特許 7560498 バイオ医薬製品用可撓性バッグの完全性の可能な喪失を検出するためのシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-24

(45)【発行日】2024-10-02

(54)【発明の名称】バイオ医薬製品用可撓性バッグの完全性の可能な喪失を検出するためのシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   G01M 3/20 20060101AFI20240925BHJP

   G01M 3/32 20060101ALI20240925BHJP

【ＦＩ】

G01M3/20 E

G01M3/32 A

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021576868

(86)(22)【出願日】2020-06-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-09-07

(86)【国際出願番号】 EP2020066690

(87)【国際公開番号】W WO2020260083

(87)【国際公開日】2020-12-30

【審査請求日】2023-06-14

(31)【優先権主張番号】19182710.4

(32)【優先日】2019-06-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】520118670

【氏名又は名称】ザトーリウス ステディム エフエムテー エスアーエス

【氏名又は名称原語表記】ＳＡＲＴＯＲＩＵＳ ＳＴＥＤＩＭ ＦＭＴ ＳＡＳ

【住所又は居所原語表記】Ａｖｅｎｕｅ ｄｅ Ｊｏｕｑｕｅｓ － ＺＩ ｄｅｓ Ｐａｌｕｄｓ，１３４００ Ａｕｂａｇｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】テナルド，ローラン

(72)【発明者】

【氏名】カットゥー，バスティエン

(72)【発明者】

【氏名】ホグリフ，マルク

(72)【発明者】

【氏名】ナッハハッター，マンディプ

(72)【発明者】

【氏名】フィリッポー，デルフィネ

(72)【発明者】

【氏名】ウルバニアク，トマズ

【審査官】森口 正治

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１７／０２０５３０７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１６／０１１６３６５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０００－１７１３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】欧州特許出願公開第０３４９９２０７（ＥＰ，Ａ１）

【文献】特開２０１５－１９４４０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００３－３００５０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００５－１６４５２５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｍ ３／２０

Ｇ０１Ｍ ３／３２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ガストレーサーを使用して可撓性バッグ（２）の完全性を検証するための検査システム（１）であって：
－ 筐体の動作構成において、内部容積（１０ａ）が筐体（１０）の外側から流体密に隔離される、真空チャンバ（ＣＨ）を画定する筐体（１０）と；
－ 可撓性バッグ（２）が、内部容積（１０ａ）によって囲繞されるように真空チャンバ（ＣＨ）内に配置されるときに、供給パイプ（３ａ）の出口（３ｂ）を経由して、充填ステップ（ＦＳ）にて可撓性バッグの内容積をガストレーサーで充填するための供給パイプ（３ａ）を備えたガストレーサー供給デバイス（３）と；
－ 吸引モードにおいて、真空吸引を行い、かつ可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）からガスを抜き取るための真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）と；
－ 吸引モードにおいて、真空吸引を行い、かつ可撓性バッグ（２）の内側からガスを抜き取るための真空吸引ライン（Ｐ２）（真空吸引ライン（Ｐ２）はバルブ（Ｖ４）を含む）と；
－ 真空チャンバ（ＣＨ）に関連付けられ、かつ内部容積（１０ａ）の検出領域（１０ｄ）（検出領域（１０ｄ）は真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）の吸引入口と連通している）において可撓性バッグ（２）の内容積の外部のガストレーサーを感知可能な少なくとも１つのセンサ（９）と；
－ 可撓性バッグ（２）の内側に追加の圧力を送達するための少なくとも１の第１のバルブを含む第１のバルブ配列（Ｖ１、Ｖ２；Ｖ２’）と；
－ 真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）および真空吸引ライン（Ｐ２）に属する第２のバルブ（第２のバルブは、可撓性バッグ（２）の内側およびチャンバ（ＣＨ）の内側に最初に含有されていた空気からヘリウムが抜き取られるようにさせるようにおのおの開放状態にあるように構成されている）を含む第２のバルブ配列（Ｖ３、Ｖ４）と；
－ 充填ステップ（ＦＳ）の前後に少なくとも１つのセンサ（９）を使用して検出されたガストレーサー分圧の経時変化を表す情報を使用する分析モジュール（１５）（分析モジュール（１５）は、該情報に基づいて、可撓性バッグの完全性欠陥を反映するガストレーサー漏出を検出するように構成されている）とを含み；
検査システム（１）はさらに：
－ 第１のバルブ配列（Ｖ１、Ｖ２；Ｖ２’）へ、および第２のバルブ配列（Ｖ３、Ｖ４）へ接続された圧力制御デバイス（２０）とを含み、圧力制御デバイス（２０）は、充填ステップ（ＦＳ）の前に真空チャンバ（ＣＨ）内で可撓性バッグ（２）を膨張状態に保つために、真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）によって真空吸引が行われた後、かつ真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）がまだ吸引モードにおいて動作している間、および真空吸引ライン（Ｐ２）によって真空吸引が行われた後、圧力しきい値未満の所定の圧力にて可撓性バッグ（２）の内側に窒素のガス状含有物を注入し、かつ維持するように構成されており；
かつ、充填ステップ（ＦＳ）の前に圧力制御デバイス（２０）は連続的に、
－ 真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）と真空吸引ライン（Ｐ２）とを使用して、バッグ（２）の内側および内部容積（１０ａ）内の真空吸引（ＶＳ１、ＶＳ２）を作動させ、
－ 次に、第１のバルブ配列（Ｖ１、Ｖ２；Ｖ２’）の確定バルブ（Ｖ１）の閉止状態つまり非活動状態において、窒素のガス状含有物の選択的注入をトリガーし、
－ 次に、確定バルブ（Ｖ１）を開放状態つまり活動状態に設定することによって、ガストレーサー供給デバイス（３）をトリガーし、充填ステップ（ＦＳ）を開始させることを特徴とする、
前記検査システム。

【請求項2】

圧力制御デバイス（２０）が、１０ｍｂａｒ～１００ｍｂａｒの間からなる可撓性バッグ（２）内の圧力が、可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）内に提供される圧力よりも大きい正圧となるように、圧力しきい値未満の窒素を注入するように構成されている、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

第１のバルブ配列が、加圧窒素の供給源（２４）と供給パイプ（３ａ）との間に配列された少なくとも１つのバルブ（Ｖ２）を含む、請求項１または２に記載のシステム。

【請求項4】

第１のバルブ配列が、加圧窒素の供給源（２４）と可撓性バッグ（２）のポート（１２ａ、１２ｂ）に接続されることを意図した少なくとも１つの補助供給パイプ（３ｃ）との間に配列された少なくとも１つのバルブ（Ｖ２’）を含み、補助供給パイプ（３ｃ）は供給パイプ（３ａ）から分離されている、請求項１または２に記載のシステム。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載のシステムであって、ガストレーサー供給デバイス（３）が第１のヘリウム供給デバイスであって、ガストレーサーはヘリウムであり、かつシステムは、可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）内にヘリウム（１８）を加えるための第２のヘリウム供給デバイス（６）をさらに含み、第２のヘリウム供給デバイス（６）が、
－ 供給パイプ（３ａ）とは別個であり、
－ ヘリウム供給源と連通している、
供給部材を含む、前記システム。

【請求項6】

請求項１～４のいずれか一項に記載のシステムであって、ガストレーサー供給デバイス（３）がヘリウム供給デバイスであり、
分析モジュール（１５）は、検出領域（１０ｄ）におけるヘリウム分圧低下（ＰＤ）を表す検査結果を得るために、充填ステップ（ＦＳ）の後に、少なくとも１つのセンサ（９）の使用によって検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を使用するように適合されており、分析モジュール（１５）は：
－ 真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）が吸引モードにあるときに、充填ステップ（ＦＳ）に続く期間を包含する期間に、可撓性バッグ（２）の内側の窒素のガス状含有物を選択的に注入した後に検出された検出ヘリウム分圧を表す情報を使用し；
－ 真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）が吸引モードにあるときに、充填ステップ（ＦＳ）の前に少なくとも１つのセンサ（９）によって検出されたヘリウム分圧を表す情報に基づいて確定バックグラウンド値を確定した後、生の測定値から確定バックグラウンド値を減算し；かつ、
－ 検査結果を少なくとも１つの基準結果と比較し、窒素とヘリウムで充填された可撓性バッグ（２）が完全性検証に合格したとみなされるか、またはしなかったかとみなされるかを確定するように構成されている、
前記システム。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか一項に記載のシステムであって、
－ 間隔を置いた関係、好ましくは平行である２のプレート（１２、１４）と、
－ ２のプレート（１２、１４）の間に可撓性バッグ（２）を受けるためのハウジングとを含み、プレートは充填ステップ（ＦＳ）の最中にヘリウムで充填されたときに可撓性バッグ（２）の伸張を拘束するための拘束プレートを形成する、
前記システム。

【請求項8】

２のプレート（１２、１４）がまた、充填ステップ（ＦＳ）の前に、可撓性バッグ（２）の伸張を拘束するための拘束プレートをも形成する、請求項７に記載のシステム。

【請求項9】

２のプレート（１２、１４）が、充填ステップ（ＦＳ）の前にバッグの膨張を抑制するために構成された２枚の垂直なプレートである、請求項７または８に記載のシステム。

【請求項10】

２枚のプレート（１２、１４）が、充填ステップ（ＦＳ）の前にバッグの膨張を抑制するために構成された２枚の水平なプレートである、請求項７または８に記載のシステム。

【請求項11】

可撓性バッグ（２）の完全性を検証し、可能な穴の存在を検出するためにトレーサーガスを使用する検査方法であって、検査方法は：
－ 準備段階において：
○ 筐体（１０）の動作構成において、筐体の外側から流体密に隔離されるように適合された真空チャンバ（ＣＨ）を画定する筐体（１０）を含む検査システム（１）を提供すること；
○ 可撓性バッグ（２）を真空チャンバ（ＣＨ）内に配置し、可撓性バッグのポート（１１）を、不活性であるトレーサーガスの供給源と連通する供給パイプ（３ａ）へ接続すること（トレーサーガスは、好ましくはヘリウムである）；
○ 真空吸引手段（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）を使用して、可撓性バッグ（２）の内側、および真空チャンバ（ＣＨ）内の可撓性バッグの外側で真空吸引（ＶＳ１、ＶＳ２）を行うこと；
○ 可撓性バッグ（２）の内容積を、窒素を使用して圧力しきい値未満で予備加圧（ＰＰＳ）し、真空チャンバ（ＣＨ）の内部容積（１０ａ）内の可撓性バッグ（２）の外側に真空を得る一方で、内容積内の窒素のガス状含有物に起因して可撓性バッグ（２）は膨張状態のままであること；
－ 検査段階において、真空チャンバ（ＣＨ）の内部容積（１０ａ）内の可撓性バッグ（２）の外側で真空吸引（ＶＳ１）がまだ行われている間：
○ 開放状態つまり活動状態にある少なくとも１つの第１のバルブ（Ｖ１）を使用して、充填ステップ（ＦＳ）にて一定量のトレーサーガスで可撓性バッグ（２）の内容積を充填すること（第１のバルブ（Ｖ１）は、ヘリウムが抜き取られるようにさせることに関与するバルブ配列（Ｖ３、Ｖ４）の第２のバルブから分離されている）；
○ 少なくとも１つのセンサ（９）を使用して、内部容積（１０ａ）内の可撓性バッグ（２）の外側のトレーサーガスの分圧を表す情報を検出し、可撓性バッグから逃げるこのトレーサーガスを検出できるようにさせること；
○ 次に、続くステップにおいて、少なくとも１つのセンサ（９）を使用して得られる、可撓性バッグ（２）の外側の内部容積（１０ａ）内のトレーサーガス分圧低下（ＰＤ）を表す検査結果を、少なくとも１つの基準結果と比較し、可撓性バッグ（２）が完全性検証に合格したと見なされるか、またはしなかったとみなされるかを確定することを含む、
前記方法。

【請求項12】

トレーサーガスがヘリウムである請求項１１に記載の検査方法であって、準備段階において検査方法はさらに：
－ 可撓性バッグ（２）内側の真空吸引（ＶＳ２）を行い、可撓性バッグの内部空間（ＳＰ）を空にすること；
－ 好ましくは予備加圧（ＰＰＳ）を開始する前またはその時に、内部容積（１０ａ）の検出領域（１０ｄ）内のトレーサーガスの分圧を測定すること；
－ 検出領域（１０ｄ）におけるトレーサーガスの分圧の一次時間微分を計算すること、
をも含む前記方法。

【請求項13】

ガストレーサーがヘリウムであり、準備段階において、バックグラウンド値を確定するために要求されるバックグラウンド待機期間の最中に、好ましくは内部容積（１０ａ）内においてヘリウム分圧が所定のしきい値と同じくらいに低いかまたはそれ未満と測定された後に、可撓性バッグ（２）の内側で窒素を用いた予備加圧（ＰＰＳ）が行われる、請求項１１または１２に記載の検査方法。

【請求項14】

請求項１１、１２、または１３に記載の検査方法であって、ガストレーサーがヘリウムであり、かつ基準結果が：
－ 充填ステップ（ＦＳ）の開始後の所与の時間での既定の圧力か、
－ または、充填ステップ（ＦＳ）の開始後の所与の時間にて、内部容積（１０ａ）の検出領域（１０ｄ）において少なくとも１のセンサ（９）によって検出されるヘリウム漏出率の時間微分を計算することによって得られる既定の圧力低下しきい値のいずれかである、
前記方法。

【請求項15】

請求項１１、１２、１３、または１４に記載の検査方法であって、充填ステップ（ＦＳ）が行われて、可撓性バッグ（２）を、互いに間隔をあけ、かつ対向する２枚の伸張制限プレート（１２、１４）の間に維持させ、このプレートはそれらに対して配置された可撓性バッグ（２）の壁（Ｗ）においていかなる漏出も妨げないのに好適である、
前記方法。

【請求項16】

請求項１１、１２、１３、１４、または１５に記載の検査方法であって、可撓性バッグ（２）は、バイオ医薬製品を受けることを意図した被検査デバイスを構成するか、またはその一部であり、被検査デバイスのそれぞれのポート（１１、１２ａ、１２ｂ）へ各々接続された数個の可撓性パイプ（７、９ａ、９ｂ）を備え、被検査デバイスは真空吸引（ＶＳ１、ＶＳ２）を行う前にチャンバ（ＣＨ）内に配置され、
準備段階において、真空吸引（ＶＳ１、ＶＳ２）を行うことは、可撓性バッグ（２）の内側および筐体（１０）内の可撓性バッグの外側の真空を得るために、筐体（１０）の異なる吸引領域にてガスを排気することを伴い、
かつ、可撓性バッグ（２）の内側の窒素を用いる予備加圧（ＰＰＳ）は、十分な真空を反映するしきい値未満の圧力を可撓性バッグ（２）の内側に得させた後に行われるステップである、
前記方法。

【請求項17】

可撓性バッグ（２）の内側に窒素を用いた予備加圧は、筐体（１０）内の可撓性バッグ（２）の外側でヘリウム圧力が５．１０^－３ｍｂａｒの低さに達する前に行なわれるステップである、請求項１６に記載の検査方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明の分野
本発明は、可撓性容器（実例として、バイオ医薬流体を受けることを意図した可撓性バッグ）の完全性の可能な喪失を検出するためのシステムおよび方法に関する。

【0002】

「バイオ医薬流体」という用語は、バイオテクノロジーから結果として生じる製品（培養液、細胞培養液、緩衝溶液、人工栄養液体、血液製剤、および血液製剤の派生物）または医薬品、あるいはより総体的には医療分野における使用を意図した製品を意味すると理解されたい。かかる製品は液体、ペースト、または場合によっては粉末の形態である。本発明はまた、それらの容器に関して同様の要求がある他の製品にも適用する。かかる製品は一般的に高付加価値であり、かかる製品が含有される容器の完全性、特にあらゆる汚濁がないことを保証することが重要である。

【背景技術】

【0003】

本発明の背景
保管および輸送目的のために、かかるバイオ医薬流体は、可撓性であり、密閉されており、かつ無菌であるプラスチック製の壁を有するバッグ内に配置することが習慣的である。かかるバッグは、バイオ医薬流体の使用前または使用の最中にバイオ医薬流体を受けるときに流体密であること、または少なくとも申し分のない流体密性を有することが不可欠であり、これによって、汚濁などバッグの外部で発生するあらゆる悪化から可能な内容物が保護される。そのため、使用前、使用中、使用後に、バッグの完全性のあらゆる喪失を容易に検出できることが必要である。

【0004】

バイオ医薬流体を含有するのに好適なバッグの完全性を検証するために、さまざまな方法が現在知られている。第１の知られた方法は、バッグの壁が漏出または穴を有するかを確定する物理的検査からなる。特許EP2,238,425は、空でありかつ無菌のバッグの内側の圧力が、その伸張を制限する２枚のプレートの間で増大される方法を説明している。バッグの壁と各プレートの間に多孔質材が配置され、壁と伸張制限プレートとの接触によってあらゆる漏出を隠すことを妨げる。バッグが膨張されて、その後バッグの内側の圧力の変動（バッグは２枚のプレートの間に挟まれ／拘束された状態において）が測定される。バッグの内側の圧力低下が分析される。かかる拘束された状態でバッグの漏れがある場合、測定された圧力が経時的に所与のしきい値未満に落ち、それが完全性の損失と結論付けるようにさせる。

【0005】

特許US2014/0165707は、バッグの完全性を検査するための別の方法を開示する。バッグは区画に配置され、バッグと区画との間に構造化された透過性の受容層が配置される。その後、バッグは充填液体の供給源に接続され、それによって、その中に所定の正圧を発生させる。その後、バッグ内の圧力変動が分析され、バッグが流体密であり、かつそのために完全であるかを確定する。同様に、また既知なのは特許US8910509またはUS2014／0083170であって、これらはバッグの完全性を検証するための携帯デバイスを説明しており、あらゆる完全性の損失を検出するためにバッグ中の圧力を測定する前に、バッグは好ましくは無菌の空気で充填される。

【0006】

また、不活性トレーサーガスを使用して完全性を検証するための他の既知の方法もある。例えば、ガストレーサーとしてヘリウムを使用する完全性検査では、バッグ全体を流体密な筐体に配置して、その後、バッグの周囲で気密に閉じられると筐体内に真空を生成する。その後、一定量のヘリウム（Ｈｅ）がバッグに取り入れられる。バッグの漏れがある場合、質量分析計が、筐体容積内のバッグの外側のヘリウムの異常な存在を検出する。文献US2017/205307およびEP3 499 207 A1は、かかる検査方法を説明する。

【0007】

これらの物理的検査方法は、微生物の侵入が不可能なサイズにまで漏出経路がないことを証明できる限り、可撓性コンテナまたはバッグの完全性を検査するのに好適である。その時点で知られており、可撓性コンテナに好適な最も感度の高い方法は、ガストレーサー法である。

【0008】

現在のガストレーサー測定デバイス（質量分析計）は、２μｍよりはるかに下の微量漏出を表す低分圧を検出することが可能である。しかしながら、２μｍ未満の漏出サイズの検出には、他の制限がある。十分な信号対ノイズ比を有するためには、２μｍの漏出サイズではすでに、真空チャンバ内の残留Ｈｅが１０００ｍｂａｒでの空気中のＨｅの自然濃度／分圧未満である必要があり、一般的には真空中のＨｅの自然分圧（５．１０^－３ｍｂａｒ）未満のレベルで作業する必要がある。実際にテストを行う際には、真空チャンバ内の残留Ｈｅが検出されるべき漏出を隠すバックグラウンドノイズを発生する。

【0009】

可撓性プラスチックコンテナの場合、適合製品の測定は、信号振幅を増大させる数種のノイズ源（その１つが自然Ｈｅ濃度／分圧である）によって影響され、そのために漏出率が容易に特定され得ない（検査に合格すべき良品バッグの場合に測定された率を表す信号が、不良品を表す信号と類似し得る）。
ノイズは、筐体内の湿度レベル、バッグの可撓性、および／または物理化学的状態に応じてさまざまな条件によって引き起こされることがある。被検査の可撓性バッグもしくは同様のデバイス中に一般的に存在するガスバリアフィルムにかかわらず、ヘリウムがプラスチックフィルムを通って通過することにより、密閉されている製品に対しても漏出率が発生する。
定量的かつ信頼性の高い結果を得るために、非常に高いレベルの感度（１０^－８ｍｂａｒ．Ｌ／ｓｅｃまで）、および必要に応じて製造ラインにも直接組み込んで、プロセスの一部または全体を自動化する可能性を提供する方法が必要である。

【0010】

現在の物理的な方法は、バッグ内の微量漏出、例えば直径２ミクロンよりも小さい穴を検出するのには効果がない。加えて、２ミクロンよりも小さい穴に起因する漏出は、漏出率が多くの場合小さすぎてバックグラウンドの漏出率またはバッグ固有のノイズと区別がつかないので、検出するのが困難である（ＥＶＯＨなどの酸素バリア層を使用するときでさえ、ヘリウムの透過は妨げられ得ない）。しかしながら、一部の微生物はこのサイズより小さい穴を、特に、例えば浸漬細菌チャレンジ検査の最中のような特定の条件下ではサブマイクロメートルのサイズの穴を通過することができることが知られている。したがって、上述の物理的な検査方法を使用しても、かかる特定の条件下ではバッグの中へ微生物が侵入しないことを保証するものではない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

したがって、本発明の特定の分野において、バイオ医薬流体で充填されることを意図したバッグを効率的に検査しながら、その使用前にかかるバッグの完全性を検査するときに、マイクロメートルの、およびサブマイクロメートルのできるだけ小さな穴を、簡単に、かつ現在知られているか使用されている方法と同じレベルの信頼性で、あるいはより高いレベルの信頼性で、検出することが必要である。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明の目的および概要
状況を改善するために、本発明の態様は、ガストレーサーを使用して可撓性バッグの完全性を検証するための検査システムを提供し：
－ 筐体の動作構成において、内部容積が筐体の外側から流体密に隔離される、チャンバ（真空チャンバ）を画定する筐体と；
－ 可撓性バッグが内部容積によって囲繞されるように真空チャンバ内に配置されるときに、供給パイプの出口を経由して、充填ステップにて可撓性バッグの内容積をガストレーサーで充填するための供給パイプを備えたガストレーサー供給デバイス（可撓性バッグの内容積は漏出がない（欠陥なし）なかでガストレーサーを受けてかつ保持するのに好適である）と；
－ 吸引モードにおいて、真空吸引を行い、かつ可撓性バッグの外側の内部容積からガスを抜き取るための真空吸引アセンブリと；
－ 吸引モードにおいて、真空吸引を行い、かつ可撓性バッグの内側からガスを抜き取るための真空吸引ライン（真空吸引ラインはバルブを含む）と；
－ 真空チャンバに関連付けられ、かつ内部容積の検出領域（検出領域は真空吸引アセンブリの吸引入口と連通している）において可撓性バッグの内容積の外部のガストレーサーを感知可能な少なくとも１のセンサとを含み；

【0013】

検査システムはさらに：
－ 可撓性バッグの内側に追加の圧力を送達するための少なくとも１の第１のバルブを含む第１のバルブ配列と；
－ 真空吸引アセンブリおよび真空吸引ラインに属する第２のバルブ（第２のバルブは、可撓性バッグの内側およびチャンバの内側に最初に含有されていた空気からヘリウムが抜き取られるようにさせるようにおのおの開放状態（活動状態）にある）を含む第２のバルブ配列と；
－ 第１のバルブ配列へ、および第２のバルブ配列へ接続された圧力制御デバイスとを含み、圧力制御デバイスは、充填ステップの前に真空チャンバ内で可撓性バッグを膨張状態に保つために、真空吸引アセンブリによる真空吸引および真空吸引ラインによる真空吸引が行われた後、圧力しきい値未満の所定の圧力にて可撓性バッグの内側に窒素のガス状含有物を注入して維持するように構成されており；
該システムはさらに、
－ 充填ステップの前後に少なくとも１のセンサを使用して検出されたガストレーサー分圧の経時変化を表す情報を使用する分析モジュール（分析モジュールは、該情報に基づいて、可撓性バッグの完全性欠陥を反映するガストレーサー漏出を検出するように構成されている）を含み；
かつここに、充填ステップの前に圧力制御デバイスは連続的に、
－ 真空吸引アセンブリおよび真空吸引ラインを作動させ；
－ 次に、第１のバルブ配列の確定バルブの閉止状態つまり非活動状態において、窒素のガス状含有物の選択的注入をトリガーし、
－ ならびに次に、確定バルブを開放状態つまり活動状態に設定することによって、ガストレーサー供給デバイスをトリガーし、充填ステップを開始させる。

【0014】

ガストレーサー分圧（実例として、ヘリウム分圧）の経時変化を表す情報は、時間微分および／または漏出率（それぞれｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－２またはｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－１で表される）であってよい。かかる情報は、完全な（欠陥のない）検査サンプルを用いて記録された同様の情報を考慮して分析されることもある。
一般的に、分析モジュールは、検出領域におけるヘリウム分圧低下を表す検査結果を得るために、充填ステップの前後に、センサによって検出されたヘリウム分圧または同様のガストレーサー分圧の経時変化を表す情報を使用するように適合されることもある。

【0015】

分析モジュールは：
－ 真空吸引アセンブリが吸引モードにあるときに、充填ステップへ続く期間を包含する期間に、可撓性バッグの内側の窒素のガス状含有物を選択的に注入した後にセンサによって検出された検出ヘリウム分圧を表す情報を使用し；
－ 真空吸引アセンブリが吸引モードにあるときに、充填ステップの前に少なくとも１のセンサによって検出されたヘリウム分圧を表す情報に基づいて確定バックグラウンド値を確定した後、生の測定値から確定バックグラウンド値を減算し；かつ、
－ 検査結果を少なくとも１の基準結果と比較し、窒素とヘリウムで充填された可撓性バッグが完全性検証に合格したとみなされるか、またはしなかったかとみなされるかを確定するように構成されている。

【0016】

確定バックグラウンド値を減算するのは、内部容積にトレーサーガスを加えた後に行ってもよい。ヘリウムがトレーサーガスであると仮定して、窒素の注入は、検出領域におけるヘリウム分圧の一次時間微分の値に依存するステップとなることもある。注入は一般的に、計算ルーチンの後に、かつ条件が満たされた場合にのみなされる（かかる条件は一般的に、直接分析にとって不適切な文脈を反映することもある）。実際、各テストについて、分析モジュールは検出領域におけるヘリウムの分圧の一次時間微分を計算しており；検出領域において測定されたヘリウムの分圧がトリガーポイントに達する（ノイズが測定段階をトリガーするのに十分小さいことを意味する）とき、ヘリウムの分圧の一次時間微分が所定の範囲内（下限と上限の間）にあるかどうかが確認される。「傾き」（漏出率グラフにおける）が好適な範囲の外（すなわち、再現性があるとみなされる測定値を表さない範囲）にある場合、圧力制御デバイスからの命令に応答して、特定のバルブを開放することによって窒素注入が行われる。これが、安定化効果に起因して、より低い漏出率を検出できるようにさせる。

【0017】

逆に、ヘリウムの分圧の一次時間微分が所定の範囲内である場合は、窒素注入の必要はない（安定化効果は不要）。かかる注入なしに確定バックグラウンド値の減算が行われてもよく、より従来のやり方に近いやり方で検査が終了される。

【0018】

検査結果が、検出領域におけるヘリウム分圧低下の終了を表す場合もある。このように、バッグの膨張に起因する分圧変動の通常の継続時間（実例として、約２．５秒の間）の終わりに、検査結果が確定され得る。検査結果がヘリウム分圧における十分な減少を反映している場合、被検査バッグ内に漏出がない時にはヘリウム分圧におけるかかる減少が観察される。

【0019】

かかる配列で、検査システムは以下の制限の影響を低減する：
ｉ） ヘリウムで充填している最中に測定された時のヘリウム率（漏出率）における増大を擬似的に発生する（膨張したバッグの周囲の内部容積が減少し、チャンバ内の圧力（ヘリウムの分圧）において増大を引き起こす）バッグまたは同様のコンテナの可撓性、
ｉｉ） 検査される材料からのトレーサーガス脱離に起因する、検査時間中の変動しやすいトレーサーガス放出。
実際、充填ステップの前に可撓性バッグの内側に窒素を注入することは、検査システムが吸引モードにある間に、適合するバッグについて漏出率平均値が減少することが観察されている（それは検査の最初の数秒間で漏出率のバンプを減少させる）ので、有利であることもある。これは、「バックグラウンド待機時間」段階と呼ばれる前段階の最中に窒素の予備加圧を有するときに、検査段階のバッグ材の表面からの脱離がより均質に行われ、バッグの容積変動が大きく低減されるためである。言い換えれば、検査システムはバックグラウンド値を調節することが有利なのである（真空にもかかわらず－真空チャンバ内に残留するヘリウム漏出率または同様のガストレーサー率のために）。

【0020】

ガス状窒素の供給源へ結合された圧力制御デバイスは、充填ステップの直前に内容積内に存在する脱離可能なヘリウムの量を調節するための調節システムの一部とみなしてもよい。本発明者らは、充填ステップにてバッグが少なく膨張されているので、脱離に起因する変動および／またはバッグの壁の動きに起因する変動が最終的に少なくなることを観察した。測定は正確であり、再現性のある測定値を形成する。

【0021】

５０ｍＬと５０Ｌとの間に含まれる容積の可撓性バッグの場合、検査システムは可撓性バッグ内の２μｍ未満の、一般的にはおよそ０．２マイクロメートルの漏出サイズを持つ漏出を効率的に検出し得ることが有利に観察された。それは、検査システムはまた、大容量のバッグに対してサブマイクロメートルのサイズを有する、あるいは約１または２マイクロメートルの漏出を効率的に検出するのに効率的でもあることを意味する。
より総体的には、かかる検査システムは、実例として５０Ｌから６５０Ｌまでの大容量のパウチを包含する、広範囲の容量を有するパウチに対する検査の効率を増大する（例えば、５０Ｌより上の高いパウチ容量用の特別なサイズの検査システムを使用して）。

【0022】

準備段階（充填ステップの前）において確定されるバックグラウンド値を減算するために減算ステップが行われるとき、分析モジュールは、充填ステップ前にセンサ（これは任意の圧力測定部材であってよい）によって検出されるヘリウム分圧の経時変化を表す情報を一般的に使用して、充填ステップの直後に得られる生の測定値（漏出率についての）から減算されるべきかかるバックグラウンド値（実例として、漏出率）を確定し得る。

【0023】

いくつかの態様において、充填ステップの前のバッグの内側の特定の窒素注入は、多孔質材料を通して行われ得る。
任意に、バッグが完全性検査に合格するかを確定するかしないかのために、２．００ １０^－８ｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－１より低くてもよい受容しきい値がある。

【0024】

最初の吸引段階の後、かつ漏出率の低いしきい値に達する前に、バッグが膨張状態に達するので、真空チャンバ内に（真空にもかかわらず）残留するヘリウムに関するヘリウムバックグラウンド値は、従来の方法のようにさまざまなプロファイルで変動し得ない。言い換えれば、この検査方法は、生の測定値からバックグラウンド値を減算した後の漏出率測定値の標準的な偏りを減少させるのに好適である。
さらに、検査システムは、被検査バッグのプラスチックフィルムを通してのヘリウムの透過に起因する不都合な効果を避けるために、非常に短い検査時間（実例として、充填ステップを開始した後約３～４秒）で動作することもある。バッグの内側の窒素注入に起因する調節効果によって、（かかる短い検査時間内では）適合する可撓性コンテナの漏出率測定が、バッグの可撓性（ｉ））およびトレーサーガスの脱離（ｉｉ））によってランダムに影響を及ぼされるという欠点を妨げる。

【0025】

最終的に検査終了時に、ヘリウム漏出率の検出可能な増大が観察されない場合、可撓性バッグ（単一の外被を有してもよい）は、微生物がバッグの外側から内側へ移動するのを妨げるのに適合しているとみなされる。より正確には、増大した精度により、充填ステップ直前の内容積中に存在するヘリウム量を調節するときに検出可能な最小のサブマイクロメートルのサイズよりも大きなサイズの穴がないことを確認し得る。

【0026】

より総体的には、充填ステップを開始した後１秒と１０秒との間、好ましくは３秒と１０秒との間に含まれる時間帯におけるヘリウム分圧の経時変化を反映した検査結果に基づいて、検査結果と基準結果との間の比較が行われることもある。かかる時間帯においては、透過の効果が十分に低いか、あるいは顕著でなく、それが高い検査精度を提供する。もちろん、ステップは経時的に制御され得るし、窒素の量の追加は、充填ステップの前に、真空チャンバにおける漏出率のグラフ内に存在するバンプまたは圧力低下を調節するように適合された時間間隔（内部容積に対するヘリウムの量の取り入れと充填ステップの開始との間）をもって、所定の瞬間に一般的に行われてよい。バンプとは、ヘリウム充填時のバッグ膨張ゆえの、ヘリウム分圧の短時間における増大である。

【0027】

一般的に、圧力制御デバイスは、可撓性バッグ内の圧力が比較的低いままであるように、圧力しきい値未満で窒素を注入するように構成されている。かかる圧力は、可撓性バッグの外側の内部容積内に提供される圧力よりも大きい正圧であるように、１０ｍｂａｒ～１００ｍｂａｒの間に含まれる圧力であってよい。任意で、圧力における差が、１００ｍｂａｒより下で、かつ１ｍｂａｒより上でもよい。

【0028】

任意で、圧力制御デバイスは、以下を制御するように構成された制御ユニットである：
－ 充填ステップにおいて、供給パイプ内のヘリウムの循環をさせる第１のバルブ；および
－ 供給パイプの供給部材内で窒素の循環をさせる第２のバルブ。
第２のバルブは、ガス状窒素の供給源と、後にヘリウムを注入する（充填ステップ）ために使用されるバッグの同じポートへ接続された供給部材との間に配列されることもある。

【0029】

別の側面によれば、圧力制御デバイスは、ガストレーサー供給デバイスを制御し、かつ別のガストレーサー供給デバイスを制御するように構成された制御ユニットである。実例として、ガストレーサー供給デバイスが第１のヘリウム供給デバイスであって、ガストレーサーはヘリウムであり、システムは、可撓性バッグの外側の内部容積内にヘリウムを加えるための第２のヘリウム供給デバイスをさらに含み、第２のヘリウム供給デバイスは、
－ 供給パイプとは別個であり、
－ ヘリウム供給源と連通している
供給部材を含む。
任意で、確定バルブ、好ましくはソレノイドバルブが、真空吸引ラインの非アクティブ状態のために、窒素供給源と可撓性バッグの内側との間のガス連通をさせるために提供される。

【0030】

検査システムは、間隔を置いた関係、好ましくは平行、の関係にある２枚のプレート；および２のプレートの間に可撓性バッグを受けるためのハウジングを含み、プレートは、充填ステップの最中にヘリウムで充填されるときに可撓性バッグの伸張を拘束するための拘束プレートを形成する。
一般的に、２枚のプレートはまた、窒素がバッグ内に注入されるときに、充填ステップの前に可撓性バッグの伸張を拘束するための拘束プレートをも形成する。また、２枚のプレートは真空チャンバの内側に全体的に延伸する。
任意で、２枚のプレートは、充填ステップの前にバッグの膨張を抑制するために構成された２枚の垂直なプレートである。
別の選択肢を使用すると、２枚のプレートは、充填ステップの前にバッグの膨張を抑制するために構成された２枚の水平なプレートである。任意で、２枚の水平プレートのうち上部プレートは、第１の位置から第２の位置に向かって垂直に上方にスライドしてもよい。窒素の注入は、上部プレートが第２の位置まで上方に動けるように調節される。

【0031】

本発明のさまざまな態様において、以下の詳細のうちの１つ、および／または他のものが、分離してまたは組み合わせて、場合によってはまた用いられることもある：
－ 可撓性バッグのポートは、供給パイプを使用して、ガストレーサー供給デバイスを包含する加圧システムへ可撓性バッグを接続する。
－ 可撓性バッグのポートは、供給パイプを使用して、窒素の供給源を包含する加圧システムへ可撓性バッグを接続する。
－ 真空チャンバは、気密封止型検出チャンバである。
－ 可撓性バッグは、真空チャンバ内に位置する無菌バッグであり、可撓性バッグの内部空間は、漏出がない状態で検出可能なガス（ガストレーサー）を受領してかつ保持するのに好適である。
－ 検査システムは、可撓性バッグの内側に取り入れられることを意図した加圧ガストレーサーの少なくとも１の供給源を含むこともある。
－ 真空吸引ラインは、真空吸引アセンブリから分離されることも、真空吸引アセンブリを包含する共通の真空吸引装置の一部とされることもある。

【0032】

－ 圧力制御デバイスは、チャンバから、およびバッグからガスを空にするための制御ユニットとして機能し、可撓性バッグの外側のより高い真空度を用いてバッグが崩壊するのを妨げる。
－ 圧力制御デバイスは、以下のステップが連続して行われるように構成される：チャンバを空にすること、およびバッグを空にすること／バッグが２枚のプレートの間（それぞれの対向する接触面で）に挟まれるまでバッグの内側に窒素を注入すること／バッグの内側にガストレーサーの注入／ガストレーサーの漏出率を測定すること。
－ 第１のバルブ配列は、加圧窒素の供給源と供給パイプとの間に配備された少なくとも１のバルブを含む。
－ 第１のバルブ配列は、加圧窒素の供給源と可撓性バッグのポートへ接続されることを意図した少なくとも１の補助供給パイプとの間に配列された少なくとも１のバルブを含み、補助供給パイプは供給パイプから分離されている。

【0033】

－ 加圧ヘリウムの少なくとも１の供給源は、チャンバ内に注入されるすべてのヘリウムを保有するための、内部容積の外側にある単一タンクを含むヘリウム供給源であり、単一タンクは、第１のヘリウム供給デバイスへ、および第２のヘリウム供給デバイスへ動作可能に結合されている。
－ ヘリウム（好ましくは加圧ヘリウム）の供給源はバッグに隣接して延在し、および／またはバッグの一部として包埋される（かかる包埋されたヘリウムの供給源に関連するバルブの作動は、遠隔制御手段によって任意に行なわれてもよい）。
－ 検査システムは、間隔を置いた関係、好ましくは平行である２枚のプレート（好ましくは剛性プレート）、および２枚のプレートの間に可撓性バッグを受けるためのハウジングを含み、プレートは、充填ステップの最中にヘリウムで充填されるときに可撓性バッグの伸張を拘束するための拘束プレートを好ましくは形成する。
－ ２枚のプレートは固定プレートである。

【0034】

さまざまな態様において、以下のうちの１つ以上が、別々にてまたは組み合わせて、場合によっては使用されることもある：
－ バッグは、バッグの単一の内部空間を画定する外被／壁を有する；
－ バッグの外側の壁は、流体密かつ取り外し可能なやり方で、ガスまたは流体の供給源へ接続された閉じられたり、または接続されるのに好適なポートを含む；
－ バッグは充填チューブおよび／または排出チューブを備え、チューブは外被／壁の外側に置かれる。
－ バッグは、１以上のコネクタ、フィルタ、センサを包含することもある。

【0035】

本発明によるバッグの完全性を検証するためのシステムもまた任意に提供され：
－ 本発明によるバッグ、
－ バッグの内側に取り入れられることを意図した加圧ガスの供給源、
－ バッグの内側のガスの圧力を測定するための部材、および
－ ２枚の固定された伸張制限プレートであって、互いに間隔をあけかつ対向し、プレートに対して配置された第２の外被の壁（Ｗ）においていかなる漏出も妨げないのに好適である、前記伸張制限プレートを含む。

【0036】

ひとつの特定の態様によれば、伸張制限プレートはそれぞれ、ガス（ヘリウム）に対して多孔性であるライニングで覆われている。
本発明はまた、可撓性バッグの完全性を検証し、可能な穴の存在を検出するためにトレーサーガスを使用する検査方法に関し、ここで検査方法は：
－ 準備段階において：
○ 筐体の動作構成において、筐体の外部から流体密に隔離されるように適合された真空チャンバを画定する筐体を含む検査システムを提供すること；
○ 真空チャンバ内にトレーサーガスを送達するのに好適な注入デバイスを提供すること（トレーサーガスは、好ましくはヘリウムである）；
○ 可撓性バッグを真空チャンバ内に配置して、バッグのポートをトレーサーガス供給源と連通する供給パイプへ接続すること（トレーサーガスは、一般的にヘリウムである）；
○ 真空吸引手段を使用して、可撓性バッグの内側、および真空チャンバ内の可撓性バッグの外側を真空吸引を行うこと；
○ 可撓性バッグの内容積を、窒素を使用して圧力しきい値未満で予備加圧し、真空チャンバの内部容積内の可撓性バッグの外側に真空を得る一方で、内容積内の窒素のガス状含有物に起因して可撓性バッグは膨張状態のままであること；

【0037】

－ 検査段階において、真空チャンバの内部容積内の可撓性バッグの外側で該真空吸引がまだ行われている間：
○ 開放状態つまり活動状態にある少なくとも１の第１のバルブを使用して、充填ステップにて一定量のトレーサーガスで可撓性バッグの内容積を充填すること（第１のバルブは、可撓性バッグの内側およびチャンバの内側に最初に含有されていた空気からのヘリウムが抜き取られるようにさせることに関与するバルブ配列の第２のバルブから分離されている）；
○ 少なくとも１のセンサを使用して、内部容積内の可撓性バッグの外側のヘリウム分圧を表す情報を検出し、可撓性バッグから逃げるヘリウムを検出できるようにさせること；
○ 次に、続くステップにおいて、少なくとも１のセンサを使用して得られる、可撓性バッグの外側の内部容積内のトレーサーガス分圧低下を表す検査結果を、少なくとも１の基準結果と比較し、可撓性バッグが完全性検証に合格したと見なされるか、またはしなかったとみなされるかを確定することを含む。

【0038】

かかる方法を用いると、より安定した条件に起因して、感度は良好である。すべてのステップは、同じ測定サイクルにおいて行われ得る（実例として、少なくとも１の真空ポンプまたは同様の真空手段によって行われる実質的に一定の吸引を用いて）。それゆえに、実例として浸漬ＢＣＴ（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ）条件下で、微生物に対する完全性を保証／検証するために、１μｍの漏出検出限界（およびサブマイクロメートルの漏出検出）が効率的なやり方で可能である。

【0039】

圧力低下の分析を用いる従来の方法とは異なり、本検出方法は、生の測定値からバックグラウンド値を減算した後の漏出率測定値の標準的な偏りの減少に起因して、より大型のコンテナ（１０Ｌ、５０Ｌまたはより大型の容量を有する３Ｄバッグなど）でも危険ではない。

【0040】

かかる方法が、検査チャンバ内のヘリウム分圧の確定（一般的には質量分析計を使用することによって）に基づいて漏出率を計算することに使用されて、かかる計算された漏出率を受容基準（しきい値）と比較して、検査された可撓性バッグが検査に合格するか不合格かを確定するようにしてもよい。

【0041】

測定を十分に感度が高いものとするために、バックグラウンドを減算することが、検査をより効率的で信頼性の高いものとする。
特定の態様によれば、検査段階において：
－ 充填ステップを開始した後３秒と１０秒との間に含まれる時間帯において、好ましくは３秒と６秒との間に含まれる時間帯において測定されたヘリウム分圧に基づいて、検査結果と基準結果との間の比較が行われ；
－ および／または検査結果と基準結果との間の比較は、窒素注入後かつ充填ステップの前に得られた圧力低下バックグラウンド値を考慮することによって行われ、検査結果は、充填ステップを開始した後３秒と１０秒との間に含まれる時間帯において得られた生の測定値に基づいて確定される。

【0042】

トレーサーガスはヘリウムであり、検査方法は、準備段階において：
－ 可撓性バッグの内側の真空吸引を行い、可撓性バッグの内部空間を空にすること；
－ 内部容積（バッグの外側）の検出領域内のヘリウムの分圧を測定すること；
－ 検出領域におけるヘリウムの分圧の一次時間微分を計算すること（センサ、質量分析計、または同様の圧力測定部材を使用して）；
を含み、
ここで、検出領域において測定されたヘリウムの分圧がトリガーポイント（すなわち、かかる圧力が十分に減少した（高真空）、ノイズが測定段階をトリガーするのに十分小さいという意味）に達するとき、ヘリウムの分圧の一次時間微分が所定の範囲内（下限と上限の間）にあるかどうかが確認され、ヘリウムの分圧の一次時間微分が所定の範囲外にある場合のみ、第１のバルブ配列のバルブを包含する注入デバイスによって可撓性バッグ内に窒素を用いた予備加圧が行われる。

【0043】

特定の態様によれば、準備段階において、バックグラウンド値を確定するために要求されるバックグラウンド待機期間の最中に／その間、好ましくは内部容積内においてヘリウム分圧が所定のしきい値同様に低いまたはそれ未満と測定された後に、可撓性バッグ内で窒素を用いた予備加圧が行われるかかるしきい値は５．１０^－３ｍｂａｒ未満（一般的には４．１０^－３ｍｂａｒ以下）であり、これはしきい値が一般的には大気中のヘリウム分圧より低いヘリウム圧に対応することを意味する。

【0044】

それは、検査段階の前に（すなわち、ヘリウム完全性検査に測定値が使用される前に）、バッグ周囲のヘリウム分圧が低い条件において、いくらかの追加のヘリウム脱離を引き起こすようにバッグが顕著に膨張したことを意味する。
任意で、基準結果は、内部容積の検出領域において少なくとも１の圧力測定部材によって検出されるヘリウム漏出率の時間微分を計算することによって得られる、既定の圧力低下しきい値であるか、またはそれを反映したものである。

【0045】

バッグからのヘリウム漏出が、漏出がないときに通常存在するはずの分圧低下（圧力の速い減少）を低減または消滅させるので、漏出が検出されることもある。

【0046】

特定の態様によれば、充填ステップは、可撓性バッグを互いに間隔をあけ、かつ対向する２の伸張制限プレートの間に維持させるために行われ、この態様はプレートに対して配置された可撓性バッグの壁におけるいかなる漏出も妨げないようにするのに好適である。これは、バッグの内部空間の伸張を制御することにとって有意義であることもある。バッグの外側の壁に対する接触を形成するために、多孔質層を使用してもよい。

【0047】

特定の態様によれば、可撓性バッグは、バイオ医薬製品を受けることを意図した被検査デバイスを構成するか、またはその一部であり、被検査デバイスのそれぞれのポートへ各々接続された数個の可撓性パイプを備え、被検査デバイスは真空吸引を行う前にチャンバ内に配置される。

【0048】

任意で、準備段階において、真空吸引を行うことは、可撓性バッグの内側および筐体内の可撓性バッグの外側に真空を得るために、筐体の異なる吸引領域にてガスを排気することを伴う。

【0049】

一般的に、可撓性バッグの内側に窒素を用いる予備加圧は、十分な真空を反映するしきい値未満の圧力を可撓性バッグの内側に得た後に行われるステップである。
任意で、可撓性バッグの内側に窒素を用いる予備加圧は、筐体内の可撓性バッグの外側でヘリウム圧力が５．１０^－３ｍｂａｒの低さに達する前に行なわれるステップである。

【0050】

本発明はまた、ガス検出部材を含む、本発明によるバッグの完全性を検証するためのシステムにも関する。
本発明のさまざまな態様において、以下のうちの１つ、および／または他のものが、分離してまたは組み合わせて、場合によってはまた用いられることもある：
－ システムは：
○ 本発明によるバッグと、
○ 中間空間内に取り入れられることを意図した加圧ガスの供給源と、
○ ガス圧力制御および管理部材を包含する制御ユニットとを含み、
－ システムはさらに、バッグをその全体に受けるのに適合され意図された、アウターコンテナまたは筐体を含む。

【図面の簡単な説明】

【0051】

これより、図面の図について簡単に説明する。

【図1】図１は、本発明の一態様による検査システムの概略図である。

【図2】図２は、本発明の検査方法を行うときに、被検査デバイスを形成することもある例示的な可撓性バッグの上面図である。

【0052】

【図3】図３は、一態様による完全性検査方法において行われるいくつかのステップのフローチャートである。

【0053】

【図4】図４は、図２に示された様なバッグの完全性を検証するためのシステムの別の態様の概略図であり、このシステムは、バッグポートを介してバッグの内部空間中に取り入れられることを意図した加圧ヘリウムの供給源と、別のバッグポートを介してバッグの内側に窒素が注入されるようにさせるために提供されるバルブとを含む。

【0054】

【図5】図５は検査システムの動作を図示するタイミングチャートであり、漏出サイズが２マイクロメートルと同じかそれより若干小さいときは、効率よく漏出を特定することに制限があることを示す。

【図6】図６は、図５と同様に、この発明の一態様による検査システムの動作、バルブを開放することによって被検査バッグの内側に窒素のガス状含有物を注入することを図示するタイミングチャートである。

【図7】図７は、同じ従来の漏出率検査サイクルを使用して、全て適合する（続く検査／調査の観点からいずれの漏出もない）バッグを用いて得られた漏出率対時間の波形であり、漏出率測定の偏りが完全なバッグとマイクロメートルまたはサブマイクロメートルサイズの漏出を有するバッグとを効率的に識別することを妨げる４つの状況をとりわけ図示する。

【発明を実施するための形態】

【0055】

より詳細な説明
例を伴い図面を参照して、本発明の数種の態様の詳細な説明を以下に提供する。
さまざまな図において、同一または同様の要素を明示するために、同じ参照が使用される。

【0056】

図１を参照すると、可撓性バッグ２の完全性を検証するための検査システム１が示されており、システムは、筐体１０と、１つ以上の加圧ヘリウムの供給源４と、ここではセンサユニットまたはセンサ９として構築され、一般的に筐体１０によって画定されたチャンバＣＨ内のヘリウムの分圧を反映した測定値を提供するのに好適な圧力測定部材とを含む。チャンバＣＨは気密な密閉された空間を形成する（従って大気から隔離されている）。
筐体１０は、可撓性バッグ２用受入れ区画を画定する対向面を備えてもよい。任意で、バッグ２が置かれる区画を画定するために、２のプレート１２、１４（実例として、２の剛性プレート部材）が提供される。バッグ２は、非膨張状態／非充填状態で、チャンバＣＨ内（ここでは区画内）に一般的に取り入れられる。チャンバＣＨ内に取り入れられる時に、バッグ２内には圧力バランスに起因する少量の空気のみが当初存在することもある。これは、排気されるガスの量を制限するのに有利である。バッグ２の少なくとも１のポート（ここではただ１つのポート１１）が、バッグ２の内部空間ＳＰと加圧ヘリウムの供給源４との間の連通を提供してもよい。

【0057】

筐体１０が密閉されているとき、バッグ２の外側の壁Ｗは、バッグ２の内側の内部空間ＳＰと、筐体１０の外側から流体密に隔離されたバッグ２の周囲の内部容積１０ａとの間の、プラスチック材料（一般的にはあらゆる鉱物層や金属層のないプラスチック）製の隔壁として見られることもある。

【0058】

筐体１０は、内部空間ＳＰ内にトレーサーガスが取り入れられるようにするために少なくとも１つの供給部品を有する。いくつかの変形例において、トレーサーガスがチャンバＣＨ内の内部空間ＳＰ内およびバッグ２の外側の内部容積１０ａ内にそれぞれ取り入れられるようするために、２つの供給部品が提供されることもある。一般的には、バッグ２の外側の壁Ｗは、バッグ２をガス状含有物で充填するときに直接膨張する壁であり、この外側の壁Ｗが内部容積１０ａから内部空間ＳＰを直接的に分離する。

【0059】

実例として、特に図１および４に図示するように、検査システム１は、加圧ヘリウムの供給源４を可撓性バッグ２の所与のポート１１へ接続するための供給パイプ３ａまたは同様の注入ライン２７を有するヘリウム供給デバイス３を備えることもある。

【0060】

図１の態様において、少なくとも１つのバルブＶ１がヘリウム供給デバイス３に包含され、かかるバルブＶ１は、加圧ヘリウムの供給源４のタンクとバッグ２のポート１１と接続するための出口３ｂとの間に配列されている。加圧ヘリウムの供給源４は、チャンバＣＨ内に注入されるすべてのヘリウムを含有するための単一タンク（チャンバＣＨの外側）を包含するヘリウム供給源を含む、またはそれであり、単一タンクは、ヘリウム供給デバイス３に動作可能に結合されている。変形例においては、数個のタンクまたは分離したヘリウム供給源が使用されることもある。

【0061】

検査システム１は、センサ９と、筐体１０と、圧力制御デバイス２０の働きをする制御ユニットと、圧力制御デバイス２０へ結合される通信アセンブリ２８または同様のインタフェースとを含む漏出検出アセンブリ、測定サイクルの最中に制御および通信アセンブリ２８ならびに／または圧力制御デバイス２０によって作動されるバルブＶ１、Ｖ２またはＶ２’、Ｖ３、Ｖ４を備える。圧力制御デバイス２０は、図６に図示されるような測定サイクルの最中にセンサ９によって検出されるヘリウム分圧を表す情報を使用した分析モジュール１５を備えてもよい。
圧力測定部材またはセンサ９を形成するために、質量分析計が一般的に提供されて、かかる質量分析計は、圧力低下ＰＤ（ヘリウムで膨張充填されたバッグ２の周囲のチャンバＣＨ内のヘリウム分圧の速い変動に起因する低下）が測定および分析され得る検出領域１０ｄを有するかまたはそれと連通する。バッグ２をヘリウムで充填開始した後、バッグ２の内部空間ＳＰとバッグ２の周囲の内部容積１０ａとの間に圧力差が生じるとき（内部容積１０ａ内の濃度の上昇とともに）、圧力低下ＰＤが系統的に発生される。
好ましい態様によれば、以下にさらに説明するように、可撓性バッグ２の予備加圧に起因して、圧力低下ＰＤは減衰する。
質量分析計は、特にシステム１を用いてバッグ２を検査する段階に先立って筐体１０内に真空が発生される場合、トレーサーガスの検出（ヘリウム検出）に好適である。

【0062】

図１および５の態様において、検査システム１は、バッグ２の外側の壁Ｗの完全性を検出するために使用され、かかる壁Ｗは、チャンバの限界内、一般的にはチャンバＣＨの内側に存在する２のプレート１２、１４の間に完全に延在している。

【0063】

検査システム１の筐体１０は、ここでは、本発明によるバッグ１が配置され得るアウターコンテナである。膨張状態のバッグ２がチャンバＣＨ内に留まるように、アウターコンテナはバッグ２より大型である（あるいは対称的に言えばバッグ２はかかるアウターコンテナより小さい）。任意で、筐体１０は、チャンバ１０の内側のガスに対して多孔性のライニングを含んでもよく、かかるライニングは、バッグ２が窒素のガス状含有物を使用して膨張条態にある後、および／またはバッグ２がヘリウム（不活性トレーサーガス）で満たされる追加の充填ステップの後に、少なくともバッグが膨張状態であるときにバッグ２と接触する接触部である。バッグ２がそれに対して配置されるライニングは、被検査バッグ２がチャンバＣＨの内側に配置されるときに、外側の壁Ｗのあらゆる漏れをもブロックしない。
筐体１０を形成するアウターコンテナは、特に箱または剛性もしくは半剛性の流体密シェルからなることもある。さらに特には、１の構成において、筐体は、平行六面体形状を有する。筐体１０は、バッグ１を取り入れるための開口部を含むこともあり、これは選択的に開閉され得る。そのために、筐体１０のアウターコンテナは、例えば、把持および操作ための部材を備えた着脱可能なカバーまたはドアを含むこともある。必要に応じて、カバーを閉じた位置に速くロックして開口部を塞ぐための把持部材が提供される。

【0064】

図１を参照して、検査システム１は、加圧ガス（ここでは、この非限定的な態様における加圧ヘリウム）の供給源４、およびバッグ１のポート１１の出口と流体連通して関連付けられることができるか、または関連付けられている加圧ヘリウムの注入のための供給パイプ３ａを包含するラインとを含む。
ヘリウム供給デバイス３は、圧力測定部材またはセンサ９をチャンバＣＨへ接続する、ポート３０またはパイプとは別個の／分離した場所にて筐体１０へ接続される。

【0065】

検査システム１はまた、加圧ガスの別の供給源、ここでは加圧窒素の供給源２４をも含む。図１を参照して、供給源２４は、ヘリウム供給デバイス３とポート１１との間の１以上の接続ポイントを使用して、供給パイプ３ａへ接続されることもある。

【0066】

図４の態様において図示されるように、この供給源２４は、バッグ２の別のポート、例えば特定の注入ライン２７を介してポート１１へ接続され得る。
本供給源は、様々なバッグ２に対して、１ｍｂａｒと３ｍｂａｒとの間からなる圧力を表す量のガス状窒素を注入するのに好適である。かかる圧力は、２５または１００ｍｂａｒより低くなり得る。より総体的には、圧力制御デバイス２０は、供給源２４から供給される窒素のガス状含有物を、可撓性バッグ２の内側に、圧力しきい値未満の所定の圧力にて注入して維持し得ると理解されたい。可撓性バッグ２の内側の圧力は、圧力低下ＰＤを有するときに望ましくない偏りを減衰させるのに好適な膨張状態となるように、可撓性バッグ２の外側の内部容積１０ａに供給されてもよい。

【0067】

ある量の窒素（もちろんガス状態）が、ポート１１または他の好適なポート（図４におけるポート１２ｂ）および供給源２４を包含する窒素供給デバイス２００の適切な接続要素を介して、バッグ２の内部空間ＳＰの中に挿入されることが意図される。窒素は、バイオ医薬流体を汚濁しないために、バッグ２の含有物を形成し得るバイオ医薬流体に対して中性かつ無毒なガスであると理解されたい。同じことが、トレーサーガスの働きをし得る、窒素の後に内部空間ＳＰ内に注入されるヘリウムまたは同等の不活性ガスに適用される。

【0068】

図１は、外側の壁Ｗがバッグの単一の壁の形態で示しているが、変形例においては、バッグ２が、外側の壁Ｗを部分的に覆い外側の壁Ｗに関して間隔を置いた関係にある１以上の外部部品を備えてもよい。

【0069】

図２に図示されるように、折り畳み状態の可撓性バッグ２は、対向する２つの平坦面を有し、これら主たる面の一方にポート１１および１２ａ～１２を有する。２つの他の面は、折り畳まれている。これらの２つの他の面を形成するバッグ部分は、プラスチック材料のシートであり、へん平なジャバラの形状（２の対向するマチを形成）を有し対向する面を形成する当初は平坦な２つのシートの間に挿入される。製造直後に得られる可撓性バッグ２の平坦状態は、溶接シーム６１，６１’および６２，６２’の重ね合わせによって可能になる。自由端２ｅおよび２ｆは、バッグ２の直線的端部であることもある。対向する面の一般的に六角形の形状のおかげで、バッグ２は、マチの伸張および平行な折り畳み線ＦＬ１、ＦＬ２に沿って折り畳むことによって、容易に平行六面体形状に達することもある（Ｌ１はバッグ２の同じプラスチックシートの折り畳み線ＦＬ１、ＦＬ２を分離する距離）。

【0070】

これは、３Ｄ可撓性パウチまたはバッグ２の非限定的な例である。バッグ２の膨張／充填状態において得られるような平行な折り畳み線ＦＬ１、ＦＬ２は、バッグ２の主たる対向面において形成される所定の折り畳み線である（２Ｄコンテナと異なって）。

【0071】

かかるバッグ２は、底壁、上壁、および可撓性側壁を含み、平らに折り畳まれた状態、または折り畳まれずに展開された状態という２の極限状態になり、これらの状態の一方から他方へ変わるために、またはいずれの中間状態になるために形状を変更することもある。可撓性バッグ２がバイオ医薬流体で充填されたり、検査の最中にガスで充填されるとき、それは大なり小なり膨張する。それが平行六面体のコンテナを形成してもよい。その底壁は筐体１０の底の内面、または拘束プレート１２、１４の内面上に載り得るが、その側壁は筐体の側壁の内面に向かって展開される。

【0072】

可撓性バッグ２は、ここでは非充填状態において六角形の形状を有するものとして図示されている。バッグ２を形成する各シートは、非膨張／非充填状態における可撓性バッグ２の六角形の形状の長辺Ｌ２よりも大きい長さＬ１を有することもある（形状が図２において明確に視認できる）。

【0073】

充填前のそれの当初の状態における可撓性バッグ２の長さＬ１は、下端２ａから上端２ｂまで測定するとき、展開されかつ充填された状態における可撓性バッグ又はパウチ２の高さ（実例として、この高さは長さＬ２に実質的に等しい）より大きいことを理解されたい。

【0074】

可撓性パウチまたはバッグ２は、ここでは、特にポート１２ａ～１２ｂの形態（上部ポートを形成することもある）において、特に上壁内に、１以上の入口または充填もしくは供給開口部を、および特に底壁内に、特にポート１１の形態において、１以上の出口または排出もしくは排気開口部を有する。このように、バッグ２の外側の壁Ｗは、バイオ医薬流体で充填するための少なくとも１つのオリフィスおよびバイオ医薬流体を排出するための少なくとも１のオリフィスである、少なくとも２のオリフィス、言い換えれば２の通路を備えてもよい。

【0075】

好ましくは、バッグ２へ、ここではバッグの同じ面２ｂへ接続されたいずれのライン７、９ａ、９ｂも、可撓性供給ラインと呼ばれる。さらに、可撓性ライン７および９ａ～９ｂの各々は、好ましくはクランプＣ１、Ｃ２、Ｃ３などのクランプ部材を具備する。

【0076】

入口開口部は、必要に応じて閉じられるように適合され、および／または、クランプ部材Ｃ１～Ｃ２は、可撓性パウチ２の内側へのアクセスを閉止するために使用される。同様に、出口開口部（単数または複数）は、必要に応じて開放されるように適合され、および／または、クランプ部材Ｃ３は、可撓性ライン７を通過できるようにさせるために使用される。壁Ｗの充填オリフィスおよび排出オリフィスは、充填チューブと流体密な接続によってそれぞれ関連付けられる。例えば、ポート１２ａ～１２ｂにある充填オリフィスは、可撓性ライン９ａおよび可撓性ライン９ｂに関連する（一般的には、ポート１２ａ～１２ｂから離れたクランプＣ１およびＣ２を用いて）。

【0077】

図示された態様は、ヘリウムで充填するためのポート１１の使用を示すが、充填オリフィスのいずれかの１つおよび出口開口部は、他の可撓性ラインが閉止状態にある間に、対応する可撓性ラインによって加圧ヘリウムの供給源４へ接続されている限り、可撓性バッグ２の内部空間ＳＰをヘリウムで充填するために使用されてもよい。図４において、可撓性バッグ２の内部空間内にヘリウムが注入されるポート１１は、出口オリフィスであることもある。バッグ２の周囲の内部容積１０ａにおいて、クランプ（ここではクランプＣ１、Ｃ２）がバッグ２内に存在するヘリウムがチャンバＣＨ中へ逃げることを防止しながら、固定デバイス３９を使用して、他のラインが取り付けられてもよい。

【0078】

ここで図４を参照して、クランプＣ１、Ｃ２、Ｃ３は、筐体１０内に配置されるときに可撓性バッグ２を気密に閉じるために使用されることもあることがわかる。変形例においては、バッグ２の可撓性ライン７、９ａ、９ｂが、真空回路、実例として同じ真空回路へ各々連結されてもよい。

【0079】

検査システムは、加圧窒素の供給源２４と、ここではポート１２ｂへ接続されている補助供給パイプ３ｃとの間に配列されたバルブＶ２’を包含するバルブ配列を備えることもある。補助供給パイプ３ｃは、ガストレーサー注入に使用される供給パイプ３ａとは分離したものであることがわかる。

【0080】

いくつかの変形例において、バッグ２は、２つの壁部材が互いに直接接合されている、２Ｄであってよい外被を含む。バッグ２はまた、３Ｄタイプ、言い換えれば３次元の外被を有することもある。次に、壁Ｗは、一般的に主たる面を形成する２つの部品を含み、かかる２つの部品は、４つの縦の流体密な溶接シーム６１、６１’および６２、６２’（ならびに２の横の溶接シーム）によって２つのサイドのマチへ固定的かつ封止的に接続される。

【0081】

図２および５～６において図示するように、チャンバＣＨ内の圧力を減少するために、吸引が行われる必要があることがわかる。残圧が十分に低いときには、測定サイクルの監視段階（検査段階）が行われてもよい。検査段階は、ここではｔ０にて開始している。図３において図示されるステップＶＳ１およびＶＳ２は、内部容積１０ａに対して行われる真空吸引および内部空間ＳＰに対して行われる真空吸引をそれぞれ反映する。かかるステップＶＳ１およびＶＳ２は、バッグ２を膨張させるために窒素を使用する前に行われる必要がある。実際、窒素を注入する前に、チャンバＣＨ内に存在する空気は空にされる必要がある。真空吸引アセンブリ（Ｐ１、Ｐ３）は、チャンバＣＨ内の真空吸引を行うのに関与することがある一方、真空吸引ラインＰ２は、内部空間ＳＰ内の圧力を減少するために使用される。一般的に、バッグ２が崩壊するのを妨げるために、チャンバＣＨ内の真空度はより大きくなければならない。図３の非限定的な例において、以下のステップが連続的に行われる：
－ チャンバＣＨを空にするための真空吸引ステップＶＳ１；
－ バッグ２を空にするための真空吸引ステップＶＳ２；
－ バッグ２の外側の壁Ｗがプレート１２、１４に接触するまで、バッグ２の内部空間ＳＰ内に窒素（すなわち、ガス状Ｎ２）を注入することによる予備加圧ステップＰＰＳ；
－ バッグ２の内部空間ＳＰ内にヘリウム（すなわち、ガス状Ｈｅ）が注入され、それにより、バッグ２が内部空間ＳＰ内に窒素およびヘリウムで拡張膨張状態に達する充填ステップＦＳ；
－ 圧力低下ＰＤの後にセンサ９によって供給される情報に基づいて、バッグ２の完全性を評価する、ｔ０の後に開始される検査段階Ｔ。

【0082】

測定サイクルの開始時にて、検査システム１は、待機期間Ｔ１の後、チャンバＣＨ内で低圧力しきい値に達することが要求されるという点で、既知のシステムと同様であることもある。バルブＶ１はｔ０にて作動し、検査されるのに適合した膨張したバッグ２が得られる。しかし、図５におけるような検査されている最中のバッグとは異なり、図６においては期間ｂ２／によって反映されるステップＶＳ２にてバッグ２を膨張させることによって検出可能なヘリウムの増大が既に行われている。バルブＶ２が開放であると、外側の壁Ｗの外面が膨張し、この外面に吸着したヘリウムが検出され得る：これが、図６に概略的に図示されるようなヘリウムピークに対応することもある。

【0083】

圧力制御デバイス２０は、供給パイプ３内の加圧膨張ガスを制御し、所望するときに（ここではｔ０にて）にトレーサーガス（ヘリウム）の注入を命令し、所望の圧力にての注入を制御することもある。デバイス２０の制御部は、圧力計、可変動バルブ、および／またはそれらの間の制御ラインを備えることもある。通信アセンブリ２８は、測定サイクルの最中のステップを調整するために使用されることもある。通信アセンブリ２８は、圧力制御デバイス２０の一部を形成することもある。

【0084】

好ましい態様によれば、図６に示すように、内部容積１０ａに向かってヘリウムの循環ができるようにさせる窒素供給デバイス２００の動作用バルブＶ２は、バッグ２の充填用バルブＶ１を開く前に一時的に開放であってもよい。予備加圧ステップＰＰＳにての窒素注入に起因して、内部容積１０ａ内のヘリウムの分圧の増大がある。バッグ２の周囲にいかなるヘリウム分圧の増大もない従来の準備段階（図５において示すなどの）とは異なり、バッグ２がまだヘリウムで充填されていない間に、吸引を（少なくとも真空ポンプＰ３を、好ましくは単独で使用して）行う時間にて内部容積１０ａ内に特定のピーク１８が観察され得る。

【0085】

図５および７を参照して、適合被検査製品に対する数種の漏出率曲線を比較するとき、ｔ０の後、センサ９によって測定される漏出率は偏り（漏出率の顕著な減少で予期された圧力低下ＰＤを形成しない）得て、まったく完全なバッグ２に対する曲線５１は、バッグ２が漏出を引き起こす約１または２マイクロメートルのサイズの穴を有する状況を反映する曲線５２と似ていることもあることが明らかである。

【0086】

図６に図示するように特定の予備加圧ステップＰＰＳを使用すると、かかる偏りが大きく極小化され、および／または適合製品に対する検査の終結が容易になる。現に、図５における曲線５１によって反映される問題のケースは、適合するバッグのアーチファクトの顕著な減少に起因して、任意に解決され得る。

【0087】

ここで図１を参照して、ガス（ここではヘリウム）が供給デバイス３の供給パイプ３ａ内を流れる前に、窒素を使用する特定の予備加圧ステップＰＰＳができるようになることを理解されたい。真空ポンプＰ１は、一般的に予備加圧ステップＰＰＳを開始する前に、チャンバＣＨからガスを排気することに関係する。ポンプＰ１は、吸引モードにおいて、真空吸引を行い、かつ可撓性バッグ２の外側の内部容積１０ａからガスを抜き取るための真空吸引アセンブリとして機能するか、またはその一部である。

【0088】

真空ポンプＰ２は、供給デバイス３に関連することもある。真空ポンプＰ２は、実例として、バルブＶ１の位置に対して下流側の側方通路を介して、供給パイプ３ａと連通する。この真空ポンプＰ２は、測定サイクルの検査段階（バルブＶ４がちょうどｔ０にて閉じられ、かかる閉止の後にバルブＶ１が開放となる）の最中には使用されない。真空ポンプＰ２は、可撓性バッグ２から空気を排気し、その後バッグ２の内側に再生可能なテストガスの量または濃度（Ｈｅ）を有することを目的としており、そうしないと、供給源４からのヘリウムがバッグ２内の残りの空気と混合してしまう。好ましい選択肢において、図６に図示するように、ポンプＰ２は、バッグ２の過度の膨張を防止するために、主たる真空ポンプＰ１による吸引開始後の準備段階において短時間動作することもある。ここで、ポンプＰ２による吸引は、関連するバルブＶ４を閉じることによって、ｔ０のかなり前に停止されてもよい。真空ポンプＰ２は、任意で、測定サイクルの前、および場合によっては測定サイクルの後に吸引に使用されることもある。

【0089】

センサ９は、１以上の質量分析計、一般的には、内部容積１０ａの検出領域１０ｄ内のヘリウム濃度（分圧）を検出するのに好適な質量分析計を含む。ここで、検出領域１０ｄは、実例として図１に図示する態様において、真空ポンプＰ１の入口である真空吸引アセンブリの吸引入口と直接連通する。

【0090】

少なくとも１つの真空ポンプＰ３は、質量分析計に関連することもある。センサ９を形成する質量分析計内に、別のポンプ（二次ポンプ、図示せず）が組み込まれることもある。バルブＶ３は、一般的にターボポンプアセンブリまたは同様のポンプ手段を備えるかかる質量分析計のための従来のバルブであってよい。センサ９を形成するか、または包含する検出アセンブリは、測定の精度を拡張するために場合によっては改良されるいくつかの市販製品の中から選ばれることもある。

【0091】

変形例においては、主たる真空ポンプＰ１は、バルブＶ３の下流のダクト３０ａと直接連通するラインに配列されてもよい。かかる検出アセンブリにおける漏出検出器の原理は、セクターフィールド質量分析計に基づき得る。分析対象ガス（この場合はヘリウム）は、真空中でイオン化される。ヘリウムのイオンは加えられた電圧を使用して加速され、さらに磁場において分離される。実例として、特殊な検出器（それ自体既知のもの）を使用してイオン電流は電流に変えられる。この電流は加速され、漏出検出ユニットを使用して画面上に表示される。測定された電流はヘリウム分圧に正比例し、そのため測定された漏出と等しい。

【0092】

場合によっては第２のヘリウム供給デバイスを形成する別の供給デバイス６を持つ態様を、図１および４に関連して説明する。

【0093】

ここでは加圧ヘリウムの供給源４から、内部容積１０ａ内にヘリウムを加えるためのヘリウム供給デバイス６は、供給パイプ３ａとは分離した供給部材、および内部容積１０ａ内のチャンバＣＨ内に外面を有するか、または内部容積１０ａと直接連通する領域の全部または一部を画定する壁を通してヘリウムを拡散するためのチューブ３２または同様の部品を含む。

【0094】

チューブ３２は、一般的には、チューブ３２のシリコン壁または多孔質タイプのガラス壁を通して拡散によってヘリウムを供給するように適合されたシリコンで作られている。チューブ３２の面、好ましくは内側面は、供給部材５のパイプを介して少なくとも１の加圧ヘリウムの供給源４と連通する領域を画定する。バルブＶ６は、圧力制御デバイスを包含する制御デバイスによって制御されるソレノイドバルブであってもよい。かかる制御ユニット内のルーチンを使用して、バルブＶ６を選択的に開き、場合によってはバッグ２が膨張した数秒後に、バッグ２の周囲の内部容積１０ａ内のヘリウム分圧を増大するヘリウム注入を引き起こすこともある（実例として、バルブＶ６はバルブＶ２の閉止の後に開放とすることもある）。

【0095】

ヘリウム供給デバイス６は、内部容積１０ａに向けてヘリウムを拡散させるのに好適な、シリコーンゴムのミクロ多孔質膜および／またはメソ多孔質膜（または任意に多孔質ガラス部材）を含むガス透過性壁を備えてもよい。

【0096】

ヘリウム供給デバイス６は、低真空に達したときに、初期に行われた計算の結果によって、制御ユニットからの命令によって作動され得る。一般的には、検出領域１０ｄにおけるヘリウム分圧の一次時間微分が分析される。かかる傾きが大きすぎたり、小さすぎる場合、測定は再現性があるとはみなされないであろう。ここで、分析／確定された傾きが再現性のある測定のための適切な文脈を反映していない場合、追加のヘリウム供給デバイス６を使用してヘリウムの注入がなされるであろう。かかる分析は、ヘリウム分圧が４Ｅ－５ｍｂａｒと低い場合に行われる（例えば、図３および４における左の傾きを参照のこと）。

【0097】

検出領域１０ｄにおいて測定されるヘリウムの分圧がトリガーポイントに達する（ノイズが測定段階をトリガーするのに十分小さいという意味）とき、ヘリウムの分圧の一次時間微分が所定の範囲内（下限と上限の間）にあるかどうかが確認される。漏出率グラフ上で観察されるような傾き（図５～６などにおいて）が好適な範囲外の場合のみ、ヘリウム供給デバイス６によって特定のヘリウム注入が行われる。かかるヘリウム注入の必要または不必要を検出するための計算ルーチンは、各検査にて行われ、これはいくつかの検査に関しては有意義であるが、注入することなく、かつヘリウム分圧における減少の追加の待機期間もなく、正確な結果が速く得られるであろう。

【0098】

多くの選択肢と同様に図１の態様においては、追加のトレーサーガス供給デバイスの必要はない。窒素注入もまた、低真空に達したときに、初期に行われた計算の結果によって、制御ユニット（これは圧力制御デバイス２０でもよい）からの命令によって作動され得る。一般的には、検出領域１０ｄにおけるヘリウム分圧（あるいは、アルゴン分圧またはＳＦ６分圧）の一次時間微分が分析される。かかる傾きが大きすぎたり、小さすぎる場合、測定は再現性があるとはみなされないであろう。ここで、分析／確定された傾きが再現性のある測定のための適切な文脈を反映していない場合（上述と同じ確認／比較、各検査にてかかるガストレーサー注入の必要または不必要を検出するための計算ルーチンが行われる）、ステップＰＰＳにて窒素の注入がなされるであろう。

【0099】

以下の部分では，準備段階に対するいくつかの選択肢について説明するが、かかる選択肢は、好ましくは、初期の傾きが好適な範囲外であると確定されたとき（図６の状況）にのみ使用される。

【0100】

図１を参照して、圧力制御デバイス２０は、トレーサーガス供給デバイス３の前に窒素供給デバイス２００をトリガーするように構成されており、それによってバルブＶ１は、所与の被検査バッグ２に対する測定サイクルの最中に、バルブＶ２の後に選択的に作動される。圧力制御デバイス２０もまた、ポンプ、例えば真空ポンプＰ１およびＰ２を、場合によっては従来のやり方でトリガーする。チャンバＣＨ内に存在するガスの吸引のためにポンプＰ１を作動させるとき（ステップａ／にて）、バッグ２を膨張させるための充填ステップを開始する前に、待機期間Ｔ１’が一般的に要求される。実際、安定化期間が終了するのを待ってから、検査そのものを進めることが通常は必要である。

【0101】

この待機期間Ｔ１’の最中、図６に図示するように、ヘリウム分圧が十分に低いときバルブＶ２は開放であり、それによってバッグ２の内側への窒素注入が行われる。これは、充填ステップＦＳのかなり前（すなわちｔ０のかなり前）になされて、ガストレーサー低下（これは基準低下として機能することもある）を生ずる。

【0102】

次に、続くステップにおいて、圧力制御デバイス２０に結合されたセンサ９によって、中間空間または内部容積１０ａ内の圧力低下ＰＤが、既定の圧力低下しきい値と比較される。このしきい値は、例えば、完全性検証中で、かつ完全であるとみなされるバッグ２の圧力低下の値である。

【0103】

しかしながら、圧力低下ＰＤがしきい値よりも大きい値で（通常の継続時間の終わりに）検出された場合は、外側の壁Ｗは完全性検証に合格しなかった（バッグ２が検査に不合格）とみなされる。

【0104】

測定は、準備段階において任意にされて、窒素注入に起因する基準低下に対するバックグラウンド値を確定するために使用される。かかる選択肢は、圧力の偏りが、漏出を適切に検出することに対する、および／またはいくつかの特定のバクテリアに対する通路を形成するサブマイクロメートルサイズの（例えば、約０．２マイクロメートルの）漏出を系統的に見つけることを要求される状況に対する問題を引き起こすバッグの範囲に対して実施されてよい。バックグラウンド値は、ヘリウム分圧における減少が十分に低いとき、基準低下の終わり（ピークの終わり）に確定されてもよい。かかるバックグラウンド値は、バッグ２の周囲のチャンバＣＨの物理的条件、およびかかる条件でのヘリウムが排気される仕方を反映しているので、有意義である。実際、かかる状況は、内部容積１０ａ内のヘリウム分圧を速やかに増加させるとき（ここでは、膨張状態へ向けてのバッグ２の構成変更に起因し、かかる変更に起因してバッグ２の外面上に吸着したヘリウムの放出が促進される）のヘリウム漏出率のプロファイルを示す。

【0105】

検査段階は、ヘリウム分圧のレベルがしきい値未満であるときに開始し得る。場合によっては、圧力制御デバイス２０によって、例えば０．００００４ｍｂａｒ以下の同じかまたは同様のしきい値が使用され、所定のしきい値であるかかるしきい値と同じに低いかまたはそれ未満の漏出率に達した後にのみ、窒素供給デバイス２００およびトレーサーガス供給デバイス３をトリガ―してもよい。

【0106】

検査段階における測定は、圧力低下ＰＤのプロファイルの終わりを反映する。分析モジュール１５は、一般的には、かかる測定値（ここでは、センサ９によって検出されたヘリウム分圧）を使用して、検出されたヘリウム分圧の経時変化を表す情報を発生させる。分析モジュール１５は、かかる情報に基づいてヘリウム漏出を検出するための比較ルーチンを含む。一般的に既定のしきい値（既定の圧力低下しきい値）に対応する基準結果もまた、比較ルーチンによって使用される。

【0107】

いくつかの態様において、基準結果は、検出領域１０ｄにおいてセンサ９によって検出されるヘリウム漏出率の時間微分を計算することによって得られる、既定の圧力低下しきい値である。変形例において、ピークの終わり／圧力低下を反映した同じかまたは同様の時間にて得られた検査結果と比較される基準結果を確定するために圧力低下ＰＤの継続時間が考慮されてもよい。

【0108】

より一般的に、分析モジュール１５は、
－ 吸引モードが活動状態であるとき、充填ステップＦＳに続く期間を包含する期間に、予備加圧ステップＰＰＳにての窒素の追加後にセンサ９によって検出されたヘリウム分圧を表す情報を使用するように、および
－ 検査段階Ｔにおいて、検査結果を少なくとも１の基準結果と比較し、ヘリウムで充填された可撓性バッグ２が完全性検証に合格したとみなされるか、またはしなかったとみなされるかを確定するように、
構成されていることもあることを理解されたい。

【0109】

ステップＦＳを行い、ステップＴを開始するときのバッグ２の内側の圧力は、従来のテストにおけるよりも顕著に高くなり得る。ここで、バッグ２全ての内側の混合物（ガストレーサー＋窒素）において、穴がない（漏れがない／バッグ２が検査に合格できる）とき、ヘリウム注入終了の時に同じＮ２／Ｈｅ比が得られる。従って、バルブＶ１、およびＶ２またはＶ２’は、一連のテストの各テストに対してそれぞれ同じ量のガスを送達するように構成されている。

【0110】

検査システム１において、場合によっては異なるバッグ２を拘束するために同じプレート（単数または複数）を使用して、１つ以上のバッグ２が同時に検査されることもある。いくつかの態様において、プレート１２または１４は、実例として筐体１０の静止面に対して当接する後方位置に達するように、可動であってもよい。かかる可動プレートは、１つ以上の被検査バッグの上方に水平に延在する上部プレートであることもある。

【0111】

容量が変動するバッグに対する実験的検査によれば、多すぎる量の窒素を注入する必要はない。Ｎ２の量は、被検査バッグ２へ（上部から）適用される初期制約がないとき、５ｍｂａｒ未満、実例として約１から３ｍｂａｒの間を表すように低くてもよい。実際的に、窒素の分圧とヘリウムの分圧と間の比は、１：１００以下と４：１００との間であり得る。上部プレートの下に水平に延在するバッグ２（バッグの長さは水平に測定される）を使用するいくつかの選択肢においては、バッグの圧力が上部プレートの残留重量に打ち勝つのに十分でなければならないので、Ｎ２の量がより大きくなることがある。実例として、Ｎ２の分圧はヘリウムの分圧の約１０％を表し得る。

【0112】

残留重量（バネ力または同様の付勢作用の使用に起因して固有重量よりも小さい）を有する可動式上部拘束プレートを用いたかかる選択肢において、バッグ２の内側の分圧によるヘリウムと窒素の比は、バッグ２の呼び容積（ここで呼び容積は通常条件において液体で充填されたときの容積）の増大とともに増大し得る。いずれの場合も、バッグ２は、１５０ｍｂａｒまたは２００ｍｂａｒより上の圧力を表す窒素量で充填される必要はなく、ヘリウム分圧は、充填ステップＦＳの充填直後には窒素分圧よりも顕著に高いままである。

【0113】

また、一連のテストは：
－ ヘリウム注入のための同じ短時間（一般的に１ミリ秒より上ではない）；および
－ 充填ステップＦＳ直後の同じガス圧（実例として、２４０または２５０と、３５０ｍｂａｒとの間からなる）、
を用いて行われることもある。
大容量（実例として１０または２０リットルより大きい）を有するバッグ２の場合、高いスラストが得られ：過度のスラストを防止するために、ヘリウムの分圧は一般的に３５０ｍｂａｒ以下、好ましくは３００または３１０ｍｂａｒより上でない。

【0114】

充填ステップＦＳの前に得られた膨張状態のおかげで、検査段階Ｔは、バッグ２の外側でヘリウム分圧が検出される仕方が、バッグ２のプラスチック材料の高い変形による干渉／偏りに依存し過ぎないことを保証する。内部容積１０ａ内に存在するヘリウム量に敏感な検査結果は、こうして、首尾一貫しているとみなされてもよい。

【0115】

分析モジュール１５は、実例として、中央処理装置（ＣＰＵ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、バックアップデータ等を格納するためのフラッシュメモリ、入力インタフェース、および出力インタフェースを包含するコンピュータユニットとして構成された圧力制御デバイス２０を包含してもよいし、その一部であってもよい。一般的に、圧力制御デバイス２０は、実例として、制御および管理部材２８を含むことによって、バルブＶ１、Ｖ２またはＶ２’、Ｖ３、Ｖ４を電気的に制御する電子制御ユニット（ＥＣＵ）である。制御および管理部材２８は、バルブＶ１、Ｖ２またはＶ２’、Ｖ３、Ｖ４それぞれへの作動および／または命令の伝送を可能にする制御ライン２８ａを備えることもある。

【0116】

圧力制御デバイス２０のＲＯＭは、制御ユニット１３としてのコンピュータユニットを動作させるためのプログラムを格納する。ＣＰＵがＲＡＭを作業領域として使用してＲＯＭ内に格納されたプログラムを実行すると、コンピュータユニットは、本態様の圧力制御デバイス２０として機能する。筐体１０内のガスを検出するためのセンサ９を形成する質量分析計または同様の圧力測定部材は、分析モジュール１５へデータを提供するために、圧力制御デバイス２０の入力インタフェースへ接続される。バルブを包含するさまざまな制御対象が、圧力制御デバイス２０の出力インタフェースへ接続される。

【0117】

図１を参照して、検査システム１は、加圧トレーサーガス（ここではヘリウム）の１以上の供給源４、筐体１０、および以下のモジュールを備える完結したシステムであることもある：
● 圧力測定部材／センサ９として機能するようにされる質量分析計、および任意で、チャンバＣＨと、センサ９に向かってガスを循環させるためのポート３０またはパイプとの間の連通のための入口インタフェース１９を含むヘリウム質量分析計漏出検出器、
● 質量分析計内で十分に低い圧力を維持する、筐体１０へ結合された真空システム、
● 検査された可撓性バッグ２を排気する（一般的に図５および６に図示されたステップｂ／にて）ためのポンプＰ２、センサ９を形成する質量分析計に向けてヘリウムの循環を引き起こすための別のポンプＰ３（図１に示した態様のように質量分析計がチャンバＣＨの外側に配列されるとき）、および場合によってはバッグ２の周囲の内部容積１０ａを排気するのに使用される主たるポンプＰ１を包含する真空ポンプ、
● 排気から検査、換気まで、測定サイクル（準備段階および検査段階はかかる測定サイクルの一部である）の個々のステップを制御するバルブＶ１、Ｖ２またはＶ２’、Ｖ３、Ｖ４、
● ここでは制御ユニットまたは圧力制御デバイス２０として機能するようにされる電子測定および制御システム、
● 個々の要素（バルブ、回路など）のための電源、
● 特に検査される製品（ここでは筐体１０のチャンバーＣＨ内の可撓性バッグ２）を接続する固定部材および位置決め部材（供給パイプ３、固定デバイス３９、および２のプレート１２、１４を含んでもよい）。

【0118】

かかる検査システム１は、バッグ２の外壁Ｗにおける漏出を検出するために、ここでは、圧力制御デバイス２０の分析モジュール１５によるヘリウム分圧を簡単に連続的に測定すること、およびかかるヘリウム分圧を表す情報の経時変化を分析することによって、漏出を検知するために好適な完結したシステムである。

【0119】

検査方法は、いわゆるトレーサーガス（ヘリウム）を使用しており、これは、バッグ２の周囲／外側の内部容積１０ａがセンサ９を備えた検出アセンブリへ接続されている間、チャンバＣＨ内に配置されたバッグ２を充填するのに使用される。

【0120】

ヘリウム分圧が測定される（場合によっては画面に表示される）検出領域１０ｄ中に検査されるバッグ２の外へヘリウムが早く漏出する場合は、分析モジュール１５によって顕著な圧力低下ＰＤが特定され得ないので、検出されたヘリウムはバッグ２内の穴を介して内部空間ＳＰから来るヘリウムであるということを意味する。実際、バッグ２（一般的には１５０または２００マイクロメートルより大きい厚さを有するプラスチック壁Ｗを持つ）を通しての透過性は、４秒より上のこともある最小時間の後にヘリウムが逃げられるようにさせるのみである。

【0121】

図５～６および７を参照して、バッグ２をヘリウムで充填する瞬間（ステップｃ／において、バルブＶ１はかかる充填を可能にさせるために開放である）を反映する時間ｔ０の後に、圧力低下ＰＤがある一方、最小時間は経過していないことがわかる。圧力低下ＰＤの継続時間は、一般的に最小時間より下であり、実質的に一定とみなしてもよい。実際、すべての実験に対して、圧力低下ＰＤの開始と終わりは実質的に同じである。圧力低下ＰＤの継続時間は、ここでは、筐体１０の配列、および検査システム１において使用される検出手段の種類でもって、約２．５または２．６秒であって、３秒より上ではない。

【0122】

検査時間の最初の数秒の最中、バッグ２内へのヘリウム注入後、可撓性バッグ２は若干膨張し（バッグは既に膨張状態にある）、それゆえにバッグ２の外側の真空チャンバＣＨ内に残留する空気を若干圧縮する（すなわち、内部容積１０ａは若干減少する）。

【0123】

結果として、チャンバＣＨ内の部分残留ヘリウム圧は、連続排気に起因して、短時間増大した後、再び減少する。これは、バッグ２は完全に密閉されているのに、質量分析計によって、漏出率の増大とそれに続く減少（通常、圧力低下ＰＤと呼ばれる）として読み取られる。図７において、すべての被検査バッグ２は完全に密閉されているが、内部容積１０ａ内に窒素の注入はない。漏出検出に対し、乖離力を１０００分の１に低減させるアーチファクト（バンプ）を発生することがわかる。漏出率曲線３８は、高い偏りを反映した例示的な曲線（検査に準拠していると特定されるべきバッグ２にとって最悪の場合）であり、高い分離力の損失を引き起こす。

【0124】

数回の検査において、窒素供給デバイス２００６によって窒素を注入するとき、かかる特定の窒素の後に吸引が効率的に行われている限り、曲線３８が実質的に発生しない（または発生しにくい）ことが、驚くべきことに見出された。

【0125】

結果として、圧力低下ＰＤの後の漏出率の増大が遅い図７における曲線５０など、または圧力低下ＰＤの後の漏出率の増大が比較的速い図７における曲線５０’など、圧力低下期間経過の後の増大が遅い曲線のみを有する場合、分析モジュール１５は、無漏出状態を反映した予め設定した基準結果、例えば曲線５０’の場合と同様の基準結果との比較を使用することもある。実際、漏出率が好適なしきい値（実例として、ｔ０の後約３．５秒にて（またはその瞬間の近くの時間帯の内で）、１０^－７ｍｂａｒ・Ｌ／ｓｅｃ）と同じくらい低いかまたはそれよりも低く測定されることもある場合、ヘリウムで充填された可撓性バッグ２は完全性検証に合格したと効率的に結論付けられてもよい。

【0126】

図５～６で、ステップｄ／は、ｔ０またはｔ０直後に始まる、圧力低下を分析するために測定値（少なくともｔ０後に取られた測定値）に基づいて監視が行われる期間を反映する。水平方向の目盛りは、圧力低下ＰＤをよりよく図示するために、かかるステップｄ／にて誇張されることもある。ステップｅ／は、バッグ２が漏出のない正常な状況（特に曲線５０参照）に対して、圧力低下ＰＤの終了後しばらくしてヘリウム分圧が通常増大することを示す。

【0127】

もちろん、最終漏出率値が計算される仕方は変動することもある。実例として、分析モジュール１５はまず、圧力低下ＰＤが経過したときの曲線５０、５０’の折り返し点（ダウンポイント）を確定し、次にかかる折り返し点にての漏出率のレベルが十分に低い（受容基準／しきい値未満）かどうかを評価することもある。かかる折り返し点が存在しないか、または受容しきい値よりも高い値に見出される場合、検査されたバッグ２は検査に不合格したと結論付けられる。

【0128】

有利なことに、受容しきい値は任意で、２．００ １０^－８ｍｂａｒ．Ｌ．ｓ^－１より低くてもよい。

【0129】

準備段階において、図４に図示するように、上述のバッグ２、および上述のシステム１が提供される。ステップＶＳ１、ＶＳ２およびＰＰＳを始める前に、バッグ２は空（いかなるバイオ医薬流体もない）であり、最初は平らであってもよい。窒素供給デバイス２００と接続する窒素注入用ライン２８ｂは、圧力制御デバイス２０が筐体１０内で行われる異なるガス注入を同期させ得るように、制御および管理部材２８へ機能的に結合されることもある。筐体１０は、ヘリウム供給デバイス３の一部である注入ライン２７または同様の接続を備えており、時間ｔ０にて、次に加圧ガス、ここではヘリウムを送ることが可能である。ｔ０の前に、窒素供給デバイス２００は、バッグ２がすでに筐体１０内にある間に（窒素注入の前に測定サイクルが開始されている）、予備加圧ステップＰＰＳを行うためにすでに使用されている。

【0130】

バッグ２を膨張させるための窒素注入に起因して、ヘリウムの加速度的な吸引が得られることもある。これは、ｔ０が内部容積１０ａ内のヘリウム分圧に対するしきい値に依存しない限り、より多くのヘリウムが排気され得るので、従来の期間Ｔ１と異なる期間Ｔ１’を有することが有意義であることもある。好ましい選択肢においては、期間Ｔ１’は、ヘリウムの率が安定するようなものであることもある。この方法は、バックグラウンドノイズ（検出されるべき漏出を隠し得るバックグラウンドノイズ）、とりわけ検査段階において開始時に行われる充填ステップに続く圧力低下時にてのバックグラウンドノイズに対する偏り効果を有利に減少させる。
上記の詳細な態様は、医療用途に好適な通常純度でのヘリウムを一般的に含有する加圧ヘリウムの供給源４の使用を示すが、可撓性バッグ２の周りに注入されるヘリウムの量は、場合によっては別の種類の供給源を使用して、場合によっては混合ガスまたは同じレベルの純度を持たないヘリウムを使用して追加され得る。

【0131】

本検査方法は、大容量バッグ２に対してさえも、マイクロメートルおよびサブマイクロメートルのサイズの漏出を検出するのに適切である。筐体１０は、少なくとも２Ｌ、場合によっては５００または６５０Ｌに近い容量を有するバッグを受けるのに好適なこともある。ある態様においては、バッグ２は、２０と５０Ｌとの間からなる容量を有する。かかる場合においては、バイオ医薬流体で満たされ得る内部空間ＳＰを画定するために、単一の外側の壁Ｗが提供されることもある。

【0132】

もちろん、本発明は、例としてのみ上述され提供された態様に限定されるものではない。それは、本発明の文脈内で当業者に考えられるさまざまな改造、代替形態、および他の変形例、ならびに、特に上述したさまざまな動作モードの任意の組み合わせを網羅し、分離してまたは組み合わせて利用されることもある。

【0133】

特に、可撓性バッグ２は、バイオ医薬流体を含有するための５以上のプラスチックシートを含んでもよく、場合によっては、追加の各シートがバッグ２の完全性を増大し、バッグが含有するバイオ医薬流体のいかなる汚濁も防止する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】