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特許7561870ヌクレオシド類似体またはヌクレオシド類似体を含有する併用製剤の抗ウイルスにおける使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-26
(45)【発行日】2024-10-04
(54)【発明の名称】ヌクレオシド類似体またはヌクレオシド類似体を含有する併用製剤の抗ウイルスにおける使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240927BHJP
A61K 31/53 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/6615 20060101ALI20240927BHJP
A61K 31/664 20060101ALI20240927BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240927BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240927BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20240927BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 140
C07D487/04 CSP
A61K31/53
A61K31/661
A61K31/6615
A61K31/664
A61P31/12
A61P31/14
A61P31/16
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2022564346
(86)(22)【出願日】2021-04-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-06-21
(86)【国際出願番号】 CN2021087928
(87)【国際公開番号】W WO2021213288
(87)【国際公開日】2021-10-28
【審査請求日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】202010313870.X
(32)【優先日】2020-04-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010568329.3
(32)【優先日】2020-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202011035065.1
(32)【優先日】2020-09-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】513299225
【氏名又は名称】上海 インスティテュート オブ マテリア メディカ、チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＭＡＴＥＲＩＡ ＭＥＤＩＣＡ， ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】５５５ Ｚｕｃｈｏｎｇｚｈｉ Ｒｏａｄ， Ｚｈａｎｇｊｉａｎｇ， Ｐｕｄｏｎｇ， Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ
(73)【特許権者】
【識別番号】522412183
【氏名又は名称】ウーハン インスティテュート オブ バイロロジー，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンス
【氏名又は名称原語表記】ＷＵＨＡＮ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＶＩＲＯＬＯＧＹ，ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４４，Ｘｉａｏ Ｈｏｎｇ Ｓｈａｎ Ｍｉｄｄｌｅ Ａｒｅａ，Ｓｈｕｉｇｕｏｈｕ Ｓｔｒｅｅｔ，Ｗｕｃｈａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｗｕｈａｎ，Ｈｕｂｅｉ ４３００７１，Ｃｈｉｎａ
(73)【特許権者】
【識別番号】522412194
【氏名又は名称】シンチャン テクニカル インスティテュート オブ フィジックス アンド ケミストリー，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
【氏名又は名称原語表記】ＸＩＮＪＩＡＮＧ ＴＥＣＨＮＩＣＡＬ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＰＨＹＳＩＣＳ ＡＮＤ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，ＣＨＩＮＥＳＥ ＡＣＡＤＥＭＹ ＯＦ ＳＣＩＥＮＣＥＳ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．４０－１ Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｕｒｕｍｑｉ，Ｘｉｎｊｉａｎｇ ８３００１１，Ｃｈｉｎａ
(73)【特許権者】
【識別番号】522412208
【氏名又は名称】ビゴンビィータ ライフ サイエンシーズ カンパニー，リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＩＧＯＮＶＩＴＡ ＬＩＦＥ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】８ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ａ，１０８ Ｙｕｘｉｎ Ｒｏａｄ，Ｓｕｚｈｏｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ，Ｓｕｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１５１２３，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】シェー，ユアンチャオ
(72)【発明者】
【氏名】シャオ，ゲンフー
(72)【発明者】
【氏名】ヘ，ヤン
(72)【発明者】
【氏名】チャン，レイケ
(72)【発明者】
【氏名】アイサ，ハジ アクベル
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，フアリン
(72)【発明者】
【氏名】シェン，ジンシャン
【審査官】中村 政彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５３１２２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５３４６１４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５１２７９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５２８１８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０９７４８９４４（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５０５２６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１８／２０４１９８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１１－５２１９０３（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１１０３３０５４０（ＣＮ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１９／０５３６９６（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４８７／００
Ａ６１Ｐ ３１／００
Ａ６１Ｋ ３１／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物であって、【化1】
Ｒ１が、シアノ基であり；
Ｒ２が、ＯＲ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基からなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲンからなる群より選ばれ；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－からなる群より選ばれる、
前記化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物。
【請求項2】
Ｒ３が、水素、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレロイル、ピバロイル、ヘキサノイル、α－アミノイソバレリル、２－エチルブタノイル、および３，３－ジメチルブタノイルからなる群より選ばれ；および Ｒ５が、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレロイル、ピバロイル、ヘキサノイル、α－アミノイソバレリル、２－エチルブタノイル、および３，３－ジメチルブタノイルからなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物。
【請求項3】
Ｒ８が、重水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項4】
Ｒ１が、シアノ基であり；Ｒ２が、ＯＲ３であり；
Ｒ３が、水素、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、α－アミノイソバレリル、２－エチルブタノイル、および３，３－ジメチルブタノイルからなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、α－アミノイソバレリル、２－エチルブタノイル、および３，３－ジメチルブタノイルからなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素、重水素からなる群より選ばれ；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその溶媒和物。
【請求項5】
Ｒ１が、シアノ基であり；Ｒ２が、ＯＲ３であり；
Ｒ３が、水素、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、α－アミノイソバレリル、２－エチルブタノイル、および３，３－ジメチルブタノイルからなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素であり；
Ｒ５が、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、α－アミノイソバレリル、２－エチルブタノイル、および３，３－ジメチルブタノイルからなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、重水素であり；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－からなる群より選ばれる、
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物。
【請求項6】
以下の群：【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【請求項7】
前記化合物が、以下の群：【化7】
【化8】
【請求項8】
（ａ）請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物；および（ｂ）薬理学的に許容される担体、
を含む、医薬組成物。
【請求項9】
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物、または請求項８に記載の医薬組成物の使用であって、：（ａ）ウイルスの複製を抑制する阻害剤の製造；および／または（ｂ）ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に用いられることを特徴とする、前記使用。
【請求項10】
請求項９に記載の使用であって、前記のウイルスが、
（１）ヒトを感染させるコロナウイルス
（２）ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）；
（３）ヒトインフルエンザウイルス；
（４）フラビウイルス科ウイルス；
（５）フィロウイルス科ウイルス；
（６）その他の哺乳動物を感染させるコロナウイルス、
からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする、前記使用。
【請求項11】
ヒトインフルエンザウイルスが、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、およびＣ型インフルエンザウイルスからなる群より選ばれ；フラビウイルス科ウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、およびジカウイルス（Ｚｉｋａ）からなる群より選ばれ；
フィロウイルス科ウイルスが、マールブルグウイルス（ＭＢＶ）、およびエボラウイルス（ＥＢＶ）からなる群より選ばれ；
その他の哺乳動物を感染させるコロナウイルスが、ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）からなる群より選ばれる、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
ウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、中東呼吸器症候群コロナウイルスＭＥＲＳ－ＣｏＶ（Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルス ２２９ Ｅ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルス ＮＬ６３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＮＬ６３）、およびヒトコロナウイルスＨＫＵｌ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵｌ）からなる群より選ばれる、請求項９に記載の使用。
【請求項13】
請求項９に記載の使用であって、前記ウイルス感染による関連疾患が、
（Ｄ１）ヒトコロナウイルス感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ２）ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ３）ヒトインフルエンザウイルス感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ４）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による慢性Ｃ型肝炎及びその合併症；
（Ｄ５）デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）によるデング熱及びその合併症；
（Ｄ６）ジカウイルス（Ｚｉｋａ）による感染及びその合併症；
（Ｄ７）マールブルグウイルス（ＭＢＶ）、エボラウイルス（ＥＢＶ）による出血熱及びその合併症；
（Ｄ８）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による新型コロナウイルス肺炎（Ｃｏｒｏｎａ Ｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９、ＣＯＶＩＤ－１９）；
（Ｄ９）ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）による豚流行性下痢；
（Ｄ１０）上記疾患の任意の組み合わせ、
からなる群より選ばれる、
ことを特徴とする、前記使用。
【請求項14】
（ａ）ウイルス複製を抑制する、および／または（ｂ）ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬分野に関し、具体的には、ヌクレオシド類似体またはヌクレオシド類似体を含有する併用製剤の抗ウイルスにおける使用に関する。
【背景技術】
【0002】
急性感染症では、大部分はウイルス性感染症であり、ウイルス性感染症の発症率が高く、死亡率も高い。ウイルスという個体は、極めて微小で、独立した代謝能力に欠け、寄生方式で存在する病原微生物である。ウイルスの種類は非常に多く、現在、人類に高い伝染性と高病原性を持つウイルスが多く発見されており、これらのウイルスはしばしば地方性または世界的な伝染病の突然発生を引き起こし、インフルエンザウイルス、呼吸器ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス、非典型的肺炎（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ））、エボラウイルスなど、人類社会に大きな危害を及ぼす。ウイルスの中には動物にも感染し、さまざまな軽症から重度の病気を引き起こすものがある。また、動物もこれらのウイルスの感染源となり、ヒトにとって防げることが困難である。
【0003】
コロナウイルスは、ニドウイルス目、コロナウイルス科、コロナウイルス属に属し、自然界に広く存在する一本鎖プラス鎖のＲＮＡウイルスの一種で、ヒトと動物の呼吸器、消化管と神経系疾患を引き起こす。系統樹によると、コロナウイルスはα、β、γ、δの４つの属に分けられ、そのうちβ属コロナウイルスはまた４つの独立した亜群Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ群に分けられる。
【0004】
２０２０年４月現在、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は死者数が１０万人を超え、１９１８年のスペイン風邪以降、再び非常に深刻な世界公衆衛生事件を引き起こした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、非典型的肺炎ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）と中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は同じβ属コロナウイルスであり、現在、これら３つのウイルスはヒトに対する病原力が最も強いコロナウイルスとなっている。
【0005】
現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスによる重篤な肺炎疾患に対して特効なワクチンと抗ウイルス薬はない。これらの感染性疾患は人々の生命の健康に深刻な影響を及びぼし、効果の高い抗ウイルス薬の開発が急がれている。国内外のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者の臨床ニーズを満たすために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスに対して低毒性で効率的な抗ウイルス薬を開発することは、重要な社会的意義を持っている。
【0006】
コロナウイルスはコウモリ、豚、犬、猫、ネズミ、牛、馬、ラクダなど、多くの哺乳動物に感染することもあり、これらのウイルスの多くはα、β属である。ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）は豚の急性腸管感染症を引き起こすコロナウイルスであり、様々な年齢の豚が感染して発病することができ、その中でも特に哺乳豚、新生である仔猪の被害は最も深刻で、養殖業はＰＥＤＶの爆発によって重大な損失を被ることが多い。
【0007】
呼吸器ウイルス感染は臨床で最もよく見られ、最も影響の広いウイルス感染性疾患であり、毎年世界の大量の人口死亡を招く。コロナウイルスのほか、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルスなども呼吸器感染を引き起こし、肺炎を引き起こし、人類の生命の健康を脅かす重要なキラーである。
【0008】
以上のことから、当分野ではウイルス感染による関連疾患を治療するために、ウイルスの複製を抑製する阻害剤の開発が強く求められている。
【発明の概要】
【0009】
本発明は、ウイルス複製を効果的に抑制可能な活性成分及びそのウイルス感染による関連疾患における新たな使用を提供することを目的とする。
【0010】
具体的には、本発明は、抗ウイルス（例えば、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス）、特に抗新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）における式Ｉで示されるヌクレオシド類似体及びその組成物の使用を提供する。
【0011】
本発明の第１の側面では、式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【化1】
【0012】
式中、
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、－ＮＨ４、またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれ；
別の好ましい例では、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも５０％の重水素の濃縮度を有し；好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも８０％の重水素の濃縮度を有し；より好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも９０％の重水素の濃縮度を有し；最も好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも９５％の重水素の濃縮度を有する。
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
【化2】
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、－ＮＨ４、またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれ；
別の好ましい例では、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも５０％の重水素の濃縮度を有し；好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも８０％の重水素の濃縮度を有し；より好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも９０％の重水素の濃縮度を有し；最も好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも９５％の重水素の濃縮度を有する。
【0013】
別の好ましい例では、前記の５－１５員ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を含有する。
別の好ましい例では、前記の金属が、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
別の好ましい例では、前記の金属が、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0014】
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物の式中、
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、アミジニル基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、ＯＲ３からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルキルアシル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；好ましくは、前記α－アミノ酸が、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニンからなる群より選ばれ；および／または
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基（－ＣＨ２Ｎ３）、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ５が、Ｒ３、
からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、メチルアミノ基（－ＮＨ２ＣＨ３）、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ－メチル基カルバモイル基（ＣＨ３ＮＨＣＯ－）、メチル基、エチル基、エチニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、メトキシカルボニルアミノ基（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ２－）、エトキシカルボニルアミノ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＮＨ２－）、メトキシカルボニルオキシ基（ＣＨ３ＯＣＯＯ－）、エトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＯ－）からなる群より選ばれ；および／または
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ９が、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；および／または
Ｍが、それぞれ独立して、水素、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４、プロトン化されたトリメチルアミン、プロトン化されたトリエチルアミン、プロトン化されたトリ－ｎ－ブチルアミンからなる群より選ばれる。
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、アミジニル基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、ＯＲ３からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルキルアシル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；好ましくは、前記α－アミノ酸が、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニンからなる群より選ばれ；および／または
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基（－ＣＨ２Ｎ３）、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ５が、Ｒ３、
【化3】
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、メチルアミノ基（－ＮＨ２ＣＨ３）、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ－メチル基カルバモイル基（ＣＨ３ＮＨＣＯ－）、メチル基、エチル基、エチニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、メトキシカルボニルアミノ基（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ２－）、エトキシカルボニルアミノ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＮＨ２－）、メトキシカルボニルオキシ基（ＣＨ３ＯＣＯＯ－）、エトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＯ－）からなる群より選ばれ；および／または
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ９が、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；および／または
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；および／または
Ｍが、それぞれ独立して、水素、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４、プロトン化されたトリメチルアミン、プロトン化されたトリエチルアミン、プロトン化されたトリ－ｎ－ブチルアミンからなる群より選ばれる。
【0015】
別の好ましい例では、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸが、それぞれ独立して、実施例中の各化合物（例えば、Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物）において対応する具体的な基である。
【0016】
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物が、以下のような構造を持つ化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【0017】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、以下からなる群より選ばれ、
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【0018】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ８４、Ａ８７、Ａ１０２、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１２４、Ａ１３１、Ａ１３８、Ａ１４０、Ａ１４４、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１５１、Ａ１６４、Ａ１７１、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８８、Ａ１９６、Ａ１９８、Ａ２０９、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２２１またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0019】
本発明の第２の側面では、活性成分または前記活性成分を含有する製剤の使用であって、前記の活性成分が、式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグであり、
式中、
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、－ＮＨ４またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれ；
かつ、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤が、（ａ）ウイルスの複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【化15】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
【化16】
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、－ＮＨ４またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれ；
かつ、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤が、（ａ）ウイルスの複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0020】
別の好ましい例では、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも５０％の重水素の濃縮度を有し；好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも８０％の重水素の濃縮度を有し；より好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも９０％の重水素の濃縮度を有し；最も好ましくは、重水素（Ｄ）と表記される各位置が、少なくとも９５％の重水素の濃縮度を有する。
【0021】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）コロナウイルスの複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）コロナウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0022】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0023】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）インフルエンザウイルスの複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）インフルエンザウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0024】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）フラビウイルス科ウイルスの複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）フラビウイルス科ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0025】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）フィロウイルス科ウイルスの複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）フィロウイルス科ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0026】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）の複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0027】
別の好ましい例では、前記の活性成分または前記活性成分を含有する製剤は、（ａ）２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２）の複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造に使用される。
【0028】
別の好ましい例では、前記のウイルスが、以下からなる群より選ばれる。
（１）ヒトを感染させるコロナウイルス：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、中東呼吸器症候群コロナウイルスＭＥＲＳ－ＣｏＶ（Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）
（２）一般風邪に引き起こすコロナウイルス：前記の一般風邪に引き起こすコロナウイルス好ましいが、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルス ２２９ Ｅ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルス ＮＬ６３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＮＬ６３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵｌ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵｌ）からなる群より選ばれ；
（３）ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）；
（４）ヒトインフルエンザウイルス：Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス；
（５）フラビウイルス科ウイルス：Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）；
（６）フィロウイルス科ウイルス：マールブルグウイルス（ＭＢＶ）、エボラウイルス（ＥＢＶ）；
（７）その他の哺乳動物を感染させるコロナウイルス：ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）。
（１）ヒトを感染させるコロナウイルス：重症急性呼吸器症候群コロナウイルス ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、２０１９新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、中東呼吸器症候群コロナウイルスＭＥＲＳ－ＣｏＶ（Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）
（２）一般風邪に引き起こすコロナウイルス：前記の一般風邪に引き起こすコロナウイルス好ましいが、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルス ２２９ Ｅ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２２９Ｅ）、ヒトコロナウイルス ＮＬ６３（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＮＬ６３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵｌ（Ｈｕｍａｎ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＨＫＵｌ）からなる群より選ばれ；
（３）ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）；
（４）ヒトインフルエンザウイルス：Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス；
（５）フラビウイルス科ウイルス：Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）；
（６）フィロウイルス科ウイルス：マールブルグウイルス（ＭＢＶ）、エボラウイルス（ＥＢＶ）；
（７）その他の哺乳動物を感染させるコロナウイルス：ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）。
【0029】
別の好ましい例では、前記ウイルスによる関連疾患が、以下からなる群より選ばれる。
（Ｄ１）ヒトコロナウイルス感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ２）ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ３）ヒトインフルエンザウイルス感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ４）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による慢性Ｃ型肝炎及びその合併症；
（Ｄ５）デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）によるデング熱及びその合併症；
（Ｄ６）ジカウイルス（Ｚｉｋａ）による感染及びその合併症；
（Ｄ７）マールブルグウイルス（ＭＢＶ）、エボラウイルス（ＥＢＶ）による出血熱及びその合併症；
（Ｄ８）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による新型コロナウイルス肺炎（Ｃｏｒｏｎａ Ｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９、ＣＯＶＩＤ－１９）；
（Ｄ９）ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）による豚流行性下痢；
（Ｄ１０）上記疾患の任意の組み合わせ。
（Ｄ１）ヒトコロナウイルス感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ２）ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ３）ヒトインフルエンザウイルス感染による一般風邪、ハイリスク症状感染、呼吸器感染、肺炎及びその合併症；
（Ｄ４）Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による慢性Ｃ型肝炎及びその合併症；
（Ｄ５）デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）によるデング熱及びその合併症；
（Ｄ６）ジカウイルス（Ｚｉｋａ）による感染及びその合併症；
（Ｄ７）マールブルグウイルス（ＭＢＶ）、エボラウイルス（ＥＢＶ）による出血熱及びその合併症；
（Ｄ８）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による新型コロナウイルス肺炎（Ｃｏｒｏｎａ Ｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９、ＣＯＶＩＤ－１９）；
（Ｄ９）ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）による豚流行性下痢；
（Ｄ１０）上記疾患の任意の組み合わせ。
【0030】
別の好ましい例では、前記２０１９新型コロナウイルス感染による関連疾患が、呼吸器感染、肺炎及びその合併症、またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
【0031】
別の好ましい例では、前記の活性成分が、以下のヌクレオシド類似体またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグからなる群より選ばれる。
化合物Ａ１、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８４、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６４、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７１、Ａ１７２、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８８、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２１８、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１またはその組み合わせ。
化合物Ａ１、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８４、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６４、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７１、Ａ１７２、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８８、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２１８、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１またはその組み合わせ。
【0032】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ８４、Ａ８７、Ａ１０２、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１２４、Ａ１３１、Ａ１３８、Ａ１４０、Ａ１４４、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１５１、Ａ１６４、Ａ１７１、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８８、Ａ１９６、Ａ１９８、Ａ２０９、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２２１またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0033】
別の好ましい例では、前記の製剤（または前記化合物を含有する医薬組成物）は、さらに、その他の抗ウイルス薬を含有してもよい。
別の好ましい例では、前記のその他の抗ウイルス医薬は、さらに、以下からなる群より選ばれる追加の成分を含む。
別の好ましい例では、前記のその他の抗ウイルス医薬は、さらに、以下からなる群より選ばれる追加の成分を含む。
【0034】
Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ（レムデシビルまたはＧＳ－５７３４）、ファビピラビル（ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ、ＧＳ－４４１５２４、ＮＨＣ（ＥＩＤＤ－１９３１）、ＥＩＤＤ－２８０１、ＧＣ－３７６、ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）；クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、コリマイシン（Ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）、バイカリン（ｂａｉｃａｌｉｎ）、バイカレイン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）、フォルシトシド（ｆｏｒｓｙｔｈｏｓｉｄｅ）、クロロゲン酸（ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）、ナフトキン（Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｅ）、シクレソニド（Ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ダルナビル（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、アルビドール（Ａｒｂｉｄｏｌ）、カモスタット（Ｃａｍｏｓｔａｔ）、ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、Ｂｅｃｌａｂｕｖｉｒ、シメプレビル（Ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）、パリビズマブ、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍR）、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ－６０４）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、またはその薬理学的に許容される塩、またはその組み合わせ。
【0035】
別の好ましい例では、前記化合物を含有する医薬組成物は、さらに、治療有効量の：コルチコステロイド、抗炎症シグナル伝達調節剤、β２－アドレナリン受容体作動薬気管支拡張薬、抗コリン薬、粘液溶解薬、高浸透塩水およびウイルス感染を治療するためのその他の医薬；またはその組み合わせ、からなる群より選ばれる少なくとも一種類のその他の治療剤を投与することを含む。
【0036】
別の好ましい例では、前記の製剤は、医薬組成物である。
別の好ましい例では、前記の製剤（または医薬組成物）は、経口製剤および非経口製剤を含む。
別の好ましい例では、前記の製剤は、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤、チンキ剤、経口液、錠剤、トローチ、または滴丸を含む。
別の好ましい例では、前記の製剤（または医薬組成物）は、経口製剤および非経口製剤を含む。
別の好ましい例では、前記の製剤は、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤、チンキ剤、経口液、錠剤、トローチ、または滴丸を含む。
【0037】
本発明の第３の側面では、医薬組成物であって、記載の医薬組成物が、
（ａ１）式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグである、第１の活性成分と、
式中、
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＤ２、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、－ＮＨ４またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれ；
（ｂ）薬理学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物を提供する。
（ａ１）式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグである、第１の活性成分と、
【化17】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
【化18】
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＤ２、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、－ＮＨ４またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれ；
（ｂ）薬理学的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物を提供する。
【0038】
別の好ましい例では、前記の組成物は、さらに、（ａ２）第２の活性成分を含有し；
その中、前記の第２の活性成分が、インターフェロン、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ（レムデシビルまたはＧＳ－５７３４）、ファビピラビル（ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ、ＧＳ－４４１５２４、ＮＨＣ（ＥＩＤＤ－１９３１）、ＥＩＤＤ－２８０１）、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＣ－３７６）、ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）；クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、コリマイシン（Ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）、バイカリン（ｂａｉｃａｌｉｎ）、バイカレイン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）、フォルシトシド（ｆｏｒｓｙｔｈｏｓｉｄｅ）、クロロゲン酸（ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）、ナフトキン（Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｅ）、シクレソニド（Ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ダルナビル（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、アルビドール（Ａｒｂｉｄｏｌ）、カモスタット（Ｃａｍｏｓｔａｔ）、ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、Ｂｅｃｌａｂｕｖｉｒ、シメプレビル（Ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）、パリビズマブ、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍR）、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ－６０４）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、またはその薬理学的に許容される塩、またはその組み合わせ、からなる群より選ばれる抗ウイルス医薬であり；
および／または前記の第２の活性成分が、呼吸器感染を治療するための気管支拡張薬およびコルチコステロイドからなる群より選ばれ、その中、前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ－２１－ｂｕｔｙｌａｔｅ）、フルメタゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、ブデソニド、クロベタゾールプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド；またはその薬理学的に許容される塩を含む。
その中、前記の第２の活性成分が、インターフェロン、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ（レムデシビルまたはＧＳ－５７３４）、ファビピラビル（ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ、ＧＳ－４４１５２４、ＮＨＣ（ＥＩＤＤ－１９３１）、ＥＩＤＤ－２８０１）、３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＣ－３７６）、ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）；クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、コリマイシン（Ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）、バイカリン（ｂａｉｃａｌｉｎ）、バイカレイン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）、フォルシトシド（ｆｏｒｓｙｔｈｏｓｉｄｅ）、クロロゲン酸（ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）、ナフトキン（Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｅ）、シクレソニド（Ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ダルナビル（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、アルビドール（Ａｒｂｉｄｏｌ）、カモスタット（Ｃａｍｏｓｔａｔ）、ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、Ｂｅｃｌａｂｕｖｉｒ、シメプレビル（Ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）、パリビズマブ、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍR）、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ－６０４）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１、またはその薬理学的に許容される塩、またはその組み合わせ、からなる群より選ばれる抗ウイルス医薬であり；
および／または前記の第２の活性成分が、呼吸器感染を治療するための気管支拡張薬およびコルチコステロイドからなる群より選ばれ、その中、前記コルチコステロイドが、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ－２１－ｂｕｔｙｌａｔｅ）、フルメタゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、ブデソニド、クロベタゾールプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド；またはその薬理学的に許容される塩を含む。
【0039】
および／または、前記の第２の活性成分が、亜鉛（Ｚｉｎｃ）、フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、ビタミンＣ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ）、オルメサルタンメドキソミル（ＯｌｍｅｓａｒｔａｎＭｅｄｏｘｏｍｉｌ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、グリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ ａｃｉｄ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、ジヒドロアルテミシニン（ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテスネート（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）、アルテミソン（Ａｒｔｅｍｉｓｏｎｅ）、アジスロマイシン（Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エスシン（Ｅｓｃｉｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）、またはその組み合わせ、からなる群より選ばれる。
【0040】
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物の式中、
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、アミジニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、ＯＲ３からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルキルアシル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；好ましくは、前記α－アミノ酸が、からなる群より選ばれ、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基（－ＣＨ２Ｎ３）、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、メチルアミノ基（－ＮＨ２ＣＨ３）、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ－メチル基カルバモイル基（ＣＨ３ＮＨＣＯ－）、メチル基、エチル基、エチニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、メトキシカルボニルアミノ基（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ２－）、エトキシカルボニルアミノ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＮＨ２－）、メトキシカルボニルオキシ基（ＣＨ３ＯＣＯＯ－）、エトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＯ－）からなる群より選ばれ；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＤ２、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；および／または
Ｍが、それぞれ独立して、水素、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４、プロトン化されたトリメチルアミン、プロトン化されたトリエチルアミン、プロトン化されたトリ－ｎ－ブチルアミンからなる群より選ばれる。
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、ホルミル基、アミジニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、ＯＲ３からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルキルアシル基、α－アミノ酸からなる群より選ばれ、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され；好ましくは、前記α－アミノ酸が、からなる群より選ばれ、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニン；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、メチル基、クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、ヒドロキシメチル基、アジドメチル基（－ＣＨ２Ｎ３）、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
【化19】
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、メチルアミノ基（－ＮＨ２ＣＨ３）、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｎ－メチル基カルバモイル基（ＣＨ３ＮＨＣＯ－）、メチル基、エチル基、エチニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、メトキシ基、エトキシ基、ホルミル基、アセチル基、ホルムアミド基、アセトアミド基、メトキシカルボニルアミノ基（ＣＨ３ＯＣＯＮＨ２－）、エトキシカルボニルアミノ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＮＨ２－）、メトキシカルボニルオキシ基（ＣＨ３ＯＣＯＯ－）、エトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２Ｈ５ＯＣＯＯ－）からなる群より選ばれ；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＤ２、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；および／または
Ｍが、それぞれ独立して、水素、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４、プロトン化されたトリメチルアミン、プロトン化されたトリエチルアミン、プロトン化されたトリ－ｎ－ブチルアミンからなる群より選ばれる。
【0041】
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
【0042】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８４、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６４、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７１、Ａ１７２、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８８、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２１８、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１またはその組み合わせ、からなる群より選ばれる。
【0043】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ８４、Ａ８７、Ａ１０２、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１２４、Ａ１３１、Ａ１３８、Ａ１４０、Ａ１４４、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１５１、Ａ１６４、Ａ１７１、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８８、Ａ１９６、Ａ１９８、Ａ２０９、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２２１またはその組み合わせ、からなる群より選ばれる。
【0044】
別の好ましい例では、前記の第２の活性成分が、（Ｙ１）ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ（レムデシビルまたはＧＳ－５７３４）、ファビピラビル（ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ、ＧＳ－４４１５２４、ＮＨＣ、ＥＩＤＤ－２８０１）；（Ｙ２）ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）；（Ｙ３）リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）；（Ｙ４）ファビピラビル；（Ｙ５）クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ）、またはその薬理学的に許容される塩（例えば、リン酸クロロキン）、（Ｙ６）ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）；（Ｙ７）上記Ｙ１～Ｙ６の任意の組み合わせ、からなる群より選ばれる。
【0045】
別の好ましい例では、記載の医薬組成物は、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）の複製を抑制するために使用される。
別の好ましい例では、前記医薬は、２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製を抑制するために使用される。
別の好ましい例では、前記医薬は、２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製を抑制するために使用される。
【0046】
本発明の第４の側面では、（ａ）コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）を抑制する；および／または（ｂ）コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解するための医薬の製造における、本発明の第３の側面記載の医薬組成物の使用を提供する。
【0047】
別の好ましい例では、（ａ）２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製を抑制する阻害剤；および／または（ｂ）２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造への使用を提供する。
【0048】
本発明の第５の側面では、ウイルス複製を抑制する方法であって、
第１の活性成分または前記第１の活性成分を含有する製剤と、ウイルスとを接触させて、前記ウイルスの複製を抑制する工程、を含み；
その中、前記の第１の活性成分が、式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグである、方法を提供する。
式中、
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され、好ましくは、前記α－アミノ酸が、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニンからなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
からなる群より選ばれ；
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６ Ｃ１－６アルコキシ基、アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＤ２、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、ＮＨ４またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれる。
第１の活性成分または前記第１の活性成分を含有する製剤と、ウイルスとを接触させて、前記ウイルスの複製を抑制する工程、を含み；
その中、前記の第１の活性成分が、式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグである、方法を提供する。
【化20】
Ｒ１が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アジド基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アシル基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、ハロＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、ハロＣ３－６シクロアルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基（－ＣＨ２ＣＮ）、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基（－ＳＣＮ）、シアナト基（－ＯＣＮ）からなる群より選ばれ；
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＯＲ３、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｒ３が、水素、Ｃ１－２０アルカノイル基、アミノＣ１－２０アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、α－アミノ酸、前記α－アミノ酸のカルボキシル基とフラン環上のヒドロキシ基とがエステル結合で結合され、好ましくは、前記α－アミノ酸が、アラニン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、フェニルアラニンからなる群より選ばれ；
Ｒ４が、水素、重水素、ハロゲン、アジド基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、アジドＣ１－６アルキル基、シアノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ１－６アルカノイル基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、アミジニル基、グアニジノ基、ウレイド基、チオシアナト基、シアナト基からなる群より選ばれ；
Ｒ５が、Ｒ３、
【化21】
Ｒ６が、アミノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、シアナト基、チオシアナト基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＯＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、アミノ基、メチル基、ＮＨＣＯＲ１２、ＮＨＣＯＯＲ１２からなる群より選ばれ；
Ｒ８が、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基、Ｃ１－６アルコキシアミド基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アミノ基、Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６ Ｃ１－６アルコキシ基、アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基からなる群より選ばれ；
Ｘが、ＣＨ２、ＣＤ２、－ＣＨＤ－からなる群より選ばれ；
Ｒ９が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１０が、Ｃ１－１８アルキル基、メチレンＣ６－２０アリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１１が、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ６－２０アリール基、５－１５員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ；
Ｒ１２が、Ｃ１－２０アルキル基からなる群より選ばれ；
Ｍが、それぞれ独立して、水素、金属、ＮＨ４またはプロトン化された有機アミンからなる群より選ばれる。
【0049】
別の好ましい例では、前記のウイルスは、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルス、ブタ流行性下痢ウイルス、またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0050】
別の好ましい例では、前記のウイルスは、２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）である。
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
別の好ましい例では、前記式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
【0051】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８４、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６４、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７１、Ａ１７２、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８８、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２１８、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0052】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ８４、Ａ８７、Ａ１０２、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１２４、Ａ１３１、Ａ１３８、Ａ１４０、Ａ１４４、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１５１、Ａ１６４、Ａ１７１、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８８、Ａ１９６、Ａ１９８、Ａ２０９、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２２１またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0053】
別の好ましい例では、前記方法は、体外方法である。
別の好ましい例では、前記方法は、非治療性および非診断性の方法である。
別の好ましい例では、前記方法は、非治療性および非診断性の方法である。
【0054】
本発明の第６の側面では、（ａ）ウイルス複製を抑制する、および／または、（ｂ）ウイルス感染による関連疾患を治療および／または予防、寛解する方法であって、必要がある対象に安全有効量の式Ｉで示される化合物またはその薬理学的に許容される塩またはその結晶水和物またはその溶媒和物またはそのプロドラッグを投与する工程を含む、方法を提供する。
【化22】
【0055】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＸが、本発明の第１の側面で定義される通りである。
別の好ましい例では、前記の対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
別の好ましい例では、前記の対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
【0056】
本発明の範囲内において、上記する本発明の各技術的特徴と、以下に具体的に説明する各技術的特徴とは、互いに組み合わされて、新規または好ましい技術的手段を構成することができることが理解されるべきである。紙面の都合上、ここではこれ以上いちいち述べない。
【図面の簡単な説明】
【0057】
【図1】本発明の実施例において、ウイルス対照群、Ａ１５１－Ｓ経口５０ｍｇ／ｋｇ群、Ａ１５１－Ｓ経口１００ｍｇ／ｋｇ、レムデシビル経口５０ｍｇ／ｋｇ群、レムデシビル腹腔内注射５０ｍｇ／ｋｇ群を設け、２日間投与後のウイルスＲＮＡコピー状況を示すグラフである。
【図2】本発明の実施例において、ウイルス対照群、Ａ１５１－Ｓ経口５０ｍｇ／ｋｇ群、Ａ１５１－Ｓ経口１００ｍｇ／ｋｇ、レムデシビル経口５０ｍｇ／ｋｇ群、レムデシビル腹腔内注射５０ｍｇ／ｋｇ群を設け、５日間投与後のウイルスＲＮＡコピー状況を示すグラフである。
【図3】本発明の実施例において、ウイルス対照群、Ａ１５１－Ｓ腹腔内注射１００ｍｇ／ｋｇ群を設け、５日間投与後のウイルスＲＮＡコピー状況を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0058】
本発明者は広範かつ深い研究を経て、大量のスクリーニングを通じて、初めて意外にもウイルスの複製を効果的に抑製する活性成分を開発した。実験により、本発明の活性成分は２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）などの多種のウイルスの複製と活力を効率的に抑制できるため、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルスの複製の抑制に使用できることが明らかになった。それに基づいて本発明を完成した。
【0059】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）で示されるヌクレオシド類似体及びその組成物の抗ウイルスにおける使用、例えば、抗コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、フラビウイルス科ウイルス、フィロウイルス科ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）における使用を開示する。式（Ｉ）で示されるヌクレオシド類似体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のウイルスの複製に対して良好な抑制作用を持ち、良好な臨床的応用の見込みを持っている。
【0060】
用語
ここで使用されるように、「本発明の活性化合物」、「本発明の活性成分」、「本発明のヌクレオシド類似体」、「本発明のコロナウイルス複製を抑制する活性化合物」とは、互いに読み替えてもよく、優れるコロナウイルス複製を抑制する活性を持つヌクレオシド類似体を意味し、式Ｉで示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはその溶媒合物、またはそのプロドラッグ、またはその組み合わせを含む。
ここで使用されるように、「本発明の活性化合物」、「本発明の活性成分」、「本発明のヌクレオシド類似体」、「本発明のコロナウイルス複製を抑制する活性化合物」とは、互いに読み替えてもよく、優れるコロナウイルス複製を抑制する活性を持つヌクレオシド類似体を意味し、式Ｉで示される化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはその溶媒合物、またはそのプロドラッグ、またはその組み合わせを含む。
【0061】
ここで使用されるように、「本発明の製剤」とは、本発明の活性化合物を含有する製剤を意味する。
ここで使用されるように、用語「含む」、または、「包含」や「含有」等のその変換形式は、それらの要素または構成要素を含むものと理解され、他の要素または他の構成要素を排除するものではない。
ここで使用されるように、用語「含む」、または、「包含」や「含有」等のその変換形式は、それらの要素または構成要素を含むものと理解され、他の要素または他の構成要素を排除するものではない。
【0062】
ここで使用されるように、用語「新型コロナウイルス」、「２０１９－ｎＣｏＶ」または「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」は、互いに読み替えてもよく、この２０１９新型コロナウイルスは既知の感染者の第７種コロナウイルスであり、かつ新型コロナによる肺炎(ＣＯＶＩＤ－１９)を引き起こし、全世界の人類の健康を脅かす深刻な感染性疾患の一つである。
【0063】
ここで使用されるように、「ハロゲン」とは、一般的に、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し；好ましくは、フッ素、塩素または臭素であり；より好ましくは、フッ素または塩素である。
ここで使用されるように、用語「Ｃｎ－Ｃｍ」とＣｎ－ｍは、互いに読み替えてもよく、ｎからｍ個の炭素原子を有することを意味する。
ここで使用されるように、用語「Ｃｎ－Ｃｍ」とＣｎ－ｍは、互いに読み替えてもよく、ｎからｍ個の炭素原子を有することを意味する。
【0064】
ここで使用されるように、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、イソヘキシル基、３－メチルペンチル基またはｎ－ヘキシル基等であり、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ－ブチル基である。
【0065】
ハロＣ１－Ｃ６アルキル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基の水素原子が、１つまたは複数の同じでも異なっても良いハロゲン原子で置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロフルオロメチル基、クロロエチル基、ブロモプロピル基、２－クロロブチル基またはペンタフルオロエチル基等である；
【0066】
Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基またはｎ－ヘキシルオキシ基等であり、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔｅｒｔ－ブトキシ基であり；Ｃ１－Ｃ６アルカノイル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルカノイル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ペンタノイル基、ｔｅｒｔ－ブタノイル基またはヘキサノイル基等である。
【0067】
Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基とは、アミノ基の水素原子が一つまたは複数のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された基を意味し、例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２等である。
Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基とは、アミノ基の水素原子が一つまたは複数のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された基を意味し、例えば、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３等である。
Ｃ１－６アルカノイル基で置換されるアミノ基とは、アミノ基の水素原子が一つまたは複数のＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された基を意味し、例えば、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３等である。
【0068】
Ｃ２－Ｃ６アルケニル基とは、１－３個の二重結合および２－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味し、シス配置に加えてトランス配置も含み、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１，３－ブタジエニル基、１，３－ペンタジエニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、３，３－ジメチル－１－プロペニル基または２－エチル－１－プロペニル基等である。
【0069】
Ｃ２－Ｃ６アルキニル基とは、２－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、２－プロピニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、２－ペンチニル基、２－ペンチニル基または２－ヘキシニル基等である。
Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基とは、１－３個の二重結合および２－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニルオキシ基を意味し、例えば、ビニルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、１－メチル－１－プロペニルオキシ基、２－メチル－１－プロペニルオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、１，３－ペンタジエニルオキシ基または２－ペンテニルオキシ基等である。
Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基とは、１－３個の二重結合および２－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルケニルオキシ基を意味し、例えば、ビニルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、１－メチル－１－プロペニルオキシ基、２－メチル－１－プロペニルオキシ基、１－ペンテニルオキシ基、１，３－ペンタジエニルオキシ基または２－ペンテニルオキシ基等である。
【0070】
Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基とは、２－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキニルオキシ基を意味し、例えば、エチニルオキシ基、２－プロピニルオキシ基、２－ブチニルオキシ基、３－ブチニルオキシ基、１－メチル－２－プロピニルオキシ基、２－ペンチニルオキシ基または２－ヘキシニルオキシ基等である。
アミノＣ１－２０アルカノイル基とは、１－２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルカノイル基の１個の炭素原子とアミノ基と連結した基を意味し、例えば、－ＣＯＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等である。
アミノＣ１－２０アルカノイル基とは、１－２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルカノイル基の１個の炭素原子とアミノ基と連結した基を意味し、例えば、－ＣＯＣＨ２ＮＨ２、－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等である。
【0071】
Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルカノイル基とは、Ｃ１－６アルキル基で置換されるアミノ基の窒素原子と１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルカノイル基のカルボニル基以外の炭素原子と連結した基を意味し、例えば、－ＣＯＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３等である。
Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の酸素原子とＣ１－６アルキル基の炭素原子と連結した基を意味し、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等である。
Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の酸素原子とＣ１－６アルキル基の炭素原子と連結した基を意味し、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３等である。
【0072】
アミノＣ１－６アルキル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基の１個の炭素原子とアミノ基と連結した基を意味し、例えば、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２等である。
Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基とは、カルバモイル基上の水素原子が１つまたは２つの同じでも異なっても良いＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された基を意味し、例えば、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、－ＣＯＮＥｔ２または－ＣＯＮＭｅ２等である。
Ｃ１－６アルキル基で置換されるカルバモイル基とは、カルバモイル基上の水素原子が１つまたは２つの同じでも異なっても良いＣ１－Ｃ６アルキル基で置換された基を意味し、例えば、－ＣＯＮＨＭｅ、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮ（Ｍｅ）Ｅｔ、－ＣＯＮＥｔ２または－ＣＯＮＭｅ２等である。
【0073】
ヒドロキシＣ１－Ｃ６アルキル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルキル基の１個の炭素原子とヒドロキシ基と連結した基を意味し、例えば、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ等である。
Ｃ１－６アルコキシアミド基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の酸素原子とアミド基のカルボニル基と連結した基を意味し、例えば、－ＮＨＣＯＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３等である。
Ｃ１－６アルコキシアミド基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の酸素原子とアミド基のカルボニル基と連結した基を意味し、例えば、－ＮＨＣＯＯＣＨ３、－ＮＨＣＯＯＣＨ２ＣＨ３等である。
【0074】
Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、１－６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の酸素原子とカルボニル基と連結した基を意味し、例えば、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３等である。
【0075】
コロナウイルス
コロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ，ＣｏＶ）は、ニドウイルス目（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）に属し、エンベロープを持つ正鎖ＲＮＡウイルスであり、その亜科は、α、β、δおよびγの４属を含む。
コロナウイルス（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ，ＣｏＶ）は、ニドウイルス目（Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ）コロナウイルス科（Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）に属し、エンベロープを持つ正鎖ＲＮＡウイルスであり、その亜科は、α、β、δおよびγの４属を含む。
【0076】
現在知られているヒトに感染するコロナウイルスのうち、ＨＣｏＶ－２２９ＥとＨＣｏＶ－ＮＬ６３はα属コロナウイルスであり、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＭＥＲＳ－ＣｏＶとＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はいずれもβ属コロナウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は２０１９－ｎＣｏＶとも呼ばれている。
２００３年と２０１２年にそれぞれ流行した高病原性コロナウイルス「ＳＡＲＳ」ＳＡＲＳ－ＣｏＶと「中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）」ＭＥＲＳ－ＣｏＶはいずれもβ属コロナウイルスである。２０１９年末に勃発した新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）はＳＡＲＳ－ＣｏＶと約８０％、ＭＥＲＳ－ＣｏＶと４０％の類似性があり、β属コロナウイルスにも属する。
２００３年と２０１２年にそれぞれ流行した高病原性コロナウイルス「ＳＡＲＳ」ＳＡＲＳ－ＣｏＶと「中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）」ＭＥＲＳ－ＣｏＶはいずれもβ属コロナウイルスである。２０１９年末に勃発した新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）はＳＡＲＳ－ＣｏＶと約８０％、ＭＥＲＳ－ＣｏＶと４０％の類似性があり、β属コロナウイルスにも属する。
【0077】
このようなウイルスのゲノムは一本プラス鎖ＲＮＡであり、ゲノムの最大のＲＮＡウイルスの一つであり、コードにはポリメラーゼ、刺突タンパク質、嚢膜タンパク質、被膜タンパク質とコアシェルタンパク質などが含まれる。ウイルス複製の初期段階では、ゲノムは数千のアミノ酸に及ぶ２本のペプチド鎖、すなわち前駆体ポリタンパク（Ｐｏｌｙｐｒｏｔｅｉｎ）に翻訳され、その後、前駆体タンパクがプロテアーゼで切断されて非構造タンパク（例えば、ＲＮＡポリメラーゼとヘリカーゼ）と構造タンパク（例えば、刺突タンパク質）と補助タンパクが生成される。
【0078】
インフルエンザウイルス
インフルエンザウイルスは、インフルエンザとも略称され、よく見られるインフルエンザウイルスが、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型に分類される。インフルエンザウイルスは、ヒト、鳥、豚、馬、コウモリ等の多くの動物感染および発症を引き起こすことができ、ヒトインフルエンザ、鳥インフルエンザ、豚インフルエンザ、馬インフルエンザ等のヒトと動物疫病の病原体である。
インフルエンザウイルスは、インフルエンザとも略称され、よく見られるインフルエンザウイルスが、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ型に分類される。インフルエンザウイルスは、ヒト、鳥、豚、馬、コウモリ等の多くの動物感染および発症を引き起こすことができ、ヒトインフルエンザ、鳥インフルエンザ、豚インフルエンザ、馬インフルエンザ等のヒトと動物疫病の病原体である。
【0079】
インフルエンザウイルスによる臨床的症状は、急性高熱、全身痛、顕著な無力感および呼吸器症状を含む。ヒトインフルエンザは、主にＡ型インフルエンザウイルスおよびＢ型インフルエンザウイルスによるものである。Ａ型インフルエンザウイルスは、よく抗原変異を起こし、さらにＨ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ９等の亜型に分類されることができる。
【0080】
呼吸器合胞体ウイルス
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ、合胞体ウイルスと略称され、パラミクソウイルス科に属する）は小児ウイルス性肺炎を引き起こす最もよく見られる病原体であり、間質性肺炎を引き起こすことができる。
ＲＳＶはパラインフルエンザウイルスと似ており、ウイルス粒子の大きさは約１５０ｎｍで、パラインフルエンザウイルスよりやや小さく、ＲＮＡウイルスである。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ、合胞体ウイルスと略称され、パラミクソウイルス科に属する）は小児ウイルス性肺炎を引き起こす最もよく見られる病原体であり、間質性肺炎を引き起こすことができる。
ＲＳＶはパラインフルエンザウイルスと似ており、ウイルス粒子の大きさは約１５０ｎｍで、パラインフルエンザウイルスよりやや小さく、ＲＮＡウイルスである。
【0081】
フラビウイルス科ウイルス
フラビウイルス科ウイルスは主に哺乳類に感染するＲＮＡウイルスの一種で、フラビウイルス属（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス属（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）の３つのウイルス属を含む。デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）とジカウイルス（Ｚｉｋａ）はフラビウイルス属に属し、蚊媒介によって伝播する。デング熱ウイルス感染は明らかな発熱と疼痛症状を引き起こし、重度のデング熱症状は頭痛、吐き気、嘔吐、意識不明、ショックなども現れる。ジカウイルス（Ｚｉｋａ）感染後の症状はデング熱と似ており、一般的に軽い。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はＣ型肝炎ウイルス属に属し、慢性Ｃ型肝炎の病原体であり、肝硬変、肝癌を引き起こす可能性がある。
フラビウイルス科ウイルスは主に哺乳類に感染するＲＮＡウイルスの一種で、フラビウイルス属（ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ）、ペスチウイルス属（ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）の３つのウイルス属を含む。デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）とジカウイルス（Ｚｉｋａ）はフラビウイルス属に属し、蚊媒介によって伝播する。デング熱ウイルス感染は明らかな発熱と疼痛症状を引き起こし、重度のデング熱症状は頭痛、吐き気、嘔吐、意識不明、ショックなども現れる。ジカウイルス（Ｚｉｋａ）感染後の症状はデング熱と似ており、一般的に軽い。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）はＣ型肝炎ウイルス属に属し、慢性Ｃ型肝炎の病原体であり、肝硬変、肝癌を引き起こす可能性がある。
【0082】
フィロウイルス科ウイルス
フィロウイルス科は、現在、エボラウイルス属、マールブルグウイルス属、クイアバウイルス属といった３つの属を含む。マールブルグウイルスとエボラ出血熱は、いずれも深刻な出血熱を引き起こす可能性があり、ヒトが感染すると高熱と出血症状が現れ、さらに患者がショックを起こしたり、臓器が不全になったりして、死亡に至ることがある。
フィロウイルス科は、現在、エボラウイルス属、マールブルグウイルス属、クイアバウイルス属といった３つの属を含む。マールブルグウイルスとエボラ出血熱は、いずれも深刻な出血熱を引き起こす可能性があり、ヒトが感染すると高熱と出血症状が現れ、さらに患者がショックを起こしたり、臓器が不全になったりして、死亡に至ることがある。
【0083】
ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）
ブタ流行下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）は、コロナウイルス科コロナウイルス属に属する。ブタ流行性下痢はＰＥＤＶウイルスによる子ブタと肥育ブタの急性腸管感染症である。
ＰＥＤＶウイルスは口と鼻から感染した後、小腸に直接入る。ＰＥＤＶウイルスの複製は小腸と結腸絨毛上皮細胞漿中で行うことができる。ＰＥＤＶは下痢の原因となり、浸透性下痢である。激しい下痢は脱水を引き起こし、ブタの死亡の主な原因である。
ブタ流行下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）は、コロナウイルス科コロナウイルス属に属する。ブタ流行性下痢はＰＥＤＶウイルスによる子ブタと肥育ブタの急性腸管感染症である。
ＰＥＤＶウイルスは口と鼻から感染した後、小腸に直接入る。ＰＥＤＶウイルスの複製は小腸と結腸絨毛上皮細胞漿中で行うことができる。ＰＥＤＶは下痢の原因となり、浸透性下痢である。激しい下痢は脱水を引き起こし、ブタの死亡の主な原因である。
【0084】
本発明の活性化合物および活性成分
本発明では、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）特に２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製を効果的に抑制可能な活性成分を提供する。
本発明では、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）特に２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製を効果的に抑制可能な活性成分を提供する。
【0085】
本発明では、活性成分が、本発明の第１の側面記載の式（Ｉ）で示されるヌクレオシド類似体、またはその薬理学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、またはその組み合わせ、またはその結晶体、またはその溶媒和物からなる群より選ばれる。
好ましいヌクレオシド類似体の構造式は、実施例で製造される化合物またはその薬理学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、またはその組み合わせ、またはその結晶体、またはその溶媒和物、特に化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
好ましいヌクレオシド類似体の構造式は、実施例で製造される化合物またはその薬理学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、またはその組み合わせ、またはその結晶体、またはその溶媒和物、特に化合物Ａ１からＡ２２１のいずれかの化合物、またはその組み合わせである。
【0086】
別の好ましい例では、前記の式（Ｉ）化合物が、化合物Ａ１、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４０、Ａ４１、Ａ４２、Ａ４３、Ａ４４、Ａ４５、Ａ４６、Ａ４９、Ａ５０、Ａ５１、Ａ５２、Ａ５３、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ６９、Ａ７０、Ａ７１、Ａ７２、Ａ７３、Ａ７４、Ａ７５、Ａ７６、Ａ７７、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８４、Ａ８６、Ａ８７、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０２、Ａ１０５、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１０８、Ａ１０９、Ａ１１０、Ａ１１１、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２４、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３１、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３８、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６４、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７１、Ａ１７２、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７８、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８８、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ１９８、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２１８、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１またはその組み合わせからなる群より選ばれる。
【0087】
試験でわかるように、本発明の活性成分は、２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の複製を効果的に抑制することができ、それによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連疾患を予防、治療および／または寛解することができる。
【0088】
ここで使用されるように、「本発明の活性化合物」、「本発明のウイルス複製を抑制する活性化合物」は、互いに読み替えてもよく、優れるウイルス複製を抑制する活性を持つ化合物を意味し、式Ｉヌクレオシド類似体またはその薬理学的に許容される塩、またはその結晶体、またはその溶媒和物を含む。
【0089】
本発明の活性成分は、式Ｉ化合物、またはその薬理学的に許容される塩、エナンチオマー、ジアステレオーマまたはラセミ体、またはそのプロドラッグを含むことが理解されるべきである。本発明の活性成分は、さらに、本発明の活性化合物の結晶型、アモルファス化合物、以及び重水素化化合物等の形式を含むことが理解されるべきである。
【0090】
前記「薬理学的に許容される塩」とは、本発明の活性化合物と無機酸または有機酸と反応してなる一般的な無毒塩を意味する。例えば、一般的な無毒塩は、本発明の活性化合物と、無機酸または有機酸とを反応させることにより製造されることができ、前記無機酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、スルファミン酸およびリン酸等を含み、前記有機酸が、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフチレンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフチレンジスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸、コハク酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ステアリン酸、パモ酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サルチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸、２－アセチルオキシ安息香酸およびヒドロキシエタンスルホン酸等を含み；或いは、本発明の活性化合物と、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸とをエステル形成させた後、さらに無機塩基と形成されたナトリウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩であり；或いは、本発明の活性化合物と、リシン、アルギニン、オルニチンとをエステル形成させた後、さらに塩酸、臭化水素酸、水素フルオロ酸、硫酸、硝酸またはリン酸と形成された対応する無機酸塩、または、ギ酸、酢酸、苦味酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸と形成された対応する有機酸塩であり；或いは、本発明の活性化合物分子中の１－４個のリン酸基と１－４分子の有機アミンとを形成させた塩であり、モノリン酸トリメチルアミン塩、モノリン酸トリエチルアミン塩、モノリン酸トリ－ｎ－ブチルアミン塩、トリリン酸トリメチルアミン塩、トリリン酸トリエチルアミン塩、トリリン酸トリ－ｎ－ブチルアミン塩を含むが、これらに限定しない。
【0091】
また、本発明の活性成分は、さらに、その他の抗ウイルス医薬または抗コロナウイルス医薬との併用に特に適する。代表的なその他の抗ウイルス医薬または抗コロナウイルス医薬は、インターフェロン、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ（レムデシビルまたはＧＳ－５７３４）、ファビピラビル（ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）、Ｇａｌｉｄｅｓｉｖｉｒ、ＧＳ－４４１５２４、ＮＨＣ、ＥＩＤＤ－２８０１）；３ＣＬプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＧＣ－３７６）、ロピナビル（Ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、ネルフィナビル（Ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）；クロロキン（Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ，Ｓｉｇｍａ－Ｃ６６２８）、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、コリマイシン（Ｃａｒｒｉｍｙｃｉｎ）、バイカリン（ｂａｉｃａｌｉｎ）、バイカレイン（ｂａｉｃａｌｅｉｎ）、フォルシトシド（ｆｏｒｓｙｔｈｏｓｉｄｅ）、クロロゲン酸（ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、エモジン（ｅｍｏｄｉｎ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅｍｏｆｅｔｉｌ）、ナフトキン（Ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｅ）、シクレソニド（Ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）、ペンシクロビル（Ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、レフルノミド（Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ナファモスタット（ｎａｆａｍｏｓｔａｔ）、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ダルナビル（Ｄａｒｕｎａｖｉｒ）、アルビドール（Ａｒｂｉｄｏｌ）、カモスタット（Ｃａｍｏｓｔａｔ）、ニクロサミド（Ｎｉｃｌｏｓａｍｉｄｅ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、ルキソリチニブ（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、サキナビル（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、Ｂｅｃｌａｂｕｖｉｒ、シメプレビル（Ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）、パリビズマブ、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ＲＳＶ－ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍR）、ＭＥＤＩ－５５７、Ａ－６０４４４（ＲＳＶ－６０４）、ＭＤＴ－６３７、ＢＭＳ－４３３７７１またはその薬理学的に許容される塩、またはその組み合わせを含むが、これらに限定しない。前記インターフェロンは、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－ｎ１、インターフェロンα－ｎ３、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ中の一種類のまたは複数種類を含む。
【0092】
呼吸症状や感染後遺症を治療するための別の活性治療剤は、式Ｉ化合物と組み合わせて使用することもできる。その他の薬剤は経口または直接吸入により投与ことが好ましい。例えば、式Ｉ化合物と組み合わせる呼吸器感染を治療するためのその他の好ましい治療剤は、気管支拡張薬およびコルチコステロイドを含むが、これらに限定しない。
【0093】
グルココルチコイド系は、最初は１９５０年に喘息療法として紹介され（Ｃａｒｒｙｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，２１、２８２－２８７，１９５０）、この疾患の保持に最も有効かつ一貫して有効な治療法であるが、それらの作用機序はまだ完全に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．，７５（１Ｐｔ）１－１３，１９８５）。残念なことに、経口グルココルチコイド療法は求心性肥満、高血圧、緑内障、グルコース耐性不良、白内障形成の加速、骨密度損失(ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｌｏｓｓ)、心理的影響などの深い望ましくない副作用と関連しており、これらは、いずれも長期治療剤としての使用を制限する（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ，第１０版、２００１）。全身的な副作用に対する解決策はステロイド薬を直接炎症部位に届けることである。式Ｉ化合物と組み合わせて使用可能なコルチコステロイドの非限定的な例は、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン－２１－ブチレート（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ－２１－ｂｕｔｙｌａｔｅ）、フルメタゾン、フルメタゾンピバル酸エステル、ブデソニド、クロベタゾールプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニド；またはその薬理学的に許容される塩である。
【0094】
抗炎症カスケード機構によって作用するその他の抗炎症剤は、式Ｉ化合物と組み合わせてウイルス性呼吸器感染症を治療するための別の治療剤としても用いることができる。「抗炎症シグナル伝達調節剤」（ここで、ＡＩＳＴＭとも呼ばれる）、例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ－４、ＰＤＥ－５、ＰＤＥ－７特異的なもの）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを阻害するもの）、またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲ、ＡＩＳＴＭの阻害剤）を用いることは、炎症を切断する論理的な方法であり、これらの小分子の標的が限られた数のよく見られる細胞内経路であるため、抗炎症治療介入の重要なポイントであるシグナル伝達経路であるからである（Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，２００６による総説を参照する）。これらの非限定的な別の治療剤は、５－（２，４－ジフルオロ－フェニルオキシ）－１－イソブチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルボン酸（２－ジメチルアミノ－エチル）－アミド（Ｐ３８Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ－７９７）；３－シクロプロピルメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－４－ジフルオロメトキシ－ベンズアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ロフルミラスト）；４－［２－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシフェニル）－２－フェニル－エチル］－ピリジン（ＰＤＥ－４阻害剤ＣＤＰ－８４０）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－４－ピリジン）－４－（ジフルオロメトキシ）－８－［（メタンスルホニル）アミノ］－１－ジベンゾフランホルムアミド（ＰＤＥ－４阻害剤オリスミラスト）；Ｎ－（３，５－ジクロロ－ピリジン－４－イル）－２－［１－（４－フルオロベンジル）－５－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－３－イル］－２－オキソ－アセトアミド（ＰＤＥ－４阻害剤ＡＷＤ１２－２８１）；８－メトキシ－２－トリフルオロメチル－キノリン－５－カルボン酸（３，５－ジクロロ－１－オキシ－ピリジン－４－イル）－アミド（ＰＤＥ－４阻害剤Ｓｃｈ３５１５９１）；４－［５－（４－フルオロフェニル）－２－（４－メタンスルフィニル－フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル］－ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ－２０３８５０）；４－［４－（４－フルオロ－フェニル）－１－（３－フェニル－プロピル）－５－ピリジン－４－イル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］－ブタン－３－キン－１－オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ－６７６５７）；４－シアノ－４－（３－シクロペンチルオキシ－４－メトキシ－フェニル）－シクロヘキサンカルボン酸２－ジエチルアミノ－エチルエステル（シロミラストの２－ジエチル－エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ－４阻害剤）；（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－［７－メトキシ－６－（３－モルホリン－４－イル－プロポキシ）－キナゾリン－４－イル］－アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４－（４－メチル－ピペラジン－１－メチル）－Ｎ－［４－メチル－３－（４－ピリジン－３－イル－ピリミジン－２－イルアミノ）－フェニル］－ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）を含む。
【0095】
吸入β２－アドレナリン受容体作動薬気管支拡張薬、例えば、ホルモテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと式Ｉ化合物とを含む組み合わせは、呼吸器ウイルス性感染の治療にも適する適切かつ非限定的な組み合わせである。
【0096】
吸入β２－アドレナリン受容体作動薬気管支拡張薬、例えば、ホルモテロールまたはサルメテロールとＩＣＳとの組み合わせは、気管支狭窄と炎症の両方の治療にも用いられる。これらのＩＣＳとβ２－アドレナリン受容体作動薬とを含む組み合わせと、式Ｉ化合物との組み合わせは、呼吸器ウイルス性感染の治療にも適する適切かつ非限定的な組み合わせである。
【0097】
肺気管支狭窄の治療または予防に抗コリン薬は潜在的な用途があるため、式Ｉ化合物と組み合わせてウイルス性呼吸器感染を治療するための別の治療剤として用いることができる。これらの抗コリン薬は、ＣＯＰＤ中のコリン作動性の制御に対してすでに治療効果を示すムスカリン受容体（特にＭ３亜型）拮抗薬（Ｗｉｔｅｋ、１９９９）；１－｛４－ヒドロキシ－１－［３，３，３－トリ－（４－フルオロ－フェニル）－プロピオニル］－ピロリジン－２－カルボニル｝－ピロリジン－２－カルボン酸（１－メチル－ピペリジン－４－メチル）－アミド；３－［３－（２－ジエチルアミノ－アセチルオキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－８－イソプロピル－８－メチル－８－アゾニウム（ａｚｏｎｉａ）－ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシンエステルまたは塩）；１－シクロヘキシル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルエステル（ソリフェナシン）；２－ヒドロキシメチル－４－メタンスルフィニル－２－フェニル－ブタン酸１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イルエステル（レバトロペート）；２－｛１－［２－（２，３－ジヒドロ－ベンゾフラン－５－イル）－エチル］－ピロリジン－３－イル｝－２，２－ジフェニル－アセトアミド（ダリフェナシン）；４－アザシクロヘプタン－１－イル－２，２－ジフェニル－ブチルアミド（ブゼピド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ））；７－［３－（２－ジエチルアミノ－アセチルオキシ）－２－フェニル－プロピオニルオキシ］－９－エチル－９－メチル－３－オキザ－９－アゾニウム－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシンエステルまたは塩）；７－［２－（２－ジエチルアミノ－アセチルオキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセチルオキシ］－９，９－ジメチル－３－オキザ－９－アゾニウム－トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシンエステルまたは塩）；ジメチルアミノ－酢酸２－（３－ジイソプロピルアミノ－１－フェニル－プロピル）－４－メチル－フェニルエステル（トルテロジン－Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシンエステルまたは塩）；３－［４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－２－オキソ－イミダゾリン－１－イル］－１－メチル－１－（２－オキソ－２－ピリジン－２－イル－エチル）－ピロリジウム；１－［１－（３－フルオロ－ベンジル）－ピペリジン－４－イル］－４，４－ビス－（４－フルオロ－フェニル）－イミダゾリジン－２－オン；１－シクロオクチル－３－（３－メトキシ－１－アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン－３－イル）－１－フェニル－プロパン－２－キン－１－オール；３－［２－（２－ジエチルアミノ－アセチルオキシ）－２，２－ジ－チオフェン－２－イル－アセチルオキシ］－１－（３－フェニルオキシ－プロピル）－１－アゾニウム－ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム－Ｎ，Ｎ－ジエチルグリシンエステルまたは塩）；または（２－ジエチルアミノ－アセチルオキシ）－ジ－チオフェン－２－イル－酢酸１－メチル－１－（２－フェニルオキシ－エチル）－ピペリジン－４－イルエステルを含むが、これらに限定しない。
【0098】
また、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染は急性肺損傷を引き起こす可能性があるため、本発明の活性成分は特に急性肺損傷を改善する作用のある薬物との併用に適している。代表的な医薬は、亜鉛（Ｚｉｎｃ）、フィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、ビタミンＣ（Ｖｉｔａｍｉｎ Ｃ）、オルメサルタンメドキソミル（ＯｌｍｅｓａｒｔａｎＭｅｄｏｘｏｍｉｌ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、グリチルリチン酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｃ ａｃｉｄ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、ジヒドロアルテミシニン（ｄｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテスネート（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）、アルテミソン（Ａｒｔｅｍｉｓｏｎｅ）、アジスロマイシン（Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エスシン（Ｅｓｃｉｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｘｅｎ）を含むが、これらに限定しない。前記亜鉛（Ｚｉｎｃ）は、硫酸亜鉛、グリチルリチン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛を含むが、これらに限定しない。
【0099】
本発明の活性成分はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などの新型コロナウイルスの感染活性を抑製する。したがって、治療に本発明の活性成分を投与または適用すると、２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染を抑制し、抗ウイルス作用を達成することができる。
【0100】
式Ｉ化合物は粘液溶解薬と組み合わせて感染と呼吸器感染症状の両方を治療することもできる。粘液溶解薬の非制限的な例はアンブロキソールである。同様に、式Ｉ化合物は去痰薬と組み合わせて感染と呼吸器感染症状の両方を治療することができる。去痰薬の非制限的な例はグアヤコールである。
【0101】
霧化高浸透塩水は肺疾患患者における気道の即時かつ長期的な除去を改善するために用いられる（Ｋｕｚｉｋ，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ２００７，２６６）。式Ｉ化合物は、特にパラミクソウイルス科ウイルス感染症に細気管支炎が合併した場合、霧化高浸透塩水と組み合わせることもできる。式Ｉ化合物と高浸透塩水の組み合わせには、上記で検討した別の薬剤も含まれていてもよい。好ましい側面では、約３%霧化高浸透塩水を使用する。
【0102】
また、本発明の任意の化合物を１種または複数種の別の活性治療剤と組み合わせて単位剤形にし、同時にまたは順次患者に投与するために用いることもできる。組み合わせ治療は同時または順次の案として投与することができる。順次投与の場合は、２回以上の投与でこの組み合わせを投与してもよい。
本発明の化合物と１種または複数種の別の活性治療剤との併用とは、通常、治療に有効な量の本発明の化合物と１種または複数種の別の活性治療剤とが患者の体内に存在するように、本発明の化合物と１種または複数種の別の活性治療剤とを同時にまたは順次投与ことを意味する。
本発明の化合物と１種または複数種の別の活性治療剤との併用とは、通常、治療に有効な量の本発明の化合物と１種または複数種の別の活性治療剤とが患者の体内に存在するように、本発明の化合物と１種または複数種の別の活性治療剤とを同時にまたは順次投与ことを意味する。
【0103】
本発明の化合物は、単独投与量の別の活性治療剤の１種または複数種を投与前または投与後に、例えば、単独投与量の別の活性治療剤の１種または複数種を投与数秒、数分または数時間以内に投与することを含む。例えば、まず本発明の化合物を単位量投与し、その後、数秒または数分以内に、単位量当たり１種または複数種の別の活性治療剤を投与することができる。あるいは、まず、１回の投与量で１種または複数種のその他の治療剤を投与し、その後、数秒または数分以内に、１回の投与量で本発明の化合物を投与することもできる。場合によっては、まず本発明の化合物を単位投与量で投与し、数時間の間、例えば１－１２時間後に、単位投与量当たり１種または複数種の別の活性治療剤を投与する必要がある。その他の場合には、まず、１回の投与量で１種または複数種の別の活性治療剤を投与し、数時間(例えば、１－１２時間)後に、本発明の化合物を１回の投与量で投与する必要がある。
【0104】
組み合わせ療法において、「増加効果」と「相乗効果」が得られる。つまり、活性成分を併用した場合に得られる効果は、化合物を単独で使用した場合に得られる効果の合計よりも大きくなる。活性成分が、（１）共同で調制する、組み合わせ製剤の形で同時に投与または配達される場合；（２）単独の製剤として交互に投与するか、または平行に配達する場合；または（３）他の投与案で送達する場合、相乗効果を得ることができる。交互療法で送達する場合、化合物を順次投与または送達する場合、例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤を単独で投与するか、注射器を単独で異なる注射を行うことにより、相乗効果を得ることができる。通常、交互療法では、有効量の各活性成分を順次投与する、すなわち連続的に投与するが、組み合わせ療法では、有効量の２種または複数種の活性成分を一緒に投与する。相乗の抗ウイルス作用は、前記組み合わせ中の個々の化合物の予測された純粋な累積効果より大きい抗ウイルス作用を示す。
【0105】
他の実施形態では、細胞中のウイルスＲＮＡポリメラーゼを抑制する方法であって、ウイルス感染を受けた細胞に有効量の式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ（例えば、エステル）を接触させて、ウイルスＲＮＡポリメラーゼを抑制することを含む、方法を提供する。
【0106】
他の実施形態では、細胞中のウイルスＲＮＡポリメラーゼを抑制する方法であって、ウイルス感染を受けた細胞に有効量の式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ（例えば、エステル）と、少なくとも一種類の別の活性治療剤とを接触させて、ウイルスＲＮＡポリメラーゼを抑制することを含む、方法を提供する。
【0107】
他の実施形態では、細胞中のウイルスＲＮＡポリメラーゼを抑制する方法であって、ウイルス感染を受けた細胞に有効量の式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ（例えば、エステル）と、選択された少なくとも一種類の別の活性治療剤とを接触させることを含む、方法を提供する。
【0108】
他の実施形態では、ヒトまたはその他の哺乳動物中の呼吸器ウイルス感染を治療する方法であって、前記ヒトまたはその他の哺乳動物に治療有効量の式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ（例えば、エステル）を投与することを含む、方法を提供する。
【0109】
他の実施形態では、ヒトまたはその他の哺乳動物中の呼吸器ウイルス感染を治療する方法であって、前記ヒトまたはその他の哺乳動物に治療有効量の式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ（例えば、エステル）と、少なくとも一種類の別の活性治療剤とを投与して、呼吸器ウイルスＲＮＡポリメラーゼを抑制することを含む、方法を提供する。
【0110】
他の実施形態では、ヒトまたはその他の哺乳動物中の呼吸器ウイルス感染を治療する方法であって、前記ヒトまたはその他の哺乳動物に治療有効量の式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物および／またはプロドラッグ（例えば、エステル）と、少なくとも一種類の別の活性治療剤とを投与することを含む、方法を提供する。
【0111】
医薬組成物および応用
本発明は、さらに、本発明のウイルス複製を抑制する活性化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの一種または複数種の混合物を有効成分として、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）等ウイルス（特に２０１９新型コロナウイルス）感染による呼吸器感染、肺炎等の関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造における使用を提供する。
本発明は、さらに、本発明のウイルス複製を抑制する活性化合物、またはその薬理学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの一種または複数種の混合物を有効成分として、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスおよび／またはブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）等ウイルス（特に２０１９新型コロナウイルス）感染による呼吸器感染、肺炎等の関連疾患を治療および／または予防、寛解する医薬の製造における使用を提供する。
【0112】
本発明で提供される医薬組成物は、好ましくは、重量比で０．００１－９９ｗｔ％の活性成分を含有し、好ましい割合として、本発明の活性化合物が活性成分として総重量の０．１ｗｔ％～９０ｗｔ％または１ｗｔ％～５０ｗｔ％を占めて、残りの部分が薬理学的に許容される担体、希釈液または溶液または塩溶液である。
必要に応じて、本発明の医薬にさらに一種または複数種の薬理学的に許容される担体を添加してもよい。前記担体は、薬学分野で一般的な希釈剤、賦形剤、充填剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤等を含む。
必要に応じて、本発明の医薬にさらに一種または複数種の薬理学的に許容される担体を添加してもよい。前記担体は、薬学分野で一般的な希釈剤、賦形剤、充填剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、吸収促進剤、界面活性剤、吸着担体、潤滑剤等を含む。
【0113】
本発明で提供される化合物および医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉剤、シロップ、溶液状、懸濁液、エアゾール剤など様々な形態であってもよく、適当な固体または液体の担体または希釈液中および注射または点滴のための適切な消毒器具中に存在していてもよい。
本発明の医薬組成物の各種剤形は薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤処方の単位計量中には通常０．０５－１０００ｍｇの本発明の活性化合物が含まれ、好ましくは製剤処方の単位計量中に１ｍｇ－５００ｍｇの本発明の活性化合物が含まれる。
本発明の医薬組成物の各種剤形は薬学分野の通常の製造方法に従って製造することができる。その製剤処方の単位計量中には通常０．０５－１０００ｍｇの本発明の活性化合物が含まれ、好ましくは製剤処方の単位計量中に１ｍｇ－５００ｍｇの本発明の活性化合物が含まれる。
【0114】
本発明の化合物および医薬組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に臨床的に使用することができ、口、鼻、皮膚、肺または胃腸などの投与経路を介することができる。経口投与が最も好ましい。１日の投与量は体重０．０１－４００ｍｇ／ｋｇで、一回に服用するか、０．０１－２００ｍｇ／ｋｇ体重を分けて服用することが最も好ましい。どのような服用方法を用いても、個人の最適な投与量は具体的な治療による。通常は小さい投与量から始めて、最適な投与量が見つかるまで徐々に投与量を増やす。
【0115】
本発明の医薬または阻害剤は、様々な方法で投与することができ、例えば、注射、噴射、点鼻、点眼、浸透、吸収、物理的または化学的に介在する方法で筋肉、皮内、皮下、静脈、粘膜組織などの生体に導入することができる。或いは、他の物質に混合されたり包まれたりして生体に導入される。
典型的には、経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺、呼吸器、皮膚、膣、直腸などの腸管または非腸管に投与ことができる。
典型的には、経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺、呼吸器、皮膚、膣、直腸などの腸管または非腸管に投与ことができる。
【0116】
薬剤投与型は、液剤型、固形剤型、または半固形剤型のいずれでもよい。液剤としては、液剤（真溶液とコロイド溶液を含む）、エマルジョン（Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型と複合エマルジョンを含む）、懸濁剤、注射剤（水注射剤、粉注射剤と輸液を含む）、点眼剤、点鼻剤、洗剤と塗布剤などが挙げられる。固形剤型としては、錠剤（普通錠、腸溶性錠、トローチ、分散剤、咀嚼錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセルを含む）、顆粒剤、散剤、マイクロピル、滴丸、坐剤、膜剤、貼付剤、パッチ剤、エアゾール（粉末）剤、噴霧剤などが挙げられる。半固形剤型としては、軟膏剤、ゲル剤、糊剤などが挙げられる。
【0117】
本発明の活性成分は、通常の製剤とすることもできるし、徐放製剤、放出制御製剤、標的製剤及び各種微粒子投与システムとすることもできる。
本発明の活性成分を錠剤に製造するために、希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、流動助剤を含む、本分野で周知の様々な賦形剤を広く使用することができる。希釈剤は、デンプン、デキストリン、ショ糖、グルコース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等であってもよい。湿潤剤は、水、エタノール、イソプロパノール等であってもよい。バインダーは、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、はちみつ、グルコース溶液、微結晶セルロース、アラビアガムスラリー、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレングリコール等であってもよい。崩壊剤は、乾燥デンプン、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリジノン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ラウリルスルホン酸ナトリウム等であってもよい。潤滑剤および流動助剤は、タルク、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等であってもよい。
本発明の活性成分を錠剤に製造するために、希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、流動助剤を含む、本分野で周知の様々な賦形剤を広く使用することができる。希釈剤は、デンプン、デキストリン、ショ糖、グルコース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム等であってもよい。湿潤剤は、水、エタノール、イソプロパノール等であってもよい。バインダーは、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、はちみつ、グルコース溶液、微結晶セルロース、アラビアガムスラリー、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレングリコール等であってもよい。崩壊剤は、乾燥デンプン、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリジノン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、重炭酸ナトリウムとクエン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ラウリルスルホン酸ナトリウム等であってもよい。潤滑剤および流動助剤は、タルク、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等であってもよい。
【0118】
錠剤は、さらに糖コーティング錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、二重錠、多層錠などのコーティング錠にすることもできる。
投与ユニットをカプセル剤にするためには、有効成分である本発明の活性成分を希釈剤、流動助剤と混合し、混合物を直接ハードカプセルまたはソフトカプセルに入れてもよい。有効成分を希釈剤、バインダー、崩壊剤と一緒に顆粒やマイクロピルにしてから、ハードカプセルやソフトカプセルに入れることもできる。本発明の錠剤を製造するために使用する希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、流動助剤の種類も本発明のカプセル剤の製造に使用することができる。
投与ユニットをカプセル剤にするためには、有効成分である本発明の活性成分を希釈剤、流動助剤と混合し、混合物を直接ハードカプセルまたはソフトカプセルに入れてもよい。有効成分を希釈剤、バインダー、崩壊剤と一緒に顆粒やマイクロピルにしてから、ハードカプセルやソフトカプセルに入れることもできる。本発明の錠剤を製造するために使用する希釈剤、バインダー、湿潤剤、崩壊剤、流動助剤の種類も本発明のカプセル剤の製造に使用することができる。
【0119】
本発明の活性成分を注射剤にするためには、水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール又はこれらの混合物を溶媒として、当分野でよく使用される可溶化剤、溶解助剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤を適量加えることができる。可溶化剤または溶解助剤は、ポロシャム、レシチン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどであってもよい。ｐＨ調整剤は、リン酸塩、酢酸塩、塩酸、水酸化ナトリウムなどであってもよい。浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース、リン酸塩、酢酸塩などであってもよい。凍結乾燥粉注射剤を製造する場合、マンニトール、グルコースなどを支持剤として加えることもできる。
【0120】
また、必要に応じて、着色剤、防腐剤、香料、矯味剤、その他の添加剤を医薬製剤に添加してもよい。
本発明の活性成分または組成物は単独で、またはその他の治療薬または対症療法薬と併用して使用することができる。
本発明の活性成分がその他の治療薬と相乗効果がある場合、実際の状況に応じてその投与量を調整すべきである。
本発明の活性成分または組成物は単独で、またはその他の治療薬または対症療法薬と併用して使用することができる。
本発明の活性成分がその他の治療薬と相乗効果がある場合、実際の状況に応じてその投与量を調整すべきである。
【0121】
本発明の主な利点は次のとおりである。
（ａ）本発明の活性化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ ＯＣ４３）、ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）、デング熱ウィルス（ＤＥＮＶ）等ウイルスの複製を効率的に抑制することができ、ＥＣ５０値が小さく、かつ広いスペクトルで抗ウイルスの特点を有する。
（ｂ）本発明の活性化合物の毒性・副作用が低く（細胞毒性ＣＣ５０＞１０μＭ）、薬物製造性がよい。これは、本発明のヌクレオシド類似体が、ウイルス感染性疾患、特に抗新型コロナ肺炎の治療分野で優れた薬用見通しを持っていると示唆する。
（ａ）本発明の活性化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ ＯＣ４３）、ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）、デング熱ウィルス（ＤＥＮＶ）等ウイルスの複製を効率的に抑制することができ、ＥＣ５０値が小さく、かつ広いスペクトルで抗ウイルスの特点を有する。
（ｂ）本発明の活性化合物の毒性・副作用が低く（細胞毒性ＣＣ５０＞１０μＭ）、薬物製造性がよい。これは、本発明のヌクレオシド類似体が、ウイルス感染性疾患、特に抗新型コロナ肺炎の治療分野で優れた薬用見通しを持っていると示唆する。
【0122】
以下、具体的な実施例に基づいて、本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例では、具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、常用の条件に従うか、試薬製造メーカーが推奨する条件に従う。特に明記されていない限り、パーセントと部数は重量で計算する。
【0123】
製造実施例１：化合物Ａ１の合成
【化23】
【0124】
化合物１－１が、文献で報道された方法を参照しながら合成された（Ｎａｔｕｒｅ． ２０１６，５３１，３８１－３８５）。化合物１－１（１．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）に加えて、その後１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、１．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、重炭酸ナトリウム（０．６７ｇ、８．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で３－４時間反応し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を、水（１２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物１－２が得られ、近白色固体０．４３ｇ、収率２８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，１６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【0125】
化合物１－２（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、－６０℃まで降温し、１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を滴下し、添加完了後、自然に－４０℃まで昇温し、同温度で引き続き２時間撹拌した後、ＴＬＣで反応完全をモニタした。－６０℃まで降温し、順次にメタノール（０．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を滴下し、添加完了後、溶媒を留去し、黄色固体が得られた。固体を、メタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に加えて、撹拌後ろ過し、白色不溶物を除去し、ろ過液を濃縮し、分取プレートで分離し、化合物Ａ１が得られ、近白色固体４９ｍｇ、収率３７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋１］＋。
【0126】
製造実施例２：化合物Ａ２の合成
【化24】
【0127】
化合物２－１が、文献で報道された方法を参照しながら合成された（Ｎａｔｕｒｅ． ２０１６，５３１，３８１－３８５）。化合物２－１（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えて、Ｎ－クロロスクシイミド（２４５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ、 １．１ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えて、５０℃で１時間反応し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を亜硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの混合溶液に加えて、ろ過で化合物Ａ２が得られ、白色固体１８５ｍｇ、収率５７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋１］＋。
【0128】
製造実施例３：化合物Ａ３の合成
【化25】
【0129】
化合物２－１（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えて、Ｎ－ヨードスクシイミド（２４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびトリフルオロ酢酸（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で１時間反応し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を亜硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの混合溶液に加えて、ろ過で化合物Ａ３が得られ、白色固体２００ｍｇ、収率４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．０［Ｍ＋１］＋。
【0130】
製造実施例４：化合物Ａ４の合成
【化26】
【0131】
化合物１－１（３５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、８０％酢酸水溶液（１０ｍＬ）に加えて、０℃まで降温し、複数回分けて亜硝酸ナトリウム（８５６ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加えて、添加完了後、５分間温度維持し、室温で３０分間撹拌した後、ゆっくり９０℃まで昇温し、温度維持しながら４時間撹拌し、ＴＬＣで出発材料の転化完了を示した。（５ｍＬ）水および（１５ｍＬ）トルエンを加えて、有機層を分離し、水層をトルエンでさらに一回抽出し、有機相を合併し、有機相を順次に水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して化合物４－１が得られ、淡黄色フォーム状固体３４５ｍｇであった。
【0132】
上記工程で得られた生成物４－１をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、窒素保護で、－３５℃まで降温し、１Ｍ三塩化ホウ素のジクロロメタン溶液（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間程度で添加完了後、１５分間温度維持し、ゆっくりメタノール（０．３ｍＬ）を滴下し、添加完了後、２０分間温度維持し、反応液を濃縮し、ｎ－ヘプタン（５ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを少量のｎ－ヘプタンで洗浄し、黄色固体２５５ｍｇが得られた。当該固体をメタノール（０．７５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）に３０分間還流し、活性炭（１２ｍｇ）を加えて、ろ過し、ろ過残渣を少量のメタノールで洗浄し、ろ過液を溶媒を全部蒸発させ、少量の酢酸エチルを加えて、スラリー化し、ろ過し、化合物Ａ４が得られ、淡黄色固体８５ｍｇ、収率４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋１］＋、ｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ－１］－。
【0133】
製造実施例５：化合物Ａ９の合成
【化27】
【0134】
化合物１－１（５６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、複数回分けてヨウ素（５０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、室温で一晩反応し、ＴＬＣで出発材料が残ったことを示した。反応液を、亜硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムの混合溶液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物９－１が得られ、白色固体４００ｍｇ、収率５８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，１５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【0135】
化合物９－１（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で、トリメチルクロロシラン（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えて、１０分間撹拌後、－１０℃まで降温し、その後３．０Ｍメチルマグネシウムブロマイドの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（７４ｕＬ、０．２２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を滴下し、添加完了後、３０分間撹拌した。－２０℃まで降温し、１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウムテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えて、引き続き１時間撹拌した。反応系に重水（０．２ｍＬ）を加えて、１５分間撹拌後、反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物９－２が得られ、白色固体２８ｍｇ、収率５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．１６（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３-４．４３（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【0136】
化合物９－２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、－６０℃で、１．０Ｍ三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、－４０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液にメタノール（０．１ｍＬ）を加えて、その後、反応液ｐＨが７－８となるまでトリエチルアミンを加えて、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ９が得られ、近白色固体１５ｍｇ、収率５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．７８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋１］＋。
【0137】
製造実施例６：化合物Ａ９の合成
【化28】
【0138】
化合物９－１（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および重水（１ｍＬ）の混合溶液に加えて、溶液を濃縮完了した後、さらに乾燥のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および重水（１ｍＬ）を加えて、その後順次に［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびテトラメチルエチレンジアミン（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えて、添加完了後、１０分間撹拌し、その後、複数回分けてホウ素重水素化ナトリウム（２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えて、２時間後ＴＬＣで出発材料の反応完全を示した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物９－２が得られ、重水素化率が９７％以上、白色固体３０ｍｇ、収率５３％であった。
【0139】
実施例５中の合成方法を参照し、化合物９－２（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）が脱保護基をした後、化合物Ａ９が得られ、近白色固体１５ｍｇ、収率５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１－７．７９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５６．０８，１４８．３２，１２４．３５，１１７．８２，１１６．９４，１１１．１６，８５．９２，７９．０４，７４．７２，７０．５６，６１．４３。重水素化率が９７％以上、ＭＳｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋１］＋。
【0140】
製造実施例７：化合物Ａ１０の合成
【化29】
【0141】
化合物２－１（０．５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）に加えて、順次に２，２－ジメトキシプロパン（０．８９ｇ、８．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加えて、添加完了後、４５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を留去し、化合物１０－１が得られ、白色固体０．３３ｇ、収率５８％であった。
【0142】
化合物１０－１（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／水（Ｖ／Ｖ＝１／１、１５ｍＬ）に加えて、順次にＴＥＭＰＯ（０．０４７ｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）、二酢酸ヨードベンゼン（１．０６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ）、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で５時間程度撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で二回抽出し、有機相を捨てて、水層を希塩酸（２Ｍ）でｐＨを４－５に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併し、乾燥し、濃縮し、化合物１０－２が得られ、白色固体０．２３ｇ、収率８９％であった。
【0143】
上記工程で得られた生成物１０－２（０．１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびメタノール（８ｍＬ、１：１）に加えて、室温で、２Ｍトリメチルシリルアジドメタンｎ－ヘキサン溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を滴下し、添加完了後、室温で反応し、１時間後反応が完全した。気泡が生じないまで反応液に酢酸を滴下し、溶媒を留去し、分取プレートで分離し、化合物１０－３が得られ、白色固体０．１１ｇ、収率５９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６－７．８８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【0144】
化合物１０－３（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および重水素化メタノール（１ｍＬ）に加えて、氷浴条件下、ホウ素重水素化ナトリウム（０．０４７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で反応し、１時間後ＴＬＣで反応完了を示した。気泡が生じないまで反応液に希塩酸を滴下し、反応液を濃縮し、分取プレートで分離し、化合物１０－４が得られ、白色固体０．０６ｇ、収率６４％であった。
【0145】
上記工程の生成物１０－４（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えて、濃塩酸（０．４ｍＬ）を滴下し、反応が完全するまで４０℃で反応した。ｐＨが中性となるまで反応液に重炭酸ナトリウム溶液を加えて、テトラヒドロフランで抽出し、有機相が分離され、有機相を乾燥した後、溶媒を全部蒸発させ、近白色固体が得られ。得られた固体を、酢酸エチルに加えて、０．５時間撹拌し、ろ過し、オーブン乾燥し、化合物Ａ１０が得られ、白色固体３４ｍｇ、収率６４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．８２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５６．１０，１４８．３５，１２４．３５，１１７．８１，１１７．０１，１１１．２６，１０１．２７，８５．８０，７９．０４，７４．７０，７０．５４。重水素化率が９９％、ＭＳｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋１］＋。
【0146】
製造実施例８：化合物Ａ１１の合成
【化30】
【0147】
化合物Ａ９（１．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、重水素化率が９７％以上）を、アセトン（２０ｍＬ）に加えて、順次に２，２－ジメトキシプロパン（２．０８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．３７ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を加えて、添加完了後、４５℃で２時間撹拌し、大量の固体が出現し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、溶媒を留去し、化合物１１－１が得られ、白色固体０．８６ｇ、収率６５％であった。
【0148】
化合物１１－１（０．２２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／水（Ｖ／Ｖ＝１／１、１０ｍＬ）に加えて、順次にＴＥＭＰＯ（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、二酢酸ヨードベンゼン（０．６６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、重炭酸ナトリウム（０．１７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で４－５時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液を、ＫＯＨ水溶液（０．５Ｍ、２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で水層を抽出し、水層を分離した。水層を希塩酸（２Ｍ）でｐＨを４－５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合併し、乾燥し、濃縮して１１－２粗品が得られ、そのまま次の工程に仕込んだ。
【0149】
化合物１１－２粗品（０．６８ｍｍｏｌ、１００％収率として）を、テトラヒドロフラン／メタノール（Ｖ／Ｖ＝１／１、８ｍＬ）に加えて、室温でトリメチルシリルアジドメタンｎ－ヘキサン溶液（２Ｍ、１．３６ｍＬ、４．０ｅｑ）を滴下し、添加完了後、室温で反応し、３０分間後反応が完全した。気泡が生じないまで反応液に酢酸を滴下した。溶媒を全部蒸発させ、反応液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物１１－３が得られ、白色固体０．０６ｇ、二工程反応収率２４％であった。
【0150】
化合物１１－３（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、重水素化メタノール／テトラヒドロフラン（Ｖ／Ｖ＝１／５、６ｍＬ）に加えて、氷浴条件下、ＮａＢＤ４（０．０２８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で反応し、１－２時間後反応が完全した。反応液を、酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）混合液に加えて、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で一回抽出した。酢酸エチル層を合併し、そして溶媒を全部蒸発させた。得られた生成物を、メタノール（１０ｍＬ）に加えて、希塩酸を滴下し（１Ｍ）、溶液ｐＨを２－３にし、室温で１－２時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調整した。酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）混合液を加えて、有機相が分離され、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で一回抽出した。有機層を合併し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル分取プレートで分離し、化合物１１－４が得られ、白色固体０．０５ｇ、収率８９％であった。
【0151】
１１－４（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に加えて、氷浴で濃塩酸（０．３ｍＬ）を滴下し、添加完了後、室温で反応を２－３時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。氷浴で、反応液を１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨを中性に調整し、テトラヒドロフランを留去した後、ろ過し、ろ過ケーキを順次に蒸留水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、オーブン乾燥し、化合物Ａ１１が得られ、白色固体０．０３ｇ、収率６８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４－７．７６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋１］＋。２つのサイトの重水素化率が、それぞれ、９７％以上であった。
【0152】
製造実施例９：化合物Ａ１２の合成
【化31】
【0153】
化合物１０－１（６６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に加えて、重炭酸ナトリウム（３３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（８５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて、室温で２４時間撹拌し、ＴＬＣで一部の出発材料が残ったことを示した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて、有機相が分離され、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物１２－１が得られ、近白色固体１４０ｍｇ、収率２０％であった。
【0154】
化合物１２－１（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルおよび水の混合溶液中（６ｍＬ、１：１）に加えて、室温で、順次に二酢酸ヨードベンゼン（５１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、重炭酸ナトリウム（１３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）およびＴＥＭＰＯ（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）を加えて、３時間程度で、反応が完全した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２２４ｍｇ、１０ｅｑ）を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を捨てた。水相に２Ｍ希塩酸を加えて、ｐＨを４－５にし、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合併し、乾燥し、溶媒を留去し、化合物１２－２が得られ、近白色固体１１６ｍｇ、収率８０％であった。
【0155】
化合物１２－２（１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびメタノール（４ｍＬ、１：１）混合溶液に加えて、ゆっくり２Ｍトリメチルシラン化アジドメタンｎ－ヘキサン溶液（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、ＴＬＣでモニタし、出発材料がまだ残った場合、反応が完全するまでさらに適量のトリメチルシラン化アジドメタンを追加してもよい。気泡が生じないまで反応液に酢酸を滴下し、溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物１２－３が得られ、白色固体１０５ｍｇ、収率８７％であった。
【0156】
上記工程の生成物１２－３（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えて、重水素化メタノール（０．５ｍＬ）を加えて、室温で、１時間以内に添加完了するように複数回分けてホウ素重水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えて、引き続き５時間撹拌し、ＴＬＣで出発材料の反応完全を示した。反応液に酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えて、反応液を濃縮し、分取プレートで分離し、化合物１２－４が得られ、白色フォーム状固体８０ｍｇ、収率８２％であった。
【0157】
上記工程の生成物１２－４（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加えて、濃塩酸（０．５ｍＬ）を滴下し、反応が完全するまで４０℃で反応した。反応液中に不溶物が析出し、ろ過し、白色固体５５ｍｇが得られ、固体を、水（１．５ｍＬ）に加えて、炭酸ナトリウム（１６ｍｇ）を加えて、０．５時間撹拌し、ろ過し、オーブン乾燥し、化合物Ａ１２が得られ、白色固体４４ｍｇ、収率６２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。重水素化率が９８％、ＭＳｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋１］＋。
【0158】
製造実施例１０：化合物Ａ３５の合成
【化32】
【0159】
化合物３５－１が、文献（ＷＯ２０１５０６９９３９）で報道された方法で合成された。塩酸ヒドロキシアミン（５４７ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）を、水（３．２ｍＬ）に加えて、系内ｐＨ値が６．０となるようにゆっくり１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下し、その後化合物３５－１（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、窒素保護で、４０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液をリバース相カラムで分離し、近白色固体Ａ３５、５２ｍｇが得られ、収率７１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．３３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝２８３．０［Ｍ＋１］＋。
【0160】
製造実施例１１：化合物Ａ４９、Ａ１２４の合成
【化33】
【0161】
化合物２－１（２．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、イミダゾール（３．１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えて、氷浴で、１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトラソプロピルジシロキサン（２．９ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を滴下し、添加完了後、室温で反応し、４時間後反応が完全した。反応液を、水（１２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物４９－１が得られ、白色固体３．２ｇ、収率８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．８２（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），１．０９－０．７６（ｍ，２８Ｈ）。
【0162】
化合物４９－１（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に加えて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、５０℃で反応した。３ｈ程度で反応が完全した。減圧溶媒を留去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて、有機相が分離され、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥後、溶媒を全部蒸発させ、化合物４９－２が得られ、白色固体１．２ｇ、収率９２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．０９－０．８７（ｍ，２８Ｈ）。
【化34】
【0163】
化合物４９－２（２９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６ｍＬ）に加えて、室温で、順次にトリエチルアミン（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびイソブタン酸クロリド（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加えて、一晩反応し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えて、有機層を分離し、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物４９－３が得られ、白色フォーム状固体２４０ｍｇ、収率７２％であった。
【0164】
上記工程で得られた生成物４９－３（２４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加えて、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて、１時間後、反応が完全した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、有機相を乾燥した後、溶媒を全部蒸発させ、オイル状物が得られる。当該オイル状物を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加えて、水（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ４９およびＡ１２４が得られ、Ａ１２４の割合が９５％よりも多く、酢酸イソプロピルで重結晶することにより、Ａ１２４が得られ、白色固体８０ｍｇ、二工程収率６１％であった。得られた化合物Ａ１２４の１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９－７．８４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋１］＋。
【0165】
製造実施例１２：化合物Ａ５０の合成
【化35】
【0166】
化合物１０－１（０．６６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）に加えて、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えて、添加完了後、６０℃で２－３時間反応し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。溶媒を留去し、化合物５０－１が得られ、黄色固体０．６５ｇ、収率８４％であった。
【0167】
上記工程の生成物５０－１（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、順次にトリエチルアミン（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）、イソブタン酸クロリド（０．０８３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で１－２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液を、１Ｍ希塩酸（１０ｍＬ）に加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機相が分離され、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後濃縮し、化合物５０－２が得られ、近白色固体０．２ｇ、収率８４％であった。
【0168】
化合物５０－２（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加えて、氷浴で濃塩酸（０．６ｍＬ）を滴下し、添加完了後、室温で反応を３時間撹拌し、ＴＬＣで出発材料が少し残ったことを示した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を乾燥し、濃縮し、分取プレートで分離して化合物Ａ５０が得られ、白色固体１３ｍｇ、収率１６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋１］＋。
【0169】
製造実施例１３：化合物Ａ５１、Ａ２１２の合成
【化36】
【0170】
化合物４９－２（２６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ－Ｌ－バリン（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、順次にＨＯＢＴ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＥＤＣＩ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＤＭＡＰ（２１４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて、５分間撹拌し、有機相が分離され、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物５１－１が得られ、白色固体２６０ｍｇ、収率７５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．１０－０．８６（ｍ，３４Ｈ）。
【0171】
化合物５１－１（１８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に加えて、室温で、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えて、１時間後、反応が完全した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を乾燥した後、溶媒を全部蒸発させ、オイル状物が得られた。当該オイル状物をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１３１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物５１－２ａおよび５１－２ｂが得られ、５１－２ｂの割合が９０％よりも多く、さらに重結晶により５１－２ｂ純粋品が得られ、白色固体７０ｍｇ、二工程収率６２％であった。得られた化合物５１－２ｂの１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１４（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３５（ｍ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【0172】
化合物５１－２ｂ（４２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、飽和塩化水素／メタノール溶液（４ｍＬ）に加えて、３５℃で撹拌し、２時間後ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加えて、撹拌後ろ過し、化合物Ａ２１２が得られ、二塩酸塩であって、白色固体４５ｍｇ、収率８１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋１］＋。上記工程で得られた混合物５１－２ａおよび５１－２ｂ（５１－２ａの割合５－１０％）がそのまま脱保護をする場合、Ａ５１およびＡ２１２混合物が得られ、Ａ５１含有量が約１０％であった。
【0173】
製造実施例１４：化合物Ａ５２の合成
【化37】
【0174】
化合物２－１（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ピリジン（８ｍＬ）に加えて、減圧でピリジンを留去し、一回繰り返して、その後さらにピリジン（８ｍＬ）を加えて、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４７７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護で、室温で一晩反応し、反応液を濃縮して化合物５２－１が得られ、オイル状物であって、分離せずにそのまま次の反応に用いた。
【0175】
Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（３０４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、室温で１５分間撹拌した後、上記工程で得られた５２－１のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）および４－ジメチルアミノピリジン（６８４ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、メタノールを加えて、再び濃縮し、オイル状物が得られ、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物５２－２粗品が得られ、オイル状物であって、そのまま次の反応に用いた。
【0176】
化合物５２－２をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、８５％水和ヒドラジン（２３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間反応した後、反応液を、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物５２－３が得られ、白色固体１０４ｍｇ、三工程総収率２１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【0177】
化合物５２－３（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、飽和塩化水素のメタノール溶液（５ｍＬ）に加えて、３６℃で撹拌し、１時間後反応が完全した。反応液を濃縮し、その後イソプロピルエーテルを加えて、固体が析出し、ろ過し、化合物Ａ５２が得られ、二塩酸塩であって、白色固体８０ｍｇ、収率８２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．００（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３９１．１［Ｍ＋１］＋。
【0178】
製造実施例１５：化合物Ａ５３の合成
【化38】
【0179】
化合物４９－１（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（２６５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を加えて、氷浴で、トリメチルクロロシラン（９３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間撹拌した後、ＴＬＣで出発材料の転化完了を示した。反応液にさらにクロロギ酸ｎ－ペンチル（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えて、氷浴を維持し、引き続き２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全を検出した。反応液にジクロロメタンおよび水を加えて、有機層を分離し、有機層を順次に希塩酸で洗浄しおよび食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、５３－１粗品が得られ、無色オイル状物２００ｍｇであった。当該オイル状物を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えて、室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、室温で５０分間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物Ａ５３が得られ、白色固体５５ｍｇ、二工程収率４８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋１］＋。
【0180】
製造実施例１６：化合物Ａ６９、Ａ１４４の合成
【化39】
【0181】
化合物Ａ９（８７９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、重水素化率が９７％以上）を、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加えて、イミダゾール（８１９ｍｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、氷浴で、１，３二クロロ－１，１，３，３－テトラソプロピルジシロキサン（１．３２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）を滴下し、添加完了後、室温で反応し、１時間後反応が完全した。反応液を、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、石油エーテルでスラリー化し、化合物６９－１が得られ、白色固体１．２９ｇ、収率８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４－７．７８（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－０．８６（ｍ，２８Ｈ）。
【0182】
化合物６９－１（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に加えて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えて、４５℃で反応し、３０分間程度反応が完全した。減圧溶媒を留去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて、有機相が分離され、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥後、溶媒を全部蒸発させ、化合物６９－２が得られ、白色固体１．１２ｇ、収率９２％であった。
【0183】
化合物６９－２（６１４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、室温で、順次にトリエチルアミン（２１０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、イソブタン酸クロリド（１６６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびＤＭＡＰ（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、室温で撹拌し、１時間程度反応が完全した。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加えて、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物６９－３が得られ、白色フォーム状固体４９４ｍｇ、収率７２％であった。
【0184】
化合物６９－３（３５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８ｍＬ）に加えて、８５％水和ヒドラジン（１２５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、室温で撹拌し、３０分間程度反応が完全した。反応液を、に加えて水中、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、有機相を、それぞれ、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥後、溶媒を全部蒸発させ、化合物６９－４が得られ、白色固体２８９ｍｇ、収率９０％であった。
【0185】
化合物６９－４（２８９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えて、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、室温で撹拌し、３０分間程度反応が完全した。反応液を、水に加えて、酢酸イソプロピルで抽出し、有機層を分離し、有機相を、それぞれ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥後、溶媒を全部蒸発させ、化合物Ａ６９およびＡ１４４が得られ、Ａ１４４の割合が９５％よりも多く、ｎ－ヘプタン／イソプロパノール（１：１）混合溶液でスラリー化し、ろ過し、乾燥し、化合物Ａ１４４純粋品が得られ、白色固体１２１ｍｇ、収率７０％であった。得られた化合物Ａ１４４の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６－７．８５（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １７５．９２，１５６．１３，１４８．４５，１２３．２４，１１７．５０，１１７．２７，１１１．６０，８４．５９，７８．３０，７３．１４，７２．６９，６１．２５，３３．８１，１９．１８，１９．０８。ＭＳｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋１］＋。
【0186】
製造実施例１７：化合物Ａ７０の合成
【化40】
【0187】
化合物Ａ９（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、重水素化率が９７％以上）を、ピリジン（５ｍＬ）に加えて、減圧でピリジンを留去し、一回繰り返し、その後さらにピリジン（５ｍＬ）を加えて、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護で、室温で一晩反応した。反応液を濃縮して中間体７０－１が得られ、オイル状物であって、当該中間体を分離せずにそのまま次の反応に用いた。
【0188】
上記工程で得られた中間体７０－１をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、順次に４－ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびイソブタン酸クロリド（８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えて、３時間後、メタノールを加えて、溶媒を留去し、中間体７０－２が得られ、オイル状物であって、当該中間体を分離せずにそのまま次の反応に用いた。
【0189】
上記工程で得られた中間体７０－２を、アセトニトリル（５ｍＬ）に加えて、水和ヒドラジン（１７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機層を順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ７０が得られ、白色固体８０ｍｇ、収率４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１－７．７９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １７６．３６，１５６．０６，１４８．４０，１２３．９９，１１７．４０，１１７．００，１１０．６１，８１．７８，７９．５０，７４．４９，７０．６５，６３．４０，３３．６３，１９．１９，１９．１１。ＭＳｍ／ｚ＝３６３．０［Ｍ＋１］＋。
【0190】
製造実施例１８：化合物Ａ７１、Ａ２１３の合成
【化41】
【0191】
化合物６９－２（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で、順次にＢｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えて、添加完了後、室温で一晩反応した。反応液を濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を順次に希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物７１－１が得られ、白色固体１５８ｍｇ、収率７４％であった。
【0192】
化合物７１－１（１５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、室温で８５％水和ヒドラジン（７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を順次に希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、白色固体が得られた。得られた白色固体を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に加えて、氷浴で、酢酸（１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、添加完了後、室温で撹拌した。２時間後、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を濃縮し、水を加えて、酢酸イソプロピルで抽出し、有機相が分離され、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた生成物を石油エーテルでスラリー化し、ろ過し、乾燥し、が得られ化合物７１－２ａおよび７１－２ｂ、７１－２ｂの割合が９０％よりも多く、さらに重結晶により７１－２ｂ純粋品が得られ、白色固体６０ｍｇ、二工程収率６１％であった。得られた化合物７１－２ｂの１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【0193】
化合物７１－２ｂ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を飽和塩化水素／メタノール溶液（５ｍＬ）に加えて、３５℃で撹拌し、２時間後ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルスラリー化し、化合物Ａ２１３が得られ、二塩酸塩であって、白色固体４５ｍｇ、収率８１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ １６７．４８，１４８．７８，１３５．２０，１２８．５８，１１５．３１，１１３．５８，１１３．１９，８４．１２，７７．６４，７４．２９，７３．５６，６０．１５，５７．６４，２８．９１，１６．６３，１６．３２。ＭＳｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋１］＋。上記工程で得られた混合物７１－２ａおよび７１－２ｂをそのまま脱保護する場合、Ａ７１およびＡ２１３混合物が得られ、Ａ７１含有量が約１０％であった。
【0194】
製造実施例１９：化合物Ａ７２の合成
【化42】
【0195】
化合物Ａ９（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）に加えて、減圧でピリジンを留去し、一回繰り返し、その後さらにピリジン（１０ｍＬ）を加えて、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５９６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護で、室温で一晩反応し、反応液を濃縮し、中間体７０－１が得られ、オイル状物であって、当該中間体を分離せずにそのまま次の反応に用いた。
【0196】
Ｂｏｃ－Ｌ－バリン（３６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に加えて、室温で１５分間撹拌した後、上記工程で得られた７０－１のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）および４－ジメチルアミノピリジン（７３３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後メタノールを加えて、再び濃縮し、オイル状物が得られ、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を順次に水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体７２－１粗品が得られ、オイル状物であって、当該中間体を分離せずにそのまま次の反応に用いた。
【0197】
中間体７２－１をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、８５％水和ヒドラジン（２８３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間反応した後、反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相が分離され、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物７２－２が得られ、白色固体１９５ｍｇ、三工程総収率３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，１Ｈ），１．９９ -１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４０ -１．２８（ｍ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【0198】
化合物７２－２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、飽和塩化水素のメタノール溶液（５ｍＬ）に加えて、３６℃で撹拌し、１時間後反応が完全した。反応液を濃縮し、その後イソプロピルエーテルを加えて、固体が析出し、ろ過し、化合物Ａ７２が得られ、塩酸塩であって、白色固体７４ｍｇ、収率８０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ １６８．１５，１４８．６１，１３５．０４，１２９．７７，１１４．７０，１１３．２８，１１２．５７，８０．７７，７９．５３，７４．４２，７０．１７，６４．８１，５７．５６，２９．１９，１６．４８，１６．３２。ＭＳｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋１］＋。
【0199】
製造実施例２０：化合物Ａ７４、Ａ１６４の合成
【化43】
【0200】
化合物Ａ１４４の合成方法を参照し、Ａ１０（１７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、重水素化率９９％）を出発材料として、五工程の反応を経って化合物Ａ７４およびＡ１６４が得られ、さらに重結晶によりＡ１６４純粋品が得られ、白色固体１３９ｍｇ、総収率６４％であった。得られた化合物Ａ１６４の１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．８３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋１］＋。
【0201】
製造実施例２１：化合物Ａ７５の合成
【化44】
【0202】
化合物Ａ７０の合成方法を参照し、Ａ１０（１７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って化合物Ａ７５が得られ、白色固体１０９ｍｇ、総収率５０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．８２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋１］＋。
【0203】
製造実施例２２：化合物Ａ７６、Ａ２１４の合成
【化45】
【0204】
化合物Ａ２１３の合成方法を参照し、７４－２（２９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って化合物Ａ２１４が得られ、二塩酸塩であって、白色固体９７ｍｇ、総収率４２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋１］＋。第２工程で得られた生成物７６－２ａおよび７６－２ｂをそのまま脱保護する場合、Ａ７６およびＡ２１４混合物が得られ、Ａ７６含有量が約１０％であった。
【0205】
製造実施例２３：化合物Ａ７７の合成
【化46】
【0206】
化合物Ａ７２の合成方法を参照し、Ａ１０（１．０ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）を出発材料とし、四工程反応を経って化合物Ａ７７が得られ、二塩酸塩であって、白色固体１０７ｍｇ、総収率２３％であった。ＭＳｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋１］＋。
【0207】
製造実施例２４：化合物Ａ８４の合成
【化47】
【0208】
化合物Ａ１（４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）に加えて、順次に２，２－ジメトキシプロパン（８３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えて、添加完了後、４０℃まで昇温し、反応を２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、分取プレートで分離し、化合物８４－１が得られ、白色固体２７ｍｇ、収率４８％であった。
【0209】
化合物８４－１（２７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加えて、氷浴で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのメチルテトラヒドロフラン溶液（０．０５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下し、添加完了後、５分間撹拌後、化合物Ｂ（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、室温で２時間反応し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物８４－２が得られ、オイル状物であって、そのまま次の反応に供した。
【0210】
前の工程の生成物を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えて、氷浴で濃塩酸（０．４ｍＬ）を滴下し、添加完了後、反応が完全するまで室温で反応を撹拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、分取プレートで分離し、化合物Ａ８４が得られ、白色固体１０ｍｇ、二工程収率２１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．７７（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２０（ｍ，７Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８- １．３０（ｍ，７Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
【0211】
製造実施例２５：化合物Ａ１０２の合成
【化48】
【0212】
化合物Ａ１（６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフチレン（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、リン酸トリメチル（３ｍＬ）に加えて、氷浴で撹拌し、ゆっくり塩化フォスフォリル（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えて、３時間程度、ＴＬＣで出発材料が基本的に反応が完全したを示した。ピロリン酸トリブチルアンモニウム（５４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、上記系に加えて、その後トリ－ｎ－ブチルアミン（２２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加えて、氷浴で１０分間撹拌した後、反応液を自然に昇温した。生成物が増加しないまでＴＬＣでモニタした。反応液に０．５Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて、ｐＨを７．５にし、脱イオン水（５ｍＬ）を加えて、それぞれジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相をゲルカラムで分離し、Ａ１０２粗品が得られ、当該粗品をさらにリバース相カラムで精製し、Ａ１０２が得られ、二トリエチルアミン塩であって、フォーム状固体、４４ｍｇ、収率２９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ －１０．８９（ｄ），－１１．４６（ｄ），－２３．１９（ｔ）。ＭＳｍ／ｚ＝５４８．０［Ｍ－１］－。
【0213】
製造実施例２６：化合物Ａ１０６の合成
【化49】
【0214】
化合物Ａ１０２の合成方法を参照し、Ａ９（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、重水素化率が９７％以上）を出発材料とし、生成物Ａ１０６が得られ、三トリエチルアミン塩であって、フォーム状固体５５ｍｇ、収率３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ －１０．９０（ｄ），－１１．５２（ｄ），－２３．２９（ｔ）。ＭＳｍ／ｚ＝５３１．０［Ｍ－１］－。
【0215】
製造実施例２７：化合物Ａ１０７の合成
【化50】
【0216】
化合物Ａ１０２の合成方法を参照し、Ａ１０（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、重水素化率９９％）を出発材料とし、生成物Ａ１０７が得られ、四トリエチルアミン塩であって、フォーム状固体５４ｍｇ、収率２９％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ －１０．９２（ｄ），－１１．４５（ｄ），－２３．２９（ｔ）。ＭＳｍ／ｚ＝５３２．０［Ｍ－１］－。
【0217】
製造実施例２８：化合物Ａ１０９の合成
【化51】
【0218】
化合物２－１（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、リン酸トリメチル（２ｍＬ）に加えて、氷浴で、塩化フォスフォリル（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えて、３－４時間撹拌し、ＴＬＣでモニタし、依然として多くの出発材料が残り、塩化フォスフォリル（８０ｍｇ）を追加した後、引き続き氷浴で２時間撹拌した。反応液にピロリン酸トリ－ｎ－ブチルアンモニウム（１．１ｇ、２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のアセトニトリル懸濁液（２ｍＬ）およびトリ－ｎ－ブチルアミン（７４１ｍｇ、４ｍｍｏｌ、８ｅｑ）を加えて、引き続き２時間撹拌した。反応液に１Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液（８ｍＬ）を加えて、さらに蒸留水（８ｍＬ）を加えて、撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を捨てて、水相を凍結乾燥し、液相を製造して分離し、化合物Ａ１０９が得られ、三トリ－ｎ－ブチルアミン塩であって、白色固体５５ｍｇ、収率１０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１８Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，１８Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，１８Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２７Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝５３０．０［Ｍ－１］－。
【0219】
製造実施例２９：化合物Ａ１１２の合成
【化52】
【0220】
化合物２－１（２９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加えて、濃塩酸（３ｍＬ）を加えて、４５℃で撹拌し、反応が完全するまでＴＬＣでモニタした。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ１１２が得られ、白色固体１６８ｍｇ、収率５４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋１］＋。
【0221】
製造実施例３０：化合物Ａ１７３、Ａ１８８の合成
【化53】
【0222】
化合物Ａ１４４の合成方法を参照し、Ａ１１（２９４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発材料とし、五工程反応を経って化合物Ａ１７３およびＡ１８８が得られ、さらに重結晶によりＡ１８８純粋品が得られ、白色固体９１ｍｇ、総収率２５％であった。得られた化合物Ａ１８８の：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．８３（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋１］＋。
【0223】
製造実施例３１：化合物Ａ１８０の合成
【化54】
【0224】
化合物Ａ７０の合成方法を参照し、Ａ１１（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って化合物Ａ１８０が得られ、白色固体８０ｍｇ、総収率４４％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．８３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋１］＋。
【0225】
製造実施例３２：化合物Ａ１７４、Ａ２１５の合成
【化55】
【0226】
化合物Ａ２１３の合成方法を参照し、１７３－２（２９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って化合物Ａ２１５が得られ、二塩酸塩であって、白色固体９３ｍｇ、収率４０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋１］＋。第２工程で得られた生成物１７４－２ａおよび１７４－２ｂがそのまま脱保護する場合、Ａ１７４およびＡ２１５混合物が得られ、Ａ１７４含有量が約１０％であった。
【0227】
製造実施例３３：化合物Ａ１８１の合成
【化56】
【0228】
化合物Ａ７２の合成方法を参照し、Ａ１１（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発材料とし、四工程反応を経って化合物Ａ１８１が得られ、二塩酸塩であって、白色固体７５ｍｇ、収率３２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋１］＋。
【0229】
製造実施例３４：化合物Ａ１９８の合成
【化57】
【0230】
化合物Ａ１０２の合成方法を参照し、Ａ１１（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を出発材料とし、生成物Ａ１９８が得られ、三トリエチルアミン塩であって、フォーム状固体５９ｍｇ、収率３５％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２７Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ －１０．９３（ｄ），－１１．４６（ｄ），－２３．３１（ｔ）。ＭＳｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ－１］－。
【0231】
製造実施例３５：化合物Ａ１３１の合成
【化58】
【0232】
化合物２－１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、６．７ｅｑ）を加えて、添加完了後、室温で反応し、１ｈ後反応が完全した。反応液にメタノールを加えて、濃縮し、イソプロパノールおよびトルエンでスラリー化し、化合物１３１－１が得られ、白色固体５９ｍｇ、収率８５％であった。
【0233】
化合物１３１－１（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に加えて、室温で、順次にトリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、８ｅｑ）、ＤＭＡＰ（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）およびイソブタン酸クロリド（７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、室温で一晩反応した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて、有機相が分離され、有機相を、それぞれ、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥後、溶媒を全部蒸発させ、化合物１３１－２が得られ、白色固体８５ｍｇ、収率９０％であった。
【0234】
化合物１３１－２（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に加えて、水和ヒドラジン（３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えて、添加完了後、３０分間程度反応が完全した。反応液を、水に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、有機相を、それぞれ、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥後、溶媒を全部蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ１３１が得られ、白色固体７０ｍｇ、収率９３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝５０２．０［Ｍ＋１］＋。
【0235】
製造実施例３６：化合物Ａ１５１の合成
【化59】
【0236】
化合物Ａ１３１の合成方法を参照し、Ａ９（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って、化合物Ａ１５１が得られ、白色固体６９ｍｇ、総収率６８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０４（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０９（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １７５．５３，１７４．９０，１７４．１３，１５５．５８，１４８．１２，１２０．９８，１１７．１７，１１５．４４，１１０．３０，８１．２５，７５．８１，７２．０５，７０．３０，６２．４６，３３．２０，３３．１６，３３．０９，１８．５５，１８．４６，１８．４０，１８．３５，１８．３３，１８．１８。ＭＳｍ／ｚ＝５０３．０［Ｍ＋１］＋。
【0237】
製造実施例３７：化合物Ａ１７１の合成
【化60】
【0238】
化合物Ａ１３１の合成方法を参照し、Ａ１０（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って、化合物Ａ１７１が得られ、白色固体７０ｍｇ、総収率６９％であった。ＭＳｍ／ｚ＝５０４．０［Ｍ＋１］＋。
【0239】
製造実施例３８：化合物Ａ１９６の合成
【化61】
【0240】
化合物Ａ１３１の合成方法を参照し、Ａ１１（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って、化合物Ａ１９６が得られ、白色固体５９ｍｇ、総収率５８％であった。ＭＳｍ／ｚ＝５０５．０［Ｍ＋１］＋。
【0241】
製造実施例３９：化合物Ａ２０９の合成
【化62】
【0242】
化合物１－１（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９ｍｌ）に加えて、ＮＢＳ（０．１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えて、室温で３－４時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）溶液を加えて、撹拌し、酢酸エチルで抽出し、分層し、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で一回抽出した。酢酸エチル層を合併し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して化合物２０９－１が得られ、白色固体０．５ｇ、収率８７％であった。
【0243】
化合物２０９－１（０．１５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）に加えて、順次にＺｎ（２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１３ｅｑ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）、ＮｉＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えて、添加完了後、１４０℃で一晩反応し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を酢酸エチル／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に傾倒し、分層し、水層をさらに酢酸エチル（２０ｍＬ）で一回抽出した。酢酸エチル層を合併し、乾燥し、濃縮し、分取プレートで分離し、化合物２０９－２が得られ、白色固体０．１ｇ、収率７４％であった。
【0244】
化合物２０９－２（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）に加えて、－３０℃で、１Ｍ三塩化ホウ素ジクロロメタン溶液（０．７ｍＬ、４．１ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、温度維持しながら１－２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。反応液に順次にメタノール（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を滴下し、反応液を溶媒を全部蒸発させ、分取プレートで分離し、化合物Ａ２０９が得られ、白色固体１５ｍｇ、収率２８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋１］＋。
【0245】
製造実施例４０：化合物Ａ８７の合成
【化63】
【0246】
化合物１１－１（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加えて、氷浴で、３Ｍメチルマグネシウムブロマイドの２－メチルテトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、５分間撹拌し、化合物Ｂ（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、室温で２時間撹拌した後、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して化合物８７－１粗品が得られ、そのまま次の工程に仕込んだ。
【0247】
上記工程で得られた生成物を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えて、氷浴で、濃塩酸（０．４ｍＬ）を滴下し、添加完了後、反応が完全するまで室温で撹拌した。反応液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ８７が得られ、白色固体０．０３ｇ、二工程収率３３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６- ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝６０４．１［Ｍ＋１］＋。
【0248】
製造実施例４１：化合物Ａ１３８の合成
【化64】
【0249】
化合物Ａ７０の合成方法を参照し、Ａ９（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って化合物Ａ１３８が得られ、白色固体６５ｍｇ、総収率３７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．８３（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３４９．２［Ｍ＋１］＋。
【0250】
製造実施例４２：化合物Ａ１４０の合成
【化65】
【0251】
Ａ７０の合成方法を参照し、Ａ９（１４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を出発材料とし、三工程反応を経って化合物Ａ１４０が得られ、白色固体７７ｍｇ、総収率４１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋１］＋。
【0252】
製造実施例４３：化合物Ａ１４６の合成
【化66】
【0253】
化合物Ａ７０（０．１８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）に加えて、オルトイソブタン酸トリメチル（０．３７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応が完全するまで５０℃で撹拌した。溶媒を留去し、不安定な中間体１４６－１が得られた。当該中間体をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、１Ｍ希塩酸（０．５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌し、１時間程度反応が完全した。ｐＨが中性となるまで反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥した後、溶媒を全部蒸発させ、化合物Ａ１４６粗品が得られた。当該粗品をイソプロパノール／水で重結晶し、白色固体０．１８ｇが得られ、収率８２％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５－７．８３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋１］＋。
【0254】
製造実施例４４：化合物Ａ１４７の合成
【化67】
【0255】
化合物１５１－１（１．５１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に加えて、氷浴で、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（２．３９ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて、有機相が分離され、有機相を順次に希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物１４７－１が得られ、フォーム状固体２．０５ｇであった。
【0256】
化合物１４７－１（２．０５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて、室温で、トリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびイソブタン酸無水物（１．３９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護で、室温で１時間反応した。反応液を濃縮した後、水、酢酸エチルを加えて、有機相が分離され、有機相を、それぞれ、希塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物１４７－２粗品が得られ、オイル状物であって、当該中間体分離せずにそのまま次の反応に用いた。
【0257】
上記工程で得られた生成物を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加えて、室温で、酢酸（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて、有機相が分離され、有機相を、それぞれ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物１４７－３粗品が得られ、オイル状物であった。
【0258】
上記工程で得られた１４７－３粗品を、エタノール（２０ｍＬ）に加えて、室温で、酢酸（４．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護で、５０℃一晩撹拌した。反応液を濃縮後、水および酢酸エチルを加えて、有機相が分離され、有機相を、それぞれ、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ１４７が得られ、白色固体０．８５ｇ、三工程収率５６％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５－７．８９（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋１］＋。
【0259】
製造実施例４５：化合物Ａ２１６の合成
【化68】
【0260】
化合物１－１（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に加えて，－７８℃で、ゆっくり１．２Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下し、添加完了後、温度維持しながら３－４時間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液に酢酸エチル（３ｍＬ）を滴下し、添加完了後、自然に室温まで昇温し、２０％酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応液を、水（１５ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、化合物２１６－１が得られた。
【0261】
化合物２１６－１（０．６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合液に加えて、氷浴で、複数回分けてＮａＢＨ４（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えて、添加完了後、室温で２－３時間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。気泡が生じないまで反応液に氷酢酸を滴下し、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物２１６－２が得られ、白色固体０．４８ｇ、収率８０％であった。
【0262】
化合物２１６－２（０．４８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、ギ酸（２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（０．０６ｇ）を順次にメタノール（６ｍＬ）に加えて、室温で、水素ガスを導入し、常圧で１６時間撹拌した。ろ過し、濃縮し、リバース相カラムで分離し、化合物Ａ２１６が得られ、白色固体０．０５ｇ、収率２０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋１］＋。
【0263】
製造実施例４６：化合物Ａ２８の合成
【化69】
【0264】
氷浴で、化合物１－１（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、室温で一晩撹拌した。氷浴で、反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を滴下し、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物２８－１が得られ、白色固体０．２ｇ、収率３７％であった。
【0265】
化合物２８－１（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に加えて、氷浴で、メタンスルホン酸（０．１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、室温で１０－１２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。ｐＨが中性となるまで反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、水（１５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物２８－２が得られ、白色固体０．１ｇ、収率５１．０％であった。
【0266】
化合物２８－２（０．２４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ギ酸（１ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（０．０３ｇ）を順次に、メタノール（３ｍＬ）に加えて、室温で、水素ガスを導入し、常圧で１６時間撹拌し、ＴＬＣで反応完全をモニタした。ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ２８が得られ、白色固体１３ｍｇ、収率１０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．５２（ｍ，２Ｈ），０．２８－０．１９（ｍ，１Ｈ），０．１９－０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋１］＋。
【0267】
製造実施例４７：化合物Ａ２１８の合成
【化70】
【0268】
氷浴で、化合物１－１（２．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）に１．０Ｍイソプロペニルマグネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、室温で一晩撹拌した。反応液に、ゆっくり飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下し、添加完了後、水（４０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、中間体２１８－１が得られ、白色固体１．６ｇ、収率６８％であった。
【0269】
中間体２１８－１（１．６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて、氷浴で、ゆっくりメタンスルホン酸（０．７７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応完全をモニタした、氷浴で、ｐＨが中性となるまで反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を滴下し、水（４０ｍＬ）に加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、中間体２１８－２が得られ、黄色オイル状物０．７ｇ、収率４５％であった。
【0270】
実施例５中の脱ベンジル基の方法を参照し、中間体２１８－２（０．７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と１．０Ｍ ＢＣｌ３ジクロロメタン溶液（６．０ｍＬ，６．０ｍｏｌ）を反応させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、化合物Ａ２１８が得られ、白色固体０．０２５ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ｍ／ｚ＝３０７．２［Ｍ＋１］＋。
【0271】
製造実施例４８：化合物Ａ２１９の合成
【化71】
【0272】
化合物１－１（０．５６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加えて、窒素保護で、氷浴で、ゆっくり３Ｍメチルマグネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、添加完了後、６０℃で２－３時間撹拌した。ＴＬＣで反応完全をモニタし、氷浴で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を滴下し、水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して、２１９－１が得られ、白色固体０．３８ｇ、収率６６％であった。
【0273】
実施例５中の脱ベンジル基の方法を参照し、中間体２１９－１（０．２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）と１．０Ｍ ＢＣｌ３ジクロロメタン溶液（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を反応させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物Ａ２１９が得られ、白色固体０．０５ｇ、収率４７％であった。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．１０－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋１］＋。
【0274】
製造実施例４９：化合物Ａ２２１の合成
【化72】
【0275】
化合物４９－２（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加えて、氷浴で、順次にヨードメタン（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および６０％水素化ナトリウム（０．０１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間撹拌後、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、溶媒を全部蒸発させ、化合物２２１－１が得られ、当該中間体を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
【0276】
上記工程で得られた２２１－１を、アセトニトリル（２ｍＬ）に加えて、８５％水和ヒドラジン（０．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を、水（１５ｍＬ）に加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して化合物２２１－２が得られ、白色固体０．２ｇ、二工程収率３７％であった。
【0277】
化合物２２１－２（０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に加えて、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示した。反応液を濃縮し、分取プレートで分離し、化合物Ａ２２１が得られ、白色固体０．０４５ｇ、収率４１％であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．７８（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ＋１］＋。
【0278】
製造実施例５０：化合物Ａ３６の合成
【化73】
【0279】
化合物３５－１（８．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３３．１ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素保護で３０℃まで昇温し、４０℃以下で複数回分けてヨウ素（３２．０ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１－１０：１）、化合物３６－１が得られ、８．５ｇ、収率７２％であった。
【0280】
化合物３６－１（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（２．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で３ｈ撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１－１０：１）、化合物３６－２が得られ、６００ｍｇ、収率３０％であった。
【0281】
化合物３６－２（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えて、ＤＢＵ（７３１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（５４３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ撹拌し、ＴＬＣで反応完了を示し、メタノール（１ｍＬ）、飽和クエン酸水溶液（４ｍＬ）を加えて、撹拌し、酢酸エチルで抽出し、それぞれ、飽和食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物３６－３粗品が得られた。
【0282】
化合物３６－３粗品をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて、２，４，６－トリメチルピリジン（１９４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２７２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルクロロメタン（３７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２ｈ反応した後、メタノールを加えて、濃縮し、酢酸エチルを加えて、それぞれ、飽和硫酸銅および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物３６－４粗品が得られた。
【0283】
化合物３６－４粗品をＴＨＦ（５ｍＬ）に加えて、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（５０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加えて、１ｈ反応し、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（５０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を追加して反応し、引き続き１ｈ反応し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し、化合物３６－５が得られ、白色固体８４ｍｇ、三工程収率２２％であった。
【0284】
化合物３６－５（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に加えて、氷塩浴で－５℃まで冷却し、トリエチルアミン三フッ化水素（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨードスクシイミド（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えて、温度維持しながら２時間反応し、室温まで昇温して２ｈ反応し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和チオ硫酸ナトリウムの混合溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、化合物３６－６粗品が得られた。
【0285】
化合物３６－６粗品をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えて、順次にピリジン（１１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、イソブタン酸無水物（１６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えて、室温で２時間反応し、メタノールを加えて、濃縮し、酢酸エチルを加えて、それぞれ、飽和硫酸銅溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１－１０：１）、化合物３６－７が得られ、淡黄色固体２８ｍｇ、収率２０％であった。
【0286】
化合物３６－７（２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えて、１８－クラウン－６（２６ｍｇ）およびイソブタン酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、１１０℃で１８ｈ反応し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１－１０：１）、化合物３６－８が得られ、淡黄色固体２０ｍｇであった。
【0287】
化合物３６－８（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に加えて、８５℃に加熱し、１０分間反応し、出発材料がなくなり、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１－５０：１）、化合物Ａ３６が得られ、淡黄色固体５０ｍｇであった。ＭＳｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋１］＋。
【0288】
製造実施例５１：ヌクレオシド類似体の合成
製造実施例１－５０の方法を参照し、異なる出発材料化合物を採用する以外、化合物Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３７、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ７３、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８６、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０５、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３９、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４５、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７２、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７９、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９７、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２１０、Ａ２１１を製造した。
製造実施例１－５０の方法を参照し、異なる出発材料化合物を採用する以外、化合物Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ１３、Ａ１４、Ａ２８、Ａ３０、Ａ３７、Ａ５４、Ａ５５、Ａ５７、Ａ５８、Ａ６３、Ａ７３、Ａ７８、Ａ７９、Ａ８０、Ａ８１、Ａ８６、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９１、Ａ９５、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１０１、Ａ１０５、Ａ１１３、Ａ１１４、Ａ１１５、Ａ１１６、Ａ１１７、Ａ１１８、Ａ１１９、Ａ１２０、Ａ１２１、Ａ１２２、Ａ１２３、Ａ１２５、Ａ１２６、Ａ１２７、Ａ１２８、Ａ１２９、Ａ１３０、Ａ１３２、Ａ１３３、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３９、Ａ１４１、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４５、Ａ１４８、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５２、Ａ１５３、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１５８、Ａ１５９、Ａ１６０、Ａ１６１、Ａ１６２、Ａ１６３、Ａ１６５、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７０、Ａ１７２、Ａ１７５、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７９、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８４、Ａ１８５、Ａ１８６、Ａ１８７、Ａ１８９、Ａ１９０、Ａ１９１、Ａ１９２、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９７、Ａ１９９、Ａ２００、Ａ２０１、Ａ２０２、Ａ２０３、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２１０、Ａ２１１を製造した。
【0289】
試験実施例１：化合物の新型コロナウイルス複製に対する抑制作用の研究
本発明の化合物の２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する複製阻害活性の測定：Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞はＡＴＣＣから購入され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは中国国家ウイルスリポジトリ微生物菌毒種保存センターに由来した。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を密度５×１０４細胞／ウェルの４８ウェル細胞シャーレで一夜培養し、濃度の異なる本発明の化合物で細胞を１時間前処理した後、ウイルス（感染複数ＭＯＩが０．０５）を加えて１時間感染させた後、ウイルス化合物の混合物を取り出し、本発明の化合物を含む新鮮な培地でさらに細胞を培養した。２４ ｈ ｐ．ｉ．の場合、細胞上澄みを採取し、溶解緩衝液中で溶解し、定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ（ＱＲＴ－ＰＣＲ）により細胞上澄み中のウイルスコピー数を定量的に評価した。
本発明の化合物の２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に対する複製阻害活性の測定：Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞はＡＴＣＣから購入され、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスは中国国家ウイルスリポジトリ微生物菌毒種保存センターに由来した。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を密度５×１０４細胞／ウェルの４８ウェル細胞シャーレで一夜培養し、濃度の異なる本発明の化合物で細胞を１時間前処理した後、ウイルス（感染複数ＭＯＩが０．０５）を加えて１時間感染させた後、ウイルス化合物の混合物を取り出し、本発明の化合物を含む新鮮な培地でさらに細胞を培養した。２４ ｈ ｐ．ｉ．の場合、細胞上澄みを採取し、溶解緩衝液中で溶解し、定量リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ（ＱＲＴ－ＰＣＲ）により細胞上澄み中のウイルスコピー数を定量的に評価した。
【0290】
その結果、１０μＭまたは５μＭの濃度で複数の化合物が顕著にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの複製を抑制し、薬物未処理の対照群と比較して、新型コロナウイルスの複製に対する抑制率は＞９９％であり、一部の化合物のＥＣ５０値は低マイクロモルレベルであり、抗ウイルス活性は対照化合物のレムデシビル（ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）より顕著に優れていることがわかった。
一部の好ましい化合物のＥＣ５０と抑制率のデータを表１に示す。
一部の好ましい化合物のＥＣ５０と抑制率のデータを表１に示す。
【0291】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【0292】
試験実施例２：化合物の半数毒性濃度測定
本実施例では、ＣＣＫ８試薬キットの分析により、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に対する本発明の化合物（表１中の各化合物）の半数毒性濃度ＣＣ５０を決定した。
その結果、試験化合物は最高濃度１０μＭでＶｅｒｏ Ｅ６細胞に細胞毒作用がなかったことが示され、本発明の化合物ＣＣ５０は１０μＭよりはるかに大きいことが示唆された。
本実施例では、ＣＣＫ８試薬キットの分析により、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞に対する本発明の化合物（表１中の各化合物）の半数毒性濃度ＣＣ５０を決定した。
その結果、試験化合物は最高濃度１０μＭでＶｅｒｏ Ｅ６細胞に細胞毒作用がなかったことが示され、本発明の化合物ＣＣ５０は１０μＭよりはるかに大きいことが示唆された。
【0293】
試験実施例３：化合物の新型コロナウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）に対する抑制作用の研究
文献で報道された方法（Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｅｓ，２０１５，５０：４９８－５０４）を参照し、蛍光法を用いて、本発明の化合物が２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）に対する阻害活性を測定した。新型コロナウイルスＲｄＲｐ溶液、基質、化合物溶液、緩衝液などを１時間共インキュベートした後、蛍光ＤＮＡ結合染料を加えて、１０分間後、データ採取し、化合物のＲｄＲｐに対する抑制活性を計算した。
その結果、表２を参照して、一部の化合物は、ＲｄＲｐに対して顕著な抑制活性を示したことがわかった。
文献で報道された方法（Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｅｓ，２０１５，５０：４９８－５０４）を参照し、蛍光法を用いて、本発明の化合物が２０１９新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）に対する阻害活性を測定した。新型コロナウイルスＲｄＲｐ溶液、基質、化合物溶液、緩衝液などを１時間共インキュベートした後、蛍光ＤＮＡ結合染料を加えて、１０分間後、データ採取し、化合物のＲｄＲｐに対する抑制活性を計算した。
その結果、表２を参照して、一部の化合物は、ＲｄＲｐに対して顕著な抑制活性を示したことがわかった。
【0294】
【表2】
【0295】
試験実施例４：化合物のその他のウイルス複製に対する抑制作用の研究
細胞病変効果（ＣＰＥ）実験により、試験化合物の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、Ａ型インフルエンザウイルス、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）複製に対する抑制活性を測定した。
細胞病変効果（ＣＰＥ）実験により、試験化合物の呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３、Ａ型インフルエンザウイルス、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）複製に対する抑制活性を測定した。
【0296】
細胞病変効果（ＣＰＥ）実験
実験細胞を一定の細胞密度で９６ウェル細胞培養プレートに接種し、５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで一夜培養した。２日目化合物とウイルスを加えた。測定したウイルスによって異なるが、細胞は５％ＣＯ２、３３℃または３７℃の条件でインキュベーターで３－７日間培養し、化合物のないウイルス感染対照ウェル内の細胞病変が８０－９５％に達するまで培養した。その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏまたはＣＣＫ－８で各ウェルの細胞の活力を検出する。化合物ウェルを含む細胞の活力がウイルス感染対照ウェルより高い場合、すなわちＣＰＥが弱まれば、化合物は測定したウイルスに対して抑制作用があることを示した。細胞毒性実験方法は、対応する抗ウイルス実験方法と同じであるが、ウイルス感染はなかった。
実験細胞を一定の細胞密度で９６ウェル細胞培養プレートに接種し、５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで一夜培養した。２日目化合物とウイルスを加えた。測定したウイルスによって異なるが、細胞は５％ＣＯ２、３３℃または３７℃の条件でインキュベーターで３－７日間培養し、化合物のないウイルス感染対照ウェル内の細胞病変が８０－９５％に達するまで培養した。その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏまたはＣＣＫ－８で各ウェルの細胞の活力を検出する。化合物ウェルを含む細胞の活力がウイルス感染対照ウェルより高い場合、すなわちＣＰＥが弱まれば、化合物は測定したウイルスに対して抑制作用があることを示した。細胞毒性実験方法は、対応する抗ウイルス実験方法と同じであるが、ウイルス感染はなかった。
【0297】
化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性は、それぞれ化合物によるウイルスによる細胞ウイルス効果の抑制率（％）と細胞活性率（％）で表される。計算式は次のとおりである。
抑制率（％）＝（試験ウェルリード値－ウイルス対照平均値）／（細胞対照平均値－ウイルス対照平均値）×１００；
細胞活性率（％）＝（試験ウェルリード値－培地対照平均値）／（細胞対照平均値－培地対照平均値）×１００；
ＥＣ５０およびＣＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトにより計算し、抑制曲線のフィッティング方法は、「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」である。
抑制率（％）＝（試験ウェルリード値－ウイルス対照平均値）／（細胞対照平均値－ウイルス対照平均値）×１００；
細胞活性率（％）＝（試験ウェルリード値－培地対照平均値）／（細胞対照平均値－培地対照平均値）×１００；
ＥＣ５０およびＣＣ５０値は、Ｐｒｉｓｍソフトにより計算し、抑制曲線のフィッティング方法は、「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」である。
【0298】
デング熱ウイルスの空斑減少実験
Ｖｅｒｏ細胞を１ウェルあたり６００，０００個の細胞密度で６ウェル細胞培養プレートに接種し、５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで一夜培養した。２日目、化合物とウイルス（４０－５０ＰＦＵ／ウェル）を加えた。細胞を５％ＣＯ２、３７℃の条件下でインキュベーターで２時間培養した後、上澄みを吸引除去し、対応する濃度の化合物を含む低融点アガロース培養液を加えた。細胞は、顕微鏡下で化合物のないウイルス感染対照孔内に明らかなウイルス空斑が観察されるまで、５％ＣＯ２、３３℃または３７℃の条件でインキュベーターで６－７日間培養した。４％パラホルムアルデヒドで細胞を固定し、結晶紫で染色した。１ウェルあたりの空斑数を計算した。
Ｖｅｒｏ細胞を１ウェルあたり６００，０００個の細胞密度で６ウェル細胞培養プレートに接種し、５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで一夜培養した。２日目、化合物とウイルス（４０－５０ＰＦＵ／ウェル）を加えた。細胞を５％ＣＯ２、３７℃の条件下でインキュベーターで２時間培養した後、上澄みを吸引除去し、対応する濃度の化合物を含む低融点アガロース培養液を加えた。細胞は、顕微鏡下で化合物のないウイルス感染対照孔内に明らかなウイルス空斑が観察されるまで、５％ＣＯ２、３３℃または３７℃の条件でインキュベーターで６－７日間培養した。４％パラホルムアルデヒドで細胞を固定し、結晶紫で染色した。１ウェルあたりの空斑数を計算した。
【0299】
細胞毒性実験は抗ウイルス実験と並行して行われた。Ｖｅｒｏ細胞を１ウェルあたり２０，０００個の細胞密度で９６ウェル細胞培養プレートに接種し、５％ＣＯ２、３７℃インキュベーターで一夜培養した。２日目、化合物（１－５個の濃度ポイント、単一点）を加えた。細胞は５％ＣＯ２、３３℃または３７℃の条件下でインキュベーターで６－７日間培養した。そしてＣＣＫ－８で各孔の細胞の活力を検査した。
化合物の抗ウイルス活性（ＥＣ５０または抑制率）および細胞毒性（ＣＣ５０）の計算方法は、上記と同じである。
化合物の抗ウイルス活性（ＥＣ５０または抑制率）および細胞毒性（ＣＣ５０）の計算方法は、上記と同じである。
【0300】
抗ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）活性実験
Ｖｅｒｏ細胞を消化継代し、細胞成長液で細胞密度を１×１０５／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート、１００μＬ／ウェルに接種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。９６穴プレートを取り出し、ウェイルの中の培地を捨て、１×ＰＢＳで３回洗浄し、振り切った後、１ウェイルあたり化合物（１０個の濃度ポイント）とウイルス（１ウェルあたり０．０１ ＭＯＩ）の混合液を入れ、濃度ごとに８個の重複ウェルを設け、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養し、同時にウイルス対照を設置して細胞と対照した。３６ｈ後、細胞サンプルを収集し、蛍光定量ＰＣＲで異なる処理群のウイルス含有量の変化を測定し、化合物のＥＣ５０を計算した。
Ｖｅｒｏ細胞を消化継代し、細胞成長液で細胞密度を１×１０５／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート、１００μＬ／ウェルに接種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。９６穴プレートを取り出し、ウェイルの中の培地を捨て、１×ＰＢＳで３回洗浄し、振り切った後、１ウェイルあたり化合物（１０個の濃度ポイント）とウイルス（１ウェルあたり０．０１ ＭＯＩ）の混合液を入れ、濃度ごとに８個の重複ウェルを設け、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養し、同時にウイルス対照を設置して細胞と対照した。３６ｈ後、細胞サンプルを収集し、蛍光定量ＰＣＲで異なる処理群のウイルス含有量の変化を測定し、化合物のＥＣ５０を計算した。
【0301】
その結果、複数の化合物は明らかな抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ ＯＣ４３）、ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）活性を有し、重水素化誘導体はＧＳ－４４１５２４より強い抗ウイルス効果を有し、一部の好ましい化合物のＥＣ５０を表３および表４に示す。
【0302】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【0303】
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【0304】
試験実施例５：マウス体内の薬物動態評価
実験方法：
１５匹のオスＣＤ－１マウスをランダムに５つの群に分け、各群は３匹で、実験前に１２時間断食し、自由に水を飲ませた。投与後２時間後に食事を統一させた。その中の４群はそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇのＧＳ－４４１５２４、Ａ９、Ａ１０とＡ１１を胃内投与し、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈに経静脈採血約３０μＬを行い、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。すぐに２０μＬの全血を正確に吸引し、あらかじめ２μＬのＰｈｏｓＳＴＯＰと７μＬのＤＴＮＢ（０．５Ｍ）を加えた遠心管の中で混合し、４℃で遠心した後、血漿１０μＬをあらかじめ１００μＬの沈殿剤（メタノール：アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ）を加えた遠心管の中で混合し、４℃で遠心した後、ドライアイスに一時放置し、運搬し、－８０℃で凍結保存し、測定に用意した。残りの１群はそれぞれ２５ｍｇ／ｋｇのＧＳ－４４１５２４を静脈注射で投与し、投与後５ｍｉｎ、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈで経大腿静脈採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。処理方法は上記と同じであった。
実験方法：
１５匹のオスＣＤ－１マウスをランダムに５つの群に分け、各群は３匹で、実験前に１２時間断食し、自由に水を飲ませた。投与後２時間後に食事を統一させた。その中の４群はそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇのＧＳ－４４１５２４、Ａ９、Ａ１０とＡ１１を胃内投与し、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈに経静脈採血約３０μＬを行い、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。すぐに２０μＬの全血を正確に吸引し、あらかじめ２μＬのＰｈｏｓＳＴＯＰと７μＬのＤＴＮＢ（０．５Ｍ）を加えた遠心管の中で混合し、４℃で遠心した後、血漿１０μＬをあらかじめ１００μＬの沈殿剤（メタノール：アセトニトリル、１：１、ｖ／ｖ）を加えた遠心管の中で混合し、４℃で遠心した後、ドライアイスに一時放置し、運搬し、－８０℃で凍結保存し、測定に用意した。残りの１群はそれぞれ２５ｍｇ／ｋｇのＧＳ－４４１５２４を静脈注射で投与し、投与後５ｍｉｎ、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４ｈで経大腿静脈採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れた。処理方法は上記と同じであった。
【0305】
ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ法により血漿中のＧＳ－４４１５２４、Ａ９、Ａ１０及びＡ１１の濃度を測定した。２０μＬの上澄み液と２０μＬの脱イオン水を混合してサンプル分析した。サンプルをＷａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｔ３（２．１*５０ｍｍ、１．８μｍ）クロマトグラフィーカラムで分離した後、エレクトロスプレーイオン化源を用い、プラスイオン条件下で多反応モニタリングモードで検出した。サンプルの線形範囲はすべて１０－３００００ｎｇ／ｍＬであった。
【0306】
【表5】
【0307】
試験実施例６：ラット体内の薬物動態評価
実験方法：
１８匹の雄性ＳＤラットをランダムに６群に分け、各群は３匹で、実験前に１２時間断食し(静脈実験群は断食しない)、自由に水を飲ませた。投与後４時間以内に食事を統一した。その中の３群はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇのＡ９、Ａ１４６とＡ１５１を胃内投与し、残りの３群はそれぞれ２ｍｇ／ｋｇのＡ９、Ａ１４６とＡ１５１を静脈注射で投与した。投与溶媒はＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／ＰＥＧ３００／０．９％ＮａＣｌ（５／５／４０／５０，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）であった。
実験方法：
１８匹の雄性ＳＤラットをランダムに６群に分け、各群は３匹で、実験前に１２時間断食し(静脈実験群は断食しない)、自由に水を飲ませた。投与後４時間以内に食事を統一した。その中の３群はそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇのＡ９、Ａ１４６とＡ１５１を胃内投与し、残りの３群はそれぞれ２ｍｇ／ｋｇのＡ９、Ａ１４６とＡ１５１を静脈注射で投与した。投与溶媒はＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ／ＰＥＧ３００／０．９％ＮａＣｌ（５／５／４０／５０，ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）であった。
【0308】
投与後５ｍｉｎ（静脈のみ）、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０および２４ｈ後に静脈経由で０．２ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２試験管に入れ、１１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、血漿を分離し、－７０℃冷蔵庫で凍結して測定に用意した。氷水浴で操作した。ＬＣ－ＭＳ－ＭＳ法を用いて血漿中のＡ９の濃度を測定し、薬物動態パラメーターを計算した。
【0309】
【表6】
【0310】
試験実施例７：組織分布試験
実験方法：
１６匹のオスＣＤ－１マウスをランダムに４つの群に分け、各群は４匹で、実験前に１２時間断食し、自由に水を飲ませた。投与後２時間後に食事を統一した。４群のマウスはそれぞれ２００ｍｇ／ｋｇのＡ１５１（ＤＭＳＯ－ｅｎｔｈａｎｏｌ－ＰＥＧ３００－ｓａｌｉｎｅに溶解し、体積比５／５／４０／５０）を胃内投与し、投与１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ後、マウスは麻酔を行い、心臓穿刺で採血し、肝臓、腎臓、心臓、肺組織の検体を採取し、采ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により各組織中のＡ９の分布状況を測定した。
実験方法：
１６匹のオスＣＤ－１マウスをランダムに４つの群に分け、各群は４匹で、実験前に１２時間断食し、自由に水を飲ませた。投与後２時間後に食事を統一した。４群のマウスはそれぞれ２００ｍｇ／ｋｇのＡ１５１（ＤＭＳＯ－ｅｎｔｈａｎｏｌ－ＰＥＧ３００－ｓａｌｉｎｅに溶解し、体積比５／５／４０／５０）を胃内投与し、投与１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ後、マウスは麻酔を行い、心臓穿刺で採血し、肝臓、腎臓、心臓、肺組織の検体を採取し、采ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により各組織中のＡ９の分布状況を測定した。
【0311】
【表7】
【0312】
試験実施例８：抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２体内薬効試験
実験８．１：
８週齢のＢａｌｂ／ｃマウスは、ウイルス対照群（溶媒：４０％ＰＥＧ４００+１０％ＨＳ １５+５０％超純水）、Ａ１５１臭化水素酸塩（Ａ１５１－Ｓ）経口群（５０ｍｇ／Ｋｇ、１００ｍｇ／Ｋｇ）、レムデシビル経口群（５０ｍｇ／ｋｇ）、レムデシビル腹腔内注射群（５０ｍｇ／ｋｇ）の５群に分けられた。各群の動物はヒト由来ＡＣＥ２遺伝子を持つアデノウイルスを導入し、導入５日後に新型コロナウイルスに感染し、感染してから１時間後、胃内投与または腹腔内注射で溶媒、Ａ１５１－Ｓと対照薬であるレイドシビルをそれぞれ投与し、１日に１回投与した。感染後２日目と５日目にそれぞれマウスを処刑にし、マウス肺組織を採取し、マウス肺組織中のウイルスＲＮＡコピー数を検出した。投与２日後と投与５日後のウイルスＲＮＡコピーの状況をそれぞれ図１と図２に示す。
実験８．１：
８週齢のＢａｌｂ／ｃマウスは、ウイルス対照群（溶媒：４０％ＰＥＧ４００+１０％ＨＳ １５+５０％超純水）、Ａ１５１臭化水素酸塩（Ａ１５１－Ｓ）経口群（５０ｍｇ／Ｋｇ、１００ｍｇ／Ｋｇ）、レムデシビル経口群（５０ｍｇ／ｋｇ）、レムデシビル腹腔内注射群（５０ｍｇ／ｋｇ）の５群に分けられた。各群の動物はヒト由来ＡＣＥ２遺伝子を持つアデノウイルスを導入し、導入５日後に新型コロナウイルスに感染し、感染してから１時間後、胃内投与または腹腔内注射で溶媒、Ａ１５１－Ｓと対照薬であるレイドシビルをそれぞれ投与し、１日に１回投与した。感染後２日目と５日目にそれぞれマウスを処刑にし、マウス肺組織を採取し、マウス肺組織中のウイルスＲＮＡコピー数を検出した。投与２日後と投与５日後のウイルスＲＮＡコピーの状況をそれぞれ図１と図２に示す。
【0313】
試験の結果、化合物Ａ１５１－Ｓは５０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した場合、いずれもマウス肺組織中のウイルスＲＮＡ量を効果的に低減でき、一定の用量依存性を有することが分かった。投与２日後、５０ｍｇ／Ｋｇの投与量で、Ａ１５１－Ｓ経口抗ウイルス効果はレシピエント経口群より優れ、投与５日後、Ａ１５１－Ｓ経口抗ウイルス効果はレシピエント腹腔注射群より優れたことがわかった。
【0314】
実験８．２：
８週齢のＢａｌｂ／ｃマウスを、ウイルス対照群（溶媒：５％ＤＭＳＯ＋５％ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５＋９０％Ｓａｌｉｎｅ）およびＡ１５１－Ｓ腹腔内注射投与群（１００ｍｇ／Ｋｇ）の２つの群に分けられた。ヒト由来ＡＣＥ２遺伝子を持つアデノウイルスを２組導入し、感染新型コロナウイルスの前日にＡ１５１－Ｓを投与し、感染後当日から４日目まで毎日１回腹腔内注射でＡ１５１－Ｓを投与し、対照群でも同様の処理を行った。感染後４日目にマウスを処刑にし、マウス肺組織を採取し、マウス肺組織中のウイルスＲＮＡコピー数を測定した。結果を図３に示す。
８週齢のＢａｌｂ／ｃマウスを、ウイルス対照群（溶媒：５％ＤＭＳＯ＋５％ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５＋９０％Ｓａｌｉｎｅ）およびＡ１５１－Ｓ腹腔内注射投与群（１００ｍｇ／Ｋｇ）の２つの群に分けられた。ヒト由来ＡＣＥ２遺伝子を持つアデノウイルスを２組導入し、感染新型コロナウイルスの前日にＡ１５１－Ｓを投与し、感染後当日から４日目まで毎日１回腹腔内注射でＡ１５１－Ｓを投与し、対照群でも同様の処理を行った。感染後４日目にマウスを処刑にし、マウス肺組織を採取し、マウス肺組織中のウイルスＲＮＡコピー数を測定した。結果を図３に示す。
【0315】
試験の結果、化合物Ａ１５１－Ｓは腹腔内注射により、マウスの肺組織中のウイルスＲＮＡ量を顕著に下げることができ、対照群に比べてウイルス量が３０倍以上低下していることが分かった。
【0316】
検討
本発明の式Ｉ化合物は、顕著な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を有する。ウイルス感染のＶｅｒｏ Ｅ６細胞において、代表的な化合物Ａ９（実施例６）、Ａ１０（実施例７）、Ａ１２４（実施例１１）、Ａ５０（実施例１２）、Ａ２１２（実施例１３）、Ａ１４４（実施例１６）、Ａ２１３（実施例１８）、Ａ１６４（実施例２０）、Ａ２１４（実施例２２）、Ａ１５１（実施例３６）は、顕著にウイルス複製を抑制することができ、ＥＣ５０が、それぞれ、０．４４μＭ、０．４３μＭ、０．２５μＭ、０．２３μＭ、０．１１μＭ、０．２４μＭ、０．１０μＭ、０．２７μＭ、０．１１μＭおよび０．３１μＭであり、対照化合物であるレムデシビル（ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ、ＥＣ５０＝２．０μＭ）よりも顕著に優れた。また、Ａ１１、Ａ１２、Ａ５２、Ａ７０、Ａ７２、Ａ７５、Ａ７７、Ａ１３１、Ａ１７１、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８８、Ａ１９６、Ａ２１５等の化合物は、５μＭ濃度で顕著にウイルス複製を抑制することができ、抑制率が９８％以上であり、レムデシビルの当該濃度でウイルスに対する抑制率（６５％）よりも顕著に高い。
本発明の式Ｉ化合物は、顕著な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を有する。ウイルス感染のＶｅｒｏ Ｅ６細胞において、代表的な化合物Ａ９（実施例６）、Ａ１０（実施例７）、Ａ１２４（実施例１１）、Ａ５０（実施例１２）、Ａ２１２（実施例１３）、Ａ１４４（実施例１６）、Ａ２１３（実施例１８）、Ａ１６４（実施例２０）、Ａ２１４（実施例２２）、Ａ１５１（実施例３６）は、顕著にウイルス複製を抑制することができ、ＥＣ５０が、それぞれ、０．４４μＭ、０．４３μＭ、０．２５μＭ、０．２３μＭ、０．１１μＭ、０．２４μＭ、０．１０μＭ、０．２７μＭ、０．１１μＭおよび０．３１μＭであり、対照化合物であるレムデシビル（ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ、ＥＣ５０＝２．０μＭ）よりも顕著に優れた。また、Ａ１１、Ａ１２、Ａ５２、Ａ７０、Ａ７２、Ａ７５、Ａ７７、Ａ１３１、Ａ１７１、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８８、Ａ１９６、Ａ２１５等の化合物は、５μＭ濃度で顕著にウイルス複製を抑制することができ、抑制率が９８％以上であり、レムデシビルの当該濃度でウイルスに対する抑制率（６５％）よりも顕著に高い。
【0317】
Ａ１０２、Ａ１０６、Ａ１０７、Ａ１９８は新型コロナウイルスのＲｄＲｐ活性を顕著に抑制でき、このような化合物がＲｄＲｐに作用することで抗ウイルス作用を発揮することを示している。
本発明の式Ｉ化合物は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ ＯＣ４３）、ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）を含む、その他のウイルスに対しても、顕著な抑制作用を有する。注目すべきことは、重水素化化合物の抗ウイルス効果がより顕著であることである。
本発明の式Ｉ化合物は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ ＯＣ４３）、ブタ流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）、ジカウイルス（Ｚｉｋａ）、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）を含む、その他のウイルスに対しても、顕著な抑制作用を有する。注目すべきことは、重水素化化合物の抗ウイルス効果がより顕著であることである。
【0318】
マウスＰＫ試験によると、重水素化化合物Ａ９、Ａ１１を経口投与した後、血漿中の薬物の曝露量はＧＳ－４４１５２４より高く、それぞれＧＳ－４４１５２４の曝露量の１．３倍と１．２倍である。Ａ９のラットにおける経口生物利用度は２１．３％、化合物Ａ１４６とＡ１５１の経口生物利用度はそれぞれ４８．５％と５６．７％であり、Ａ９に比べて大幅に向上している。
【0319】
マウスの体内組織分布試験によると、Ａ１５１を１時間経口投与した後、代謝産物Ａ９は肝臓、腎臓、肺、心臓の中で最も濃度が高く、しかも分布が比較的均一で、肝臓、腎臓の蓄積状況がない。
Ａ１５１の臭化水素酸塩（Ａ１５１－Ｓ）は、新型コロナウイルス受容体ヒト由来ＡＣＥ２を発現するアデノウイルス伝達マウスモデルにおいて、一日一回経口投与することにより、投与量依存的にマウス肺部のウイルス量を低下させることができ、また、同じ投与量（５０ｍｇ／Ｋｇ）では、Ａ１５１－Ｓの抗新型コロナウイルス効果はレイドシビルより優れている。以上のデータから、Ａ１５１－Ｓの抗ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２作用が顕著で、経口投与の優位性があることがわかった。以上のデータから、本発明の化合物は優れた抗ウイルス性を有し、特に抗新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の応用の見通しがあると推測される。
Ａ１５１の臭化水素酸塩（Ａ１５１－Ｓ）は、新型コロナウイルス受容体ヒト由来ＡＣＥ２を発現するアデノウイルス伝達マウスモデルにおいて、一日一回経口投与することにより、投与量依存的にマウス肺部のウイルス量を低下させることができ、また、同じ投与量（５０ｍｇ／Ｋｇ）では、Ａ１５１－Ｓの抗新型コロナウイルス効果はレイドシビルより優れている。以上のデータから、Ａ１５１－Ｓの抗ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２作用が顕著で、経口投与の優位性があることがわかった。以上のデータから、本発明の化合物は優れた抗ウイルス性を有し、特に抗新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の応用の見通しがあると推測される。
【0320】
本発明で言及されているすべての文献は、各文献が単独で参照として引用されているように、本願で参照として引用されている。また、本発明の上記講義内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの等価形態も本願の添付の特許請求の範囲に規定されるものであることが理解されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
