特許 7560152 高純度の１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン単一異性体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-24

(45)【発行日】2024-10-02

(54)【発明の名称】高純度の１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン単一異性体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/14 20060101AFI20240925BHJP

【ＦＩ】

C07D211/14

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2022534201

(86)(22)【出願日】2022-05-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-28

(86)【国際出願番号】 KR2022007010

(87)【国際公開番号】W WO2023101115

(87)【国際公開日】2023-06-08

【審査請求日】2022-06-03

(31)【優先権主張番号】10-2021-0169203

(32)【優先日】2021-11-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】522222102

【氏名又は名称】ブイエスファームテク

(74)【代理人】

【識別番号】100118784

【弁理士】

【氏名又は名称】桂川 直己

(72)【発明者】

【氏名】キム、クァンホ

(72)【発明者】

【氏名】ユ、チサン

(72)【発明者】

【氏名】ムン、チチャン

(72)【発明者】

【氏名】パク、シンヨン

(72)【発明者】

【氏名】ムン、ユナ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ソヒ

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／２１２２６１（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２つのキラル中心を有する１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン（1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine）の４種の異性体の少なくとも２種の異性体混合物から単一異性体を９９％以上の純度のリン酸塩として製造する方法であって、
メチルスルホニル又はメチルベンゼンスルホニルでヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オール（1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol）を２－メチルピペリジン（2-methylpiperidine）ラセミ混合物と反応させ、目的とする異性体を含むように、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物を準備する第１ステップと、
前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物をアセトンに溶解した溶液を塩酸で処理し、形成される固体形態の塩酸塩を得る第２ステップと、
選択的に、前記目的とする異性体が（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍ又は（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍであれば、第２ステップの濾液を臭化水素酸で少なくとも１回再結晶させて臭化水素酸塩を得る第２－ａステップと、
前ステップで得られた塩酸塩又は臭化水素酸塩をエタノールに溶解した溶液にリン酸を添加し、塩酸塩又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換する第３ステップとを含む製造方法。

【請求項2】

前記第２ステップの濾液は、第２ステップで塩酸塩を除去した酸性溶液を中和して有機溶媒で抽出し、得られた粗生成物をアセトンに溶解した溶液である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

前記ヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールは、有機溶媒相で塩基としてのトリエチルアミン（triethylamine; TEA）及び触媒としてのジメチルアミノピリジン（dimethylaminopyridine; DMAP）存在下で（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを活性化基の塩化物と反応させて準備するものである、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

前記（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールは、触媒としてのＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏ存在下で２－ベンジルフェノールを（Ｒ）－又は（Ｓ）－プロピレンカーボネート（propylene carbonate）と１７０℃以上の温度で反応させて準備するものである、請求項３に記載の製造方法。

【請求項5】

前記第２ステップで得られた塩酸塩を塩酸で再結晶させる第２－１ステップを少なくとも１回さらに含む、請求項１に記載の製造方法。

【請求項6】

前記第２－１ステップは、ケトン類又は低級アルコール類の極性有機溶媒に溶解した溶液相で行われる、請求項５に記載の製造方法。

【請求項7】

前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物は、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ及び（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの含有量の合計が８０％以上である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項8】

前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物は、（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍの含有量の合計が８０％以上である、請求項１に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、高純度の１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン単一異性体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

癌が生命を脅かす最も大きな原因は癌細胞の転移性にある。現在、普遍的な癌治療方法としては外科手術が挙げられるが、癌細胞は原発癌部位以外の様々な部位に転移するので、初期時期にしか手術による完治は期待できない。

【0003】

一方、癌転移も癌発生と同様に、様々な遺伝子と癌細胞の移動、浸潤などに関与する要素が複合的に作用して起こる。

【0004】

癌転移において癌細胞の移動は重要な役割を果たす。例えば、癌細胞が初期の原発癌位置から細胞外マトリックス（extracellular matrix; ECM）を介して血管に移動したり、第２の転移組織から血管外に移動する際や、新生血管から血管内皮細胞（vascular endothelial cell）が移動する際に関与する。移動する細胞は、細胞移動誘導物質により活性化された信号受容体により極性（polarity）が誘導される。また、アクチン（actin）の重合により細胞前方の細胞膜が前方に拡張され、細胞はインテグリン（integrin）により細胞外マトリックスに付着する。ここで、アクチンポリマーに結合されたミオシン（myosin）によりアクチンポリマー間に強い収縮力が生じ、細胞全体に強い収縮力が加わる。よって、細胞の前部と後部の付着力の差により細胞移動の方向が決まり、細胞が移動する。よって、細胞移動抑制剤は、それ以上の転移が拡散しないように癌細胞の移動を抑制し、移動が抑制された状態で癌細胞の死滅を誘導する抗癌剤を投与できるようにするので、癌患者の生命を延長できる現実的なアプローチ方法であるとみなされている。

【0005】

一方、鎮咳去痰剤として常用されているベンプロペリンという薬物は、癌細胞の移動を遮断して新生血管の形成を阻害することにより、癌転移を効果的に抑制することが解明されている（特許文献１、２など）。さらに、前記ベンプロペリンの様々な誘導体が合成されてその活性が確認されており、それらのうちＣＧ－６０９、特に（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンが著しく優れた活性を示すことが確認されている。

【0006】

しかし、前記（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＣＧ－６０９を選択的に合成するために用いる反応物である（Ｒ）－プロピレンオキシドは、沸点が３４℃と低く、爆発や火災の危険性があるので取り扱いが難しく、このような安全性の問題により、取り扱うと様々な法的制裁を受ける。また、共に用いられる他の反応物である（Ｒ）－２－メチルピペリジンや（Ｓ）－２－メチルピペリジンは、非常に高価なだけでなく、入手も難しく、量産に用いるには限界がある。特に、純粋なＣＧ－６０９を合成するためにはカラムクロマトグラフィーを用いた精製が不可避であり、大量生産は難しい。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】韓国登録特許第１０－１３２３７２８号公報

【文献】米国登録特許第８７１６２８８号明細書

【文献】韓国登録公報第１０－２２５９２９１号公報

【非特許文献】

【0008】

【文献】Adv.Synth.Catal., 2019, 361: 1-7

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明者らは、安価で、かつ取り扱いが容易な代替物質を活用して特定異性体、例えば（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＣＧ－６０９、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンを高純度で製造する方法を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、（Ｒ）－プロピレンオキシドに代えて（Ｒ）－プロピレンカーボネートを用いて中間体を合成し、（Ｒ）－２－メチルピペリジンに代えてラセミ２－メチルピペリジンを用いて（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍと（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍを主に含む混合物を得て、それを塩酸で処理し、その後リン酸塩に置換することにより、所望の特定異性体のＣＧ－６０９、すなわち（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンを単一種で９９％以上、さらには９９．９％以上の高い純度で提供できることを確認し、本発明を完成するに至った。

【発明の効果】

【0010】

本発明の製造方法を適用することにより、その比率は低いが、４種の異性体を全て含むため分離が難しい粗生成物を塩酸で処理し、その後リン酸塩に置換すると、さらなる再結晶を行わなくても、所望の単一異性体、例えば（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン（1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine）リン酸塩が９９％以上、さらには９９．９％以上の純度で得られる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本発明の製造例３により合成した中間体（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イルメタンスルホネート（(R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (R)-Ben-OMs）のキラルＨＰＬＣ結果を示す図である。

【図2】本発明の実施例１の方法１－１により得られた粗生成物のキラルＨＰＬＣ結果を示す図である。

【図3】本発明の実施例１の方法１－１により得られた粗生成物のＣ１８ ＨＰＬＣ結果を示す図である。

【図4】高純度で分離したＣＧ－６０９の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）異性体を単独又は組み合わせで含む組成物のキラルＨＰＬＣ結果を示す図である。

【図5】高純度で分離したＣＧ－６０９の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）異性体を単独又は組み合わせで含む組成物のＣ１８ ＨＰＬＣ結果を示す図である。

【図6】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物の^１Ｈ－ＮＭＲ結果を示す図である。

【図7】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物の^１Ｈ－ＮＭＲ結果を示す図である。

【図8】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物の^１Ｈ－ＮＭＲ結果を示す図である。

【図9】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物の^１Ｈ－ＮＭＲ結果を示す図である。

【図10】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物の^１Ｈ－ＮＭＲ結果を示す図である。

【図11】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物のＭＳ結果を示す図である。

【図12】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物のＭＳ結果を示す図である。

【図13】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物のＭＳ結果を示す図である。

【図14】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物のＭＳ結果を示す図である。

【図15】本発明の製造方法における中間体及び分離した生成物のＭＳ結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明で開示される各説明及び実施形態はそれぞれ他の説明及び実施形態にも適用される。すなわち、本発明で開示される様々な要素のあらゆる組み合わせが本発明に含まれる。また、以下の具体的な記述に本発明が限定されるものではない。

【0013】

また、当該技術分野における通常の知識を有する者であれば、通常の実験のみを用いて本発明に記載された本発明の特定の態様の多くの等価物を認識し、確認することができるであろう。さらに、その等価物も本発明に含まれることが意図されている。

【0014】

さらに、本発明の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に断らない限り、他の構成要素を除外するのではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。

【0015】

以下、本発明をより詳細に説明する。

【0016】

本発明は、癌転移抑制活性を有することが知られている１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン（1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine; CG-609）の製造において特に優れた活性を有する（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ異性体をより高い純度で提供すると共に、量産に有利な最適化された反応条件を見出すべく考案されたものであり、ｉ）所望の異性体を選択的に提供するべく、反応物として１種又は２種のＲ又はＳ異性体を組み合わせて反応させても、その生成物は、比率の差こそあれ、理論的に予測できない異性体を含めて計４種の異性体の混合物で形成されることと、ｉｉ）従来から異性体の分離に用いられていたキラル試薬による再結晶方法は、前述したように４種の異性体を全て含む混合物に対して適用することが困難であることを確認したことに基づくものである。

【0017】

よって、本発明者らは、反応物として１種のＲ又はＳ異性体とラセミ混合物を反応させるか、２種ともＲ又はＳ異性体を反応させることにより、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍと（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍ、又は（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍと（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍのジアステレオマーを計８０％以上含む粗生成物を得て、それを塩酸及び／又は選択的に臭化水素酸で処理して固体化し、前記塩酸塩及び／又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換することにより、所望の化合物が単一異性体として９９％以上、さらには９９．９％以上の高純度で得られることを見出した。

【0018】

本発明の第１態様は、２つのキラル中心を有する１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジン（1-(1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine）の４種の異性体の少なくとも２種の異性体混合物から単一異性体を９９％以上の純度のリン酸塩として製造する方法を提供する。

【0019】

具体的には、前記製造方法は、ヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オール（1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol）を２－メチルピペリジン（2-methylpiperidine）ラセミ混合物と反応させ、目的とする異性体を含むように、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物を準備する第１ステップと、前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物をアセトンに溶解した溶液を塩酸で処理し、形成される固体形態の塩酸塩を得る第２ステップと、選択的に、前記目的とする異性体が（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍ又は（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍであれば、第２ステップの濾液を臭化水素酸で少なくとも１回再結晶させて臭化水素酸塩を得る第２－ａステップと、前ステップで得られた塩酸塩又は臭化水素酸塩をエタノールに溶解した溶液にリン酸を添加し、塩酸塩又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換する第３ステップとを含む。

【0020】

本発明の特徴は、前記第２ステップ及び第２－ａステップをアセトン溶液相で行い、第３ステップをエタノール溶液相で行うことにより、最終生成物の収率はもとより品質が大幅に向上した最適化された製造方法を提供できることにある。

【0021】

例えば、前記第２ステップ及び第２－ａステップにおいて、アセトン以外の溶媒を用いると、選択性が著しく低下し、所望の単一異性体を純粋に分離することができない。さらに、前記第３ステップにおいて、エタノール以外の溶媒を用いると、選択性が低下するだけでなく、所望の生成物の収率及び品質を低下させる結果を招く。

【0022】

例えば、前記第２ステップの濾液は、第２ステップで塩酸塩を除去した酸性溶液を中和して有機溶媒で抽出し、得られた粗生成物をアセトンに溶解した溶液であってもよい。前記溶液の中和は、水酸化ナトリウムを用いて行われるが、これに限定されるものではない。一方、前記抽出は、水と塩化メチレンを用いて行われるが、これに限定されるものではない。

【0023】

例えば、前記ヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールは、メチルスルホニル又はメチルベンゼンスルホニルで活性化されたものであるが、これらに限定されるものではない。例えば、ヒドロキシ基に代えてハロゲンが置換された化合物であるが、これに限定されるものではない。

【0024】

例えば、前記ヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールは、有機溶媒相で塩基としてのトリエチルアミン（triethylamine; TEA）及び触媒としてのジメチルアミノピリジン（dimethylaminopyridine; DMAP）存在下で（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを活性化基の塩化物と反応させて準備するものであるが、これらに限定されるものではない。あるいは、市販の化合物を購入して用いてもよく、当該技術分野で公知の反応を適宜活用して合成したものを用いてもよい。

【0025】

例えば、前記（Ｒ）－又は（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールは、触媒としてのＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏ存在下で２－ベンジルフェノールを（Ｒ）－又は（Ｓ）－プロピレンカーボネート（propylene carbonate）と１７０℃以上の温度で反応させて準備するものであるが、これらに限定されるものではない。あるいは、市販の化合物を購入して用いてもよく、当該技術分野で公知の反応を適宜活用して合成したものを用いてもよい。特許文献３には、（Ｒ）－プロピレンオキシドを用いて合成する例が開示されている。

【0026】

以下、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ、（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍ、（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍをそれぞれ９９％以上の純度で製造する方法を例示する。

【0027】

具体的には、本発明は、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの製造方法であって、ヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを２－メチルピペリジンラセミ混合物と反応させ、目的とする異性体を含むように、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物を準備する第１’ステップと、前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物をアセトンに溶解した溶液を塩酸で処理し、形成される固体形態の塩酸塩を得る第２’ステップと、前ステップで得られた塩酸塩又は臭化水素酸塩をエタノールに溶解した溶液にリン酸を添加し、塩酸塩又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換する第３’ステップとを含む製造方法を提供する。

【0028】

具体的には、本発明は、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの製造方法であって、ヒドロキシ基が活性化された（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを２－メチルピペリジンラセミ混合物と反応させ、目的とする異性体を含むように、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物を準備する第１’ステップと、前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物をアセトンに溶解した溶液を塩酸で処理し、形成される固体形態の塩酸塩を得る第２’ステップと、第２’ステップの濾液を回収し、臭化水素酸で少なくとも１回再結晶させて臭化水素酸塩を得る第２’－ａステップと、前ステップで得られた塩酸塩又は臭化水素酸塩をエタノールに溶解した溶液にリン酸を添加し、塩酸塩又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換する第３’ステップとを含む製造方法を提供する。

【0029】

具体的には、本発明は、（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの製造方法であって、ヒドロキシ基が活性化された（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを２－メチルピペリジンラセミ混合物と反応させ、目的とする異性体を含むように、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物を準備する第１’’ステップと、前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物をアセトンに溶解した溶液を塩酸で処理し、形成される固体形態の塩酸塩を得る第２’’ステップと、前ステップで得られた塩酸塩又は臭化水素酸塩をエタノールに溶解した溶液にリン酸を添加し、塩酸塩又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換する第３’'ステップとを含む製造方法を提供する。

【0030】

具体的には、本発明は、（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの製造方法であって、ヒドロキシ基が活性化された（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを２－メチルピペリジンラセミ混合物と反応させ、目的とする異性体を含むように、１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物を準備する第１’’ステップと、前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物をアセトンに溶解した溶液を塩酸で処理し、形成される固体形態の塩酸塩を得る第２’’ステップと、第２’ステップの濾液を回収し、臭化水素酸で少なくとも１回再結晶させて臭化水素酸塩を得る第２’’－ａステップと、前ステップで得られた塩酸塩又は臭化水素酸塩をエタノールに溶解した溶液にリン酸を添加し、塩酸塩又は臭化水素酸塩をリン酸塩に置換する第３’’ステップとを含む製造方法を提供する。

【0031】

例えば、前記第２ステップ、第２’ステップ又は第２’'ステップで得られた塩酸塩を塩酸で再結晶させる第２－１ステップを少なくとも１回さらに含むが、これらに限定されるものではない。

【0032】

ここで、前記第２－１ステップは、ケトン類又は低級アルコール類の極性有機溶媒に溶解した溶液相で行われ、具体的にはエタノールに溶解した溶液相で行われるが、これらに限定されるものではない。

【0033】

例えば、本発明の製造方法において反応物として用いられる前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物は、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ及び（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの含有量の合計が８０％以上の混合物であるが、これに限定されるものではない。

【0034】

あるいは、本発明の製造方法において反応物として用いられる前記１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの少なくとも２種の異性体を含む混合物は、（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍの含有量の合計が８０％以上の混合物であるが、これに限定されるものではない。

【実施例】

【0035】

以下、実施例及び実験例を挙げて本発明の構成及び効果をより詳細に説明する。これらの実施例はあくまで本発明を例示するものにすぎず、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。

【0036】

実験例１：異性体の同定
異性体混合物から特定異性体を高い収率で分離するという本発明の目的上、生成物に含まれる各異性体を分離及び／又は同定する方法を確立することが重要である。よって、本発明の化合物である１－（１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの単一又は異性体混合物をキラルカラム及びＣ１８カラムによるＨＰＬＣで分析した。

【0037】

本発明全般にわたって用いるＣ１８ ＨＰＬＣ及びキラルＨＰＬＣの駆動条件は次の通りである。
［Ｃ１８ ＨＰＬＣの条件］
カラム：Ａｅｇｉｓｐａｋ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ
溶離液：Ｉｓｏｇｒａｔｉｃ，Ａ：Ｂ＝５０：５０（ｓｏｌｖｅｎｔ Ａ：メタノール，ｓｏｌｖｅｎｔ Ｂ：０．１ｍｏｌ酢酸アンモニウム）
検出器：２７０ｎｍ
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入体積：５μＬ
総実行時間（total run time）：８０分
サンプリング方法：１００ｍｇの試料を１０ｍＬのメタノールに溶解する
［キラルＨＰＬＣの条件］
カラム：ＩＢ－Ｎ５ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ
溶離液：Ｉｓｏｇｒａｔｉｃ，Ａ：Ｂ＝９０：１０（ｓｏｌｖｅｎｔ Ａ：０．１５％Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＴＦＡ）＆０．０５％Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＥＡ） ｉｎ Ｈｅｘａｎｅ：Ｅｔｈａｎｏｌ＝９９：１，ｓｏｌｖｅｎｔ Ｂ：０．１％Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（ＴＦＡ）＆０．１％Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（ＤＥＡ） ｉｎ Ｅｔｈａｎｏｌ）
検出器：２７０ｎｍ
カラム温度：２５℃
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
注入体積：５μＬ
総実行時間（total run time）：４０分
サンプリング方法：１００ｍｇの試料を１０ｍＬのメタノール：エタノール：ヘキサン＝１：１：１混合溶媒に溶解する

【0038】

さらに、キラルカラム及びＣ１８カラムを用いたＨＰＬＣの結果をそれぞれ図２及び図３に示す。図２に示すように、キラルカラムで分離すると、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ及び（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍはもとより、少量の（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍまでも全て含むことが確認され、４つの各異性体は、（Ｒ，Ｒ）が３．５％、（Ｓ，Ｓ）が５０％、（Ｒ，Ｓ）が４．６％、（Ｓ，Ｒ）が４２％の比率で存在した。

【0039】

一方、図３に示すＣ１８カラムでの分離の結果は、約５０：５０の比率で２つのピークのみ示し、それぞれは（Ｒ，Ｒ）と（Ｓ，Ｓ）の混合物及び（Ｒ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）の混合物に相当するものである。これは、Ｃ１８カラムを用いたＨＰＬＣでジアステレオマー（diastereomers）の分離は可能であるが、光学異性体（enantiomers）の分離は不可能であることを示すものである。

【0040】

これを裏付けるために、高純度で分離したＣＧ－６０９の（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）異性体を単独で又は組み合わせてキラルＨＰＬＣ及びＣ１８ ＨＰＬＣにより分離した。それぞれの結果を図４及び図５に示す。図４及び図５に示すように、キラルＨＰＬＣでは、４種の異性体の全てが独立したピークを示したが、Ｃ１８ ＨＰＬＣでは、（Ｒ，Ｒ）及び／又は（Ｓ，Ｓ）から（Ｒ，Ｓ）及び／又は（Ｓ，Ｒ）の分離は可能であったが、（Ｒ，Ｒ）から（Ｓ，Ｓ）の分離及び（Ｒ，Ｓ）から（Ｓ，Ｒ）の分離は不可能であった。

【0041】

製造例１：（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オール（(R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol; (R)-Ben-OH）の製造
方法１－１：反応物としての（Ｒ）－プロピレンオキシド（(R)-propylene oxide）の使用

【0042】

【化1】

【0043】

Ｋ_２ＣＯ_３（１．２ｇ，８．６８ｍｍｏｌ，４当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（N,N-dimethylformamide; DMF，０．８５Ｍ，５ｍＬ，１２当量）に添加して攪拌した。５分後に、常温で２－ベンジルフェノール（2-benzylphenol）を４００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ，１当量）添加した。３０分後に、（Ｒ）－プロピレンオキシド（(R)-propylene oxide,１３．９１ｍｍｏｌ，０．９ｍＬ，６当量）を注射器で迅速に注入し、１２０℃のオイルバスで１７時間反応させた。これを常温に冷却し、その後水を注入して反応を終結させ、次いで酢酸エチル（ethyl acetate）と水を用いて３回抽出した。その後、有機層を水で３回洗浄し、次いで塩水で再び洗浄した。これをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、その後フィルタリングして減圧下で濃縮した。濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：９）により精製し、表題化合物（９７０ｍｇ，９２．４％，bright yellow oil）を得た。

【0044】

前記反応において、過剰量で用いた（Ｒ）－プロピレンオキシドの沸点が３４℃にすぎないので、反応初期に外部から１２０℃の熱を加えても内部の反応温度は約７０℃であった。この温度では反応が完結せず、時間経過と共に次第に内部の反応温度が上昇し、最終的に１２０℃に達したときに反応が完結した。

【0045】

これは、前記反応において、外部から高い温度の熱を加えると、時間経過と共に低い沸点の（Ｒ）－プロピレンオキシドが蒸発し、反応温度が上昇するものと判断される。よって、６当量の（Ｒ）－プロピレンオキシド使用量を３当量に減少すると６時間以内に反応が完結したが、３当量以下では反応が完結しなかった。

【0046】

一方、前記反応物である（Ｒ）－プロピレンオキシドの低い沸点による爆発や火災の危険性、及び少量の試薬でも冷蔵状態を維持しなければならないという取り扱いの難しさの問題があるので、これを代替できる物質を見出そうと試みた。

【0047】

方法１－２：反応物としての（Ｒ）－プロピレンカーボネート（(R)-propylene carbonate）の使用

【0048】

【化2】

【0049】

Ｓｈｉｈ Ｃｈｉｅｈ Ｋａｏらにより開示された方法を参照して、（Ｒ）－プロピレンオキシドに代えて（Ｒ）－プロピレンカーボネートを反応物として用いて（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オールを合成した（非特許文献１）。具体的には、出発物質である１当量の２－ベンジルフェノールに対して１．０～１．３当量の（Ｒ）－プロピレンカーボネートを反応させて合成を行った結果、１．２当量使用すると反応が完結した。また、（Ｒ）－プロピレンカーボネートは沸点が高い液体であるので、前記文献と同様に、最小限のＤＭＦ溶媒を用い、反応触媒であるＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏの使用量も最小限に抑えた。高温の反応温度を低くするために試験を行った結果、１５０℃以下では反応が完結せず、１７０℃以上を維持すると４～６時間以内に反応が完結した。反応を確認するために、ＨＰＬＣによりＩＰＣ（In process control）を行った。その結果、出発物質はほとんど存在せず、表題化合物よりも先に約５～１０％の反応副産物が生成されることが確認された。

【0050】

前記反応生成物から表題化合物を分離するために、水及び有機溶媒下で処理すると、固体状態の目的物が分離されたが、固体状態で分離するためには処理工程が追加され、収率が６０％以下に低下した。

【0051】

一方、反応後の粗生成物中の表題化合物の含有量が９０％以上であることを考慮して、オイル状態の粗生成物を分離過程なしに以後の反応に用いたところ、高い収率及び純度の結晶として所望の生成物が得られることが確認されたので、別途の分離精製工程を経ずに粗生成物を以後のステップの反応に用いた。

【0052】

具体的には、５０００ｍＬ反応器にて、１５００ｇのベンジルフェノールを８２５ｍＬのＤＭＦに溶解した。この反応溶液に９９７．５ｇの（Ｒ）－（＋）－プロピレンカーボネートと２５．７ｇのＴＢＡＦ・３Ｈ_２Ｏを投入し、１７０℃まで昇温し、その後４時間反応させた。反応終了後に、２０～３０℃まで冷却し、次いで７５００ｍＬの酢酸エチルと７５００ｍＬの水を投入して有機層を分離した。回収した有機層を硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、その後減圧濃縮した。濃縮した（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＨの全量を以後の反応に用いた。

【0053】

製造例２：（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－オール（(S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-ol; (S)-Ben-OH）の製造
（Ｒ）－（＋）－プロピレンカーボネートに代えて（Ｓ）－（－）－プロピレンカーボネートを用いることを除いて、製造例１の方法１－２と同様に反応させて（Ｓ）－Ｂｅｎ－ＯＨを得た。

【0054】

製造例３：中間体としての１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イルメタンスルホネート（1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; Ben-OMs）の製造
方法３－１：（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イルメタンスルホネート（(R)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (R)-Ben-OMs）の製造

【0055】

【化3】

【0056】

ステップ１で得られた（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＨを含む粗生成物を塩基存在下で塩化メタンスルホニル（methanesulfonyl chloride; MsCl）と反応させ、表題化合物を得た。具体的には、反応溶媒として酢酸エチルを用い、塩基としての１．５当量のトリエチルアミン、触媒としての０．１当量のＤＭＡＰ（dimethylaminopyridine）を添加し、１．１当量のＭｓＣｌと反応させた。反応終了後に、ＨＰＬＣによりＩＰＣを行って生成物を確認した。その結果、ステップ１の粗生成物から生じた反応副産物は全て消滅することが確認され、表題化合物である（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓが７０～８０％の収率で合成されることが確認された。

【0057】

本発明の目的はキラル化合物を高純度で生産することであることを考慮して、キラルＨＰＬＣカラムを用いて前述したように合成した（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓの光学純度を分析した結果、９９．９％以上の光学純度で合成されたことが確認され、化学的純度も９９．９％以上であった。得られた生成物をキラルＨＰＬＣにより確認した。その結果を図１に示す。

【0058】

具体的には、２０Ｌ反応器に製造例１の方法１－２で準備した（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＨの濃縮残渣を注入し、９．８４Ｌの酢酸エチルを投入して溶解した。１２３５．８ｇのＴＥＡ及び９９．５ｇのＤＭＡＰを投入して１０℃以下に冷却した。１０２６．０ｇのＭｓＣｌを徐々に滴下し、その後常温に昇温して１時間攪拌した。反応終了後に、７８９１ｍＬの水を投入し、４１８．７ｇの濃縮塩酸を徐々に滴下した。滴下終了後に、さらに３０分間攪拌して有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、次いで硫酸マグネシウムで脱水して濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮した残渣に５９１８ｍＬのメタノールを投入して溶解した。結晶が生成されたら、濾過及び乾燥して（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓを得た（２１０７ｇ，８０．８％）。得られた生成物を１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳにより同定した。その結果をそれぞれ図６及び図１１に示す。

【0059】

方法３－２：（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イルメタンスルホネート（(S)-1-(2-benzylphenoxy)propan-2-yl methanesulfonate; (S)-Ben-OMs）の製造

【0060】

【化4】

【0061】

（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＨに代えて製造例２で準備した（Ｓ）－Ｂｅｎ－ＯＨを用いることを除いて、方法３－１と同様に反応させて（Ｓ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓを得た（２０９０ｇ，８０．１％）。

【実施例1】

【0062】

（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンの製造
方法１－１：反応物としてのラセミ２－メチルピペリジン（racemic 2-methylpiperidine）の使用

【0063】

【化5】

【0064】

１当量の（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓを３当量のラセミ２－メチルピペリジンに溶解し、その後１２０℃で６時間還流した。反応完結後に、塩化メチレン（ＭＣ）と水で処理して有機層を分離した。回収した有機層を減圧濃縮して粗生成物を得た。

【0065】

方法１－２：反応物としての（Ｒ）－２－メチルピペリジン（(R)-2-methylpiperidine; (R)-2-MP）の使用

【0066】

【化6】

【0067】

反応物としてラセミ２－メチルピペリジンに代えて（Ｒ）－２－メチルピペリジン（(R)-2-methylpiperidine）を用いることを除いて、実施例１の方法１－１と同様に反応させて粗生成物を得た。

【0068】

実施例１の方法１－１及び１－２で得られた生成物の成分をより具体的に確認するためにキラルＨＰＬＣ分析を行った。その結果を表１に示す。

【0069】

【表1】

【0070】

表１に示すように、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの単一異性体のみ生成されるものと予想される実施例１の方法１－２で得られた生成物も、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの比率が最も高いものの、４種の異性体を全て含み、副生成物である（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｓ）化合物の合計は２０％を上回った。よって、実施例１の方法１－２の合成方法を用いたとしても、表題化合物を高純度で得るためにはさらなる分離／精製過程が避けられないことが確認された。これは、商業的に確保することも難しく、コストも高い（Ｒ）－２－メチルピペリジンを用いるよりも、ラセミ２－メチルピペリジンを用いるほうが表題化合物の大量生産に有利であることを示唆するものである。よって、これら異性体の混合物から特定異性体を９０％以上、さらには９９％以上の高い純度で得るための分離方法を見出そうと試みた。

【0071】

比較例１：キラル試薬を用いた分離精製
光学活性物質を分離するために広く用いられるキラル試薬である（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－マンデル酸（mandelic acid）、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－酒石酸（tartaric acid）、又は（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－カンファースルホン酸（camphorsulfonic acid）を用いて、粗生成物から純粋な（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍを分離するための試験を行った。

【0072】

具体的には、粗生成物をメタノールに溶解し、その後それぞれに（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－マンデル酸、（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－酒石酸、又は（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－カンファースルホン酸を当量ずつ加えて反応させた。反応後に、メタノールを減圧濃縮して結晶が生成されたかを観察した。しかし、４種の異性体を全て含む本発明の試料においては、前述したように濃縮した後も全く結晶が生成されず、濃縮残渣に使用可能な１０余種の有機溶媒を単独又は混合溶媒で用いてさらなる結晶化を試みたが、全て失敗した。これは、前記キラル試薬を用いた結晶化による分離は、２種の光学異性体が存在する混合物から１種を分離する場合には有用であるが、本発明において用いた４種の異性体を全て含む粗生成物に適用するのは困難であることを示すものである。よって、本発明者らは、４種の異性体を全て含む粗生成物から再結晶により相対的に少量存在する２種の異性体を先に除去し、相対的に純粋な２種の異性体混合物を得た上で、キラル試薬を用いる再結晶により分離することを考案した。

【実施例2】

【0073】

強酸を用いた（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの分離精製
比較例１で提案した相対的に純粋な２種の異性体混合物を再結晶方法で製造するために、実施例１の方法１－１で得られたオイル状態の粗生成物をアセトンに溶解し、その後当量の酸、すなわちＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を加え、次いで生成された固体を濾過してキラルカラムで分析した。その結果を表２に示す。

【0074】

【表2】

【0075】

表２に示すように、ＨＣｌ塩においては目的化合物である（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの純度が４１．５％から９７．６％に増加し、他の酸類に比べて非常に高い選択性を示すのに対して、ＨＢｒ塩及びリン酸塩においては特定異性体に対する明確な選択性を示さず、硫酸を加えた場合は全く塩が生成されなかった。よって、ＨＣｌ塩を用いて析出する場合は、キラル試薬を用いるさらなる再結晶は不要であった。一方、アセトン以外の溶媒を用いて同様に再結晶を行ったところ、生成されたＨＣｌ塩はアセトンを用いる場合より選択性が著しく低下し、高い純度の（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍを製造することができなかった。

【0076】

前述した表に示すように、ＨＣｌ塩において高い純度で目的化合物を得るためにエタノールを用いた再結晶を行い、最終的にリン酸塩の形態に変換すると、９９．９２％の高い純度で（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍが得られた。この過程で生じたそれぞれの塩について算出したキラル純度を表３に示す。

【0077】

【表3】

【0078】

表３に示すように、最終目的物の収率は２６．５％であるが、粗生成物における（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの比率が４１．５％であったことを考慮すると、理論的収率は６３．９％となり、優れた収率を示した。

【実施例3】

【0079】

（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍの副産物である（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの分離精製
前述したように、実施例１の方法１－１によりラセミ２－メチルピペリジンを反応物として用いると、目的化合物である（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ以外に、そのジアステレオマーである（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍが多量生成された。よって、本発明者らは、前記（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍを高純度で分離精製しようと試みた。

【0080】

まず、表３に示すように、粗生成物中の（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの比率が４８．６％であり、粗生成物中の（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＨＣｌ塩が理論的に６３．９％分離されるとすると、１次（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍ塩酸塩を分離した濾液においては、相対的に（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの組成が大きくなるという論理に基づいて濾液を分析した。その結果、（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍは４８．６％から７６．３％に増加し、（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍは４１．５％から９．４％に減少した。よって、本発明者らは、強酸を用いて粗生成物から（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍを分離したのと同様に、その濾液から（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍを分離しようと試みた。

【0081】

よって、前記（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＨＣｌ塩を除去した強酸性の濾液を水と塩化メチレン溶液において水酸化ナトリウムで中和し、その後有機層を分離して濃縮し、（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍを過剰量含むオイル形態の粗生成物を得た。

【0082】

前述したように得られた粗生成物をアセトンに溶解し、その後実施例２と同様に、当量の酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）を加えた。その結果、ＨＢｒを添加した場合にのみ固体状態の塩が生成され、それ以外の酸においては塩が生成されなかった。これは、前記ＨＢｒの使用により（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍに対して顕著な選択性を示すものである。さらに、アセトン以外の溶媒を用いて同様に実験したが、実施例２と同様にアセトンにおいてのみ高い選択性を示し、他の溶媒を用いた場合は高い純度の目的物を製造することができなかった。その後、さらに純度を高めるために、実施例２と同様にさらなる再結晶を行ったところ、最終的に９９．９６％の高い純度で目的化合物である（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍリン酸塩が得られた。ここで、各ステップにおいて算出した純度を表４に示す。

【0083】

【表4】

【0084】

表４に示すように、（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの分離収率は２３．２％であるが、粗生成物における比率が４８．６％であったことを考慮すると、理論的収率は４７．８％となり、非常に高いレベルである。

【実施例4】

【0085】

強酸を用いた（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍの分離精製
（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓに代えて（Ｓ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓを用いることを除いて、実施例１の方法１－１と同様に反応させて（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍを主に含む粗生成物を得て、それに対しても実施例２及び３と同様に２次にわたってＨＣｌを用いる塩形成及びリン酸塩への置換を行った。実施例２及び３と同様に粗生成物のアセトン溶液をＨＣｌで結晶化してリン酸塩に置換した場合、選択的に（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍリン酸塩が高純度で得られ、前記ＨＣｌ塩の結晶後の濾液から得られた（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍを過剰量含有する粗生成物であるアセトン溶液をＨＢｒで結晶化し、リン酸塩に置換すると、選択的に（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍリン酸塩が高純度で得られた。前述した各ステップにおける純度の変化を算出して表５及び６に示す。

【0086】

【表5】

【0087】

【表6】

【0088】

表５及び表６に示すように、（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍ及び（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍをそれぞれ９９．９％以上の高い純度で精製することができる。ここで、それぞれの最終収率は２０．５％（理論的収率５０．６％）及び２１．２％（理論的収率４５．４％）であった。

【実施例5】

【0089】

高純度（Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンリン酸塩の製造
ステップ１
２００ｍＬ反応器に乾燥した（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓ ２０．０ｇ（１当量）及び２－メチルピペリジン１８．６ｇ（３当量）を投入し、昇温して６時間還流攪拌した。反応終了後に冷却し、ＭＣ １００ｍＬ及び水１００ｍＬを投入して攪拌した。ｃ－ＨＣｌ １４ｇ（２当量）を徐々に滴下し、その後有機層を分離した。回収した有機層に水６６ｍＬを投入してＮａＯＨ溶液で中和し、その後有機層を分離した。

【0090】

ステップ２
前述したように分離した有機層を減圧濃縮し、その後残渣にアセトン１００ｍＬを加えて溶解し、ｃ－ＨＣｌ ５．７ｇを加えて沈殿が生成されたら、さらに３０分間加熱還流し、冷却して生成された沈殿物を濾過した。ここで、濾過した沈殿物をｃｒｕｄｅ ＣＧ－６０９ （Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＨＣｌ塩に区分した。濾液は、後の（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍの分離に用いるために、回収して別途に保管した。

【0091】

前記ｃｒｕｄｅ ＣＧ－６０９ （Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＨＣｌ塩をエタノール１００ｍＬに入れて３０分間加熱還流し、その後冷却して生成された沈殿物を濾過した。ここで、生成された沈殿物は、精製されたＣＧ－６０９ （Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＨＣｌ塩に区分した。

【0092】

ステップ３
前記精製されたＣＧ－６０９ （Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのＨＣｌ塩を再びＭＣ １００ｍＬと水１００ｍＬに入れてＮａＯＨ溶液で中和し、その後有機層を分離した。回収した有機層を減圧濃縮し、その後エタノール１００ｍＬを加えて溶解し、８５％リン酸２．１６ｇを加えて沈殿物が生成されたら、濾過して乾燥させ、精製されたＣＧ－６０９ （Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍのリン酸塩６．７ｇ（２６．５％）を得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳにより分析した。その結果を図１０及び図１５にそれぞれ示す。また、各ステップにおける純度をキラルＨＰＬＣにより分析した。その結果は、表３と同一であった。
［α］^２５ _Ｄ：－２４．６（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）

【実施例6】

【0093】

高純度（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンリン酸塩の製造
ステップ２－ａ
実施例５のステップ２で回収して保管した（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍを濾過した濾液を減圧濃縮した。その濃縮液にＭＣ １００ｍＬ及び水１００ｍＬを加え、ＮａＯＨで中和し、その後有機層を分離した。回収した有機層を減圧濃縮し、残った残渣にアセトン１００ｍＬを加えて溶解し、その後４８％ＨＢｒ溶液８．９ｇを加えて沈殿物が生成されたら、さらに３０分間加熱還流し、次いで沈殿物を濾過した。ここで、生成された沈殿物をｃｒｕｄｅ （Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍのＨＢｒ塩に区分した。前記ｃｒｕｄｅ （Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍのＨＢｒ塩をエタノール１００ｍＬに入れて３０分間加熱還流し、その後冷却して生成された沈殿物を濾過した。ここで、生成された沈殿物は、精製された（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍのＨＢｒ塩に区分した。

【0094】

ステップ３
前記精製された（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍのＨＢｒ塩を再びＭＣ １００ｍＬ及び水１００ｍＬに入れてＮａＯＨ溶液で中和し、その後有機層を分離した。回収した有機層を減圧濃縮し、その後エタノール１００ｍＬを加えて溶解し、８５％リン酸２．１６ｇを加えて沈殿物が生成されたら、濾過して乾燥させ、精製された（Ｓ，Ｓ）－ｆｏｒｍのリン酸塩６．１ｇ（２３．２％）を得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳにより分析した。その結果を図８及び図１３にそれぞれ示す。また、各ステップにおける純度をキラルＨＰＬＣにより分析した。その結果は、表４と同一であった。
［α］^２５ _Ｄ：－１８．９（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）

【実施例7】

【0095】

高純度（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンリン酸塩の製造
（Ｒ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓに代えて（Ｓ）－Ｂｅｎ－ＯＭｓを用いることを除いて、実施例５と同様に合成及び分離精製し、（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍのリン酸塩５．４ｇ（２０．５％）を得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳにより分析した。その結果を図９及び図１４にそれぞれ示す。また、各ステップにおける純度をキラルＨＰＬＣにより分析した。その結果は、表５と同一であった。
［α］^２５ _Ｄ：＋２４．２（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）

【実施例8】

【0096】

高純度（Ｒ）－１－（（Ｒ）－１－（２－ベンジルフェノキシ）プロパン－２－イル）－２－メチルピペリジンリン酸塩の製造
（Ｓ，Ｒ）－ｆｏｒｍを濾過した濾液に代えて実施例６で得られた（Ｒ，Ｓ）－ｆｏｒｍを濾過した濾液を用いることを除いて、実施例６と同様の方法で分離精製し、（Ｒ，Ｒ）－ｆｏｒｍのリン酸塩５．６ｇ（２１．２％）を得た。生成物を^１Ｈ ＮＭＲ及びＭＳにより分析した。その結果を図７及び図１２にそれぞれ示す。また、各ステップにおける純度をキラルＨＰＬＣにより分析した。その結果は、表５と同一であった。
［α］^２５ _Ｄ：＋１９．０（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）

【0097】

以上の説明から、本発明の属する技術分野の当業者であれば、本発明がその技術的思想や必須の特徴を変更することなく、他の具体的な形態で実施できることを理解するであろう。なお、前記実施例はあくまで例示的なものであり、限定的なものでないことを理解すべきである。本発明には、明細書ではなく請求の範囲の意味及び範囲とその等価概念から導かれるあらゆる変更や変形された形態が含まれるものと解釈すべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】