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特許7563853抗菌又は抗ガン、又はそれら両方の活性を有するポリリシンポリマー
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-09-30
(45)【発行日】2024-10-08
(54)【発明の名称】抗菌又は抗ガン、又はそれら両方の活性を有するポリリシンポリマー
(51)【国際特許分類】
C08G 69/48 20060101AFI20241001BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20241001BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241001BHJP
A61K 31/785 20060101ALI20241001BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20241001BHJP
【ＦＩ】
C08G69/48
A61P31/04
A61P35/00
A61K31/785
A61P31/00
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2022506794
(86)(22)【出願日】2020-07-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-12
(86)【国際出願番号】 IB2020056650
(87)【国際公開番号】W WO2021024057
(87)【国際公開日】2021-02-11
【審査請求日】2022-12-23
(31)【優先権主張番号】16/531,432
(32)【優先日】2019-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】16/531,493
(32)【優先日】2019-08-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】390009531
【氏名又は名称】インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＢＵＳＩＮＥＳＳ ＭＡＣＨＩＮＥＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】Ｎｅｗ Ｏｒｃｈａｒｄ Ｒｏａｄ， Ａｒｍｏｎｋ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １０５０４， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(73)【特許権者】
【識別番号】503231882
【氏名又は名称】エージェンシー フォー サイエンス，テクノロジー アンド リサーチ
(74)【代理人】
【識別番号】100112690
【弁理士】
【氏名又は名称】太佐 種一
(72)【発明者】
【氏名】パーク、ナザニエル
(72)【発明者】
【氏名】ヘンドリック、ジェームス
(72)【発明者】
【氏名】ジョーンズ、ガービン
(72)【発明者】
【氏名】ピウノーバ、ヴィクトリア
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、イー、ヤン
(72)【発明者】
【氏名】タン、パン、カーン、ジェレミー
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、チュワン
(72)【発明者】
【氏名】アレキサンダー、チェリレッテ、アン
【審査官】藤井 明子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／１６７３３３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００５／０８５４３２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開２００４－３１５８２０（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０８１８４８５２（ＣＮ，Ａ）
【文献】仏国特許出願公開第０２８５１４６５（ＦＲ，Ａ１）
【文献】特開２００６－０７００３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許出願公開第２０１９／０３８８４６０（ＵＳ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０８Ｇ ６９／００－６９／５０
Ｃ０８Ｌ １／００－１０１／１４
Ｃ０８Ｋ ３／００－１３／０８
Ａ６１Ｐ ３１／００－３１／２２、３５／００－３５／０４
Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学組成物であって：ペンダント化されたグアニジニウム官能基に共有結合した分子バックボーンを含むポリマーを含み、前記分子バックボーンが、ε－ポリリシン構造の第１アミンが約５０％以上前記グアニジニウム官能基で置換された構造を含む、化学組成物。
【請求項2】
前記ポリマーは、抗がん活性を示す、請求項１に記載の化学組成物。
【請求項3】
前記ε－ポリリシン構造が、ε－ポリ－Ｌ－リシン及びε－ポリ－Ｄ－リシンからなるグループから選択される、請求項１または２に記載の化学組成物。
【請求項4】
前記ポリマーが病原体に対する抗菌活性を示し、かつ前記病原体がグラム陰性菌、グラム陽性菌、真菌及び酵母からなるグループから選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化学組成物。
【請求項5】
化学組成物であって：ペンダント化されたグアニジニウム官能基に共有結合した分子バックボーンを含むポリマーであって、前記分子バックボーンが、ポリリシン構造の少なくとも一部の第１アミンが前記グアニジニウム官能基で置換された構造を含む、ポリマーと、
治療薬と
を含み、前記ポリマーが活性の標的とされた細胞のサイトゾル・メンバーと相互作用することにより前記治療薬の前記活性を向上させる、化学組成物。
【請求項6】
前記治療薬が抗菌剤であり、前記ポリマーが病原体に対する抗菌活性を示し、かつ前記病原体がグラム陰性菌、グラム陽性菌、真菌及び酵母からなるグループから選択される、請求項５に記載の化学組成物。
【請求項7】
化学組成物であって：ペンダント化されたグアニジニウム官能基に共有結合した第１の分子バックボーンを含む第１のポリマーであって、前記第１の分子バックボーンが、ポリリシン構造を含む、前記第１のポリマーと、
ペンダント化されたアニオン性官能基に共有結合する第２の分子バックボーンを含む第２のポリマーであって、前記第２の分子バックボーンがもう１つのポリリシン構造を含み、かつ、前記ペンダント化されたアニオン性官能基がスルホン酸基、カルボン酸基、ボロン酸基、及びリン酸基からなるグループから選択される、前記第２のポリマーと
を含む、請求項１に記載の化学組成物。
【請求項8】
化学組成物であって、ポリマーを含み、前記ポリマーが化学式：【化1】
前記“ｍ”が５以上、かつ３０未満の第１の数であり；かつ
前記“ｎ”が０以上、かつ２５以下の第２の数である、化学組成物。
【請求項9】
請求項５～請求項８のいずれか１項に記載の化学組成物を病原体の細胞に接触させることにより前記病原体を阻害することを含む、方法（人間を治療する方法を除く）。
【請求項10】
前記阻害は、前記ポリマーが前記細胞の膜を通してトランスロケーションすること及び前記細胞のサイトゾル内で生体巨大細胞を析出させることを含むトランスロケーション機構により容易にされる、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
請求項１～請求項４および請求項８のいずれか１項に記載の化学組成物をガンの細胞に接触させることにより前記ガンを阻害することを含む、方法（人間を治療する方法を除く）。
【請求項12】
前記阻害は、前記ポリマーが前記細胞の膜を通してトランスロケーションすること及び前記細胞のサイトゾル内で生体巨大細胞を析出させることを含むトランスロケーション機構により容易にされる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
主題の開示は、抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を有するポリマーに関し、より具体的には、複合処方（例えば、アニオン性界面活性剤）への適合性を備えると共に、抗菌活性又は抗ガン又はそれら両方の活性を示す１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーに関する。
【発明の概要】
【0002】
以下に、本発明の１つ又はそれ以上の基本的理解を提供するための要約を提示する。本概要は、鍵となる又は重要な要素を規定することを意図するものではないし、又は特定の実施形態の如何なる範囲又は請求項の如何なる範囲の境界付けを意図するものではない。その唯一の目的は、簡略化された形式において、より後に提示される、より詳細な説明の前章として、本概念を提示することである、本明細書で説明する１つ又はそれ以上の実施形態において、１つ又はそれ以上のグアニジニウム基で機能化されたポリリシンポリマーに関する化学組成物又は方法又はそれら両方を記載する。
【0003】
実施形態に従い、化学組成物が提供される。化学組成物は、分子バックボーンに共有結合したグアニジニウム官能基を含むポリマーを含有することができ、ここで、分子バックボーンは、ポリリシン構造を有する。
【0004】
本実施形態に従い、方法が提供される。この方法は、抗菌性ポリマーを病原体の細胞に接触させることにより、病原体を阻害することを含む。抗菌性ポリマーは、ペンダント化されたグアニジニウム官能基で機能化されたポリリシン構造を有することができる。
【0005】
実施形態に従い、方法が提供される。この方法は、ポリマーをガン細胞に接触させることにより、ガンを阻害することを含む。ポリマーは、ペンダント化されたグアニジニウム官能基で機能化されたポリリシン構造を有することができる。
【0006】
本発明を、以下の図面において示されるように、好ましい実施形態を参照しつつ実施例のみの目的で説明する。
【図面の簡単な説明】
【0007】
【図1】図１は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の本実施形態による、抗菌又は抗ガン活性又はそれらの両方を有する１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを特徴づけることができる、抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を有する実施例で非限定的な化学構造の図である。
【図2】図２は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の本実施形態による、抗菌又は抗ガン活性又はそれらの両方を有する１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの合成を特徴づけることができる、抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を有する実施例で非限定的な重合スキームの図である。
【図3】図３は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の本実施形態による、抗菌又は抗ガン又はそれらの両方の活性を有するポリリシンの種々のグアニジニウム機能化の種々の程度をしたポリリシンポリマーの種々の程度を示すことができる、グラフ及び核磁気共鳴スペクトルの実施例で非限定的な図である。
【図4A】図４Ａは、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の本実施形態による、１つ又はそれ以上の抗生物質との組み合わせにおける１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを含む、１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーの効果を示すことができる、実施例で非限定的なグラフである。
【図4B】図４Ｂは、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の本実施形態による、１つ又はそれ以上の抗生物質との組み合わせにおける１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを含む、１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーの効果を示すことができる実施例で、非限定的なグラフである。
【図6】図６は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の実施形態による、１つ又はそれ以上の複合処方と適合性を示す１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーのアニオン機能化の種々の程度を示すことができる実施例で非限定的なグラフおよび対応する核磁気共鳴スペクトルの図である。
【図12】図１２は、本明細書で記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を有する１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを使用し、１つ又はそれ以上の病原体を阻害することができる実施例で非限定的な方法のフロー図を示す。
【図13】図１３は、本明細書で記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を有する１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを使用し、１つ又はそれ以上の病原体を阻害することができる実施例で非限定的な方法のフロー図を示す。
【発明を実施するための形態】
【0008】
以下の詳細な説明は、単に例示的なものであり、実施形態又は実施形態の用途又は使用又はそれら両方の限定を意図するものではない。さらに、上述の背景技術又は要約セクション又は詳細な説明において提示した如何なる明示又は暗示にも、限定する意図はない。
【0009】
１つ又はそれ以上の実施形態を、ここに図面を参照して説明するが、ここで、全体を通して同様の参照符号を、類似の要素を参照するために使用する。以下の説明においては、説明の目的のため、１つ又はそれ以上の実施形態のより完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細を説明する。しかしながら、種々の場合において１つ又はそれ以上の実施形態がこれらの特定の詳細なく実施可能であることは、明らかである。
【0010】
抗菌剤は、感染を防止し、かつ製品の棚段寿命を延長するために、広く使用されるコンシューマ製品である。コンシューマ商品においてみられる多くの抗菌剤は、５００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量を有し、アニリド（例えば、トリクロカルバン）、ビスフェノール（例えばトリクロサン）、ビグアニジン（例えば、クロルヘキシジン）、又は第４アンモニウム化合物（例えば、セチルピリジウムクロリド及びセトリミド）を含有する。トリクロサンは、最も広く使用されている化合物であり、５０％を超える、石鹸、消臭剤、歯磨き粉、マウス・ウォッシュ、及びコスメチクスを含むコンシューマ製品で見出される。これは、グラム陽性菌に対しては有効であるが、グラム陰性菌及び粘菌に対してはわずかな活性を有する。上記にリストした抗菌剤の多くは、細菌（例えばクロストリジウム属）、グラム陽性（例えばマイコバクテリア）及びグラム陰性菌（例えば、シュードモナス・エルジノーサ）の芽胞の多くの負担に対する抵抗性を証明する。より重要なことに、主要な関心は、治療的に使用される抗生物質との交差性及び共存性を改善することであり、これが、相反するジレンマを複雑化する。新たに見出された微生物内での生化学的経路及び細胞標的を利用する努力にもかかわらず、新規な抗生物質のための化学組成物の開発パイプラインは、年々発見される耐性微生物の発達の速度に伴ったペースを維持できなくなっている。
【0011】
本明細書で説明する種々の実施形態は、１つ又はそれ以上のペンダント化されたグアニジニウム官能基で機能化した１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーを含む化学組成物に関することができる。加えて、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を示すことができる。例えば、１つ又はそれ以上の実施形態は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーと、病原体の１つ又はそれ以上の細胞とを接触させることにより、病原体を阻害すること（例えば、１つ又はそれ以上の細菌感染）に関することができる。また、１つ又はそれ以上の実施形態は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーと、ガンの１つ又はそれ以上の細胞とを接触させることにより、ガンを阻害することに関することができる。種々の実施形態においては、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のペンダント化したグアニジニウム官能基による機能化の、種々の量を有することができる。さらに、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、アニオン性界面活性剤といった種々の複雑な処方に対して適合性を有する。
【0012】
図１～５に示すように、“ｍ”は、例えば５以上、かつ３０未満の数を表すことができ、又は“ｎ”は、１以上、かつ２５以下の数を表すことができるか、又はそれらの何れも表すことができる。加えて、“★”は、図示した構造の全部又は一部又はそれら両方、１つ又はそれ以上の水素、アルキル基、アリール基など、又はこれらの組み合わせを表すことができる。他の言及がない限り、本明細書に記載する実験、表、チャート、又は図面など又はそれらの組み合わせを容易するために使用される材料は、以下の供給源から取得することができる。細菌スタフィロコッカス・アウレウス、（“Ｓ.ａｕｒｅｕｓ”、ＡＴＣＣ２９７３７）、エシェリッチア・コリ（“Ｅ．ｃｏｌｉ”、ＡＴＣＣ２５９２２）”、シュードモナス・エルジノーサ（“Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ”、ＡＴＣＣ９０２７）、カンジダ・アルビカンス（“Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ”、ＡＴＣＣ１０２３１）、又はクレブシエラ・ニューモニエ（“Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ”、ＡＴＣＣ７００６０３）は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（“ＡＴＣＣ”）から取得することができる。
【0013】
図１は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の実施形態における１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを特徴づけることができる第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２又はそれら両方の実施例で非限定的な図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。図１に示すように、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、α－ポリ－Ｌ－リシン構造（例えば、第２の化学構造１０２による）、α－ポリ－Ｄ－リシン構造（例えば、第２の化学構造１０２による）、ε－ポリ－Ｌ－リシン構造（例えば、第１の化学構造１００による）、又はε－ポリ－Ｄ－リシン構造（例えば、第１の化学構造１００による）、又はそれら両方を含むことができる。
【0014】
種々の実施形態において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、カチオン性とすることができる。例えば、１つ又はそれ以上の正電荷は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーにわたって分布することができる。例えば、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー構造は、１つ又はそれ以上のプロトン化されたアミン類（例えば、プロトン化された第１アミン類、又はプロトン化された第２アミン類又はそれら両方）を含むことができる。これにより、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、主題のポリマーにわたって１つ又はそれ以上の電荷を分散させることができ、このポリマーが石鹸又は洗剤又はそれら両方の存在下で活性とすることができる。
【0015】
１つ又はそれ以上の実施形態においては、第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２又はそれらの両方により特徴付けられる、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、例えば、２，０００Ｄａ以上、かつ４，０００Ｄａ（例えば４，０００Ｄａ）以下の数平均分子量（“Ｍｎ”）を有することができる。加えて、１つ又はそれ以上の実施形態においては、第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２又はそれら両方は、さらに、分子バックボーンに共有的に結合した糖部分を含むことができる。例えば、糖部分は、第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２で特徴づけられる、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの１０モル％以下で含むことができる。
【0016】
図２は、本明細書で説明する１つ又はそれ以上の実施形態による、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの合成を容易することができる、実施例で非限定的な重合スキームの図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。第１の重合スキーム２００は、高ポテンシャルのハイドロン（“ｐＨ”）環境において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの合成についての例示的なスキームを示す。第２の重合スキーム２０２は、高い減圧環境において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの合成についての例示的なスキームを示す。
【0017】
図２に示すように、第１の重合スキーム２００は、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー（例えば、１つ又はそれ以上のε－ポリ－Ｌ－リシン構造又はε－ポリ－Ｄ－リシン構造を含む）を、１つ又はそれ以上のグアニジニウム機能化試薬と反応させることを含む。１つ又はそれ以上のグアニジニウム機能化試薬は、１つ又はそれ以上のグアニジニウム官能基を含むことができる。例えば、グアニジニウム機能化試薬は、これに限定されないが、プラキサジン（ｐｒａｘａｄｉｎｅ）(例えば、図２に示される。）などを含むことができる。種々の実施形態においては、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー又はグアニジニウム機能化試薬又はそれら両方は、両方の試薬が完全に溶解するまでの超音波分散又はゆっくりした加熱又はそれらの両方が適用される。加えて、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー又はグアニジニウム機能化試薬は、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又はこれらの混合物の存在下で混合することができる。さらに１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー又はグアニジニウム機能化剤又はそれらの両方は、高ｐＨ環境で混合することができる。例えば、混合環境は、７以上、かつ１４以下のｐＨ（例えば、ｐＨ９）を有することができる。当業者は、図２がε－ポリリシン構造に関して第１の重合スキームを示しているが、第１の重合スキーム２００の構成は、それに限定されることはないことにつき容易に理解されよう。例えば、本明細書で記載する第１の重合スキーム２００は、１つ又はそれ以上のα－ポリリシン構造で特徴づけられる１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーに関しても遂行することができる。
【0018】
例えば、２０ｍＬのシンチレーション・バイアルにポリリシンを充填し、２モル（Ｍ）のＮａ２ＣＯ３水溶液に溶解することができる。溶解した後、１６時間の期間をかけてプラキサジンの一部分を添加しながら、ＮＭＲ分光法を介して反応をモニタする。機能化の所望するレベルに達した時に、反応混合物をアセトン中に析出する。得られた固体を、追加のアセトン及びテトラヒドロフランで洗浄することができる。固体をその後、水に溶解し、濃ＨＣｌで酸性（例えばｐＨ～１）とし、その後水（例えば１０００ＤａのＭＷＣＯメンブラン）を使用し、水を３度交換して２４時間透析する。透析の後、サンプルを凍結乾燥して、所望するグアニジニウムで機能化したポリマーを提供する。
【0019】
図２に示すように、第２の重合スキーム２０２は、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー（例えば１つ又はそれ以上のε－ポリ－Ｌ－リシン又はε－ポリ－Ｄ－リシン又はそれらの両方）を、１つ又はそれ以上のシアナミド試薬と反応させることを含む。１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー又はシアナミド試薬又はそれら両方は、例えば、８０°（℃）以上、１２０℃以下（例えば９０℃）の範囲に加熱することができる。加えて、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマー又はシアナミド試薬又はそれら両方は、高減圧環境下で混合することができる。当業者は、図２はε－ポリリシン構造に関して第２の重合スキームを示しているが、第２の重合スキーム２０２の構成は、限定されないことは容易に理解されよう。例えば、本明細書に記載した第２の重合スキーム２０２の種々の特徴は、１つ又はそれ以上のα－ポリリシン構造によって特徴づけられる、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーについても遂行することができる。
【0020】
種々の実施形態において、第１の重合スキーム２００又は第２の重合スキーム又はこれら両方の試薬（例えば、グアニジニウム機能化剤又はシアナミド試薬又はそれら両方）は、時間をかけてフィルタされ、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーの所望する機能化水準を達成することができる。第１の重合スキーム２００又は第２の重合スキーム２０２又はこれら両方の結果、１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーを、ポリリシン構造の第１アミンの１つ又はそれ以上の位置でペンダント化したグアニジニウム官能基で機能化することができる。加えて、グアニジニウム基で機能化されない１つ又はそれ以上の第１アミンは、プロトン化される（例えばＨＣｌによる）。これにより、１つ又はそれ以上の正電荷を、１つ又はそれ以上の合成された、グアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーの分子バックボーンに沿って分散することができる。
【0021】
図３は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の実施形態により、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの機能化の種々の量を示すことができる、実施例で非限定的な核磁気共鳴（“ＮＭＲ”）グラフの図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。種々の実施形態においては、グアニジニウム基でのポリリシンポリマーの機能化の量は、ＮＭＲを使用してモニタすることができる。図３に示すように、ポリリシン構造又は第１アミン官能基に結合するか又はそれら両方に含まれるアルファ炭素を、“α′”により表示し、ここで、グアニジニウム官能基に結合したアルファ炭素を、“α”により表示する。プロトン・シフト又はα又はα′又はそれら両方に伴うピークの高さをモニタすることにより、グアニジニウム基によるポリリシンポリマーの機能化量が決定できる。
【0022】
第１のＮＭＲグラフ３００は、塩酸の存在下でのポリリシンポリマーに対応する。第２のＮＭＲグラフ３０２は、ポリリシンポリマーに対応する。第３のＮＭＲ３０４は、１つ又はそれ以上のグアニジン基による５０％の機能化を有する、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーに対応する。第４のＮＭＲグラフ３０６は、１つ又はそれ以上のグアニジン基による７０％の機能化を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーに対応する。第５のＮＭＲグラフ３０８は、１つ又はそれ以上のグアニジン基による９０％の機能化を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーに対応する。図３に示すように、ＮＭＲグラフの変化は、ポリリシンポリマーが経験したグアニジニウム機能化の量における変化に相関する。
【0023】
種々の実施形態において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のトランスロケーション機構を介して抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を示すことができ、これは１つ又はそれ以上の病原体（例えば、グアム陰性菌、グラム陽性菌、真菌及び酵母）、又はガン細胞又はそれら両方を指向することができる。トランスロケーション機構の第１のステージでは、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２又はそれら両方）は、標的細胞（例えば細菌又はガン細胞又はそれら両方）の細胞膜に付着することができる。１つ又はそれ以上の実施形態では、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、静電的に細胞膜に向かって引き付けられることができる。例えば、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの１つ又はそれ以上のグアニジニウム基は、カチオン性であるか、又は細胞膜に伴う１つ又はそれ以上の負電荷に静電的に引き寄せられることができるか、又はそれ両方である。
【0024】
トランスロケーション機構の第２のステージでは、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、対象の細胞の細胞膜を通過し、かつ細胞の内部へと侵入する。例えば、細胞膜（例えば、脂質二重層）は、対象の細胞を取り囲む環境から主題の細胞の内部を分離することができる。種々の実施形態では、１つ又はそれ以上のポリ（グアニジニウムカーボネート）ポリマーの１つ又はそれ以上のグアニジニウム官能基は、１つ又はそれ以上の多座配位の水素結合を、細胞膜内の１つ又はそれ以上のリン酸基と形成することができる。１つ又はそれ以上の多座配位の水素結合は、細胞膜の電荷を中和し、したがって、細胞膜３０４のトランスロケーションを誘発することができる。微生物へと侵入すると、１つ又はそれ以上のポリ（グアニジニウムカーボネート）ポリマーは、細胞膜の内側の小葉に付着する（例えば図３に示すように）。
【0025】
トランスロケーション機構の第３のステージでは、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーは、微生物のサイトプラズマ内に分散された内部の小葉から解放される。トランスロケーション機構の第２のステージでは、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のタンパク、酵素又は遺伝子（例えば細胞の１つ又はそれ以上のＤＮＡセグメント内に配置された）又はそれらの組み合わせを析出させることができる。例示的に、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のサイトゾル・タンパク、酵素、微生物の遺伝子又はそれらの組み合わせと相互作用することができるか、又はサイトゾル・メンバーを析出することができるか、又はこれらの組み合わせることができる。１つ又はそれ以上の実施形態では、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーと、サイトゾル・メンバーとの間の上述した相互作用、又は析出又はそれら両方は、細胞のアポトーシスを生じさせる。
【0026】
種々の実施形態において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーに含まれることができ、他の治療薬の抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を向上する。本明細書で使用するように、用語“コンビネーション・セラピー”は、疾患、疾病又はガン又はそれらの何れを治療するための多数の化学組成物を使用することを参照することができる。化学組成物は、抗ガン剤又は抗菌剤又はそれら両方といった医薬的組成物を含むことができる。加えて、化学組成物は、抗菌性ポリマー（例えば機能化したポリリシンポリマーと言った）といった医薬的組成物以外の化合物を含むことができる。多数の化学組成物は、組み合わせで使用されて、１つ又はそれ以上の相乗的効果を達成することができ、１つ又はそれ以上の化学組成物の療法的な治療を向上させるか又は容易にするか、又はそれらの両方である。加えて、コンビネーションは、種々のタイプの化学組成物を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上の医薬的組成物は、１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーにおいて、１つ又はそれ以上の抗菌性ポリマーを組み合わせることができる。さらに、疾病を阻害すること（病原体又はガン又はそれらの両方）は、疾病を治療すること、疾病を根治すること、疾病を遅延すること、疾病を緩和すること、疾病による治療への抵抗性の進展を低下させることなど又はそれらの組み合わせを含むことができる。さらに、疾病（例えば感染）は、１つ又はそれ以上の微生物（例えば、グラム陰性菌といった細菌）により引き起こされることができる。
【0027】
１つ又はそれ以上の実施形態においては、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、他の抗微生物薬（例えば抗菌剤）と共に使用されて、１つ又はそれ以上の抗菌剤の抗菌活性を向上させる。同様に、いくつかの実施形態では、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上の抗ガン剤と共に使用されて、１つ又はそれ以上の抗ガン剤の抗ガン活性を向上させる。１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーと共にコンビネーション・セラピーで含むことができる実施例の抗菌薬は、これらに限定されることはなく、リファンピシン、イミペネム、メロペネム、ペニシリン、リファミシン、アモキシリン、セフチオフル、エンロフロキサシン、クロルテトラサイクリン、フルコナゾールなど、又はこれらの組み合わせを含むことができる。１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーと共にコンビネーション・セラピーで含むことができる実施例の抗ガン剤は、これらに限定されることはなく、ドキソルビシン、パクリタキセル、５－ＦＵ、シスプラチン、ゲムシタビンなど、又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【0028】
例えば、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーにより標的とされる、１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバー（例えばタンパク、酵素又は遺伝子又はそれらの組み合わせ）は、１つ又はそれ以上の他の抗菌又は抗ガン又はそれら両方の薬剤の機能を阻害することができる。これにより、第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２により特徴づけられる１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーは、標的細胞の１つ又はそれ以上のサイトゾル・タンパク、酵素又は遺伝子又はそれらの組み合わせに結合又は析出又はそれらの組み合わせにより、対象のコンビネーション・セラピー内に含まれる他の薬剤の抗菌又は抗ガン又はそれら両方の活性を向上することができる。
【0029】
図４Ａ～４Ｂは、本明細書で説明した１つ又はそれ以上の実施形態による、１つ又はそれ以上の抗生物質と組み合わせにおける１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを含む１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーの効果を示す実施例で非限定的な、グラフである。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。図４Ａ又は４Ｂ又はそれら両方に示されるように、例示的なコンビネーション・セラピーは、セフチオフル、エンロフロキサシン、クロルテトラサイクリン又はリファンピシン又はこれらの組み合わせと共に、グアニジニウム機能化の種々の量の１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーを含むことができる。例えば、図４Ａ又は４Ｂ又はそれら両方に記載されたコンビネーション・セラピーは、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの治療に関する。
【0030】
さらに下記に示す表１は、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー又は抗生物質又はそれら両方の、それぞれＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに関する抗菌活性を示す。グアニジウムで機能化したポリリシンポリマーは、修飾しないポリリシンに比較して、同等のＭＩＣを有する。
【0031】
【表1】
【0032】
図４Ａ又は４Ｂ又はそれら両方（例えば表１との比較において）に示すように、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー及び抗生物質との組み合わせは、相乗的な効果を有する。例えば、分別的阻害濃度指数（“ＦＩＣＩ”）≧０．５は、相乗効果を示し；０．５～１は、追加的効果を示し；１～４は、組み合わせに違いの無いことを示し；又は＞４は、阻害的効果を示す。コンビネーション・セラピーで達成される相乗的効果は、ポリリシンポリマーのグアニジニウム機能化の程度を増加させる。
【0033】
図５は、本明細書で記載する１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で、非制限的な、１つ又はそれ以上のアニオン機能化したポリリシンポリマーを特徴づけることができる、第３の化学構造５００を示す図である。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。種々の実施形態において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌又は抗ガン又はこれら両方の活性は、１つ又はそれ以上のアニオン機能化したポリリシンポリマー（例えば、第３の化学構造５００で特徴づけられる。）を導入することにより、著しく向上することができる。図５に示すように、１つ又はそれ以上のアニオン基（例えば、図５の“Ｘ”により表される。）は、ポリリシン構造に１つ又はそれ以上の負電荷を提供することができる。例示的なアニオン基（例えば図５の“Ｘ”により表される。）は、これに限定されるものではく、スルホン酸基、カルボン酸基、リン酸基、ボロン酸基など、又はそれらの組み合わせを含むことができる。
【0034】
例えば、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、化学構造１００又は化学構造１０２又はそれら両方で特徴づけられる。）は、１つ又はそれ以上のアニオン機能化したポリリシンポリマー（例えば第３の化学構造５００で特徴づけられる。）と組み合わせることで、静電的なコアセルベート複合体を生成し、これは中性であり、複合体が体内を循環する場合に１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの毒性を遮蔽することができ、それにより、哺乳動物細胞に対する１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの毒性を低減する。いくつかの実施形態では、コアセルベート複合体は、アニオン基の存在下で、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを投与することにより形成することができる。
【0035】
これらのコアセルベート複合体は、調節可能な粒径で高い調整性が有る良好に規定されたナノコンプレックスであり、血清タンパクの存在下にあったとしても、生理学条件の下で安定である。いくつかの実施においては、コアセルベート複合体は、さらにビオチンで機能化して、さらに病原体又はガン細胞又はそれら両方によるコアセルベート複合体の摂取を増加させることができる。１つ又はそれ以上の追加的な実施形態では、これらのコアセルベート複合体は、診断目的のために使用することができる。これらの実施形態により、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、特定の病原体又はガン細胞のタイプ又はそれら両方を標的とするように調整することができ、かつ１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを、コアセルベート複合体と、特定の病原体又はガン細胞のタイプとの反応に応答して発光する蛍光染料で機能化することができる。
【0036】
図６は、本明細書で説明した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で非限定的な、１つ又はそれ以上のアニオン機能化したポリリシンポリマーの機能化を示すＮＭＲグラフ図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0037】
図６に示す６番目のＮＭＲのグラフ６００は、ポリリシンポリマーに対応することができる。図６に示す７番目のＮＭＲのグラフ６０２は、水酸化ナトリウム（“ＮａＯＨ”）存在下でのポリリシンポリマーに対応することができる。図６の８番目のＮＭＲのグラフ６０４は、１つ又はそれ以上のスルホン酸基による約１００％の機能化を有するスルホン酸で機能化したポリリシンポリマーに対応する。種々の実施形態において、図６に示すスルホン酸基で機能化したポリリシンポリマーは、第３の化学構造５００により、アニオン機能化した又は第４の化学構造６０６で特徴づけられる又はそれら両方による実施例のポリリシンポリマーとすることができる。図６に示すように、アニオンで機能化したポリリシンポリマーにおける１つ又はそれ以上のアニオン基による機能化の量は、またＮＭＲによりモニタすることができる。
【0038】
図７は、本明細書で記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー又はグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのコアセルベート複合体又はそれら両方の溶血活性を示す図である。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0039】
グラフ７００は、第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２又はそれら両方により特徴づけられる１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの溶血活性に関連する。ライン７０２は、約１００％のスルホン化を有するスルホン酸基で機能化したポリリシンポリマー（例えば、図６に示した）の溶血活性を示す。ライン７０４は、約５０％のグアニジニウム化を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方で示した）の溶血活性を示す。ライン７０６は、約７０％のグアニジニウム化を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方で示した）の溶血活性を示す。ライン７０８は、約９０％のグアニジニウム化を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方で示した）の溶血活性を示す。ライン７１０は、非機能化ポリリシンポリマーの溶血活性を示すことができる。
【0040】
グラフ７１４は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのコアセルベート複合体の溶血活性に関する。ライン７１６は、約５０％のグアニジニウム化を有するアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方に示した）及び約１００％のスルホン化を有するスルホン酸基で機能化したポリリシンポリマー（例えば第４の化学構造６０６により特徴づけられる）を含む、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのコアセルベート複合体の溶血活性を示す。ライン７１８は、約７０％のグアニジニウム化を有するアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方に示した）及び約１００％のスルホン化を有するスルホン酸基で機能化したポリリシンポリマー（例えば第４の化学構造６０６により特徴づけられる）を含む、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのコアセルベート複合体の溶血活性を示す。ライン７２０は、約９０％のグアニジニウム化を有するアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方に示した）及び約１００％のスルホン化を有するスルホン酸基で機能化したポリリシンポリマー（例えば第４の化学構造６０６により特徴づけられる）を含む、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのコアセルベート複合体の溶血活性を示す。ライン７２２は、約１００％のグアニジニウム化を有するアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は図２又はそれら両方に示した）及び約１００％のスルホン化を有するスルホン酸基で機能化したポリリシンポリマー（例えば第４の化学構造６０６により特徴づけられる）を含む、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのコアセルベート複合体の溶血活性を示す。グラフ７００又はグラフ７１４又はそれら両方に示されるように、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーを、１つ又はそれ以上のアニオン機能化したポリリシンポリマーを使用する１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体に組み込むことは、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの溶血活性を低下させることができる。
【0041】
下記に示す表２は、さらに、グラフ７００又はグラフ７１４又はそれら両方に示された、ポリマー又はコアセルベート複合体又はそれら両方の抗菌活性を示す。組み合わせにおいて、図７及び表２は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーが強い抗菌活性を有することができること、又は１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマーのコアセルベート複合体がまた、低レベルの溶血活性を示しつつ、抗菌活性を示すこと、又はそれら両方を示す。
【0042】
【表2】
【0043】
図８Ａ～Ｄは、本明細書で説明した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で非限定的な、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化されたポリリシンポリマー（例えば、第１の化学構造１００又は第１の化学構造又はそれら両方）の抗菌活性の広範なスペクトルを示すことができるグラフである。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0044】
図８Ａは、化学構造１００で特徴づけられるグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの溶血活性を示す。さらに、以下に提示する表３は、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌活性を示す。
【0045】
【表3】
【0046】
図８Ｂは、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ細菌に関し、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌活性を示し、ここで、細菌の光学密度は、６００ナノメートル（“ＯＤ．６００”）で測定した。図８Ｃは、Ｅ．ｃｏｌｉ細菌に関し、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌活性を示す。図８Ｄは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓ細菌に関し、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌活性を示す。
【0047】
図９は、本明細書に記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で、非限定的な、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーと、１つ又はそれ以上の複合処方との適合性を示すことができるグラフ９００を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。例えば、種々の実施形態において、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上の複合的な化学処方に適合することができる。実施例の複合的な化学処方は、これらに限定されることはなく、アニオン性界面活性剤、アニオン性ポリリシン類、アニオン性ポリカーボネート、又はアニオン性ポリエステル類など、又はこれらの組み合わせを含む。例えば、図９は、アニオン性界面活性剤ＬＡＳ（例えば図９に示した化学構造により特徴づけられる）の存在下における、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーの抗菌活性を示す。
【0048】
図１０は、本明細書で記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で非限定的な、水中での１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーに見られた析出量を示すことができる写真１０００の図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。図１０に示すように、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのグアニジニウム基の量は、ポリマーの析出特性に影響を与える。例えば、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、グアニジニウム基の増加につれて高い析出性を示すことができる。
【0049】
図１１は、本明細書で記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で、非限定的な、抗ガン活性を示すことができるグラフを示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0050】
グラフ１１００は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリカー（例えば第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２）に４８時間接触させたＢＴ－４７４細胞の生存率を示す。ライン１１０２は、グアニジニウム化が約５０％を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は２又はそれら両方）の抗ガン活性を示す。ライン１１０４は、グアニジニウム化が約７０％を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は２又はそれら両方）の抗ガン活性を示す。ライン１１０６は、グアニジニウム化が約９０％を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は２又はそれら両方）の抗ガン活性を示す。ライン１１１０は、非機能化のポリリシンポリマーの抗ガン活性を示す。非修飾のポリリシンポリマーは、約１０００μｇ／ｍＬ以上のＩＣ５０（細胞生存率が５０％を示すポリマーの阻害濃度）を有るが、グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、著しく低いＩＣ５０の値を有し、これはガン細胞に対するより高い細胞毒性を示す。加えて、グアニジニウム化の程度が増大すると、より高い抗ガン活性を示す。
【0051】
グラフ１１１２は、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、第１の化学構造１００又は第２の化学構造１０２）に２４時間接触させたＨｅｐ－Ｇ２細胞の生存率を示す。ライン１１１４は、グアニジニウム化が約５０％を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は２又はそれら両方）の抗ガン活性を示す。ライン１１１６は、グアニジニウム化が約９０％を有するグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマー（例えば、図１又は２又はそれら両方）の抗ガン活性を示す。ライン１１１８は、非機能化のポリリシンポリマーの抗ガン活性を示す。グアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、非修飾のポリリシンポリマーよりも著しく低いＩＣ５０の値を有しており、これはガン細胞に対するより高い細胞毒性を示す。加えて、グアニジニウム化の程度が増大すると、より高い抗ガン活性を示す。例えば表４は、本明細書に記載したグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーのＩＣ５０の値を示す。
【0052】
【表4】
【0053】
図１２は、本明細書に記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で、非限定的な、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーによる１つ又はそれ以上の病原体の阻害に関わることができる方法１２００のフロー図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0054】
１２０２で、方法１２００は、病原体に苦しむ患者への１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーのＭＩＣを投与することを含むことができる。病原体は、例えばグラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、酵母など又はこれらの組み合わせを含むことができる。
【0055】
１２０４で、方法１２００は、病原体の１つ又はそれ以上の細胞を、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーに接触させることにより阻害することを含むことができ、ここで、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、１つ又はそれ以上のペンダント化したグアニジニウム官能基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、第１の化学構造１００又は、第２の化学構造１０２又はそれら両方により特徴づけることができる。１つ又はそれ以上の実施形態では、１２０４の阻害は、細胞膜を通過する１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーのトランスロケーション又は細胞のサイトゾル内での１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーの析出又はこれら両方を介した、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーにより容易にすることができる。これにより、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、タンパク、酵素又は遺伝子又はこれらの組み合わせといった、細胞の１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーと相互作用又は析出又はそれら両方を可能とする。
【0056】
種々の実施形態においては、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、さらに、１つ又はそれ以上のアニオン性ポリマーを含むコアセルベート複合体内に含まれることができる。１つ又はそれ以上のアニオン性ポリマーは、例えばスルホン酸基、カルボキシル基、又はリン酸基又はそれらの組み合わせといった、１つ又はそれ以上のペンダント化されたアニオン性官能基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば１つ又はそれ以上のアニオン性ポリマーは、化学構造５００により特徴づけることができる。
【0057】
１つ又はそれ以上の実施形態においては、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、１つ又はそれ以上の抗菌剤を含むコンビネーション・セラピーにおいて含まれることができ、ここで、抗菌ポリマーは、抗菌剤の抗菌活性を向上させることができる。例えば、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーの標的とされる１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーは、１つ又はそれ以上の抗菌剤の１つ又はそれ以上の機能に対して応答することができる。これにより、１つ又はそれ以上の抗菌剤の抗菌活性が、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーが１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーを阻害（例えば結合又は析出又はそれら両方を通して）することにより、向上することができる
【0058】
図１３は、本明細書に記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で非限定的な、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーによる１つ又はそれ以上の病原体の阻害に関わることができる方法１３００のフロー図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0059】
１３０２で、方法１３００は、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーを合成することを含み、この１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、１つ又はそれ以上のペンダント化されたグアニジニウム官能基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、第１の化学構造１００又は、第２の化学構造１０２又はそれら両方により特徴づけることができる。種々の実施形態では、１３０２の合成は、１つ又はそれ以上の第１の重合スキーム２００又は第２の重合スキーム２０２又はそれらの両方の１つ又はそれ以上の特徴にしたがって遂行することができる。
【0060】
加えて、１つ又はそれ以上の実施形態においては、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体又はコンビネーション・セラピー又はそれら両方へと組み込むことができる。例えば、１３０４で、方法１３００は、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーを、１つ又はそれ以上のアニオン性基で機能化したポリリシンポリマーを有する１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体へと組み込むことを含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のアニオン性基で機能化されたポリリシンポリマーは、例えば、スルホン酸基、カルボキシル基、又はリン酸基又はそれらの組み合わせといった、１つ又はそれ以上のペンダント化されたアニオン性基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のアニオン性基で機能化されたポリマーは、第３の化学構造５００により特徴づけることができる。種々の実施形態においては、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーの毒性は、１３０４での組み込みで低減させることができる。
【0061】
他の実施例では、１３０６において方法１３００は、１つ又はそれ以上の他の抗菌剤（例えば、抗微生物剤）と共に１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーに対し、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーを組み込むことを含む。例えば、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、１つ又はそれ以上の他の抗菌剤の抗菌活性を向上させることができる。例えば、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーにより標的とされた１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーは、１つ又はそれ以上の抗菌剤の１つ又はそれ以上の機能を阻害することに応答することができる。これにより、１つ又はそれ以上の抗菌剤（例えば、抗微生物剤）の抗菌活性は、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーによる１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーの阻害（例えば、結合又は析出又はそれら両方を介して）により向上させることができる。１つ又はそれ以上の実施形態においては、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体又はコンビネーション・セラピー又はこれら両方に組み込むことができる。
【0062】
１３０８で、方法１３００は、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーと、１つ又はそれ以上の病原体とを接触させることにより、１つ又はそれ以上の病原体を阻害することを含む。病原体は、例えばグラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、酵母など又はこれらの組み合わせを含むことができる。１つ又はそれ以上の実施形態においては、１３０８での阻害は、細胞膜を通過する１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーのトランスロケーション又は細胞のサイトゾル内での１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーの析出又はこれら両方を介する１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーにより容易にすることができる。これにより、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、タンパク、酵素又は遺伝子又はこれらの組み合わせといった、細胞の１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーと相互作用又は析出又はそれら両方を可能とする。ここで、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーは、１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーに組み込むことができ、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーにより遂行される、１つ又はそれ以上のトランスロケーション機構は、１つ又はそれ以上の他の抗菌剤の活性を向上させることができる。
【0063】
図１４は、本明細書に記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で非限定的な、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーによる１つ又はそれ以上のガン細胞の阻害に関わることができる方法１４００のフロー図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0064】
１４０２で、方法１４００は、ガンに苦しむ患者への１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーのＭＩＣを投与することを含むことができる。ガンは、例えばＢＴ－４７４又はＨｅｐ－Ｇ２又はそれら両方を含むことができる。
【0065】
１４０４で、方法１４００は、ガンの１つ又はそれ以上の細胞を、１つ又はそれ以上のポリマーに接触させることにより阻害することを含むことができ、ここで、１つ又はそれ以上のポリマーは、１つ又はそれ以上のペンダント化したグアニジニウム官能基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のポリマーは、第１の化学構造１００又は、第２の化学構造１０２又はそれら両方により特徴づけることができる。１つ又はそれ以上の実施形態では、１４０４の阻害は、細胞膜を通過する１つ又はそれ以上のポリマーのトランスロケーション又は細胞のサイトゾル内での１つ又はそれ以上のポリマーの析出又はこれら両方を介する１つ又はそれ以上のポリマーにより容易にすることができる。これにより、１つ又はそれ以上のポリマーは、タンパク、酵素又は遺伝子又はこれらの組み合わせといった、細胞の１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーと相互作用又は析出又はそれら両方を可能とする。
【0066】
種々の実施形態においては、１つ又はそれ以上のポリマーは、さらに、１つ又はそれ以上のアニオン性ポリマーを含むコアセルベート複合体内に含まれることができる。１つ又はそれ以上のアニオン性ポリマーは、例えばスルホン酸基、カルボキシル基、又はリン酸基又はそれらの組み合わせといった、１つ又はそれ以上のペンダント化されたアニオン性官能基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のアニオン性ポリマーは、化学構造５００により特徴づけることができる。
【0067】
１つ又はそれ以上の実施形態においては、１つ又はそれ以上のポリマーは、１つ又はそれ以上の抗ガン剤を含むコンビネーション・セラピーにおいて含ませることができ、ここで、ポリマーは、抗ガン剤の抗ガン活性を向上させることができる。例えば、１つ又はそれ以上のポリマーの標的とされる１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーは、１つ又はそれ以上の抗ガン剤の１つ又はそれ以上の機能に対して応答することができる。これにより、１つ又はそれ以上の抗ガン剤の抗ガン活性が、１つ又はそれ以上のポリマーが１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーを阻害（例えば結合又は析出又はそれら両方を通して）することにより、向上することができる
【0068】
図１５は、本明細書に記載した１つ又はそれ以上の実施形態による、実施例で、非限定的な、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーによる１つ又はそれ以上の病原体の阻害に関わることができる方法１５００のフロー図を示す。本明細書で記載する他の実施形態に使用される類似の要素の反復的な説明は、簡略化の目的で省略する。
【0069】
１５０２で、方法１５００は、１つ又はそれ以上のポリマーを合成することを含み、この１つ又はそれ以上のポリマーは、１つ又はそれ以上のペンダント化されたグアニジニウム官能基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシンポリマーを含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のポリマーは、第１の化学構造１００又は、第２の化学構造１０２又はそれら両方により特徴づけることができる。種々の実施形態では、１５０２の合成は、１つ又はそれ以上の第１の重合スキーム２００又は第２の重合スキーム２０２又はそれらの両方の１つ又はそれ以上の特徴にしたがって遂行することができる。
【0070】
加えて、１つ又はそれ以上の実施形態においては、１つ又はそれ以上のポリマーは、１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体又はコンビネーション・セラピー又はそれら両方へと組み込むことができる。例えば、１５０４で、方法１５００は、１つ又はそれ以上のポリマーを、１つ又はそれ以上のアニオン性基で機能化したポリリシンポリマーを有する１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体へと組み込むことを含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のアニオン性基で機能化されたポリリシンポリマーは、例えば、スルホン酸基、カルボキシル基、又はリン酸基又はそれらの組み合わせといった、１つ又はそれ以上のペンダント化されたアニオン性基で機能化された１つ又はそれ以上のポリリシン構造を含むことができる。例えば、１つ又はそれ以上のアニオン性基で機能化されたポリマーは、第３の化学構造５００により特徴づけることができる。種々の実施形態においては、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーの毒性は、１４０４の組み込みにより低減させることができる。
【0071】
１つ又はそれ以上の実施形態においては、１５０６で、方法１５００は、１つ又はそれ以上のポリマーは、１つ又はそれ以上の抗ガン剤を含むコンビネーション・セラピーにおいて含まれることができる。１つ又はそれ以上のポリマーは、抗ガン剤の抗ガン活性を向上させることができる。例えば、１つ又はそれ以上のポリマーの標的とされる１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーは、１つ又はそれ以上の抗ガン剤の１つ又はそれ以上の機能に対して応答することができる。これにより、１つ又はそれ以上の抗ガン剤の抗ガン活性が、１つ又はそれ以上のポリマーによる、１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーを阻害（例えば結合又は析出又はそれら両方を通して）することにより、向上することができる。１つ又はそれ以上の実施形態では、１つ又はそれ以上のグアニジニウムで機能化したポリリシンポリマーは、１つ又はそれ以上のコアセルベート複合体又はコンビネーション・セラピー又はこれら両方に組み込むことができる。
【0072】
１５０８で、方法１５００は、１つ又はそれ以上のポリマーと、１つ又はそれ以上のガン細胞とを接触させることにより、１つ又はそれ以上のガン細胞を阻害することを含む。ガンは、例えばＢＴ－４７４細胞又はＨｅｐ－Ｇ２細胞又はこれら両方を含むことができる。１つ又はそれ以上の実施形態においては、１５０８での阻害は、細胞膜を通過する１つ又はそれ以上のポリマーのトランスロケーション又は細胞のサイトゾル内での１つ又はそれ以上のポリマーの析出又はこれら両方を介する１つ又はそれ以上のポリマーにより容易にすることができる。これにより、１つ又はそれ以上のポリマーは、タンパク、酵素又は遺伝子又はこれらの組み合わせといった、細胞の１つ又はそれ以上のサイトゾル・メンバーと相互作用又は析出又はそれら両方を可能とする。ここで、１つ又はそれ以上のポリマーは、１つ又はそれ以上のコンビネーション・セラピーに組み込むことができ、１つ又はそれ以上の抗菌ポリマーにより遂行される、１つ又はそれ以上のトランスロケーション機構は、１つ又はそれ以上の他の抗ガン剤の活性を向上させることができる。
【0073】
本開示にわたり、用語“又は”は、排他的な“又は”ではなく、包括的な“又は”を意味することを意図する。すなわち、他の言及がない又は文脈から明らかではない限り、“Ｘは、Ａ又はＢを使用する。”は、如何なる普通の包括的な交換を意味することを意図する。すなわち、ＸはＡを使用し；Ｘは、Ｂを使用し；又はＸはＡ及びＢを使用する場合、そこから“Ｘは、Ａ又はＢを使用する。”が、上述した例の何れの下でも満たされる。さらに、対象とする明細書及び添付する図面において使用する冠詞“ａ”及び“ａｎ”は、単一形態を指すことについて他の特定がない又は文脈から明らかでない限り、一般に、“１つ又はそれ以上”を意味するものと解釈されるべきである。本明細書で使用するように、用語“実施例”又は“例示的”又はそれらの両方は、実施例、例、又は例示として提供することを意味するために使用される。疑義を避けるべく、本明細書で説明した主題は、そのような実施例により限定されない。加えて、“実施例”又は“例示的”又はそれら両方として本明細書で説明した如何なる特徴又は設計でも、他の特徴又は設計を超える好ましい又は効果的であると解釈される必要はないし、当業者に知られた等価的な例示的構造及び技術を排除することを意味するものではない。
【0074】
当然ながら、本開示を記述する目的として、コンポーネント、製品又は方法のすべての想定できる組み合わせ全部を記述することは不可能であるが、当業者は、本開示の多くのさらなる組み合わせ及び置換が可能であることを認識することができる。さらに詳細な説明、請求項、付録及び図面において使用される、“含む”、“有する”、“所有する”などは、請求項における移記的なものとして用いられる場合に“備える”が解釈されるように、用語“備える”のような仕方で包括的であることを意図する。種々の実施形態の説明は、例示目的で提示されたものであり、開示した実施形態を排他的に又は限定的とすることを意図するものではない。多くの修正及び変更は、開示された実施形態の範囲から逸脱することなく当業者において自明である。本明細書において使用される用語は、実施形態の原理、市場において見出される技術を超えた実際的な用途又は技術的改善を最良に説明するため、又は本明細書において開示された実施形態を当業者が理解することができるようにするため、選択されたものである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図 】
【図8D】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
