特許 7556893 ＣＧＲＰアンタゴニスト化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-17

(45)【発行日】2024-09-26

(54)【発明の名称】ＣＧＲＰアンタゴニスト化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/22 20060101AFI20240918BHJP

   C07D 498/22 20060101ALI20240918BHJP

   A61K 31/4748 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240918BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240918BHJP

【ＦＩ】

C07D471/22

C07D498/22 CSP

A61K31/4748

A61P43/00 111

A61P25/06

A61P25/08

A61P25/04

A61P25/00

A61P37/08

A61P11/02

A61P17/00

A61P1/02

A61P27/16

A61P19/02

A61P1/04

A61P13/12

A61P13/10

A61P1/18

A61P13/08

A61P11/06

A61P31/04

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2021573853

(86)(22)【出願日】2020-06-12

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-10

(86)【国際出願番号】 GB2020051429

(87)【国際公開番号】W WO2020249970

(87)【国際公開日】2020-12-17

【審査請求日】2023-05-11

(31)【優先権主張番号】1908430.0

(32)【優先日】2019-06-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】514120896

【氏名又は名称】ネクセラ・ファーマ・ユーケイ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｎｘｅｒａ Ｐｈａｒｍａ ＵＫ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ジャイルズ・アルバート

(72)【発明者】

【氏名】コングリーヴ，マイルズ・スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】ワトソン，スティーブン・ポール

(72)【発明者】

【氏名】キャンスフィールド，ジュリー

(72)【発明者】

【氏名】オブライエン，マイケル・アリステア

(72)【発明者】

【氏名】デフロリアン，フランチェスカ

(72)【発明者】

【氏名】オット，グレゴリー・アール

(72)【発明者】

【氏名】スウェイン，ナイジェル・アラン

(72)【発明者】

【氏名】キャンスフィールド，アンドルー・デビッド

【審査官】土橋 敬介

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５４２２６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５４２２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５２８８２７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５２３６９７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１ａ）の化合物：

【化1】

またはその塩（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、１個または複数のハロ基またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｃ_１～３アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈまたは１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_１～３アルキルであり；
Ｌは、式：

【化2】

（式中、「ｒ」は、ピリジン環への結合点を示し、「ａ」は、Ｎへの結合点を示し；Ｖ、ＸおよびＹは、結合、Ｏ、ＣＨ _２ 、ＮＨおよびＮＭｅから独立して選択され；ｂ、ｃ、ｄおよびｅは独立して、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合が存在し得ることを示す）
のリンカー基である）。

【請求項2】

式（２ａ）の化合物：

【化3】

またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

式（３ａ）の化合物：

【化4】

またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

式（４ａ）の化合物：

【化5】

またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

ＷがＮであり、ＺがＣＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】

ＷがＣＨであり、ＺがＮである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項7】

ＷおよびＺがどちらもＣＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、１個または複数のＦ原子またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいフェニル環であり、Ｃ_１～３アルキル基がそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、１～５個のＦ原子で置換されていてもよいフェニル環である、請求項８に記載の化合物またはその塩。

【請求項10】

Ｒ^２が、Ｈまたはメチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項11】

Ｒ^２がメチルである、請求項１０に記載の化合物またはその塩。

【請求項12】

Ｌが、
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－
および
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２－
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項13】

【化6-1】

【化6-2】

【化6-3】

およびその塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項14】

ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト活性を有する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。

【請求項15】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項16】

医薬に使用するための、請求項１５に記載の組成物。

【請求項17】

片頭痛（前兆ありまたはなし）、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、頻繁な一時的片頭痛、月経関連片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、散発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性の嘔吐、腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛、片頭痛発作重積、群発頭痛、透析頭痛、原因不明の慢性頭痛、緊張／ストレス誘発頭痛、アレルギー誘発頭痛、発作性片側頭痛、骨関節炎および随伴性骨粗鬆症性骨折疼痛、閉経期または手術もしくは薬物処置に起因して医学的に誘発された閉経期に関連する顔面潮紅、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、オピエート退薬症候群、モルヒネ耐性、神経変性疾患、てんかん、アレルギー性鼻炎、酒さ、歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、骨関節炎およびリウマチ性関節炎および痛風に関連する関節痛、がん性疼痛、神経障害性疼痛（これらに限定されないが、原因不明のものを含むすべてのその様々な形態のがん性疼痛を含む）、筋緊張性疼痛、炎症性疼痛、手術後の切開の痛み、坐骨神経痛、線維筋痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症の痛み、背部痛、幻肢痛、月経期の痛み、出産に関連する痛み、皮膚の火傷から生じる痛み、もしくは炎症性腸疾患（クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む）に関連する内臓痛、胃食道逆流性疾患、消化不良、過敏性腸症候群、腎疝痛、膀胱炎、痛風、膵炎および前立腺炎を含む脳血管もしくは血管障害の処置、または慢性疲労症候群、皮膚疾患、神経性の皮膚の発赤、皮膚の酒さ、紅斑、気管支過敏症、喘息、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、肥満細胞脱顆粒障害、血管障害、ショック、敗血症、インスリン非依存性糖尿病、ならびに呼吸器および胃腸由来のものを含む感染性疾患を含む炎症および免疫炎症に関連する障害の処置に使用するための、請求項１５または１６に記載の組成物。

【請求項18】

障害が片頭痛障害である、請求項１７に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、新規化合物およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。本明細書に記載の化合物は、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患の処置または防止に有用であり得る。本明細書に記載の化合物は、片頭痛などの脳血管または血管障害の処置または防止に有用であり得る。本出願はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰ受容体が関与するそのような疾患の防止または処置におけるこれらの化合物および組成物の製造および使用を対象とする。

【背景技術】

【0002】

片頭痛は、多くの場合、吐き気、嘔吐、光恐怖および音恐怖を伴う中等度から重度の頭痛発作によって特徴付けられる、高度に不能となる神経血管障害である。発作は４～７２時間続くことがあり、発作の平均頻度は、月に１または２回である。片頭痛患者の約２０～３０％は、通常、視覚的であり、頭痛に先行し得るまたは頭痛を伴い得る前兆として公知の一過性の局所神経徴候を経験する。片頭痛は、世界中の成人の約１１％が罹患し、その結果、生活の質および生産性の低下の両方の点で社会経済への大きな負担が生じる。

【0003】

片頭痛の病理学的機序はいまだ不明確であるものの、主要な仮説の１つは、三叉神経血管系（ＴＳ）の活性化に基づく。いくつかの神経ペプチドがこの活性化に関係し、それらの中でも、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）は、重要な役割を果たす。ＣＧＲＰは、末梢および中枢神経系（ＣＮＳ）を通して様々な生物学的効果を発揮する。機能性ＣＧＲＰ－受容体（ＣＧＲＰ－Ｒ）複合体は、十分特徴付けられており、新規治療手法は、ＣＧＲＰ自体およびその受容体を標的とする。本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト（ＣＧＲＰ－ＲＡ）の開発に関する。

【0004】

カルシトニンをコードする遺伝子に由来する３７アミノ酸神経ペプチドであるＣＧＲＰは、第１１染色体に位置するカルシトニン／ＣＧＲＰ遺伝子の選択的スプライシングから形成される。ヒトにおいて、ＣＧＲＰは、２つのアイソフォーム：α－およびβ－ＣＧＲＰを有する。β－アイソフォームは、３、２２および２５位に位置するアミノ酸においてα－アイソフォームとは異なる。ＣＧＲＰの化学構造は、残基２および７間のジスルフィド架橋、ならびにアミド化Ｃ末端を含む。環式システイン２－システイン７モチーフは、受容体活性化における基本的役割を有する。ヒト三叉神経節（ＴＲＩＧ）において、ＣＧＲＰ－免疫活性ニューロンはすべてのニューロンの最大５０％を占める。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術により、すべての神経細胞体の４０％は、ＣＧＲＰ ｍＲＮＡおよびＣＧＲＰを含有することが実証されている。

【0005】

機能性ＣＧＲＰ－Ｒは、３種のタンパク質からなり、ｉ）カルシトニン受容体様受容体（ＣＲＬＲ、ＣＡＬＣＲＬまたはＣＬＲとして公知）は、７回膜貫通スパニングタンパク質であり、これは、ｉｉ）ＲＡＭＰ１とリガンド結合部位を形成し、受容体の特異性を決定し、ｉｉｉ）ＣＧＲＰ－Ｒ構成タンパク質（ＲＣＰ）は、受容体を細胞内シグナル伝達経路およびアデニリルシクラーゼにカップリングする。

【0006】

片頭痛の処置としてのＣＧＲＰ機能の遮断は、抗体および小分子剤の両方について臨床的に確認されている。例えば、ＣＧＲＰ受容体を標的とする抗体剤エレヌマブ（Ａｉｍｏｖｉｇ）、ならびにＣＧＲＰタンパク質を標的とするフレマネズマブ（Ａｊｏｖｙ）およびガルカネズマブ（Ｅｍｇａｌｉｔｙ）は、現在、片頭痛の処置について認可された医薬である。同様に、ＣＧＲＰの小分子アンタゴニストがまた、片頭痛に対する有効性を実証した。例えば、ウブロゲパントおよびリメゲパントはどちらも、臨床的有効性を実証しており、現在、片頭痛の処置について認可された医薬である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明
本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストとして活性を有する化合物を提供する。新規化合物、およびＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとしての前記化合物の第１の医療使用が本明細書で開示される。

【課題を解決するための手段】

【0008】

したがって、一実施形態では、本発明は、式（１ａ）の化合物：

【0009】

【化1】

またはその塩（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、１個または複数のハロ基またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｃ_１～３アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈまたは１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_１～３アルキルであり；
Ｌは、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_４～１５リンカー基であり、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で交換されていてもよい）
を提供する。

【0010】

本化合物は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして使用され得る。本化合物は、医薬の製造に使用され得る。本化合物または医薬は、片頭痛などの脳血管または血管障害を含む、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の処置、防止、改善、制御またはそのリスクの低減に使用するためのものであり得る。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、新規化合物に関する。本発明はまた、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての新規化合物の使用に関する。本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして使用するための医薬の製造における新規化合物の使用にさらに関する。

【0012】

本発明は、片頭痛（前兆ありまたはなし）、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、頻繁な一時的片頭痛、月経関連片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、散発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性の嘔吐、腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛、片頭痛発作重積、群発頭痛、透析頭痛、原因不明の慢性頭痛、緊張／ストレス誘発頭痛、アレルギー誘発頭痛、発作性片側頭痛、骨関節炎および随伴性骨粗鬆症性骨折疼痛、閉経期または手術もしくは薬物処置に起因して医学的に誘発された閉経期に関連する顔面潮紅、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、オピエート退薬症候群、モルヒネ耐性、神経変性疾患、てんかん、アレルギー性鼻炎、酒さ、歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、骨関節炎およびリウマチ性関節炎および痛風に関連する関節痛、がん性疼痛、神経障害性疼痛（これらに限定されないが、原因不明のものを含むすべてのその様々な形態のがん性疼痛を含む）、筋緊張性疼痛（ｄｙｓｔｏｎｉｃ ｐａｉｎ）、炎症性疼痛、手術後の切開の痛み、坐骨神経痛、線維筋痛、三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇａ）、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症の痛み、背部痛、幻肢痛、月経期の痛み、出産に関連する痛み、皮膚の火傷から生じる痛み、または炎症性腸疾患（クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む）に関連する内臓痛、胃食道逆流性疾患、消化不良、過敏性腸症候群、腎疝痛、膀胱炎、痛風、膵炎および前立腺炎を含む脳血管または血管障害の処置のための化合物、組成物および医薬にさらに関する。

【0013】

本発明の化合物、組成物および医薬はまた、慢性疲労症候群、皮膚疾患、神経性の皮膚の発赤、皮膚の酒さ（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）、紅斑、気管支過敏症、喘息、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、肥満細胞脱顆粒障害、血管障害、ショック、敗血症、インスリン非依存性糖尿病、ならびに呼吸器および胃腸由来のものを含む感染性疾患を含む炎症および免疫に関連する障害の処置に有益であり得る。

【0014】

一実施形態では、本発明は、式（１ａ）の化合物：

【0015】

【化2】

またはその塩（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ^１は、１個または複数のハロ基またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｃ_１～３アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｈまたは１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_１～３アルキルであり；
Ｌは、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_４～１５リンカー基であり、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で交換されていてもよい）
を提供する。

【0016】

特定の化合物としては、式（２ａ）の化合物：

【0017】

【化3】

またはその塩（式中、Ｗ、Ｚ、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0018】

特定の化合物としては、式（３ａ）の化合物：

【0019】

【化4】

またはその塩（式中、Ｗ、Ｚ、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0020】

特定の化合物としては、式（４ａ）の化合物：

【0021】

【化5】

またはその塩（式中、Ｗ、Ｚ、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0022】

本明細書の化合物において、Ｗ、Ｚおよびそれらが結合した原子によって形成される環系は、インダン環系、ピリンダン、４－アザインダン、２，３－シクロペンテノピリジンまたは６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン環系、２－ピリンダン、５－アザインダンまたは６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジン環系および４，５－ジアザインダン環系からなる群から選択され得る。

【0023】

Ｗ、Ｚおよびそれらが結合した原子によって形成される環系は、

【0024】

【化6】

からなる群から選択され得る。

【0025】

本明細書の化合物において、ＷはＮであり得る。ＷはＣＨであり得る。

【0026】

本明細書の化合物において、ＺはＮであり得る。ＺはＣＨであり得る。

【0027】

本明細書の化合物において、ＷはＮであり得、ＺはＣＨであり得る。ＷはＣＨであり得、ＺはＮであり得る。ＷおよびＺはどちらもＣＨであり得る。ＷおよびＺはどちらもＮであり得る。

【0028】

特定の化合物としては、式（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）および（１ｅ）の化合物：

【0029】

【化7】

またはその塩（式中、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0030】

特定の化合物としては、式（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）および（２ｅ）の化合物：

【0031】

【化8】

またはその塩（式中、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0032】

特定の化合物としては、式（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）および（３ｅ）の化合物：

【0033】

【化9】

またはその塩（式中、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0034】

特定の化合物としては、式（４ｂ）、（４ｃ）、（４ｄ）および（４ｅ）の化合物：

【0035】

【化10】

またはその塩（式中、Ｌ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられる。

【0036】

特定の化合物としてはまた、式（５ａ）～（５ｇ）の化合物：

【0037】

【化11】

またはその塩（式中、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りである）
が挙げられ得る。

【0038】

本明細書の化合物において、Ｒ^１は、１個または複数のハロ基またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいアリール基であり得、Ｃ_１～３アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。Ｒ^１は、１個または複数のハロ基またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいヘテロアリール基であり得、Ｃ_１～３アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。Ｒ^１は、１個または複数のＦ原子またはＣ_１～３アルキル基で置換されていてもよいフェニル環であり得、Ｃ_１～３アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。Ｒ^１は、１～５個のＦ原子で置換されていてもよいフェニル環であり得る。Ｒ^１は、フェニル環であり得る。Ｒ^１は、１～５個のＦ原子で置換されたフェニル環であり得る。Ｒ^１は、１～３個のＦ原子で置換されたフェニル環であり得る。

【0039】

本明細書の化合物において、Ｒ^２はＨであり得る。Ｒ^２は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいアルキルであり得る。Ｒ^２はＣ_１～３アルキルであり得る。Ｒ^２は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_１～３アルキルであり得る。Ｒ^２はメチルであり得る。Ｒ^２は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいメチルであり得る。

【0040】

本明細書の化合物において、Ｌは、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ_４～１５リンカー基であり得る。Ｌは、１～３個のＦ原子で置換されていてもよいＣ_４～１５リンカー基であり得る。Ｌは、１～３個のＦ原子で置換されたＣ_４～１５リンカー基であり得る。ＬはＣ_４～１５リンカー基であり得る。Ｌは、Ｃ_４～１５リンカー基であり得、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で交換されている。Ｌは、Ｃ_６～１２リンカー基であり得、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で交換されていてもよい。Ｌは、Ｃ_４～１５リンカー基であり得、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、Ｏで交換されていてもよい。Ｌは、Ｃ_６～１２リンカー基であり得、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、Ｏで交換されていてもよい。Ｌは部分不飽和であり得る。Ｌは一不飽和であり得る。Ｌは多価不飽和であり得る。Ｌは二重結合を含有し得る。Ｌは飽和であり得る。Ｌは１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。

【0041】

Ｌは、式：

【0042】

【化12】

（式中、「ｒ」は、ピリジン環への結合点を示し、「ａ」は、Ｖへの結合点を示し；ＸおよびＹは、結合、Ｏ、ＣＨ_２、ＮＨおよびＮＭｅから独立して選択され得；ｂ、ｃ、ｄおよびｅは独立して、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合が存在し得ることを示す）
のリンカー基であり得る。

【0043】

Ｌは、
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－；
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－
および
－ＣＨＣＨＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_２－
からなる群から選択され得る。

【0044】

化合物は、

【0045】

【化13-1】

【0046】

【化13-2】

【0047】

【化13-3】

およびその塩からなる群から選択され得る。

【0048】

化合物は、
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２３Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１８，２１－ジオキサ－５，９，１４，２７，２９－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２８，３１］ペンタトリアコンタ－３，５，７（３４），２３，２５（３２），２６，２８（３１）－ヘプタエン－８，３０，３３－トリオン；
（１Ｓ，２３Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２７，２９－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２８，３１］ペンタトリアコンタ－３，５，７（３４），２３，２５（３２），２６，２８（３１）－ヘプタエン－８，３０，３３－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１９－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２３Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２１－ジオキサ－５，９，１４，２７，２９－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２８，３１］ペンタトリアコンタ－３，５，７（３４），２３，２５（３２），２６，２８（３１）－ヘプタエン－８，３０，３３－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１８－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１６，１６－ジフルオロ－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－９，１４，２６，２８－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２３Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－１７，２１－ジオキサ－５，９，１４，２７，２９－ペンタアザヘキサシクロ［２３．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２８，３１］ペンタトリアコンタ－３，５，７（３４），２３，２５（３２），２６，２８（３１）－ヘプタエン－８，３０，３３－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３，１７－ジメチル－１２－フェニル－２０－オキサ－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－２０－オキサ－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３，１７－ジメチル－１２－フェニル－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３，２０－ジメチル－１２－フェニル－５，９，１４，２０，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３，１７，２０－トリメチル－１２－フェニル－５，９，１４，１７，２０，２６，２８－ヘプタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ）－１３，２０－ジメチル－１２－フェニル－５，９，１４，２０，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２４（３１），２５，２７（３０）－ヘキサエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３－ジフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１２－（２，３－ジフルオロフェニル）－１３－メチル－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２５Ｅ）－１２－フェニル－１７，２０，２３－トリオキサ－５，９，１４，２９，３１－ペンタアザヘキサシクロ［２５．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０３０，３３］ヘプタトリアコンタ－３，５，７（３６），２５，２７（３４），２８，３０（３３）－ヘプタエン－８，３２，３５－トリオン；
（１Ｓ）－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２４（３１），２５，２７（３０）－ヘキサエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ）－１２－フェニル－１７，２０，２３－トリオキサ－５，９，１４，２９，３１－ペンタアザヘキサシクロ［２５．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０３０，３３］ヘプタトリアコンタ－３，５，７（３６），２７（３４），２８，３０（３３）－ヘキサエン－８，３２，３５－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－６，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－６，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－２０－オキサ－６，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｒ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－９，１４，２６，２８－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｒ，２２Ｅ）－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－９，１４，２６，２８－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｒ，２２Ｅ）－１２－フェニル－１７，２０－ジオキサ－９，１４，２６，２８－テトラアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｒ，２５Ｅ）－１２－フェニル－１７，２０，２３－トリオキサ－９，１４，２９，３１－テトラアザヘキサシクロ［２５．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０３０，３３］ヘプタトリアコンタ－３，５，７（３６），２５，２７（３４），２８，３０（３３）－ヘプタエン－８，３２，３５－トリオン；
（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１８－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３（３３），４，６，２２，２４，２６，３０－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３（３３），４，６，２２，２４，２６，３０－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
（１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，２２Ｅ）－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－２０－オキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３（３３），４，６，２２，２４，２６，３０－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン；
およびその塩からなる群から選択され得る。

【0049】

本発明のさらなる実施形態は、処置の方法であって、治療有効量の式（１ａ）の化合物をＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして投与するステップを含む、方法を含む。式（１ａ）の化合物を使用する処置は、片頭痛（前兆ありまたはなし）、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、頻繁な一時的片頭痛、月経関連片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、散発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性の嘔吐、腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛、片頭痛発作重積、群発頭痛、透析頭痛、原因不明の慢性頭痛、緊張／ストレス誘発頭痛、アレルギー誘発頭痛、発作性片側頭痛、骨関節炎および随伴性骨粗鬆症性骨折疼痛、閉経期または手術もしくは薬物処置に起因して医学的に誘発された閉経期に関連する顔面潮紅、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、オピエート退薬症候群、モルヒネ耐性、神経変性疾患、てんかん、アレルギー性鼻炎、酒さ、歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、骨関節炎およびリウマチ性関節炎および痛風に関連する関節痛、がん性疼痛、神経障害性疼痛（これらに限定されないが、原因不明のものを含むすべてのその様々な形態のがん性疼痛を含む）、筋緊張性疼痛、炎症性疼痛、手術後の切開の痛み、坐骨神経痛、線維筋痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症の痛み、背部痛、幻肢痛、月経期の痛み、出産に関連する痛み、皮膚の火傷から生じる痛み、または炎症性腸疾患（クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む）に関連する内臓痛、胃食道逆流性疾患、消化不良、過敏性腸症候群、腎疝痛、膀胱炎、痛風、膵炎および前立腺炎を含む脳血管または血管障害の処置におけるものであり得る。

【0050】

式（１ａ）の化合物はまた、慢性疲労症候群、皮膚疾患、神経性の皮膚の発赤、皮膚の酒さ、紅斑、気管支過敏症、喘息、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、肥満細胞脱顆粒障害、血管障害、ショック、敗血症、インスリン非依存性糖尿病、ならびに呼吸器および胃腸由来のものを含む感染性疾患を含む炎症および免疫に関連する障害の処置に使用され得る。

【0051】

本発明の化合物は、単独で、または任意の他の治療もしくは上記の適応症のいずれかのための標準ケアとの組合せで使用されてもよい。

【0052】

本発明の特定の新規化合物は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストとして特に高い活性を示す。
本発明の態様には、以下も含まれる。
態様１
式（１ａ）の化合物：

【化A】

またはその塩（式中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ ^１ は、１個または複数のハロ基またはＣ _１～３ アルキル基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｃ _１～３ アルキル基はそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく；
Ｒ ^２ は、Ｈまたは１個もしくは複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ _１～３ アルキルであり；
Ｌは、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよいＣ _４～１５ リンカー基であり、リンカー基の１、２または３個であるが、すべてではない炭素原子は、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で交換されていてもよい）。
態様２
式（２ａ）の化合物：

【化B】

またはその塩である、態様１に記載の化合物。
態様３
式（３ａ）の化合物：

【化C】

またはその塩である、態様１に記載の化合物。
態様４
式（４ａ）の化合物：

【化D】

またはその塩である、態様１に記載の化合物。
態様５
ＷがＮであり、ＺがＣＨである、態様１から４のいずれかに記載の化合物。
態様６
ＷがＣＨであり、ＺがＮである、態様１から４のいずれかに記載の化合物。
態様７
ＷおよびＺがどちらもＣＨである、態様１から４のいずれかに記載の化合物。
態様８
Ｒ ^１ が、１個または複数のＦ原子またはＣ _１～３ アルキル基で置換されていてもよいフェニル環であり、Ｃ _１～３ アルキル基がそれら自体、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい、態様１から７のいずれかに記載の化合物。
態様９
Ｒ ^１ が、１～５個のＦ原子で置換されていてもよいフェニル環である、態様８に記載の化合物。
態様１０
Ｒ ^２ が、Ｈまたはメチルである、態様１から９のいずれかに記載の化合物。
態様１１
Ｒ ^２ がメチルである、態様１０に記載の化合物。
態様１２
Ｌが、式：

【化E】

（式中、「ｒ」は、ピリジン環への結合点を示し、「ａ」は、Ｎへの結合点を示し；Ｖ、ＸおよびＹは、結合、Ｏ、ＣＨ _２ 、ＮＨおよびＮＭｅから独立して選択され；ｂ、ｃ、ｄおよびｅは独立して、１、２または３であり、点線は、単結合または二重結合が存在し得ることを示す）
のリンカー基である、態様１から１１のいずれかに記載の化合物。
態様１３
Ｌが、
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＮＨＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｎ（ＣＨ _３ ）ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ －；
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ －
および
－ＣＨＣＨＣＨ _２ ＯＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＣＦ _２ ＣＨ _２ －
からなる群から選択される、態様１２に記載の化合物。
態様１４

【化F-1】

【化F-2】

【化F-3】

およびその塩
からなる群から選択される、態様１に記載の化合物。
態様１５
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト活性を有する、態様１から１４のいずれかに記載の化合物。
態様１６
態様１から１５のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
態様１７
医薬に使用するための、態様１から１６のいずれかに記載の化合物または組成物。
態様１８
片頭痛（前兆ありまたはなし）、慢性片頭痛、純粋な月経性片頭痛、頻繁な一時的片頭痛、月経関連片頭痛、前兆を伴う片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、散発性片麻痺性片頭痛、脳底型片頭痛、周期性の嘔吐、腹性片頭痛、小児期の良性発作性めまい、網膜性片頭痛、片頭痛発作重積、群発頭痛、透析頭痛、原因不明の慢性頭痛、緊張／ストレス誘発頭痛、アレルギー誘発頭痛、発作性片側頭痛、骨関節炎および随伴性骨粗鬆症性骨折疼痛、閉経期または手術もしくは薬物処置に起因して医学的に誘発された閉経期に関連する顔面潮紅、持続性片側頭痛、周期性嘔吐症候群、オピエート退薬症候群、モルヒネ耐性、神経変性疾患、てんかん、アレルギー性鼻炎、酒さ、歯痛、耳痛、中耳炎、日焼け、骨関節炎およびリウマチ性関節炎および痛風に関連する関節痛、がん性疼痛、神経障害性疼痛（これらに限定されないが、原因不明のものを含むすべてのその様々な形態のがん性疼痛を含む）、筋緊張性疼痛、炎症性疼痛、手術後の切開の痛み、坐骨神経痛、線維筋痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、ベーチェット病、子宮内膜症の痛み、背部痛、幻肢痛、月経期の痛み、出産に関連する痛み、皮膚の火傷から生じる痛み、もしくは炎症性腸疾患（クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む）に関連する内臓痛、胃食道逆流性疾患、消化不良、過敏性腸症候群、腎疝痛、膀胱炎、痛風、膵炎および前立腺炎を含む脳血管もしくは血管障害の処置、または慢性疲労症候群、皮膚疾患、神経性の皮膚の発赤、皮膚の酒さ、紅斑、気管支過敏症、喘息、肥満細胞活性化症候群、肥満細胞症、肥満細胞脱顆粒障害、血管障害、ショック、敗血症、インスリン非依存性糖尿病、ならびに呼吸器および胃腸由来のものを含む感染性疾患を含む炎症および免疫炎症に関連する障害の処置に使用するための、態様１から１６のいずれかに記載の化合物または組成物。
態様１９
障害が片頭痛障害である、態様１８に記載の使用。
定義
本出願では、別途示されない限り、以下の定義が適用される。

【0053】

式（１ａ）のものを含む本明細書に記載の化合物のいずれかの使用に関する、「処置」という用語は、問題の疾患または障害に罹患している、またはこれらに罹患するリスクがある、またはこれらに罹患するリスクが可能性としてある対象に化合物が投与される任意の形態の干渉を記載するために使用される。したがって、「処置」という用語は、疾患または障害の測定可能なまたは検出可能な徴候が示されている、防止的（予防的）処置および処置の両方を包含する。

【0054】

「治療有効量」（例えば、疾患または状態の処置の方法に関する）という用語とは、所望の治療効果を生じるのに有効な化合物の量を指す。例えば、状態が疼痛である場合、治療有効量は、所望のレベルの疼痛緩和をもたらすのに十分な量である。所望のレベルの疼痛緩和は、例えば、疼痛の完全な除去、または疼痛の重症度の低減であり得る。

【0055】

「Ｃ_１～３アルキル」におけるような「アルキル」、「ヘテロアリール」、「アリール」および「ハロ」などの用語はすべて、別途示されない限り、それらの慣用的な意味（例えば、ＩＵＰＡＣ Ｇｏｌｄ Ｂｏｏｋに定義されている通り）で使用される。任意の基に適用される「置換されていてもよい」とは、前記基が、所望の場合、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、置換基は、同じであっても、または異なってもよいことを意味する。

【0056】

記載の化合物の任意のものがキラル中心を有する範囲で、本発明は、ラセミ体または分割された鏡像異性体の形態のいずれであれ、そのような化合物のすべての光学異性体まで拡大解釈される。本明細書に記載の本発明は、どのように調製されたものであれ、本開示の化合物の任意のもののすべての結晶形、溶媒和物および水和物に関する。本明細書に開示の化合物の任意のものが、カルボキシレートまたはアミノ基などの酸性または塩基性中心を有する範囲で、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に含まれる。薬学使用の場合、塩は、薬学的に許容される塩であるとみなされるべきである。

【0057】

言及され得る塩または薬学的に許容される塩には、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の方法によって、例えば、場合により溶媒中、または塩が不溶である媒体中での、化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、１種または複数の当量の適切な酸または塩基との反応に続いて、標準技術を使用した（例えば、真空中、凍結乾燥によって、またはろ過によって）前記溶媒または前記媒体の除去によって、形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製され得る。

【0058】

薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸および有機酸から誘導された酸付加塩、ならびにナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウムなどの金属から誘導された塩が挙げられる。

【0059】

酸付加塩の例としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、Ｌ－アスパラギン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）樟脳酸、カンファー－スルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸（例えば、Ｄ－グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ－グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ－グルタミン酸）、α－オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）－Ｌ－乳酸および（±）－ＤＬ－乳酸）、ラクトビオ酸、マレイン酸、リンゴ酸（例えば、（－）－Ｌ－リンゴ酸）、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタリン酸、メタンスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸（例えば、（＋）－Ｌ－酒石酸）、チオシアン酸、ウンデシレン酸および吉草酸により形成される酸付加塩が挙げられる。

【0060】

化合物およびそれらの塩の任意の溶媒和物も包含される。好ましい溶媒和物は、非毒性の薬学的に許容される溶媒の分子の、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への組込みによって形成される溶媒和物である（以下、溶媒和する溶媒と呼ぶ）。そのような溶媒の例としては、水、アルコール（エタノール、イソプロパノールおよびブタノールなど）およびジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を、溶媒または溶媒和する溶媒を含有する溶媒の混合物と共に再結晶することによって調製され得る。溶媒和物が、任意の所与の例で形成されているか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶学などの周知な標準技術を使用する分析にかけることによって決定され得る。

【0061】

溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒和物であり得る。特定の溶媒和物は水和物であり得、水和物の例としては、半水和物、一水和物および二水和物が挙げられる。溶媒和物、ならびに溶媒和物を作製および特徴付けるために使用される方法のより詳細な議論に関しては、ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＩＮ、ＵＳＡにより出版された、Ｂｒｙｎら、Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ、第２版、１９９９年、ＩＳＢＮ ０－９６７－０６７１０－３を参照されたい。

【0062】

本発明の文脈における「医薬組成物」という用語とは、活性剤を含み、１種または複数の薬学的に許容される担体を追加的に含む組成物を意味する。組成物は、投与様式および剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤から選択される成分をさらに含有し得る。本組成物は、例えば、懸濁液、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ剤、エマルジョン、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤および坐剤を含む、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、液状製剤、ならびにリポソーム製剤を含む注射用液体製剤の形態を取り得る。

【0063】

本発明の化合物は、１種または複数の同位体置換を含有してもよく、特定の元素への参照は、その範囲内に、その元素のすべての同位体を含む。例えば、水素への参照は、その範囲内に、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への参照は、それぞれ、その範囲内に、^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃ、ならびに^１６Ｏおよび^１８Ｏを含む。同様に、特定の官能基への参照はまた、文脈が別途示さない限り、その範囲内に、同位体変形体を含む。例えば、エチル基などのアルキル基またはメトキシ基などのアルコキシ基への参照は、基中の１個または複数の水素原子が、例えば、５個の水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるエチル基（パージュウテロエチル基）または３個すべての水素原子がすべて、重水素同位体形態にあるメトキシ基（トリジュウテロメトキシ基）のように、重水素またはトリチウム同位体の形態にある変形体もまた包含する。同位体は、放射活性であっても、または非放射活性であってもよい。

【0064】

治療投与量は、患者の要求、処置されている状態の重症度、および用いられている化合物に応じて様々であり得る。特定の状況での適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量未満である、より低い投与量で開始される。その後、投与量は、状況下での最適効果に達するまで、小増分ずつ増加される。便利のために、所望の場合、総１日投与量を分割し、１日の間に少しずつ投与してもよい。

【0065】

化合物の有効用量の大きさは、当然のことながら、処置される状態の重症度の性質、ならびに特定の化合物およびその投与経路に応じて様々である。適切な投与量の選択は、過度な負担を伴わない、当技術分野の当業者の能力の範囲内である。一般に、１日用量の範囲は、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１０μｇ～約３０ｍｇ、好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約５０μｇ～約１０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約３０ｍｇ、例えば、ヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１０ｍｇ、最も好ましくはヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たり約１００μｇ～約１ｍｇであり得る。
医薬製剤
本活性化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬組成物（例えば、製剤）として供給されることが好ましい。

【0066】

したがって、本発明の別の実施形態では、少なくとも１種の上で定義されている通りの式（１ａ）の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む医薬組成物が提供される。

【0067】

組成物は、錠剤組成物であり得る。

【0068】

組成物は、カプセル剤組成物であり得る。

【0069】

薬学的に許容される賦形剤は、例えば、担体（例えば、固体、液体または半固体担体）、アジュバント、希釈剤（例えば、充填剤または増量剤などの固体希釈剤；ならびに溶媒および共溶媒などの液体希釈剤）、造粒剤、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、流動助剤、コーティング剤、放出制御剤（例えば、放出抑制または遅延ポリマーまたはワックス）、結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、崩壊剤、緩衝化剤、滑沢剤、保存剤、抗真菌剤および抗菌剤、抗酸化剤、緩衝化剤、張度調節剤、増粘剤、香味剤、甘味料、顔料、可塑剤、味覚マスキング剤、安定剤、または医薬組成物に慣用的に使用される任意の他の賦形剤から選択され得る。

【0070】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、対象（例えば、ヒト対象）の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。

【0071】

式（１ａ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知技術に従って製剤化することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡを参照されたい。

【0072】

本医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、気管支内、舌下、眼内、耳内、直腸内、膣内または経皮投与に好適な任意の形態であり得る。

【0073】

経口投与に好適な医薬剤形としては、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（硬質または軟質シェル）、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠剤、ワッファー剤、または頬パッチ剤などのパッチ剤が挙げられる。

【0074】

錠剤組成物は、ラクトース、スクロース、ソルビトールもしくはマンニトールなどの糖もしくは糖アルコール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなどの非糖由来の希釈剤、またはマイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースもしくはその誘導体、およびトウモロコシデンプンなどのデンプンなどの不活性希釈剤または担体と一緒にした単位投与量の活性化合物を含有し得る。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝化剤（例えば、リン酸塩またはクエン酸緩衝剤）などの結合剤および造粒剤、ならびにクエン酸塩／炭酸水素塩混合物などの発泡剤などのような標準成分を含有してもよい。そのような賦形剤は、周知であり、ここで詳細に議論する必要はない。

【0075】

錠剤は、薬物を、胃液に接触すると放出する（即時放出錠剤）、または長期間にわたり、もしくはＧＩ管の特定領域と接触すると制御された様式で放出する（制御放出錠剤）ように設計され得る。

【0076】

本医薬組成物は、典型的には、約１％（ｗ／ｗ）～約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）の活性成分、および９９％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（例えば、上で定義されている通り）またはそのような賦形剤の組合せを含む。好ましくは、本組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％の活性成分、および８０％（ｗ／ｗ）～１０％の薬学的賦形剤または賦形剤の組合せを含む。本医薬組成物は、約１％～約９５％、好ましくは約２０％～約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐剤、事前充填シリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態などの、単位用量形態であってもよい。

【0077】

錠剤およびカプセル剤は、例えば、０～２０％の崩壊剤、０～５％の滑沢剤、０～５％の流動助剤および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤（薬物用量に依存）を含有し得る。錠剤およびカプセル剤はまた、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー結合剤、０～５％（ｗ／ｗ）の抗酸化剤、０～５％（ｗ／ｗ）の顔料を含有し得る。緩徐放出錠剤は、さらに、典型的には、０～９９％（ｗ／ｗ）の放出制御性（例えば、遅延）ポリマー（用量に依存）を含有する。錠剤またはカプセル剤のフィルムコーティングは、典型的には、０～１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０～３％（ｗ／ｗ）の顔料および／または０～２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含有する。

【0078】

非経口製剤は、典型的には、０～２０％（ｗ／ｗ）の緩衝剤、０～５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０～９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）（用量に依存し、凍結乾燥の場合）を含有する。筋肉内デポ剤用の製剤は、０～９９％（ｗ／ｗ）の油も含有し得る。

【0079】

本医薬製剤は、単一パッケージ、通常、ブリスター包装中に、処置の全経過分を含有する「患者用パック」で患者に供給され得る。

【0080】

式（１ａ）の化合物は、一般に、単位剤形で供給され、したがって、典型的には、所望のレベルの生物活性をもたらすのに十分な化合物を含有する。例えば、製剤は、１ナノグラム～２グラムの活性成分、例えば１ナノグラム～２ミリグラムの活性成分を含有し得る。これらの範囲内における、化合物の特定のサブ範囲は、０．１ミリグラム～２グラムの活性成分（より通常は、１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～５００ミリグラム）、または１マイクログラム～２０ミリグラム（例えば１マイクログラム～１０ミリグラム、例えば０．１ミリグラム～２ミリグラムの活性成分）である。

【0081】

経口組成物の場合、単位剤形は、１ミリグラム～２グラム、より典型的には、１０ミリグラム～１グラム、例えば５０ミリグラム～１グラム、例えば１００ミリグラム～１グラムの活性化合物を含有し得る。

【0082】

活性化合物は、所望の治療効果を実現するのに十分な量（有効量）で、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。投与される化合物の正確な量は、標準手順に従って、監督医師によって決定され得る。
式（１ａ）の化合物の調製のための方法
式（１ａ）の化合物は、当業者に周知の、および本明細書に記載の通りの合成法に従って調製され得る。本発明は、上記の式（１ａ）に定義されている通りの化合物の調製のための方法を提供する。

【実施例】

【0083】

本発明をここで、以下の実施例を参照することによって例示するが、本発明はこれらに限定されない。

【0084】

実施例１－１～１０－２
以下の表１に示されている実施例１－１～１０－２の化合物を調製した。化合物は、立体異性体の混合物として、または個々の異性体としてのいずれかで得た。実施例１－１、１－７、３－２および５－１異性体１の立体化学を、Ｘ線結晶解析によって確認した。残りの実施例および異性体の完全な立体化学配置は確認しなかった。

【0085】

【表1-1】

【0086】

【表1-2】

【0087】

【表1-3】

一般情報：
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍ ＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ３００ＭＨｚ、５ｍｍ ＰＡＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００ＭＨｚ、５ｍｍ ＰＡＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ ５００ＭＨｚ、または５ｍｍ ＲＴ ＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ６００分光計で記録した。サンプルは、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ、ＣＤＣｌ_３またはＭｅＯＤ－ｄ４、および内部標準としてＴＭＳを使用し、２５℃で記録した。
ＨＰＬＣ
ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計システムと連結したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
使用したソフトウェア：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘおよびＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４．１
方法１．炭酸水素アンモニウム一般分析用ＵＰＬＣオープンアクセスＬＣ／ＭＳ １２分方法
ＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）
カラム温度：４０℃
溶媒：Ａ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３の１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調節）
Ｂ＝アセトニトリル
注入量：２μｌ
勾配表：

【表A】

【0088】

ＵＶ条件
ＰＤＡ範囲：２１０ｎｍ～４５０ｎｍ
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ～４５０ｎｍの波長からの合計シグナルであった。

【0089】

取得率：４０Ｈｚ
ＭＳ条件
イオン化モード：交互－スキャンポジティブおよびネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ^＋／ＥＳ^－）
スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
スキャン時間：０．１５秒
スキャン間遅延：
スキャン間ＭＳ：０．０２秒
スキャン間極性／モード切り替え：０．０２秒
方法２．一般基本分析用ＵＰＬＣオープンアクセス
ＬＣ／ＭＳ ８分方法 － ＭＳ範囲１００～１５００、ＥＳ＋／ＥＳ－モード
ＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：Ａ － 水＋０．０５％のアンモニア
Ｂ － アセトニトリル＋０．０５％のアンモニア
注入量：２μｌ
平衡化時間：１分
勾配表：

【表B】

【0090】

ＵＶ条件
ＰＤＡ範囲：２１０ｎｍ～４００ｎｍ
分解：１．２ｎｍ
取得率：４０Ｈｚ
ＭＳ条件
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブ（ＥＳ^＋／ＥＳ^－）
スキャン範囲：１００～１５００Ｄａ
スキャン時間：０．１５秒
方法３．一般基本分析用ＵＰＬＣオープンアクセス
ＬＣ／ＭＳ ４分方法 － ＭＳ範囲１００～１５００、ＥＳ＋／ＥＳ－モード
ＬＣ条件
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）
カラム温度：４０℃
溶媒：Ａ － 水＋０．０５％のアンモニア
Ｂ － アセトニトリル＋０．０５％のアンモニア
注入量：２μｌ
平衡化時間：１分
勾配表：

【表C】

【0091】

ＵＶ条件
ＰＤＡ範囲：２１０ｎｍ～４００ｎｍ
分解：１．２ｎｍ
取得率：４０Ｈｚ
ＭＳ条件
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブおよびネガティブ（ＥＳ^＋／ＥＳ^－）
スキャン範囲：１００～１５００Ｄａ
スキャン時間：０．１５秒
分取精製のために、ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用した。このシステムは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ｆｌｕｉｄ Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ、Ｗａｔｅｒｓ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ ２５４５、Ｗａｔｅｒｓ ５１５ ＨＰＬＣ Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ ２９９８およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ＭＳ検出器で構成される。使用したソフトウェア：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘおよびＭａｓｓＬｙｎｘ ｖ４．１。

【0092】

一般ＨＰＬＣ方法パラメーター：勾配 Ｈ_２ＯおよびＣＨ_３ＣＮまたはＮＨ_４ＨＣＯ_３の１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調節）およびＣＨ_３ＣＮ中０．１％ギ酸の移動相。カラムＸＢｒｉｄｇｅ ３０×１５０ｍｍ、５μｍ。

【0093】

ＰＤＡ検出器設定：波長：２１０～４００ｎｍ、分解能：１．２ｎｍ、サンプリング速度：１．０点／秒、フィルター応答：１。

【0094】

ＭＳ検出器設定：ＭＳスキャン：セントロイド、イオン化モード：ＥＳ＋およびＥＳ－、質量範囲：１０５～１５００、スキャン時間：１．０秒、スキャン間遅延：０．１秒、キャピラリー：３．００ｋＶ、コーン：３０Ｖ、抽出装置：３．００Ｖ、ＲＦレンズ：０．２Ｖ、供給温度：１５０℃、脱溶媒和温度：３５０℃、コーンガス流量：５０Ｌ／時、脱溶媒和ガス流量：７００Ｌ／時、ＬＭ １分解：１５．０、ＨＭ１分解：１５．０、イオンエネルギー１：１．０および乗算器：６５０Ｖ。

【0095】

【化14】

スキーム１において、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、Ｌ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^２は、上で定義されている通りであり、Ｒ^３は、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される。タイプＩＸ－ｎまたはＩＸ－ｎ^＊のアルキニルＮ－Ｂｏｃアミノピペリジノン（ＩＸ－ｎは、すべてシスピペリドンである富化された単一鏡像異性体を示し、ＩＸ－ｎ^＊は、すべてのシス富化されたラセミピペリドンを示す）を、例えば、ピナコールボラン、ＴＥＡおよびＺｒＣｐ_２ＨＣｌとの７０℃で３時間、ならびにピナコールボランの２回目の添加後、さらに１時間の反応によって、タイプＡＸ－ｎの４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル－Ｎ－Ｂｏｃアミノピペリジノンに変換した（ステップ１）。生じたボロネートは、Ｋ_３ＰＯ_４と共に、１００℃で２時間、例えば、水およびジオキサン中のＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２などの触媒を使用して、単一鏡像異性体であるタイプＢＸのブロモピリジル－アリールエステルにカップリングして（ステップ２）、タイプＣＸ－ｎのアリールエステル－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノピペリジノン中間体を得ることができる。室温で、例えば、ＴＨＦ中の水酸化リチウムａｑ．との中間体タイプＣＸ－ｎの加水分解（ステップ３）により、タイプＤＸ－ｎのアリールカルボン酸－Ｎ－Ｂｏｃ－アミノピペリジノンが得られ、室温での、例えば、ジオキサン水中の４Ｍ ＨＣｌによるそのＢｏｃ脱保護（ステップ４）により、タイプＥＸ－ｎのアミノピペリドン－アリールカルボン酸が得られる。室温での、例えば、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡによるアミノピペリジノン－アリールカルボン酸ＥＸ－ｎのマクロラクタム化（ステップ５）により、本発明の実施例（実施例Ｘ－ｎ）が１種または複数の異性体として得られる。

【0096】

【化15】

実施例１－１異性体１および２の合成のための実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－１－［２－［２－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリルオキシ］エトキシ］エチル］－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－ピペリジル］カルバメート（Ａ１－１^＊）の合成
化合物Ｉ１－１^＊（４３５ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ピナコールボラン（１４６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５．２μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＺｒＣｐ_２ＨＣｌ（２９．４ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、懸濁液を７０℃で撹拌した。３時間後、追加のピナコールボラン（１４６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１時間続けた。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物Ａ１－１^＊（７７６ｍｇ）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：６１３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． メチル（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（中間体Ｃ１－１）の合成
脱気したジオキサン（１．９０ｍＬ）中の化合物Ｂ－１（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および化合物Ａ１－１^＊（７７６ｍｇ、粗製材料）の懸濁液に、脱気した水（５２０μＬ）中のＫ_３ＰＯ_４（３１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７７．１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５分間脱気し、密封し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（４×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（６７６ｍｇ）を褐色油状物として得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ２５ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて１００％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｃ１－１（１５９ｍｇ、４２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：７８０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（中間体Ｄ１－１）の合成
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物Ｃ１－１（１５９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ、８１５μＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）に溶解した。溶液をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で慎重に洗浄した。１Ｎ ＨＣｌを使用してａｑ．層のｐＨ値を３．５に調節し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物Ｄ１－１（１３０ｍｇ、８３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：７６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－［５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１－ピペリジル］エトキシ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（化合物Ｅ１－１）の合成
ジオキサン（３．３８ｍＬ）中の化合物Ｄ１－１（１３０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１．６９ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物Ｅ１－１（１４５．２ｍｇ）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：６６６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５． （１Ｓ，１０Ｓ，１２Ｓ，１３Ｒ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン（実施例１－１異性体１）および（１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－１７，２０－ジオキサ－５，９，１４，２６，２８－ペンタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン（実施例１－１異性体２）の合成
乾燥ＤＭＦ（２８ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９６．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の化合物Ｅ１－１（１４５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、２分間かけて滴下添加した。反応を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１（１００ｍＬ）の混合物を添加することによってクエンチし、層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１４５ｍｇ）を得た。粗製材料をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４下で乾燥し、減圧下で濃縮して、８２．６ｍｇの粗生成物を黄色固形物として得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、７ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始して、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。５ＣＶについてＤＣＭ（１００％）を保持し、１０ＣＶ中６０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）］にする。２０ＣＶ中７５％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）］、その後、１０ＣＶ中１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）］に増加させる。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物である実施例１－１異性体１（２９．９ｍｇ、２７％）および実施例１－１異性体２（３２．４ｍｇ、３０％）を得た。
異性体１に関するデータ：
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：６４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ＝４．６５分（方法１）

【0097】

【数1】

異性体２に関するデータ：
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：６４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ＝４．６８分（方法１）

【0098】

【数2】

実施例１－２、１－３、１－４、１－５、１－６、１－７、１－８、２－１、２－２、２－３、３－１、３－２、４－１、４－２、５－１、７－１、８－１、８－２および９－１を、実施例１－１の異性体１および２の合成と同じ実験手順を使用し、表２に記述される通りの中間体ＩＸ－ｎおよびＢＸから開始して、合成した。

【0099】

合成が中間体Ｂ２で開始する実施例２－２では、スキーム２に記載の合成のステップ２は使用しなかった（エステルの加水分解）。

【0100】

【表2-1】

【0101】

【表2-2】

【0102】

【表2-3】

【0103】

【表2-4】

【0104】

【表2-5】

【0105】

【表3-1】

【0106】

【表3-2】

【0107】

【表3-3】

【0108】

【表3-4】

【0109】

【表3-5】

【0110】

【表3-6】

【0111】

【表3-7】

【0112】

【表3-8】

【0113】

【表3-9】

【0114】

【表3-10】

【0115】

【化16】

中間体Ｉ１－１^＊の合成の実験手順
ステップ１． イソプロピル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチルアミノ］－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ヘキサノエート（Ｈ１－１）の合成
化合物Ｆ－１（ＣＡＳ １４８８３２６－８９－１）（１．７５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に、乾燥ＭｅＯＨ（１７．８ｍＬ）中の化合物Ｇ１－１（１．９８ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液、活性化４Å分子粉末篩（３．６ｇ）、氷酢酸（２４０μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（１４４ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、ｍ＝４．４２ｇの粗製材料を得た。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ａｑ．層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物Ｈ１－１（ｍ＝２．３１７ｇ）を黄色がかった油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－１－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－ピペリジル］カルバメート（Ｉ１－１^＊）の合成
ＥｔＯＨ（６５ｍＬ）中の化合物Ｈ１－１（２．３１７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物（１．７９８ｇ）を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、３０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、１５ＣＶ中４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０／１）まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ８０ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１５ＣＶについて４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）を保持し、１０ＣＶ中６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０：１）に増加させる。関連画分を収集し、溶媒を適宜除去して、Ｉ１－１^＊（４４５ｍｇ、２２．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0116】

中間体Ｉ１－１、Ｉ１－２^＊、Ｉ１－３^＊、Ｉ１－４^＊、Ｉ１－５^＊、Ｉ１－６^＊、Ｉ１－７^＊、Ｉ１－７、Ｉ２－２、Ｉ３－１^＊を、中間体Ｉ１－１^＊の合成と同じ実験手順を使用し、表４に記述される通りの中間体ＧＸ－ｎおよびＦ－Ｘから開始して、合成した。

【0117】

【化17】

中間体Ｉ３－２^＊の合成の実験手順
ステップ１． エチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－オキソ－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ヘキサノエート（Ｈ３－２ａ）の合成
３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オンＦ－６（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、エチルＮ－（ジフェニルメチレン）グリシネート（２６７１ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素でパージし、０℃に冷却した。次いで、ＬｉＯｔＢｕ（８８１ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を０～１０℃で３時間撹拌した。反応を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機物を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製物（４．７ｇ）を得、これを、シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ ０～３０％２０ＣＶを使用し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ４０ｇで、クロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（ベンズヒドリリデンアミノ）－５－オキソ－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ヘキサノエート、Ｈ３－２ａ（３．２ｇ、５７％）を得、これをそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． ３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－メチル－１－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－２－オン、（Ｈ３－２ｂ）の合成
Ｈ３－２ａ（２．７８０ｇ、５．９４７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｇ１－２（１６０２ｍｇ、９．０１９ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（９９４．６μＬ、７．１３６ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２２８９μＬ、７．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で３時間加熱し、反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４１４９ｍｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間加熱し、次いで、追加量のＤＣＥ（１５ｍＬ）および反応混合物を４０℃で終夜加熱した。反応をブライン（４０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物をろ過し、次いで、ろ液をＤＣＭ（４×３５ｍＬ）で抽出し、有機層を収集し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－６－メチル－１－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ピペリジン－２－オン、Ｈ３－２ｂ（３．６７ｇ、１００％）を得、そのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４７．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－１－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－３－ピペリジル］カルバメート（Ｉ３－２^＊）の合成
Ｈ３－２ｂ（３．６７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ／水（２４．５／１２．２ｍＬ）に溶解した。その後、ＴＦＡ（１０２８μＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、完全脱保護まで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで、反応混合物にＴＨＦ（１０．２ｍＬ）および水（５．４５ｍＬ）、続いて、Ｎａ_２ＣＯ_３（２１３７ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（２２００ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌し、次いで、冷蔵庫で保存した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機物を収集し、乾燥し、濃縮して、粗製物（６．０ｇ）を得、これを、２つのＩｎｔｅｒｃｈｉｍカラム４０ｇ ２５μｍで分割し、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃ ０％３ＣＶ、０～５０％３０ＣＶを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－１－（５－プロパ－２－イノキシペンチル）－５－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－３－ピペリジル］カルバメート、Ｉ３－２^＊（５２０ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0118】

中間体Ｉ４－１^＊、Ｉ４－２^＊およびＩ３－１^＊を、表４に詳述する通りの構成単位を用い、中間体Ｉ３－２^＊の合成と同じ実験手順を使用して、合成した。

【0119】

【表4-1】

【0120】

【表4-2】

【0121】

【表4-3】

Ｉ１－１、Ｉ１－７およびＩ３－２のためのＳＦＣ分取方法
機器：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００コントロールソフトウェアおよびＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えるＳｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ １００。
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２
Ｉ１－１
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、４０℃。

【0122】

ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：５０ｍｌ／分。変性剤：２０％ＭｅＯＨと０．２％ＮＨ_３。
Ｉ１－７
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、４０℃。

【0123】

ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：５０ｍｌ／分。変性剤：３０％ＭｅＯＨ。
Ｉ３－２
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ、４０℃。

【0124】

ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：５０ｍｌ／分。変性剤：３０％ＭｅＯＨ。
Ｉ１－１、Ｉ１－７およびＩ３－２のための分析ＳＦＣ方法
機器：Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウェア、ＰＤＡ検出器およびＱＤａ質量検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ２。
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１、３μｍ、５０×２ｍｍ、４５℃、１．５ｍｌ／分
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２とＭｅＯＨ変性剤

【0125】

【化18】

中間体Ｉ１－８^＊の合成の実験手順
ステップ１． イソプロピル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［（２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンチル）アミノ］－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ヘキサノエート（Ｈ１－８）の合成
化合物Ｆ－１（ＣＡＳ １４８８３２６－８９－１）（８５５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および化合物Ｇ１－８（７２６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）から開始する、中間体Ｉ１－１^＊の合成におけるステップ１と同じ手順。所望の粗生成物Ｈ１－８（ｍ＝１．４６ｇ）を、黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－［（２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンチル）アミノ］－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ヘキサン酸（Ｈ１－８ａ）の合成
Ｈ１－８（（１．１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）で開始する、実施例１－１の合成におけるステップ３と同じ手順。所望の生成物Ｈ１－８ａ（５４６ｍｇ、８７％）を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンチル）－６－メチル－２－オキソ－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－ピペリジル］カルバメート（Ｈ１－８ｂ^＊）の合成
Ｈ１－８ａ（５０４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）で開始する、実施例１－１の合成におけるステップ５と同じ手順。粗生成物Ｈ１－８ｂ^＊（４２６ｍｇ）を、粘性の明橙色固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンチル）－６－メチル－２－オキソ－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）－３－ピペリジル）カルバメート（Ｉ１－８^＊）の合成
Ｈ１－８ｂ^＊（４２６ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）から開始する、中間体Ｉ１－１^＊の合成におけるステップ２と同じ手順。所望の生成物Ｉ１－８^＊を得た（２４７ｍｇ、５８％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５１９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

【化19】

中間体Ｉ２－１の合成の実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－１－［２－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）エチル］－３－ピペリジル］カルバメート（Ｉ２－１）の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のＦ－２（６５８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、アルゴン下、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、７４．３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、そこで、化合物臭化プロパルギル（トルエン中８０％、１８６μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を５分間、滴下添加した。撹拌を０℃で５分間、次いで室温で終夜、続けた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（７２３ｍｇ）を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％ＥｔＯＡｃまで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２ｇ、１５μｍｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。５ＣＶについて１００％ＥｔＯＡｃを保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、Ｉ２－１（４７２ｍｇ、６５．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0127】

【化20】

中間体Ｉ２－２の合成の実験手順
ステップ１． イソプロピル５－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルヘキサノエート（Ｈ２－２）の合成
室温のＩＰＡ（１０００ｍＬ）中のイソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソ－４－フェニルヘキサノエート、Ｆ－３（ＣＡＳ １４５６８０３－３３－０）（４０ｇ、１１０．１９ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（８４．８４ｇ、１．１ｍｏｌ）および４Å分子篩（４０ｇ）の撹拌溶液に、ＮａＣＮＢＨ_３（１０．３８ｇ、１６５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を蒸発させ、１０％ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）溶液で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製化合物を、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ勾配で溶出して、イソプロピル５－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルヘキサノエート、Ｈ２－２（２０ｇ、４９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｈ２－２ａ）の合成
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中のイソプロピル５－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－フェニルヘキサノエートＨ２－２（２０ｇ、５４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（１５．１６ｇ、１０９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、反応混合物を、セライトを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を石油エーテル中０～３０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ２－２ａ（１３ｇ、７７．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４９．２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル（１－アリル－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｈ２－２ｂ）の合成
ＴＨＦ：ＮＭＰ（２：１）（１００ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメートＨ２－２ａ（８ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２８．９４ｍｌ、２８．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を撹拌し、１５分後、臭化アリル（１５．９１ｇ、１３１．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（３．９４ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、さらに１８時間、室温に加温した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製化合物を得、これを、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－アリル－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ２－２ｂ（７ｇ、７７．３４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４ 分取キラルＳＦＣ：
機器：ＰＩＣＬａｂ ＰＲＥＰ １００
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２変性剤：３０％ＭｅＯＨ
カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ、３５℃。ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：８０ｇ／分。

【0128】

生成物画分を合わせ、蒸発させて、シス異性体である１．４５ｇのＨ２－２ｂａ異性体１および１．１８ｇのＨ２－２ｂ異性体２を得た。
ステップ５． ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（５－ヒドロキシペンタ－２－エン－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート（Ｈ２－２ｃ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－アリル－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメートＨ２－２ｂａ（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８．５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をアルゴンでパージし、次いで、ブタ－３－エン－１－オール（６２８ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｔｉ（ｉＰｒＯ）４（０．２５８ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ第２世代（１８２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した（色が緑から赤に変化した）。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し（１０ｍＬ）、層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出し、有機物を収集し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（順相［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ２５ｇ、２５μｍ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０、０～４０％、２０ＣＶ、４０～８０％２０ＣＶ、１００％３ＣＶを使用、１０ｍＬ／分流量］）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（５－ヒドロキシペンタ－２－エン－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ２－２ｃ（５２０ｍｇ、４６％）を得、これをそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６． ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ヒドロキシペンチル）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ２－２ｄの合成
Ｈ２－２ｃ（１６８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、バイアル中、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、反応混合物をアルゴンでパージし、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１６ｍｇ）、続いて、ギ酸アンモニウム（１８９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（順相［Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ１２ｇ、２５ｕｍ、０～５０％、１０ＣＶ、５０～１００％２０ＣＶ、１００％３ＣＶ、１０ｍＬ／分流量 ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１、２０ｍＬ／分流量］）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－ヒドロキシペンチル）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニルピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ２－２ｄ（１２３ｍｇ、７４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0129】

【数3】

ステップ７ ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－１－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｉ２－２の合成。

【0130】

Ｈ２－２ｄ（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、アルゴンでパージし、次いで、ＮａＨ（６０．０％、５５．９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、臭化プロパルギル（８０．０％、０．１４４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和Ａｑ ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を収集し、乾燥し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（順相［Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ、２５ｇ、２５μｍ、ＭｅＯＨ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１ ０～５０％、３０ＣＶ、５０％３ＣＶ、２０ｍＬ／分流量］で溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－１－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｉ２－２を得た（２５０ｍｇ、５４％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0131】

【化21】

中間体Ｉ２－３の合成の実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－１－［２－（３－プロパ－２－インオキシプロポキシ）エチル］－３－ピペリジル］カルバメート（Ｉ２－３）の合成
Ｆ－４（４１２．６ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）から開始する、中間体Ｉ２－１の合成と同じ手順。所望の生成物Ｉ２－３を得た（１７１．８ｍｇ、３８．１％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0132】

【化22】

中間体Ｉ５－１^＊およびＩ５－１の合成のための実験手順
ステップ１ イソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートＨ５－１ａの合成
０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中のイソプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）セリネート（５０ｇ、２０２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８４ｍＬ、６０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３．３８ｍＬ、３０３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製材料を得、これを、シリカスナップ（２３０～４００メッシュ）を使用してＢｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａによって精製し、石油エーテル中（０～１０％）ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、イソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート、Ｈ５－１ａを無色ゴム状物として得た（４５ｇ、９６％）。

【0133】

【数4】

ステップ２ イソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シアノ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ブタノエート、Ｈ５－１ｂの合成
０℃のＤＭＳＯ（８００ｍＬ）中の２－（２，３，６－トリフルオロフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ １１４１５２－２１－５）（４０ｇ、２３３．９１ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート、Ｈ５－１ａ（５３．５６ｇ、２３３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３８．０１ｇ、１１６．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングして、出発材料の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中（０～１０％）ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、イソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シアノ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ブタノエート、Ｈ５－１ｂをオフホワイト固形物（８５ｇ、９０％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３００．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３ ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ５－１ｃの合成
エタノール（１．５Ｌ）中のイソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－シアノ－４－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ブタノエートＨ５－１ｂ（８５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（９０ｇ）（ラネーＮｉはエタノール２００ｍＬで洗浄し、デカントした）を添加し、得られた反応混合物を、オートクレーブ機器中、８ｋｇ／ｃｍ^２の水素圧下、室温で４８時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）ですすぎ、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４７．８ｇ、３４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによってモニタリングして、出発材料の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これを、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中（０～５０％）ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ５－１ｃを白色固形物として得た（５５ｇ、７５％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４５．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋
ステップ４ ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－１－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｉ５－１^＊の合成
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｈ５－１ｃ（３２ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンタン、Ｈ５－１ｄ（２２．８８ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４５．９４ｇ、１３９．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングして、出発材料の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（３×５００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製化合物を、シリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中（０～２０％）ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－１－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｉ５－１^＊を無色ゴム状物（３５ｇ、８０％）として得た。
分取キラルＳＦＣ：
機器：ＰＩＣＬａｂ ＰＲＥＰ １００
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２変性剤：４０％ＩＰＡ
カラム： ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ、３５℃。ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：８０ｇ／分。

【0134】

純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して、生成物を得た。

【0135】

白色固形物５．０ｇとしての異性体１（第１の溶出ピーク）ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）－２－オキソ－１－（５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンチル）－５－（２，３，６－トリフルオロフェニル）ピペリジン－３－イル）カルバメート、Ｉ５－１
キラルＳＦＣ分析用ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２５０×４．６ｍｍ ５μ ３５℃、３ｍｌ／分、４０％メタノール ３５℃。異性体－１ ３．０７分

【0136】

【数5】

中間体Ｈ５－１ｄの合成の実験手順

【0137】

【化23】

０℃のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のプロパ－２－イン－１－オール（２０ｇ、３５７．１４ｍｍｏｌ）および１，５－ジブロモペンタン（１６３ｇ、７１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２７．３８ｇ、７１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）の滴下添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製化合物を、３４０ｇのシリカゲルＳｎａｐカートリッジ（２３０～４００メッシュ）を使用してＢｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｅｒａによって精製し、石油エーテル中（０～５％）ＥｔＯＡｃ勾配で溶出して、１－ブロモ－５－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）ペンタン、Ｈ５－１ｄを無色ゴム状物（９０ｇ、３３．５％）として得た。

【0138】

【数6】

中間体Ｆ－Ｘの合成

【0139】

【化24】

Ｆ－２の合成のための実験手順
ステップ－１ メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－（３－クロロフェニル）－５－オキソ－ヘキサノエート（Ｉ）の合成。

【0140】

乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＢｏｃ－３－ヨード－Ｄ－Ａｌａ－ＯＭｅ（６．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロフェニルアセトン（３．３６ｇ、２０．ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５ｇ ２０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下、室温で４５分間撹拌した。さらなる３－クロロフェニルアセトン（３．３６ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．５ｇ ２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下、室温で２．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬおよび水（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層をＮａＨＣＯ_３（ａｑ、飽和）（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物Ｉ（５．９８ｇ、８０％）を得、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３９２．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ステップ－２ メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－５－オキソ－４－フェニル－ヘキサノエート（Ｉａ）の合成。

【0141】

ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）中のＩ（５．９７ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４．０７ｇ、６４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を超音波浴中、アルゴンで１５分間脱気した。パラジウム炭素（１０％、１．３７ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。セライトをＥｔＯＨで洗浄し、サンプルを濃縮した。黄色残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、未溶解の固形物をろ別した。溶媒を蒸発させて、粗生成物５（５．１ｇ）を粘性の残渣として得た。粗製材料を乾式投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、６０ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１）まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２０ｇ、１５μｍｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて１００％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５／１）を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｉａ（３．１ｇ、５７．３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ステップ－３ ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバメート（Ｆ－２）の合成。

【0142】

乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の２－（２－アミノエトキシ）エタノール（３．４３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）中のＩａ（２．７３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液、続いて、酢酸（１．４ｍＬ、２４．４５ｍｍｏｌ）、４Å粉末分子篩（２ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．９１ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン下、室温で２日間撹拌した。新しい量の２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１．７１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温でさらに２日間続けた。ＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を、激しく撹拌しながら添加した。有機層を分離し、水（８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物Ｆ－２（２．９ｇ、９０．６％）を粘性の黄色残渣として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0143】

【化25】

中間体Ｆ－４の合成のための実験手順
ステップ１および２． エチル２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－クロロフェニル）－２－メチル－６－オキソ－１－ピペリジル］アセテート（ＩＩＩ）の合成
１）エチルアミノアセテート塩酸塩（３４．７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｌ、２４８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中のＩ（２３ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液、続いて酢酸、４Å分子篩（０．２５ｇ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（５２．７ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、最終環化化合物との混合物中、微量のＳＭ、および中間体Ｍ＝４５７の形成を示した。追加量のエチルアミノアセテート塩酸塩（２当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３当量）を添加し、反応混合物をさらに２日間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水を添加し（６００ｍＬ）、分子篩をろ過によって除去し、層を分離し、有機層を水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、中間体（ｍ＝３０．３ｇ）を得た。

【0144】

２）エピメリ化ステップ。乾燥ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のステップ１からの生成物（２９．１７ｇ、６８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２８．４６ｇ、２０５．９５ｍｍｏｌ）および３Å分子篩（１０ｇ）を添加し、６０℃で２時間、および室温で終夜、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を慎重に分離し、固形残渣をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で再度洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて生成物ＩＩＩ（２３．８５ｇ）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。
ステップ３． エチル２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］アセテート（ＩＶ）の合成
エタノール（５００ｍＬ）中のＩＩＩ（２３．８５ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１７．６９ｇ、２８０．６４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでフラッシュした。この溶液に、１０％パラジウム炭（４．７７ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過した。溶媒を蒸発させて、ｍ＝２０．２０ｇの粗生成物を得た。これをＤＣＭに溶解し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（３００ｇ、５０μｍ、ＳｉＯ_２）カラムに投入し、１２０ｍｌ／分の流量でＩｎｔｅｒｃｈｉｍ Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ ４５０システムを使用し、シクロヘキサン（１００％）で開始し、１５ＣＶ中６５％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）まで、１０ＣＶについて１００％で保持して、精製した。所望の生成物混合物を含有する画分を蒸発させて、ｍ＝４．８７ｇおよびｍ＝１０．８９ｇの粗製材料を得、これを、上記と同じ方法（５０ｍｌ／分の流量）を使用してＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（１２０ｇ、ＨＣ－１５μｍ、ＳｉＯ_２）カラムで再精製して、ｍ＝１．４５ｇの所望の生成物混合物およびｍ＝７．６９ｇの粗製材料を得た。追加のクロマトグラフィーにより、ｍ＝１．３８ｇ、ｍ＝０．８７ｇおよびｍ＝０．２６ｇの所望の化合物のバッチを得た。すべての生成物バッチを合わせ、さらに乾燥して、８．２ｇの生成物混合物を得た。
ステップ４． ＳＦＣキラル
システム詳細
カラム詳細Ｌｕｘ Ｃ４（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｕｍ）
カラム温度 ４０℃
流量 ５０ｍＬ／分
検出器波長 ２１５ｎｍ
注入量 エタノール中１５００ｕＬ（６２ｍｇ）
均一溶媒条件 ３５：６５ ＥｔＯＨ：ＣＯ_２（０．１％ｖ／ｖ ＮＨ_３）
合わせた生成物画分を濃縮し、ＤＣＭを含む最終ベッセルに移し、窒素下４０℃、次いで、真空下４０℃で１６時間さらに乾燥して、ＩＶａ異性体１ ３．７ｇ（不斉収率１００％）およびＩＶｂ異性体２ ３．６ｇ（不斉収率９８．６％）を得た。
ステップ５． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバメート（Ｖ）の合成
０℃で冷却した乾燥ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のＩＶａ（１．０ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３８７．６ｍｇ、１０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。新しい量のＮａＢＨ_４（１９３．８ｍｇ、５．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４５℃で続けた。２時間後、新しい量のＮａＢＨ_４（１９３．８ｍｇ、５．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４５℃で続けた。２時間後、新しい量のＮａＢＨ_４（１９３．８ｍｇ、５．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１５時間続けた。反応混合物に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、原料生成物（９８６．５ｍｇ）を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ２５ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて１００％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｖ（８２１．２ｍｇ、９２．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ７． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－１－［２－（３－テトラヒドロピラン－２－イルオキシプロポキシ）エチル］－３－ピペリジル］カルバメート（ＶＩ）の合成
トルエン（１．７５ｍＬ）中のＶ（７００．０ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ）および２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（４５８．１μＬ、２．５６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中４０％、１．７５ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（６９５．９ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を４３℃で３時間撹拌した。新しい量の２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（２２９．１μＬ、１．２８４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（３４８．０ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４３℃で続けた。１７時間後、新しい量の２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロピラン（１１７．５μＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１７８．９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４３℃で４時間続けた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×１５ｍＬ）ａｑ．およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．２７ｇ）を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２０ＣＶ中７０％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ２５ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて７０％を保持する。清潔な画分を収集し、混合画分を再度精製した。このプロセスを５回繰り返して、化合物ＶＩ（５９８．８ｍｇ、６０．１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ８． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］－６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバメート（Ｆ－４）の合成
乾燥ＭｅＯＨ（１０．７ｍＬ）中のＶＩ（５９７．２ｍｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（１１．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｈ_２Ｏ １：１（３０ｍＬ）の混合物およびＤＣＭ（３０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、原料生成物（５４５．０ｍｇ）を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ２５ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて１００％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｆ－４（４１２．６ｍｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0145】

【化26】

イソプロピル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－オキソ－４－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ヘキサノエート、Ｆ－５の合成のための実験手順
乾燥ＭＴＢＥ（２５８ｍｌ）中のイソプロピルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチルスルホニル）セリネート（３５．９ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、分子篩（４Å）および１－（２，３，５－トリフルオロフェニル）－２－プロパノエート（ＣＡＳ １３０５３２３－９９－２）（１７．８ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８．５ｇ、３５５．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、シリカパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（４２０ｍｌ）で洗浄し、水（１Ｌ）を添加した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（３×１７０ｍＬ）およびブライン（３×１７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、２ＣＶについてシクロヘキサン（１００％）で開始し、１０ＣＶ中３０％［シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、ＨＰカラム、３０μｍ、ＳｉＯ_２、投入量：０．０５）で精製した。１５ＣＶ中７０％［シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）］に増加させる。１０ＣＶについて７０％［シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）］を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｆ－５（２０．５ｇ、５１．８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0146】

【化27】

３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オン、Ｆ６の合成のための実験手順
ステップ１ ３－ヒドロキシ－３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－オン、Ｆ６ａの合成
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－ブロモ－２，３，５－トリフルオロベンゼン（２０．００ｇ、９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下－２０～－３０℃でｉＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（８０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を窒素雰囲気下－２０℃で１時間撹拌した。上記混合物を、－２０～－３０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中のジアセチル（９．４２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合物を－１０～－２０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．）でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。この結果、３－ヒドロキシ－３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－オン、Ｆ６ａ（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
ステップ２ ３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オン、Ｆ６の合成
ＤＣＥ（５００ｍＬ）中のＨ_２ＳＯ_４（６７．５０ｇ、０．７ｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタン－２－オン、Ｆ６ａ（５０ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で滴下添加した。生じた混合物を７０℃で０．５時間撹拌した。混合物を０～１０℃に冷却した。反応を水／氷でクエンチした。生じた混合物をＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出して、３－（２，３，５－トリフルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オン、Ｆ６（１０．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を橙色固形物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0147】

【数7】

【0148】

【化28】

３－（２，３－ジフルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オン、Ｆ－７の合成のための実験手順。
ステップ１
ＴＨＦ（１Ｌ）中の１，２－ジフルオロベンゼン（２００ｇ、１．７５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、（９６５．００ｍＬ、１．９３ｍｏｌ）中の２Ｍ ＬＤＡを窒素雰囲気下、－４０～－５０℃で滴下添加した。混合物を－３０℃で１時間撹拌し、次いで、－７０℃でＴＨＦ（１６００ｍＬ）中のジアセチル（１７３．５ｇ、２．０２ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を－１０℃で２時間撹拌した。反応をＨＯＡｃ（１２６ｇ）およびＨ_２Ｏ（２Ｌ）でクエンチした。生じた混合物をＭＴＢＥ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出して、３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシブタン－２－オン、Ｆ７ａ（２３０ｇ、１．１５ｍｏｌ）を褐色油状物として得た。
ステップ２
ＤＣＥ（７００ｍＬ）中の３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシブタン－２－オン、Ｆ７ａ（７０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（７２．１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、３０℃で滴下添加した。生じた混合物を窒素雰囲気下、４０℃で１時間撹拌した。反応を０～１０℃の水でクエンチした。ＤＣＥを減圧下で除去した。生じた混合物をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００：１）で溶出して、３－（２，３－ジフルオロフェニル）ブタ－３－エン－２－オン、Ｆ－７（１８ｇ）を褐色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0149】

【数8】

中間体Ｇ１－Ｘの合成

【0150】

【化29】

中間体Ｇ１－３の合成のための実験手順
ステップ１． ２－プロパ－２－イノキシエタノール（Ｊ１－３）の合成
エチレングリコール（４４．６１ｍＬ、０．８１４ｍｏｌ）に、ＮａＨ（８．１３ｇ、０．２０３ｍｏｌ、１当量、鉱油中６０％）の分散液を少しずつ慎重に添加した。発泡がすべて停止した後、臭化プロパルギル（２１．９ｍＬ、０．２０３ｍｏｌ、トルエン中８０％）の白色懸濁液に添加した。最初の発泡がおさまった後、フラスコを密封し、反応を室温で終夜撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（１：１、１０×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物Ｊ１－３（ｍ＝１９．５９ｇ）を黄色がかった液体として得た。生成物をそのまま次のステップに使用した。
ＴＬＣ（シクロヘキサン－ＥｔＯＡｃ １：１）：ｒｆ＝０．２３
ステップ２． ２－プロパ－２－イノキシエタノール（Ｋ１－３）の合成
化合物Ｊ１－３（１８．５ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（１．９９ｍＬ）中の２．５Ｍ ＮａＯＨの新たに調製した溶液を添加し、続いて、アクリロニトリル（４３，６ｍＬ、６６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した（温度が４５℃を超えないように非常に慎重に）。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。水（２．０ｍＬ）中の追加の２．５Ｍ ＮａＯＨを添加し、撹拌を４５℃で週末にわたって続けた。新しい量のアクリロニトリル（１０ｍＬ）を添加し、夜にわたって続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３／水（１：１、５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗生成物（ｍ＝２７．３ｇ）を得た。粗製材料を乾式投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、１２７ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始して、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、３３０ｇ、５０μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。２ＣＶについて１００％シクロヘキサンを保持する。２０ＣＶ中６０％［シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］に増加させる。５０ＣＶについて６０％を保持する。１０ＣＶ中７５％［シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）］に増加させる。５ＣＶについて７５％を保持する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、所望の生成物Ｋ１－３（ｍ＝１３．２９ｇ、５２％）を得た。
ＴＬＣ（シクロヘキサン－ＥｔＯＡｃ １：１）：ｒｆ＝０．５４
ステップ３． ３－（２－プロパ－２－イノキシエトキシ）プロパン－１－アミン（Ｇ１－３）の合成
クロロホルム（２２．５ｍＬ）中のトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（３６９ｍｇ、７０．５６ｍｍｏＬ）の溶液を５分間、アルゴンでバブリングした。この溶液に、溶液を通してアルゴンをバブリングしながら、ジエチルシラン（８．２３ｍＬ、６１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間簡単に撹拌し、その後、乾燥ＣＨＣｌ_３（５．９４ｍＬ）中の化合物Ｋ１－３（２．７ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応をアルゴン下で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製材料（ｍ＝７．０５ｇ）を得た。粗生成物を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、２７ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２ＣＶについて１００％ＤＣＭで保持し、１０ＣＶ中１００％Ｅ－システム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（９０／９／１．５）に増加させて、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４０ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１５ＣＶについて１００％Ｅ－システムを保持する。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、所望の生成物Ｇ１－３（ｍ＝２．１９ｇ、７９．１％）を黄色油状物として得た。

【0151】

【数9】

【0152】

【化30】

２－（２－ブタ－３－インオキシエトキシ）エタンアミン、塩酸塩（Ｇ１－４）の合成のための実験手順。
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバメート（Ｊ１－４）の合成
０℃で冷却した乾燥ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中の化合物２－（２－アミノエトキシ）エタノール（ＣＡＳ ９２９－０６－６）（５．００ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１２．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗製材料（ｍ＝１２．０ｇ）を得た。粗生成物を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、６０ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始し、２５ＣＶ中１００％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２０ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ２）で精製した。５ＣＶについて１００％シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｊ１－４（７．５９ｇ、７８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． ２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エチルメタンスルホネート（Ｋ１－４）の合成
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物Ｊ１－４（４．１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．７８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．３４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を氷浴下でゆっくり添加した。反応混合物を室温で７５分間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ．飽和）（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、所望の生成物Ｋ１－４（ｍ＝５．３８ｇ、９５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ブタ－３－イノキシエトキシ）エチル］カルバメート（Ｌ１－４）の合成
０℃で冷却した乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のブタ－３－イン－１－オール（２．９ｍＬ、３８．ｍｍｏＬ）の溶液に、ＮａＨ（８４０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＫ１－４（５．３８ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウム硫酸水素（２．０ｍＬ Ｈ_２Ｏ中５５ｗｔ．％）を添加した。２０分後、ＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応を室温で終夜続けた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３６０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＤＭＦ中の粗生成物Ｌ１－４の溶液を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． ２－（２－ブタ－３－イノキシエトキシ）エタンアミン、塩酸塩（Ｇ１－４）の合成
化合物Ｌ１－４（４９５０ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ － 前のステップから）のＤＭＦ溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、ジオキサン（１９３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液を３０分間かけて滴下添加した。反応を撹拌し、２時間氷冷し、濃縮し、残渣をｎ－ヘキサン（４×３０ｍｌ）で処理して所望の生成物Ｇ１－４（ｍ＝２．８６ｇ）をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：１５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0153】

【化31】

２－（２－ブタ－３－イノキシエトキシ）エタンアミン、塩酸塩（Ｇ１－６）の合成のための実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エチル］カルバメート（Ｊ１－６）の合成
ＤＣＭ（１１．３ｍＬ）中の化合物３－（２－アミノエトキシ）プロパン－１－オール塩酸塩（ＣＡＳ ９４７６６４－３６－０）（１．０ｇ、６．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（３．０９ｇ、１４．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％クエン酸（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗製材料（２．８１ｇ）を無色油状物として得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２７ｍＬ／分の流量で、２ＣＶについてシクロヘキサン（１００％）で開始し、１５ＣＶ中５０％酢酸エチルまで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４０ｇ、３０μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。５ＣＶについて５０％を保持する。１０ＣＶ中７０％に増加させる。１０ＣＶについて７０％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｊ１－６（１．１２ｇ、７９．５％）を得た。

【0154】

【数10】

ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－プロパ－２－イノキシプロポキシ）エチル］カルバメート（Ｋ１－６）の合成
トルエン（３．１４ｍＬ）中のＪ１－６（７８８．０ｍｇ、３．５９４ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（４４５．３μＬ、４．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中４０％、３．１４ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（１．２５ｇ、３．５９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（８４２．６ｍｇ）を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始し、２０ＣＶ中７０％［シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ２５ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて７０％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｋ１－６（５７９．０ｍｇ、６２．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0155】

【数11】

ステップ３． ２－（３－プロパ－２－イノキシプロポキシ）エタンアミン塩酸塩（Ｇ１－６）の合成
ジオキサン（８．２２ｍＬ）中の化合物Ｋ１－６（７４７．４ｍｇ、２．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２９．０ｍＬ、１１６．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物Ｇ１－６（５９５．０ｍｇ）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

【化32】

３－ペンタ－４－イノキシプロパン－１－アミン（Ｇ１－７）の合成のための実験手順
ステップ１． ３－ペンタ－４－イノキシプロパンニトリル（Ｊ１－７）の合成
ペンタ－４－イン－１－オール（ＣＡＳ ５３９０－０４－５）（１０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、水（１．４３ｍＬ）中の２．５Ｎ ＮａＯＨの新たに調製した溶液を添加し、続いて、アクリロニトリル（３１．１ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した（温度が４５℃を超えないように非常に慎重に）。反応混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３／水（１：１、１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、粗生成物（ｍ＝１９．６８ｇ）を淡黄色油状物として得た。粗製材料を乾式投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、１００ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始して、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ、３３０ｇ、５０μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。２ＣＶについて１００％シクロヘキサンを保持する。２０ＣＶ中１００％［シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）］に増加させる。５ＣＶについて１００％を保持する。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、所望のＪ１－７（ｍ＝１０．４２ｇ、６３．９％）を得た。
ＴＬＣ（シクロヘキサン－ＥｔＯＡｃ １：１）：ｒｆ＝０．５
ステップ２． ３－ペンタ－４－イノキシプロパン－１－アミン（Ｇ１－７）の合成
クロロホルム（１８．２ｍＬ）中のトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン（４２７ｍｇ、０．８１６ｍｍｏＬ）の溶液を１分間、アルゴンでバブリングした。この溶液に、ジエチルシラン（８．７８ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、乾燥ＣＨＣｌ_３（７．４ｍＬ）中の３－ペンタ－４－イノキシプロパンニトリルＪ１－７（２．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を直ちに添加した。反応を３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製材料を得た。粗生成物を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、３７ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２ＣＶについて１００％ＤＣＭで保持し、２０ＣＶ中１００％Ｅ－システム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（９０／９／１．５）に増加させて、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２０ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２））で精製した。１０ＣＶについて１００％Ｅ－システムを保持する。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、所望のＧ１－７（ｍ＝２．０１ｇ、７０．１％）を黄色油状物として得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１．５）：ｒｆ＝０．１３

【0157】

【化33】

２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンタン－１－アミン、Ｇ１－８の合成のための実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンチル）カルバメート（Ｊ１－８）の合成
トルエン（７．４６ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（２，２－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－ペンチル）カルバメート（２．８９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（１．０６ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中４０％、７．４３ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素（２．９５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で夜にわたって撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）ａｑ．およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、原料生成物Ｊ１－８（２．６８ｇ）を明橙色油状物として得た。
ＴＬＣ（シクロヘキサン－ＥｔＯＡｃ ５：１）：ｒｆ＝０．３８
ステップ２． ２，２－ジフルオロ－５－プロパ－２－イノキシ－ペンタン－１－アミン（Ｇ１－８）の合成
化合物Ｊ１－８（２．５８ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジオキサン（６８．４ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応を室温で夜にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで洗浄して、所望の粗生成物（２．４５ｇ）を褐色油状物として得た。粗生成物を乾式投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、２６ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２ＣＶについて１００％ＤＣＭで保持し、２０ＣＶ中８０％Ｅ１－システム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）（９０／９／０．５）に増加させて、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４０ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて８０％Ｅ－システムを保持する。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、所望の生成物Ｇ１－８（ｍ＝７２６ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：１７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
一般スキーム２とは異なる合成経路による最終実施例

【0158】

【化34】

実施例２－４の合成の実験手順
ステップ１． メチル（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（ＳＢ２－４）の合成
中間体Ｃ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、Ｂ－１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＡ２－４（４１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＳＢ２－４（１６０ｍｇ、４０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＳＣ２－４）の合成
メチル（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（ＳＢ２－４）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（４／１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、生成物に完全に変換されるまで（３時間）、時折、ＵＰＬＣによって確認した。反応混合物を濃縮し、水を添加し（３ｍＬ）、ＨＣｌ（ａｑ、０．２Ｍ）の滴下添加によってｐＨ４に酸性化した。生成物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ＝２／１で抽出し、有機物を収集し、乾燥し、濃縮して、粗製（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸、ＳＣ２－４（８４ｍｇ、７８％）を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＳＤ２－４）の合成
ＳＣ２－４（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ジオキサン（５ｍＬ、４Ｍ）中ＨＣｌを添加した。反応混合物を、出発材料が完全に消費されるまで室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（１１９μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したＶＩＩ（１１７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸（１９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（１６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、追加量のＮａＣＮＢＨ_３（１６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＤＣＭに再溶解し、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、有機物を収集し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（順相［Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ１２ｇ、２５ｕｍ、０％３ＣＶ、０～１００％、２０ＣＶ ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＣＯＯＨ＝９／１／０．０１、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝９／１／１ ６ＣＶ、１０ｍＬ／分の流量］）によって精製して、（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸、ＳＤ２－４（１８０ｍｇ、＞１００％、理論上１２３ｍｇ）を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－（６－アミノ－２－メチル－３－フェニル－１－ピペリジル）エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；四塩酸塩（ＳＥ２－４）の合成
ＳＤ２－４（１８０ｍｇ、理論上１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）中ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－（５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル）エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；四塩酸塩、ＳＥ２－４（１８０ｍｇ、理論収量１３１ｍｇ、１００％）を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５． （１Ｓ，２２Ｅ）－１３，１７－ジメチル－１２－フェニル－２０－オキサ－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン、実施例２－４、異性体１の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＰｙＡＯＰ（１３４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－［（Ｅ）－３－［２－［２－（５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル）エチル－メチル－アミノ］エトキシ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；四塩酸塩、ＳＥ２－４（１８０、理論収量１３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）およびＤＣＭ（１５０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機物を収集し、ａｑ．飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（順相［Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ １２ｇ、２５μｍ、０～５０％、１０ＣＶ、５０～１００％２０ＣＶ、１００％３ＣＶ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／１０／１、１０ｍＬ／分の流量］）によって精製して、実施例２－４、異性体１（３５ｍｇ、３４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ＝４．５２分（方法１）

【0159】

【数12】

【0160】

【化35】

中間体ＳＡ２－４の合成のための実験手順
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［２－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリルオキシ］エチル］カルバメート（ＳＡ２－４）の合成
中間体Ａ１－１^＊の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－プロパ－２－イノキシエチル）カルバメート（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＳＡ２－４を得（４３０ｍｇ）、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４２．７［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］^＋

【0161】

【化36】

中間体ＶＩＩの合成の実験手順
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－１－（２－オキソエチル）－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバメート（ＶＩＩ）の合成
Ｖ（１１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、デス－マーチンペルヨージナン（２１６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４／４ｍＬ）混合物の添加によってクエンチした。混合物を相分離器に通し、生成物であるｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－メチル－２－オキソ－１－（２－オキソエチル）－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバメート（ＶＩＩ）を、ＤＣＭ中の溶液（理論上１１７ｍｇ、１００％）として使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

【化37】

実施例２－５の合成の実験手順
ステップ１． （１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－２０－オキサ－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン、実施例２－５、異性体１の合成
実施例２－４、異性体１（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をアセトン（１ｍＬ）に溶解し、ＤＥＡＤ（トルエン中４０％、２３μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１／１ｍＬ）に再溶解した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（３×４ｍＬ）で抽出し、有機物を収集し、ａｑ．飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（順相［Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ４ｇ、２５μｍ、０～１００％、１０ＣＶ、１００％２０ＣＶ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／１０／１、６ｍＬ／分の流量によって精製して、実施例２－５、異性体１（３．３ｍｇ、３３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５９３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ＝４．２５分（方法１）

【0163】

【数13】

【0164】

【化38】

実施例２－６、異性体１の合成の実験手順
ステップ１． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－（メチルアミノ）ヘキサ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；塩酸塩（ＴＢ２－６）の合成
中間体Ｃ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、Ｂ－１（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）および化合物ＴＡ２－６（８４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＴＢ２－６（４５４ｍｇ、５６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ヘキサ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＴＣ２－６）の合成
中間体Ｄ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、ＴＢ２－６（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＴＣ２－６を得（１７９ｍｇ、９２％）、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－（メチルアミノ）ヘキサ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＴＤ２－６）の合成
中間体Ｅ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、ＴＣ２－６（１７９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、所望の生成物ＴＤ２－６（４×ＨＣｌ塩として１９７ｍｇ、９８％収率）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］ヘキサ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＴＥ２－６）の合成
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の粗製化合物ＴＤ２－６（２１８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末分子篩（２００ｍｇ）および化合物ＶＩＩ（ＤＣＭ中粗製６ｍＬ）の溶液、続いて、酢酸（３４．４μＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（２８．３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した。新しい量のＮａＣＮＢＨ_３（１３ｍｇ）を添加し、夜にわたって続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮＨ_４ＣＬ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（１／１、３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮して、粗生成物（５０６ｍｇ）を黄色がかった固形物として得た。粗製材料を乾式投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ギ酸（１０／２／１）まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。さらに２０ＣＶについてこの１００％を保持する。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、所望の生成物ＴＥ２－６（１７９．７ｍｇ、８２％収率）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－［２－［５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］ヘキサ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；塩酸塩（ＴＦ２－６）の合成
中間体Ｅ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、ＴＥ２－６ （１７９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。１９７ｍｇの所望の生成物ＴＦ２－６を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６． （１Ｓ，２２Ｅ）－１３，１７－ジメチル－１２－フェニル－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン（実施例２－６、異性体１）の合成
実施例１－１（ステップ４）の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、ＴＦ２－６（１９１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物、実施例２－６、異性体１（６７ｍｇ、５２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ＝５．００分（方法１）

【0165】

【数14】

【0166】

【化39】

中間体ＴＡ２－６の合成の実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（Ｅ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサ－５－エニル］カルバメート（ＴＡ２－６）の合成
中間体Ａ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ヘキサ－５－イニル－Ｎ－メチル－カルバメート（ＣＡＳ ３２０３６７－００－８）（５０７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＴＡ２－６を得（７７６ｍｇ）、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＴＬＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；５／１）；ｒｆ＝０．３０。

【0167】

【化40】

実施例２－７の合成の実験手順
ステップ１． メチル（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（ＵＢ２－７）の合成
中間体Ｃ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、Ｂ－１（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および化合物ＵＡ２－７（３５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＵＢ２－７を得た（１６８ｍｇ、４７％）。
ステップ２．（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＵＣ２－７）の合成
中間体Ｄ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、ＵＢ２－７（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＵＣ２－７を得（９５ｍｇ、８８％）、そのまま次の反応ステップに使用した。
ステップ３． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－（メチルアミノ）プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＵＤ２－７）の合成
中間体Ｅ１－１の合成に関して記載したのと同じ実験手順を使用し、ＵＣ２－７（９５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の画分を合わせ、溶媒を除去して、所望の生成物ＵＤ２－７（４×ＨＣｌ塩として１０４ｍｇ、１００％収率）を得た。
ステップ４． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［５－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］ペンチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＵＥ２－７）の合成
ＵＤ２－７（１０４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１４７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［－６－メチル－２－オキソ－１－（５－オキソペンチル）－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバメートＸ（１２２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、酢酸（２４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（２７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加量のＮａＣＮＢＨ_３（１６ｍｇ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＤＣＭに再溶解し、層を分離し、有機物を収集し、乾燥し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（順相［Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ １２ｇ、２５μｍ ＤＣＭ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝９／２／２、０％、３ＣＶ、０～１００％２０ＣＶ、１０ｍＬ／分流量］）によって精製して、５－［（Ｅ）－３－［５－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］ペンチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸、ＵＥ２－７（１００ｍｇ、６６％）を得た。そのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７２３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［５－（５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル）ペンチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；四塩酸塩、ＵＦ２－７の合成
ＵＥ２－７（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、ジオキサン（４ｍＬ、４Ｍ）中ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製５－［（Ｅ）－３－［５－（５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル）ペンチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸；四塩酸塩、ＵＦ２－７（１０７ｍｇ、１００％）を得た。これをそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６． 実施例２－７、異性体１の合成
ＤＭＦ（２７ｍＬ）中のＰｙＡＯＰ（１０９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＵＦ２－７（１０７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９６ｍＬ、０．５５６ｍｍｏｌ）の溶液を２０分かけて滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（６０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機物を収集し、ａｑ．飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗製物を得た。粗製物を、カラムクロマトグラフィー（順相［Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍカートリッジ１２ｇ、２５μｍ、０～５０％、１０ＣＶ、５０～１００％２０ＣＶ、１００％３ＣＶ、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／１０／１、１０ｍＬ／分の流量］）によって精製して、実施例２－７、異性体１（１６ｍｇ、１９％）を、単一のジアステレオマーとして得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｒ_ｔ＝４．２５分（方法１）

【0168】

【数15】

【0169】

【化41】

中間体ＵＡ２－７の合成の実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル］カルバメート（ＵＡ２－７）の合成
中間体Ａ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－プロパ－イニル－カルバメート（２０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＵＡ２－７を得（３５６ｍｇ）、そのまま次の反応ステップに使用した。

【0170】

【化42】

中間体Ｘの合成の実験手順
ｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－１－（５－オキソペンチル）－５－フェニル－３－ピペリジル）カルバメート、Ｘの合成
Ｈ２－２ｄ（１２３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却し、デス－マーチンペルヨージナン（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（４／４ｍＬ）ａｑ．混合物の添加によってクエンチした。混合物を相分離器に通し、生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（６－メチル－２－オキソ－１－（５－オキソエチル）－５－フェニル－３－ピペリジル）カルバメート、Ｘを、ＤＣＭ中の溶液（理論上１２２ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0171】

【化43】

ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アリル］カルバメート（ＶＡ２－８）の合成
中間体Ａ１－１の合成のステップ３で記載したものと同じ実験手順を使用し、（メチル）（２－プロパイン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（ＣＡＳ １２４０４５－５１－８）（６４２．０ｍｇ、３．７９４ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＶＡ２－８を得（７７６ｍｇ）、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ステップ２． メチル（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（ＶＢ２－８）の合成
中間体Ｃ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＡ２－８（８００．０ｍｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）および化合物Ｂ－１（１．１６ｇ、３．５７４ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＶＢ２－８（４４８．０ｍｇ、４５．１％）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－（メチルアミノ）プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピペリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート塩酸塩（ＶＣ２－８）の合成
中間体Ｅ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＢ２－８（１５２．４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＶＣ２－８（１７２．６ｍｇ）を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． メチル（３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート、（ＶＤ２－８）の合成
ＤＣＥ（８．４０ｍＬ）中の化合物ＶＣ２－８（１７２．６ｍｇ、０．３２８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３３．３μＬ、１．３１２ｍｍｏｌ）および４Å分子篩の懸濁液に、ＤＣＥ（５．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カルバメート（ＣＡＳ １１８９７１１－０８－０）（３．７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液、続いて酢酸（７５．１μＬ、１．３１２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８．２ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌したままにした。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、原料生成物（２２３．０ｍｇ）を得た。粗生成物を、２０ｍＬ／分の流量を使用し、ＤＣＭ（１００％）で開始し、１５ＣＶ中１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）］まで、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（１２ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）カラムで精製した。１５ＣＶについて１００％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物ＶＤ２－８（１３９．３ｍｇ、８１．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸、（ＶＥ２－８）の合成
中間体Ｄ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＤ２－８（１５２．４ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＶＥ２－８（１３５．６、１００．０％）を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［メチル－［２－（メチルアミノ）エチル］アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸塩酸塩（ＶＦ２－８）の合成
中間体Ｅ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＥ２－８（５３．０ｍｇ、０．１０４５ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＶＦ２－８（６１．７ｍｇ）を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ^＋）：４０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ７． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－［５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル］エチル－メチル－アミノ］エチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＶＧ２－８）の合成
中間体ＶＤ２－８の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＦ２－８（６１．７ｍｇ、０．１０４５ｍｍｏｌ）およびＶＩＩの溶液から開始して、合成した。５５．８ｍｇ（７２．３％）の所望の生成物ＶＧ２－８（６１．７ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：７３８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ８． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－３－［２－［２－（５－アミノ－２－メチル－６－オキソ－３－フェニル－１－ピペリジル）エチル－メチル－アミノ］エチル－メチル－アミノ］プロパ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＶＨ２－８）の合成
中間体Ｅ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＧ２－８（５５．８ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＶＨ２－８を得（６４．８ｍｇ）、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ^＋）：６３８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ９． （１Ｓ，２２Ｅ）－１３，１７，２０－トリメチル－１２－フェニル－５，９，１４，１７，２０，２６，２８－ヘプタアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン（実施例２－８、異性体１）の合成
実施例１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＶＨ２－８（６４．８ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。２２．３ｍｇ（５２．９％）の所望の生成物である実施例２－８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６２０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｒ_ｔ＝３．５３分（方法１）

【0172】

【数16】

【0173】

【化44】

実施例２－９の合成の実験手順
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－ヘキサ－５－イニル－カルバメート（ＷＡ２－９）の合成
ＤＭＦ（８．４ｍｌ）中の化合物ＮａＨ（７９．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルカルバメート（３６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、氷浴中で０℃に冷却した。５－ヘキシン－１－オール１－メタンスルホネート（ＣＡＳ ７９４９６－６１－０）（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した（０．２ｍｌのＤＭＦに溶解した）。撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物を、飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、水（３０ｍｌ）およびブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４下で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４３０機器を使用し、１０ｍＬ／分の流量で、シクロヘキサン（１００％）で開始し、３６ＣＶ中１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンまで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ １２ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物ＷＡ２－９（２８８ｍｇ、Ｙ＝５８％）を無色液体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３２０．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサ－５－エニル］カルバメート（ＷＢ２－９）の合成
中間体Ａ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、ＷＡ２－９（２８８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の粗生成物ＷＢ２－９（２８５ｍｇ、黄色油状物）を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３． ジｔｅｒｔ－ブチル２－［（Ｅ）－６－［（３Ｓ）－３’－メトキシカルボニル－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－５－イル］ヘキサ－５－エニル］プロパンジオエート（ＷＣ２－９）の合成
中間体Ｃ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物Ｂ１（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および化合物ＷＢ２－９（２８０．９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。１５８ｍｇ（４５．１％）の所望の生成物ＷＣ２－９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサ－１－エニル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＷＤ２－９）の合成
中間体Ｄ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＷＣ２－９（１５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＷＤ２－９（８６ｍｇ、Ｙ＝５５．８％、淡黄色固形物）を得、そのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－６－［（３Ｓ）－３’－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチル－２－オキソ－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバモイル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－５－イル］ヘキサ－５－エニル］カルバメート（ＷＥ２－９）の合成
実施例１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＷＤ２－９（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および化合物ＸＩ（４８．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。所望の生成物ＷＥ２－９（７４ｍｇ、Ｙ＝６１．６％）を、オフホワイト固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：８０９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６． ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［（Ｅ）－６－［（３Ｓ）－３’－［［６－メチル－２－オキソ－１－（２－オキソエチル）－５－フェニル－３－ピペリジル］カルバモイル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－５－イル］ヘキサ－５－エニル］カルバメート（ＷＦ２－９）の合成
ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の化合物ＷＥ２－９（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、デス－マーチンペルヨージナン（１２．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３／Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の４ｍｌの１：１混合物を添加することによって、反応をクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次いで、相分離器を通した。ＤＣＭ中の生成物ＷＦ２－９の溶液を、そのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：８２９．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
ステップ７． （３Ｓ）－５－［（Ｅ）－６－アミノヘキサ－１－エニル］－Ｎ－［６－メチル－２－オキソ－１－（２－オキソエチル）－５－フェニル－３－ピペリジル］－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキサミド；二塩酸塩（ＷＧ２－９）の合成
中間体Ｅ１－１の合成で記載したのと同じ実験手順を使用し、化合物ＷＦ２－９（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）から開始して、合成した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物ＷＧ２－９（２１ｍｇ）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：６０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ８． （１Ｓ，２２Ｅ）－１３－メチル－１２－フェニル－５，９，１４，１７，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２２，２４（３１），２５，２７（３０）－ヘプタエン－８，２９，３２－トリオン（実施例２－９、異性体１）の合成
メタノール中の化合物ＷＧ２－９（２１ｍｇ、粗生成物）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および粉末分子篩（４０ｍｇ）を添加した。生じた褐色混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、酢酸（２．３μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ １：１（１０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水性層をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ １：１ （３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４下で乾燥し、減圧下で濃縮して、ｍ＝２０ｍｇの粗生成物を得た。粗製材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、８ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し、２０ＣＶ中１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（９０：９：１．５）まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ４ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物実施例２－９、異性体１（１ｍｇ、８．６％）を白色固形物として得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：５９１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

【化45】

中間体ＸＩの合成の実験手順
３－アミノ－１－（２－ヒドロキシエチル）－６－メチル－５－フェニル－ピペリジン－２－オン塩酸塩ＸＩの合成
１，４－ジオキサン（４．２ｍＬ）中の化合物Ｖ（１４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、４．２ｍｌ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の生成物ＸＩ（１３８ｍｇ）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：２４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0175】

【化46】

ステップ１． （１Ｓ）－１３，２０－ジメチル－１２－フェニル－５，９，１４，２０，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２４（３１），２５，２７（３０）－ヘキサエン－８，２９，３２－トリオン（実施例２－１０）の合成の実験手順
５ｍＬフラスコ中、実施例２－７（６．００ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、アルゴンでパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を撹拌し、水素を満たしたバルーン下で、ＵＰＬＣ ＭＳによってモニタリングして、二重結合が完全に還元されるまで水素化した。反応混合物を、シリンジフィルターを通してろ過し、濃縮して、粗製（１Ｓ）－１３，２０－ジメチル－１２－フェニル－５，９，１４，２０，２６，２８－ヘキサアザヘキサシクロ［２２．５．２．１１，４．１３，７．１１０，１４．０２７，３０］テトラトリアコンタ－３，５，７（３３），２４（３１），２５，２７（３０）－ヘキサエン－８，２９，３２－トリオン（４．４ｍｇ、７３％）を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物である実施例２－１０、異性体１（１．３ｍｇ、Ｙ＝２１％）を得た。

【0176】

【数17】

中間体ＢＸの合成

【0177】

【化47】

メチル（Ｓ）－５’－ｂｒｏｍｏ－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ１の合成のための実験手順
ステップ１ ジメチル５－ブロモピリジン－２，３－ジカルボキシレートＢ１ａの合成
０℃のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のジメチルピリジン－２，３－ジカルボキシレート（６０５－３８－９）（１００ｇ、０．５１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭素（５２．４８ｍＬ、１．２２ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を５５℃で終夜撹拌した。反応混合物を氷冷Ｈ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジメチル５－ブロモピリジン－２，３－ジカルボキシレート、Ｂ１ａ（１３５ｇ、９６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２ （５－ブロモピリジン－２，３－ジイル）ジメタノールＢ１ｂの合成
０℃のＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中のジメチル５－ブロモピリジン－２，３－ジカルボキシレート、Ｂ１ａ（１３５ｇ、０．４９２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４０分間かけて、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｇ、２．９６ｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中のＣａＣｌ_２（１６４ｇ、１．４８ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。温度は、添加全体を通して０℃で維持した（発熱反応－効果的な冷却が必要であった）。次いで、反応混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いで、０℃に再冷却した。反応混合物を、３０分間かけて２Ｍ ＨＣｌ溶液でクエンチして、透明溶液を得、次いで、室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄し、有機層を、さらなる１Ｍ ＨＣＬ（０．２Ｌ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）を使用して、合わせた水性層のｐＨをｐＨ７に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＭｅＯＨとすり混ぜて、固形物を得た。固形物をろ過によって収集して、（５－ブロモピリジン－２，３－ジイル）ジメタノール、Ｂ１ｂ（４８ｇ、４５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３ ５－ブロモ－２，３－ビス（クロロメチル）ピリジン、Ｂ１ｃの合成
０℃の乾燥ＤＣＭ（８５０ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－２，３－ジイル）ジメタノール、Ｂ１ｂ（３５ｇ、０．１６０ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６７ｍＬ、０．４０１ｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３１ｍＬ、０．４８１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、５－ブロモ－２，３－ビス（クロロメチル）ピリジン、Ｂ１ｃ（３１．５ｇ、７７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４ （Ｓ）－３－ブロモ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｄ、異性体２の合成。

【0178】

ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）中の１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳ ８７９１３２－４８－６）（３３ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２，３－ビス（クロロメチル）ピリジン、Ｂ１ｃ（４４．６ｇ、０．１７５ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１３．７５ｇ、０．３５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ブロモ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｄを得た。
キラルＳＦＣによる精製
機器：ＰＩＣＬａｂ ＰＲＥＰ ４００
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２変性剤：３５％ＭｅＯＨ
カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ、３５℃。ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：１２０ｇ／分
によって精製して、
（Ｒ）－３－ブロモ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｄ、異性体１（４．０ｇ）ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＳＦＣ ２．３４分、および
（Ｓ）－３－ブロモ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン（３．５ｇ）、Ｂ１ｄ、異性体２ ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＳＦＣ ３．２５分
を得た。
キラルＳＦＣ分析用ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２５０×４．６ｍｍ ５μ ３５℃、３ｍｌ／分、４０％メタノール ３５℃。
ステップ５ （Ｓ）－３－ブロモ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｅの合成 ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｄ、異性体２（１９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で３時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでこれに、ＮＨ_４ＯＨ（１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じた沈殿物を、ろ過によって収集して、（Ｓ）－３－ブロモ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｅ（１０．２ｇ、７６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６ メチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ１ｆの合成
ミニクレーブ容器中、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－ブロモ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ１ｅ（１０ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５．２４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴンで脱気し、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（３．８７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５Ｋｇ／ｃｍ^２圧のＣＯガス下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）との間に分配した。有機層を、飽和ＮａＣｌ（ａｑ）（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ１ｆ（５ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ７ メチル（Ｓ）－５’－ブロモ－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ１の合成
０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ１ｆ（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（９．０４ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、氷冷Ｈ_２Ｏによってクエンチした。生じた沈殿物をろ過によって収集し、冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、高真空で３時間乾燥して、メチル（Ｓ）－５’－ブロモ－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ１（４．７ｇ、７４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

【化48】

（３Ｓ）－５－ブロモ－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（Ｂ２）の合成のための実験手順
ＴＨＦ（８．５ｍＬ）中の化合物Ｂ１（２４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｎ、２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ値を３．５に調節し、ＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ（４×８ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物Ｂ２（２０７ｍｇ、８９％）を得、これをそのまま次の反応ステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．４、３６２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0180】

【化49】

中間体Ｂ３の合成の実験手順
ステップ１． エチル（３Ｓ）－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレートの合成
乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（３Ｓ）－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボン酸（ＣＡＳ １３７５５４１－２１－１）（１．０２３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．０５７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を７５℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、エチル（３Ｓ）－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（１．１２３ｇ、１００％）を得た。生成物をそのまま次のステップに使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ^＋）：３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップ２． エチル（３Ｓ）－５－ブロモ－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート、Ｂ３の合成
乾燥ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のエチル（３Ｓ）－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート（１．１２３ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却した。この溶液に、ＮＢＳ（１．２９２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に滴下添加した。形成した沈殿物をろ別し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下、４５℃で終夜乾燥して、エチル（３Ｓ）－５－ブロモ－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｂ］ピリジン］－３’－カルボキシレート、Ｂ３（１．４ｇ、１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ^＋）：３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0181】

【化50】

中間体Ｂ４の合成の実験手順
ステップ１ ジメチルピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ４ａの合成
０℃のＭｅＯＨ（４Ｌ）中のピリジン－３，４－ジカルボン酸（ＣＡＳ ４９０－１１－９）（５００ｇ、２．９９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（１．１Ｌ、１５．０ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、ジメチルピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ４ａ（３８０ｇ、６５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ２ ３，４－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド、Ｂ４ｂの合成
０℃のＭｅＣＮ（３．５Ｌ）中のジメチルピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ４ａ（３８０ｇ、１．９４ｍｏｌ）および過酸化水素尿素（３６６ｇ、３．８９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（５４８ｍＬ、３．８９ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）でクエンチし（慎重に）、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、３，４－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド、Ｂ４ｂ（３９０ｇ、９５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３ ジメチル６－クロロピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ４ｃの合成
０℃のトルエン（３．５Ｌ）中の３，４－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド、Ｂ４ｂ（３９０ｇ、１．８４ｍｏｌ）懸濁液にＰＯＣｌ_３（１．７Ｌ、１８．４ｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣を氷冷Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（約３．０Ｌ）の添加によって中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ジメチル６－ブロモピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ４ｃ（１１３ｇ、２７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ４ （６－クロロピリジン－３，４－ジイル）ジメタノール、Ｂ４ｄの合成
０℃のＥｔＯＨ（２．５Ｌ）中のジメチル６－クロロピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ４ｃ（１１３ｇ、０．４９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｇ、２．９５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、続いて、ＥｔＯＨ（２．０Ｌ）中のＣａＣｌ_２（１６４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり添加した（１．５時間かけて、発熱反応－効果的な冷却が必要であった）。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、０℃で３０分かけて、４Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってクエンチして、透明溶液を得た。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で洗浄し、有機層を、さらなる１Ｍ ＨＣＬ（２．０Ｌ）で洗浄した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を使用して、合わせた水性層のｐＨをｐＨ７に調節し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、（６－クロロピリジン－３，４－ジイル）ジメタノール、Ｂ４ｄ（９０ｇ、粗製）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ５ ２－クロロ－４，５－ビス（クロロメチル）ピリジン、Ｂ４ｅの合成
０℃の乾燥ＤＣＭ（１．８Ｌ）中の（６－クロロピリジン－３，４－ジイル）ジメタノール、Ｂ４ｄ（９０ｇ、０．５１８ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２１６ｍＬ、１．５６ｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（８０ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（１．０Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮して、２－クロロ－５－ビス（クロロメチル）ピリジン、Ｂ４ｅ（１０５ｇ、粗製）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ６ （Ｓ）－３－クロロ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｆ、異性体１の合成
室温のＤＭＦ（１．５Ｌ）中の１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳ ８７９１３２－４８－５）（１３２ｇ、０．４９８ｍｏｌ）および２－クロロ－４，５－ビス（クロロメチル）ピリジン、Ｂ４ｅ（１０５ｇ、０．４９８ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４８５ｇ、１．４９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、氷冷Ｈ_２Ｏ（２．０Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮した。次いでこれを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－クロロ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｆ（６０ｇ）を得た。
キラルＳＦＣによる精製
機器：ＰＩＣＬａｂ ＰＲＥＰ １５０
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２変性剤：２５％ＭｅＯＨ
カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ ５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ、３５℃。ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：１００ｇ／分
によって精製して、
（Ｓ）－３－クロロ－１’－（（２－（ｔｒｉメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｆ、異性体１（２０ｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＳＦＣ ３．１４分、および
（Ｒ）－３－クロロ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｆ、異性体２（１９ｇ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＳＦＣ ３．７３分。
を得た。
キラルＳＦＣ分析用 ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、２５０×４．６ｍｍ ５μ、３５℃、３ｍｌ／分、４０％メタノール ３５℃。
ステップ７ （Ｓ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｇの合成
ＴＦＡ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－クロロ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンＢ４ｆ（１０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥した。生じた残渣をＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、次いでこれに、ＮＨ_４ＯＨ（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。生じた沈殿物を、ろ過によって収集して、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、（Ｓ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｇ（６．２ｇ、８２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ８ メチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ４ｈの合成
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－クロロ－５，７－ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｂ４ｇ（６．２ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．７９ｇ、０．４５７ｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで脱気し、これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（２．８ｇ、０．００３４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ミニクレーブ容器中、５Ｋｇ／ｃｍ^２圧のＣＯガス下、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた固形物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とすり混ぜ、固形物をろ過によって収集して、メチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ４ｈ（３．２ｇ、４８％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ９ メチル（Ｓ）－５’－ブロモ－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ４の合成
０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ４ｈ（２．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、氷冷Ｈ_２Ｏの添加によってクエンチした。生じた沈殿物をろ過によって収集し、冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥して、メチル（Ｓ）－５’－ブロモ－２’－オキソ－１’，２’，５，７－テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン－６，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－３－カルボキシレート、Ｂ４（１．３３ｇ、４４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0182】

【化51】

イソプロピル（３Ｓ）－５－ブロモ－２－オキソ－スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３，６’－５，７－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピリジン］－３’－カルボキシレート、Ｂ５の合成
乾燥２－プロパノール（７８．０ｍＬ）中のＢ４（１．１７５ｇ、３．１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４１３．５ｍｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を添加し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、原料生成物（１．１７ｇ）を得た。原材料を投入し、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ＰｕｒｉＦｌａｓｈ ４５０機器を使用し、２０ｍＬ／分の流量で、ＤＣＭ（１００％）で開始し３０ＣＶ中１００％［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）］まで、シリカカラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ ２５ｇ、１５μｍ、ＳｉＯ_２）で精製した。１０ＣＶについて１００％を保持する。適切な画分を収集し、溶媒を除去して、所望の生成物Ｂ５（１．０７ｇ、８４．７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．１０、４０４．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

【化52】

ステップ１ ジメチルピリジン－３，４－ジカルボキシレート、Ｂ６ａの合成
ＤＭＦ（１．５Ｌ）中の１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－オン（ＣＡＳ ８７９１３２－４８－６）（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびメチル３，４－ビス（ブロモメチル）ベンゾエート（ＣＡＳ ２０８９６－２３－５）（８７．２ｇ、０．２７ｍｏｌ）の懸濁液にＣｓ_２ＣＯ_３（２２２ｇ、０．６８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷Ｈ_２Ｏ（５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、真空中で濃縮した。生じた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル－ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル２’－オキソ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート、Ｂ６ａを得た。
キラルＳＦＣによる精製
機器：ＰＩＣＬａｂ ＰＲＥＰ ４００
溶媒：一次移動相＝ＣＯ_２変性剤：２５％ＭｅＯＨ
カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ５ｕｍ、２５０×３０ｍｍ、３５℃。ＵＶモニタリング：２１０ｎｍ
流量：１００ｇ／分
によって精製して、
メチル（Ｓ）－２’－オキソ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート（Ｂ６ａ 異性体１）（１１．５ｇ）ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＳＦＣ １．５２分
および
メチル（Ｒ）－２’－オキソ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート（Ｂ６ａ 異性体２）（９．８ｇ）ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ＳＦＣ ２．０２分
を得た。
キラルＳＦＣ分析ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ、２５０×４．６ｍｍ ５μ３５℃、３ｍｌ／分、４０％メタノール３５℃。
ステップ２ メチル（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート、Ｂ６ｂの合成
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２’－オキソ－１’－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート、Ｂ６ａ、異性体２（９．８ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、高真空で乾燥した。粗製物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、次いでこれに、ＤＩＰＥＡ（９．８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。生じた沈殿物をろ過によって収集し、乾燥して、メチル（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート、Ｂ６ｂ（５．６ｇ、８４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３ メチル（Ｒ）－５’－ブロモ－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート、Ｂ６の合成
０℃のＤＭＦ（６０ｍＬ）中のメチル（Ｒ）－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート（５．６ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１０．１７ｇ、５７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、氷冷Ｈ_２Ｏでクエンチした。反応混合物を１時間撹拌し、生じた沈殿物をろ過によって収集し、氷冷Ｈ_２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥した。固形物をＭｅＯＨとすり混ぜて、メチル（Ｒ）－５’－ブロモ－２’－オキソ－１，１’，２’，３－テトラヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン］－５－カルボキシレート、Ｂ６（６．０ｇ、８５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
生物活性
ｃＡＭＰ機能アッセイ
受容体活性化後のｃＡＭＰ産生を、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ－２アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して決定した。ヒトＣＧＲＰ受容体を内因性に発現するヒト神経芽腫細胞系ＳＫ－Ｎ－ＭＣを、固体壁の９６ウェルハーフエリアプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３６８８、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に１２，５００個の細胞／ウェルの密度で播種した。３７℃でのインキュベーションの１６時間後、培地を除去し、細胞を、５００μＭ ＩＢＭＸ（Ｔｏｃｒｉｓ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ、カタログ番号２８４５）を含有する無血清培地において３７℃で３０分間インキュベートし、試験アンタゴニストの濃度を増加させた。これに続いて、細胞を、３７℃でさらに３０分間、ＥＣ_８０濃度のヒトＣＧＲＰ（０．３ｎＭ）で負荷し、次いで、ｃＡＭＰ産生を、製造業者の指示通りに決定した後、プレートをＰｈｅｒａＳｔａｒ蛍光プレートリーダー（ＢＭＧ ＬａｂＴｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で読み取った。ＩＣ_５０値を、阻害曲線から導出した。ｐＩＣ_５０値（ｐＩＣ_５０＝－ｌｏｇ_１０ＩＣ_５０）を、修正したＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式（Ｋ_ｄ＝アゴニストＥＣ_５０およびＬホット＝アゴニスト負荷濃度）を使用して機能性ｐＫ_ｂ値に変換した。本発明の特定の化合物のｐＫ_ｂ値を、表５に詳述する。

【0184】

【表5-1】

【0185】

【表5-2】