特許 7561487 生分解性トリブロックコポリマーおよびそれから作製された埋め込み型医療用デバイス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-26

(45)【発行日】2024-10-04

(54)【発明の名称】生分解性トリブロックコポリマーおよびそれから作製された埋め込み型医療用デバイス

(51)【国際特許分類】

   D01F 6/62 20060101AFI20240927BHJP

   A61L 17/12 20060101ALI20240927BHJP

   A61L 31/06 20060101ALI20240927BHJP

   A61L 31/14 20060101ALI20240927BHJP

   A61L 31/16 20060101ALI20240927BHJP

   C08G 63/08 20060101ALI20240927BHJP

   C08L 101/16 20060101ALN20240927BHJP

【ＦＩ】

D01F6/62 304

A61L17/12

A61L31/06

A61L31/14

A61L31/16

C08G63/08 ZBP

C08L101/16

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2019154508

(22)【出願日】2019-08-27

(65)【公開番号】P2020050866

(43)【公開日】2020-04-02

【審査請求日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】18197009.6

(32)【優先日】2018-09-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】18210563.5

(32)【優先日】2018-12-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512269650

【氏名又は名称】コヴィディエン リミテッド パートナーシップ

(73)【特許権者】

【識別番号】597147278

【氏名又は名称】ソフラディム・プロダクション

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】ウォルター スカラ

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ティエリー ブリュヌ

(72)【発明者】

【氏名】ダーリーン ネビンガー

(72)【発明者】

【氏名】セス グライマン

(72)【発明者】

【氏名】ロベール ヴェストベリ

【審査官】藤原 研司

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１４－５２５４８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０４－２３１９６３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１０－５３２２１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０８－２９５７３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０４－２２６５２７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｌ

Ｃ０８Ｇ

Ｃ０８Ｌ

Ｄ０１Ｆ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

フィラメントであって、前記フィラメントが、生分解性トリブロックコポリマーを含み、前記生分解性トリブロックコポリマーが、Ａ－Ｂ－Ａ’構造を含み、ＡおよびＡ’ブロックが、それぞれポリラクチドを含み、Ｂブロックが、８５～１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、０～１５モルパーセントのポリラクチドとを含み、前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として１５～２５モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、７５～８５モルパーセントの前記ポリラクチドとを含み、前記フィラメントが、５０℃で６週間後に引張強度の少なくとも５０％を保持する、フィラメント。

【請求項2】

前記Ｂブロックが、８５～９５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、５～１５モルパーセントのポリラクチドとを含む、請求項１に記載のフィラメント。

【請求項3】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として２５モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、７５モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として２０モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、８０モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として１５モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、８５モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、請求項１または２に記載のフィラメント。

【請求項4】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～２２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、請求項１～３のいずれかに記載のフィラメント。

【請求項5】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、１００，０００ｇ／ｍｏｌ～１５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１～４のいずれかに記載のフィラメント。

【請求項6】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、１６０℃～１８５℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｍ）を示す、請求項１～５のいずれかに記載のフィラメント。

【請求項7】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、４０℃～６５℃の範囲のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を示す、請求項１に記載のフィラメント。

【請求項8】

埋め込み型医療用デバイスであって、
請求項１～７のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマーを含む少なくとも１つのフィラメントを含む、埋め込み型医療用デバイス。

【請求項9】

前記医療用デバイスが、外科用縫合糸、外科用ステープル、外科用ピン、外科用ねじ、外科用縫合糸綿撒糸、外科用ステープルバットレス、外科用メッシュ、外科用プラグ、血管閉塞用デバイス、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の埋め込み型医療用デバイス。

【請求項10】

前記医療用デバイスが、外科用縫合糸である、請求項９に記載の埋め込み型医療用デバイス。

【請求項11】

前記医療用デバイスが、外科用メッシュである、請求項９に記載の埋め込み型医療用デバイス。

【請求項12】

前記埋め込み型医療用デバイスが、５０℃で２週間後に引張強度の少なくとも８０％を保持する、または前記埋め込み型医療用デバイスが、５０℃で６週間後に引張強度の少なくとも５０％を保持する、または前記埋め込み型医療用デバイスが、５０℃で８週間後に引張強度の少なくとも３５％を保持する、請求項９に記載の埋め込み型医療用デバイス。

【請求項13】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～２２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、請求項９に記載の埋め込み型医療用デバイス。

【請求項14】

前記生分解性トリブロックコポリマーが、５０℃で１週間後に８５％を超える重量平均分子量保持率を示す、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、５０℃で８週間後に３５％以上の重量平均分子量保持率を示す、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、５０℃で１４週間後に１５％以上の重量平均分子量保持率を示す、請求項１３に記載の埋め込み型医療用デバイス。

【請求項15】

請求項１～７のいずれかに記載のフィラメント中の生分解性トリブロックコポリマーを形成する方法であって、
ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックを形成するために、トリメチレンカーボネートおよび任意にラクチドのモノマー単位を、少なくとも１つの第１の開始剤および少なくとも１つの第１の触媒と共に乾燥形態で反応器中で混合することと、
ＡおよびＡ’ブロックを前記Ｂブロックに付加し、それによって前記ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成するために、ラクチドのモノマー単位と少なくとも１つの第２の触媒とを前記Ｂブロックと共に混合することと、を含む、方法。

【請求項16】

前記第１の開始剤が、ジエチレングリコールである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記第１の触媒が、オクタン酸第一スズである、請求項１５または１６に記載の方法。

【請求項18】

前記第２の触媒が、オクタン酸第一スズである、請求項１５、１６、または１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、生分解性トリブロックコポリマーおよびそれから作製された埋め込み型医療用デバイスに関し、特に、ポリ乳酸およびポリトリメチレンカーボネートを含むＡＢＡ’トリブロックコポリマーに関する。

【背景技術】

【0002】

純粋なポリ乳酸（ＰＬＡ）から作製されたフィラメントを含む埋め込み型医療用デバイスが知られている。純粋なＰＬＡは、高められた強度を有する埋め込みに適した長期間の生分解性材料として有益であると考えられている。しかしながら、純粋なＰＬＡはまた、加工するのに非常に脆くおよび／または硬くなる可能性があり、それによってフィラメントへの押し出しおよび／または紡糸が困難になる。加えて、フィラメントに首尾よく形成された場合、純粋なＰＬＡフィラメントは、それらの脆性および／または剛性の性質のために、応力をかけたときに早期破損する傾向があり得る。純粋なＰＬＡ材料が完全に劣化する前に故障または破損が起こり得るため、故障は早期である。例えば、純粋なＰＬＡフィラメントは、３７℃（体温）で完全に分解するために１２か月以上を要し得るが、３７℃で６～１２ヶ月の間に故障し、破壊した純粋なＰＬＡフィラメントを長期にわたって効果を著しく低くする場合がある。純粋なＰＬＡよりも良好な長期持続性ならびに良好な取扱いおよび強度特性を提供するフィラメント形成に好適な生分解性材料を提供することは有利であろう。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

本開示は、Ａ－Ｂ－Ａ’構造を含む生分解性トリブロックコポリマーを記載し、ここで、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、Ｂブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、０～約４５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含む。

【0004】

加えて、本開示は、本明細書に記載の生分解性トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つと、少なくとも１つの追加の生態的合成材料とを含む組成物を記載し、ここで生分解性トリブロックコポリマーは、構造Ａ－Ｂ－Ａ’のものであり、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、Ｂブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、０～約４５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含む。

【0005】

本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、単独でまたは本明細書に記載の組成物のうちの１つでは、埋め込み型医療用デバイス、特に繊維状埋め込み型医療用デバイスに形成されるようにさらに記載される。

【0006】

特に、本開示は、Ａ－Ｂ－Ａ’構造を含む生分解性トリブロックコポリマーから作製された少なくとも１つのフィラメントを含む埋め込み型医療用デバイスを記載し、ここで、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、Ｂブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約０～約４５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含む。

【0007】

本開示はまた、生分解性トリブロックコポリマーと、追加の生体適合性材料とを含む組成物から作製された少なくとも１つのフィラメントを含む埋め込み型医療用デバイスを記載し、トリブロックコポリマーは、Ａ－Ｂ－Ａ’構造を含み、ここで、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、Ｂブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約０～約４５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含む。

【0008】

本明細書に記載の生分解性トリブロックコポリマーを形成する方法、およびトリブロックコポリマーを含む埋め込み型医療用デバイスも提供される。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
生分解性トリブロックコポリマーであって、
Ａ－Ｂ－Ａ’構造であって、ＡおよびＡ’ブロックが、それぞれポリラクチドを含み、Ｂブロックが、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、０～約４５モルパーセントのポリラクチドとを含み、前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として約１５～約２５モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、Ａ－Ｂ－Ａ’構造、を含む、生分解性トリブロックコポリマー。
（項目２）
前記Ｂブロックが、約８０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約２０モルパーセントのポリラクチドとを含み、好適には、前記Ｂブロックが、約８５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約１５モルパーセントのポリラクチドとを含み、より好適には、前記Ｂブロックが、約９０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約１０モルパーセントのポリラクチドとを含み、さらにより好適には、前記Ｂブロックが、約９５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約５モルパーセントのポリラクチドとを含み、なおさらにより好適には、前記Ｂブロックが、約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートを含む、前記項目に記載の生分解性トリブロックコポリマー。
（項目３）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として約２５モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、約７５モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として約２０モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、全体として約１５モルパーセントの前記ポリトリメチレンカーボネートと、約８５モルパーセントの前記ポリラクチドとを含む、前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマー。
（項目４）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有し、好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１６０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２１５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有し、より好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１７５，０００ｇ／ｍｏｌ～約２１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマー。
（項目５）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１５０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有し、好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１４０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有し、より好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１１２，０００ｇ／ｍｏｌ～約１３０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を有する、前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマー。
（項目６）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１６０℃～約１８５℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｍ）を示し、好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１６５℃～約１８０℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｍ）を示し、より好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１７０℃～約１７５℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｍ）を示す、前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマー。
（項目７）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、約４０℃～約６５℃の範囲のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を示し、好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約４５℃～約６０℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｇ）を示し、より好適には、前記生分解性トリブロックコポリマーが、約５２℃～約５７℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｇ）を示す、前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマー。
（項目８）
組成物であって、
前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマーと、
追加の生体適合性材料と、を含む、組成物。
（項目９）
埋め込み型医療用デバイスであって、
前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマーを含む少なくとも１つのフィラメントを含む、埋め込み型医療用デバイス。
（項目１０）
前記医療用デバイスが、外科用縫合糸、外科用ステープル、外科用ピン、外科用ねじ、外科用縫合糸綿撒糸、外科用ステープルバットレス、外科用メッシュ、外科用プラグ、血管閉塞用デバイス、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、前記項目のいずれかに記載の埋め込み型医療用デバイス。
（項目１１）
前記医療用デバイスが、外科用縫合糸である、前記項目のいずれかに記載の埋め込み型医療用デバイス。
（項目１２）
前記医療用デバイスが、外科用メッシュであり、好適には、前記外科用メッシュが、前記生分解性トリブロックコポリマーを含む前記少なくとも１つのフィラメントのみから作製され、より好適には、前記外科用メッシュが、前記外科用メッシュの少なくとも１つの面から突出するスパイク状ナップを含む、前記項目のいずれかに記載の埋め込み型医療用デバイス。
（項目１３）
前記埋め込み型医療用デバイスが、引張強度を含み、５０℃で２週間後に前記引張強度の少なくとも約８０％を保持する、または前記埋め込み型医療用デバイスが、引張強度を含み、５０℃で６週間後に前記引張強度の少なくとも約５０％を保持する、または前記埋め込み型医療用デバイスが、引張強度を含み、５０℃で８週間後に前記引張強度の少なくとも約３５％を保持する、前記項目のいずれかに記載の埋め込み型医療用デバイス。
（項目１４）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌの範囲の重量平均分子量（Ｍｗ）を有する、前記項目のいずれかに記載の埋め込み型医療用デバイス。
（項目１５）
前記生分解性トリブロックコポリマーが、５０℃で１週間後に前記分子量の少なくとも約８５％を保持する、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、５０℃で８週間後に前記分子量の少なくとも約３５％を保持する、または前記生分解性トリブロックコポリマーが、５０℃で１４週間後に前記分子量の少なくとも約１５％を保持する、前記項目のいずれかに記載の埋め込み型医療用デバイス。
（項目１６）
前記項目のいずれかに記載の生分解性トリブロックコポリマーを形成する方法であって、
ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックを形成するために、トリメチレンカーボネートおよび任意にラクチドのモノマー単位を、少なくとも１つの第１の開始剤および少なくとも１つの触媒と共に乾燥形態で反応器中で混合することと、
ＡおよびＡ’ブロックを前記Ｂブロックに付加し、それによって前記ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成するために、ラクチドのモノマー単位と少なくとも１つの第２の触媒とを前記Ｂブロックと共に混合することと、を含む、方法。
（項目１７）
前記第１の開始剤が、ジエチレングリコールである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１８）
前記第１の触媒が、オクタン酸第一スズである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記第２の触媒が、オクタン酸第一スズである、前記項目のいずれかに記載の方法。
（摘要）
Ａ－Ｂ－Ａ’構造であって、ＡおよびＡ’ブロックが、それぞれポリラクチドを含み、Ｂブロックが、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと０～約４５モルパーセントのポリラクチドとを含み、生分解性トリブロックコポリマーが、全体として１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドとを含む、Ａ－Ｂ－Ａ’構造、を含む生分解性トリブロックコポリマー。それから作製される組成物および埋め込み型医療用デバイスも提供される。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つからフィラメントを製造するのに適した装置の概略図である。

【図2】本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含み、かつ針に取り付けられた縫合糸の斜視図である。

【図3】本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含み、かつ針（複数）に取り付けられた有棘縫合糸の斜視図である。

【図4】本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含む外科用メッシュの上面図である。

【図5】本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含む自己把持型外科用メッシュの側面図である。

【図6】縫合糸綿撒糸および縫合糸のうちの少なくとも１つが、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つを含む、両端針縫合糸上に位置付けられた縫合糸綿撒糸の側面図である。

【図7】増強された分解条件に曝された種々のフィラメントの下の数週間での分解時間と比べた力保持パーセントのグラフであり、フィラメントのいくつかは、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーを含み、一部のフィラメントは、他の比較ポリマー材料を含む。

【図8】増強された分解条件に曝された種々のフィラメントの数週間での分解時間と比べたモル質量保持パーセントのグラフであり、フィラメントのいくつかは、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーを含み、一部のフィラメントは、他の比較ポリマー材料を含む。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本開示は、ポリ乳酸およびポリトリメチレンカーボネートを含む生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを記載する。生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、組成物および埋め込み型医療用デバイス、特にフィラメントを含む医療用デバイスを形成するのに好適である。生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成する方法も記載される。

【0011】

「ＡＢＡ’トリブロックコポリマー」という用語は、本明細書では、一般式－｛［Ａ－］_ａ－［Ｂ］ｂ－［Ａ’］ａ’｝－_ｄに従って配置された部分Ａ、ＢおよびＡ’を有するブロックコポリマーとして定義され、式中、「ａ」、「ｂ」、「ａ’」および「ｄ」のそれぞれは、独立して１以下（≧）である。例えば、「ａ」、「ｂ」、「ａ’」、および「ｄ」のそれぞれは、独立して、１～１０００の範囲であり得る。実施形態では、各「ａ」、「ｂ」、「ａ’」、および「ｄ」は、独立して、１～６００の範囲であり得る。実施形態では、各「ａ」、「ｂ」、「ａ’」、および「ｄ」は、独立して、約２～３００の範囲であり得る。実施形態では、各「ａ」、「ｂ」、「ａ’」、および「ｄ」は、独立して、約５～１２５の範囲であり得る。

【0012】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「ａ’」は、独立して、約１００～約５００の範囲であり得る。実施形態では、各「ａ」および「ａ’」は、独立して、約１５０～約４００の範囲であり得る。実施形態では、各「ａ」および「ａ’」は、独立して、約２００～約３００の範囲であり得る。

【0013】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「ａ’」は、約１００～約５００の範囲のほぼ同じ数であり得る。実施形態では、各「ａ」および「ａ’」は、約１５０～約４００の範囲のほぼ同じ数であり得る。実施形態では、各「ａ」および「ａ’」は、約２００～約３００の範囲のほぼ同じ数であり得る。

【0014】

いくつかの実施形態では、「ｂ」は、約２００～約８００の範囲であり得る。実施形態では、「ｂ」は、約３００～約７００の範囲であり得る。実施形態では、「ｂ」は、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0015】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「Ａ’」は独立して約１００～約５００の範囲であり得、かつ「ｂ」は約２００～約８００の範囲であり得る。

【0016】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「Ａ’」は、約１００～約５００の範囲のほぼ同じ数であり得、かつ「ｂ」は、約２００～約８００の範囲であり得る。

【0017】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「Ａ’」は独立して約１５０～約４００の範囲であり得、かつ「ｂ」は約３００～約７００の範囲であり得る。

【0018】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「Ａ’」は、約１５０～約４００の範囲のほぼ同じ数であり得、かつ「ｂ」は、約３００～約７００の範囲であり得る。

【0019】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「Ａ’」は独立して約２００～約３００の範囲であり得、かつ「ｂ」は約４００～約６００の範囲であり得る。

【0020】

いくつかの実施形態では、各「ａ」および「Ａ’」は、約２００～約３００の範囲のほぼ同じ数であり得、かつ「ｂ」は、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0021】

加えて、本明細書で提供される任意の範囲は、その範囲の開始数および終了数だけでなく、その範囲内に含まれる任意の整数部または少数部も、個々にまたはより狭い範囲の組合せも含める範囲全体を包括的に包含する容易とされる。例えば、８０～１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネート（ｐＴＭＣ）と０～２０モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸（ＰＬＡ）とを含むＢブロックは、ｐＴＭＣ／ＰＬＡを以下のように含んでもよい：８０／２０、８１／１９、８２／１８、８３／１７、８４／１６、８５／１５、８６／１４、８７／１３、８８／１２、８９／１１、９０／１０、９１；９、９２／８、９３／７、９４／６、９５／５、９６／４、９７／３、９８／２、９９／１、および１００／０などの個々の整数比；個々の少数比、例えば、以下の非限定的な例、８２．５／１７．５、８３．２５／１６．７５、８５．３／１４．７、９１．４／８．６、９９．７／０．３など；またはより狭い範囲、例えば、以下の非限定的な例、８１～９９モルパーセントのｐＴＭＣおよび１～１９モルパーセントのＰＬＡ、または８４．５～９３．６モルパーセントのｐＴＭＣおよび６．４～１５．５モルパーセントのＰＬＡなど。

【0022】

本開示は、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを記載し、ここで、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、Ｂブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約０～約４５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸とを含む。

【0023】

本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＡおよびＡ’ブロックは、それぞれ独立してポリラクチドまたはポリ乳酸を含む。実施形態では、ＡおよびＡ’ブロックは、ポリラクチドまたはポリ乳酸からなるか、または本質的にそれからなる。他の実施形態では、最大約１０モル％、２０モル％、３０モル％、または４０モル％の他のモノマー単位が存在してもよい。

【0024】

用語「ポリラクチド」および「ポリ乳酸」は、本開示を通して互換的に使用される。「ポリラクチド」および「ポリ乳酸」が異なるように解釈され得る限りにおいて、本明細書に記載の各実施形態は、「ポリラクチド」、「ポリ乳酸」または両方を含み得る。用語「ポリラクチド」および「ポリ乳酸」は、ラクチドの重合によって得られる残基を含むポリマー、すなわち、以下の式（Ｉ）に示すように式－ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ－のポリマー残基を指す。用語「ポリトリメチレンカーボネート」は、トリメチレンカーボネートの重合によって得られる残基、すなわち、下記式（Ｉ）に示されるような式－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＯ－の残基を含有するポリマーを指す。本明細書に記載のポリラクチド／ポリグリコリドまたはポリトリメチレンカーボネートのモルパーセントは、下記式（Ｉ）に示されるような式ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＯ－の残基、または下記式（Ｉ）に示されるような－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＯの残基の、それぞれ、本発明のポリマー中のモルパーセントを指す。

【0025】

ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ－Ｄ－乳酸（ＰＤＬＡ）、ならびにポリ－ＤＬ－ポリ乳酸（ＰＤＬＬＡ）などの両方の組み合わせおよび／またはラセミバージョンを含む、いくつかの異なる種類のポリラクチドおよび／またはポリ乳酸ポリマーがある。本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＡおよびＡ’ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも１つの種類のポリ乳酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’ブロックは同じ種類のポリ乳酸を含む。いくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’ブロックは異なる種類のポリ乳酸を含む。

【0026】

本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、０～約４５モルパーセントのポリ乳酸とを含む。Ｂブロックは、これらのモルパーセント範囲のポリトリメチレンカーボネートとポリ乳酸とのランダムコポリマーであり得る。適切には、ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックは、他のモノマー単位を実質的に含まない、ポリトリメチレンカーボネートおよびポリ乳酸モノマー単位からなるか、または本質的にそれからなる。実施形態では、最大約１０モル％、２０モル％、３０モル％、または４０モル％の他のモノマー単位が存在してもよい。

【0027】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックは、約５５～約９５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約５～約４５モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックは、約８５～約９５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約５～約１５モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0029】

いくつかの実施形態では、ＡおよびＡ’ブロックは両方とも純粋なポリ乳酸であり、Ｂブロックはポリトリメチレンカーボネートとポリ乳酸とのランダムコポリマーである。

【0030】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約０モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0031】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約９５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約５モルパーセントのポリ乳酸を含む

【0032】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約９０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約１０モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0033】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約８５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約１５モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0034】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約８０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約２０モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0035】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約７５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約２５モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0036】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約７０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約３０モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0037】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約６５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約３５モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0038】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約６０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約４０モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0039】

いくつかの特定の実施形態では、Ｂブロックは、約５５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートおよび約４５モルパーセントのポリ乳酸を含む。

【0040】

本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＢブロックは、主にポリトリメチレンカーボネートであるが、ＡＢＡ’トリブロックコポリマー（複数可）の全体、すなわち３つすべてのブロックＡ、Ｂ、およびＡ’を含むものは、主にポリ乳酸である。主に、材料は、ブロック、すなわちＢブロックおよび／またはトリブロック全体の７５モルパーセント以上を占める。いくつかの実施形態では、ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは全体として主にポリ乳酸であり、一方主にポリトリメチレンカーボネートであるＢブロックを含む。

【0041】

実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、全体として、約１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリ乳酸とを含むことができる。

【0042】

実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、全体として、わずか約１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0043】

いくつかの実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、全体として、約１５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８５モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0044】

いくつかの実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、全体として、約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0046】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと０モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0047】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約９５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと５モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0048】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約９０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと１０モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0049】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約８５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと１５モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0050】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約８０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと２０モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0051】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約７０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと３０モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0052】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーが記載され、ここでは、ＡおよびＡ’ブロックがそれぞれポリ乳酸を含み、Ｂブロックが約５５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと４５モルパーセントのポリ乳酸とを含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約２０モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約８０モルパーセントのポリ乳酸とを含む。

【0053】

上記定義の全てにおいて、特定量のポリラクチドおよび／またはトリメチレンカーボネートを含むＡＢＡ’ブロックコポリマーへの言及は、好適には、これらの成分から本質的になるか、またはこれらの成分からなるコポリマーブロックを指す。

【0054】

本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、約１６０℃～約１８５℃の範囲の融解温度（Ｔ_ｍ）を示す。実施形態では、本明細書に記載のコポリマーは、約１６５℃～約１８０℃の範囲のＴｍを示す。実施形態では、本明細書に記載のコポリマーは、約１７０℃～約１７５℃の範囲のＴｍを示す。

【0055】

本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマー（複数可）は、約４０℃～約６５℃の範囲のガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を示す。実施形態では、本明細書に記載のコポリマーは、約４５℃～約６０℃の範囲のＴｇを示す。実施形態では、本明細書に記載のコポリマーは、約５２℃～約５７℃の範囲のＴｇを示す。

【0056】

フィラメントおよび／または医療用デバイスを形成するために、本明細書に記載のトリブロックコポリマー（複数可）は、十分なモル質量、すなわち重量平均分子量（Ｍｗ）および／または数平均分子量（Ｍｎ）を有する必要がある。したがって、いくつかの実施形態では、任意選択で本明細書に記載の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、トリブロックコポリマーは、少なくとも約１００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量（Ｍ_ｗ）を有する。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは少なくとも約１５０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗを有する。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは少なくとも約１８０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗを有する。

【0057】

いくつかの実施形態では、任意選択で本明細書に記載の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、トリブロックコポリマーは、約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗの範囲である。他の実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１６０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２１５，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗの範囲である。さらに他の実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１７５，０００ｇ／ｍｏｌ～約２１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗの範囲である。さらに他の実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１７０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗの範囲である。

【0058】

いくつかの実施形態では、任意選択で本明細書に記載の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、トリブロックコポリマーは、少なくとも約１００，０００ｇ／ｍｏｌのポリマー数平均分子量（Ｍ_ｎ）を有する。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは少なくとも約１１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｎを有する。

【0059】

いくつかの実施形態では、任意選択で本明細書に記載の１つ以上の他の実施形態と組み合わせて、トリブロックコポリマーは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１５０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｎの範囲である。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１４０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｎの範囲である。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１１２，０００ｇ／ｍｏｌ～約１３０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｎの範囲である。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１１５，０００ｇ／ｍｏｌ～約１２５，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｎの範囲である。いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１２０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｎの範囲である。

【0060】

約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗおよびＭ_ｎを有する本開示の生分解性トリブロックコポリマーは、フィラメントおよび／または医療用デバイスを形成するためにより好適であり得る。いくつかの実施形態では、本開示の生分解性トリブロックコポリマーは、約１１０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２１０，０００ｇ／ｍｏｌのＭ_ｗおよびＭ_ｎを有する。いくつかの実施形態では、本開示の生分解性トリブロックコポリマーは、フィラメントおよび／または医療用デバイスに加工するために、１．４：１～１．７５：１、いくつかの実施形態では１．５：１～１．６５：１の範囲のＭ_ｗとＭ_ｎとの比、すなわち、多分散指数（ＰＤＩ）を有する。

【0061】

本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＭ_ｗ、Ｍ_ｎ、およびＰＤＩは、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、絶対モル質量測定は、光散乱およびＲＩ検出を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＰＣ（Ａｄｖａｎｃｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｔｅｍ，Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＵＳＡ）などのクロマトグラフィーシステムを使用して実施することができる。このようなシステムは、ＨＦＩＰ（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール）を含むがこれらに限定されない様々な溶媒を使用して、かつ様々な温度で操作することができる。場合によっては、約３０μｌの注入量、約０．３ｍＬ／分の流速、および約１．５ｍｇ／ｍｌの試料濃度で、約４０℃の温度で分析を行うことができる。場合によっては、システムは、カラムＰＬ ＨＦＩＰゲルガード５０×４．６ｍｍおよび／またはカラムＰＬ ＨＦＩＰゲル２５０×４．６ｍｍなどのＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）のカラムを含み得る。場合によっては、システムは、Ｗｙａｔｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）からのＯｐｔｉｌａｂ Ｔ－ｒＥＸ、および／または同じくＷｙａｔｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのマルチアングル光散乱検出器Ｄａｗｎ Ｈｅｌｅｏｓ ＩＩ（波長６６０．４ｎｍ）などのＲＩ検出器を含み得る。光散乱測定値およびＲＩ測定値は、やはりＷｙａｔｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡｓｔｒａ ６．１．７ソフトウェアを使用して計算され得る。

【0062】

本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのＴ_ｍおよびＴ_ｇは、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いて決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＤＳＣ測定は、ソフトウェアＳＴＡＲｅと統合されたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ熱分析器で実施することができる。場合によっては、測定された各参照について、５つの試料（５～６ｍｇ）を、２００℃（１０℃／分）への加熱走査、０℃（１０℃／分）への冷却走査、および２００℃（１０℃／分）への第２の加熱走査にかけた。Ｔ_ｍ、Ｔ_ｇ、および結晶化度（Ｘｃ）を、第２の加熱ランプから決定した。ＰＬＡの結晶化度を計算するために、９３．１Ｊ／ｇの基準融解エンタルピーを用いた。

【0063】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、以下の式のものであり得る。

【化1】

【0064】

式中、ｍおよびｎは、独立して１～２０００であり、いくつかの実施形態では、ｍおよびｎは、独立して１～１０００である。

【0065】

式Ｉは生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを描写しており、式中、末端ブロック、すなわち、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、中間ブロック、すなわち、Ｂブロックは、１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、０モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸を含む。

【0066】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約２５～約２０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約５０～約１０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約１００～約５００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約１５０～約４００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約２００～約３００の範囲であり得る。

【0067】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約１０～約２０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約２００～約１０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約３００～約８００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、独立して、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0068】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約５０～約１０００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約１００～約５００の範囲の同じ数であり得る。実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約１５０～約４００の範囲の同じ数であり得る。実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約２００～約３００の範囲の同じ数であり得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約１０～約２０００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約２００～約１０００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約３００～約８００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約４００～約６００の範囲の同じ数であり得る。

【0070】

いくつかの実施形態では、式Ｉの「ｎ」は、約２００～約８００の範囲であり得る。実施形態では、式Ｉの「ｎ」は、約３００～約７００の範囲であり得る。実施形態では、式Ｉの「ｎ」は、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0071】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は独立して約１００～約５００の範囲であり得、式Ｉの「ｎ」は約２００～約８００の範囲であり得る。

【0072】

いくつかの実施形態において、式Ｉの各「ｍ」は、約１００～約５００の範囲の同じ数であり得、そして式Ｉの「ｎ」は、約２００～約８００の範囲であり得る。

【0073】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は独立して約１５０～約４００の範囲であり得、式Ｉの「ｎ」は約３００～約７００の範囲であり得る。

【0074】

いくつかの実施形態において、式Ｉの各「ｍ」は、約１５０～約４００の範囲の同じ数であり得、そして式Ｉの「ｎ」は、約３００～約７００の範囲であり得る。

【0075】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は独立して約２００～約３００の範囲であり得、式Ｉの「ｎ」は約４００～約６００の範囲であり得る。

【0076】

いくつかの実施形態では、式Ｉの各「ｍ」は、約２００～約３００の範囲の同数であり得、かつ式Ｉの「ｎ」は、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0077】

いくつかの実施形態では、式Ｉの「ｍ」および「ｎ」は、独立して約５０～約１００である。いくつかの特定の実施形態では、式Ｉの「ｍ」は約７０であり、式Ｉの「ｎ」は約５０である。

【0078】

いくつかの実施形態では、式ＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎおよびＭ_ｗは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの特定の実施形態では、式ＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１５０，０００ｇ／ｍｏｌであり、式ＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｗは、約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌである。

【0079】

いくつかの実施形態では、式ＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎおよびＭ_ｗは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９０，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの特定の実施形態では、式ＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１２０，０００ｇ／ｍｏｌであり、式ＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｗは、約１７０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９０，０００ｇ／ｍｏｌである。

【0080】

いくつかの特定の実施形態では、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、以下の式のものであり得、

【化2】

【0081】

式中、ｍ、ｎ_１およびｎ_２は、独立して１～２０００であり、いくつかの実施形態では１～１０００である。

【0082】

式ＩＩは生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを描写しており、式中、末端ブロック、すなわち、ＡおよびＡ’ブロックは、それぞれポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、中間ブロック、すなわち、Ｂブロックは、約５５～約１００モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約０～約４５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸を含み、生分解性トリブロックコポリマーは、全体として、約１５～約２５モルパーセントのポリトリメチレンカーボネートと、約７５～約８５モルパーセントのポリラクチドまたはポリ乳酸を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約２５～約２０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約５０～約１０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約１００～約５００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約１５０～約４００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約２００～約３００の範囲であり得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約１０～約２０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約２００～約１０００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約３００～約８００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、独立して、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0085】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約５０～約１０００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１００～約５００の範囲の同じ数であり得る。実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１５０～約４００の範囲の同じ数であり得る。実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約２００～約３００の範囲の同じ数であり得る。

【0086】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１０～約２０００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約２００～約１０００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約３００～約８００の範囲の同じ数であり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約４００～約６００の範囲の同じ数であり得る。

【0087】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は、約１００～約９００の範囲であり得る。実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は、約２００～約８００の範囲であり得る。実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は、約３００～約７００の範囲であり得る。実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0088】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約１００～約５００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は約２００～約８００の範囲であり得る。

【0089】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１００～約５００の範囲の同数であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は、約２００～約８００の範囲であり得る。

【0090】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約１５０～約４００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は約３００～約７００の範囲であり得る。

【0091】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１５０～約４００の範囲の同数であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は、約３００～約７００の範囲であり得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約２００～約３００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は約４００～約６００の範囲であり得る。

【0093】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約２００～約３００の範囲の同数であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は、約４００～約６００の範囲であり得る。

【0094】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｍ」および「ｎ_１」は、独立して約５０～約１００である。いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩの「ｍ」は約７０であり、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は約５０である。

【0095】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｎ_２」は、約０～約４０５の範囲であり得る。実施形態において、式ＩＩの「ｎ_２」は、約０～約３６０の範囲であり得る。実施形態において、式ＩＩの「ｎ_２」は、約０～約３１５の範囲であり得る。実施形態において、式ＩＩの「ｎ_２」は、約０～約２７０の範囲であり得る。

【0096】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｎ_２」は、約１５～約４０５の範囲であり得る。実施形態において、式ＩＩの「ｎ_２」は、約３０～約３６０の範囲であり得る。実施形態において、式ＩＩの「ｎ_２」は、約４５～約３１５の範囲であり得る。実施形態において、式ＩＩの「ｎ_２」は、約６０～約２７０の範囲であり得る。

【0097】

いくつかの実施形態では、「ｎ_１」は「ｎ_２」より大きい。

【0098】

いくつかの実施形態では、「ｎ_１」は（２）（「ｎ_２」）より大きい。

【0099】

いくつかの実施形態では、「ｎ_１」は（３）よりも大きい（「ｎ_２」）。

【0100】

いくつかの実施形態では、「ｎ_１」は（４）よりも大きい（「ｎ_２」）。

【0101】

いくつかの実施形態では、「ｍ」は「ｎ_２」よりも大きい「ｎ_１」よりも大きい。

【0102】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約１００～約５００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約１５～約４０５の範囲であり得る。

【0103】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１００～約５００の範囲の同数であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は、約１５～約４０５の範囲であり得る。

【0104】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約１５０～約４００の範囲であり得、そして式ＩＩの「ｎ_２」は約３０～約３６０の範囲であり得る。

【0105】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１５０～約４００の範囲の同数であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は、約３０～約３６０の範囲であり得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約１５０～約４００の範囲であり得、そして式ＩＩの「ｎ_２」は約４５～約３１５の範囲であり得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約１５０～約４００の範囲の同数であり得、そして式ＩＩの「ｎ_１」は、約４５～約３１５の範囲であり得る。

【0108】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は独立して約２００～約３００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_１」は約６０～約２７０の範囲であり得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの各「ｍ」は、約２００～約３００の範囲の同数であり得、そして式ＩＩの「ｎ_１」は、約６０～約２７０の範囲であり得る。

【0110】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｍ」および「ｎ_２」は、独立して約５０～約１００である。いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩの「ｍ」は約７０であり、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約５０である。

【0111】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｍ」、「ｎ_１」、および「ｎ_２」は、独立して約５０～約１００である。いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩの「ｍ」および「ｎ_１」は約７０であり、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約５０である。

【0112】

いくつかの実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は約１００～約９００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約１５～約４０５の範囲であり得、ここで、「ｎ_１」は、「ｎ_２」より大きい。実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は約２００～約８００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約３０～約３６０の範囲であり得、ここで、「ｎ_１」は、「ｎ_２」より大きい。実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は約３００～約７００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約４５～約３１５の範囲であり得、ここで、「ｎ_１」は、「ｎ_２」より大きい。実施形態では、式ＩＩの「ｎ_１」は約４００～約６００の範囲であり得、かつ式ＩＩの「ｎ_２」は約６０～約２７０の範囲であり得、ここで、「ｎ_１」は、「ｎ_２」より大きい。

【0113】

いくつかの実施形態では、式ＩＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎおよびＭ_ｗは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１５０，０００ｇ／ｍｏｌであり、式ＩＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｗは、約１５０，０００ｇ／ｍｏｌ～約２２５，０００ｇ／ｍｏｌである。

【0114】

いくつかの実施形態では、式ＩＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎおよびＭ_ｗは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９０，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｎは、約１００，０００ｇ／ｍｏｌ～約１２０，０００ｇ／ｍｏｌであり、式ＩＩのトリブロックコポリマーのＭ_ｗは、約１７０，０００ｇ／ｍｏｌ～約１９０，０００ｇ／ｍｏｌである。

【0115】

トリブロックコポリマーの形成
本開示のトリブロックコポリマーは、一段または多段重合プロセスを使用して調製することができる。実施形態では、トリブロックコポリマーは、Ｂブロックが第１の段階で形成され、ＡおよびＡ’ブロックが少なくとも２つの異なる段階で個々に、または単一段階で同時のいずれかでＢブロックと組み合わされる、多段階プロセスを使用して形成される。

【0116】

本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成するのに好適な多段階プロセスの一例は、反応器内で、Ｂブロックのモノマー単位（例えば、乳酸および／またはトリメチレンカーボネートのモノマー）を、開始剤と、触媒とに、乾燥形態かつ乾燥条件下で混合することを含む第１の段階を含む。混合された各成分は、乾燥形態にある。反応器は、混合ブレードまたはマグネチックスターラーなどの混合手段を含み得る。混合はまた、窒素雰囲気下で、最初は室温でも起こるが、温度を上昇させて、反応を促進して、トリブロックコポリマーのＢブロックを形成させる。Ｂブロックの形成後、混合の少なくとも第２の段階が行われ、ここでＡおよびＡ’ブロックのモノマー単位（例えば、ラクチドモノマー）と、乾燥形態の第２の触媒とが反応器中でＢブロックと混合されて、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成する。第２の段階は、窒素雰囲気下および／または混合手段を用いて積極的に混合しながら行われてもよい。第２の段階の間の温度もまた、反応を促進するために上昇される。反応が完了したら、ポリマーを押出し、ペレット化し、熱および真空下で乾燥して、水分および未反応モノマーを除去する。

【0117】

ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成するために、任意の適切な開始剤および／または触媒を本明細書で提供される各段階で使用することができる。好適な開始剤のいくつかの非限定的な例としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、およびポリ（カプロラクトン）ジオールが挙げられる。第１および第２の開始剤は、同じあっても、または異なっていてもよい。好適な触媒のいくつかの非限定的な例としては、塩化第一スズ、オクタン酸第一スズ、酸化第一スズ、塩化亜鉛および酸化亜鉛が挙げられる。いくつかの実施形態では、第１の段階の開始剤は、ジエチレングリコールであり、触媒はオクタン酸第一スズである。いくつかの実施形態では、第１の段階の開始剤は、ジエチレングリコールであり、触媒はオクタン酸第一スズである。

【0118】

本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーの少なくとも１つを形成するのに適した多段階プロセスの別の例では、エタノールまたは乳酸などのモノアルコールが、触媒と共に、最初にＡブロックのモノマー単位、すなわち乳酸のモノマーと混合されてもよい。Ｂブロックのモノマー単位、すなわち乳酸および／またはトリメチレンカーボネートのモノマーを、触媒と共にＡブロックに添加して、Ａ－Ｂコポリマーを形成することができる。次いで、Ａ’ブロックのモノマー単位、すなわち乳酸のモノマーを触媒と共にＡ－Ｂコポリマーに添加して、ＡＢＡ’トリブロックコポリマーを形成することができる。

【0119】

組成物
本発明はさらに、本発明のトリブロックコポリマーを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる組成物を提供する。好適には、組成物は、少なくとも１重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９９重量％の、本発明のトリブロックコポリマーを含む。

【0120】

例えば、トリブロックコポリマーとして独立していることに加えて、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、非生分解性ポリマー材料、生分解性ポリマー材料、および／または生物活性剤を含む少なくとも１つの追加の生体適合性材料と組み合わされてもよい。追加の生体適合性材料のそれぞれは、好適には、約０．１％～約９０％、または約１％～約５０％、または約２％～約２５％の量で存在し得る。

【0121】

本出願において、「生体適合性」とは、この特性を有する材料を人体または動物の体内に埋め込むことができることを意味すると理解される。

【0122】

全ての生体適合性材料は、合成または天然の、生分解性、非生分解性、または生分解性と非生分解性との組み合わせであってもよい。本明細書で使用される場合、「生分解性」という用語は、生体吸収性材料および生体再吸収性材料の両方を含むと定義される。生分解性とは、その材料が身体条件下で分解するかまたは構造的一体性を失うか（例えば酵素分解または加水分解）、または分解生成物が体内から排出可能または吸収可能であるように、体内での生理的条件の下で（物理的または化学的に）分解されることを意味する。

【0123】

好適な生分解性材料としては、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、酸化セルロース、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、これらの化合物のコポリマーおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。生分解性材料はまた、ゼラチン、コラーゲン、キトサン、ケラチン、エラスチン、セルロース、アルギン酸塩、ならびにこれらの誘導体および組み合わせなどの材料から誘導されるバイオポリマー材料を含み得る。

【0124】

好適な非生分解性材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンとポリプロピレンのコポリマー、およびポリエチレンとポリプロピレンのブレンドなどのポリオレフィン、ナイロンなどのポリアミド、ポリアミン、ポリイミン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリブテスターなどのポリエーテル－エステル、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、１，４－ブタンジオール、ポリウレタン、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。実施形態において、非生分解性材料は、絹、綿、麻、炭素繊維、およびこれらの組み合わせを含んでもよい。ポリプロピレンは、アイソタクチックポリプロピレン、またはアイソタクチックおよびシンジオタクチックもしくはアタクチックポリプロピレンの混合物であり得る。

【0125】

生物学的に活性な薬剤とは、治療的または予防的効果を提供する任意の薬剤、組織増殖、細胞増殖、および細胞分化に影響を及ぼすかまたはそれらに関与する化合物、免疫応答などの生物学的作用を引き起こすことができる化合物、または１つ以上の生物学的プロセスで他の役割を果たし得る化合物が挙げられる。

【0126】

本開示に従って利用され得る生物学的に活性な薬剤の部類の例としては、癒着防止剤、抗菌剤、鎮痛剤、解熱剤、麻酔剤、抗癲癇薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、心血管薬、診断用薬、交感神経興奮薬、コリン模倣薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、抗新生物薬、免疫原薬、免疫抑制薬、消化管薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖、多糖、血小板活性化薬、凝固因子および酵素が挙げられる。これらの薬剤の組み合わせが使用され得ることもまた意図される。

【0127】

本明細書に記載のトリブロックコポリマーと組み合わせることができる好適な抗菌剤としては、２，４，４’－トリクロロ－２’－ヒドロキシジフェニルエーテルとしても知られるトリクロサン、酢酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジングルコネート、クロルヘキシジン塩酸塩、ならびに硫酸クロルヘキシジンが含まれるクロルヘキシジンおよびその塩、酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ化銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀タンパク質、ならびにスルファジアジン銀が含まれる銀およびその塩、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシンおよびゲンタマイシンなどのアミノグリコシド、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジキシン酸、ペフロキサシン、エノキサシン、およびシプロフロキサシンなどのキノロン、オキサシリンおよびピプラシルなどのペニシリン、ノノキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、ウシラクトフェリンおよびラクトフェリシンＢなどの抗菌タンパク質およびペプチドもまたトリブロックコポリマーと組み合わせることができる。

【0128】

他の適切な生物学的に活性な薬剤としては、局所麻酔剤、非ステロイド系不妊薬、副交感神経様作用薬；心理療法剤、精神安定剤、鬱血除去薬、催眠・鎮静薬、ステロイド、スルホンアミド、交感神経刺激薬、ワクチン、ビタミン剤、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、Ｌ－ドーパなどの抗パーキンソン剤、鎮痙薬、抗コリン薬（例えば、オキシブチニン）、鎮咳薬、気管支拡張薬、冠状血管拡張薬およびニトログリセリンなどの心血管薬、アルカロイド、鎮痛剤、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなどのような麻薬、サリチレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ－プロポキシフェンなどの非麻薬、ナルトレキソン、ナロキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬、抗癌剤、抗けいれん薬、制吐剤、抗ヒスタミン剤、ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなどのような抗炎症剤、プロスタグランジンならびに細胞傷害性薬、化学療法剤、エストロゲン、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗凝固剤、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、および免疫剤が挙げられる。

【0129】

適切な薬剤のさらに他の例としては、ウイルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、その類似体、ムテイン、ならびにそれらの活性フラグメント、例えば、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン）、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６）、インターフェロン（β－ＩＦＮ、（α－ＩＦＮおよびγ－ＩＦＮ）、エリスロポエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例、ＧＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍剤および腫瘍抑制剤、血液タンパク質、フィブリン、トロンビン、フィブリノーゲン、合成トロンビン、合成フィブリン、合成フィブリノーゲン、ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモン類似体（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍性、細菌性およびウイルス性抗原）、ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；成長因子（例えば、神経成長因子、インスリン様成長因子）；骨形成タンパク質、ＴＧＦ－Ｂ、タンパク質阻害剤、タンパク質アンタゴニスト、およびタンパク質アゴニスト；アンチセンス分子、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉなどの核酸；オリゴヌクレオチド；ポリヌクレオチド；およびリボザイムが挙げられる。

【0130】

追加の生体適合性材料を本明細書に記載のトリブロックコポリマーと任意の適切な方法で組み合わせて、医療用デバイスを形成するのに適した組成物を形成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、トリブロックコポリマーと追加の生体適合性材料とを混合してブレンドを形成してもよい。他の実施形態では、追加の生体適合性材料は、本明細書に記載のトリブロックコポリマーのペンダント部分に直接結合および／または架橋することができ、ここでＡＢＡ’トリブロックコポリマーは無傷のままである。例えば、追加の生体適合性材料は、文字「Ｃ」で表すことができ、トリブロックコポリマーに結合して、限定するものではないが、ＣＡＢＡ’、ＡＢＡ’Ｃ、またはＣＡＢＡ’Ｃなどのフォーマットを形成することができる。当業者に既知の任意の適切な方法を使用して、ＣをＡＢＡ’トリブロックコポリマーのペンダント部分に結合することができる。いくつかの非限定的な例としては、架橋剤の使用、ならびに相補的反応性官能基、すなわち求電子性／求核性官能基、またはアジドおよびアルキンなどのクリックケミストリー反応性基の特異的結合対の使用が挙げられる。

【0131】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、単独でまたは追加の生体適合性材料と組み合わせて使用して、埋め込み型医療機器全体ではないとしても埋め込み型機器の少なくとも一部を形成する。

【0132】

埋め込み型医療用デバイス
本明細書で使用される場合、「埋め込み型医療用デバイス」は、動物に埋め込むことができる任意の装置であり得る。実施形態では、埋め込み型医療用デバイスは、少なくとも本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーを含む少なくとも１つのフィラメントから作製される。少なくとも１つのフィラメントから作製される埋め込み型医療用デバイスの例としては、外科用縫合糸、外科用ステープル、外科用ピン、外科用ねじ、外科用縫合糸綿撒糸、外科用ステープルバットレス、外科用メッシュ、外科用プラグ、血管閉塞用装置、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0133】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、埋め込み型医療用デバイスを形成するのに好適なフィラメントを形成するために、単独で、または追加の生体適合性材料と組み合わせて使用することができる。フィラメントは、当業者に既知の任意の適切な方法を用いて形成することができる。いくつかの非限定的な例としては、押出成形、湿式紡糸、ゲル紡糸、電界紡糸、成形などが挙げられる。いくつかのフィラメントを形成するのに適した方法の追加の非限定的な例は、それぞれが、参照に撚り本明細書に組み込まれる、米国特許第５，４０３，３４７号、同第５，２１７，４８５号、同第５，２７９，７８３号、および同第６，８８１，７６６号に記載されている。

【0134】

図１は、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから作製されたフィラメントの製造に好適な少なくとも１つのフォーマットを概略的に図示する。押出機ユニット１０は、既知のまたは従来のタイプのものであり、その様々なゾーンにおいてバレル１１の温度を調節するための制御装置を備えている。実施形態では、温度は、バレルの長さに沿って３つの連続したゾーンＡ、Ｂ、およびＣにおいて徐々に上昇する。本開示のＡＢＡ’トリブロックコポリマーを含むペレットまたは粉末は、ホッパー１２を通して押出機に導入される。本明細書に記載のＡＢＡ’トリブロックコポリマーのいずれも、単独で、または追加の生体適合性材料との組成物で使用することができる。

【0135】

電動計量ポンプ１３は、溶融押出されたＡＢＡ’トリブロックコポリマーを単独でまたは組成物として紡糸パック１４に一定の速度で送り、その後所望の直径の１つ以上のオリフィスを有する紡糸口金１５を通して溶融モノフィラメント１６を供給し、次いで、溶融モノフィラメント１６が、例えば、水などの冷却液を含む急冷浴１７に入り、そこでモノフィラメントが固化する。

【0136】

モノフィラメント１６は、従動ローラ１８の周りでかつアイドルローラ１９の上で急冷浴１７を通過する。任意選択的に、ワイパー（図示せず）は、それが急冷浴１７から除去されるときにモノフィラメントから過剰の水を除去することができる。急冷浴を出ると、モノフィラメントは、ニップロール２２を備えた第１のゴデット２１の周りに巻き付けられ、そうでなければ後続の引き伸ばし操作から生じ得る滑りを防止する。モノフィラメントは続いて、交互のゴデット１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、および１１２ならびに加熱チャンバ２３および２５を通って、ものフィラメントを使用可能な形態およびサイズに引き伸ばし、および／またはアニールする。

【0137】

単独で、または他の追加の生体適合性材料と組み合わせて本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから作製されたフィラメント、モノフィラメント縫合糸の少なくとも一方、マルチフィラメント縫合糸、有棘縫合糸、端針縫合糸、ループ付き縫合糸、結び目付き縫合糸などのうちの少なくとも１つを形成するために使用することができる。例えば、図２に示すように、針１００に一方の端部に取り付けられた縫合糸１０１は、単独で、または他の追加の生体適合性材料と組み合わせて、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つから作製される。実施形態では、縫合糸１０１は、本明細書に記載の少なくとも１つの生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから単独で作製される。本明細書に記載の縫合糸は、モノフィラメント縫合糸またはマルチフィラメント縫合糸であり得る。

【0138】

別の例では、図３に示すように、細長い本体１１４の外周から延び、両端で針１１６ａ、１１６ｂに取り付けられた複数の棘１１２ａ、１１２ｂを含む有棘縫合糸１１０は、単独で、または他の追加の生体適合性材料と組み合わせて、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも一つから作製される。実施形態では、有棘縫合糸１１０は、本明細書に記載の少なくとも１つの生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから単独で作製される。本明細書に記載の有棘縫合糸は、一方向、双方向、または多方向の有棘縫合糸であり得る。本明細書に記載の有棘縫合糸はまた、モノフィラメントまたはマルチフィラメントの縫合糸であり得る。

【0139】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーは、単独で、または追加の生体適合性材料と組み合わせて、さらに布地を形成するように加工することができるフィラメントを形成するために使用される。布は、織り合わせフィラメントで形成されてもよい。フィラメントは、編組、製織、編成などを含むがこれらに限定されない任意の好適な方法を用いて織り合わせることができる。布地は、縫合綿撒糸、ステープルバットレス、または外科用メッシュなどの埋め込み型医療用デバイスを形成するために使用され得る。例えば、図４に示すように、外科用メッシュ２０２は、単独で、または他の追加の生体適合性材料と組み合わせて、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つから作製された織り合わせフィラメント２００を含む。実施形態では、フィラメント２００を含む外科用メッシュ２０２は、本明細書に記載の少なくとも１つの生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから単独で作製される。織り合わせフィラメント２００は、それらの間に細孔２０１を形成して少なくとも１つの多孔質表面を形成する。長方形として示されているが、メッシュ２０２は任意の適切な形状でありってもよく、二次元または三次元メッシュであってもよい。実施形態では、メッシュ２０２は、フィラメント２００が互いに編まれてメッシュ２０２を形成するニットである。フィラメント２００は、モノフィラメントまたはマルチフィラメントであり得る。

【0140】

図５に示すように、いくつかの実施形態では、本明細書に記載のフィラメントは、自己把持型外科用メッシュ２０３（例えば、Ｐｒｏｇｒｉｐ登録商標メッシュ）を形成するために一緒に編成することができ、自己把持型外科用メッシュ２０３は、スパイク付きナップなどのグリップ部材２０５を含み、本体２０５ｂよりも幅の広いヘッド２０５ａを有し、組織および／または他のメッシュ材料に直接取り付けるように構成されている。本明細書に記載のトリブロックコポリマーを単独で、または追加の生体適合性材料と組み合わせて含むフィラメントを使用して、グリップ部材２０５を含む自己把持型外科手術用メッシュ２０３のあらゆる要素を形成することができる。実施形態では、自己把持型外科手術用メッシュ２０３は、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのみから作製される。例えば、自己把持型外科手術用メッシュは、ＡおよびＡ’ブロックが純粋なＰＬＡであり、Ｂブロックが０～１５／８５～１００モルパーセントのＰＬＡ／ＴＭＣであり、全体として、生分解性トリブロックコポリマーが、８０／２０モルパーセントのＰＬＡ／ＴＭＣである、生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから作製されてもよい。

【0141】

実施形態では、布地は、腹側ヘルニア、鼠径ヘルニア、大腿ヘルニア、臍ヘルニア、および上腹壁ヘルニアを含む任意の種類のヘルニアを治療するために使用することができる。実施形態では、布は、膀胱脱出、直腸脱出、小腸脱出、尿道脱出、子宮脱出、および膣脱出を含むがこれらに限定されない任意の種類の脱出を治療するために使用することができる。

【0142】

図６に示すように、いくつかの実施形態では、布地を用いて形成されるものは、針５１８ａおよび５１８ｂを含む、縫合糸５１６の中央領域に取り付けられた縫合糸綿撒糸５１７（縫合糸／綿撒糸接合部５１９ａおよび５１９ｂは、破線で示された縫合糸５１６の一部が綿撒糸５１７の後ろに配置された状態で、縫合糸５１６が綿撒糸５１７のどこを通過するかを示している）であり、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つから、単独で、または追加の生体適合性材料と組み合わせて作製される。実施形態では、縫合糸綿撒糸５１７は、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つのみで作製されている。

【0143】

いくつかの実施形態では、縫合糸綿撒糸５１７および縫合糸５１６は両方とも、本明細書に記載の生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーのうちの少なくとも１つから、単独でまたは追加の生体適合性材料と組み合わせて作製されてもよい。いくつかの実施形態では、縫合糸綿撒糸５１７および縫合糸５１６は両方とも、同じ生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから作製される。いくつかの実施形態では、縫合糸綿撒糸５１７および縫合糸５１６は両方とも、本明細書に記載の異なる生分解性ＡＢＡ’トリブロックコポリマーから作製される。

【実施例】

【0144】

以下の実施例は、本開示において提供される情報の理解を助けるために与えられるものであり、多少なりとも本開示の範囲を限定することを意味するものではない。

【0145】

実施例１
全体として、８０モル％のＰＬＡおよび２０モル％のｐＴＭＣを含み、Ｂブロック［ＰＬＡ－ｐＴＭＣ］が０モル％のＰＬＡおよび１００モル％のｐＴＭＣであるポリ（乳酸）－［ポリ（乳酸）－ポリ（トリメチレンカーボネート）］－ポリ（乳酸）のＡＢＡ’トリブロックコポリマー（ＰＬＡ－［ＰＬＡ－ｐＴＭＣ］－ＰＬＡ）の合成。

【0146】

重合の第１の段階において、５，０００ｇのトリメチレンカーボネート、２４．６５ｇのジエチレングリコール、および０．０２％のオクタン酸第一スズを、２つのヘリコンスタイルの混合ブレードを装備した清浄で乾燥したステンレス鋼円錐形容器に添加し、窒素雰囲気下および室温で混合乾燥した。反応器温度を１８０℃に上昇させて、第１の段階の反応を、本例では１００％ポリ（ＴＭＣ）のＢブロックの形成が完了するまで監視した。

【0147】

重合の第２の段階において、窒素雰囲気の上下のヘリオンタイプの混合ブレードを用いて、２８，２６１ｇの乾燥ラクチドモノマーと０．０２％のオクタン酸第一スズを、重合の第１の段階からのＢブロックを含むステンレス鋼円錐形容器に添加した。反応器の温度を１９５℃に上昇させて、ＡＢＡ’トリブロックコポリマー、本実施例では、ＰＬＡ－ｐＴＭＣ－ＰＬＡ（ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ０／１００モル％のＢブロックを含む、全体として、ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０モル％）の形成が完了するまで第２の段階の反応を監視し、反応器から取り出した。

【0148】

実施例２
全体として、８０モル％のＰＬＡおよび２０モル％のｐＴＭＣを含み、Ｂブロック［ＰＬＡ－ｐＴＭＣ］が１５モル％のＰＬＡおよび８５モル％のｐＴＭＣであるポリ（乳酸）－［ポリ（乳酸）－ポリ（トリメチレンカーボネート）］－ポリ（乳酸）のＡＢＡ’トリブロックコポリマー（ＰＬＡ－［ＰＬＡ－ｐＴＭＣ］－ＰＬＡ）の合成。

【0149】

重合の第１の段階において、５，０００ｇのトリメチレンカーボネート、１２４７ｇの乾燥Ｌラクチドモノマー、２．７５ｇのジエチレングリコール、および２．９０ｇのオクタン酸第一スズを、２つのヘリコンスタイルの混合ブレードを装備した清浄で乾燥したステンレス鋼円錐形容器に添加し、窒素雰囲気下および室温で混合乾燥した。反応器温度を１８０℃に上昇させ、第１の段階の反応を、Ｂブロック、本実施例では、１５モルパーセントのＰＬＡと８５モルパーセントのｐＴＭＣを含むランダムコポリマーの形成が完了するまでを監視した。

【0150】

重合の第２の段階において、窒素雰囲気の上下のヘリオンタイプの混合ブレードを用いて、２７，０１４ｇの乾燥ラクチドモノマーを、重合の第１の段階からのＢブロックを含むステンレス鋼円錐形容器に添加した。反応器の温度を１９５℃に上昇させて、ＡＢＡ’トリブロックコポリマー、本実施例では、ＰＬＡ－［ＰＬＡ－ｐＴＭＣ］－ＰＬＡ（ＰＬＡ／ｐＴＭＣ １５／８５モル％のＢブロックを含む、全体として、ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０モル％）の形成が完了するまで第２の段階の反応を監視し、反応器から取り出した。

【0151】

実施例３
本明細書の上記実施例１および２で形成されたＡＢＡ’トリブロックコポリマーの各々、ならびに純粋なＰＬＡ単独、および種々の全体的なモル百分率および／または中間ブロックのモル百分率を有するいくつかの追加ＰＬＡ／ＴＭＣトリブロックコポリマーを押出して、様々な直径のフィラメントを形成した。ポリマーフィラメントの引張強度およびモル質量をインビトロで試験して、各フィラメントの分解プロファイルを得た。具体的には、５０℃での引張強度保持プロファイルおよび５０℃でのモル質量保持プロファイルを試験した。分解を、５０℃でｐＨ＝７．４において、１／１モルのリン酸緩衝液中で行った。分解および張力強度ならびにモル質量の測定を、ＩＳＯ １３７８１：１９９７“Ｐｏｌｙ（Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ）ｒｅｓｉｎｓ ａｎｄ ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ ｆｏｒｍｓ ｆｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｉｍｐｌａｎｔｓ－ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ”に従って実施した。本明細書における、用語「５０℃での引張強度保持」および５０℃でのモル質量保持」は、この方法によって測定されときのこれらのパラメータを指す。１００～１５０マイクロメートルの間の異なる糸直径を試験したところ、直径は結果（モル質量または力保持率）に影響を及ぼさないことが分かった。試験の結果を、図７および８にそれぞれ示す。

【0152】

図７に示すように、純粋なＰＬＡ単独から作製されたフィラメントの力保持（張力強度保持）率は、５０℃で約２週間後に８０％より上にとどまり、約６週間後に約５０％を維持するが、その後落ちる。ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［０／１００］およびＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［１５／８５］から作製されたフィラメント、すなわち本出願のＡＢＡ’トリブロックコポリマーの非限定的な例は、５０℃で約２週間後に８０％を上回る力保持率を示し、約６週間後に約５０％以上の力保持率を維持し、かつ６週間後または８週間後にも落ちない。しかしながら、ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［４５／５５］およびＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８８／１２［０／１００］から作製されたフィラメントの力保持率は、２週間よりも前に８０％を下回り、それぞれ２週目および３週目周辺で５０％を大幅に下回り、ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［３０／７０］は、４週目周辺で５０％を下回る。さらに注目に値するのは、これら３つの最後に述べたフィラメントの力保持率が、６週目までに３０％（さらにこれら３つのフィラメントのうち２つでも１０％）を下回り、これらの３つの最後に述べたフィラメントを長期間の、すなわち、６ヶ月を超えるおよび／または１２ヶ月を超える、組織支持を提供するには不適切なものにすることである。ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［０／１００］およびＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［１５／８５］から作製されたフィラメントの力保持率は、８週間後に、約３５％超（およびこれらの２つのフィラメントのうちの少なくとも１つについては約６０％超）を維持し、これらのフィラメントが、長期間、すなわち、６ヶ月を超えるおよび／または１２ヶ月を超える、組織支持を提供するのに適していることを示唆している。

【0153】

図２に示すように、ＰＬＡ単独から作製されたフィラメントのモル質量保持率は、約１週間後に８５％より上にとどまり、約８週間後に約３５％より上にとどまり、約１４週間後にはさらに約１０％周辺である。しかしながら、ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［０／１００］およびＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［１５／８５］から作製されたフィラメント、すなわち本出願のＡＢＡ’トリブロックコポリマーの非限定的な例は、約１週間後に８５％を超えるモル質量保持率、約８週間後に約３５％以上のモル質量保持率、および１４週間後に約１５％以上のモル質量保持率を示す。ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［４５／５５］、ＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８０／２０［３０／７０］、およびＰＬＡ／ｐＴＭＣ ８８／１２［０／１００］から作製されたフィラメントのモル質量保持率は、１週目よりも前に８５％より下に低下し、６週目までに落ち、８週目よりも前に（約６週目に）に３５％を下回る。

【0154】

力保持率とモル質量保持率の結果の組み合わせは、本出願のＡＢＡ’トリブロックコポリマーおよび／またはそれから作製されるフィラメントならびに医療用デバイスが、通常の条件下で、構造破壊なく、長期間、すなわち６ヶ月を超えておよび／または１２ヶ月を超えて組織支持を提供するのに適していることを示唆している。

【0155】

本開示の実施形態が図面に示されているが、本開示は当該技術分野が許容する広い範囲として捉えられるべきであり、本明細書も同様に読み取られるべきと考えられるので、本開示はこれらの実施形態に限定されるものではないことが意図される。上記の実施形態の任意の組み合わせもまた想定され、これらは、添付の特許請求の範囲の範囲内である。したがって、上記の説明は、限定として解釈されるべきではなく、特定の実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。当業者は本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲および主旨内での他の修正を想定するであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】