▶ フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-25
(45)【発行日】2024-10-03
(54)【発明の名称】化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 417/14 20060101AFI20240926BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20240926BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240926BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240926BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240926BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20240926BHJP
A61P 31/22 20060101ALI20240926BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240926BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240926BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240926BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240926BHJP
C12Q 1/02 20060101ALN20240926BHJP
【ＦＩ】
C07D417/14 CSP
A61K31/427
A61K31/5377
A61P31/12
A61P31/14
A61P31/20
A61P31/22
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P43/00 105
A61P43/00 111
A61P43/00 121
C12Q1/02
【請求項の数】
17
(21)【出願番号】P 2022546069
(86)(22)【出願日】2021-01-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-03-23
(86)【国際出願番号】 US2021015876
(87)【国際公開番号】W WO2021155262
(87)【国際公開日】2021-08-05
【審査請求日】2024-01-19
(31)【優先権主張番号】62/967,359
(32)【優先日】2020-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】520281789
【氏名又は名称】フォグホーン セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＦＯＧＨＯＲＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100105957
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100068755
【弁理士】
【氏名又は名称】恩田 博宣
(74)【代理人】
【識別番号】100142907
【弁理士】
【氏名又は名称】本田 淳
(74)【代理人】
【識別番号】100152489
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 美樹
(72)【発明者】
【氏名】バスワニ、リシ ジー．
(72)【発明者】
【氏名】ファン、デイビッド エス．
【審査官】▲来▼田 優来
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１９／１５２４３７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１６０１００（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０２０／１６０１８０（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ａ）の構造を有する化合物：【化1】
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記式（Ａ）の化合物が、以下の構造：【化2】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記式（Ａ）の化合物が、以下の構造：【化3】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
前記式（Ａ）の化合物が、以下の構造：【化4】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項6】
それを必要とする対象においてがんを治療する方法のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用であって、前記方法は、有効量の前記化合物を前記対象に投与することを含む、使用。
【請求項7】
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、胃腸間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、請求項６に記載の使用。
【請求項8】
前記がんが、黒色腫である、請求項７に記載の使用。
【請求項9】
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項８に記載の使用。
【請求項10】
前記がんが、血液癌である、請求項７に記載の使用。
【請求項11】
前記血液癌が、急性骨髄性白血病である、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、請求項６に記載の使用。
【請求項13】
前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱ中の変異、ＧＮＡ１１中の変異、ＰＬＣＢ４中の変異、ＣＹＳＬＴＲ２中の変異、ＢＡＰ１中の変異、ＳＦ３Ｂ１中の変異、ＥＩＦ１ＡＸ中の変異、ＴＦＥ３転座、ＴＦＥＢ転座、ＭＩＴＦ転座、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／またはＥＥＤ変異を有する、または有すると決定されている、請求項６に記載の使用。
【請求項14】
前記がんが転移性である、請求項６に記載の使用。
【請求項15】
前記がんが、抗がん療法に耐性があるか、または抗がん療法による以前の治療に応答していない、請求項６に記載の使用。
【請求項16】
前記方法が、抗がん療法を前記対象に施すことをさらに含む、請求項６に記載の使用。
【請求項17】
それを必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物の使用であって、前記方法は、有効量の前記化合物を前記対象に投与することを含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するために有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
クロマチンの調節は、遺伝子発現に必須であり、ＡＴＰ依存性のクロマチン再構築は、そのような遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチン再構築複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られ、ＢＲＧ１（ブラフマー関連遺伝子１）及びＢＲＭ（ブラフマー）として知られる２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼを有する。ＡＴＰ依存性クロマチン再構築因子ＳＭＡＲＣＡ４としても知られる転写活性化因子ＢＲＧ１は、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされている。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現しており、がん細胞の増殖に必要である。ＢＲＭは、有望なグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／またはＡＴＰ依存性クロマチン再構築因子ＳＭＡＲＣＡ２としても知られ、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１機能喪失変異を特徴とする細胞中での腫瘍細胞成長にとって必須であることが示されている。ＢＲＧ及び／またはＢＲＭの非活性化は、細胞周期の停止及び腫瘍抑制など、細胞の下流効果をもたらす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方または両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的活性剤と組み合わせて、このような障害を治療するために使用することができる。
【0004】
一態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物、Ｎ－（１－（（４－（６－（２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【0005】
【化1】
【0006】
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する：
【0007】
【化2】
【0008】
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する：
【0009】
【化3】
【0010】
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する：
【0011】
【化4】
【0012】
別の態様では、本発明は、以下の構造を有する化合物、Ｎ－（１－（（４－（６－（２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
【0013】
【化5】
【0014】
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する：
【0015】
【化6】
【0016】
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する：
【0017】
【化7】
【0018】
いくつかの実施形態では、本化合物またはその薬学的に許容される塩は、以下の構造を有する：
【0019】
【化8】
【0020】
別の態様では、本発明は、前述の化合物のいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、細胞または対象におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物もしくは医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、細胞または対象におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物もしくは医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
【0021】
別の態様では、本発明は、細胞または対象においてＢＲＭを阻害する方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
【0022】
別の態様では、本発明は、細胞または対象においてＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
【0023】
別の態様では、本発明は、細胞または対象においてＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
【0024】
別の態様では、本発明は、細胞または対象においてアポトーシスを誘導する方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
【0025】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞であり、及び／または対象は、がんを有する。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【0026】
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＢＲＧ１機能喪失障害を有すると決定される（例えば、障害及び／または対象は、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する細胞を含むと決定される）。
【0027】
前述の方法のいくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害またはＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害は、がん、ウイルス感染、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、または多発性神経鞘腫症）または多発性髄膜腫である。
【0028】
別の態様では、本発明は、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【0029】
別の態様では、本発明は、がんの腫瘍成長を減少させることを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを対象に投与することを含む。
【0030】
別の態様では、本発明は、がんの転移性進行を抑制することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【0031】
別の態様では、本発明は、がんの転移性コロニー形成（例えば、肺及び／または脳への転移性コロニー形成）を抑制することを、それを必要とする対象において行う方法を特徴とする。この方法は、有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【0032】
別の態様では、がん中でのＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させることを、それを必要とする細胞または対象において行う方法を特徴とする。この方法は、細胞を有効量の前述の化合物または医薬組成物のいずれかと接触させること、またはそれを対象に投与することを含む。
【0033】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、胃腸間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、食道癌である。
【0034】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺癌である。
【0035】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である。
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプル陽性乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌（ｔＲＣＣ））である。
いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、がんは、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、乳癌（例えば、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプル陽性乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨癌（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞癌（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞癌（ｔＲＣＣ））である。
【0036】
いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞もしくは対象は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭを発現するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、及び／または細胞もしくは対象は、ＢＲＧ１を発現するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、及び／または細胞もしくは対象は、ＢＲＭを発現するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する、及び／またはそれらを有するものとして同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＭ機能喪失変異を有する、及び／またはそれらを有するものとして同定されている。
【0037】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、１つ以上のＢＲＧ１変異（例えば、ホモ接合性変異）を有するか、またはそれらを有すると決定されている。いくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインに変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失を含む。
【0038】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有さないか、または有さないと決定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）駆動因子変異を有さないか、または有さないと決定されている。前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、または有すると決定されている。
【0039】
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱにおける変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１における変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４における変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２における変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１における変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１における変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸにおける変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を有するか、または有すると決定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を有するか、または有すると決定されている。
【0040】
いくつかの実施形態では、がんは、転移性である。例えば、がんは、移動及び／または移動細胞の浸潤を呈する細胞を含み、及び／または内皮動員及び／または血管新生を呈する細胞を含む。転移性がんは、腹膜腔、胸膜腔、心膜腔、またはくも膜下腔の表面への播種により、拡散され得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して拡散されるか、または血行性に広がり得る。いくつかの実施形態では、がんは、細胞移動がん（例えば、非転移性細胞移動がん）である。
【0041】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性である（例えば、がんは、遺伝子マーカーなどにより、化学療法剤または細胞傷害性剤に対して耐性である、または耐性である可能性が高いと決定されているか、または化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に対して耐性である可能性が高い、例えば、化学療法剤または細胞傷害性剤に応答しなかったがん）、及び／または以前の治療（例えば、化学療法剤または細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、もしくは光凝固術、もしくはそれらの組み合わせ）に応答しなかったがんである。
【0042】
いくつかの実施形態では、がんは、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾロミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、ハーセプチン、Ｐｅｒｊｅｔａ、タモキシフェン、ゼローダ、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アリムタ、アブラキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、アバスチン、ハラベン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ブリラネストラント、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ジェムザール、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、またはＰＤＬ１阻害剤、またはそれらの組み合わせに耐性がある、及び／または応答しない。
【0043】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性がある、及び／または応答しない。
【0044】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ブドウ膜黒色腫の治療に使用される以前に投与された治療薬、例えば、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤に耐性があり、及び／または応答しない。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性があり、及び／または応答しない。
【0045】
いくつかの実施形態では、この方法は、抗がん療法、例えば、化学療法剤または細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、またはそれらの組み合わせを、対象に行うか、または細胞を接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性剤、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗新生物形成剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節性、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
【0046】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせなどのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の化合物の投与の前、後、または同時に外科手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の化合物投与の前、後、または同時に、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）を投与することをさらに含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内（例えば、２１日以内、１４日以内、または７日以内）に、それぞれが一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
【0048】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症を治療することを、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物のいずれかまたは医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－１）、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ウイルス、単純ヘルペスウイルス１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ－６）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｔｕｓ Ｋ＊、ＣＭＶ、ｖａｒｉｃｅｌｌａ－ｚｏｓｔｅｒウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ヒトＰａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｐａｒｖｏｖｉｒｕｓ Ｂ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、Ｍｅａｓｌｅｓウイルス）、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス（例えば、風疹ウイルス）による感染症である。
【0049】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物の有効量は、参照と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）低下させる。
【0050】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物の有効量は、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）、少なくとも１２時間（例えば、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、またはそれ以上）低下させる。
【0051】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物の有効量は、参照と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）低下させる。
【0052】
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、化合物の有効量は、ＢＲＭのレベル及び／または活性を、参照と比較して、少なくとも５％（例えば、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％）、少なくとも１２時間（例えば、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間、少なくとも２２時間、少なくとも２４時間、少なくとも３０時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、またはそれ以上）低下させる。
【0053】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の有効量は、肝臓及び／または脳へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
化学用語
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学活性型は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、いくらかの開示された化合物は、様々なステレオ異性体形態で存在し得る。ステレオ異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像を重ね合わせることができない一対のステレオ異性体であり、最も一般的な理由は、キラル中心として作用する非対称的置換炭素原子が含まれるためである。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像とは関係のないステレオ異性体であり、最も一般的な理由は、２つ以上の非対称置換炭素原子を含み、１つ以上のキラル炭素原子を中心とした置換基の配置を表すためである。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない。すなわち、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系に関連して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ構成（置換基が、炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ構成（置換基が、同じ側に配向されている）であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する構成を示す。いくつかの開示された化合物は、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、単結合の周りの回転が妨げられた結果生じるステレオ異性体であり、回転に対する立体ひずみ障壁が、配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである。本発明の化合物は、異性体特異的合成によって個々の異性体として調製するか、または異性体混合物から分離することができる。従来の分解技術としては、光学活性酸を使用して、異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後、遊離塩基の分別結晶化及び再生を行う）、光学活性アミンを使用して異性体ペアの各異性体の酸型の塩を形成すること（その後、分別結晶化及び遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して、異性体ペアの異性体の各々のエステルまたはアミドを形成すること（その後、クロマトグラフィーによる分離及びキラル補助剤の除去を行うこと）、または周知の様々なクロマトグラフィー法を使用して、出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写されたステレオ異性体は、他のステレオ異性体と比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量またはエナンチオマーの重量にその光学異性体を加えたものの重量に対する比である。ジアステレオマーの重量純度は、１つのジアステレオマーの重量またはすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写されたステレオ異性体は、他のステレオ異性体と比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。モル分率による純度のパーセントは、エナンチオマーのモル数またはエナンチオマーのモル数にその光学異性体のモル数を加えたものに対する比率である。同様に、モル分率によるパーセント純度は、ジアステレオマーのモル数、またはジアステレオマーのモル数にその異性体のモル数を加えたものに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、またはその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーを豊富に含む混合物のいずれかを含むと理解されるものとする。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）より豊富に含まれるジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーより豊富に含まれるジアステレオマーの混合物を含むと理解されるものとする。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
化学用語
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、またはジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。光学活性型は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いたクロマトグラフィー）によって得ることができる。すなわち、いくらかの開示された化合物は、様々なステレオ異性体形態で存在し得る。ステレオ異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像を重ね合わせることができない一対のステレオ異性体であり、最も一般的な理由は、キラル中心として作用する非対称的置換炭素原子が含まれるためである。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像とは関係のないステレオ異性体であり、最も一般的な理由は、２つ以上の非対称置換炭素原子を含み、１つ以上のキラル炭素原子を中心とした置換基の配置を表すためである。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製することができる。本明細書に記載の化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／または方法は、当業者によって容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない。すなわち、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系に関連して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ構成（置換基が、炭素－炭素二重結合の反対側にある）またはＺ構成（置換基が、同じ側に配向されている）であり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、コア分子に対する構成を示す。いくつかの開示された化合物は、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、単結合の周りの回転が妨げられた結果生じるステレオ異性体であり、回転に対する立体ひずみ障壁が、配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである。本発明の化合物は、異性体特異的合成によって個々の異性体として調製するか、または異性体混合物から分離することができる。従来の分解技術としては、光学活性酸を使用して、異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（その後、遊離塩基の分別結晶化及び再生を行う）、光学活性アミンを使用して異性体ペアの各異性体の酸型の塩を形成すること（その後、分別結晶化及び遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して、異性体ペアの異性体の各々のエステルまたはアミドを形成すること（その後、クロマトグラフィーによる分離及びキラル補助剤の除去を行うこと）、または周知の様々なクロマトグラフィー法を使用して、出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分離することが挙げられる。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写されたステレオ異性体は、他のステレオ異性体と比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量またはエナンチオマーの重量にその光学異性体を加えたものの重量に対する比である。ジアステレオマーの重量純度は、１つのジアステレオマーの重量またはすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または描写される場合、命名または描写されたステレオ異性体は、他のステレオ異性体と比較して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または描写される場合、描写または命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純粋なモル分率である。モル分率による純度のパーセントは、エナンチオマーのモル数またはエナンチオマーのモル数にその光学異性体のモル数を加えたものに対する比率である。同様に、モル分率によるパーセント純度は、ジアステレオマーのモル数、またはジアステレオマーのモル数にその異性体のモル数を加えたものに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、またはその対応する光学異性体と比較して１つのエナンチオマーを豊富に含む混合物のいずれかを含むと理解されるものとする。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または描写され、２つ以上のキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数可）より豊富に含まれるジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーより豊富に含まれるジアステレオマーの混合物を含むと理解されるものとする。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【0054】
他に別段の断りがない限り、本明細書中に示す構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことを意図する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能の点において有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要な投薬量の減少）から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が、２Ｈもしくは３Ｈで置き換えられるか、または１つ以上の炭素原子が、１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素で置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物の調製は、当業者に知られている。例えば、同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用することにより、本明細書に記載の本発明の化合物について開示された手順と類似の手順に従うことによって調製することができる。
【0055】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書に記載する。当技術分野で知られている他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【0056】
定義
本出願では、文脈から別の意味であることが明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は「少なくとも１つ」を意味すると理解され得る；（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得る；（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で提示されるか、１つ以上の追加の構成要素またはステップと一緒に提示されるか否かにかかわらず、項目別の構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
本出願では、文脈から別の意味であることが明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は「少なくとも１つ」を意味すると理解され得る；（ｉｉ）「または」という用語は、「及び／または」を意味すると理解され得る；（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で提示されるか、１つ以上の追加の構成要素またはステップと一緒に提示されるか否かにかかわらず、項目別の構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
【0057】
本明細書中で使用する場合、用語「約」及び「おおよそ」とは、記載された値の１０％以内を上回るかまたは下回る値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
【0058】
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象またはシステムへ組成物（例えば、化合物または本明細書に記載の化合物を含む調製物）を投与することを指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻、口腔、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入を含む）、皮内、膣内、及び硝子体であり得る。
【0059】
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＢＲＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるかまたは影響を受ける障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるかまたは影響を受ける障害を指す。
【0060】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１機能喪失変異」という用語は、活性の低下（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低下、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１中での変異を指す。例示的なＢＲＧ１機能喪失変異には、ホモ接合性のＢＲＧ１変異及びＢＲＧ１のＣ末端での欠失が含まれるが、これらに限定されない。
【0061】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低下（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低下、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低下）を呈する障害（例えば、がん）を指す。
【0062】
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ療法」または「組み合わせて投与される」とは、２つ（またはそれ以上）の異なる剤または治療が、特定の疾患または状態に対して、定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンでは、対象に対する別個の剤の効果が重なるように、各剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤の送達は同時または並行であり、本剤は同時処方され得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤は同時製剤化されず、処方されたレジメンの一部として連続的に投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤または治療を組み合わせて投与することは、症状、または障害に関連する他のパラメータの減少が、単独でまたは他の非存在下で送達される１つの剤または治療で観察されるものよりも大きくなるようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的よりも大きくなり得る（例えば、相乗的）。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含む、任意の適切な経路によって行うことができるが、これらに限定されない。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤を静脈内注射によって投与してもよい一方で、その組み合わせの第２の治療剤を経口投与してもよい。
本明細書で使用される場合、「組み合わせ療法」または「組み合わせて投与される」とは、２つ（またはそれ以上）の異なる剤または治療が、特定の疾患または状態に対して、定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンでは、対象に対する別個の剤の効果が重なるように、各剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤の送達は同時または並行であり、本剤は同時処方され得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤は同時製剤化されず、処方されたレジメンの一部として連続的に投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の剤または治療を組み合わせて投与することは、症状、または障害に関連する他のパラメータの減少が、単独でまたは他の非存在下で送達される１つの剤または治療で観察されるものよりも大きくなるようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的よりも大きくなり得る（例えば、相乗的）。各治療剤の連続または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介した直接吸収を含む、任意の適切な経路によって行うことができるが、これらに限定されない。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤を静脈内注射によって投与してもよい一方で、その組み合わせの第２の治療剤を経口投与してもよい。
【0063】
本明細書で使用される「ＣＴＬＡ－４阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＴＬＡ４遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＣＴＬＡ－４阻害剤には、イピリムマブが含まれる。
【0064】
タンパク質またはＲＮＡの「レベルを決定すること」とは、当技術分野で知られている方法による、直接的または間接的に、タンパク質またはＲＮＡを検出することを意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、サンプルに対してアッセイまたはテストを実施すること、またはその用語が本明細書で定義されている「サンプルを分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」とは、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第三者の試験研究所）から物理的実体または値を得ることを指す。タンパク質レベルを測定する方法は、概して、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザ脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）－質量分析、マイクロサイトメトリ、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリ、ならびに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイを含むが、それらに限定されない。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当技術分野で知られており、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれるが、これらに限定されない。
【0065】
タンパク質またはＲＮＡの「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、参照と比較して、タンパク質またはＲＮＡレベルのそれぞれの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少または増加；参照と比較して、約１０％を超える、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、または約２００％の減少または増加；約０．０１倍未満、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍、またはそれ以下の減少または増加；約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍、またはそれ以上を超える増加）。タンパク質のレベルは、質量／容量（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬなど）またはサンプル中の総タンパク質に対するパーセンテージで表すことができる。
【0066】
「ＢＡＦ複合体の活性を低下させること」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性のレベル、または関連する下流効果を低下させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を低下させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当技術分野で知られている任意の方法（例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法）を使用して測定され得、その方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0067】
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、本明細書に記載の化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の、天然に存在する合成類似体及び半合成類似体を指す。本明細書に記載の化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善することができる。
【0068】
本明細書で使用される「薬物耐性であると決定される」がんは、化学療法剤に対して応答しないまたは応答の低下に基づいて、薬物耐性であるか、または予後アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬物耐性であることが予測されるがんを指す。
【0069】
「薬物耐性」とは、１つ以上の化学療法剤（例えば、本明細書に記載の任意の剤）に対して応答しない、または応答の低下を呈するがんを意味する。
本明細書で使用される場合、「以前の治療に応答しなかった」または「以前の治療に対して難治である」という用語は、治療法による治療にもかかわらず進行したがんを指す。
本明細書で使用される場合、「以前の治療に応答しなかった」または「以前の治療に対して難治である」という用語は、治療法による治療にもかかわらず進行したがんを指す。
【0070】
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害すること」及び／または「ＢＲＧ１を阻害すること」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性を遮断するまたは低下させることを指す。ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１阻害は、当技術分野で知られている方法、例えば、ＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１ＡＴＰアーゼアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、またはＢＲＭ及び／またはＢＲＧ１ルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定することができる。
【0071】
本明細書で使用される場合、ＩＤＥ１９６としても知られる「ＬＸＳ１９６」という用語は、以下の構造を有するＰＫＣ阻害剤、
【0072】
【化9】
【0073】
またはその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される場合、「転移性結節」は、元の腫瘍の部位以外の部位での身体内での腫瘍細胞の凝集を指す。
本明細書で使用される場合、「転移性結節」は、元の腫瘍の部位以外の部位での身体内での腫瘍細胞の凝集を指す。
【0074】
本明細書で使用される場合、「転移性がん」は、腫瘍を形成するがん細胞が、対象内のある場所から別の場所または複数の場所に、リンパ系または血行性の広がりを介して転移するまたは広がる高い可能性を有するか、またはそれらを開始している、例えば、対象内に二次腫瘍を創出する腫瘍またはがんを指す。このような転移挙動は、悪性腫瘍の兆候を示し得る。場合によっては、転移挙動は、腫瘍細胞の細胞移動及び／または浸潤挙動の増加と関連し得る。
【0075】
転移性として定義することができるがんの例としては、これらに限定されないが、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、大腸癌、胆道癌、膀胱癌、脳癌（例えば、神経膠芽細胞腫及び髄質芽細胞腫）、子宮頸癌、絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液新生物、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、皮膚癌（例えば、黒色腫）、基底細胞癌、扁平上皮癌、精巣癌、間質性腫瘍、生殖細胞癌、甲状腺癌、及び腎癌が挙げられる。
【0076】
本明細書で使用される「非転移性細胞移動癌」は、リンパ系または血行性の広がりを介して移動しないがんを指す。
本明細書で使用される「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－１阻害剤には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、及びアテゾリズマブが含まれる。
本明細書で使用される「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＰＤＣＤ１遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－１阻害剤には、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ ９３６５５９、及びアテゾリズマブが含まれる。
【0077】
本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１阻害剤」という用語は、ヒトにおいてＣＤ２７４遺伝子によってコードされるタンパク質の活性を阻害することができる抗体などの化合物を指す。既知のＰＤ－Ｌ１阻害剤には、アテゾリズマブ及びデュルバルマブが含まれる。
【0078】
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適切な、本明細書に記載の化合物を含む組成物を表す。典型的には、医薬組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府の規制当局の承認を得て製造または販売されている。医薬組成物は、例えば、単位投薬形態での経口投与のため（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）、局所投与のため（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏としての）、静脈内投与のため（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）、または任意の他の薬学的に許容される製剤中で製剤化することができる。
【0079】
「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性であるという性質を有する、本明細書に記載の化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解させることが可能なビヒクル）を指す。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（着色）、皮膚軟化剤、乳化剤、フィラー（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング剤、香味剤、芳香剤、滑沢剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インキ、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、及び水和用の水が挙げられ得る。
【0080】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩には、毒性、刺激、アレルギー性応答などを有さず、合理的なベネフィット／リスク比に相応する、健全な医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している塩が挙げられ得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製することができるか、または、遊離塩基性基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。
【0081】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、例えば、無機または有機酸を含む酸付加塩であり得るか、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から調製され得る。多くの場合、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、ならびに適切な塩を調製するための方法は、当技術分野でよく知られている。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
【0082】
本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」は、治療されている疾患（例えば、がん）が悪化しない、薬物療法及び治療の間またはそれらの後の時間の長さを指す。
本明細書で使用される「増殖」は、構成（細胞）要素による類似の形態（細胞）の複製または増殖を含む。
本明細書で使用される「増殖」は、構成（細胞）要素による類似の形態（細胞）の複製または増殖を含む。
【0083】
「参照」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な参照を意味する。参照は、比較の目的で使用される任意のサンプル、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。参照は、通常の参照サンプルまたは参照標準またはレベルであり得る。「参照サンプル」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の負の対照値、または同じ対象から採取された以前のサンプル；正常細胞または正常組織など、正常な健康な対象のサンプル；疾患を有さないサンプル（例えば、細胞または組織）；疾患と診断されたが、本発明の化合物でまだ治療されていない対象からのサンプル；本発明の化合物によって治療された対象のサンプル；または、既知の正常濃度の精製タンパク質またはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載のいずれか）のサンプルであり得る。「参照標準またはレベル」とは、参照サンプルから得られた値または数を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値であり、例えば、健康な対照対象において予測される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「Ｘ～Ｙ」）、高しきい値（「Ｘ以下」）、または低しきい値（「Ｘ以上」）として表す。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称する。正常参照標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有さない正常な対象；本発明の化合物で治療された対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、参照サンプル、標準、またはレベルは、以下の基準のうちの少なくとも１つによってサンプル対象サンプルと一致する：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康。正常参照範囲内の、例えば本明細書に記載のいずれかである、精製されたタンパク質またはＲＮＡのレベルの標準曲線もまた、参照として使用され得る。
【0084】
本明細書で使用される場合、「転移の広がりを遅延させる」とは、新しい遺伝子座の形成を減少または停止させる、または腫瘍量を減少させる、止める、または逆転させることを指す。
【0085】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、例えば、実験、診断、予防、及び／または治療の目的で、本発明による組成物が投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象としては、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めるか必要としている、治療が必要である、治療を受けている、今後治療を受けるか、または特定の疾患または状態について熟練の専門家によるケアを受けているヒトまたは動物であり得る。
【0086】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、望ましくない生理学的状態、障害、または疾患を遅らせる（軽減する）こと、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることを目的とする治療的処置または任意の手段を意味する。有益なまたは所望の結果としては、これらに限定されないが、症状の緩和；状態、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態、障害、もしくは疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、もしくは疾患の進行の発生の遅延もしくは減速；状態、障害、もしくは病状の改善もしくは寛解（部分的もしくは全体）；少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善（必ずしも患者が認識できるとは限らない）；または状態、障害もしくは疾患の向上もしくは改善を含み得る。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わずに、臨床的に有意な応答を引き出すことが含まれる。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予測される生存期間と比較して、生存期間を延長することも含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが高い対象において、障害を「予防的に治療する」または「予防する」ために使用され得る。
【0087】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書に記載する。当技術分野で知られている他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び実施例は、例示に過ぎず、限定的であることは意図されない。本明細書で言及されているすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、その全体が参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。
【0088】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の発明を実施するための形態で説明される。本発明の他の特性、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0089】
【図1】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図2】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）によるブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図3】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ａ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）によるブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図4】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）によるいくつかのがん細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図5】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）で処理されたがん細胞株の用量反応曲線から計算された曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである。
【図6】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）によるブドウ膜黒色腫及び非小細胞肺癌細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図7】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）によるブドウ膜黒色腫細胞株９２－１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図8】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）、ＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ）、及びＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）によるブドウ膜黒色腫細胞株ＭＰ４１の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図9】ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）による親及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図10】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｂ）による親及びＰＫＣ阻害剤難治性ブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図11】ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）によるブドウ膜黒色腫細胞株をグラフト移植されたマウスにおける腫瘍成長の阻害を示すグラフである。
【図12】ブドウ膜黒色腫細胞株をグラフト移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウスの腫瘍サイズを示す図である。
【図13】ブドウ膜黒色腫細胞株をグラフト移植し、ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤（化合物Ｃ）を投与したマウスの体重変化を示すグラフである。
【図14】Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによるいくつかのブドウ膜黒色腫細胞株の細胞増殖の阻害を示すグラフである。
【図15】Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによるブドウ膜黒色腫細胞株をグラフト移植したマウスにおける腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。
【図16】ブドウ膜黒色腫細胞株をグラフト移植し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを投与したマウスの体重変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0090】
本開示は、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭの阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用され得る。本明細書に記載の例示的な化合物、またはその薬学的に許容される塩には、以下の構造を有する化合物が含まれる。
【0091】
【化10】
【0092】
他の実施形態、ならびにこれらの化合物の製造の合成のための例示的な方法が、本明細書に記載されている。
医薬用途
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節する、すなわち、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによって、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害としては、これに限定されないが、ＢＲＧ１機能喪失変異関連障害が挙げられる。
医薬用途
本明細書に記載の化合物は、本発明の方法において有用であり、理論に拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／または活性を調節する、すなわち、哺乳動物におけるＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質の活性を阻害することによって、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害としては、これに限定されないが、ＢＲＧ１機能喪失変異関連障害が挙げられる。
【0093】
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、または陰茎癌）などのＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害の治療を必要とする対象において、それらの治療を行う方法に関連する。いくつかの実施形態では、本発明は、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫）、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌を治療する方法に関する。
【0094】
いくつかの実施形態では、化合物は、以下の１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに有効な量及び時間で投与される：（ａ）腫瘍サイズの減少、（ｂ）腫瘍増殖速度の低下、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の減少、（ｅ）転移数の減少、（ｆ）転移速度の低下、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の延長、（ｉ）対象の進行を伴わない生存の増加。
【0095】
がんの治療は、腫瘍サイズまたは体積の減少をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のサイズの腫瘍サイズと比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）減少する。腫瘍サイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。例えば、腫瘍サイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
【0096】
がんの治療により、腫瘍数の減少がさらにもたらされ得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）減少する。腫瘍数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができ、例えば、腫瘍数は、肉眼または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍を数えることによって測定され得る。
【0097】
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または臓器内の転移性結節の数を減少させ得る。例えば、治療後、転移性結節数は、治療前の数と比較して、５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）減少する。転移性結節数は、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。例えば、転移性結節数は、肉眼で、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節を数えることによって測定され得る。
【0098】
がんの治療は、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療される対象の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。例えば、平均生存期間は、３０日より長く（６０日、９０日、または１２０日より長く）延長する。集団の平均生存期間の延長は、任意の再現可能な手段によって測定され得る。集団の平均生存期間の延長は、例えば、ある集団について、本発明の化合物による治療開始後の平均生存期間を計算することによって測定され得る。集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、ある集団について、本発明の薬学的に許容される塩による第１ラウンドの治療完了後の平均生存期間を計算することによって測定され得る。
【0099】
がんの治療はまた、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）低下する。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段によって、例えば、ある集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少は、例えば、ある集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の第１ラウンド完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
【0100】
本発明によって治療され得る例示的ながんとしては、これらに限定されないが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、胃腸間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、血液癌、及び陰茎癌が挙げられる。
【0101】
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載の任意のがんを治療するまたは予防的に治療するものであり得る。
本発明の化合物は、１つ以上の治療剤と組み合わせることができる。特に、治療剤は、本明細書に記載の任意のがんを治療するまたは予防的に治療するものであり得る。
【0102】
組み合わせ療法
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんまたはそれに関連する症状を治療する他の剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。組み合わせ治療において、１つ以上の治療化合物の投薬量は、単独で投与される場合の標準投薬量から減少され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定されてもよく、またはイソボログラフ解析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）。この場合、組み合わせたときの化合物の投薬量は、治療効果をもたらすものである。
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんまたはそれに関連する症状を治療する他の剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。組み合わせ治療において、１つ以上の治療化合物の投薬量は、単独で投与される場合の標準投薬量から減少され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定されてもよく、またはイソボログラフ解析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）。この場合、組み合わせたときの化合物の投薬量は、治療効果をもたらすものである。
【0103】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、がんの治療に有用な細胞傷害性剤または他の化学化合物）である。これらとしては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。また、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的例としては、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；アルキルスルホン酸塩、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチイレンチオホスホルアミド及びトリメチルオロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ及びカリケアマイシンオメガＩＩ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４））；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団）などの抗生物質、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）、ニトラエリン、ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、及び誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤をカクテルで使用して、本明細書に記載の第１の治療剤と組み合わせて投与することができる。組み合わせ化学療法の好適な投薬レジメンは、当技術分野において公知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
【0104】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、抗がん応答を刺激するため、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するために標的を認識するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質またはそれらの機能的断片）である。このような剤としては、リツキサン（リツキシマブ）；Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）；シムレクト（バシリキシマブ）；シナギス（パリビズマブ）；レミケード（インフリキシマブ）；ハーセプチン（トラスツズマブ）；マイロターグ（ゲムツズマブオゾガマイシン）；キャンパス（アレムツズマブ）；ゼヴァリン（イブリツモマブチウキセタン）；ヒュミラ（アダリムマブ）；ゾレア（オマリズマブ）；Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）；ラプティバ（エファリズマブ）；アービタックス（セツキシマブ）；アバスチン（ベバシズマブ）；タイサブリ（ナタリズマブ）；アクテムラ（トシリズマブ）；ベクティビックス（パニツムマブ）；ルセンティス（ラニビズマブ）；ソリリス（エクリズマブ）；シムジア（セルトリズマブペゴル）；シンポニー（ゴリムマブ）；イラリス（カナキヌマブ）；ステラーラ（ウステキヌマブ）；アルゼラ（オファツムマブ）；プラリア（デノスマブ）；Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）；ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）；ベンリスタ（ベリムマブ）；ヤーボイ（イピリムマブ）；アドセトリス（ブレンツキシマブベドチン）；パージェタ（ペルツズマブ）；カドサイラ（アド－トラスツズマブエムタンシン）；及びガザイバ（オビヌツズマブ）が挙げられる。また、抗体－薬物複合体も含まれる。
【0105】
第２の剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／または腫瘍組織の外科的切除である。
第２の剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ１の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ９３６５５９）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。
第２の剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ１の阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ９３６５５９）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。
【0106】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせなどのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の化合物の投与の前、後、または同時に外科手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、この方法は、本発明の化合物の投与の前、後、または同時に、ＭＥＫ阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）及び／またはＰＫＣ阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）を投与することをさらに含む。
【0107】
本明細書に記載の組み合わせの実施形態のいずれかにおいて、第１の治療剤及び第２の治療剤は、同時にまたはいずれかの順序で順次投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の前または後に、即時、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７日、１～１４日、１～２１日、または１～３０日の時間内で投与され得る。
【0108】
医薬組成物
本発明の化合物は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に好適である生物学的に適合性のある形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するために医薬組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与に好適である生物学的に適合性のある形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するために医薬組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0109】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩の形態で、溶媒和物で、及びプロドラッグとして使用され得る。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法によれば、記載された化合物またはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグは、当業者によって理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与され得、医薬組成物は、それに応じて製剤化される。非経口投与としては、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸、及び局所投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであり得る。
【0110】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与され得るか、またはハードシェルもしくはソフトシェルのゼラチンカプセルに封入され得るか、または錠剤に圧縮され得るか、または食事療法の食品に直接組み込まれ得る。経口治療投与の場合、本発明の化合物は、賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウエハーの形態で使用され得る。
【0111】
本発明の化合物は、非経口投与されてもよい。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びアルコールを含むまたは含まないそれらの混合物、及び油中で調製され得る。これらの製剤は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有してもよい。好適な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に発行されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。注射用途に適切な医薬形態には、注入可能な滅菌溶液または滅菌分散液を即時調製するための滅菌水溶液または滅菌分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、この形態は滅菌されているものとし、これがシリンジにより容易に投与され得る程度に流体であるものとする。
【0112】
本明細書に記載の化合物は、例えば腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管系への直接注射であり、個別の、固形の、アクセス可能な腫瘍に対して特に企図されている。局所、局部、または全身への投与も適切であり得る。本明細書に記載の化合物は、例えば、おおよそ１ｃｍ間隔で、腫瘍に注射または複数回注射を行うことによって有利に接触させ得る。外科的介入の場合、本発明は、例えば手術不能な腫瘍を切除するために、術前に使用され得る。連続投与はまた、適切な場合、例えば、腫瘍または腫瘍血管系にカテーテルを移植することによって適用され得る。
【0113】
本発明の化合物は、本明細書に記載のように、動物、例えば、ヒトに、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その割合は、化合物の溶解性及び化学的性質、選択された投与経路、及び標準的な医薬慣行によって決定される。
【0114】
投薬量
本発明の化合物及び／または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性；投与様式；治療対象の年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；治療頻度、及び同時治療の種類（存在する場合）；及び治療される動物における化合物のクリアランス率に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要に応じて調節され得る好適な投薬量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の１日投薬量でヒトに投与される場合、満足のいく結果が得られ得る。
本発明の化合物及び／または本発明の化合物を含む組成物の投薬量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性；投与様式；治療対象の年齢、健康状態、及び体重；症状の性質及び程度；治療頻度、及び同時治療の種類（存在する場合）；及び治療される動物における化合物のクリアランス率に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投薬量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要に応じて調節され得る好適な投薬量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の１日投薬量でヒトに投与される場合、満足のいく結果が得られ得る。
【0115】
あるいは、投薬量は、患者の体重を用いて計算され得る。例えば、患者に投与される化合物またはその医薬組成物の用量は、０．１～５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【実施例】
【0116】
以下の略語は、実施例の項全体で使用される。
【0117】
【表1】
【0118】
実施例１．Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、以下のスキーム１に示すように合成した。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、以下のスキーム１に示すように合成した。
【0119】
スキーム１．
【0120】
【化11】
【0121】
ステップ１：６－フルオロピリジン－２－カルボニルクロリド（中間体Ｂ）の調製
【0122】
【化12】
【0123】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２６ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の６－フルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、塩化オキサリル（１５５ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルを完全に添加後、反応混合物を室温まで加温した。０．５時間後、混合物を真空濃縮して、中間体Ｂ（５６．５０ｇ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0124】
ステップ２：２－クロロ－１－（６－フルオロ－２－ピリジル）エテノン（中間体Ｃ）の調製
【0125】
【化13】
【0126】
中間体Ｂ（５６．０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８００ｍＬ）冷却（０℃）混合物に、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタンを含むヘキサン溶液（３５１ｍＬ、７０２ミリモル）を滴下して加えた。得られた反応混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。続いて、反応混合物を、４Ｍ ＨＣｌを含む１，４－ジオキサン（５００ｍＬ、２．０モル）溶液でクエンチした。２時間撹拌後、反応溶液を真空濃縮して油を得た。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体Ｃ（３５．５ｇ）を白色固体として得、これを次のステップに直接使用した。
【0127】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．８。
ステップ３：４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製
ステップ３：４－（６－フルオロ－２－ピリジル）チアゾール－２－アミン（中間体Ｅ）の調製
【0128】
【化14】
【0129】
中間体Ｃ（３５．５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１４．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）の混合物の溶液に、室温で、ＮａＦ（３．５６ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間撹拌後、反応混合物を部分的に真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、得られた溶液を２Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化した。１５分後、溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を廃棄し、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でアルカリ化し、３０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を石油エーテルでトリチュレートし、２５℃で１０分間撹拌し、濾過した。得られた固体を真空乾燥させて、中間体Ｅ（２８．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ、収率７０．１％、純度１００％）を白色固体として得た。
【0130】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【0131】
ステップ４：４－［６－［ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］チアゾール－２－アミン（中間体Ｇ）の調製
【0132】
【化15】
【0133】
中間体Ｅ（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン（３．５４ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．３５ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の１０個の別々の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で並行して撹拌した。３６時間後、反応混合物を合わせて、水に滴加した。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水で３回、石油エーテルで１回洗浄し、次に減圧乾燥させて、中間体Ｇ（２５．５ｇ、８７．８ｍｍｏｌ、収率９５．２％）を黄色固体として得た。
【0134】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【0135】
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［［４－［６－［ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－２－ピリジル］チアゾール－２－イル］アミノ］－１－（メトキシメチル）－２－オキソ－エチル］カルバメート（中間体Ｉ）の調製
【0136】
【化16】
【0137】
中間体Ｇ（１２．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸（１０．９ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、ＥＥＤＱ（１２．３ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１～３：２）で精製して、中間体Ｉ（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、収率９８．５％）を黄色のガムとして得た。
【0138】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【0139】
ステップ６：（Ｓ）－４－（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）－１－メトキシ－３－オキソブタン－２－アミニウム塩化物（中間Ｊ）の調製
【0140】
【化17】
【0141】
４Ｍ ＨＣｌを含む１，４－ジオキサン（２００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ｉ（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈して懸濁液を得た。固体を濾過により収集し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで２回洗浄し、真空乾燥させて、中間体Ｊ（１９．０ｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0142】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４４－１２．３０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４４－１２．３０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【0143】
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）の調製
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸は、以下のスキーム２に示すとおりに合成した。
１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸は、以下のスキーム２に示すとおりに合成した。
【0144】
スキーム２
【0145】
【化18】
【0146】
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（中間体Ｎ）の調製
【0147】
【化19】
【0148】
ｔｅｒｔ－ブチル－プロプ－２－エノエート（７８．６ｍＬ、５４２ｍｍｏｌ）及び１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチルベンゼン（１０６ｇ、５４２ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１３００ｍＬ）に、６０％ＮａＨを含むミネラル油（２５．９７ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を、３０℃で１時間かけてゆっくりと添加し、７０℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮させ、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）で精製して、中間体Ｎ（４１．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。
【0149】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８０．４。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【0150】
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチルスルホニルピロール－３－カルボキシレート（中間体Ｏ）の調製
【0151】
【化20】
【0152】
中間体Ｎ（４０．５ｇ、２４２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５００ｍＬ）冷却溶液（０℃）に、１Ｍ ＮａＨＭＤＳ溶液（４８４ｍＬ、４８４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（２８．１ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を３０℃まで加温した。１６時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液にゆっくり注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、黄色固体を得た。黄色固体をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで室温でトリチュレートし、２０分間撹拌し、濾過し、真空乾燥させて、中間体Ｏ（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。
【0153】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【0154】
ステップＣ：１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）の調製
【0155】
【化21】
【0156】
中間体Ｏ（２５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）混合物に、１５℃で、ＨＣｌを含む１，４－ジオキサン（４００ｍＬ、１．６ｍｏｌ）を含む４Ｍ溶液を加えた。１５℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、残留物を得た。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで１５℃で１６時間トリチュレートした。混合物を濾過し、真空乾燥させて、中間体Ｋ（１８．７ｇ、９８．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た。
【0157】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８９．８。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ）。
【0158】
ステップ７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
【0159】
【化22】
【0160】
１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（中間体Ｋ）（２．４３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．６９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．８９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１０．２ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に中間体Ｊ（５．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で３回、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～１：２）により精製した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートした。０．５時間後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させた。固体をジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）に溶解し、水（８００ｍＬ）に滴下した。懸濁液を濾過して、湿ったフィルターケーキを得た。フィルターケーキを水に懸濁し、室温で撹拌した。１時間後、固体を濾過により収集し、水で３回洗浄し、真空乾燥させて、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン）－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（３．９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を白色固体として得た。
【0161】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９４－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0162】
実施例２．Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
【0163】
【化23】
【0164】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｌ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えて、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｌ－セリン－３，３－ｄ２は、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って、同位体濃縮された材料から調製した。
【0165】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【0166】
実施例３．Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、中間体Ｈを（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸に置き換えて、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製した。
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、中間体Ｈを（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸に置き換えて、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製した。
【0167】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【0168】
実施例４．Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えて、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２は、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って、同位体濃縮された材料から調製した。
Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、中間体ＨをＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２に置き換えて、実施例１に記載の合成プロトコルに従って調製した。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（メチル－ｄ３）－Ｄ－セリン－３，３－ｄ２は、Ａ．Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１９，２３，８１８－８２４に記載の合成手順に従って、同位体濃縮された材料から調製した。
【0169】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．３。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５．ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイによって測定された。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２段階で実施した。第１のステップでは、反応中で消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させる。第２のステップでは、反応生成物ＡＤＰをＡＴＰに変換し、これは、ルシフェラーゼによって利用されて発光を生じ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５．ＢＲＭ及びＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性のアッセイ
ＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性は、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイによって測定された。反応が完了したら、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを２段階で実施した。第１のステップでは、反応中で消費されていないあらゆるＡＴＰを枯渇させる。第２のステップでは、反応生成物ＡＤＰをＡＴＰに変換し、これは、ルシフェラーゼによって利用されて発光を生じ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどの発光リーダーによって検出される。
【0170】
アッセイ反応混合物（１０μＬ）には、３０ｎＭのＢＲＭまたはＢＲＧ－１、２０ｎＭのサーモン精子ＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵｌｔｒａＰｕｒｅ（商標）Ｓａｌｍｏｎ Ｓｐｅｒｍ ＤＮＡ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、カタログ番号１５６３２０１１）、及び４００μＭのＡＴＰを含むＡＴＰアーゼアッセイバッファーが含まれ、バッファーは、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０、及び１ｍＭフレッシュＤＴＴ（Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、カタログ番号２０２９０）で構成されている。低容量の白色Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ－３８４プラスプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２８０）上の２．５μＬのＡＴＰ／ＤＮＡ溶液に２．５μＬのＡＴＰアーゼ溶液を添加することによって反応が開始され、室温で１時間インキュベートした。次に、キットに含まれている５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）試薬を添加した後、反応物を室温で４０分間インキュベートした。次に、キットに含まれている１０μＬのキナーゼ検出試薬を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、反応物を室温で６０分間インキュベートした。最後に、発光測定は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎなどのプレートリーダールミノメータを用いて収集させる。
【0171】
ＢＲＭ及びＢＲＧ－１は、純度が９０％を超えるＨｉｇｈ Ｆｉｖｅ昆虫細胞株から合成した。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して３．９ｎＭ及びＢＲＧ１に対して５．２ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して４４３ｎＭ及びＢＲＧ１に対して７７７ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して４．６ｎＭ及びＢＲＧ１に対して７．４ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して３．９ｎＭ及びＢＲＧ１に対して５．２ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。Ｎ－（（Ｒ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して４４３ｎＭ及びＢＲＧ１に対して７７７ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（メトキシ－ｄ３）－１－オキソプロパン－２－イル－３，３－ｄ２）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、アッセイにおいて、ＢＲＭに対して４．６ｎＭ及びＢＲＧ１に対して７．４ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
【0172】
実施例６：化合物Ａの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ａは、以下の構造を有する：
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ａは、以下の構造を有する：
【0173】
【化24】
【0174】
化合物Ａは、以下のスキーム３に示されるように合成した。
スキーム３．化合物Ａの合成
スキーム３．化合物Ａの合成
【0175】
【化25】
【0176】
化合物Ａの存在下でのＢＲＭまたはＢＲＧ－１のＡＴＰアーゼ触媒活性は、上記のＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｖ９１０２）を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイによって測定した。化合物Ａは、アッセイにおいてＢＲＭに対して１０．４ｎＭ、ＢＲＧ１に対して１９．３ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
【0177】
実施例７．ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液癌細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、成長培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＡをＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間処理した後、培地を細胞から除去し、３０マイクロリットルのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を１０分間細胞に添加した。細胞をプレートから剥離させ、１７０マイクロリットルの成長培地を添加して再懸濁させた。２つのＤＭＳＯ処理対照ウェルからの細胞をカウントし、実験開始時に播種した最初の細胞数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含むプレートに再播種した。７日目に、上記のように細胞を回収した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して相対的な細胞成長を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の成長が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算され、以下にプロットさせる。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、すべての細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣癌細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道癌細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝癌細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺癌細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）では、以下の変更を加えて上記の方法を実施した：細胞を９６ウェルプレートに播種し、その翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＡをＤＭＳＯに溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞分割時に、細胞を新しい９６ウェルプレートに分割し、再播種の４時間後に新鮮な化合物を添加した。表１に、試験細胞株及び使用した成長培地を示す。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞株（ＬＮＣＡＰ）、肺癌細胞株（ＮＣＩ－Ｈ１２９９）、及び不死化胚性腎臓株（ＨＥＫ２９３Ｔ）を、成長培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＡをＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間処理した後、培地を細胞から除去し、３０マイクロリットルのＴｒｙｐＬＥ（Ｇｉｂｃｏ）を１０分間細胞に添加した。細胞をプレートから剥離させ、１７０マイクロリットルの成長培地を添加して再懸濁させた。２つのＤＭＳＯ処理対照ウェルからの細胞をカウントし、実験開始時に播種した最初の細胞数を、３７℃でさらに４日間、新鮮な化合物を含むプレートに再播種した。７日目に、上記のように細胞を回収した。３日目及び７日目に、Ｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して相対的な細胞成長を測定し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で発光を測定した。各細胞株の成長が５０％阻害された化合物の濃度（ＧＩ５０）は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算され、以下にプロットさせる。多発性骨髄腫細胞株（ＯＰＭ２、ＭＭ１Ｓ、ＬＰ１）、すべての細胞株（ＴＡＬＬ１、ＪＵＲＫＡＴ、ＲＳ４１１）、ＤＬＢＣＬ細胞株（ＳＵＤＨＬ６、ＳＵＤＨＬ４、ＤＢ、ＷＳＵＤＬＣＬ２、ＰＦＥＩＦＦＥＲ）、ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩＡＭＬ５）、ＭＤＳ細胞株（ＳＫＭ１）、卵巣癌細胞株（ＯＶ７、ＴＹＫＮＵ）、食道癌細胞株（ＫＹＳＥ１５０）、ラブドイド腫瘍株（ＲＤ、Ｇ４０２、Ｇ４０１、ＨＳ７２９、Ａ２０４）、肝癌細胞株（ＨＬＦ、ＨＬＥ、ＰＬＣＲＰＦ５）、及び肺癌細胞株（ＳＷ１５７３、ＮＣＩＨ２４４４）では、以下の変更を加えて上記の方法を実施した：細胞を９６ウェルプレートに播種し、その翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＡをＤＭＳＯに溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞分割時に、細胞を新しい９６ウェルプレートに分割し、再播種の４時間後に新鮮な化合物を添加した。表１に、試験細胞株及び使用した成長培地を示す。
【0178】
【表2】
【0179】
結果：図１に示すとおり、ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株は、他の試験を行った細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫及び血液癌細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
【0180】
実施例８．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、成長培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、またはＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間処理した後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、成長培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表１を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ａ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、またはＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間処理した後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【0181】
結果：図２及び図３に示すとおり、化合物Ａは、臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤と同等のブドウ膜黒色腫細胞の成長阻害を示した。さらに、化合物Ａは、臨床的ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤よりも速い阻害の開始をもたらすことが判明した。
【0182】
実施例９：化合物Ｂの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｂは、以下の構造を有する：
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｂは、以下の構造を有する：
【0183】
【化26】
【0184】
化合物Ｂは、以下のスキーム４に示すとおり合成した。
スキーム４．化合物Ｂの合成
スキーム４．化合物Ｂの合成
【0185】
【化27】
【0186】
（２Ｓ）－２－アミノ－４－メチルスルファニル－Ｎ－［４－［３－（４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］ブタンアミド（２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及び１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（８９８．８１ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）に、ＥＤＣＩ（１．３７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９６２．９２ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２．４６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集した。固体をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、次に混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に注ぎ、形成された沈殿物を濾過により収集し、凍結乾燥して、化合物Ｂ（２．０５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７７．０１％）を白色固体として得た。
【0187】
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．９。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）。ｅｅ％＝１００％。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６１－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，５Ｈ）。ｅｅ％＝１００％。
【0188】
記載されたＡＴＰアーゼアッセイにおいて、化合物Ｂは、ＢＲＭに対して３．６ｎＭ及びＢＲＧ１に対して５．７ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
実施例１０．ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害の効果
手順：上記実施例７に記載されたすべての細胞株もまた、化合物Ｂを用いて上記のように試験を行った。さらに、以下の細胞株もまた、以下のように試験を行った。簡潔に言えば、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１），網膜芽細胞腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺癌細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱癌細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺癌細胞株（ＳＢＣ５）では、以下の変更を加えて上記の方法を実施した：細胞を９６ウェルプレートに播種し、その翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＢをＤＭＳＯに溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞分割時に、細胞を新しい９６ウェルプレートに分割し、再播種の４時間後に新鮮な化合物を添加した。表２に、試験細胞株及び使用した成長培地を示す。
実施例１０．ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害の効果
手順：上記実施例７に記載されたすべての細胞株もまた、化合物Ｂを用いて上記のように試験を行った。さらに、以下の細胞株もまた、以下のように試験を行った。簡潔に言えば、ユーイング肉腫細胞株（ＣＡＤＯＥＳ１、ＲＤＥＳ、ＳＫＥＳ１），網膜芽細胞腫細胞株（ＷＥＲＩＲＢ１）、ＡＬＬ細胞株（ＲＥＨ）、ＡＭＬ細胞株（ＫＡＳＵＭＩ１）、前立腺癌細胞株（ＰＣ３、ＤＵ１４５、２２ＲＶ１）、黒色腫細胞株（ＳＨ４、ＳＫＭＥＬ２８、ＷＭ１１５、ＣＯＬＯ８２９、ＳＫＭＥＬ３、Ａ３７５）、乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ４１５、ＣＡＭＡ１、ＭＣＦ７、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、ＤＵ４４７５、ＢＴ５４９）、Ｂ－ＡＬＬ細胞株（ＳＵＰＢ１５）、ＣＭＬ細胞株（Ｋ５６２、ＭＥＧ０１）、バーキットリンパ腫細胞株（ＲＡＭＯＳ２Ｇ６４Ｃ１０、ＤＡＵＤＩ）、マントル細胞リンパ腫細胞株（ＪＥＫＯ１、ＲＥＣ１）、膀胱癌細胞株（ＨＴ１１９７）、及び肺癌細胞株（ＳＢＣ５）では、以下の変更を加えて上記の方法を実施した：細胞を９６ウェルプレートに播種し、その翌日、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＢをＤＭＳＯに溶解し、０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。３日目及び７日目の細胞分割時に、細胞を新しい９６ウェルプレートに分割し、再播種の４時間後に新鮮な化合物を添加した。表２に、試験細胞株及び使用した成長培地を示す。
【0189】
【表3】
【0190】
結果：図４に示すとおり、ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株は、他の試験細胞株よりもＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害に対して感受性が高かった。ブドウ膜黒色腫、血液癌、前立腺癌、乳癌、及びユーイング肉腫細胞株の阻害は、７日目まで維持された。
【0191】
実施例１１．癌細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害の効果。
手順：プールされた細胞生存率アッセイは、ＰＲＩＳＭ（混合物での相対的阻害の同時プロファイリング）を用いて、以下の変更を加えて、先の記載のように実施した（「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）。細胞株は、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）コレクションから入手し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ－１６４０培地に適合させ、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加して、独自の感染及びプーリングプロトコルをこの細胞株の大きなリストに適用した。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、各細胞株に２４ヌクレオチドバーコードを導入するために、レンチウイルススピン感染プロトコルを実行して、すべての細胞株の推定感染多重度（ＭＯＩ）を１にした。次に、安定してバーコードが付けられた７５０を超えるＰＲＩＳＭ癌細胞株を、２５のプールで倍加時間に従って一緒にプールした。スクリーニングの実施では、前述のとおり（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）各ウェルに２５細胞株のプールを播種する代わりに、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）または６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して、すべての付着細胞株プールまたはすべての浮遊細胞株プールを一緒に播種した。細胞は、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかを用いて、最高濃度１０μＭから開始して、８点、３倍の用量反応で３重で処理を行った。アッセイのロバストの対照として、細胞を２つの以前検証された化合物、ｐａｎ－Ｒａｆ阻害剤ＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブで、並行して、それぞれ最高濃度２．５μＭ及び０．０３９μＭを使用して処理した。
手順：プールされた細胞生存率アッセイは、ＰＲＩＳＭ（混合物での相対的阻害の同時プロファイリング）を用いて、以下の変更を加えて、先の記載のように実施した（「Ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｏｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｂａｒｃｏｄｅｄ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ」、Ｙｕ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３４，４１９－４２３，２０１６）。細胞株は、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ（ＣＣＬＥ）コレクションから入手し、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ－１６４０培地に適合させ、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加して、独自の感染及びプーリングプロトコルをこの細胞株の大きなリストに適用した。ブラストサイジンを選択マーカーとして使用して、各細胞株に２４ヌクレオチドバーコードを導入するために、レンチウイルススピン感染プロトコルを実行して、すべての細胞株の推定感染多重度（ＭＯＩ）を１にした。次に、安定してバーコードが付けられた７５０を超えるＰＲＩＳＭ癌細胞株を、２５のプールで倍加時間に従って一緒にプールした。スクリーニングの実施では、前述のとおり（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．）各ウェルに２５細胞株のプールを播種する代わりに、それぞれ、Ｔ２５フラスコ（１００，０００細胞／フラスコ）または６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）を使用して、すべての付着細胞株プールまたはすべての浮遊細胞株プールを一緒に播種した。細胞は、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかを用いて、最高濃度１０μＭから開始して、８点、３倍の用量反応で３重で処理を行った。アッセイのロバストの対照として、細胞を２つの以前検証された化合物、ｐａｎ－Ｒａｆ阻害剤ＡＺ－６２８、及びプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブで、並行して、それぞれ最高濃度２．５μＭ及び０．０３９μＭを使用して処理した。
【0192】
化合物を用いて３日間処理した後、細胞を溶解し、ゲノムＤＮＡを抽出し、バーコードをＰＣＲで増幅し、次世代シーケンシングで検出した。細胞生存率は、処理サンプル中の細胞株固有のバーコードの数を、ＤＭＳＯ対照及び０日目の対照中のバーコードの数と比較することによって決定した。用量反応曲線を各細胞株にフィッテイングさせ、対応する曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、すべての細胞株の中央値ＡＵＣと比較した（図５）。
【0193】
結果：中央値未満のＡＵＣを有する細胞株を最も感受性が高いと見なした。
実施例１２．ブドウ膜黒色腫細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤の効果。
実施例１２．ブドウ膜黒色腫細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤の効果。
【0194】
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）及び非小細胞肺癌細胞（ＮＣＩＨ１２９９）を、成長培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤である化合物ＢをＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【0195】
結果：図６に示すとおり、化合物Ｂは細胞株において、強力な成長阻害をもたらした。
実施例１３．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、成長培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
実施例１３．ブドウ膜黒色腫細胞株におけるＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤と臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤との比較
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株、９２－１またはＭＰ４１を、成長培地の存在下で９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＡＦ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）、及びＭＥＫ阻害剤（セルメチニブ；Ｓｅｌｌｅｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）をＤＭＳＯに溶解し、播種時に０～１０μＭの濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【0196】
結果：図７及び図８に示すとおり、化合物Ｂは、臨床ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤と比較して、ブドウ膜黒色腫細胞の成長阻害に対してより強力な効果を示した。さらに、化合物Ｂは、臨床的ＰＫＣ及びＭＥＫ阻害剤よりも速い成長阻害の開始をもたらすことが判明した。
【0197】
実施例１４．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤耐性細胞の成長の阻害に効果的である。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞は、１μＭまで化合物の濃度を増加させた成長培地（表２を参照）での長期培養により、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）への耐性を付与した。３ヶ月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）またはＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性について、上記の実施例６に記載のとおり、７日間の成長阻害アッセイで試験を行った。
手順：ＭＰ４１ブドウ膜黒色腫細胞は、１μＭまで化合物の濃度を増加させた成長培地（表２を参照）での長期培養により、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６；ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ）への耐性を付与した。３ヶ月後、ＰＫＣ阻害剤（ＬＸＳ１９６）またはＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）に対する親ＭＰ４１細胞及びＰＫＣ阻害剤（ＰＫＣｉ）耐性細胞の感受性について、上記の実施例６に記載のとおり、７日間の成長阻害アッセイで試験を行った。
【0198】
結果：ＰＫＣｉ耐性細胞は、高濃度のＬＸＳ１９６で、親ＭＰ４１細胞株よりも、成長に耐えることができたが（図９）、ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤（化合物Ｂ）は、ＰＫＣｉ耐性細胞株及び親細胞株の両方において、強力な成長阻害をもたらした（図１０）。ＰＫＣｉ耐性細胞は、親ＭＰ４１細胞よりも化合物Ｂに対してより感受性が高かった（図１０）。
【0199】
実施例１５．化合物Ｃの合成
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｃは、以下の構造を有する：
ＢＲＧ１／ＢＲＭ阻害剤化合物Ｃは、以下の構造を有する：
【0200】
【化28】
【0201】
化合物Ｃは、以下のスキーム５に示すとおり合成した。
スキーム５．化合物Ｃの合成
スキーム５．化合物Ｃの合成
【0202】
【化29】
【0203】
上記のＡＴＰアーゼアッセイにおいて、化合物Ｃは、ＢＲＭに対して５．３ｎＭ及びＢＲＧ１に対して１．３ｎＭのＩＰ５０を有することが見出された。
実施例１６．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏでブドウ膜黒色腫腫瘍の成長阻害を引き起こす。
実施例１６．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤は、ｉｎ ｖｉｖｏでブドウ膜黒色腫腫瘍の成長阻害を引き起こす。
【0204】
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に対して、５０％マトリゲル中の５ｘ１０６の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を腋窩部に皮下移植した。腫瘍を平均約２００ｍｍ３まで成長させ、その時点でマウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスにビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または用量増加の化合物Ｃを強制経口投与することにより、１日１回投与した。腫瘍体積及び体重を３週間にわたって測定し、適切な用量（ｍｇ／ｋｇ）を達成するために、体重ごとに用量を調整した。このとき、動物を屠殺して、腫瘍を切開して撮像した。
【0205】
結果：図１１及び図１２に示すとおり、化合物Ｃによる処置は、用量依存的な腫瘍成長阻害を引き起こし、最高（５０ｍｇ／ｋｇ）用量で腫瘍退縮が観察された。図１３に示すとおり、すべての処置は、体重減少が観察されることなく、十分に許容されるものであった（図１３）。
【0206】
実施例１７．ブドウ膜黒色腫細胞株及び血液癌細胞株の成長に対するＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害の効果
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＥＬ２０２、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞（２２ＲＶ１）、急性白血病細胞（ＥＯＬ１、ＴＨＰ１）、及び組織球性リンパ腫細胞（Ｕ９３７）を、成長培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドをＤＭＳＯに溶解し、播種時に、０～２μＭ（ブドウ膜黒色腫細胞株の場合）または０～１μＭ（他の細胞株の場合）の濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
手順：ブドウ膜黒色腫細胞株（９２－１、ＭＥＬ２０２、ＭＰ４１、ＭＰ３８、ＭＰ４６）、前立腺癌細胞（２２ＲＶ１）、急性白血病細胞（ＥＯＬ１、ＴＨＰ１）、及び組織球性リンパ腫細胞（Ｕ９３７）を、成長培地を含む９６ウェルプレートに播種した（表２を参照）。ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害剤、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドをＤＭＳＯに溶解し、播種時に、０～２μＭ（ブドウ膜黒色腫細胞株の場合）または０～１μＭ（他の細胞株の場合）の濃度勾配で細胞に添加した。細胞を３７℃で３日間インキュベートした。３日間の処理後、細胞成長をＣｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。
【0207】
結果：図１４に示すとおり、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、すべての細胞株において、強力な成長阻害をもたらした。表３に示すとおり、測定された絶対ＩＣ５０値は、すべての試験細胞株で、３５０ナノモル未満であった。
【0208】
表３に、試験細胞株、使用した成長培地、及び３日間の化合物処理後の絶対ＩＣ５０値（ｎＭ）を示す。
【0209】
【表4】
【0210】
実施例１８．ＢＲＧ１／ＢＲＭ ＡＴＰアーゼ阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏでブドウ膜黒色腫腫瘍の成長阻害を引き起こす。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に対して、５０％マトリゲル中の５ｘ１０６の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を平均約２００ｍｍ３まで成長させ、その時点でマウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または用量増加のＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ））ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを強制経口投与することにより、１日１回投与した。腫瘍体積及び体重を３週間にわたって測定し、適切な用量（ｍｇ／ｋｇ）を達成するために、体重ごとに用量を調整した。
手順：ヌードマウス（Ｅｎｖｉｇｏ）に対して、５０％マトリゲル中の５ｘ１０６の９２－１ブドウ膜黒色腫細胞を腋窩領域に皮下移植した。腫瘍を平均約２００ｍｍ３まで成長させ、その時点でマウスをグループ化し、投薬を開始した。マウスに、ビヒクル（２０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）または用量増加のＮ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ））ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを強制経口投与することにより、１日１回投与した。腫瘍体積及び体重を３週間にわたって測定し、適切な用量（ｍｇ／ｋｇ）を達成するために、体重ごとに用量を調整した。
【0211】
結果：図１５に示すとおり、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（４－（６－（ｃｉｓ－２，６－ジメチルモルホリノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－３－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドによる処置は、用量依存的な腫瘍成長阻害を引き起こし、最高（１．５ｍｇ／ｋｇ）用量で腫瘍退縮が観察された。図１６に示すとおり、観察された体重変化率（％）に基づき、すべての処置は十分に許容されるものであった。
【0212】
他の実施形態
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、及び、本発明が関連する技術分野において既知または慣例的実践の範囲にあって上記の不可欠な特徴に当てはまり得る本発明からの発展を含む、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを意図しており、特許請求の範囲に準拠することを理解されるであろう。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、及び、本発明が関連する技術分野において既知または慣例的実践の範囲にあって上記の不可欠な特徴に当てはまり得る本発明からの発展を含む、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを意図しており、特許請求の範囲に準拠することを理解されるであろう。
【0213】
他の実施形態は、特許請求の範囲に見出される。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
以下の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩。
［付記２］
前記化合物が、以下の構造：
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
［付記３］
前記化合物が、以下の構造：
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記２に記載の化合物。
［付記４］
前記化合物が、以下の構造：
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
［付記５］
以下の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩。
［付記６］
前記化合物が、以下の構造：
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記５に記載の化合物。
［付記７］
前記化合物が、以下の構造：
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記６に記載の化合物。
［付記８］
前記化合物が、以下の構造：
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記５に記載の化合物。
［付記９］
付記１～８のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［付記１０］
細胞または対象におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１１］
細胞または対象におけるＢＲＭを阻害する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１２］
細胞または対象におけるＢＲＧ１を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１３］
細胞または対象におけるＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１４］
細胞または対象におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１５］
前記細胞ががん細胞である、及び／または前記対象ががんを有する、付記１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
［付記１６］
ＢＡＦ複合体関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記１７］
ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記１８］
前記対象が、ＢＲＧ１機能喪失障害を有すると決定される、付記１６または１７に記載の方法。
［付記１９］
前記ＢＡＦ複合体関連障害またはＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害が、がん、ウイルス感染、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、または多発性神経鞘腫症）または多発性髄膜腫である、付記１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
［付記２０］
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２１］
がんの腫瘍成長を減少させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２２］
がんの転移性進行を抑制することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２３］
がんの転移性コロニー形成を抑制することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２４］
がん中でのＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２５］
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、胃腸間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、付記２０～２４のいずれか１項に記載の方法。
［付記２６］
前記がんが、食道癌である、付記２５に記載の方法。
［付記２７］
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である、付記２５に記載の方法。
［付記２８］
前記がんが、非小細胞肺癌である、付記２５に記載の方法。
［付記２９］
前記がんが、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である、付記２７に記載の方法。
［付記３０］
前記がんが、黒色腫である、付記２９に記載の方法。
［付記３１］
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫である、付記３０に記載の方法。
［付記３２］
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、付記３１に記載の方法。
［付記３３］
前記がんが、前立腺癌である、付記２９に記載の方法。
［付記３４］
前記がんが、血液癌である、付記２９に記載の方法。
［付記３５］
前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、付記３４に記載の方法。
［付記３６］
前記がんが、乳癌である、付記２９に記載の方法。
［付記３７］
前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、付記３６に記載の方法。
［付記３８］
前記がんが、骨癌である、付記２７に記載の方法。
［付記３９］
前記骨癌が、ユーイング肉腫である、付記３８に記載の方法。
［付記４０］
前記がんが、腎細胞癌腫である、付記２７に記載の方法。
［付記４１］
前記腎細胞癌が、小眼球症転写因子ファミリー転座腎細胞癌である、付記４０に記載の方法。
［付記４２］
前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、付記２０～４１のいずれか１項に記載の方法。
［付記４３］
前記対象またはがんが、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する、付記２０～４２のいずれか１項に記載の方法。
［付記４４］
前記ＢＲＧ１機能喪失変異が、前記タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある、付記４３に記載の方法。
［付記４５］
前記ＢＲＧ１機能喪失変異が、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である、付記４３に記載の方法。
［付記４６］
前記がんが、上皮成長因子受容体変異及び／または未分化リンパ腫キナーゼ駆動因子変異を有さない、または有さないと決定されている、付記２０～４５のいずれか１項に記載の方法。
［付記４７］
前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱ中の変異、ＧＮＡ１１中の変異、ＰＬＣＢ４中の変異、ＣＹＳＬＴＲ２中の変異、ＢＡＰ１中の変異、ＳＦ３Ｂ１中の変異、ＥＩＦ１ＡＸ中の変異、ＴＦＥ３転座、ＴＦＥＢ転座、ＭＩＴＦ転座、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／またはＥＥＤ変異を有する、または有すると決定されている、付記２０～４６のいずれか１項に記載の方法。
［付記４８］
前記がんが、転移性である、付記２０～４７のいずれか１項に記載の方法。
［付記４９］
前記がんが、抗がん療法に耐性があるか、または抗がん療法による以前の治療に応答していない、付記２０～４８のいずれか１項に記載の方法。
［付記５０］
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、またはそれらの組み合わせである、付記４９に記載の方法。
［付記５１］
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、付記５０に記載の方法。
［付記５２］
前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤である、付記５１に記載の方法。
［付記５３］
前記がんが、ＰＫＣ阻害剤に耐性があるか、またはＰＫＣ阻害剤による以前の治療に応答していない、付記２０～５２のいずれか１項に記載の方法。
［付記５４］
前記方法が、抗がん療法を前記対象に施すことをさらに含む、付記２０～５３のいずれか１項に記載の方法。
［付記５５］
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、またはそれらの組み合わせである、付記５４に記載の方法。
［付記５６］
前記抗がん療法が、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせである、付記５４または５５に記載の方法。
［付記５７］
前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブである、付記５６に記載の方法。
［付記５８］
前記ＰＫＣ阻害剤が、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６である、付記５６に記載の方法。
［付記５９］
ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記６０］
前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、付記５９に記載の方法。
［付記６１］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記１０～６０のいずれか１項に記載の方法。
［付記６２］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、少なくとも１２時間、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記６１に記載の方法。
［付記６３］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記１０～６２のいずれか１項に記載の方法。
［付記６４］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、少なくとも１２時間、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記６３に記載の方法。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
以下の構造を有する化合物：
【化30】
またはその薬学的に許容される塩。
［付記２］
前記化合物が、以下の構造：
【化31】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
［付記３］
前記化合物が、以下の構造：
【化32】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記２に記載の化合物。
［付記４］
前記化合物が、以下の構造：
【化33】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記１に記載の化合物。
［付記５］
以下の構造を有する化合物：
【化34】
またはその薬学的に許容される塩。
［付記６］
前記化合物が、以下の構造：
【化35】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記５に記載の化合物。
［付記７］
前記化合物が、以下の構造：
【化36】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記６に記載の化合物。
［付記８］
前記化合物が、以下の構造：
【化37】
を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、付記５に記載の化合物。
［付記９］
付記１～８のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
［付記１０］
細胞または対象におけるＢＡＦ複合体の活性を低下させる方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１１］
細胞または対象におけるＢＲＭを阻害する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１２］
細胞または対象におけるＢＲＧ１を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１３］
細胞または対象におけるＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１４］
細胞または対象におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物と接触させるか、または前記対象にそれを投与することを含む、前記方法。
［付記１５］
前記細胞ががん細胞である、及び／または前記対象ががんを有する、付記１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
［付記１６］
ＢＡＦ複合体関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記１７］
ＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記１８］
前記対象が、ＢＲＧ１機能喪失障害を有すると決定される、付記１６または１７に記載の方法。
［付記１９］
前記ＢＡＦ複合体関連障害またはＢＲＧ１機能喪失変異に関連する障害が、がん、ウイルス感染、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、または多発性神経鞘腫症）または多発性髄膜腫である、付記１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
［付記２０］
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２１］
がんの腫瘍成長を減少させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２２］
がんの転移性進行を抑制することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２３］
がんの転移性コロニー形成を抑制することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２４］
がん中でのＢＲＧ１及び／またはＢＲＭのレベル及び／または活性を低下させることを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記２５］
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、食道胃癌、食道癌、膵癌、肝胆道癌、軟組織肉腫、卵巣癌、頭頸部癌、腎細胞癌、骨癌、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺癌、前立腺癌、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、胃腸間質腫瘍、ＣＮＳ癌、胸腺腫瘍、副腎皮質癌、虫垂癌、小腸癌、陰茎癌、骨癌、または血液癌である、付記２０～２４のいずれか１項に記載の方法。
［付記２６］
前記がんが、食道癌である、付記２５に記載の方法。
［付記２７］
前記がんが、非小細胞肺癌、大腸癌、膀胱癌、原発不明癌、神経膠腫、乳癌、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、子宮内膜癌、陰茎癌、骨癌、腎細胞癌、前立腺癌、または血液癌である、付記２５に記載の方法。
［付記２８］
前記がんが、非小細胞肺癌である、付記２５に記載の方法。
［付記２９］
前記がんが、黒色腫、前立腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌、または血液癌である、付記２７に記載の方法。
［付記３０］
前記がんが、黒色腫である、付記２９に記載の方法。
［付記３１］
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫である、付記３０に記載の方法。
［付記３２］
前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、付記３１に記載の方法。
［付記３３］
前記がんが、前立腺癌である、付記２９に記載の方法。
［付記３４］
前記がんが、血液癌である、付記２９に記載の方法。
［付記３５］
前記血液癌が、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡラムダ骨髄腫、びまん性混合型組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、付記３４に記載の方法。
［付記３６］
前記がんが、乳癌である、付記２９に記載の方法。
［付記３７］
前記乳癌が、ＥＲ陽性乳癌、ＥＲ陰性乳癌、トリプルポジティブ乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、付記３６に記載の方法。
［付記３８］
前記がんが、骨癌である、付記２７に記載の方法。
［付記３９］
前記骨癌が、ユーイング肉腫である、付記３８に記載の方法。
［付記４０］
前記がんが、腎細胞癌腫である、付記２７に記載の方法。
［付記４１］
前記腎細胞癌が、小眼球症転写因子ファミリー転座腎細胞癌である、付記４０に記載の方法。
［付記４２］
前記がんが、ＢＲＧ１及び／またはＢＲＭタンパク質を発現する、付記２０～４１のいずれか１項に記載の方法。
［付記４３］
前記対象またはがんが、ＢＲＧ１機能喪失変異を有する、付記２０～４２のいずれか１項に記載の方法。
［付記４４］
前記ＢＲＧ１機能喪失変異が、前記タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒ドメインにある、付記４３に記載の方法。
［付記４５］
前記ＢＲＧ１機能喪失変異が、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である、付記４３に記載の方法。
［付記４６］
前記がんが、上皮成長因子受容体変異及び／または未分化リンパ腫キナーゼ駆動因子変異を有さない、または有さないと決定されている、付記２０～４５のいずれか１項に記載の方法。
［付記４７］
前記がんが、ＫＲＡＳ変異、ＧＮＡＱ中の変異、ＧＮＡ１１中の変異、ＰＬＣＢ４中の変異、ＣＹＳＬＴＲ２中の変異、ＢＡＰ１中の変異、ＳＦ３Ｂ１中の変異、ＥＩＦ１ＡＸ中の変異、ＴＦＥ３転座、ＴＦＥＢ転座、ＭＩＴＦ転座、ＥＺＨ２変異、ＳＵＺ１２変異、及び／またはＥＥＤ変異を有する、または有すると決定されている、付記２０～４６のいずれか１項に記載の方法。
［付記４８］
前記がんが、転移性である、付記２０～４７のいずれか１項に記載の方法。
［付記４９］
前記がんが、抗がん療法に耐性があるか、または抗がん療法による以前の治療に応答していない、付記２０～４８のいずれか１項に記載の方法。
［付記５０］
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、またはそれらの組み合わせである、付記４９に記載の方法。
［付記５１］
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、付記５０に記載の方法。
［付記５２］
前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤及び／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤である、付記５１に記載の方法。
［付記５３］
前記がんが、ＰＫＣ阻害剤に耐性があるか、またはＰＫＣ阻害剤による以前の治療に応答していない、付記２０～５２のいずれか１項に記載の方法。
［付記５４］
前記方法が、抗がん療法を前記対象に施すことをさらに含む、付記２０～５３のいずれか１項に記載の方法。
［付記５５］
前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤、免疫療法、外科手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固、またはそれらの組み合わせである、付記５４に記載の方法。
［付記５６］
前記抗がん療法が、外科手術、ＭＥＫ阻害剤、及び／またはＰＫＣ阻害剤、またはそれらの組み合わせである、付記５４または５５に記載の方法。
［付記５７］
前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブである、付記５６に記載の方法。
［付記５８］
前記ＰＫＣ阻害剤が、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６である、付記５６に記載の方法。
［付記５９］
ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の付記１～８のいずれか１項に記載の化合物または付記９に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［付記６０］
前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科のウイルス、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、付記５９に記載の方法。
［付記６１］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記１０～６０のいずれか１項に記載の方法。
［付記６２］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、少なくとも１２時間、ＢＲＧ１のレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記６１に記載の方法。
［付記６３］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記１０～６２のいずれか１項に記載の方法。
［付記６４］
前記有効量の前記化合物が、参照と比較して、少なくとも１２時間、ＢＲＭのレベル及び／または活性を少なくとも５％低下させる、付記６３に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】