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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-18
(45)【発行日】2024-09-27
(54)【発明の名称】非晶質医薬組成物における結晶化度の試験方法
(51)【国際特許分類】
G01N 21/27 20060101AFI20240919BHJP
G01N 21/33 20060101ALI20240919BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20240919BHJP
A61K 31/5415 20060101ALI20240919BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240919BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240919BHJP
A61K 31/505 20060101ALI20240919BHJP
C07D 239/47 20060101ALI20240919BHJP
【ＦＩ】
G01N21/27 Z
G01N21/33
C07D417/12
A61K31/5415
A61P29/00
A61P43/00 111
A61K31/505
C07D239/47 Z
【請求項の数】
28
(21)【出願番号】P 2021545977
(86)(22)【出願日】2020-01-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-08
(86)【国際出願番号】 EP2020052175
(87)【国際公開番号】W WO2020160980
(87)【国際公開日】2020-08-13
【審査請求日】2023-01-18
(31)【優先権主張番号】1901579.1
(32)【優先日】2019-02-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(73)【特許権者】
【識別番号】521345844
【氏名又は名称】コルビステック アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(72)【発明者】
【氏名】ベルクハウス，アンドレアス
(72)【発明者】
【氏名】スパンジェンバーグ，アンジェラ
【審査官】横尾 雅一
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１３－１５２１５９（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１１／０１７４０６４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特開２００５－３３７７７６（ＪＰ，Ａ）
【文献】SCHLINDWEIN, W. et al.，In-Line UV-Vis Spectroscopy as a Fast-Working Process Analytical Technology (PAT) during Early Phase Product Development Using Hot Melt Extrusion (HME)，Pharmaceutics，2018年09月23日，Vol.10, No.4, 166，pp.1-25，doi:10.3390/pharmaceutics10040166
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｇ０１Ｎ ２１／００ － Ｇ０１Ｎ ２１／６１
Ｇ０１Ｎ ３３／００ － Ｇ０１Ｎ ３３／４６
Ａ６１Ｋ ３１／００ － Ａ６１Ｋ ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００ － Ａ６１Ｐ ４３／００
Ｃ０７Ｄ ２３９／００ － Ｃ０７Ｄ ２３９／９６
Ｃ０７Ｄ ４０１／００ － Ｃ０７Ｄ ４２１／１４
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
非晶質固体分散液中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶化度のレベルを決定するための予測モデルを作成する方法であって、（ｉ）ＡＰＩ結晶化度がある範囲にわたる分散液の複数の参照試料を紫外／可視分光法に供する段階、
（ｉｉ）各参照試料の反射率及び／又は透過スペクトルを測定する段階、及び
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で収集されたスペクトルを処理して予測結晶化度モデルを作成する段階、
を含む、前記方法。
【請求項2】
参照試料の数は５以上であり；及び／又はスペクトルを正規化及び／又は平滑化するために、段階（ｉｉｉ）の前にスペクトルが前処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
参照試料のスペクトルを処理して、前記結晶化度の範囲の少なくとも一部にわたる結晶化度と相関する特徴を導出する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記特徴が：スペクトルの主成分分析（ＰＣＡ）から導出される少なくとも第１の主成分、ここで、結晶化度による前記第１の主成分のバリアンスは、前記複数の分散液の結晶化度の範囲にわたって実質的に線形である；又は、
スペクトルから導出されるＣＩＥＬＡＢ色空間の明度値Ｌ＊；
を含む、
請求項３に記載の方法。
【請求項5】
非晶質固体分散液中にＡＰＩを含む医薬組成物を、ＡＰＩの結晶化度について試験する方法であって、（ｉ）分散液を紫外／可視分光法に供する段階、
（ｉｉ）反射率及び／又は透過率スペクトルを測定する段階、及び
（ｉｉｉ）測定された反射率及び／又は透過率スペクトルを、完全に非晶質の試料について予想されるものと比較することによって、ＡＰＩの結晶化度の存在又は不存在を決定する段階、
を含む、前記方法。
【請求項6】
（ｉｖ）結晶質ＡＰＩが存在することが見出された場合、観察されたスペクトルを予測モデルと比較することによって、分散液における結晶化度のレベルを決定する段階、をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
予測モデルが請求項１～４のいずれか１項に従って作成される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
観察されたスペクトルを予測モデルと比較することが、観察されたスペクトルを、複数の参照試料のスペクトルと同じ方法で処理することを含む、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項9】
分散液における結晶化度のレベルが、５０重量％以下で測定される、請求項５～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
分散液における結晶化度のレベルが、１重量％以上で測定される、請求項５～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
（ｉ）ＡＰＩを非晶質固体分散液の形に形成する段階、（ｉｉ）分散液を、請求項５～９のいずれか１項に記載の方法によりＡＰＩの結晶化度について１回以上試験する段階、及び
（ｉｉｉ）分散液が許容範囲内の結晶化度のレベルを有する場合、組成物を最終医薬品に加工する段階、
を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項12】
ＡＰＩの分散液への形成が、押出、ボールミル粉砕、又は噴霧乾燥によって実施され；及び／又は、分散液の結晶化度の存在又は不存在に関する１回以上の試験が、インラインで実施される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
形成が押出によって実施され、試験が、ＡＰＩ投入点、押出点の上流、及び押出点のうちの１以上で実施されるか；又は形成が、１以上の透明点を有するボールミルでのボールミル粉砕によって実施され、試験が、運動軸に実質的に垂直な１以上の透明点を通して実施されるか；又は
形成が噴霧乾燥によって実施され、試験が、ＡＰＩ投入点、乾燥チャンバー内の霧化点、又は霧化後の沈降点のうちの１以上で実施される、
請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
結晶化度の許容範囲が１重量％以下であり；及び／又はスクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量が、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整され；及び／又は
スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度が、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整され；及び／又は
押出機バレル、ボールミラー、又は噴霧乾燥機の温度が、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整され；及び／又は
紫外／可視反射率及び／又は透過率が連続的に測定される、
請求項１１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
反射率及び／又は透過率スペクトルが２１０～８００ｎｍの波長で測定される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
反射率スペクトルのみが測定されるか又は透過スペクトルのみが測定される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
分散液中の粒子のサイズが、紫外／可視分光法に供する前に測定される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
粒子が、結晶化度が公知である１以上の参照試料中の粒子のサイズに匹敵するようにサイズ決定され、該参照試料が、分散液のＡＰＩ及び担体に匹敵する、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ＡＰＩが、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物であり；及び／又はＡＰＩが、前記分散液に組み込まれる前に、少なくとも９５％純粋であり；及び／又は
ＡＰＩが５重量％以下の水を含み；及び又は
ＡＰＩが、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、エトラビリン（ＥＴＲ）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、又はピロキシカム（ＰＲＸ）であり；及び／又は
前記分散液の担体が５重量％以下の水を含む、
請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
分散液の担体が非晶質ポリマーを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
非晶質ポリマーが、セルロースポリマー、ビニルポリマー、ポリメタクリレートポリマー、及びポリアルキレングリコールポリマーのうちの１以上である、請求幸２０に記載の方法。
【請求項22】
非晶質ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセテートフタレート；ポリメタクリレート；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのコポリマー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポロキサマー（２つの親水性ＰＥＧブロックが両側に位置する中央疎水性ＰＰＧブロックを有するトリブロックポリマー）、及びソルプラス（ＰＥＧ－ポリビニルアセテート－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ））から成る群より選択されるポリアルキレングリコール；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポビドン、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、並びにＮ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの線状ランダムコポリマーのうちの１以上である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
非晶質固体分散液として医薬組成物を製造するための装置であって、スクリュー押出機又は噴霧乾燥機、及び品質管理システムを含み、前記品質管理システムは、反射率及び／又は透過率の強度を測定するように構成された１以上の紫外／可視分光計によって組成物中のＡＰＩの結晶化度のレベルを試験する、前記装置。
【請求項24】
分散液の反射率及び／又は透過率を測定するために、前記１以上の紫外／可視分光計が、インライン測定点に位置付けられる、請求項２３に記載の装置。
【請求項25】
前記装置がスクリュー押出機を含み、少なくとも１つの紫外／可視分光計が、ＡＰＩ投入点、押出点の上流、及び押出点のうちの１以上において反射率及び／又は強度を測定するように構成される、請求項２４に記載の装置。
【請求項26】
前記装置が噴霧乾燥機を含み、少なくとも１つの紫外／可視分光計が、ＡＰＩ投入点、乾燥チャンバー内の霧化点、及び霧化後の沈降点のうちの１以上において反射率及び／又は透過率を測定するように構成される、請求項２４に記載の装置。
【請求項27】
前記１以上の紫外／可視分光計が、光ファイバーによって前記１以上の測定点に光子的に接続されており；及び／又は、装置が、前記１以上の紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量を自動的に調整するように構成され；及び／又は
装置が、前記１以上の各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機又は噴霧乾燥機の速度を自動的に調整するように構成され；及び／又は、
装置が、前記１以上の紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機又は噴霧乾燥機の温度を自動的に調整するように構成され；及び／又は、
前記１以上の紫外／可視分光計が、２１０～８００ｎｍの領域にわたって反射率及び／又は透過率の強度を測定するように構成され；及び／又は、
前記１以上の紫外／可視分光計が、反射率及び／又は透過率を連続的に測定するように構成される、
請求項２３～２６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項28】
請求項１１～２１のいずれか１項に従って非晶質固体分散液として医薬組成物を製造するための、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
[0001]本願は２０１９年２月５日に出願されたＧＢ１９０１５７９．１からの優先権を主張するものであり、その内容及び要素をすべての目的のために本明細書に援用する。
[0002]開示の分野
[0003]本発明は、通常なら非晶質である医薬組成物における結晶化度の存在に関する。とりわけ、本発明は、通常なら非晶質である医薬組成物の結晶化度を検出し、所望により定量する方法に関する。
[0002]開示の分野
[0003]本発明は、通常なら非晶質である医薬組成物における結晶化度の存在に関する。とりわけ、本発明は、通常なら非晶質である医薬組成物の結晶化度を検出し、所望により定量する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
[0004]背景
[0005]医薬業界で製造される製品は、非常に厳しい品質基準を満たすことが要求される。これは、基準以下の医薬品の有害作用が公衆の安全性に広範な脅威をもたらすからである。以前は、市場に到達する基準以下の医薬組成物の発生率が高かった。市場に到達する基準以下の医薬組成物の発生率を減少させる試みにおいて、医薬業界は、広範囲にわたりますます増加する規制上の要求を認識している。
[0005]医薬業界で製造される製品は、非常に厳しい品質基準を満たすことが要求される。これは、基準以下の医薬品の有害作用が公衆の安全性に広範な脅威をもたらすからである。以前は、市場に到達する基準以下の医薬組成物の発生率が高かった。市場に到達する基準以下の医薬組成物の発生率を減少させる試みにおいて、医薬業界は、広範囲にわたりますます増加する規制上の要求を認識している。
【0003】
[0006]製薬会社は、それらの医薬組成物が関連規制基準を満たすことを確実にするために、専門の品質管理部門を有することが多い。規制基準を満たすことは、必要とされる時間、人員、及び設備により大きな金銭的負担を伴う。品質を損なうことなく、規制基準を満たすのに要する時間及び金銭の量を減少させることが望ましい。
【0004】
[0007]プロセス分析技術（ＰＡＴ）は、特定の品質指標及びパラメータをモニタリングすることによって、医薬品製造プロセスを効果的に設計及び制御するのに使用される。製薬業界は発展中であり、バッチベースの製造から連続製造に切り替えるためには規制上の圧力が存在する。ＰＡＴは、新たに生じた連続的製造法にとりわけ関連性がある。
【0005】
[0008]医薬組成物の品質管理において評価される因子はいくつかある。これらの因子の１つは物理的形態である。医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、多形体、溶媒和物、水和物、塩、共結晶、及び非晶質固体を含めたさまざまな異なる固体形態で存在することができる。各形態は、バイオアベイラビリティー、製造可能性、精製、安定性、及び他の特徴に大きな影響を及ぼしうる独特の物理化学的特性を示す。
【0006】
[0009]結晶化度、とりわけ結晶多形性は、多くのＡＰＩの溶解性、バイオアベイラビリティー、及び安定性に大きな影響を及ぼす可能性がある。小分子ＡＰＩを水溶性ポリマーと一緒に共製剤化することによって、薬物吸収動態及び全体的なバイオアベイラビリティーの著しい増大が観察される。
【0007】
[0010]したがって、ＡＰＩの「非晶質固体分散液」の生産に寄せられる関心は大きく、これに関し、結晶質材料は、溶融ポリマー相中に組み込まれることにより「溶解」、すなわち、分子分散され、もはや結晶質ではなくなるため、非晶質になる。
【0008】
[0011]適切に分散している非晶質生成物を生じさせるためには、効率的な混合及び十分な機械的エネルギーが必要である。しかしながら、とりわけオンライン状態において、溶解／分散の程度を決定することは簡単ではない。
【0009】
[0012]典型的には、固体試料中に存在する残留結晶質材料のレベルを決定するために、最初に固体を均質な粉末へミル粉砕した後、粉末Ｘ線回折計で分析することが必要である。粉末ＸＲＤは迅速なプロセスではなく、オフラインで実施され、通常は結果を出すのに１５分～１時間かかる。
【0010】
[0013]このような固体試料の結晶化度のレベルを測定するために、ラマン分光法を使用することも可能である。例えば、フェノフィブラート錠剤における経時的な結晶成長に関する研究を報告している、Ｔｈｉｅｌら、Manufacturing Amorphous Solid Dispersions with a Tailored Amount of Crystallized API for Biopharmaceutical Testing, Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(5), pp. 1870-1877を参照。しかしながら、ラマン分光法は、レーザー光に不随する複雑さ、レーザーの安全性、及び有用なスペクトルを得るのに要する一般に長い積分時間により、インライン製造状態で使用することが難しい。
【0011】
[0014]上記に鑑みて、高品質の非晶質医薬組成物をモニタリング及び製造するための改善された方法及び装置が必要とされている。
[0015]ＷＯ２０１６／１１８６３３ Ａ１には、医薬グレードのカンタリジンの定量及び調製が記載されている。ＵＳ２００８／０１６５３５４ Ａ１には、固体物質を液体に溶解するための方法及び装置が記載されている。
[0015]ＷＯ２０１６／１１８６３３ Ａ１には、医薬グレードのカンタリジンの定量及び調製が記載されている。ＵＳ２００８／０１６５３５４ Ａ１には、固体物質を液体に溶解するための方法及び装置が記載されている。
【0012】
[0016]ホットメルト押出を使用する、製品開発の初期段階の高速処理プロセス分析技術（ＰＡＴ）としてのインライン紫外／可視分光法の使用は、公知である。Pharmaceutics 2018, 10, 166を参照。
【0013】
[0017]本開示は、上記の考察に鑑みて考案されたものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0014】
【文献】ＷＯ２０１６／１１８６３３ Ａ１
【文献】ＵＳ２００８／０１６５３５４ Ａ１
【非特許文献】
【0015】
【文献】Mol. Pharmaceutics, 2018, 15(5), pp. 1870-1877
【文献】Pharmaceutics 2018, 10, 166
【発明の概要】
【0016】
[0018]開示の概要
[0019]本発明の第１の観点において、非晶質固体分散液又は固体状態溶液（solid-state solution）中のＡＰＩの結晶化度の量を決定するための予測モデルを作成する方法であって、（ｉ）ＡＰＩの結晶化度の量がある範囲にわたる分散液又は溶液の複数の参照試料を紫外／可視分光法に供する段階、（ｉｉ）各参照試料の反射率及び／又は透過スペクトルを測定する段階、及び（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で収集されたスペクトルを処理して予測結晶化度モデルを作成する段階、を含む方法を提供する。
[0019]本発明の第１の観点において、非晶質固体分散液又は固体状態溶液（solid-state solution）中のＡＰＩの結晶化度の量を決定するための予測モデルを作成する方法であって、（ｉ）ＡＰＩの結晶化度の量がある範囲にわたる分散液又は溶液の複数の参照試料を紫外／可視分光法に供する段階、（ｉｉ）各参照試料の反射率及び／又は透過スペクトルを測定する段階、及び（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で収集されたスペクトルを処理して予測結晶化度モデルを作成する段階、を含む方法を提供する。
【0017】
[0020]本明細書中の「分散液」及び「溶液」への言及は、それぞれ「非晶質固体分散液」及び「固体状態溶液」を意味する。
[0021]このように予測モデルを作成することにより、本発明の第１の観点で提供される方法などにおいて、分散液又は溶液中のＡＰＩの結晶化度の定量的量を決定することが可能である。
[0021]このように予測モデルを作成することにより、本発明の第１の観点で提供される方法などにおいて、分散液又は溶液中のＡＰＩの結晶化度の定量的量を決定することが可能である。
【0018】
[0022]いくつかの場合では、参照試料の数は５以上である。
[0023]場合により、スペクトルを正規化及び／又は平滑化するために、段階（ｉｉｉ）の前にスペクトルを前処理する。
[0023]場合により、スペクトルを正規化及び／又は平滑化するために、段階（ｉｉｉ）の前にスペクトルを前処理する。
【0019】
[0024]いくつかの場合では、参照試料のスペクトルを処理して、前記結晶化度の範囲の少なくとも一部にわたる結晶化度と相関する特徴を導出する。
[0025]場合により、前記特徴は、スペクトルの主成分分析（ＰＣＡ）から導出される少なくとも第１主成分、ここで、結晶化度による前記第１主成分のバリアンスは、前記複数の分散液又は溶液の結晶化度の範囲にわたって実質的に線形であってもよい；又は、スペクトルから導出されるＣＩＥＬＡＢ色空間の明度値Ｌ＊；を含む。
[0025]場合により、前記特徴は、スペクトルの主成分分析（ＰＣＡ）から導出される少なくとも第１主成分、ここで、結晶化度による前記第１主成分のバリアンスは、前記複数の分散液又は溶液の結晶化度の範囲にわたって実質的に線形であってもよい；又は、スペクトルから導出されるＣＩＥＬＡＢ色空間の明度値Ｌ＊；を含む。
【0020】
[0026]本発明の第２の観点において、非晶質固体分散液又は固体状態溶液中にＡＰＩを含む医薬組成物をＡＰＩの結晶化度について試験する方法であって、（ｉ）分散液又は溶液を紫外／可視分光法に供する段階、（ｉｉ）反射率及び／又は透過率スペクトルを測定する段階、及び（ｉｉｉ）測定された反射率及び／又は透過率スペクトルを、完全に非晶質の試料について予想されるものと比較することによって、ＡＰＩの結晶化度の存在又は不存在を決定する段階、を含む方法を提供する。
【0021】
[0027]非晶質固体分散液又は固体状態溶液の透過／吸光度及び反射率は、ＡＰＩの結晶化度と相関することが見出されている。ここで適用される場合、紫外／可視分光法は、軌道間の電子の遷移に依存しない。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明は、通常なら非晶質の医薬組成物中に存在するＡＰＩ結晶による光の散乱に依存する。利点は、通常なら非晶質の分散液又は溶液のＡＰＩ結晶化度の検出が迅速かつ安価な点である。
【0022】
[0028]いくつかの場合では、結晶質ＡＰＩが存在することが見出された場合、観察されたスペクトルを標準曲線などの予測モデルと比較することによって、分散液又は溶液における結晶化度の量を決定する段階が存在する。
【0023】
[0029]場合により、予測モデルは本発明の第１の観点に準ずる。
[0030]いくつかの場合では、観察されたスペクトルを予測モデルと比較することは、前記複数の参照試料のスペクトルと同じ方法で観察されたスペクトルを処理することを含む。
[0030]いくつかの場合では、観察されたスペクトルを予測モデルと比較することは、前記複数の参照試料のスペクトルと同じ方法で観察されたスペクトルを処理することを含む。
【0024】
[0031]場合により、分散液又は溶液における結晶化度の量は、５０重量％以下、例えば、２５重量％以下又は２０重量％以下又は１５重量％以下で測定される。
[0032]いくつかの場合では、分散液又は溶液における結晶化度の量は、１重量％以上、例えば、２重量％以上又は３重量％以上又は５重量％以上で測定される。
[0032]いくつかの場合では、分散液又は溶液における結晶化度の量は、１重量％以上、例えば、２重量％以上又は３重量％以上又は５重量％以上で測定される。
【0025】
[0033]本発明の第３の観点では、（ｉ）ＡＰＩを非晶質固体分散液又は固体状態溶液の形に形成する段階、（ｉｉ）分散液又は溶液を、本発明の第２の観点に従ってＡＰＩの結晶化度について１回以上試験する段階、及び（ｉｉｉ）分散液又は溶液が許容範囲内の結晶化度の量を有する場合、組成物を最終医薬品に加工する段階、を含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【0026】
[0034]ＡＰＩの結晶化度について分散液又は溶液を１回以上試験することによって、必要とされる規制基準を満たす高品質の医薬組成物を、改善された信頼性及び一貫性で製造することができるという利点がある。製造効率が向上するため、時間、資金、及び資源の浪費が減少する。
【0027】
[0035]いくつかの場合では、分散液又は溶液の形へのＡＰＩの形成は、押出、ボールミル粉砕、又は噴霧乾燥によって実施され；及び／又は、分散液又は溶液の結晶化度の存在又は不存在に関する１回以上の試験は、インラインで実施される。
【0028】
[0036]場合により、形成は押出によって実施され、試験は、ＡＰＩ投入点、押出点の上流、及び押出点のうちの１以上で実施される。
[0037]いくつかの場合では、形成は、１以上の透明点を有するボールミルでのボールミル粉砕によって実施され、試験は、運動軸に実質的に垂直な１以上の透明点を通して実施される。
[0037]いくつかの場合では、形成は、１以上の透明点を有するボールミルでのボールミル粉砕によって実施され、試験は、運動軸に実質的に垂直な１以上の透明点を通して実施される。
【0029】
[0038]場合により、形成は噴霧乾燥によって実施され、試験は、ＡＰＩ投入点、乾燥チャンバー内の霧化点、又は霧化後の沈降点のうちの１以上で実施される。
[0039]いくつかの場合では、結晶化度の許容範囲は１重量％以下である。結晶化度の許容範囲は、０．２５重量％以下、０．５重量％以下、２重量％以下、又は３重量％以下であってもよい。
[0039]いくつかの場合では、結晶化度の許容範囲は１重量％以下である。結晶化度の許容範囲は、０．２５重量％以下、０．５重量％以下、２重量％以下、又は３重量％以下であってもよい。
【0030】
[0040]場合により、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量は、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される。
【0031】
[0041]いくつかの場合では、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度は、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される。
【0032】
[0042]場合により、押出機バレル又は噴霧乾燥機の温度は、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される。
[0043]いくつかの場合では、紫外／可視反射率及び／又は透過率は、毎秒７回、毎秒５回、又は毎秒２回など、連続的に測定される。
[0043]いくつかの場合では、紫外／可視反射率及び／又は透過率は、毎秒７回、毎秒５回、又は毎秒２回など、連続的に測定される。
【0033】
[0044]場合により、反射率及び／又は透過率スペクトルは、２１０～８００ｎｍ、例えば３００～７００ｎｍ、好ましくは３１５ｎｍ～４００ｎｍ（ＵＶＡ）の波長で測定される。
【0034】
[0045]いくつかの場合では、反射率スペクトルのみが測定される。
[0046]場合により、透過スペクトルのみが測定される。
[0047]いくつかの場合では、分散液又は溶液の粒子サイズは、紫外／可視分光法に供する前に測定する。分散液又は溶液の公知のサイズ決定(sizing)法としては、篩分析、直接的画像化及びレーザー回折が挙げられる。本開示では、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）レーザー回折計を使用した。
[0046]場合により、透過スペクトルのみが測定される。
[0047]いくつかの場合では、分散液又は溶液の粒子サイズは、紫外／可視分光法に供する前に測定する。分散液又は溶液の公知のサイズ決定(sizing)法としては、篩分析、直接的画像化及びレーザー回折が挙げられる。本開示では、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）レーザー回折計を使用した。
【0035】
[0048]場合により、分散液又は溶液は、結晶化度が公知である１以上の参照試料のサイズに匹敵するようにサイズ決定され、該参照試料は、分散液又は溶液のＡＰＩ及び担体に匹敵する。
【0036】
[0049]いくつかの場合では、ＡＰＩは、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物、例えば１０００ｇ／ｍｏｌ以下の小分子薬物である。いくつかの場合では、ＡＰＩは、分子量が１００ｇ／ｍｏｌ以上、例えば２００ｇ／ｍｏｌ以上の化合物である。
【0037】
[0050]場合により、ＡＰＩは、前記分散液又は溶液に組み込まれる前に、少なくとも９５％純粋であり、例えば、少なくとも９７％純粋又は少なくとも９９％純粋である。
[0051]いくつかの場合では、ＡＰＩは５重量％以下の水を含む。好ましくは、ＡＰＩは３重量％以下の水、例えば１重量％以下の水を含む。
[0051]いくつかの場合では、ＡＰＩは５重量％以下の水を含む。好ましくは、ＡＰＩは３重量％以下の水、例えば１重量％以下の水を含む。
【0038】
[0052]場合により、ＡＰＩは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、好ましくはエトラビリン（ＥＴＲ）、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはピロキシカム（ＰＲＸ）である。ＡＰＩは、少なくとも１つの結晶質形態を有する任意のクラスの経口投与可能な薬物であることができる。
【0039】
[0053]いくつかの場合では、分散液又は溶液の担体は非晶質ポリマーを含む。当然のことながら、非晶質固体分散液又は固体状態溶液は、他の成分が分散又は「溶解」している担体を含む。
【0040】
[0054]場合により、非晶質ポリマーは、セルロースポリマー、ビニルポリマー、ポリメタクリレートポリマー、及びポリアルキレングリコールポリマーのうちの１以上である。
[0055]いくつかの場合では、非晶質ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセテートフタレート；ポリメタクリレート；ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のコポリマー、ポロキサマー（２つの親水性ＰＥＧブロックが両側に位置する中央疎水性ＰＰＧブロックを有するトリブロックポリマー）、ソルプラス(soluplus)（ＰＥＧ－ポリビニルアセテート－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ））；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポビドン、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、及びＮ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの線状ランダムコポリマー（例えば、６０：４０）のうちの１以上である。
[0055]いくつかの場合では、非晶質ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセテートフタレート；ポリメタクリレート；ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のコポリマー、ポロキサマー（２つの親水性ＰＥＧブロックが両側に位置する中央疎水性ＰＰＧブロックを有するトリブロックポリマー）、ソルプラス(soluplus)（ＰＥＧ－ポリビニルアセテート－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ））；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポビドン、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、及びＮ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの線状ランダムコポリマー（例えば、６０：４０）のうちの１以上である。
【0041】
[0056]場合により、非晶質プレーポリマーは、ＢＡＳＦによって提供されるＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＶＡ ６４、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） １２ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） １７ ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ３０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ９０ Ｆ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標） ＳＲ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標） ＭＡＥ １００Ｐ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標） ＩＲ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標） Ｐｒｏｔｅｃｔ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ４０７ ｍｉｃｒｏ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） Ｐ１８８ ｍｉｃｒｏ、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＰＥＧグレード、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＲＨ ４０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標） ＴＰＧＳのうちの１以上である。
【0042】
[0057]いくつかの場合では、分散液又は溶液の担体は、５重量％以下の水を含む。好ましくは、分散液又は溶液は、３重量％以下の水、例えば１重量％以下の水を含む。
[0058]場合により、分散液又は溶液は、５重量％以下の水を含む。好ましくは、分散液又は溶液は、３重量％以下の水、例えば１重量％以下の水を含む。
[0058]場合により、分散液又は溶液は、５重量％以下の水を含む。好ましくは、分散液又は溶液は、３重量％以下の水、例えば１重量％以下の水を含む。
【0043】
[0059]本発明の第４の観点では、非晶質固体分散液又は固体状態溶液として医薬組成物を形成するための装置であって、反射率及び／又は透過率の強度を測定するように構成された１以上の紫外／可視分光計によって組成物中のＡＰＩの結晶化度の量を試験するための品質管理システムを含む、前記装置を提供する。
【0044】
[0060]このような装置を有することによって、非晶質固体分散液中の結晶質ＡＰＩの量を、別個の装置を必要とすることなく、迅速かつ安価に決定することができる。したがって、品質管理は、別個のオフラインのものではなく、装置に不可欠である。
【0045】
[0061]場合により、装置は、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機を含み、分散液又は溶液の反射率及び／又は透過率を測定するために、前記又は各紫外／可視分光計がインライン測定点に位置付けられる。紫外／可視分光計をインラインに位置付けることによって、反射率及び／又は透過率測定の結果を直ちに使用して、必要に応じて押出のパラメータを修正することができる。
【0046】
[0062]いくつかの場合では、装置はスクリュー押出機を含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計は、ＡＰＩ投入点、押出点の上流、及び押出点のうちの１以上において反射率及び／又は強度を測定するように構成される。
【0047】
[0063]場合により、装置は、１以上の透明点を有するボールミルを含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計は、１以上の透明点を通る反射率及び／又は透過率を測定するように構成され、運動軸に実質的に垂直である。
【0048】
[0064]いくつかの場合では、装置は噴霧乾燥機を含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計は、ＡＰＩ投入点、乾燥チャンバー内の霧化点、及び霧化後の沈降点のうちの１以上において反射率及び／又は透過率を測定するように構成される。
【0049】
[0065]場合により、前記又は各紫外／可視分光計は、光ファイバーによって、前記又は各測定点におけるプローブに光子的に接続される。各プローブの先端はサファイア窓を含んでいてもよい。好ましくは、各光ファイバーは長さが２０ｍ以下である。紫外／可視分光計は、光ファイバーを介して照明するためのキセノンフラッシュランプを含むことができる。
【0050】
[0066]反射ポリマー溶融プローブ(reflection polymer melt probe)（ＲＰＭＰ）では、各光ファイバーが、円周方向に位置付けられた６つの照明用ガラス繊維と、中心に位置付けられた反射率用ガラス繊維とを有することができる。光は、円周方向に位置付けられたガラス繊維によって測定点まで進み、中心に位置付けられた反射率用ガラス繊維を通って戻る。
【0051】
[0067]透過ポリマー溶融プローブ（transmission polymer melt probe）（ＴＰＭＰ）では、溶液又は分散液の経路を横切る距離に置かれた２つの別個のユニットが存在する。一方のユニットは照明を提供するが、他方のユニットは、経路を横切って溶液又は分散液を透過した光を収集する。２つのユニット間の距離を変動させて、経路内の分散液又は溶液の場合の測定を最適化することができる。
【0052】
[0068]場合により、装置は、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量を自動的に調整するように構成される。
【0053】
[0069]場合により、装置は、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度を自動的に調整するように構成される。
【0054】
[0070]いくつかの場合では、装置は、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の温度を自動的に調整するように構成される。
【0055】
[0071]いくつかの場合では、分光計は、２１０～８００ｎｍ、例えば、３００～７００ｎｍ又は３１５ｎｍ～４００ｎｍ（ＵＶＡ）の領域にわたって反射率及び／又は透過率強度を測定するように構成される。
【0056】
[0072]いくつかの場合では、前記又は各紫外／可視分光計は、反射率及び／又は透過率を連続的に、例えば、少なくとも毎秒１回、少なくとも毎秒２回、少なくとも毎秒５回、又は少なくとも毎秒７回測定するように構成される。
【0057】
[0073]場合により、装置は、本発明の第３の観点に従った方法と一緒に使用するためのものである。
[0074]図面の概要
[0075]本発明を理解することができ、そのさらなる観点及び特徴を正しく評価することができるように、ここで、本発明の原理を例示する態様を、添付の図面を参照してさらに詳細に説明する。
[0074]図面の概要
[0075]本発明を理解することができ、そのさらなる観点及び特徴を正しく評価することができるように、ここで、本発明の原理を例示する態様を、添付の図面を参照してさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【0058】
【図1】[0076]図１は、２３０～８１０ｎｍにおける１５、１８、２０、２３、及び２５重量％のＰＲＸ試料の５つの紫外／可視透過スペクトルを示す。全体的な吸光度の増大がＰＲＸの量の増大に伴い見られ、全体的な吸光度の特に大きな増大は、２３％～２５％のＰＲＸで観察される。
【図2】[0077]図２は、Ｂｒｕｋｅｒ計器で得た、純粋な固体ＰＲＸ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、並びに２０、２５、及び３０重量％のＰＲＸ混合物の５つのＸＲＤスペクトルを示す。結晶質ＰＲＸのＸＲＤ指紋（fingerprint）の痕跡は、３０％のＰＲＸスペクトルにおいて初めて観察される。
【図3】[0078]図３は、２０、１０、５、２．５、１．２５、及び０．６２５重量％の結晶質エトラビリンを有する、ＨＭＰＣ－Ｅ５（ＶＩＶＡＰＨＡＲＭ（登録商標）ヒドロキシプロピルメチルセルロース）とフマル酸ステアロイルナトリウム（sodium stearoyl fumarate）（ＳＳＦ）とのポリマー混合物についての、重ね合わされた紫外／可視スペクトルを示す。
【図5】[0080]図５は、Ｋａｉｓｅｒ計器で得られたラマン分光法によって事前に決定された異なる結晶化度をそれぞれ有する１３個のミル粉砕していないＥＴＲ試料のＬ＊値と結晶化度との間の良好な相関を示す。各試料中のＥＴＲの総量は、非晶質及び結晶質含有物の両方を含めて、２５重量％であった。ミル粉砕されていない試料は、押出後の固化により生じる直接的固体モノリシック形態である。
【図8】[0083]図８は、図５の１３個のＥＴＲ試料のうち実質的に結晶化度を有さない（ラマン分光法による測定で＜１％）５個に関するＵＶ反射スペクトルを示す。これら非常に似た試料の間で、全体的なスペクトル形状及び反射率量の良好な信頼性及び再現性が観察される。
【図9】[0084]図９は、２９０～４００のｎｍでの波長（ｘ軸）に対する、方法３に記載するようなＥＴＲ含有試料の反射率スペクトルに関するＰＣＡの結果生じる第１主成分である因子１に寄与する負荷（ｙ軸）のプロットを示す。図示するように、因子１は、データセットにおけるバリアンスを説明する第１固有ベクトルを提供する。
【発明を実施するための形態】
【0059】
[0088]詳細な説明
[0089]具体的な形態で表現された、あるいは、開示された機能を実施するための手段、又は開示された結果を得るための方法若しくはプロセスに関して表現された、上記記載、又は以下の特許請求の範囲、又は添付の図面に開示された特徴は、必要に応じて、別々に、又はそのような特徴の任意の組合せで、本発明をその多様な形態で実現するために利用することができる。
[0089]具体的な形態で表現された、あるいは、開示された機能を実施するための手段、又は開示された結果を得るための方法若しくはプロセスに関して表現された、上記記載、又は以下の特許請求の範囲、又は添付の図面に開示された特徴は、必要に応じて、別々に、又はそのような特徴の任意の組合せで、本発明をその多様な形態で実現するために利用することができる。
【0060】
[0090]本発明を上記代表的態様に関連して記載してきたが、本開示を与えられたときに、多くの同等の修正及び変形が当業者には明らかになるであろう。したがって、上記本発明の代表的態様は例示的なものであり、限定的なものではないとみなされる。本発明の範囲から逸脱することなく、記載した態様にさまざまな変更を加えてもよい。
【0061】
[0091]いかなる疑いも回避するために、本明細書で提供されるあらゆる理論的説明は、読者の理解を改善する目的で提供される。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれによっても制約されることを望まない。
【0062】
[0092]本明細書で使用される任意のセクション見出しは、編成目的のためのものに過ぎず、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
[0093]以下の特許請求の範囲を含む本明細書全体にわたって、文脈による別段の要求がない限り、単語「有する」、「含む」、及び「包含する」、並びに「有している」、「含む（単数形）」、「含んでいる」、及び「包含している」などの変形は、述べられた整数若しくは段階又は整数若しくは段階の群を包含することを意味するが、任意の他の整数若しくは段階又は整数若しくは段階の群を排除するわけではないことを意味することを、理解されたい。
[0093]以下の特許請求の範囲を含む本明細書全体にわたって、文脈による別段の要求がない限り、単語「有する」、「含む」、及び「包含する」、並びに「有している」、「含む（単数形）」、「含んでいる」、及び「包含している」などの変形は、述べられた整数若しくは段階又は整数若しくは段階の群を包含することを意味するが、任意の他の整数若しくは段階又は整数若しくは段階の群を排除するわけではないことを意味することを、理解されたい。
【0063】
[0094]本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」は、文脈による明確な別段の指示がない限り、複数の指示対象を包含することに、留意しなければならない。本明細書では、範囲を、「約」がつく１つの特定の値から、及び／又は「約」がつく他の特定の値までとして表すことができる。このような範囲が表される場合、他の態様は、１つの特定の値から、及び／又は他の特定の値までを包含する。同様に、値が近似値として表される場合、先行する「約」を使用することによって、特定の値が他の態様を形成することが理解されるであろう。数値に関する「約」という用語は所望によるものであり、例えば±１０％を意味する。
【0064】
[0095]本明細書において、「好ましい」及び「好ましくは」という単語は、いくつかの状況下で特定の利益をもたらすことができる本発明の態様を表す。しかしながら、他の態様も、同じ又は異なる状況下で好ましくてもよいことを、理解すべきである。したがって、１以上の好ましい態様の列挙は、他の態様が有用でないことを意味又は暗示するものではなく、本開示の範囲から、又は特許請求の範囲から、他の態様を排除することを意図するものではない。
本発明は、以下の発明を包含する。
［項目１］ 非晶質固体分散液又は固体状態溶液中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶化度の量を決定するための予測モデルを作成する方法であって、
（ｉ）ＡＰＩ結晶化度がある範囲にわたる分散液又は溶液の複数の参照試料を紫外／可視分光法に供する段階、
（ｉｉ）各参照試料の反射率及び／又は透過スペクトルを測定する段階、及び
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で収集されたスペクトルを処理して予測結晶化度モデルを作成する段階、
を含む、前記方法。
［項目２］ 参照試料の数が５以上である、項目１に記載の方法。
［項目３］ スペクトルを正規化及び／又は平滑化するために、段階（ｉｉｉ）の前にスペクトルを前処理する、項目１～２のいずれか１項に記載の方法。
［項目４］ 参照試料のスペクトルを処理して、前記結晶化度の範囲の少なくとも一部にわたる結晶化度と相関する特徴を導出する、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
［項目５］ 前記特徴が、
スペクトルの主成分分析（ＰＣＡ）から導出される少なくとも第１主成分、ここで、結晶化度による前記第１主成分のバリアンスは、前記複数の分散液又は溶液の結晶化度の範囲にわたって実質的に線形であってもよい；又は、
スペクトルから導出されるＣＩＥＬＡＢ色空間の明度値Ｌ ＊ ；
を含む、項目４に記載の方法。
［項目６］ 非晶質固体分散液又は固体状態溶液中にＡＰＩを含む医薬組成物をＡＰＩの結晶化度について試験する方法であって、
（ｉ）分散液又は溶液を紫外／可視分光法に供する段階、
（ｉｉ）反射率及び／又は透過率スペクトルを測定する段階、及び
（ｉｉｉ）測定された反射率及び／又は透過率スペクトルを、完全に非晶質の試料について予想されるものと比較することによって、ＡＰＩの結晶化度の存在又は不存在を決定する段階、
を含む、前記方法。
［項目７］ さらに、
（ｉｖ）結晶質ＡＰＩが存在することが見出された場合、観察されたスペクトルを予測モデルと比較することによって、分散液又は溶液における結晶化度の量を決定する段階、
を含む、項目６に記載の方法。
［項目８］ 予測モデルが項目１～５のいずれか１項に従って作成される、項目７に記載の方法。
［項目９］ 観察されたスペクトルを予測モデルと比較することが、項目１～５のいずれか１項に記載の前記複数の参照試料のスペクトルと同じ方法で観察されたスペクトルを処理することを含む、項目７又は項目８に記載の方法。
［項目１０］ 分散液又は溶液における結晶化度の量が５０重量％以下で測定される、項目６～９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１］ 分散液又は溶液における結晶化度の量が１重量％以上で測定される、項目６～１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２］ （ｉ）ＡＰＩを非晶質固体分散液又は固体状態溶液の形に形成する段階、
（ｉｉ）分散液又は溶液を、項目６～１０のいずれか１項に記載の方法によりＡＰＩの結晶化度について１回以上試験する段階、及び
（ｉｉｉ）分散液又は溶液が許容範囲内の結晶化度の量を有する場合、組成物を最終医薬品に加工する段階、
を含む、医薬組成物の製造方法。
［項目１３］ 分散液又は溶液の形へのＡＰＩの形成が、押出、ボールミル粉砕、又は噴霧乾燥によって実施され；及び／又は、
分散液又は溶液の結晶化度の存在又は不存在に関する１回以上の試験が、インラインで実施される、
項目１２に記載の方法。
［項目１４］ 形成が押出によって実施され、試験が、ＡＰＩ投入点のうちの１以上、押出点の上流、及び押出点で実施される、項目１３に記載の方法。
［項目１５］ 形成が、１以上の透明点を有するボールミルでのボールミル粉砕によって実施され、試験が、運動軸に実質的に垂直な１以上の透明点を通して実施される、項目１３に記載の方法。
［項目１６］ 形成が噴霧乾燥によって実施され、試験が、ＡＰＩ投入点のうちの１以上、乾燥チャンバー内の霧化点、又は霧化後の沈降点で実施される、項目１３に記載の方法。
［項目１７］ 結晶化度の許容範囲が１重量％以下である、項目１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８］ スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量が、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される、項目１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９］ スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度が、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される、項目１３～１８のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０］ 押出機バレル、ボールミラー、又は噴霧乾燥機の温度が、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される、項目１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１］ 紫外／可視反射率及び／又は透過率が連続的に測定される、項目１２～２０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２］ 反射率及び／又は透過率スペクトルが２１０～８００ｎｍの波長で測定される、項目１～２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３］ 反射率スペクトルのみが測定される、項目１～２２のいずれか１項に記載の方法。
［項目２４］ 透過スペクトルのみが測定される、項目１３～２２のいずれか１項に記載の方法。
［項目２５］ 分散液又は溶液の粒子サイズを、紫外／可視分光法に供する前に測定する、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
［項目２６］ 分散液又は溶液が、結晶化度が公知である１以上の参照試料のサイズに匹敵するようにサイズ決定され、該参照試料が、分散液又は溶液のＡＰＩ及び担体に匹敵する、項目２５に記載の方法。
［項目２７］ ＡＰＩが、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、項目１～２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２８］ ＡＰＩが、前記分散液又は溶液に組み込まれる前に、少なくとも９５％純粋である、項目１～２７のいずれか１項に記載の方法。
［項目２９］ ＡＰＩが５重量％以下の水を含む、項目１～２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目３０］ ＡＰＩが、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、好ましくはエトラビリン（ＥＴＲ）、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはピロキシカム（ＰＲＸ）である、項目１～２９のいずれか１項に記載の方法。
［項目３１］ 分散液又は溶液の担体が非晶質ポリマーを含む、項目１～３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目３２］ 非晶質ポリマーが、セルロースポリマー、ビニルポリマー、ポリメタクリレートポリマー、及びポリアルキレングリコールポリマーのうちの１以上である、項目３１に記載の方法。
［項目３３］ 非晶質ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセテートフタレート；ポリメタクリレート；ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のコポリマー、ポロキサマー（２つの親水性ＰＥＧブロックが両側に位置する中央疎水性ＰＰＧブロックを有するトリブロックポリマー）、ソルプラス（ＰＥＧ－ポリビニルアセテート－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ））；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポビドン、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、及びＮ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの線状ランダムコポリマー（例えば、６０：４０）のうちの１以上である、項目３２に記載の方法。
［項目３４］ 分散液又は溶液の担体が５重量％以下の水を含む、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
［項目３５］ 非晶質固体分散液又は固体状態溶液として医薬組成物を製造するための装置であって、反射率及び／又は透過率の強度を測定するように構成された１以上の紫外／可視分光計によって組成物中のＡＰＩの結晶化度の量を試験するための品質管理システムを含む、前記装置。
［項目３６］ スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機を含み、分散液又は溶液の反射率及び／又は透過率を測定するために、前記又は各紫外／可視分光計がインライン測定点に位置付けられる、項目３５に記載の装置。
［項目３７］ スクリュー押出機を含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計が、ＡＰＩ投入点、押出点の上流、及び押出点のうちの１以上において反射率及び／又は強度を測定するように構成される、項目３６に記載の装置。
［項目３８］ １以上の透明点を有するボールミルを含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計が、１以上の透明点を通る反射率及び／又は透過率を測定するように構成され、運動軸に実質的に垂直である、項目３６に記載の装置。
［項目３９］ 噴霧乾燥機を含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計が、ＡＰＩ投入点、乾燥チャンバー内の霧化点、及び霧化後の沈降点のうちの１以上において反射率及び／又は透過率を測定するように構成される、項目３６に記載の装置。
［項目４０］ 前記又は各紫外／可視分光計が、光ファイバーによって前記又は各測定点に光子的に接続されている、項目３５～３９のいずれか１項に記載の装置。
［項目４１］ 装置が、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量を自動的に調整するように構成される、項目３６～４０のいずれか１項に記載の装置。
［項目４２］ 装置が、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度を自動的に調整するように構成される、項目３６～４１のいずれか１項に記載の装置。
［項目４３］ 装置が、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の温度を自動的に調整するように構成される、項目３６～４２のいずれか１項に記載の装置。
［項目４４］ 前記又は各紫外／可視分光計が、２１０～８００ｎｍの領域にわたって反射率及び／又は透過率強度を測定するように構成される、項目３５～４３のいずれか１項に記載の装置。
［項目４５］ 前記又は各紫外／可視分光計が、反射率及び／又は透過率を連続的に測定するように構成される、項目３５～４４のいずれか１項に記載の装置。
［項目４６］ 項目１２～３２のいずれか１項に従って非晶質固体分散液又は固体状態溶液として医薬組成物を製造するための、項目３５～４５のいずれか１項に記載の装置。
本発明は、以下の発明を包含する。
［項目１］ 非晶質固体分散液又は固体状態溶液中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の結晶化度の量を決定するための予測モデルを作成する方法であって、
（ｉ）ＡＰＩ結晶化度がある範囲にわたる分散液又は溶液の複数の参照試料を紫外／可視分光法に供する段階、
（ｉｉ）各参照試料の反射率及び／又は透過スペクトルを測定する段階、及び
（ｉｉｉ）段階（ｉｉ）で収集されたスペクトルを処理して予測結晶化度モデルを作成する段階、
を含む、前記方法。
［項目２］ 参照試料の数が５以上である、項目１に記載の方法。
［項目３］ スペクトルを正規化及び／又は平滑化するために、段階（ｉｉｉ）の前にスペクトルを前処理する、項目１～２のいずれか１項に記載の方法。
［項目４］ 参照試料のスペクトルを処理して、前記結晶化度の範囲の少なくとも一部にわたる結晶化度と相関する特徴を導出する、項目１～３のいずれか１項に記載の方法。
［項目５］ 前記特徴が、
スペクトルの主成分分析（ＰＣＡ）から導出される少なくとも第１主成分、ここで、結晶化度による前記第１主成分のバリアンスは、前記複数の分散液又は溶液の結晶化度の範囲にわたって実質的に線形であってもよい；又は、
スペクトルから導出されるＣＩＥＬＡＢ色空間の明度値Ｌ ＊ ；
を含む、項目４に記載の方法。
［項目６］ 非晶質固体分散液又は固体状態溶液中にＡＰＩを含む医薬組成物をＡＰＩの結晶化度について試験する方法であって、
（ｉ）分散液又は溶液を紫外／可視分光法に供する段階、
（ｉｉ）反射率及び／又は透過率スペクトルを測定する段階、及び
（ｉｉｉ）測定された反射率及び／又は透過率スペクトルを、完全に非晶質の試料について予想されるものと比較することによって、ＡＰＩの結晶化度の存在又は不存在を決定する段階、
を含む、前記方法。
［項目７］ さらに、
（ｉｖ）結晶質ＡＰＩが存在することが見出された場合、観察されたスペクトルを予測モデルと比較することによって、分散液又は溶液における結晶化度の量を決定する段階、
を含む、項目６に記載の方法。
［項目８］ 予測モデルが項目１～５のいずれか１項に従って作成される、項目７に記載の方法。
［項目９］ 観察されたスペクトルを予測モデルと比較することが、項目１～５のいずれか１項に記載の前記複数の参照試料のスペクトルと同じ方法で観察されたスペクトルを処理することを含む、項目７又は項目８に記載の方法。
［項目１０］ 分散液又は溶液における結晶化度の量が５０重量％以下で測定される、項目６～９のいずれか１項に記載の方法。
［項目１１］ 分散液又は溶液における結晶化度の量が１重量％以上で測定される、項目６～１０のいずれか１項に記載の方法。
［項目１２］ （ｉ）ＡＰＩを非晶質固体分散液又は固体状態溶液の形に形成する段階、
（ｉｉ）分散液又は溶液を、項目６～１０のいずれか１項に記載の方法によりＡＰＩの結晶化度について１回以上試験する段階、及び
（ｉｉｉ）分散液又は溶液が許容範囲内の結晶化度の量を有する場合、組成物を最終医薬品に加工する段階、
を含む、医薬組成物の製造方法。
［項目１３］ 分散液又は溶液の形へのＡＰＩの形成が、押出、ボールミル粉砕、又は噴霧乾燥によって実施され；及び／又は、
分散液又は溶液の結晶化度の存在又は不存在に関する１回以上の試験が、インラインで実施される、
項目１２に記載の方法。
［項目１４］ 形成が押出によって実施され、試験が、ＡＰＩ投入点のうちの１以上、押出点の上流、及び押出点で実施される、項目１３に記載の方法。
［項目１５］ 形成が、１以上の透明点を有するボールミルでのボールミル粉砕によって実施され、試験が、運動軸に実質的に垂直な１以上の透明点を通して実施される、項目１３に記載の方法。
［項目１６］ 形成が噴霧乾燥によって実施され、試験が、ＡＰＩ投入点のうちの１以上、乾燥チャンバー内の霧化点、又は霧化後の沈降点で実施される、項目１３に記載の方法。
［項目１７］ 結晶化度の許容範囲が１重量％以下である、項目１２～１６のいずれか１項に記載の方法。
［項目１８］ スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量が、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される、項目１３～１７のいずれか１項に記載の方法。
［項目１９］ スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度が、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される、項目１３～１８のいずれか１項に記載の方法。
［項目２０］ 押出機バレル、ボールミラー、又は噴霧乾燥機の温度が、必要な場合、結晶化度が許容範囲内にあることが確実になるように自動的に調整される、項目１３～１９のいずれか１項に記載の方法。
［項目２１］ 紫外／可視反射率及び／又は透過率が連続的に測定される、項目１２～２０のいずれか１項に記載の方法。
［項目２２］ 反射率及び／又は透過率スペクトルが２１０～８００ｎｍの波長で測定される、項目１～２１のいずれか１項に記載の方法。
［項目２３］ 反射率スペクトルのみが測定される、項目１～２２のいずれか１項に記載の方法。
［項目２４］ 透過スペクトルのみが測定される、項目１３～２２のいずれか１項に記載の方法。
［項目２５］ 分散液又は溶液の粒子サイズを、紫外／可視分光法に供する前に測定する、項目１～２４のいずれか１項に記載の方法。
［項目２６］ 分散液又は溶液が、結晶化度が公知である１以上の参照試料のサイズに匹敵するようにサイズ決定され、該参照試料が、分散液又は溶液のＡＰＩ及び担体に匹敵する、項目２５に記載の方法。
［項目２７］ ＡＰＩが、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ以下の化合物である、項目１～２６のいずれか１項に記載の方法。
［項目２８］ ＡＰＩが、前記分散液又は溶液に組み込まれる前に、少なくとも９５％純粋である、項目１～２７のいずれか１項に記載の方法。
［項目２９］ ＡＰＩが５重量％以下の水を含む、項目１～２８のいずれか１項に記載の方法。
［項目３０］ ＡＰＩが、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、好ましくはエトラビリン（ＥＴＲ）、又は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、好ましくはピロキシカム（ＰＲＸ）である、項目１～２９のいずれか１項に記載の方法。
［項目３１］ 分散液又は溶液の担体が非晶質ポリマーを含む、項目１～３０のいずれか１項に記載の方法。
［項目３２］ 非晶質ポリマーが、セルロースポリマー、ビニルポリマー、ポリメタクリレートポリマー、及びポリアルキレングリコールポリマーのうちの１以上である、項目３１に記載の方法。
［項目３３］ 非晶質ポリマーが、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリビニルアセテートフタレート；ポリメタクリレート；ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）のコポリマー、ポロキサマー（２つの親水性ＰＥＧブロックが両側に位置する中央疎水性ＰＰＧブロックを有するトリブロックポリマー）、ソルプラス（ＰＥＧ－ポリビニルアセテート－ポリビニルカプロラクタムグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ））；ポリビニルピロリドン（ポビドン）、コポビドン、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー、及びＮ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの線状ランダムコポリマー（例えば、６０：４０）のうちの１以上である、項目３２に記載の方法。
［項目３４］ 分散液又は溶液の担体が５重量％以下の水を含む、項目１～３３のいずれか１項に記載の方法。
［項目３５］ 非晶質固体分散液又は固体状態溶液として医薬組成物を製造するための装置であって、反射率及び／又は透過率の強度を測定するように構成された１以上の紫外／可視分光計によって組成物中のＡＰＩの結晶化度の量を試験するための品質管理システムを含む、前記装置。
［項目３６］ スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機を含み、分散液又は溶液の反射率及び／又は透過率を測定するために、前記又は各紫外／可視分光計がインライン測定点に位置付けられる、項目３５に記載の装置。
［項目３７］ スクリュー押出機を含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計が、ＡＰＩ投入点、押出点の上流、及び押出点のうちの１以上において反射率及び／又は強度を測定するように構成される、項目３６に記載の装置。
［項目３８］ １以上の透明点を有するボールミルを含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計が、１以上の透明点を通る反射率及び／又は透過率を測定するように構成され、運動軸に実質的に垂直である、項目３６に記載の装置。
［項目３９］ 噴霧乾燥機を含み、前記又は少なくとも１つの紫外／可視分光計が、ＡＰＩ投入点、乾燥チャンバー内の霧化点、及び霧化後の沈降点のうちの１以上において反射率及び／又は透過率を測定するように構成される、項目３６に記載の装置。
［項目４０］ 前記又は各紫外／可視分光計が、光ファイバーによって前記又は各測定点に光子的に接続されている、項目３５～３９のいずれか１項に記載の装置。
［項目４１］ 装置が、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機へのＡＰＩ投入量を自動的に調整するように構成される、項目３６～４０のいずれか１項に記載の装置。
［項目４２］ 装置が、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の速度を自動的に調整するように構成される、項目３６～４１のいずれか１項に記載の装置。
［項目４３］ 装置が、必要な場合に、前記又は各紫外／可視分光計のインライン測定値に応答して、スクリュー押出機、ボールミル、又は噴霧乾燥機の温度を自動的に調整するように構成される、項目３６～４２のいずれか１項に記載の装置。
［項目４４］ 前記又は各紫外／可視分光計が、２１０～８００ｎｍの領域にわたって反射率及び／又は透過率強度を測定するように構成される、項目３５～４３のいずれか１項に記載の装置。
［項目４５］ 前記又は各紫外／可視分光計が、反射率及び／又は透過率を連続的に測定するように構成される、項目３５～４４のいずれか１項に記載の装置。
［項目４６］ 項目１２～３２のいずれか１項に従って非晶質固体分散液又は固体状態溶液として医薬組成物を製造するための、項目３５～４５のいずれか１項に記載の装置。
【実施例】
【0065】
[0096]実施例
[0097]方法１：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４におけるピロキシカムのインライン結晶化度検出
[0098]二軸スクリュー押出機を使用して、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ピロキシカム（ＰＲＸ）と担体ポリマーＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４との混合物の溶解度最大値を評価した。インライン紫外／可視分光計のシステムを使用して、押出機スクリューを横に移動させながら混合物を連続的に分析し、ＰＲＸの投入量を、結晶化度が最初に検出されるまで調整した。
[0097]方法１：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４におけるピロキシカムのインライン結晶化度検出
[0098]二軸スクリュー押出機を使用して、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ピロキシカム（ＰＲＸ）と担体ポリマーＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４との混合物の溶解度最大値を評価した。インライン紫外／可視分光計のシステムを使用して、押出機スクリューを横に移動させながら混合物を連続的に分析し、ＰＲＸの投入量を、結晶化度が最初に検出されるまで調整した。
【0066】
【化1】
【0067】
[0099]試料を紫外／可視分光計の透過モードによって分析し（図１）、比較及び検証のために同じ試料のＸＲＤスペクトルも得た（図２）。ＸＲＤ試料はオフラインでのミル粉砕及び分析を必要としたが、紫外／可視は、ミル粉砕せずに迅速にインラインで実施することができるという利点を有する。
【0068】
[0100]１５、１８、２０、２３、及び２５重量％のＰＲＸ試料について、紫外／可視透過スペクトルを得た。２３～２５重量％のＰＲＸ試料に明確な全体的な吸光度の増大がある。これは、混合物が、２５重量％未満のＰＲＸ負荷では、非晶質で、均質で、透明に見えるという観察と相関する。しかしながら、２５重量％のＰＲＸでは、最初の微結晶質ドメインが観察され、散乱の増加及び透過光の減少（すなわち、吸光度の増大）がもたらされる。
【0069】
[0101]ＸＲＤスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ計器で、純粋な固体ＰＲＸ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、並びに２０、２５、及び３０重量％のＰＲＸ混合物のそれぞれについて別個に得た。比較すると、ＸＲＤにより、２５重量％のＰＲＸ混合物において結晶化度の存在は検出されない。実質的により高い結晶化度が存在する場合で、最大溶解度をはるかに超えている、３０重量％のＰＲＸ負荷においてのみ、ＸＲＤスペクトルは初めて、純粋なＰＲＸのＸＲＤスペクトルと相関するピークを示す。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４スペクトルは、混合物のポリマー成分が非晶質であることを示す。
【0070】
[0102]この実験は、紫外／可視が、ＸＲＤと比較して、低量の結晶化度に対してより高い感度を有することができることを実証している。
【0071】
[0103]方法２：ミル粉砕した結晶質ＥＴＲ希釈系列を使用した紫外／可視較正
[0104]エトラビリン（０．８２２７１ｇ）、フマル酸ステアロイルナトリウム（０．０３２９１ｇ）、及びＨＭＰＣ－Ｅ５（２．４４４ｇ）を小さな密封可能なプラスチックバッグに加えて、２５重量％のＥＴＲ混合物を得た。ＥＴＲは１００％結晶質であった。ＨＭＰＣ－Ｅ５を２０分間にわたり凍結ミル粉砕（cryomill）し、使用前に乾燥させた。
[0104]エトラビリン（０．８２２７１ｇ）、フマル酸ステアロイルナトリウム（０．０３２９１ｇ）、及びＨＭＰＣ－Ｅ５（２．４４４ｇ）を小さな密封可能なプラスチックバッグに加えて、２５重量％のＥＴＲ混合物を得た。ＥＴＲは１００％結晶質であった。ＨＭＰＣ－Ｅ５を２０分間にわたり凍結ミル粉砕（cryomill）し、使用前に乾燥させた。
【0072】
【化2】
【0073】
[0105]成分の粒子サイズ分布をＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて測定し、以下の表に示す。
【0074】
【表1】
【0075】
[0106]あるいは、密封したバッグを混練し、合計２分間にわたり振とうした。得られた粉末を連続希釈系列で使用して、２０、１０、５、２．５、１．２５、０．６２５、及び０．３１２５重量％の結晶質ＥＴＲを有する混合物を得た。希釈剤は、ＥＴＲ負荷を２５％に維持するために、同じ比率のＥＴＦ、ＳＳＦ、及びＨＰＭＣ－Ｅ５を有する完全に非晶質の固体分散液であった。
【0076】
[0107]複数の紫外／可視反射率スペクトルを連続希釈の各試料について得た。２０、１０、５、２．５、１．２５、及び０．６２５重量％の結晶質ＥＴＲを有する混合物のスペクトルを図３に示す。
【0077】
[0108]全体的な反射率は、すべての測定波長において結晶化度に伴い増大する。結晶質ＥＴＲの量（２０～０．６重量％）と、各紫外／可視スペクトルで観察された反射率との間には明確な相関がある。結晶質ＥＴＲの量は、オフラインＸＲＤ及びラマン分光法を用いて、同じ試料について独立して検証した。
【0078】
[0109]さらに、図４は、結晶化度が異なる別の一連のＥＴＲ調製物の重ね合わされた紫外／可視スペクトルを示す。結晶質ＥＴＲの量（０～９．８重量％）と、各紫外／可視スペクトルで観察された反射率との間には、同様の明確な相関がある。
【0079】
[0110]方法３：結晶化度の予測モデル化
[0111]結晶化度を決定するための予測モデルを作製するために、方法２における各量の結晶質ＥＴＲについての各反射率スペクトルを、最初にその２次導関数に変換した後、標準正規変量（standard normal variate）（ＳＮＶ）分析によって処理し、Ｓａｖｉｔｚｋｙ Ｇｏｌａｙ分析を実施して、各スペクトルにおけるすべてのデータ点にわたる移動平均を作成した。スペクトルデータを正規化し平滑化するこれらのデータ処理段階に続いて、データを主成分分析（ＰＣＡ）にかけて、スペクトルのバリアンスの約９８％を説明することが見出された第１主成分（因子１）を得た（図９及び１０参照）。２９０～４００ｎｍの範囲の波長（ｘ軸）に対する因子１（ｙ軸）のプロットを図９に示す。これは、試験した結晶化度の範囲全体にわたる試料の全データセットにもっともよく適合する単純化された「スペクトル」を表す。
[0111]結晶化度を決定するための予測モデルを作製するために、方法２における各量の結晶質ＥＴＲについての各反射率スペクトルを、最初にその２次導関数に変換した後、標準正規変量（standard normal variate）（ＳＮＶ）分析によって処理し、Ｓａｖｉｔｚｋｙ Ｇｏｌａｙ分析を実施して、各スペクトルにおけるすべてのデータ点にわたる移動平均を作成した。スペクトルデータを正規化し平滑化するこれらのデータ処理段階に続いて、データを主成分分析（ＰＣＡ）にかけて、スペクトルのバリアンスの約９８％を説明することが見出された第１主成分（因子１）を得た（図９及び１０参照）。２９０～４００ｎｍの範囲の波長（ｘ軸）に対する因子１（ｙ軸）のプロットを図９に示す。これは、試験した結晶化度の範囲全体にわたる試料の全データセットにもっともよく適合する単純化された「スペクトル」を表す。
【0080】
[0112]因子２は、データセットにおける残りの２％の変動を主に説明する（図１０）。因子１（ｘ軸）に対する因子２（ｙ軸）の散布図を図１１に示す。試料は、結晶化度（すなわち、結晶化度２．５％の試料（四角）、結晶化度５％の試料（円）、結晶化度１０％の試料（三角）、及び結晶化度２０％の試料（菱形））に従ってクラスター化することが見出された。これは、紫外／可視スペクトルデータを処理してＰＣＡモデルを形成することによりスペクトルは良好に分解され、試料が２．５～２０％の範囲の結晶化度によって識別されることを示す。
【0081】
[0113]図１２において、因子１による予測結晶化度（ｙ軸）を、試料の公知（参照）の結晶化度レベル（ｘ軸）に対してプロットする。高度の相関が認められる（Ｒ２値は０．９９を超える）。この実施例は、紫外／可視スペクトルを、所望によりデータの正規化及び／又は平滑化の後に、処理してＰＣＡモデルを作成すると、本発明の方法による１以上の試料の結晶化度の決定が容易になることを示している。
【0082】
[0114]重要なことに、いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明者らは、多くの他のＡＰＩ／担体の組み合わせが、このようなＰＣＡモデリングに従うと考える。これは、ＰＣＡが、特定のスペクトル形状又はパターンの原因を理解することを必要とすることなく、スペクトルデータの複雑性又は次元を低減するために用いることができる適応可能な分析であるためである。
【0083】
[0115]いくつかの場合では、データを部分最小２乗回帰（ＰＬＳＲ）によってさらに処理すると、試料（１以上）の結晶化度を、とりわけ、結晶化度が公知で、対象試料（１以上）と同じＡＰＩ及び担体を有する複数の参照試料から得られる値から形成される「標準曲線」を参照して、紫外／可視スペクトルに基づき好都合に比較及び予測することができる。
【0084】
[0116]試料の全反射率及び全吸光度は結晶化度に伴い変動するので、紫外／可視スペクトルデータをモデル化する他の方法は、公知の異なる結晶化度を有する参照試料のＬ＊値を生成し、プロットすることである。
【0085】
[0117]Ｌ＊は、国際照明委員会（ＣＩＥ）によって定義される「ＣＩＥＬＡＢ色空間」に従ったＬ＊ａ＊ｂ＊の明度値成分であり、もっとも暗い黒はＬ＊＝０で、もっとも明るい白はＬ＊＝１００である。結晶化度に対するＬ＊値のこのようなプロットを図５に示す。結晶化度とＬ＊値との間、とりわけ１％を超える結晶化度との間に、明確な線形の相関が観察される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】