５０～４５０ｎｍであってもよい。
【0070】
前記（Ｓ２Ｃ）段階は、前記（Ｓ２Ｂ）段階遂行後、－４０～４０℃で凍結乾燥して光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを製造する段階であってもよい。
【0071】
前記凍結乾燥は、１２～４８時間の間行われることができ、好ましくは、１８～３６時間の間行われることができるが、これらに限定されるものではない。
【0072】
前記凍結乾燥は、１～１００ｍＴｏｒｒの圧力で行われることができ、好ましくは、１～５０ｍＴｏｒｒの圧力で行われることができる。
【0073】
光架橋型ヒアルロン酸スポンジの用途
【0074】
本発明は、前記光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジを含む医療用止血剤、創傷被覆材または癒着防止材に利用されることができ、これらに限定されず、生分解性医療用素材として使用し得るものであれば容易に適用可能である。
【0075】
前記化学式１で表される化合物を含む光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ及びその製造方法は、先に定義したものと同様であり、言及されたすべての事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【0076】
本発明の利点及び特徴、並びにそれらを達成する方法は、詳細に後述する実施例を参照すれば明確になる。しかし、本発明は以下開示する実施例に限定されるものではなく、相異なる種々の形態で具現されることができ、ただし、これらの実施例は、本発明の開示を完全にするとともに、本発明の属する技術分野における通常の知識を持つ者に、発明の範疇を完全に知らせるために提供されるものであり、本発明は請求項の範疇によって定義されるものに過ぎない。
【0077】
以下で言及された試薬及び溶媒は、特別な言及がない限り、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｋｏｒｅａ社から購入したものであって、１Ｈ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ－３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメーター （Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ社製、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）で測定した。
【0078】
＜実施例１＞光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ
１．１．化学式２で表される化合物の製造
１．１．化学式２で表される化合物の製造
【0079】
【化9】
【0080】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）＝５．９、５．６、（２Ｈ、－Ｃ＝ＣＨ２）、５．７、４．９、４．８、（３Ｈ、－ＣＨ＝ＣＨ２）、４．５－４．３（２Ｈ、ＣＨ２）、３．８－３．０（１０Ｈ、ＣＨ）、２．４－２．２（２Ｈ、ＣＨ２）、１．７（３Ｈ、ＣＨ３）、１．８（３Ｈ、ＣＨ３）。
【0081】
収率（ｙｉｅｌｄ）：８３％
【0082】
１．２．化学式２で表される化合物を含む光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジ
【0083】
前記製造された化学式２で表される化合物と、光開始剤（２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン）とを、２０：１の重量比で混合した混合物を水に添加して水溶液を製造した。そして、前記水溶液に３６５ｎｍの波長の範囲で紫外線（ＵＶ）を照射して光架橋反応を行い、－２０℃及び５ｍＴｏｒｒで凍結乾燥して化学式２で表される化合物を含む光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造した。
【0084】
＜比較例１＞比較光架橋型ヒアルロン酸スポンジ製造
【0085】
下記化学式３で表される化合物と、光開始剤（２－ヒドロキシ１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル］２－メチル－１－プロパノン）とを、２０：１の重量比で混合した混合物を水に添加して水溶液を製造した。そして、前記水溶液に３６５ｎｍの波長範囲で紫外線（ＵＶ）を照射して光架橋反応を行い、－２０℃及び５ｍＴｏｒｒで凍結乾燥して化学式３で表される化合物を含む比較の光架橋型ヒアルロン酸スポンジを製造した。
【0086】
【化10】
【0087】
＜実験例１＞水分結合力の確認
【0088】
ヒアルロン酸の吸湿性並びに水分結合力及び柔軟性を確認するために、次のような実験を遂行した。まず、前記実施例１及び比較例１で製造された光架橋型ヒアルロン酸スポンジ及び比較の光架橋型ヒアルロン酸スポンジに個別的に水を落とした後、３０分後確認し、その結果は、図３に示した。
【0089】
図３を参照すれば、比較例１で製造された比較光架橋型ヒアルロン酸スポンジの場合、反応基のアルキル基の長さが短く、これは架橋の長さが短くなるので、架橋されたスポンジは硬い性質を示す。したがって、水分に接触して曲げられると柔軟性が足りなくて砕けてしまう現象を観察することができる。一方、本発明による実施例１で製造された光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジの場合、アルキル基の長さが長くなった架橋剤が添加され、これは架橋の長さが長くなるので、架橋されたスポンジは比較例１よりも柔軟な性質を示すことを確認することができる。
【0090】
前記結果は、手術後または傷跡の皮膚に貼り付ける場合、本発明による光架橋型共重合ヒアルロン酸スポンジは、血または滲出物を吸収し、より柔軟性のある形態を有しやすく、湿潤環境を提供するのに有利であるので、臓器または皮膚再生に役立つことができることを意味する。
【0091】
以上の説明から、本発明の属する技術分野における当業者は、本発明のその技術的思想や必須特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施されることができる。これと係わって、前述した実施例は、すべての面で例示的なものであり、限定的なものではない。
【図1】
【図2】
【図3】