特許 7564255 抗ソルチリン抗体及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-09-30

(45)【発行日】2024-10-08

(54)【発明の名称】抗ソルチリン抗体及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241001BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241001BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241001BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20241001BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241001BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61P25/28

A61P25/08

A61P27/02

A61P21/02

A61P17/02

A61P9/10

A61P25/16

A61P27/06

A61P25/00

A61P31/04

A61P19/02

A61P29/00

A61P43/00 111

C07K16/28

C12N15/13

【請求項の数】 45

(21)【出願番号】P 2023000337

(22)【出願日】2023-01-05

(62)【分割の表示】P 2019559056の分割

【原出願日】2019-07-12

(65)【公開番号】P2023036932

(43)【公開日】2023-03-14

【審査請求日】2023-02-03

(31)【優先権主張番号】62/698,007

(32)【優先日】2018-07-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/860,184

(32)【優先日】2019-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/868,849

(32)【優先日】2019-06-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517041235

【氏名又は名称】アレクトル エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シュワーブ， ティナ

(72)【発明者】

【氏名】クルネラス， マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ローゼンタール， アーノン

(72)【発明者】

【氏名】ペジャール， ロバート

(72)【発明者】

【氏名】クーパー， アンソニー ビー．

【審査官】北村 悠美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５１７４０１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

Ｃ０７Ｋ １６／００－１６／４６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置する方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を含む組成物であって、前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記組成物。

【請求項2】

前記疾患、障害、または損傷が、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性播種性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血症性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記疾患、障害、または損傷が、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症及びパーキンソン病からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記疾患、障害、または損傷が関節炎である、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

神経炎症、短い軸索伸長及び異常な分枝によって特徴づけられる軸索変性症、異常なミクログリア活性化、ならびに炎症応答のうちの１つまたは複数を阻害することを必要とする個体においてそれを行う方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を含む組成物であって、前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記組成物。

【請求項6】

創傷治癒、自食作用、及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの１つまたは複数を促進することを必要とする個体においてそれを行う方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を含む組成物であって、前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記組成物。

【請求項7】

１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現を減少させることを必要とする個体においてそれを行う方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を含む組成物であって、前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記組成物。

【請求項8】

前記１種または複数の炎症誘発性メディエーターが、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＣＣＬ５からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

プログラニュリンのレベルを上昇させることを必要とする個体においてそれを行う方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を含む組成物であって、前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記組成物。

【請求項10】

プログラニュリンのレベルを血漿中で上昇させる、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

プログラニュリンのレベルを脳脊髄液中で上昇させる、請求項９または１０に記載の組成物。

【請求項12】

ソルチリンのレベルを低下させることを必要とする個体においてそれを行う方法において使用するための、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を含む組成物であって、前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記組成物。

【請求項13】

前記ソルチリンのレベルを末梢白血球において低下させる、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記個体が、プログラニュリンをコードする遺伝子に１つまたは複数の変異を有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項15】

前記個体が、プログラニュリンをコードする遺伝子における１つまたは複数の機能喪失型変異についてヘテロ接合である、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記個体が前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病を有する、またはそのリスクがある、請求項１４または１５に記載の組成物。

【請求項17】

細胞上に発現するソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害するインビトロ方法であって、細胞表面上にソルチリンを発現する細胞をソルチリンタンパク質に結合する抗体に曝露することを含み、
前記抗体は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記方法。

【請求項18】

前記細胞表面で発現されるソルチリンのレベルを低下させることを含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項20】

前記抗体が：
（ａ）ソルチリンの細胞表面レベルを、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる低下のレベルよりも低下させる；
（ｂ）プログラニュリンの細胞外レベルを、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる上昇のレベルよりも上昇させる；
（ｃ）細胞上に発現するソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる阻害のレベルよりも阻害する；または
（ｄ）（ａ）～（ｃ）の任意の組み合わせを行う、
請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項21】

ヒトソルチリンについて、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体よりも、少なくとも１．１倍低い解離定数（Ｋ_D）を有し、前記Ｋ_Dは、ＦＡＣＳによって決定される、請求項１～１６及び２０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項22】

前記抗体が、ヒトソルチリンについて、５．０Ｅ－１０Ｍ～１．０Ｅ－９Ｍの範囲の解離定数（Ｋ_D）を有し、前記Ｋ_Dは、ＦＡＣＳによって決定され、または２５０～５００ｐＭの範囲のＫ_Dを有し、前記Ｋ_Dは、バイオレイヤー干渉法によって決定される、請求項１～１６、２０及び２１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項23】

前記抗体が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；およびアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１６及び２０～２２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項24】

前記抗体が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；およびアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１６及び２０～２２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項25】

前記抗体が、
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項１～１６及び２０～２４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項26】

前記抗体が、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１６、２０～２３及び２５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項27】

前記抗体が、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１～１６、２０～２２、２４及び２５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項28】

前記抗体が、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～１６、２０～２３、２５及び２６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項29】

前記抗体が、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～１６、２０～２３、２５及び２６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項30】

前記抗体がＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、請求項１～１６、及び２０～２９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項31】

前記抗体がＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項３０に記載の組成物。

【請求項32】

（ａ）前記抗体がＩｇＧ１またはＩｇＧ２アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＰ３３１Ｓ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである；
（ｂ）前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである；
（ｃ）前記抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＮ２９７Ａ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである；または
（ｄ）前記抗体のＦｃ領域が、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである、
請求項３１に記載の組成物。

【請求項33】

前記抗体がＩｇＧ１アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである、請求項３２に記載の組成物。

【請求項34】

前記ソルチリンタンパク質がヒトソルチリンタンパク質である、請求項１～１６及び２０～３３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項35】

前記ヒトソルチリンタンパク質が配列番号８１のアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の組成物。

【請求項36】

前記ソルチリンタンパク質が、野生型タンパク質、天然に存在するバリアント、または疾患バリアントである、請求項１～１６及び２０～３４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項37】

前記抗体がヒト抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、またはコンジュゲート抗体である、請求項１～１６及び２０～３６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項38】

前記抗体が第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である、請求項３７に記載の組成物。

【請求項39】

前記第１の抗原がソルチリンであり、かつ前記第２の抗原が、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

前記第２の抗原が、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマシングルドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリ－アルギニンペプチド、アンギオペップペプチド、バシギン、Ｇｌｕｔ１、ＣＤ９８ｈｃ、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される、請求項３９に記載の組成物。

【請求項41】

前記抗体がヒトソルチリンタンパク質に結合する抗体フラグメントである、請求項１～１６、２０～２７及び３０～４０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項42】

前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆａｂ'－ＳＨ、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである、請求項４１に記載の組成物。

【請求項43】

前記抗体が、前記抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に含まれる、請求項１～１６及び２０～４２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項44】

前記個体がヒトである、請求項１～１６及び２０～４３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項45】

前記抗体が、ソルチリンタンパク質に結合する２種以上の抗体を含む、請求項１～１６及び２０～４４のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月１３日出願の米国仮特許出願第６２／６９８，００７号、２０１９年６月１１日出願の米国仮特許出願第６２／８６０，１８４号、及び２０１９年６月２８日出願の米国仮特許出願第６２／８６８，８４９号の利益を主張し、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【0002】

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
発明は、米国国立衛生研究所により授与された助成番号Ｒ４４ＡＧ０５０３６３の下に政府支援により成された。政府は、本発明に一定の権利を有する。

【0003】

ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの次の提出物の内容は、その全体が参照によって本明細書に援用される：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７３５０２２００１９４０ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０１９年７月１０日、サイズ：１５３ＫＢ）。

【0004】

分野
本開示は、抗ソルチリン抗体及びそのような抗体の治療的使用に関する。

【背景技術】

【0005】

背景
ソルチリンは、数種のリガンドの受容体として作用し、かつ選択カーゴをトランス－ゴルジネットワーク（ＴＧＮ）から後期エンドソーム及びリソソームへと分解のために選別する際にも作用するＩ型膜貫通タンパク質である。ソルチリンは、酵母ＶＰＳ１０Ｐと相同性がある、ＶＰＳ１０ファミリーの一部である大きな細胞外ドメインを有し、１０枚ブレードのベータプロペラ構造及びシステインリッチな１０ＣＣモジュールを含有する（Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３５：２６１－２７０；及びＺｈｅｎｇ，Ｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６：ｅ２１０２３）。ソルチリンのごく一部は、ＡＤＡＭ１０またはガンマセクレターゼ（＜５％）の活性によって放出され得る（Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３５：２６１－２７０；及びＷｉｌｌｎｏｗ，ＴＥ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２２：７９－８５）。

【0006】

ソルチリンは、分泌タンパク質プログラニュリン（ＰＧＲＮ）と結合し、これをリソソーム分解のために標的化するので、したがって、ＰＧＲＮの細胞外レベルを負に調節する（Ｈｕ，Ｆ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｎｅｕｒｏｎ ６８，６５４－６６７。これに伴い、ソルチリンの欠乏は、インビボのマウスモデル及びインビトロのヒト細胞の両方において、血漿中ＰＧＲＮレベルを有意に上昇させる（Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ，Ｍ．Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ８７，８９０－８９７；Ｌｅｅ，Ｗ．Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ２３，１４６７－１４７８）。さらに、ソルチリンの多型性は、ヒトにおけるＰＧＲＮ血清中レベルと強く関連していることが示された（Ｃａｒｒａｓｑｕｉｌｌｏ ＭＭ ｅ ａｌ．，（２０１０），Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．１０；８７（６）：８９０－７）。

【0007】

プログラニュリン（ＰＧＲＮ）は、成長因子様の栄養及び抗炎症の分泌タンパク質であり、食事性肥満及びインスリン抵抗性に関係するアディポカインとしての役割も果たす（Ｎｇｕｙｅｎ ＤＡ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２４，５９７－６０６）。プログラニュリン欠乏は、早発性神経変性疾患である前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の遺伝型全体のほぼ２５％を占めている。ＰＧＲＮにヘテロ接合性機能喪失型変異を有する患者では、このタンパク質の細胞外レベルが約５０％低下しており、例外なくＦＴＤを発症することとなるので、ＰＧＲＮは、この疾患の原因遺伝子とされている（Ｂａｋｅｒ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｎａｔｕｒｅ ４４２，９１６－９１９；Ｃａｒｅｃｃｈｉｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ ２７，７８１－７９０；Ｃｒｕｔｓ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ ２４，１８６－１９４；Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ，Ｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ １９，１７１－１７７）。加えて、ＰＧＲＮ変異対立遺伝子がアルツハイマー病患者において同定されている（Ｓｅｅｌａａｒ，Ｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８２，４７６－４８６）。重要なことに、ＰＧＲＮは、ＰＧＲＮレベルを上昇させた複数の疾患モデルにおいて保護的に作用し、虚血からの行動回復を加速し（Ｔａｏ，Ｊ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １４３６，１３０－１３６；Ｅｇａｓｈｉｒａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，（２０１３）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ １０，１０５）、パーキンソン病モデルにおける歩行障害を抑制し（Ｖａｎ Ｋａｍｐｅｎ，Ｊ．Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ９，ｅ９７０３２）、筋萎縮性側索硬化症（Ｌａｉｒｄ，Ａ．Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５，ｅ１３３６８．）及び関節炎（Ｔａｎｇ，Ｗ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３２，４７８－４８４）のモデルにおいて病状を緩和し、かつアルツハイマー病モデルにおいて記憶障害を予防する（Ｍｉｎａｍｉ，Ｓ．Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０，１１５７－１１６４）。

【0008】

ソルチリンはまた、プロドメインを含み、典型的にアポトーシス促進性であるプロ神経成長因子（ｐｒｏ－ＮＧＦ）、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、プロニューロトロフィン－３などのプロニューロトロフィンに直接結合する。そのようなプロニューロトロフィン前駆体は、ストレス下で放出され、それらの放出の制御、さらには受容細胞への結合及びｐ７５ＮＴＲと連係したアポトーシスの刺激に、ソルチリンが関与している（Ｗｉｌｌｎｏｗ，ＴＥ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ９：８９９－９０９；Ｎｙｋｊａｅｒ，Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３５：２６１－２７０；及びＮｙｋｊａｅｒ，Ａ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｎａｔｕｒｅ ４２７：８４３－８４８；Ｈｉｒｏｋｏ Ｙａｎｏ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；２９：１４７９０－１４８０２．Ｔｅｎｇ Ｈ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２５：５４５５－５４６３（２００５））。ソルチリンはまた、ｐ７５ＮＴＲに直接結合する（Ｓｋｅｌｄａｌ Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．；２８７：４３７９８）。ソルチリンはまた、プログラニュリン結合と部分的に重複する領域でニューロテンシンに結合する（Ｑｕｉｓｔｇａａｒｄ，ＥＭ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １６：９６－９８；及びＺｈｅｎｇ，Ｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６：ｅ２１０２３）。ソルチリンはまた、Ｔｒｋ受容体のＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、及びＮＴＲＫ３と相互作用し；それらの順行性軸索輸送及びシグナル伝達を調節し得る（Ｖａｅｇｔｅｒ，ＣＢ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４：５４－６１）。ソルチリンはまた、アミロイド前駆体タンパク質のプロセシング及び輸送ならびにその結果生じる異常なベータアミロイドペプチドの産生と相互作用し、それを調節する（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２；３３（１）：６４－７１）。

【0009】

ソルチリンはまた、アポリポタンパク質及びリポタンパク質リパーゼに結合することが示されており；したがって、欠乏は、肝臓からのＶＬＤＬ放出の減少及びコレステロールの減少をもたらす（Ｗｉｌｌｎｏｗ，ＴＥ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２２：７９－８５；Ｋｊｏｌｂｙ，Ｍ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ １２：２１３－２２３；Ｎｉｌｓｓｏｎ，ＳＫ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４６：３８９６－３９０４．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，ＳＫ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８３：２５９２０－２５９２７；及びＫｌｉｎｇｅｒ，ＳＣ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １２４：１０９５－１１０５）。最近では、ソルチリンはまた、直接的にＡＰＰへの結合（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ，Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．３３：６４－７１）、またＡＰＰプロセシング酵素ＢＡＣＥ１への結合（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ，Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ．３３：６４－７１；及びＦｉｎａｎ，ＧＭ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８６：１２６０２－１２６１６）に関係があるとされている。ソルチリンはまた、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、Ａベータペプチド（Ｃａｒｌｏ，ＡＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ，３３：３５８－３７０）、及びＰＣＳＫ９（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ ｅｔ ａｌ,（２０１４）Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ,１９：３１０－３１８）に結合する。ソルチリンはまた、低密度リポタンパク質受容体をリソソームでの分解に導くＰＣＳＫ９に結合し、その細胞外レベルを制御して、ＬＤＬコレステロールのレベルを上昇させることが示されている（Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１４）．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２０１４ Ｆｅｂ ４；１９（２）：３１０－８）。

【0010】

エンドソームなどの細胞内ベシクルに存在する場合、ソルチリンのアミノ末端細胞外ドメインは、ベシクルのカーゴが存在する内腔側に向いている。しかしながら、ソルチリンのカルボキシ末端の細胞内／細胞質ドメインは、表面からの輸送及び細胞内コンパートメント内の輸送を調節する一連のアダプタータンパク質に結合する。これらには、ＡＰ２（細胞表面からのエンドサイトーシスを調節するためのクラスリンアダプター）、ならびにレトロマー複合体／ＡＰ１（初期エンドソームからゴルジ体へのリサイクリングの動きを調節する）が含まれ；かつゴルジ体から初期エンドソームへ直接移動させ、通常は、それに続くリソソームを介した分解のためのＧＧＡ（ゴルジ体局在性γ－ｅａｒ含有ＡＤＰリボース化因子結合）ファミリータンパク質との相互作用を含む。したがって、ソルチリンは、その内腔ドメインでリガンドに結合し得る一方で、その目的地を決定する細胞質アダプターに結合して、プログラニュリン及び他の因子の分解などの細胞内運命を決定する。

【0011】

プログラニュリンなどのタンパク質とのその様々な相互作用によって、ソルチリン及びその多数のリガンドは、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症－前頭側頭型認知症表現型、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、精神神経障害、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、加齢黄斑変性、緑内障、外傷性脳損傷、老化、痙攣発作、創傷治癒、脳卒中、関節炎、及びアテローム硬化性血管疾患などの様々な疾患、障害、及び状態に関係していることが示されている。

【0012】

したがって、ソルチリン活性に関連する１種または複数の疾患、障害、及び状態を処置するために、ソルチリンタンパク質に特異的に結合し、かつプログラニュリンなどのそのリガンドへのソルチリンの結合を遮断するか、または別段に、リガンドの有効濃度を調節する治療用抗体が必要とされている。

【0013】

特許、特許出願及び刊行物を含む、本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照によって本明細書に援用される。

【発明の概要】

【0014】

本開示は概して、ヒトソルチリンと特異的に結合する抗体、例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化抗体、抗体フラグメントなどを含む組成物、及びそのような組成物を使用する方法を対象とする。

【0015】

一部の態様では、本開示は、ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が、配列番号１を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２または配列番号３を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５または配列番号６を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ軽鎖可変領域が、配列番号８～２７のいずれかを含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９または配列番号３０を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３２を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体を提供する。

【0016】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0017】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0018】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0019】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0020】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0021】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0022】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号２１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0023】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0024】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0025】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0026】

一部の態様では、本開示は、ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ該軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体を提供する。

【0027】

一部の態様では、本開示は、ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該抗体が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を有する重鎖可変領域を含み；かつ該軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、抗体を提供する。

【0028】

上記態様のいずれかの一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、（ａ）ソルチリンの細胞表面レベルを、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる低下のレベルよりも大きく低下させる；（ｂ）プログラニュリンの細胞外レベルを、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる上昇のレベルよりも大きく上昇させる；（ｃ）ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる阻害レベルよりも大きく阻害する；または（ｄ）（ａ）～（ｃ）の任意の組み合わせを行う。上記態様のいずれかの一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、（ａ）ソルチリンの細胞表面レベルを、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、またはＳ－６０－８からなる群から選択される抗ソルチリン抗体によって生じる低下のレベルよりも大きく低下させる；（ｂ）プログラニュリンの細胞外レベルを、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、またはＳ－６０－８からなる群から選択される抗ソルチリン抗体によって生じる上昇のレベルよりも大きく上昇させる；（ｃ）ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、またはＳ－６０－８からなる群から選択される抗ソルチリン抗体によって生じる阻害レベルよりも大きく阻害する；または（ｄ）（ａ）～（ｃ）の任意の組み合わせを行う。

【0029】

本開示のある特定の態様は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；及び／または配列番号５７～５８、６０～７８、または８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体を提供する。

【0030】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0031】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0032】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0033】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0034】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0035】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0036】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0037】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0038】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0039】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0040】

一部の態様では、本開示は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を提供する。

【0041】

ある特定の態様では、本開示は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を提供する。

【0042】

ある特定の態様では、本開示は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を提供する。

【0043】

ある特定の態様では、本開示は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を提供する。

【0044】

先行する態様のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。ある特定の特異的実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。本開示の一部の実施形態では、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプの抗ソルチリン抗体を提供し、その際、（ａ）抗体は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２アイソタイプであり、かつＦｃ領域は、アミノ酸置換をＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｂ）抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプであり、かつＦｃ領域は、アミノ酸置換をＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；（ｃ）抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプであり、かつＦｃ領域はアミノ酸置換をＮ２９７Ａ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）；または（ｄ）Ｆｃ領域は、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプであり、かつＦｃ領域は、アミノ酸置換をＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む（残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによる）。

【0045】

一部の態様では、本開示は、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を提供する。

【0046】

一部の態様では、本開示は、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ソルチリンタンパク質に結合する抗体を提供する。

【0047】

本開示のある特定の実施形態では、ソルチリンタンパク質は、ヒトタンパク質である。一部の実施形態では、ソルチリンタンパク質は、野生型タンパク質である。ある特定の実施形態では、ソルチリンタンパク質は、天然に存在するバリアントである。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質に特異的に結合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である。ある特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体である。

【0048】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である。ある特定の実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、ソルチリンと、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原との両方を認識する。一部の特異的実施形態では、第１の抗原は、ソルチリンであり、かつ第２の抗原は、ソルチリン、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマシングルドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリ－アルギニンペプチド、アンギオペップペプチド、バシギン、Ｇｌｕｔ１、ＣＤ９８ｈｃ、またはＡＮＧ１００５である。

【0049】

本開示のある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質に結合する抗体フラグメントである。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン、天然に存在するヒトソルチリンのバリアント、及びヒトソルチリンの疾患バリアントからなる群から選択される１種または複数のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントである。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよいある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである。

【0050】

ある特定の実施形態では、本開示は、（ａ）プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせを行う；（ｂ）ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせを行う；（ｃ）ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる、ソルチリンの総レベルを低下させる、またはそれらの任意の組み合わせを行う；（ｄ）ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方調節、またはそれらの任意の組み合わせを誘導する；（ｅ）ソルチリンの細胞レベルを低下させる、及びソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する；（ｆ）ソルチリンの細胞レベルを低下させる、及びプログラニュリンの細胞レベルを上昇させる；及び／または（ｇ）プログラニュリンの有効濃度を上昇させる抗ソルチリン抗体を提供する。

【0051】

ある特定の実施形態では、本開示は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせを行う抗ソルチリン抗体を提供する。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体よりも最大２．５倍低い解離定数（Ｋ_Ｄ）（この場合、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される。例えば、実施例１を参照されたい）を有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトソルチリンについて、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体よりも１倍超から最高約２．１倍低い解離定数（Ｋ_Ｄ）（この場合、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される）を有する。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約１．１０Ｅ－８Ｍ～約４．６８Ｅ－１０Ｍ（この場合、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される。例えば、実施例１を参照されたい）、または約２７０～約２９１０ｐＭ（この場合、Ｋ_Ｄは、バイオレイヤー干渉法によって決定される。例えば、実施例４を参照されたい）の範囲である解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトソルチリンについて、約５．０Ｅ－１０Ｍ～約１．０Ｅ－９Ｍ（この場合、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される）、または約２５０～５００ｐＭ（この場合、Ｋ_Ｄは、バイオレイヤー干渉法によって決定される）の範囲である解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0052】

先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は（ａ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１５０ｐＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、対照と比べて１．２５ｎＭ ＩｇＧで約５０％超、０．６３ｎＭ ＩｇＧで約８０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６９％超低下させる；標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．１３倍超または５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．２２倍超増加させる；フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、０．３２５ｎＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、対照に対して５０ｎＭ ＩｇＧで約８８％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約２７．５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせを行う。

【0053】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、６８１ｐＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、対照に対して１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超、０．６ｎＭ ＩｇＧで約２９％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６２％超低下させる；（ｃ）標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．１１倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．７５倍超増加させる；（ｄ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、０．７５１ｎＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、対照に対して５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせを行う。

【0054】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへの結合について、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する。先行する実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する。

【0055】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれかによって産生される抗体に関する。一部の態様では、本開示は、先行する態様及び実施形態のいずれか１つの抗ソルチリン抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸を提供する。したがって、一部の態様は、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を含むベクターを提供し、かつ一部の態様は、そのようなベクターを含有する単離宿主細胞を提供する。ある特定の態様では、本開示は、そのような単離宿主細胞を、抗ソルチリン抗体が産生されるように培養することを含む、ソルチリンに結合する抗ソルチリン抗体を産生する方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、細胞によって産生される抗体を回収することをさらに含む。一部の態様では、ソルチリンに結合し、かつ本開示の方法によって産生される単離抗体を本明細書で提供する。

【0056】

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体のいずれか及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、本開示は、医薬品を調製または製造するための本明細書に記載の抗体または組成物のいずれかの使用に関する。一部の実施形態では、本開示は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経障害性疼痛、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性播種性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血症性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症を処置するための医薬品を調製または製造するための、本明細書に記載の抗体または組成物のいずれかの使用に関する。一部の実施形態は、処置方法で使用するための、本明細書に記載の抗体または組成物を提供する。一部の実施形態は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経障害性疼痛、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性播種性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血症性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症の処置方法で使用するための、本明細書に記載の抗体または組成物を提供する。

【0057】

ある特定の態様では、疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少する、またはそれを有する個体を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、疾患、障害または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経障害性疼痛、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性播種性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血症性ショック、細菌感染、関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される。一部の実施形態では、疾患、障害、または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される。

【0058】

ある特定の態様では、神経炎症、短い軸索伸長及び異常な分枝によって特徴づけられる軸索変性症、ミクログリア活性化、ならびに炎症応答のうちの１つまたは複数を阻害する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。

【0059】

ある特定の態様では、創傷治癒、自食作用、及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの１つまたは複数を促進する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。

【0060】

ある特定の態様では、関節炎を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。

【0061】

ある特定の態様では、１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現を減少する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、１種または複数の炎症誘発性メディエーターは、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＣＣＬ５からなる群から選択される。

【0062】

一部の態様では、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する方法であって、ソルチリンを発現する細胞を、本開示の抗ソルチリン抗体または医薬組成物に曝露することを含む、方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、細胞は、インビトロである。一部の実施形態では、細胞は、インビボである。一部の実施形態では、該方法はさらに、細胞表面で発現されるソルチリンのレベルを低下させることを含む。一部の実施形態では、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる。

【0063】

一部の態様では、プログラニュリンのレベルを上昇させることを必要とする個体においてそれを行う方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体または医薬組成物を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、プログラニュリンのレベルが血漿中で上昇する。一部の実施形態では、プログラニュリンのレベルが脳脊髄液中で上昇する。一部の態様では、ソルチリンのレベルを低下させることを必要とする個体においてそれを行う方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体または医薬組成物を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、ソルチリンのレベルが、末梢白血球において低下する。一部の実施形態では、個体は、プログラニュリンをコードする遺伝子に１つまたは複数の変異を有する。一部では、個体は、プログラニュリンをコードする遺伝子における１つまたは複数の機能喪失型変異についてヘテロ接合性である。一部の実施形態では、個体は、ｃ９ｏｒｆ７２ヘキサヌクレオチドリピート伸長を有する。個体は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症を有するか、またはそのリスクがある。

【0064】

先行する態様または実施形態のいずれかと組み合わせてもよい一部の実施形態では、本開示は、該抗ソルチリン抗体が２種以上の抗ソルチリン抗体を含む方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0065】

【図1A】単回投与の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｓ変異を有するｈｕＩｇＧ１とのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］）を投与された非ヒト霊長類の薬物動態及び薬力学研究が示されている。図１Ａは、処置後の指定時点（時）での末梢白血球におけるＳＯＲＴ１のレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＳＯＲＴ１発現は、試験した抗ソルチリン抗体用量のすべてで減少した。より高い抗体用量（６０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ）は、より低い抗ソルチリン抗体用量（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、ＳＯＲＴ１レベルのより早期及びより長期の低下の両方をもたらした。図１Ｂは、処置後の指定時点（時）での血漿中のＰＧＲＮのレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＰＧＲＮのレベルは、時間及び用量依存的に上昇した。特に、血漿中ＰＧＲＮレベルは、試験したすべての抗ソルチリン抗体用量について、基線レベルと比較して、Ｃ_ｍａｘで３～４倍上昇し、かつより高い抗体用量では、長期間にわたって上昇したままであった。図１Ｃは、処置後の指定時点（時）でのＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与された動物において、基線に対して２～３倍上昇した。血漿中ＰＧＲＮレベル（図１Ｂ）で観察されるとおり、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、より高い抗体用量群では、長時間にわたって上昇したままであった。図１Ａ～１Ｃでは、１投与あたりｎ＝動物３匹。

【図1B】単回投与の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｓ変異を有するｈｕＩｇＧ１とのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］）を投与された非ヒト霊長類の薬物動態及び薬力学研究が示されている。図１Ａは、処置後の指定時点（時）での末梢白血球におけるＳＯＲＴ１のレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＳＯＲＴ１発現は、試験した抗ソルチリン抗体用量のすべてで減少した。より高い抗体用量（６０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ）は、より低い抗ソルチリン抗体用量（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、ＳＯＲＴ１レベルのより早期及びより長期の低下の両方をもたらした。図１Ｂは、処置後の指定時点（時）での血漿中のＰＧＲＮのレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＰＧＲＮのレベルは、時間及び用量依存的に上昇した。特に、血漿中ＰＧＲＮレベルは、試験したすべての抗ソルチリン抗体用量について、基線レベルと比較して、Ｃ_ｍａｘで３～４倍上昇し、かつより高い抗体用量では、長期間にわたって上昇したままであった。図１Ｃは、処置後の指定時点（時）でのＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与された動物において、基線に対して２～３倍上昇した。血漿中ＰＧＲＮレベル（図１Ｂ）で観察されるとおり、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、より高い抗体用量群では、長時間にわたって上昇したままであった。図１Ａ～１Ｃでは、１投与あたりｎ＝動物３匹。

【図1C】単回投与の抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｓ変異を有するｈｕＩｇＧ１とのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］）を投与された非ヒト霊長類の薬物動態及び薬力学研究が示されている。図１Ａは、処置後の指定時点（時）での末梢白血球におけるＳＯＲＴ１のレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＳＯＲＴ１発現は、試験した抗ソルチリン抗体用量のすべてで減少した。より高い抗体用量（６０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ）は、より低い抗ソルチリン抗体用量（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、ＳＯＲＴ１レベルのより早期及びより長期の低下の両方をもたらした。図１Ｂは、処置後の指定時点（時）での血漿中のＰＧＲＮのレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＰＧＲＮのレベルは、時間及び用量依存的に上昇した。特に、血漿中ＰＧＲＮレベルは、試験したすべての抗ソルチリン抗体用量について、基線レベルと比較して、Ｃ_ｍａｘで３～４倍上昇し、かつより高い抗体用量では、長期間にわたって上昇したままであった。図１Ｃは、処置後の指定時点（時）でのＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルを基線からのパーセンテージとして、指定の抗ソルチリン抗体用量と共に示している。ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与された動物において、基線に対して２～３倍上昇した。血漿中ＰＧＲＮレベル（図１Ｂ）で観察されるとおり、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、より高い抗体用量群では、長時間にわたって上昇したままであった。図１Ａ～１Ｃでは、１投与あたりｎ＝動物３匹。

【図2A】図２Ａ～２Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ反復投与を投与された非ヒト霊長類の薬物動態及び薬力学研究を示している。動物（雄２匹及び雌２匹）に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、４週間にわたって投与した。投与を行った日が、垂直破線で示されている。図２Ａは、指定時点（日）での末梢白血球（ＷＢＣ）におけるＳＯＲＴ１の濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージとして示している。末梢白血球におけるＳＯＲＴ１レベルは、研究期間を通じて低下したままであった。図２Ｂは、指定時点（日）での血漿中のＰＧＲＮの濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージ（正規化）として示している。血漿中ＰＧＲＮレベルは、ピークレベルで、基線に対して５～６倍に上昇した。抗ソルチリン抗体の４回目及び最終回の投与後に血漿中ＰＧＲＮの低下が観察された；しかしながら、血漿中ＰＧＲＮレベルは、基線に対して２倍上昇したままであった。図２Ｃは、指定時点（日）でのＣＳＦ中ＰＧＲＮの濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージ（正規化）として示している。ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、基線に対して３～４倍上昇した（図２Ｃ）。

【図2B】図２Ａ～２Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ反復投与を投与された非ヒト霊長類の薬物動態及び薬力学研究を示している。動物（雄２匹及び雌２匹）に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、４週間にわたって投与した。投与を行った日が、垂直破線で示されている。図２Ａは、指定時点（日）での末梢白血球（ＷＢＣ）におけるＳＯＲＴ１の濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージとして示している。末梢白血球におけるＳＯＲＴ１レベルは、研究期間を通じて低下したままであった。図２Ｂは、指定時点（日）での血漿中のＰＧＲＮの濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージ（正規化）として示している。血漿中ＰＧＲＮレベルは、ピークレベルで、基線に対して５～６倍に上昇した。抗ソルチリン抗体の４回目及び最終回の投与後に血漿中ＰＧＲＮの低下が観察された；しかしながら、血漿中ＰＧＲＮレベルは、基線に対して２倍上昇したままであった。図２Ｃは、指定時点（日）でのＣＳＦ中ＰＧＲＮの濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージ（正規化）として示している。ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、基線に対して３～４倍上昇した（図２Ｃ）。

【図2C】図２Ａ～２Ｃは、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳ反復投与を投与された非ヒト霊長類の薬物動態及び薬力学研究を示している。動物（雄２匹及び雌２匹）に、抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳを６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、４週間にわたって投与した。投与を行った日が、垂直破線で示されている。図２Ａは、指定時点（日）での末梢白血球（ＷＢＣ）におけるＳＯＲＴ１の濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージとして示している。末梢白血球におけるＳＯＲＴ１レベルは、研究期間を通じて低下したままであった。図２Ｂは、指定時点（日）での血漿中のＰＧＲＮの濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージ（正規化）として示している。血漿中ＰＧＲＮレベルは、ピークレベルで、基線に対して５～６倍に上昇した。抗ソルチリン抗体の４回目及び最終回の投与後に血漿中ＰＧＲＮの低下が観察された；しかしながら、血漿中ＰＧＲＮレベルは、基線に対して２倍上昇したままであった。図２Ｃは、指定時点（日）でのＣＳＦ中ＰＧＲＮの濃度の平均（＋／－標準偏差）を基線に対するパーセンテージ（正規化）として示している。ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、基線に対して３～４倍上昇した（図２Ｃ）。

【発明を実施するための形態】

【0066】

定義
本明細書で使用される場合、用語「予防する」は、個体における特定の疾患、障害、または状態の発生または再発に関する予防法の提供を含む。個体は、特定の疾患、障害、もしくは状態に罹患しやすい、かかりやすい、またはそのような疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクがあり得るが、まだ疾患、障害、もしくは状態と診断されていない。

【0067】

本明細書で使用される場合、特定の疾患、障害、または状態を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または疾患の症状を有してもよいし、または有しなくてもよく、かつ本明細書に記載の処置方法の前に、検出可能な疾患または疾患の症状を示していてもよいし、または示していなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、当技術分野で公知のとおり、特定の疾患、障害、または状態の発症と相関する測定可能なパラメータである１つまたは複数のリスク因子を有することを示す。これらのリスク因子の１つまたは複数を有する個体は、これらのリスク因子の１つまたは複数を有しない個体よりも、特定の疾患、障害、または状態を発症する確率が高い。

【0068】

本明細書で使用される場合、用語「処置」は、臨床病理の経過中に処置される個体の自然経過を変更するように設計された臨床的介入を指す。望ましい治療効果には、進行速度を減少させること、病的状態を改善すること、または軽減させること、及び特定の疾患、障害、または状態の寛解または予後の改善が含まれる。個体は、例えば、特定の疾患、障害、または状態と関連する１つまたは複数の症状が緩和または排除される場合、成功裏に「処置される」。

【0069】

「有効量」は、所望の治療または予防結果を達成するために必要な投薬量及び期間での、少なくとも有効である量を指す。有効量は、１回または複数回の投与で提供することができる。本明細書における有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び体重などの因子、ならびに個体において治療が所望の反応を誘導する能力に応じて変化し得る。有効量はまた、処置の有毒または有害作用を、治療上の有益効果が上回るものである。予防的使用については、有益な、または所望の結果には、疾患、その合併症、及び疾患の発症の過程で見られる中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的、及び／または行動上の症状を含めた疾患のリスクの除去もしくは減少、重症度の軽減、または発症の遅延などの結果が含まれる。治療的使用については、有益な、または所望の結果には、臨床結果、例えば、疾患に起因する１つまたは複数の症状の軽減、疾患に罹患しているものの生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬物の用量の減少、例えば標的化を介した別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／または生存の延長が含まれる。薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、直接もしくは間接的に予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、薬物、化合物、または医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または医薬組成物と併せて達成されてもよいし、またはされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つまたは複数の治療薬の投与に照らして判断され得、単一の薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて所望の結果が達成され得るか、または達成される場合に、有効量で与えられるとみなされ得る。

【0070】

本明細書で使用される場合、別の化合物または組成物と「併せて」投与することには、同時投与及び／または異なる時における投与が含まれる。併せて投与することには、異なる投薬頻度または間隔のもの、及び同じ投与経路または異なる投与経路を使用するものも含まれる、共製剤としての投与または別の組成物としての投与も包含される。

【0071】

処置する、予防する、またはリスクを減少させる目的での「個体」は、ヒト、家畜及び牧畜動物、及び動物園、スポーツ、またはペット用動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む哺乳類として分類される任意の動物を指す。一部の実施形態では、個体は、ヒトである。

【0072】

用語「ソルチリン」または「ソルチリンポリペプチド」は、本明細書において互換的に使用され、本明細書では、別段に示されていない限り霊長類（例えば、ヒト及びカニクイザル）及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）を含む、任意の哺乳類源からの任意の天然ソルチリンを指す。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列及び天然に存在するバリアント配列、例えば、スプライシング変異型または対立遺伝子変異型の両方を包含する。一部の実施形態では、この用語は、「全長」非プロセシングソルチリン、さらには、細胞におけるプロセシングから生じている任意の型のソルチリンを包含する。一部の実施形態では、ソルチリンは、ヒトソルチリンである。一部の実施形態では、例示的なヒトソルチリンのアミノ酸配列は、配列番号８１である。

【0073】

用語「抗ソルチリン抗体」及び「ソルチリンに結合する抗体」及び「ソルチリンに特異的に結合する抗体」は、その抗体がソルチリンの標的化において診断用及び／または治療用作用物質として有用であるような十分な親和性で、ソルチリンに結合することができる抗体を指す。一実施形態では、無関係の非ソルチリンポリペプチドへの抗ソルチリン抗体の結合規模は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定した場合、ソルチリンへの該抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施形態では、ソルチリンに結合する抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、異なる種からのソルチリン内に保存されているソルチリンのエピトープに結合する。

【0074】

「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語は、本明細書の「抗体」と互換的に使用される。本明細書の用語「抗体」は、最も広い意味で使用され、具体的には、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントを含める。

【0075】

「天然抗体」は通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって、重鎖に結合されているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖によって異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有している。各重鎖は、一端に、多数の定常ドメインが続く可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を、その他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１定常ドメインと整列しており、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの間のインターフェースを形成すると考えられている。

【0076】

異なるクラスの抗体の構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１及びＣｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。

【0077】

任意の脊椎動物種由来の軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、カッパ（「κ」）及びラムダ（「λ」）と呼ばれる２つの明らかに異なる種類のうちの１つに割り当てることができる。それらの重鎖定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン、すなわち、それぞれアルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及びミュー（「μ」）と指定された重鎖を有するＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがある。γ及びαクラスは、ＣＨ配列及び機能における比較的小さな差異に基づき、さらにサブクラス（アイソタイプ）に分けられる。例えば、ヒトは以下のサブクラスを発現する：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。サブユニット構造及び異なるクラスの免疫グロブリンの三次元形状は周知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４^ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，２０００）に一般的に記載されている。

【0078】

本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」は、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、「Ｖ_Ｈ」及び「Ｖ_Ｌ」と称されることがある。これらのドメインは一般に、（同じクラスの他の抗体と比べて）抗体の最も可変な部分であり、抗原結合部位を含有する。

【0079】

「可変」という用語は、可変ドメインの特定のセグメントが、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体間の配列において広範囲にわたって異なるという事実を指す。可変ドメインは、抗原結合を媒介し、特定の抗体の、特定の抗原に対する特異性を規定する。しかし、可変性は、可変ドメインの範囲全体にわたって均一に分布しない。その代わりに、可変性は、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの両方の超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインの、より高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、主にベータシート立体配置をとり、ベータシート構造を連結させるループを形成し、場合によっては、ベータシート構造の一部を形成する、３つのＨＶＲによって連結される４つのＦＲ領域を含む。各鎖のＨＶＲは、ＦＲ領域によって、共に近接して保たれ、他の鎖のＨＶＲと共に、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞毒性への関与などの種々のエフェクター機能を示す。

【0080】

本開示の抗ソルチリン抗体などの「単離」抗体は、（例えば、天然または組換えでの）産生環境の構成成分から、同定、分離、及び／または回収されている抗体である。好ましくは、単離ポリペプチドは、産生環境からの他のすべての汚染構成成分との関連性がない。組換え遺伝子導入された細胞から生じるような、産生環境からの汚染構成成分は通常、抗体に対する研究、診断、または治療的使用に支障を来すことになる材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質溶質または非タンパク質溶質を含むことがある。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、（１）例えば、Ｌｏｗｒｙ法によって測定される場合、抗体の９５重量％を超えるまで、一部の実施形態では、９９重量％を超えるまで、（２）Ｎ末端の少なくとも１５残基、もしくはスピニングカップシーケンサーの使用によって内部アミノ酸配列を得るために十分な程度まで、または（３）クーマシーブルーもしくは好ましくは、銀染色を使用して、非還元もしくは還元条件下のＳＤＳ－ＰＡＧＥによって、均一になるまで精製されることになる。単離抗体は、組換えＴ細胞内のｉｎ ｓｉｔｕ抗体を含む。それというのも、抗体の自然環境の少なくとも１つの構成成分は、存在しないからである。しかしながら、普通は、単離ポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製段階によって調製されるであろう。

【0081】

本明細書で使用される場合、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた本開示のモノクローナル抗ソルチリン抗体などの抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、少量で存在し得る可能な天然変異及び／または翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位に対して向けられる。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対して向けられる異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の免疫グロブリンによって汚染されていない、ハイブリドーマ培養によって合成される点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られるような抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるべきモノクローナル抗体は、限定されないが、次の方法の１つまたは複数：ＤＮＡ（複数可）、ウイルス様粒子、ポリペプチド（複数可）、及び／または細胞（複数可）のうちの１種または複数での、限定されないが、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、ハムスター及び／またはニワトリを含む動物の免疫化法、ハイブリドーマ法、Ｂ細胞クローニング法、組換えＤＮＡ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部または全部を有する動物においてヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術を包含する様々な技術によって作製され得る。

【0082】

「全長抗体」、「インタクト抗体」、または「完全抗体」という用語は、抗体フラグメントとは対照的に、実質的にインタクトな形態の、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体を指すために互換的に使用される。具体的には、完全抗体には、Ｆｃ領域を含む、重鎖及び軽鎖を有する抗体が含まれる。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列バリアントであってもよい。場合によっては、インタクトな抗体は、１つまたは複数のエフェクター機能を有することがある。

【0083】

「抗体フラグメント」は、インタクト抗体の一部、好ましくは、インタクト抗体の抗原結合領域及び／または可変領域を含む。抗体フラグメントの例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５，６４１，８７０号の実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）を参照されたい）；一本鎖抗体分子；ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。

【0084】

本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体のパパイン消化は、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一の抗原結合フラグメント、及び残りの「Ｆｃ」フラグメント（名称が容易に結晶化する能力を反映している）を生じる。Ｆａｂフラグメントは、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（Ｖ_Ｈ）と共にＬ鎖全体、及び１つの重鎖の第１定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）からなる。各Ｆａｂフラグメントは、抗原結合に関して一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体のペプシン処理は、異なる抗原結合活性を有する２つのジスルフィド結合されたＦａｂフラグメントにおおよそ対応し、依然として抗原を架橋できる単一の大きなＦ（ａｂ’）_２フラグメントをもたらす。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含むＣ_Ｈ１ドメインのカルボキシ末端に、いくつかのさらなる残基を有する点で、Ｆａｂフラグメントとは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が、遊離チオール基を持つＦａｂ’のための本明細書での名称である。Ｆ（ａｂ’）_２抗体フラグメントは元々、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントのペアとして産生された。抗体フラグメントの他の化学的連結も、知られている。

【0085】

Ｆｃフラグメントは、ジスルフィドで共に保持される両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、領域は、特定種類の細胞に見られるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によっても認識される。

【0086】

「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び抗原結合部位を含有する最小の抗体フラグメントである。このフラグメントは、緊密に非共有結合的に会合した、１つの重鎖可変領域ドメイン及び１つの軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。これらの２つのドメインの折りたたみから、抗原結合のためのアミノ酸残基に寄与して、抗体に抗原結合特異性を付与する６つの超可変ループ（それぞれＨ鎖及びＬ鎖から３ループ）が出ている。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）は、結合部位全体よりも親和性が低いが、抗原を認識して結合する能力を有する。

【0087】

「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略記される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖に連結されたＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましくは、ｓＦｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするＶ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインとの間に、ポリペプチドリンカーをさらに含み、このことで、ｓＦｖは、抗原結合のための所望の構造を形成することが可能となる。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

【0088】

本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の「機能的フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合もしくは可変領域、またはＦｃＲ結合能を保持する、もしくは修飾している抗体のＦ領域を一般に含むインタクトな抗体の一部を含む。抗体フラグメントの例には、線状抗体、一本鎖抗体分子、及び抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が含まれる。

【0089】

「ダイアボディ」という用語は、可変ドメインの鎖内ペアリングではなく鎖間ペアリングが達成され、それによって２価のフラグメント、すなわち、２つの抗原結合部位を有するフラグメントを生じるように、Ｖ_Ｈドメイン及びＶ_Ｌドメインとの間に短いリンカー（約５～１０残基）を有するｓＦｖフラグメント（先行段落を参照されたい）を構築することによって調製された小さな抗体フラグメントを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する２つの「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体である。

【0090】

本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、所望の生物学的活性を示す限り、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同であるが、鎖（複数可）の残部が、別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列と同一または相同である本開示のキメラ抗ソルチリン抗体などの抗体（免疫グロブリン）、さらには、そのような抗体のフラグメントを指す。本明細書の目的のキメラ抗体は、抗体の抗原結合領域が、例えば、目的の抗原をマカクザルに免疫することによって産生される抗体に由来するＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体を含む。本明細書で使用される場合、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用される。

【0091】

本開示の抗ソルチリン抗体のヒト化形態などの非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒトＨＶＲからのアミノ酸残基及びヒトＦＲからのアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト抗体のものに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてが、ヒト抗体のものに対応する、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むであろう。ヒト化抗体は任意選択で、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を施されている抗体を指す。

【0092】

「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される、及び／または本明細書で開示されるとおり、ヒト抗体を作成するための技術のいずれかを使用して作製されている、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。ヒト抗体のこの定義は特に、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特異的に排除する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリ及び酵母ベースのプラットフォーム技術を含む、様々な当技術分野で公知の技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してこのような抗体を産生するために修飾されているが、その内因性の遺伝子座は無効化されているトランスジェニック動物、例えば免疫化ゼノマウスに、抗原を投与することによって調製することができる。さらに、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成することができる。

【0093】

用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列中で超可変である、及び／または構造的に規定されたループを形成する、本開示の抗ソルチリン抗体のもののような抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つのＨＶＲ；Ｖ_Ｈの３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶ_Ｌの３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）を含む。天然抗体では、Ｈ３及びＬ３は、６つのＨＶＲのうち最も大きな多様性を示し、Ｈ３は特に、抗体に細かい特異性を付与することにおいて、独特の役割を果たすと考えられている。重鎖のみからなる天然に存在するラクダ抗体は、軽鎖の非存在下では機能的で安定である。

【0094】

複数のＨＶＲの描写が使用されており、本明細書に包含される。一部の実施形態では、ＨＶＲは、配列可変性に基づくＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）であり得、最も一般的に使用されている（前出Ｋａｂａｔら）。一部の実施形態では、ＨＶＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲであり得る。その代わりに、Ｃｈｏｔｈｉａは、構造ループの位置を指す（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。一部の実施形態では、ＨＶＲは、ＡｂＭ ＨＶＲであり得る。ＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲ及びＣｈｏｔｈｉａ構造ループとの間の折衷案を表し、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用される。一部の実施形態では、ＨＶＲは、「接触」ＨＶＲであり得る。「接触」ＨＶＲは、利用可能な複雑な結晶構造の分析に基づいている。これらのＨＶＲのそれぞれからの残基を以下に示す。

【0095】

ＨＶＲは、次のように「拡張ＨＶＲ」を含んでもよい：ＶＬの２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、ならびに、ＶＨの２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び９３～１０２、９４～１０２、または９５～１０２（Ｈ３）。可変ドメイン残基は、これらの拡張ＨＶＲの定義のそれぞれについて、前出Ｋａｂａｔらに従ってナンバリングされる。

【0096】

「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書において規定するとおりのＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。

【0097】

本明細書で使用される場合の「アクセプターヒトフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同じアミノ酸配列を含んでいてもよく、または既存のアミノ酸配列変化を含んでもよい。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨに存在する場合、好ましいこれらの変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ、及び７８Ｈの３つ、２つ、または１つのみで生じ、例えば、これらの位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または７８Ａであってもよい。一実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列が、Ｖ_Ｌヒト免疫グロブリンフレームワーク配列またはヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。

【0098】

「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈフレームワーク配列の選択において、最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶ_ＬまたはＶ_Ｈ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからのものである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）においてのとおりのサブグループである。例えば、Ｖ_Ｌでは、サブグループは、前出ＫａｂａｔらのようなサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、またはカッパＩＶであってもよい。加えて、Ｖ_Ｈでは、サブグループは、前出ＫａｂａｔらのようなサブグループＩ、サブグループＩＩ、またはサブグループＩＩＩであってもよい。

【0099】

例えば、本開示の抗ソルチリン抗体の、特定の位置での「アミノ酸修飾」は、特定の残基の置換もしくは欠失、または特定の残基に隣接する少なくとも１つのアミノ酸残基の挿入を指す。特定の残基に「隣接している」挿入は、その１～２残基内の挿入を意味する。挿入は、特定の残基のＮ末端またはＣ末端であってもよい。本明細書の好ましいアミノ酸修飾は、置換である。

【0100】

本開示の抗ソルチリン抗体などの「親和性成熟」抗体は、その１つまたは複数のＨＶＲに１つまたは複数の改変を有する抗体であり、これらは、これらの改変（複数可）を有さない親抗体と比較して、抗原に対する抗体の親和性に改善をもたらす。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたはさらにピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の手順によって産生される。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインシャッフリングによる親和性成熟について記載する。ＨＶＲ及び／またはフレームワーク残基のランダム変異導入は、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９－３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７－１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４－２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０－９（１９９５）；及びＨａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）によって記載されている。

【0101】

本明細書で使用する場合、「特異的に認識する」または「特異的に結合する」という用語は、生物学的分子を含む分子の異種集団の存在下で、標的の存在を決定づける、例えば、標的と本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の間の引力または結合などの測定可能で再現性のある相互作用を指す。例えば、標的またはエピトープに特異的または優先的に結合する、本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体は、他の標的または標的の他のエピトープに結合するよりも、より高い親和性、抗体結合活性を有し、より容易に、及び／またはより長い期間、この標的またはエピトープに結合する抗体である。例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分）は、第２の標的に特異的または優先的に結合することがある、または結合しないことがあることが、この定義を読むことによっても理解される。したがって、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を（含むことができるが）必ずしも必要とはしない。標的に特異的に結合する抗体は、少なくとも約１０^３Ｍ^－１もしくは１０^４Ｍ^－１の、時によると、約１０^５Ｍ^－１もしくは１０^６Ｍ^－１、他の場合、約１０^６Ｍ^－１もしくは１０^７Ｍ^－１、約１０^８Ｍ^－１～１０^９Ｍ^－１、または約１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の結合定数を有し得る。様々なイムノアッセイフォーマットは、特定のタンパク質と特異的免疫反応性のある抗体を選択するために使用することができる。例えば、固相ＥＬＩＳＡイムノアッセイは、タンパク質と特異的免疫反応性のあるモノクローナル抗体を選択するために日常的に使用される。特異的免疫反応性を決定するために使用することができるイムノアッセイフォーマット及び条件の記載については、例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい。

【0102】

本明細書で使用される場合、ソルチリンタンパク質及び第２のタンパク質の間の「相互作用」は、限定ではないが、タンパク質－タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及びイオン結合を包含する。本明細書で使用される場合、抗体が、２つのタンパク質間の相互作用を、破壊、減少、または完全に排除する時に、抗体は、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。本開示の抗体またはそのフラグメントは、抗体またはそのフラグメントが、２つのタンパク質の１つに結合する時に、２つのタンパク質間の「相互作用を阻害する」。

【0103】

「アゴニスト」抗体または「活性化」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つまたは複数の活性または機能を誘導する（例えば、増加させる）本開示のアゴニスト抗ソルチリン抗体などの抗体である。

【0104】

「遮断」抗体、「アンタゴニスト」抗体、または「阻害」抗体は、抗体が抗原に結合した後に、１つまたは複数のリガンドへの抗原結合を阻害する、または縮小させる（例えば、減少させる）、及び／または抗体が抗原に結合した後に、抗原の１つまたは複数の活性または機能を阻害する、または縮小させる（例えば、減少させる）本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体である。一部の実施形態では、阻止抗体、アンタゴニスト抗体、または阻害抗体は、１つまたは複数のリガンドへの抗原結合、及び／または抗原の１つまたは複数の活性または機能を実質的または完全に阻害する。

【0105】

抗体「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指し、抗体アイソタイプによって異なる。

【0106】

本明細書の用語「Ｆｃ領域」は、天然配列Ｆｃ領域及びバリアントＦｃ領域を含む免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために使用される。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は、変化することがあるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位またはＰｒｏ２３０位のアミノ酸残基から、そのカルボキシル末端に伸びると規定される。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵナンバリングシステムによる残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換え遺伝子操作することによって、除去されてもよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、すべてのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、ならびにＫ４４７残基を有する抗体及びＫ４４７残基を有しない抗体の混合物を有する抗体集団を含んでもよい。本開示の抗体で使用するために適した天然配列Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含む。

【0107】

「天然配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列ヒトＦｃ領域は、天然配列ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａアロタイプ及びＡアロタイプ）；天然配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域；天然配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域；及び天然配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびにそれらの天然に存在するバリアントを含む。

【0108】

「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは１つまたは複数のアミノ酸置換（複数可）のために天然配列Ｆｃ領域のものと異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換、例えば、天然配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域に、約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、天然配列Ｆｃ領域及び／または親ポリペプチドのＦｃ領域と少なくとも約８０％の相同性、最も好ましくは、それらと少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらと少なくとも約９５％の相同性を有することになる。

【0109】

「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を表す。好ましいＦｃＲは、天然配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）に結合し、これらの受容体の対立遺伝子変異型及び選択的スプライシング形態を含むＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を含むものであり、ＦｃγＲＩＩ受容体は、主にその細胞質ドメインが異なる類似のアミノ酸配列を有するＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）を含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含有する。阻害受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質ドメインに、免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含有する。将来同定されるべきものを含む他のＦｃＲは、本明細書の用語「ＦｃＲ」に包含される。ＦｃＲはまた、抗体の血清半減期を増加させることができる。ペプチド、ポリペプチド、または抗体配列に関して本明細書で使用される「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「相同性」は、配列を整列し、必要であればギャップを導入して最大限の配列同一性パーセントを得た後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、特定のペプチドまたはポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一のアミノ酸残基の候補配列における割合（％）を指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定する目的のためのアラインメントは、当業者が備えている技術の範囲内にある様々な方法で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、またはＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公開されているコンピュータソフトウェアを用いて達成することができる。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大限のアラインメントを実現するのに必要な当技術分野で公知の任意のアルゴリズムを含め、アラインメントの比較のための適切なパラメータを決めることができる。

【0110】

「単離」細胞は、産生された環境中に普通は随伴している少なくとも１個の混入細胞から識別及び分離されている分子または細胞である。一部の実施形態では、単離細胞は、産生環境と関連するすべての成分を随伴しない。単離細胞は、天然で見い出される形態または状況以外の形態にある。単離細胞は、組織、器官、または個体において天然に存在する細胞から区別されている。一部の実施形態では、単離細胞は、本開示の宿主細胞である。

【0111】

本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体をコードする「単離」核酸分子は、同定され、それが産生された環境に普通は関連する少なくとも１つの汚染核酸分子から分離される核酸分子である。好ましくは、単離核酸は、産生環境に関連するすべての構成成分との関連がない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離核酸分子は、天然に見出される形態または状況以外の形態である。したがって、単離核酸分子は、細胞中に天然に存在する、本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする核酸とは区別される。

【0112】

本明細書で使用される場合の用語「ベクター」は、それが結合されている別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すこととする。ベクターの１種は、「プラスミド」であり、これは、追加のＤＮＡセグメントがライゲーションされ得る環状二本鎖ＤＮＡを指す。ベクターの別の種類は、ファージベクターである。ベクターの別の種類は、追加のＤＮＡセグメントがウイルスゲノムにライゲーションされ得るウイルスベクターである。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞において自律的複製することができる（例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム性哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム性哺乳動物ベクター）は、宿主細胞への導入時に、宿主細胞のゲノムに組み込むことができ、それによって宿主ゲノムと共に複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に結合されている遺伝子の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」または単に「発現ベクター」と称される。一般に、組換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは多くの場合に、プラスミドの形態である。本明細書では、プラスミドが最も一般的に使用されるベクターの形態であるため、「プラスミド」及び「ベクター」は、互換的に使用され得る。

【0113】

本明細書で互換的に使用される「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、任意の長さのヌクレオチドのポリマーを指し、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾されたヌクレオチドもしくは塩基、及び／またはそれらの類似体、あるいは、ＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼによって、または合成反応によって、ポリマーに取り込むことができる任意の基質である可能性がある。

【0114】

「宿主細胞」は、ポリヌクレオチドインサートの取り込みのためのベクター（複数可）のレシピエントであり得る、またはそれであった個々の細胞または細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、子孫は、自然の、偶然の、または故意の変異のために元の親細胞とは必ずしも（形態学的に、またはゲノムＤＮＡ相補的に）完全に同一でないことがある。宿主細胞は、本開示のポリヌクレオチド（複数可）を、インビボで遺伝子導入された細胞を含む。

【0115】

本明細書で使用される場合の「担体」は、用いられる投薬量及び濃度で、それに曝露される細胞または哺乳動物に対して非毒性である薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤を含む。

【0116】

本明細書で使用される場合の「約」という用語は、当業者に容易に知られているそれぞれの値に対する通常の誤差範囲を指す。本明細書での「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び記載する）。

【0117】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明示しない限り、複数の言及を含む。例えば、「抗体」への言及は、モル量などの１つの抗体から多くの抗体までの言及であり、当業者に公知のそれらの等価物を含むなどである。

【0118】

本明細書に記載の本開示の態様及び実施形態が、態様及び実施形態「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことは理解される。

【0119】

概要
本開示は、一部では、ＷＯ２０１６１６４６３７に記載の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体、Ｓ－６０と比べて、１つまたは複数の改善及び／または増強された機能的特徴を示す抗ソルチリン抗体に関する。非限定的な改善及び／または増強された機能特性には、例えば、より高い親和性でソルチリンに結合する、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させるための５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を減少させる、ソルチリンの細胞表面レベルの最大低下を改善する、ソルチリンリガンド：例えば、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の細胞外分泌を増加させる、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合を遮断するための５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を減少させる、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合の最大遮断を改善する、またはそれらの任意の組み合わせを行うことができる抗体が含まれる。ソルチリンの細胞表面レベルを低下させるための５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を減少させること、ソルチリンの細胞表面レベルの最大低下を改善すること、ソルチリンリガンド：例えば、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の細胞外分泌を増加させること、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合を遮断するための５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を減少させること、及びソルチリンへのＰＧＲＮ結合の最大遮断を改善することを含めて、１つまたは複数の改善及び／または増強された機能的特徴を示す種々のＦｃバリアントを有する抗ソルチリン抗体も本明細書では企図される。

【0120】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下において、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体と比べて、より高い有効性を有する。一部の実施形態では、有効性は、ＳＯＲＴ１の細胞表面細胞レベルの低下についての５０％効果濃度（ＥＣ_５０）によって測定される。

【0121】

本開示はさらに、本明細書に記載のとおりの抗ソルチリン抗体を作製及び使用する方法；そのような抗体を含有する医薬組成物；そのような抗体をコードする核酸；ならびにそのような抗体をコードする核酸を含有する宿主細胞に関する。

【0122】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、少なくとも部分的に、ソルチリンの分解、下方調節、切断、受容体脱感作、及び／またはリソソーム標的化を誘導することによってソルチリンのレベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる抗体の能力により、１つまたは複数の活性を有し得る。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、次の特性のうちの１つまたは複数を示す：ａ．ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体のものよりも低い解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する；ｂ．Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体のものよりも低い５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる（例えば、インビトロでヒトソルチリンを発現する遺伝子操作細胞上のソルチリンの細胞表面レベルを低下させる）；ｃ．例えば、Ｋ_Ｄが蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）によって決定される場合、ヒトソルチリンについて、約０．５６０ｎＭ～約１．６３ｎＭの範囲であり得る解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する；ｄ．例えば、Ｋ_Ｄがバイオレイヤー干渉法によって決定される場合、ヒトソルチリンについて、約０．２７０ｎＭ～約２．９１０ｎＭであり得る解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する；ｅ．例えば、ＥＣ_５０がインビトロでＦＡＣＳによって決定される場合、約７２．５８ｐＭ～約１０３．６ｐＭの範囲であり得る５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる（例えば、インビトロでヒトソルチリンを発現する遺伝子操作細胞上のソルチリンの細胞表面レベルを低下させる）；ｆ．約５１．３３％～８８．７６％の範囲であり得る最大低下で、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる；ｇ．Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体のものよりも高く、ＰＧＲＮの細胞外分泌を増加させる；ｈ．例えば、ＥＣ_５０がインビトロでＦＡＣＳによって決定された場合に、約０．３２５ｎＭ～約２．２７ｎＭの範囲であり得る５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合を遮断する（例えば、インビトロでヒトソルチリンを発現する遺伝子操作細胞上のソルチリンへのＰＧＲＮの結合を遮断する）；及び／またはｉ．Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体のものよりも高く、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合の最大遮断を改善する。

【0123】

有利には、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する対照抗ソルチリン抗体）と比較して、より強力に（例えば、より低いＥＣ_５０で）、ソルチリンの細胞表面レベルを（例えば、最高で約３．０２倍）低下させる（例えば、実施例２を参照されたい）。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する対照抗ソルチリン抗体）と比較して、より強力に、より低いＥＣ_５０（最高で約５．３６倍）でソルチリンへのＰＧＲＮの結合を減少させる（例えば、実施例３を参照されたい）。さらに、有利には、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する対照抗ソルチリン抗体）と比較して、ソルチリンについて、より高い親和性（例えば、最高で約２．７９倍高い親和性）（例えば、ＦＡＣＳまたはバイオレイヤー干渉法によって測定した場合に、より低いＫ_Ｄ値）を有する（例えば、実施例１及び４を参照されたい）。驚くべきことに、ソルチリンについてのより高い親和性は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる能力または有効性の上昇（例えば、実施例２及び４を参照されたい）とも、ソルチリンへのＰＧＲＮの結合を遮断する能力または有効性の上昇（例えば、実施例３及び４を参照されたい）とも、必ずしも相関しない。

【0124】

本開示はさらに、製造、貯蔵、及びインビボ投与中の安定性が改善されている抗ソルチリン抗体に関する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、様々なストレス条件下での安定性が改善されている（例えば、実施例４を参照されたい）。

【0125】

ソルチリンタンパク質
一態様では、本開示は、本開示のソルチリンタンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用する、または別段にそれに結合する単離（例えば、モノクローナル）抗体などの抗体を提供する。一部の実施形態では、抗体は、（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体に対して）改善／増強された反応速度で、本開示のソルチリンタンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用する、または別段にそれに結合する。一部の実施形態では、抗体は、対照抗体のものよりも（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体に対して）低い５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で、ヒトソルチリンタンパク質内のエピトープなどの領域と相互作用する、または別段にそれに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質に結合し、かつソルチリンタンパク質に結合した後に、１つまたは複数のソルチリン活性、例えば、細胞上でのソルチリン発現と関連する活性を調節する。本開示のソルチリンタンパク質には、限定ではないが、哺乳類ソルチリンタンパク質、ヒトソルチリンタンパク質、マウスソルチリンタンパク質、及びラットソルチリンタンパク質が含まれる。例示的なソルチリンタンパク質配列は、表３２に示されている。

【0126】

ソルチリンは、ソルチリン１、ＳＯＲＴ１、１００ｋＤａ ＮＴ受容体、糖タンパク質９５（ＧＰ９５）、プログラニュリン受容体（ＰＧＲＮ－Ｒ）、及びニューロテンシン受容体３（ＮＴ－３またはＮＴＲ－３）と様々に呼ばれる。ソルチリンは、Ｉ型膜受容体をコードする８３１アミノ酸タンパク質である。様々なソルチリンホモログが公知であり、それには、限定ではないが、ヒトソルチリン、ラットソルチリン、及びマウスソルチリンが含まれる。ヒトソルチリンのアミノ酸配列は、配列番号８１として下記に示されている（プログラニュリン結合に関係すると予測されている重要なアミノ酸残基は太字で示されており、予測ｐｒｏ－ＮＧＦ結合領域には下線が付されている）：

【0127】

マウスソルチリンのアミノ酸配列は、配列番号８２に示されている：

【0128】

ラットソルチリンのアミノ酸配列は、配列番号８３に示されている：

【0129】

一部の実施形態では、ソルチリンは、シグナル配列を含むプレタンパク質である。一部の実施形態では、ソルチリンは、成熟タンパク質である。一部の実施形態では、成熟ソルチリンタンパク質は、シグナル配列を含まない。一部の実施形態では、成熟ソルチリンタンパク質は、細胞上に発現される。

【0130】

本開示のソルチリンタンパク質は、複数のドメインを含み、それには、限定ではないが、シグナル配列、プロペプチド、内腔ドメイン、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインが含まれる。加えて、本開示のタンパク質は、限定ではないが、脳、脊髄、心臓及び骨格筋、甲状腺、胎盤、及び精巣を含むいくつかの組織において高レベルで発現される。

【0131】

したがって、本明細書で使用される場合、本開示の「ソルチリン」タンパク質には、限定ではないが、哺乳類ソルチリンタンパク質、ヒトソルチリンタンパク質、霊長類ソルチリンタンパク質、マウスソルチリンタンパク質、及びラットソルチリンタンパク質が含まれる。加えて、本開示の抗ソルチリン抗体は、哺乳類ソルチリンタンパク質、ヒトソルチリンタンパク質、霊長類ソルチリン、マウスソルチリンタンパク質、及びラットソルチリンタンパク質のうちの１種または複数内のエピトープに結合し得る。

【0132】

ソルチリンタンパク質ドメイン
本開示のソルチリンタンパク質は、Ａｓｐ－ｂｏｘモチーフ、１０枚ブレードのベータプロペラ構造、及び疎水性ループを含有するＶｐｓ１０ｐドメイン；及び１０ＣＣドメインなどのいくつかのドメインを含有する。

【0133】

本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質とプロニューロトロフィンまたはニューロトロフィンとの間の相互作用は、１０枚ブレードのベータプロペラ構造及びＡｓｐ－ｂｏｘモチーフを含有するＶｐｓ１０ｐドメインによって媒介される。ある特定の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質は、１０枚ブレードのベータプロペラ構造を含み、かつヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基７８～６１１または配列番号８１のアミノ酸残基７８～６１１に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基内に位置するＶｐｓ１０ｐドメインを含む。ある特定の実施形態では、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基１９０～２２０または配列番号８１のアミノ酸残基１９０～２２０に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基は、Ｖｐｓ１０ｐドメイン内に位置する。

【0134】

本開示のＶｐｓ１０ｐドメインは、Ａｓｐ－ｂｏｘモチーフを含み得る。本明細書で使用される場合、Ａｓｐ－ｂｏｘモチーフは、次の配列を有する：（Ｓ／Ｔ）－Ｘ－（Ｄ／Ｎ）－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－（Ｗ／Ｆ／Ｙ）（配列番号８４）、またはＸ－Ｘ－（Ｓ／Ｔ）－Ｘ－（Ｄ／Ｎ）－Ｘ－Ｇ－Ｘ－（Ｔ／Ｓ）－（Ｗ／Ｆ／Ｙ）－Ｘ（配列番号８５）（式中、Ｘは、任意のアミノ酸を表す）。ヒトソルチリンでは、Ａｓｐ－ｂｏｘモチーフは、ヒトソルチリンのアミノ酸残基２００～２０７に位置するＳＳＤＦＡＫＮＦ（配列番号８６）である。したがって、ある特定の実施形態では、Ａｓｐ－ｂｏｘモチーフは、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基２００～２０７または配列番号８１のアミノ酸残基２００～２０７に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基に位置する。

【0135】

本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質とｐ７５との間の相互作用は、Ｖｐｓ１０ｐドメインの疎水性ループの１０ＣＣドメインによって媒介される。

【0136】

ある特定の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基６１０～７５７または配列番号８１のアミノ酸残基６１０～７５７に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基内に位置する１０ＣＣドメインを含有する。好ましい実施形態では、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基５９２～５９３、６１０～６６０、及び／または６６７～７４９または配列番号８１のアミノ酸残基５９２～５９３、６１０～６６０、及び／または６６７～７４９に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基は、ソルチリンの１０ＣＣドメイン内に位置する。

【0137】

他の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質は、Ｖｐｓ１０ｐドメイン内にヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基１３０～１４１または配列番号８１のアミノ酸残基１３０～１４１に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基内に位置する疎水性ループを含有する。

【0138】

当業者は分かるであろうとおり、本開示のドメインの開始及び終了残基は、使用されるコンピュータモデリングプログラムまたはドメインを決定するために使用される方法に応じて変化し得る。

【0139】

ソルチリン結合パートナー
本開示のソルチリンタンパク質は、限定ではないが、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）タンパク質；ニューロトロフィン、例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロ－神経成長因子（Ｐｒｏ－ＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、プロ－脳由来神経栄養因子（Ｐｒｏ－ＢＤＮＦ）、及び脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）；ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、アミロイド前駆体タンパク質、Ａベータペプチド、ＰＣＳＫ９、ｐ７５ＮＴＲ、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）を含む１つまたは複数のタンパク質と相互作用する（例えば、それに結合する）ことができる。

【0140】

プログラニュリン（ＰＧＲＮ）
本開示のソルチリンタンパク質は、プログラニュリンと直接相互作用し（例えば、それに結合し）、プログラニュリンの分解を媒介することが示されている（例えば、Ｚｈｅｎｇ,Ｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１１）ＰＬｏＳ ＯＮＥ ６（６）：ｅ２１０２３）。

【0141】

プログラニュリンは、ＰＧＲＮ、プロエピテリン、グラニュリン－エピテリン前駆体、ＰＣ（前立腺癌）細胞由来成長因子（ＰＣＤＧＦ）及びアクログラニンと様々に呼ばれる。プログラニュリンは、５９３のアミノ酸からなるタンパク質であり、前駆体ＰＧＲＮからタンパク質分解的に切断され得る６～２５ｋＤａの範囲の小さなグラニュリン（エピテリン）モチーフの７．５回のリピート構造を有する、６８．５ｋＤの分泌糖タンパク質をコードしている。プログラニュリン切断産物の例には、限定ではないが、グラニュリンＡ／エピテリン１、グラニュリンＢエピテリン２、グラニュリンＣ、グラニュリンＤ、グラニュリンＥ、グラニュリンＦ、グラニュリンＧ及びプログラニュリンに由来する任意の他の既知のペプチド産物が含まれる。

【0142】

したがって、プログラニュリンレベルを上昇させる、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、及び／またはソルチリンとプログラニュリンとの相互作用（例えば、結合）を遮断する本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの発現及び／もしくは活性レベルの低下、細胞死（例えば、神経細胞死）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、正常老化の望ましくない症状、認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、椎間板変性、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、老人病、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、気道感染症、敗血症、眼感染症、全身感染、炎症性疾患、関節炎、多発性硬化症、代謝障害、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病、組織もしくは血管損傷、外傷、及び／または１つまたは複数の正常老化の望ましくない症状に関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを減少させ、またはそれを処置するために有益であろう。加えて、プログラニュリンレベルを上昇させ、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させ、及び／またはソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害し得る、１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導し得る、プログラニュリンまたはそのフラグメントのエンドソーム内在化を減少させ得る、及び／またはプログラニュリンの有効濃度を増加させ得る。

【0143】

一部の実施形態では、プログラニュリンレベルを上昇させ、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させ、及び／またはソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基１３１～１３８、１７５～１８１、１９０～２２０、１９９～２２０、１９０～２１１、１９６～２０７、１９６～１９９、２００～２０７、２０３～２０７、２０７～２３１、２０７～２２７、２１２～２２１、２３３～２４３、２３７～２４７、２３７～２６０、２９７～３１７、３１４～３３８、３６７～３９１、４２９～４４３、６２３～６３２、及び／または７４０～７４９内；または配列番号８１のアミノ酸残基１３１～１３８、１７５～１８１、１９０～２２０、１９９～２２０、１９０～２１１、１９６～２０７、１９６～１９９、２００～２０７、２０３～２０７、２０７～２３１、２０７～２２７、２１２～２２１、２３３～２４３、２３７～２４７、２３７～２６０、２９７～３１７、３１４～３３８、３６７～３９１、４２９～４４３、６２３～６３２、及び／または７４０～７４９に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基内の１つまたは複数のアミノ酸に結合する。他の実施形態では、プログラニュリンレベルを上昇させ、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させ、及び／またはソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基Ｈｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００；または配列番号８１の１つまたは複数のアミノ酸残基Ｈｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基のうちの１つまたは複数のアミノ酸に結合し得る。

【0144】

他のソルチリンリガンド
本開示のソルチリンタンパク質は、プロ－ドメインを含み、典型的にアポトーシス促進性であるプロ－ニューロトロフィン（例えば、ｐｒｏ－ＮＧＦ）と直接的に相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。この結合は、配列番号８１のアミノ酸残基１６３～１７４に対応するソルチリン上の線状エピトープを介して媒介され得る。本開示のソルチリンタンパク質はまた、ソルチリンのベータ－プロペラ構造内でニューロテンシンと相互作用する（例えば、結合する）ことが示されており、重要な接触は、ヒトソルチリンのセリン２８３にあることが示されている。

【0145】

本開示のソルチリンタンパク質はまた、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）と、ソルチリンの１０ＣＣドメインまたはソルチリンのＶｐｓ１０ｐドメインの疎水性ループ内で相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質は、ｐ７５と共に、アポトーシスシグナル伝達を誘導するプロ－ニューロトロフィンについて補助受容体として機能し得る。本開示のソルチリンタンパク質はさらに、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。

【0146】

本開示のソルチリンタンパク質は、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）と相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質は、ＬｐＬに結合し、その分解を変更する。本開示のソルチリンタンパク質は、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）と相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質は、ＡＰＯＡ５に結合し、その分解を変更する。

【0147】

本開示のソルチリンタンパク質は、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ、ＡＰＯＥ２、ＡＰＯＥ３、ＡＰＯＥ４）と相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質は、ＡＰＯＥ、さらには、ＡベータペプチドなどのＡＰＯＥが運搬する作用物質に結合し、その分解及び輸送を変更する。加えて、本開示のソルチリンタンパク質は、受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）と相互作用する（例えば、結合する）ことが示されている。さらに、本開示のソルチリンタンパク質は、プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）と相互作用し（例えば、結合し）、それを循環に分泌することが示されている。

【0148】

抗ソルチリン抗体のいずれかの一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンと１種または複数の本開示の他のソルチリンリガンドとの間の相互作用を阻害し（例えば、遮断し）得る。一部の実施形態では、１種または複数の他のリガンドは、プロ－ニューロトロフィン、ニューロテンシン、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）、アミロイド前駆体タンパク質、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、アポリポタンパク質、受容体関連タンパク質、及び／またはプロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型のうちの１種または複数である。そのような抗体は、１種または複数の他のソルチリンリガンド発現及び／または活性のレベルの低下、細胞死（例えば、ニューロン細胞死）に関連する状態及び／または疾患を予防し、そのリスクを減少させ、またはそれを処置するために有益であり得る。一部の実施形態では、１種または複数の他のリガンドは、プロ－ニューロトロフィン、ニューロテンシン、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）、アミロイド前駆体タンパク質、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、アポリポタンパク質、受容体関連タンパク質、及び／またはプロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型のうちの１種または複数である。

【0149】

ソルチリンと本開示の１種または複数の他のソルチリンリガンドとの相互作用を阻害する（例えば、遮断する）本開示の抗ソルチリン抗体はまた、１種または複数の他のソルチリンリガンドによって誘導される細胞死（例えば、アポトーシス）も阻止し得る。一部の実施形態では、１種または複数の他のリガンドは、プロ－ニューロトロフィン、ニューロテンシン、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）、アミロイド前駆体タンパク質、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、アポリポタンパク質、受容体関連タンパク質、及び／またはプロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型のうちの１種または複数である。

【0150】

抗ソルチリン抗体のいずれかの一部の実施形態では、ソルチリンと本開示の１種または複数のソルチリンリガンドとの相互作用を阻害する（例えば、遮断する）本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基１３１～１３８、１７５～１８１、１９０～２２０、１９９～２２０、１９０～２１１、１９６～２０７、１９６～１９９、２００～２０７、２０３～２０７、２０７～２３１、２０７～２２７、２１２～２２１、２３３～２４３、２３７～２４７、２３７～２６０、２９７～３１７、３１４～３３８、３６７～３９１、４２９～４４３、６２３～６３２、及び／または７４０～７４９内のアミノ酸残基内；または配列番号８１のアミノ酸残基１３１～１３８、１７５～１８１、１９０～２２０、１９９～２２０、１９０～２１１、１９６～２０７、１９６～１９９、２００～２０７、２０３～２０７、２０７～２３１、２０７～２２７、２１２～２２１、２３３～２４３、２３７～２４７、２３７～２６０、２９７～３１７、３１４～３３８、３６７～３９１、４２９～４４３、６２３～６３２、及び／または７４０～７４９に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基内の１つまたは複数のアミノ酸と結合する。一部の実施形態では、１種または複数の他のリガンドは、プロ－ニューロトロフィン、ニューロテンシン、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）、アミロイド前駆体タンパク質、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、アポリポタンパク質、受容体関連タンパク質、及び／またはプロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型のうちの１種または複数である。

【0151】

抗ソルチリン抗体のいずれかの他の実施形態では、ソルチリンと本開示の１種または複数のソルチリンリガンドとの相互作用を阻害する（例えば、遮断する）本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基Ｈｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００；または配列番号８１の１つまたは複数のアミノ酸残基Ｈｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基のうちの１つまたは複数のアミノ酸に結合する。一部の実施形態では、１種または複数の他のリガンドは、プロ－ニューロトロフィン、ニューロテンシン、低親和性神経成長因子（ＮＧＦ）受容体（ｐ７５）、アミロイド前駆体タンパク質、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ、アポリポタンパク質、受容体関連タンパク質、及び／またはプロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型のうちの１種または複数である。

【0152】

ソルチリン抗体
本開示のある特定の態様は、１つまたは複数の改善及び／または増強された機能特性を含む抗ソルチリン抗体に関する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＷＯ２０１６１６４６３７に記載のとおりの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体、Ｓ－６０に比べて、１つまたは複数の改善及び／または増強された機能特性を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン（例えば、ヒトソルチリン）について、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）のものよりも高い親和性を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）のものよりも高い程度まで低下させ、かつ５０％効果濃度（ＥＣ５０）は対照抗体のものよりも低い。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比べて、ソルチリンの細胞表面レベルの最大低下を改善する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比べて、細胞外プログラニュリン（ＰＧＲＮ）の分泌を増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのＰＧＲＮの結合を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも高い程度まで遮断し、かつ５０％効果濃度（ＥＣ５０）は対照抗体のものよりも低い。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比べて、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合の最大遮断を改善する。

【0153】

また、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる５０％効果濃度（ＥＣ５０）の減少、ソルチリンの細胞表面レベルの最大低下の改善、ＰＧＲＮの細胞外分泌の増加、ソルチリンへのＰＧＲＮ結合を遮断する５０％効果濃度（ＥＣ５０）の減少、及びソルチリンへのＰＧＲＮ結合の最大遮断の改善を含む、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体と比べて１つまたは複数の改善及び／または増強された機能特性を示す種々のＦｃバリアントを有する抗ソルチリン抗体も本明細書では企図される。

【0154】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒト抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、コンジュゲート抗体、またはキメラ抗体である。

【0155】

好ましい一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体である。

【0156】

抗ソルチリン抗体結合エピトープ
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質及び／または天然に存在するバリアントに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトタンパク質であるソルチリンタンパク質に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、野生型タンパク質であるソルチリンタンパク質に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、天然に存在するバリアントであるソルチリンタンパク質に結合する。

【0157】

ある特定の好ましい実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質に特異的に結合する。

【0158】

本開示のある特定の態様は、不連続ソルチリンエピトープに結合する抗ソルチリン抗体を提供する。一部の実施形態では、不連続ソルチリンエピトープは、２つ以上のエピトープ、３つ以上のエピトープ、４つ以上のエピトープ、５つ以上のエピトープ、６つ以上のエピトープ、７つ以上のペプチド、８つ以上のエピトープ、９つ以上のエピトープ、または１０以上のエピトープを含む。一部の実施形態では、ペプチドはそれぞれ、配列番号８１のアミノ酸配列の５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、２０以上、２１以上、２２以上、２３以上、２４以上、２５以上、２６以上、２７以上、２８以上、２９以上、もしくは３０以上のアミノ酸残基；または配列番号８１のアミノ酸配列に対応する哺乳類ソルチリンタンパク質上の５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、１８以上、１９以上、２０以上、２１以上、２２以上、２３以上、２４以上、２５以上、２６以上、２７以上、２８以上、２９以上、または３０以上のアミノ酸残基を含む。本開示の他の態様は、ソルチリンの立体配座エピトープに結合する抗ソルチリン抗体を提供する。

【0159】

本開示のある特定の態様は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基２０７～２３１内；または配列番号８１のアミノ酸残基２０７～２３１に対応する哺乳類ソルチリン上のアミノ酸残基内の１つまたは複数のアミノ酸に結合する抗ソルチリン抗体を提供する。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、及び／またはＳｅｒ２２７；または配列番号８１のアミノ酸残基Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、及び／またはＳｅｒ２２７に対応する哺乳類ソルチリン上のアミノ酸残基のうちの１つまたは複数のアミノ酸に結合する。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン（配列番号８１）のアミノ酸残基Ｆ１０５、Ｌ１０８、Ｒ１０９、Ｇ１１０、Ｉ５３７、Ｆ５６９、Ｅ５９０、Ｆ５９２、Ｌ５９３、Ｓ５９５、及び／またはＷ５９７；または配列番号８１のアミノ酸残基Ｆ１０５、Ｌ１０８、Ｒ１０９、Ｇ１１０、Ｉ５３７、Ｆ５６９、Ｅ５９０、Ｆ５９２、Ｌ５９３、Ｓ５９５、及び／またはＷ５９７に対応する哺乳類ソルチリン上のアミノ酸残基のうちの１つまたは複数のアミノ酸に結合する。本開示の他の態様は、アミノ酸残基（Ｓ／Ｔ）－Ｘ－（Ｄ／Ｎ）－Ｘ－Ｘ－Ｘ－Ｘ－（Ｗ／Ｆ／Ｙ）（式中、Ｘは、任意のアミノ酸を表す）（配列番号８４）を有するエピトープに結合する抗ソルチリン抗体を提供する。

【0160】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞の表面上に発現する本開示のソルチリンタンパク質に結合し、かつ裸の抗体は、ソルチリンタンパク質と、プログラニュリン（ＰＧＲＮ）、プロ－ニューロトロフィン、ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロ－神経成長因子（ｐｒｏ－ＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、プロ－脳由来神経栄養因子（ｐｒｏ－ＢＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、ＰＣＳＫ９、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）から選択されるタンパク質との間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞の表面上に発現する本開示のソルチリンタンパク質に結合し、かつ裸の抗体は、ソルチリンタンパク質とＰＧＲＮとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。

【0161】

一部の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質に結合する本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質と、プログラニュリン、プロ－ニューロトロフィン、ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロ－神経成長因子（ｐｒｏ－ＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、プロ－脳由来神経栄養因子（ｐｒｏ－ＢＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、ＰＣＳＫ９、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用（例えば、結合）を、細胞表面上または細胞内部のいずれかのこれらのタンパク質との相互作用に利用可能なソルチリンの有効レベルを低下させることによって阻害する。

【0162】

一部の実施形態では、本開示のソルチリンタンパク質に結合する本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質と、プログラニュリン、プロ－ニューロトロフィン、ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロ－神経成長因子（ｐｒｏ－ＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、プロ－脳由来神経栄養因子（ｐｒｏ－ＢＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、ＰＣＳＫ９、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用（例えば、結合）を、ソルチリンの分解を誘導することによって阻害する。

【0163】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン、または限定ではないが、哺乳類ソルチリンタンパク質、もしくは非ヒト霊長類ソルチリンタンパク質を含む、そのホモログに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに特異的に結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンに結合し、かつ他の種からのソルチリンオルソログまたはホモログと交差反応しない。

【0164】

抗ソルチリン抗体競合結合
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、表１～２９に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの他の抗ソルチリン抗体の結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４；及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗体の結合を競合的に阻害する。

【0165】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへの結合について、その抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへのＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４；及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体の結合を、その抗ソルチリン抗体の非存在下でのソルチリンへの結合と比較して約５０％～１００％の範囲の量で減少させる場合に、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗ソルチリン抗体と競合する。

【0166】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへの結合について、その抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへのＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４；及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体の結合を、その抗ソルチリン抗体の非存在下でのソルチリンへの結合と比較して少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％減少させる場合に、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗ソルチリン抗体と競合する。

【0167】

一部の実施形態では、ソルチリンへのＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体の結合を１００％減少させる本開示の抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへのＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体の結合を本質的に完全に遮断することを示している。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体ならびにＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体は、抗ソルチリン抗体と、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体との１０：１の比、９：１の比、８：１の比、７：１の比、６：１の比、５：１の比、４：１の比、３：１の比、２：１の比、１：１の比、０．７５：１の比、０．５：１の比、０．２５：１の比、０．１：１の比、０．０７５：１の比、０．０５０：１の比、０．０２５：１の比、０．０１：１の比、０．００７５：の比、０．００５０：１の比、０．００２５：１の比、０．００１：の比、０．０００７５：１の比、０．０００５０：１の比、０．０００２５：１の比、０．０００１：の比、１：１０の比、１：９の比、１：８の比、１：７の比、１：６の比、１：５の比、１：４の比、１：３の比、１：２の比、１：０．７５の比、１：０．５の比、１：０．２５の比、１：０．１の比、１：０．０７５の比、１：０．０５０の比、１：０．０２５の比、１：０．０１の比、１：０．００７５の比、１：０．００５０の比、１：０．００２５の比、１：０．００１の比、１：０．０００７５の比、１：０．０００５０の比、１：０．０００２５の比、または１：０．０００１の比に対応する量で存在する。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して約１．５倍から１００倍の範囲、または１００倍超の量の過剰で存在する。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体の量と比較して約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、または１００倍過剰である量で存在する。

【0168】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、表１～２９に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合するソルチリンエピトープと同じか、または重複するヒトソルチリンのエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４；及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗体が結合するソルチリンエピトープと同じか、または重複するヒトソルチリンのエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、表１～２９に列挙されている抗体のいずれかから選択される少なくとも１つの抗体が結合するのと本質的に同じソルチリンエピトープに結合する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４；及びそれらの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの抗体が結合するのと本質的に同じソルチリンエピトープに結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）で提供される。

【0169】

ＢＩＡｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイ、またはフローサイトメトリーなどの当技術分野で公知の任意の適切な競合アッセイまたはソルチリン結合アッセイを利用して、抗ソルチリン抗体が、ソルチリンへの結合についてＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）；またはＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４；及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の抗体と競合するかどうかを決定することができる。例示的な競合アッセイでは、固定化ソルチリンまたは細胞表面上にソルチリンを発現する細胞を、ソルチリン（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）に結合する第１の標識抗体及びソルチリンへの結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートする。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在してもよい。対照として、固定化ソルチリンまたはソルチリンを発現する細胞を、第１の標識抗体は含むが、第２の非標識抗体は含まない溶液中でインキュベートする。ソルチリンへの第１の抗体の結合を許容する条件下でのインキュベーションの後に、過剰の非結合抗体を除去し、固定化ソルチリンまたはソルチリンを発現する細胞と会合した標識の量を測定する。固定化ソルチリンまたはソルチリンを発現する細胞と会合した標識の量が、対照試料と比べて試験試料において実質的に減少した場合、それは、第２の抗体が、ソルチリンへの結合について第１の抗体と競合していることを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ,Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。

【0170】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへの結合について、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体と競合する。

【0171】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する。

【0172】

追加の抗ソルチリン抗体、例えば、本開示のソルチリンタンパク質に特異的に結合する抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について同定され、スクリーニングされ、及び／または特徴づけられ得る。

【0173】

抗ソルチリン抗体重鎖及び軽鎖可変領域
Ａ．重鎖ＨＶＲ
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１４～１６に示されているとおり）から選択される１つまたは複数の（例えば、１つまたは複数、２つ以上、または３つすべての）ＨＶＲを含む重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１４～１６に示されているとおり）を含む。

【0174】

一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、式Ｉ：ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＸ_１Ｓ（配列番号４）（式中、Ｘ_１は、ＫまたはＥである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号２～３から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、式ＩＩ：ＡＲＱＧＳＩＸ_１ＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号７）による配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号５～６から選択される配列を含む。

【0175】

一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ１は、置換（例えば、配列番号１のアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、または最大５個のアミノ酸が、配列番号１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失している。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、配列番号２～３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ２は、置換（例えば、配列番号２～３のアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、または最大５個のアミノ酸が、配列番号２～３から選択されるＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失している。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、配列番号５～６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｈ３は、置換（例えば、配列番号５～６のアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、または最大５個のアミノ酸が、配列番号５～６から選択されるＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失している。

【0176】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、式Ｉによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び式ＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0177】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0178】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせ（表１４～１６に示されているとおり）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0179】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含む重鎖可変領域を含む。

【0180】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む。

【0181】

Ｂ．軽鎖ＨＶＲ
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１７～１９に示されているとおり）から選択される１つまたは複数の（例えば、１つまたは複数、２つ以上、または３つすべての）ＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１７～１９に示されているとおり）を含む。

【0182】

一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、式ＩＩＩ：ＲＳＳＱＸ_１ＬＬＸ_２ＳＸ_３ＧＹＮＹＬＤ（配列番号２８）（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＧであり、Ｘ_２は、ＲまたはＨであり、かつＸ_３は、Ｎ、Ｔ、Ｓ、Ｇ、Ｒ、Ｄ、Ｈ、Ｋ、Ｑ、Ｙ、Ｅ、Ｗ、Ｆ、Ｉ、Ｖ、Ａ、Ｍ、またはＬである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＳＧＹＮＹＬＤ（配列番号１０）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＧＧＹＮＹＬＤ（配列番号１１）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＲＧ ＹＮＹＬＤ（配列番号１２）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＤＧＹＮＹＬＤ（配列番号１３）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＨＧＹＮＹＬＤ（配列番号１４）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＫＧＹＮＹＬＤ（配列番号１５）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＱＧＹＮＹＬＤ（配列番号１６）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＹＧＹＮＹＬＤ（配列番号１７）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＥＧＹＮＹＬＤ（配列番号１８）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＷＧＹＮＹＬＤ（配列番号１９）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＦＧＹＮＹＬＤ（配列番号２０）、ＲＳＳＱＳＬ ＬＲＳＩＧＹＮＹＬＤ（配列番号２１）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＶＧＹＮＹＬＤ（配列番号２２）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＡＧ ＹＮＹＬＤ（配列番号２３）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＭＧＹＮＹＬＤ（配列番号２４）、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＬＧＹＮＹＬＤ（配列番号２５）、ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）、またはＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）の配列を含む。具体的な一実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）の配列を含む。別の具体的実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）（表１９に示されているとおり）の配列を含む。

【0183】

一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、式ＩＶ：ＬＧＳＮＲＸ１Ｓ（配列番号３１）（式中、Ｘ１は、ＡまたはＶである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２９～３０から選択される配列を含む。

【0184】

一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、式Ｖ：ＭＱＱＱＥＸ１ＰＬＴ（配列番号３４）（式中、Ｘ１は、ＡまたはＴである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３２～３３から選択される配列を含む。

【0185】

一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、配列番号８～２７から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ１は、置換（例えば、配列番号８～２７から選択されるアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、または最大５個のアミノ酸が、配列番号８～２７から選択されるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失している。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、配列番号２９～３０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ２は、置換（例えば、配列番号２９～３０のアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、または最大５個のアミノ酸が、配列番号２９～３０から選択されるＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失している。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、配列番号３２～３３から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、ＨＶＲ－Ｌ３は、置換（例えば、配列番号３２～３３のアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１個、最大２個、最大３個、最大４個、または最大５個のアミノ酸が、配列番号３２～３３から選択されるＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列において置換、挿入、及び／または欠失している。

【0186】

一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、式ＩＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、式ＩＶによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び式Ｖによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３２～３３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0187】

一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせ（表１７～１９に示されているとおり）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0188】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む軽鎖可変領域を含む。

【0189】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0190】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0191】

Ｃ．重鎖ＨＶＲ及び軽鎖ＨＶＲ
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１４～１６に示されているとおり）から選択される１つまたは複数の（例えば、１つまたは複数、２つ以上、または３つすべての）ＨＶＲを含む重鎖可変領域、ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１７～１９に示されているとおり）から選択される１つまたは複数の（例えば、１つまたは複数、２つ以上、または３つすべての）ＨＶＲを含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３（表１４～１６に示されているとおり）を含み、かつ軽鎖可変領域は、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３（表１７～１９に示されているとおり）を含む。

【0192】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、式Ｉによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び式ＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、式ＩＩＩによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、式ＩＶによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び式Ｖによる配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３２～３３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0193】

一部の態様では、重鎖可変領域は、配列番号１の配列を含むＨＶＲ－Ｈ１、配列番号２～３から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ２、及び配列番号５～６から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み、かつ軽鎖可変領域は、配列番号８～２７から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ１、配列番号２９～３０から選択される配列を含むＨＶＲ－Ｌ２、及び配列番号３２の配列を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0194】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせ（表１４～１６に示されているとおり）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびに抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、Ｓ－６０－２４、またはそれらの任意の組み合わせ（表１７～１９に示されているとおり）のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0195】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域ならびにＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含み、その際、抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表１４～１９に示されているとおり）のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む。

【0196】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、その際、重鎖可変領域は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３のうちの１つまたは複数を含み；かつ軽鎖可変領域は、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３のうちの１つまたは複数を含む。

【0197】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0198】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0199】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0200】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0201】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0202】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0203】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0204】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域；ならびにアミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0205】

Ｄ．重鎖可変領域
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０個のアミノ酸が、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。

【0206】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む。

【0207】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表３０に示されているとおり）の重鎖可変領域を含む。

【0208】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域を含む。

【0209】

Ｅ．軽鎖可変領域
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０個のアミノ酸が、配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。

【0210】

一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号５７のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号６０のアミノ酸配列を含む。

【0211】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表３１に示されているとおり）の軽鎖可変領域を含む。

【0212】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0213】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域を含む。

【0214】

Ｆ．重鎖可変領域及び軽鎖可変領域
一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ軽鎖可変領域は、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列と少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、置換（例えば、配列番号５４～５６から選択されるアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び置換（例えば、配列番号５７～８０から選択されるアミノ酸配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含むが、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０個のアミノ酸が、配列番号５４～５６から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失しており；かつ最大１、最大２、最大３、最大４、最大５、最大６、最大７、最大８、最大９、または最大１０個のアミノ酸が、配列番号５７～８０から選択される軽鎖可変領域アミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。

【0215】

一部の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５４～５６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み；及び／または軽鎖可変領域は、配列番号５７～５８、６０～７８、及び８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。

【0216】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンタンパク質に結合し、その際、該抗体は、配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0217】

一態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0218】

一態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。

【0219】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表３０に示されているとおり）の重鎖可変領域、及び抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表３１に示されているとおり）の軽鎖可変領域を含む。

【0220】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号５６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号５６及び６０から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］（表３０に示されているとおり）の重鎖可変領域、及び抗体Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］（表３１に示されているとおり）の軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］（表３０に示されているとおり）の重鎖可変領域、及び抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］（表３１に示されているとおり）の軽鎖可変領域を含む。

【0221】

例示的な抗ソルチリン抗体
一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗ソルチリンモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖及び軽鎖を含む抗ソルチリンモノクローナル抗体である。

【0222】

（１）Ｓ－６０－１０
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１０または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１０のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0223】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0224】

（２）Ｓ－６０－１１
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１１または配列番号５８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0225】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0226】

（３）Ｓ－６０－１２
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１２または配列番号５９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１２のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0227】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0228】

（４）Ｓ－６０－１３
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１３または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１３のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0229】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３５または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３５または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0230】

（５）Ｓ－６０－１４
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５５のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５５のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１４または配列番号５８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0231】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３５または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３５または配列番号１３６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0232】

（６）Ｓ－６０－１５
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１５または配列番号５７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0233】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0234】

（７）Ｓ－６０－１５．１
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号６０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１５．１または配列番号６０のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１５．１のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0235】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0236】

（８）Ｓ－６０－１６
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７７のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１６または配列番号７７のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１６のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0237】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0238】

（９）Ｓ－６０－１８
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７８のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１８または配列番号７８のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１８のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0239】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0240】

（１０）Ｓ－６０－１９
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５４のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号５４のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号７９のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－１９または配列番号７９のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－１９のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0241】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１０５または配列番号１０６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0242】

（１１）Ｓ－６０－２４
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む；及び／または軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインを含み、その際、重鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、その際、軽鎖可変ドメインは、抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号５６のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号５６のＶＨ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＨは、（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）配列を含み、かつ置換（例えば、参照配列に対して保存的置換、挿入、または欠失）を含有するが、その配列を含む抗ソルチリン抗体は、ソルチリンに結合する能力は維持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、合計１～５個のアミノ酸が、抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変ドメインアミノ酸配列または配列番号８０のアミノ酸配列において置換されている、挿入されている、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＨＶＲの外側の領域において（すなわち、ＦＲ領域において）生じる。一部の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、ＦＲ領域において生じる。任意選択で、抗ソルチリン抗体は、配列の翻訳後修飾を含めて、抗体Ｓ－６０－２４または配列番号８０のＶＬ配列を含む。特定の実施形態では、ＶＬは、（ａ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、（ｂ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及び（ｃ）抗体Ｓ－６０－２４のＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つまたは３つのＨＶＲを含む。

【0243】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号１３７または配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。

【0244】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４からなる群から選択される抗体の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含む抗体と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する。

【0245】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１０である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１０と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１０の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0246】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１１である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１１と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0247】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１２である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１２と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１２の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0248】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１３である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１３と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１３の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0249】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１４である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１４と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0250】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１５である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１５と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0251】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１５．１と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１５．１の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0252】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１６である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１６と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１６の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0253】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１８である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１８と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１８の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0254】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－１９である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－１９と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－１９の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0255】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリンモノクローナル抗体Ｓ－６０－２４である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ｓ－６０－２４と本質的に同じソルチリンエピトープに結合する単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の軽鎖可変領域を含む単離抗体である。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、モノクローナル抗体Ｓ－６０－２４の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む単離抗体である。

【0256】

ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アンタゴニスト抗体である。ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、アゴニスト抗体である。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する。

【0257】

追加の抗ソルチリン抗体、例えば、本開示のソルチリンタンパク質に特異的に結合する抗体は、当技術分野で公知の様々なアッセイによって、それらの物理的／化学的特性及び／または生物学的活性について、同定され、スクリーニングされ、及び／または特徴づけされ得る。

【0258】

本開示のある特定の態様は、対応する単一の抗ソルチリン抗体の利用と比較して、一緒に使用した場合に、相加効果または相乗効果を示す２つ以上の抗ソルチリン抗体の使用に関する。

【0259】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンタンパク質に結合する抗体フラグメントである。

【0260】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリン、ヒトソルチリンの天然に存在するバリアント、及びヒトソルチリンの疾患バリアントからなる群から選択される１つまたは複数のヒトタンパク質に結合する抗体フラグメントである。

【0261】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである抗体フラグメントである。

【0262】

抗体フレームワーク
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４（表２０～２３に示されているとおり）から選択される１つまたは複数（例えば、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、ＶＨ ＦＲ１は、ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬ ＴＣＡＶＳＧ（配列番号３５）の配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ ＦＲ２は、ＷＩＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＩＧ（配列番号３６）の配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、式ＶＩ：Ｘ_１ＶＴＩＳＶＤＴＳＫＮＱＦＳＬＸ_２ＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＶＹＹＣ（配列番号３９）（式中、Ｘ_１は、ＱまたはＲであり、かつＸ_２は、ＥまたはＫである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ ＦＲ３は、配列番号３７～３８からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ＶＨ ＦＲ４は、ＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ（配列番号４０）の配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩによるＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。

【0263】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、配列番号３７～３８から選択される配列を含むＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。

【0264】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表２０～２３に示されているとおり）のＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域を含む。

【0265】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４（表２４～２７に示されているとおり）から選択される１つまたは複数（例えば、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ１は、式ＶＩＩ：ＤＩＶＭＴＱＳＰＬＳＬＰＶＴＰＧＸ_１Ｘ_２ＡＳＩＳＣ（配列番号４４）（式中、Ｘ_１は、ＥまたはＧであり、かつＸ_２は、ＰまたはＳである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ１は、配列番号４１～４３からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ２は、式ＶＩＩＩ：ＷＹＬＱＫＰＧＱＸ_１ＰＱＬＬＩＹ（配列番号４７）（式中、Ｘ_１は、ＳまたはＰである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ２は、配列番号４５～４６からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ３は、式ＩＸ：ＧＶＰＤＲＸ_１ＳＧＳＧＳＧＴ ＤＦＴＬＫＩＳＲＸ_２ＥＡＥＤＶＧＸ_３ＹＹＣ（配列番号５２）（式中、Ｘ_１は、ＦまたはＬであり、Ｘ_２は、ＡまたはＶであり、かつＸ_３は、ＶまたはＡである）による配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ３は、配列番号４８～５１からなる群から選択される配列を含む。一部の実施形態では、ＶＬ ＦＲ４は、ＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号５３）の配列を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、式ＶＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ１、式ＶＩＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ２、式ＩＸによる配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0266】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号４１～４３から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ１、配列番号４５～４６から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ２、配列番号４８～５１から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0267】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表２４～２７に示されているとおり）のＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0268】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４（表２０～２３に示されているとおり）から選択される１つまたは複数（例えば、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む重鎖可変領域、ならびにＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４（表２４～２７に示されているとおり）から選択される１つまたは複数（例えば、１つまたは複数、２つ以上、３つ以上、または４つすべて）のフレームワーク領域を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、式ＶＩによるＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域；ならびに式ＶＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ１、式ＶＩＩＩによる配列を含むＶＬ ＦＲ２、式ＩＸによる配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、配列番号３５の配列を含むＶＨ ＦＲ１、配列番号３６の配列を含むＶＨ ＦＲ２、配列番号３７～３８から選択される配列を含むＶＨ ＦＲ３、及び配列番号４０の配列を含むＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域；配列番号４１～４３から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ１、配列番号４５～４６から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ２、配列番号４８～５１から選択される配列を含むＶＬ ＦＲ３、及び配列番号５３の配列を含むＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0269】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表２０～２３に示されているとおり）のＶＨ ＦＲ１、ＶＨ ＦＲ２、ＶＨ ＦＲ３、及びＶＨ ＦＲ４を含む重鎖可変領域、ならびに抗体Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６；Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、またはＳ－６０－２４（表２４～２７に示されているとおり）のＶＬ ＦＲ１、ＶＬ ＦＲ２、ＶＬ ＦＲ３、及びＶＬ ＦＲ４を含む軽鎖可変領域を含む。

【0270】

抗ソルチリン抗体活性
抗ソルチリン抗体のいずれかのある特定の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、限定されないが、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、及び／またはソルチリンの総レベル）を減少させること；プログラニュリンレベル（例えば、プログラニュリンの細胞外レベル及び／または細胞プログラニュリンのレベル）を上昇させること；及びプログラニュリンとソルチリンとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害することを含めて、ソルチリンタンパク質の１つまたは複数の活性を阻害することができる。本明細書において企図されるとおり、本開示の抗ソルチリン抗体は、限定されないが、本開示のプロ－ニューロトロフィン（プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦなど）、本開示のニューロトロフィン（ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）のうちの１つまたは複数との相互作用（例えば、結合）を阻害すること、ＰＣＳＫ９の分泌を減少させること、ベータアミロイドペプチドの産生を減少させることを含めて、ソルチリンタンパク質の追加の活性を阻害し得る。

【0271】

ある特定の実施形態では、本開示は、（ａ）プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、ソルチリンの細胞レベルを低下させる、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせを行う；（ｂ）ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせを行う；（ｃ）ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる、ソルチリンの総レベルを低下させる、またはそれらの任意の組み合わせを行う；（ｄ）ソルチリン分解、ソルチリン切断、ソルチリン内在化、ソルチリン下方調節、またはそれらの任意の組み合わせを誘導する；（ｅ）ソルチリンの細胞レベルを低下させる、及びソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する；（ｆ）ソルチリンの細胞レベルを低下させる、及びプログラニュリンの細胞レベルを上昇させる；及び／または（ｇ）プログラニュリンの有効濃度を上昇させる抗ソルチリン抗体を提供する。

【0272】

ある特定の実施形態では、本開示は、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する、またはそれらの任意の組み合わせを行う抗ソルチリン抗体を提供する。

【0273】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１５０ｐＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、対照と比べて１．２５ｎＭ ＩｇＧで約５０％超、０．６３ｎＭ ＩｇＧで約８０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６９％超低下させる；標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．１３倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．２２倍超増加させる；フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、０．３２５ｎＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、対照と比べて５０ｎＭ ＩｇＧで約８８％超または１５０ｎＭ ＩｇＧで約２７．５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせ（例えば、実施例２～４を参照されたい）。

【0274】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、６８１ｐＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、対照と比べて１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超、０．６ｎＭ ＩｇＧで約２９％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６２％超低下させる；（ｃ）標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．１１倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．７５倍超増加させる；（ｄ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、０．７５１ｎＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、対照と比べて５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせを行う（例えば、実施例２～４を参照されたい）。

【0275】

ソルチリンレベルの低下
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞の表面上に発現される本開示のソルチリンタンパク質に結合し、表面発現したソルチリンタンパク質に結合した後に本開示の１つまたは複数のソルチリン活性を調節する（例えば、誘導する、または阻害する）。

【0276】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルをインビトロで低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベルをインビボで（例えば、個体の脳、及び／または末梢器官で）低下させ得る。一部の実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下を含む。本明細書で使用される場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞アッセイまたは適切なインビボモデルによって測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて、ソルチリンの細胞表面レベルの低下を誘導するならば、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させる。一部の実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞内レベルの低下を含む。本明細書において企図されているとおり、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞アッセイまたは適切なインビボモデルによって測定した場合に、飽和抗体濃度で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて、ソルチリンの細胞内レベルの低下を誘導する場合に、ソルチリンの細胞内レベルを低下させる。一部の実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの総レベルの低下を含む。本明細書において企図されているとおり、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞アッセイまたは適切なインビボモデルによって測定した場合に、飽和抗体濃度で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて、ソルチリンの総レベルの低下を誘導する場合に、ソルチリンの総レベルを低下させる。

【0277】

本明細書で使用される場合、ソルチリンのレベルは、ソルチリンをコードする遺伝子の発現レベル；ソルチリンをコードする１つまたは複数の転写物の発現レベル；ソルチリンタンパク質の発現レベル；及び／または細胞内及び／または細胞表面上に存在するソルチリンタンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳、及び／またはタンパク質量または局在化のレベルを測定するために当技術分野で公知の任意の方法を使用して、ソルチリンのレベルを決定することができる。

【0278】

ソルチリンの細胞レベルは、限定ではないが、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、及びソルチリンの総レベルを指し得る。一部の実施形態では、ソルチリンの細胞レベルの低下は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下を含む。一部の実施形態では、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル）を低下させる本開示の抗ソルチリン抗体は、次の特徴のうちの１つまたは複数を有する：（１）１つまたは複数のソルチリン活性を阻害する、または減少させる；（２）そのリガンドのうちの１つまたは複数へのソルチリンの結合を阻害する、または減少させる能力；（３）ソルチリン発現細胞におけるソルチリン発現を減少させる能力；（４）ソルチリンタンパク質と相互作用する、結合する、またはそれを認識する能力；（５）ソルチリンタンパク質と特異的に相互作用し、かつ結合する能力；及び（６）本明細書において記載または企図される疾患または障害の何らかの態様を処置する、寛解する、または予防する能力。

【0279】

一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの下方制御を誘導する。一部の実施形態では、単離本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの切断を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの内在化を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、ソルチリンのシェディングを誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの分解を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの脱感作を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、ソルチリンを一過性に活性化するリガンド模倣物質として作用する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリンの細胞レベルの低下及び／またはソルチリンと１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリンの分解を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリンの切断を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリンの内在化を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリンのシェディングを誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリン発現の下方制御を誘導する。一部の実施形態では、本開示の単離抗ソルチリン抗体は、リガンド模倣物質として作用して、ソルチリンを一過性に活性化し、その後、ソルチリンの脱感作を誘導する。

【0280】

ある特定の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導することによって、ソルチリンの細胞レベル（例えば、ソルチリンの細胞表面レベル、ソルチリンの細胞内レベル、及び／またはソルチリンの総レベル）を低下させ得る。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン分解を誘導する。

【0281】

本開示の抗ソルチリン抗体は、ピコモル範囲の５０％効果濃度（ＥＣ_５０）（例えば、インビトロで測定した場合）で、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させ得る。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６８０．９ｐＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約７２．５８ｐＭ～約６８０．９ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１０３．６ｐＭ～約６８０．９ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６００ｐＭ、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ未満である。

【0282】

一部の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６７５ｐＭ、６５０ｐＭ、６２５ｐＭ、６００ｐＭ、５７５ｐＭ、５５０ｐＭ、５２５ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。

【0283】

一部の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約６８０．９ｐＭ未満である。一部の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、２７５ｐＭ、３００ｐＭ、３２５ｐＭ、３５０ｐＭ、３７５ｐＭ、４００ｐＭ、４２５ｐＭ、４５０ｐＭ、４７５ｐＭ、５００ｐＭ、５２５ｐＭ、５５０ｐＭ、５７５ｐＭ、６００ｐＭ、６２５ｐＭ、６５０ｐＭ、６７５ｐＭ以上である。すなわち、抗体のＥＣ_５０は、約６７５ｐＭ、６５０ｎＭ、６５０ｐＭ、６２５ｐＭ、６００ｐＭ、５７５ｐＭ、５５０ｐＭ、５２５ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭの上限、及び約０．１ｐＭ、０．５ｐＭ、１ｐＭ、１０ｐＭ、２０ｐＭ、３０ｐＭ、４０ｐＭ、５０ｐＭ、６０ｐＭ、７０ｐＭ、８０ｐＭ、９０ｐＭ、１００ｐＭ、１２５ｐＭ、１５０ｐＭ、１７５ｐＭ、２００ｐＭ、２２５ｐＭ、２５０ｐＭ、２７５ｐＭ、３００ｐＭ、３２５ｐＭ、３５０ｐＭ、３７５ｐＭ、４００ｐＭ、４２５ｐＭ、４５０ｐＭ、４７５ｐＭ、５００ｐＭ、５２５ｐＭ、５５０ｐＭ、５７５ｐＭ、６００ｐＭ、６２５ｐＭ、６５０ｐＭ、または６７５ｐＭから独立に選択される下限を有する範囲のいずれかであってよく、その際、下限は、上限よりも小さい。一部の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１ｐＭ、２ｐＭ、３ｐＭ、４ｐＭ、５ｐＭ、６ｐＭ、７ｐＭ、８ｐＭ、９ｐＭ、１０ｐＭ、１５ｐＭ、２０ｐＭ、２５ｐＭ、３０ｐＭ、３５ｐＭ、４０ｐＭ、４５ｐＭ、５０ｐＭ、５５ｐＭ、６０ｐＭ、６５ｐＭ、７０ｐＭ、７５ｐＭ、８０ｐＭ、８５ｐＭ、９０ｐＭ、９５ｐＭ、１００ｐＭ、１０５ｐＭ、１１０ｐＭ、１１５ｐＭ、１２０ｐＭ、１２５ｐＭ、１３０ｐＭ、１３５ｐＭ、１４０ｐＭ、１４５ｐＭ、１５０ｐＭ、１５５ｐＭ、１６０ｐＭ、１６５ｐＭ、１７０ｐＭ、１７５ｐＭ、１８０ｐＭ、１８５ｐＭ、１９０ｐＭ、１９５ｐＭ、または２００ｐＭのうちのいずれかである。

【0284】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１５０ｐＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約１０３．６ｐＭである。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約７２．５８ｐＭである。

【0285】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超または０．６３ｎＭ ＩｇＧで約８０％超低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１．２５ｎＭ ＩｇＧで約６０．９２％低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１５０ｎＭ ＩｇＧで約６９．３％低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、１５０ｎＭ ＩｇＧで約７０．３％低下させる。

【0286】

例えば、フローサイトメトリー（例えば、実施例２を参照されたい）による方法を含む、抗体ＥＣ_５０値を測定する様々な方法が当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、ヒトソルチリンを発現するように遺伝子操作された細胞を使用してインビトロで測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約４℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約２５℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約３５℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約３７℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含有する抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の減少を示す定常領域を含有する抗体を使用して決定される。

【0287】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞表面レベルの低下において、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて高い有効性を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ_５０（例えば、インビトロで測定した場合）で、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ_５０で低下させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの細胞レベル（例えば、細胞表面レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０よりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低いＥＣ_５０で低下させる。

【0288】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．５倍低いＥＣ_５０を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．１倍低いＥＣ_５０を有する。

【0289】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、（ａ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、６８１ｐＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で低下させる；（ｂ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンの細胞表面レベルを、対照と比べて１．２５ｎＭ ＩｇＧで約４０％超、０．６ｎＭ ＩｇＧで約２９％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約６２％超低下させる；（ｃ）標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．１１倍超、または５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．７５倍超増加させる；（ｄ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、０．７５１ｎＭ未満である５０％効果濃度（ＥＣ_５０）で遮断する；（ｅ）フローサイトメトリーによって測定した場合に、ソルチリンへのプログラニュリンの結合を、対照と比べて５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９５％超遮断する；または（ｆ）それらの任意の組み合わせを行う（例えば、実施例２～４を参照されたい）。

【0290】

プログラニュリンレベルの上昇
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの細胞外レベルをインビトロで増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの細胞レベルをインビボで（例えば、個体の脳、血液、及び／または末梢器官において）上昇させ得る。本明細書で使用される場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞アッセイまたは組織（脳組織など）アッセイによって測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて、プログラニュリンの細胞外レベルの上昇を誘導する場合に、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書において企図されているとおり、抗ソルチリン抗体は、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞アッセイまたは組織（脳組織など）アッセイによって測定した場合に、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、及び／または対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて、細胞プログラニュリンのレベルの上昇を誘導する場合に、プログラニュリンの細胞レベルを上昇させる。

【0291】

本明細書で使用される場合、プログラニュリンのレベルは、プログラニュリンをコードする遺伝子の発現レベル；プログラニュリンをコードする１つまたは複数の転写物の発現レベル；プログラニュリンタンパク質の発現レベル；及び／または細胞から分泌される、及び／または細胞内に存在するプログラニュリンタンパク質の量を指し得る。遺伝子発現、転写、翻訳、タンパク質量、タンパク質分泌、及び／または局在化のレベルを測定するために当技術分野で公知の任意の方法を使用して、プログラニュリンのレベルを決定することができる。

【0292】

本明細書で使用される場合、プログラニュリンレベルは、限定ではないが、プログラニュリンの細胞外レベル、プログラニュリンの細胞内レベル、及びプログラニュリンの総レベルを指し得る。一部の実施形態では、プログラニュリンのレベルの上昇は、プログラニュリンの細胞外レベルの上昇を含む。

【0293】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．１１倍超増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、０．６３ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．４２倍超増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．７５倍超増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約１．９７倍増加させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標準的なＥＬＩＳＡによって測定した場合に、プログラニュリン分泌を、５０ｎＭ ＩｇＧで対照に対して約２．２９倍増加させる。

【0294】

例えば、ＥＬＩＳＡ（例えば、実施例２及び４を参照されたい）による方法を含む、プログラニュリン分泌を測定する様々な方法が当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、ヒトソルチリンを発現する細胞を使用してインビトロで測定される。一部の実施形態では、プログラニュリン分泌は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含有する抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、プログラニュリン分泌は、Ｆｃ受容体結合の減少を示す定常領域を含有する抗体を使用して決定される。

【0295】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンのレベルの上昇において、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて高い有効性を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ_５０（例えば、インビトロで測定した場合）で上昇させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％上昇させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンのレベル（例えば、細胞外レベル）を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍高く上昇させる。

【0296】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも約１．１倍高く上昇させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンレベルを、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも約１．３倍高く上昇させる。

【0297】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、プログラニュリンの有効濃度を上昇させる。プログラニュリンの有効濃度は、血漿または脳脊髄液中のプログラニュリンの濃度を指す。一部の実施形態では、プログラニュリンの有効濃度の上昇は、１．５倍超の上昇である。一部の実施形態では、プログラニュリンの有効濃度は、７～２８日間にわたって上昇する。

【0298】

ソルチリンと結合パートナーとの間の相互作用の低下
ある特定の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質と、プログラニュリン、プロ－ニューロトロフィン、ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、プロ－神経成長因子（ｐｒｏ－ＮＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、プロ－脳由来神経栄養因子（ｐｒｏ－ＢＤＮＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、ＰＣＳＫ９、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）、及び／または天然に存在するバリアントから選択される１つまたは複数のタンパク質との間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。

【0299】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質と、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、及びＢＤＮＦなどの本開示のニューロトロフィンとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とニューロテンシンとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とｐ７５との間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とＳｏｒｔ－ｐｒｏとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とＡＰＰとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、Ａベータペプチドの産生を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ＰＣＳＫ９の輸送及び分泌を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とＬｐＬとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とＡＰＯＡ５との間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とＡＰＯＥとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、本開示のソルチリンタンパク質とＲＡＰとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害し得る。

【0300】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞の表面上に発現される本開示のソルチリンタンパク質に結合し、裸の抗体は、ソルチリンタンパク質と１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。一部の実施形態では、本ソルチリンタンパク質に結合する本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞表面上または細胞内部のこれらのタンパク質と相互作用するために利用可能なソルチリンの有効なレベルを低下させることによって、ソルチリンタンパク質と１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。一部の実施形態では、本ソルチリンタンパク質に結合する本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンの分解を誘導することによって、ソルチリンタンパク質と１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する。

【0301】

Ａ．ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用の減少
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断（例えば、阻害）しながら、プログラニュリンレベルを上昇させる、及び／またはソルチリンの細胞レベルを低下させる。したがって、一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。本明細書で使用される場合、抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロアッセイまたは細胞培養アッセイにおいて、飽和抗体濃度（例えば、０．６ｎＭ、０．６３ｎＭ、１．２５ｎＭ、５０ｎＭまたは１５０ｎＭ）で、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させる場合に、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用（例えば、結合）を遮断する。

【0302】

本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリン結合を、ピコモル範囲の５０％効果濃度（ＥＣ_５０）（例えば、インビトロで測定した場合）で減少させ得る。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約２．２ｎＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約１．２２ｎＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約７５１ｐＭ未満である。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約３２５ｐＭ～約７５１ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約４０５ｐＭ～約７５１ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約５８８ｐＭ～約７５１ｎＭである。ある特定の実施形態では、抗体のＥＣ_５０は、約２．２ｎＭ、２．１ｎＭ、２．０ｎＭ、１．９ｎＭ、１．８ｎＭ、１．７ｎＭ、１．６ｎＭ、１．５ｎＭ、１．４ｎＭ、１．３ｎＭ、１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、１．０ｎＭ、９００ｐＭ、８００ｐＭ、７００ｐＭ、６００ｐＭ、５００ｐＭ、４００ｐＭ、３００ｐＭ、２００ｐＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ未満である。

【0303】

一部の実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるための抗体のＥＣ_５０は、約２．２ｎＭ、２．１ｎＭ、２．０ｎＭ、１．９ｎＭ、１．８ｎＭ、１．７ｎＭ、１．６ｎＭ、１．５ｎＭ、１．４ｎＭ、１．３ｎＭ、１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、１．０ｎＭ、９００ｐＭ、８００ｐＭ、７００ｐＭ、６００ｐＭ、５００ｐＭ、４７５ｐＭ、４５０ｐＭ、４２５ｐＭ、４００ｐＭ、３７５ｐＭ、３５０ｐＭ、３２５ｐＭ、３００ｐＭ、２７５ｐＭ、２５０ｐＭ、２２５ｐＭ、２００ｐＭ、１７５ｐＭ、１５０ｐＭ、１２５ｐＭ、１００ｐＭ、９０ｐＭ、８０ｐＭ、７０ｐＭ、６０ｐＭ、５０ｐＭ、４０ｐＭ、３０ｐＭ、２０ｐＭ、１０ｐＭ、９ｐＭ、８ｐＭ、７ｐＭ、６ｐＭ、５ｐＭ、４ｐＭ、３ｐＭ、２ｐＭ、１ｐＭ、または０．５ｐＭ以下である。

【0304】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約１．２２ｎＭである。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約５８８ｐＭである。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約４０５ｐＭである。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＥＣ_５０は、約３２５ｐＭである。

【0305】

例えば、フローサイトメトリー（例えば、実施例３を参照されたい）による方法を含む、抗体ＥＣ_５０値を測定する様々な方法が当技術分野で公知である。一部の実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるためのＥＣ_５０は、ヒトソルチリンを発現する細胞を使用してインビトロで測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約４℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約２５℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約３５℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、約３７℃の温度で測定される。一部の実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるためのＥＣ_５０は、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の増強を示す定常領域を含有する抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、ソルチリンへのプログラニュリン結合を減少させるためのＥＣ_５０は、Ｆｃ受容体結合の減少を示す定常領域を含有する抗体を使用して決定される。

【0306】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリン結合の減少において、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）と比べて高い有効性を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリン結合を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも低いＥＣ_５０（例えば、インビトロで測定した場合）で減少させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリン結合を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０よりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＥＣ_５０で減少させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンへのプログラニュリン結合を、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）のＥＣ_５０よりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、または少なくとも約１００倍低いＥＣ_５０で減少させる。

【0307】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．３倍低いＥＣ_５０を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．８倍低いＥＣ_５０を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも１．９倍低いＥＣ_５０を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対照抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体）よりも少なくとも２．３倍低いＥＣ_５０を有する。

【0308】

本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロ細胞アッセイまたは適切なインビボモデルを使用して、ソルチリンと１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）の阻害または減少を測定し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリン発現を減少させることによって（例えば、ソルチリンの細胞表面レベルを低下させることによって）、ソルチリンと１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を阻害する、または減少させる。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、本明細書に記載か、または当技術分野で公知の任意のインビトロアッセイまたは細胞培養アッセイを利用すると、飽和抗体濃度で、ソルチリンと１つまたは複数のソルチリンリガンドとの間の相互作用（例えば、結合）を、なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、または少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上阻害する、または減少させる。

【0309】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定すると、ソルチリンへのプログラニュリン結合を５０ｎＭ ＩｇＧで約９０％超、または１５０ｎＭ ＩｇＧで約９６％超遮断する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定すると、ソルチリンへのプログラニュリン結合を５０ｎＭ ＩｇＧで約９０．７４％遮断する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定すると、ソルチリンへのプログラニュリン結合を１５０ｎＭ ＩｇＧで約９６．５％遮断する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、フローサイトメトリーによって測定すると、ソルチリンへのプログラニュリン結合を１５０ｎＭ ＩｇＧで約９６．９％遮断する。

【0310】

炎症誘発性メディエーターの発現の減少
一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞で発現されるソルチリンタンパク質への結合後に、炎症誘発性メディエーターの発現を減少させ得る。

【0311】

本明細書で使用される場合、炎症誘発性メディエーターは、炎症応答を誘導する、活性化する、促進する、または別段に減少させる機序において、（例えば、炎症誘発性シグナル伝達経路を介して）直接または間接のいずれかで関与するタンパク質である。炎症誘発性メディエーターを同定し特徴づけるための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。

【0312】

炎症誘発性メディエーターの例には、限定ではないが、Ｉ型及びＩＩ型インターフェロン、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＩＬ－８、ＣＲＰ、ＩＬ－２０ファミリーメンバー、ＩＬ－３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＣＲＰなどのサイトカインが含まれる。炎症誘発性メディエーターのさらなる例には、限定ではないが、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＣＣＬ５などのケモカインが含まれる。

【0313】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、炎症誘発性メディエーター、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＣＣＬ５の機能的発現及び／または分泌を減少させ得る。ある特定の実施形態では、炎症誘発性メディエーターの発現の減少は、マクロファージ、樹状細胞、単球、破骨細胞、皮膚ランゲルハンス細胞、クッパー細胞、Ｔ細胞、及び／またはミクログリア細胞で生じる。発現の減少には、限定ではないが、遺伝子発現の減少、転写発現の減少、またはタンパク質発現の減少が含まれ得る。遺伝子、転写物（例えば、ｍＲＮＡ）、及び／またはタンパク質発現を決定するための当技術分野で公知の任意の方法を使用してよい。例えば、ノーザンブロット分析を、炎症誘発性メディエーター遺伝子発現レベルを決定するために使用してよく、ＲＴ－ＰＣＲを、炎症誘発性メディエーター転写のレベルを決定するために使用してよく、ウエスタンブロット分析を、炎症誘発性メディエータータンパク質レベルを決定するために使用してよい。

【0314】

本明細書で使用される場合、炎症誘発性メディエーターは、本開示のアゴニスト抗ソルチリン抗体などのソルチリン作用物質で処置された対象の１つまたは複数の細胞におけるその発現が、アゴニスト抗ソルチリン抗体で処置されていない対応する対象の１つまたは複数の細胞で発現される同じ炎症誘発性メディエーターの発現よりも多い場合に、発現を減少していた可能性がある。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現を、例えば、抗ソルチリン抗体で処置されていない対応する対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも１４０％、少なくとも１４５％、少なくとも１５０％、少なくとも１６０％、少なくとも１７０％、少なくとも１８０％、少なくとも１９０％、または少なくとも２００％減少させ得る。他の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現を、例えば、抗ソルチリン抗体で処置されていない対応する対象の１つまたは複数の細胞における炎症誘発性メディエーター発現と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも１．６倍、少なくとも１．７倍、少なくとも１．８倍、少なくとも１．９倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．１倍、少なくとも２．１５倍、少なくとも２．２倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．３倍、少なくとも２．３５倍、少なくとも２．４倍、少なくとも２．４５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．５５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも５．５倍、少なくとも６．０倍、少なくとも６．５倍、少なくとも７．０倍、少なくとも７．５倍、少なくとも８．０倍、少なくとも８．５倍、少なくとも９．０倍、少なくとも９．５倍、または少なくとも１０倍減少させ得る。

【0315】

一部の実施形態では、上記実施形態のいずれかによる抗ソルチリン抗体に、下記のセクション１～７に記載のとおりの特徴のいずれかを、単独で、または組み合わせで組み込むことができる。

【0316】

（１）抗ソルチリン抗体結合親和性
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または＜０．００１ｎＭ（例えば、１０^－８Ｍ以下、例えば、１０^－８Ｍ～１０^－１３Ｍ、例えば、１０^－９Ｍ～１０^－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0317】

本開示の抗ソルチリン抗体は、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳類ソルチリン）についてナノモルまたはさらにピコモル親和性を有し得る。ある特定の実施形態では、標的抗原（例えば、ヒトソルチリンまたは哺乳類ソルチリン）についての本開示の抗ソルチリン抗体の結合親和性は、解離定数、Ｋ_Ｄによって測定される。解離定数は、蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）、フローサイトメトリー、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏによるＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい）、メソスケールディスカバー（例えば、ＭＳＤ－ＳＥＴを参照されたい）、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップトフロー分析、及び比色分析または蛍光タンパク質融解分析などの任意の生化学的または生物物理学的技術を含む任意の分析技術；または細胞結合アッセイによって決定され得る。一部の実施形態では、ソルチリンについてのＫ_Ｄは、約２５℃の温度で決定される。一部の実施形態では、解離定数（Ｋ_Ｄ）は、４℃または室温で、例えば、ＦＡＣＳまたはバイオレイヤー干渉法アッセイを利用して測定され得る。

【0318】

一部の実施形態では、ソルチリンについてのＫ_Ｄは、約４℃の温度で決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）または一価形態の全長抗体を使用して決定される。一部の実施形態では、Ｋ_Ｄは、二価抗体及びモノマー組換えソルチリンタンパク質を使用して決定される。

【0319】

ある特定の実施形態では、ヒトソルチリン、哺乳類ソルチリン、または両方についての本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、本明細書に記載のとおりのＦＡＣＳを使用して測定される（例えば、実施例１及び４を参照されたい）。ある特定の実施形態では、ヒトソルチリン、哺乳類ソルチリン、または両方についての本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、本明細書に記載のとおりのバイオレイヤー干渉法を使用して測定される（例えば、実施例４を参照されたい）。

【0320】

一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体よりも最高２．５倍低い解離定数（Ｋ_Ｄ）（この場合、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される）を有する（例えば、実施例１を参照されたい）。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約１．１０Ｅ－８Ｍ～約４．６８Ｅ－１０Ｍの範囲（この場合、Ｋ_Ｄは、ＦＡＣＳによって決定される）（例えば、実施例１を参照されたい）、または約２７０～約２９１０ｐＭ（この場合、Ｋ_Ｄは、バイオレイヤー干渉法によって決定される）（例えば、実施例４を参照されたい）の解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。

【0321】

ある特定の実施形態では、ヒトソルチリン、哺乳類ソルチリン、または両方についての本開示の抗ソルチリン抗体のＫ_Ｄは、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、０．００１ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満であり得る。

【0322】

ヒトソルチリン、哺乳類ソルチリン、または両方についての抗ソルチリン抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、１０ｎＭ未満、９．５ｎＭ未満、９ｎＭ未満、８．５ｎＭ未満、８ｎＭ未満、７．５ｎＭ未満、７ｎＭ未満、６．９ｎＭ未満、６．８ｎＭ未満、６．７ｎＭ未満、６．６ｎＭ未満、６．５ｎＭ未満、６．４ｎＭ未満、６．３ｎＭ未満、６．２ｎＭ未満、６．１ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５．５ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４．５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３．５ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２．５ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１．５ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．９５ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８９ｎＭ未満、０．８８ｎＭ未満、０．８７ｎＭ未満、０．８６ｎＭ未満、０．８５ｎＭ未満、０．８４ｎＭ未満、０．８３ｎＭ未満、０．８２ｎＭ未満、０．８１ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７５ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６５ｎＭ未満、０．６４ｎＭ未満、０．６３ｎＭ未満、０．６２ｎＭ未満、０．６１ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５５ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３５ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２９ｎＭ未満、０．２８ｎＭ未満、０．２７ｎＭ未満、０．２６ｎＭ未満、０．２５ｎＭ未満、０．２４ｎＭ未満、０．２３ｎＭ未満、０．２２ｎＭ未満、０．２１ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１５ｎＭ未満、０．１ｎＭ、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、０．００４ｎＭ未満、０．００３ｎＭ未満、０．００２ｎＭ未満、または０．００１ｎＭ未満であり得る。

【0323】

ある特定の実施形態では、ソルチリンについての抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、Ｋ_Ｄが、ＦＡＣＳによって決定される場合、約０．５６０ｎＭ～約１．６３ｎＭである。ある特定の実施形態では、ソルチリンについての抗体の解離定数（Ｋ_Ｄ）は、例えば、Ｋ_Ｄがバイオレイヤー干渉法によって決定される場合、約０．２７０ｎＭ～約２．９１０ｎＭである。一部の実施形態では、抗体は、ヒトソルチリン、マウスソルチリン、または両方について、約０．３６ｎＭ～約０．４３ｎＭの範囲、または１．０２ｎＭ未満である解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。一部の実施形態では、解離定数は、１．０２ｎＭ未満である。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、０．５６０ｎＭ以下の解離定数を有する。

【0324】

具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．５６０ｎＭの解離定数を有する。具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．４２３ｎＭの解離定数を有する。具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．３６５ｎＭの解離定数を有する。具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．３４４ｎＭの解離定数を有する。具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．２９８ｎＭの解離定数を有する。具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．２７０ｎＭの解離定数を有する。別の具体的な実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、約０．２６０ｎＭの解離定数を有する。

【0325】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ソルチリンについて、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）よりも低い解離定数（Ｋ_Ｄ）を有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標的（例えば、ヒトソルチリン）について、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）の標的についてのＫ_Ｄよりも少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％低いＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、標的（例えば、ヒトソルチリン）について、対照抗ソルチリン抗体（例えば、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む対照抗ソルチリン抗体）の標的についてのＫ_Ｄよりも少なくとも約１倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１２．５倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１７．５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２２．５倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約２７．５倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約４００倍、少なくとも約５００倍、少なくとも約６００倍、少なくとも約７００倍、少なくとも約８００倍、少なくとも約９００倍、または少なくとも約１０００倍低いＫ_Ｄを有する。

【0326】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも１００倍低いＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも５０倍低いＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも１０倍低いＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも５倍低いＫ_Ｄを有する。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも少なくとも２倍低いＫ_Ｄを有する。

【0327】

具体的な一実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも約２．７９倍低いＫ_Ｄを有する。別の具体的な実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体は、ヒトソルチリンについて、Ｓ－６０に対応する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を有する抗ソルチリン抗体よりも約２．０５倍低いＫ_Ｄを有する。

【0328】

（２）抗体フラグメント
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、抗体フラグメントである。抗体フラグメントには、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖフラグメント、ならびに下記の他のフラグメントが含まれる。ある特定の抗体フラグメントの概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖフラグメントの抗体フラグメントの概説については、例えば、ＷＯ ９３／１６１８５；及び米国特許第５５７１８９４号及び同第５５８７４５８号を参照されたい。エピトープ残基に結合し、かつインビボ半減期の増大を有するサルベージ受容体を含むＦａｂ及びＦ（ａｂ’）_２フラグメントの考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。

【0329】

ダイアボディは、二価または二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体フラグメントである。例えば、ＥＰ４０４０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。三重特異性抗体及び四重特異性抗体も、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。シングルドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部もしくは一部または軽鎖可変ドメインの全部もしくは一部を含む抗体フラグメントである。ある特定の実施形態では、シングルドメイン抗体は、ヒトシングルドメイン抗体（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照されたい）である。

【0330】

抗体フラグメントは、限定されないが、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、さらには、本明細書に記載のとおりの組換え宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含む様々な技術によって作製することができる。

【0331】

一部の実施形態では、抗体フラグメントを、第２のソルチリン抗体及び／またはアミロイドベータまたはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、プロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチド、及びそれらの任意の組み合わせから選択される疾患の原因タンパク質に特異的に結合する１つまたは複数の抗体と組み合わせて使用する。

【0332】

（３）キメラ及びヒト化抗体
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のクラスから変えられている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体には、その抗原結合フラグメントが含まれる。

【0333】

本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性は維持しながら、ヒトに対する免疫原性を減少させるためにヒト化される。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。ある特定の実施形態では、ヒト化抗体は、標的について、ヒト化抗体が由来する別種の抗体と実質的に同じ親和性を有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、同第５６９３７６１号；同第５６９３７６２号；及び同第５５８５０８９号を参照されたい。ある特定の実施形態では、抗原結合ドメインの天然親和性を縮小することなく、その免疫原性を減少させながら修飾することができる抗体可変ドメインのアミノ酸が同定されている。例えば、米国特許第５７６６８８６号及び同第５８６９６１９号を参照されたい。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはその一部）が非ヒト抗体に由来し、かつＦＲ（またはその一部）がヒト抗体配列に由来する１つまたは複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は任意選択で、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体中の一部のＦＲ残基は、例えば、抗体特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）からの対応する残基で置換されている。

【0334】

ヒト化抗体及びそれらを作製する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１ ９－１６３３（２００８）において概説されており、さらに、例えば、米国特許第５８２１３３７号、同第７５２７７９１号、同第６９８２３２１号、及び同第７０８７４０９号に記載されている。ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域には、限定されないが、「ベストフィット」法を使用して選択されるフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域またはヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）；ならびにスクリーニングＦＲライブラリに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）が含まれる。

【0335】

（４）ヒト抗体
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を使用して産生することができる。ヒト抗体は、一般的に、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に記載されている。

【0336】

ヒト抗体は、抗原曝露に応答してインタクトなヒト抗体またはヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するために修飾されているトランスジェニック動物に抗原を投与することによって調製することができる。マウス抗体産生不全のマウス系統を、そのようなマウスがマウス抗体の非存在下でヒト抗体を産生することを予想して、ヒトＩｇ遺伝子座の大きなフラグメントで操作することができる。大きなヒトＩｇフラグメントは、大きな可変遺伝子多様性、さらには、抗体産生及び発現の適正な調節を保存し得る。抗体の多様化及び選択のためのマウス機構、ならびにヒトタンパク質に対する免疫学的寛容性の欠如を利用することによって、これらのマウス株で再現されるヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原を含む目的の任意の抗原に対する高親和性完全ヒト抗体をもたらし得る。ハイブリドーマ技術を用いて、望ましい特異性を有する抗原特異的ヒトＭＡｂを作製して選択することができる。ある特定の例示的な方法が、米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ５４６０７３、及びＥＰ５４６０７３に記載されている。例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載する米国特許第６０７５１８１号及び同第６１５０５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載する米国特許第５７７０４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許第７０４１８７０号、ならびにＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載する米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい。そのような動物が産生するインタクトな抗体からのヒト可変領域を、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに修飾してもよい。

【0337】

ヒト抗体は、ハイブリドーマベースの方法によって作製することもできる。ヒトモノクローナル抗体を産生するためのヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１（１９８４）及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６（１９９１）を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術によって生成されたヒト抗体は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１ ０３：３５５７－３５６２（２００６）にも記載されている。追加の方法には、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株からのモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生成を記載）に記載の方法が含まれる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）も、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載されている。ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成してもよい。次いで、そのような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせてもよい。抗体ライブラリからヒト抗体を選択するための技術は下に記載する。

【0338】

本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、インビトロ方法及び／または所望の活性（複数可）を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリをスクリーニングすることによって単離されたヒト抗体である。適切な例には、限定されないが、ファージディスプレイ（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（以前のＰｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）リボソームディスプレイ（ＣＡＴ）、酵母ベースのプラットフォーム（Ａｄｉｍａｂ）などが含まれる。ある特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングし、ファージライブラリにおいて無作為に再び結合し、次いで、これを、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているとおりに、抗原結合ファージについてスクリーニングすることができる。例えば、ファージディスプレイライブラリを生成し、かつそのようなライブラリを、所望の結合特徴を持つ抗体についてスクリーニングするための様々な方法が当技術分野で公知である。Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（ －２）：１ １９－１３２（２００４）も参照されたい。ファージは典型的には、抗体フラグメントを、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）フラグメントまたはＦａｂフラグメントのいずれかとして提示する。免疫源からのライブラリは、ハイブリドーマの構築を必要とせずに、免疫原に対する高親和性抗体を提供する。別法では、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４（１９９３）によって記載されているとおり、ナイーブなレパートリーをクローニングして（例えば、ヒトから）、いずれの免疫化も伴うことなく、広範な非自己抗原、さらには自己抗原に対する抗体の単一の源を得ることができる。最後に、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８、１９９２に記載されているとおり、ナイーブなライブラリを、幹細胞からの非再編成Ｖ遺伝子セグメントをクローニングし、かつ無作為配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、高可変ＨＶＲ３領域をコードし、かつインビトロで再編成を達成することによって、合成によって作製することもできる。ヒト抗体ファージライブラリについて記載している特許公報には、例えば：米国特許第５７５０３７３号、及び米国特許出願公開第２００７／０２９２９３６号及び同第２００９／０００２３６０号が含まれる。ヒト抗体ライブラリから単離された抗体は、本明細書では、ヒト抗体またはヒト抗体フラグメントとみなされる。

【0339】

（５）Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃを含む。一部の実施形態では、Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／またはＩｇＧ４アイソタイプである。一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである。

【0340】

本明細書において提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、Ｆｃ受容体への結合とは関係なく、１つまたは複数のソルチリン活性を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。

【0341】

本明細書において提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ１定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。

【0342】

本明細書において提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含有する。一部の実施形態では、ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に結合する。ある特定の実施形態では、阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ）である。

【0343】

本明細書において提供される抗体のいずれかのある特定の実施形態では、抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、抗体は、ヒトＩｇＧ２のＥＵナンバリングによるアミノ酸１１８～２６０、及びヒトＩｇＧ４のＥＵのナンバリングによるアミノ酸２６１～４４７を含むアミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。

【0344】

一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、補体を活性化させずに、クラスタリングを増加させる。一部の実施形態では、抗体は、抗体が特異的に結合する標的の１つまたは複数の活性を誘導する。一部の実施形態では、抗体は、ソルチリンに結合する。

【0345】

エフェクター機能を修飾する、及び／または抗体の血清半減期を増加させるために、本開示の抗ソルチリン抗体を修飾することがさらに望ましいことがある。例えば、定常領域上のＦｃ受容体結合部位は、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害を減少させるために、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／またはＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去する、または減少させるように修飾され、または変異してもよい。一部の実施形態では、エフェクター機能は、抗体の（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメインの）Ｆｃ領域のＮ－グリコシル化を除去することによって損なわれる。一部の実施形態では、エフェクター機能は、ＷＯ９９／５８５７２及びＡｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載されているとおり、ヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または３２７～３３１などの領域を修飾することによって損なわれる。他の実施形態では、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害及び抗体依存性細胞貪食を含む体液性応答を活性化することなく、隣接細胞上のソルチリン抗体のクラスター化を増加させるための、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する選択性の発見を増加させるために、エフェクター機能を修飾するように本開示の抗ソルチリン抗体を修飾することが望ましくあり得る。

【0346】

抗体の血清半減期を増加させるために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されているとおり、サルベージ受容体結合エピトープを、抗体（特に、抗体フラグメント）に取り込むことがある。本明細書で使用される場合、「サルベージ受容体結合エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のインビボ血清半減期の増加を担う、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、またはＩｇＧ_４）のＦｃ領域のエピトープを指す。他のアミノ酸配列修飾。

【0347】

（６）多重特異性抗体
同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１つまたは複数のソルチリンポリペプチド）上のものを含む、少なくとも２つの異なるエピトープについて結合特性を有する抗体は、多重特異性である。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、二重特異性抗体であり得る。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、三重特異性抗体であり得る。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、四重特異性抗体であり得る。そのような抗体は、全長抗体または抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）_２二重特異性抗体）に由来し得る。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリン上の第１の部位に結合する第１の抗原結合領域を含み、かつソルチリン上の第２の部位に結合する第２の抗原結合領域を含む。一部の実施形態では、多重特異性抗体は、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域及び第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域を含む。

【0348】

本明細書に記載の抗体の６つのＨＶＲを含み、ソルチリンに結合する第１の抗原結合領域と、第２のポリペプチドに結合する第２の抗原結合領域を含む多重特異性抗体を本明細書では提供する。一部の実施形態では、第１の抗原結合領域は、本明細書に記載の抗体のＶ_ＨまたはＶ_Ｌを含む。

【0349】

多重特異性抗体のいずれかの一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、（ａ）血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｂ）トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマ単一ドメイン抗体、ＴＭＥＭ ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリアルギニンペプチド、アンギオペップペプチド、ならびにＡＮＧ１００５から選択される血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原；（ｃ）アミロイドベータ、オリゴマーアミロイドベータ、アミロイドベータ斑、アミロイド前駆体タンパク質またはそのフラグメント、Ｔａｕ、ＩＡＰＰ、アルファ－シヌクレイン、ＴＤＰ－４３、ＦＵＳタンパク質、Ｃ９ｏｒｆ７２（染色体９オープンリーディングフレーム７２）、ｃ９ＲＡＮタンパク質、プリオンタンパク質、ＰｒＰＳｃ、ハンチンチン、カルシトニン、スーパーオキシドジスムターゼ、アタキシン、アタキシン１、アタキシン２、アタキシン３、アタキシン７、アタキシン８、アタキシン１０、レビー小体、心房性ナトリウム利尿因子、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、アポリポタンパク質ＡＩ、血清アミロイドＡ、メディン、プロラクチン、トランスチレチン、リゾチーム、ベータ２ミクログロブリン、ゲルソリン、ケラトエピセリン、シスタチン、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ、Ｓ－ＩＢＭタンパク質、リピート関連非ＡＴＧ（ＲＡＮ）翻訳産物、ジペプチドリピート（ＤＰＲ）ペプチド、グリシン－アラニン（ＧＡ）リピートペプチド、グリシン－プロリン（ＧＰ）リピートペプチド、グリシン－アルギニン（ＧＲ）リピートペプチド、プロリン－アラニン（ＰＡ）リピートペプチド、ユビキチン、及びプロリン－アルギニン（ＰＲ）リピートペプチドから選択される病原タンパク質；（ｄ）免疫細胞上に発現されるリガンド及び／またはタンパク質（リガンド及び／またはタンパク質は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ２、ＰＤ－１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ－３、及びホスファチジルセリンからなる群から選択される）；及び／または（ｅ）１つまたは複数の腫瘍細胞上に発現されるタンパク質、脂質、多糖、または糖脂質及びそれらの任意の組み合わせである。

【0350】

血液脳関門を通過する輸送を促進する多数の抗原は、当技術分野で公知である（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３７：４８－５７（２０１０）を参照されたい）。そのような第２の抗原には、限定ではないが、トランスフェリン受容体（ＴＲ）；インスリン受容体（ＨＩＲ）；インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）；低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）；ＣＲＭ１９７（ジフテリア毒素の無毒性変異体）を含むジフテリア毒素受容体；ＴＭＥＭ３０（Ａ）（Ｆｌｉｐｐａｓｅ）などのラマ単一ドメイン抗体；ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、またはペネトラチンなどのタンパク質形質導入ドメイン；ポリアルギニンまたは一般的に正電荷を有するペプチド；ＡＮＧ１００５（例えば、Ｇａｂａｔｈｕｌｅｒ、２０１０を参照されたい）などのアンギオペップペプチド、ならびに血液脳関門内皮細胞上に豊富にある他の細胞表面タンパク質（例えば、Ｄａｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ５（１０）：ｅ１３７４１（２０１０）を参照されたい）が含まれる。

【0351】

多価抗体は、ソルチリン抗原、さらには、限定ではないが、追加の抗原Ａβペプチド抗原またはα－シヌクレインタンパク質抗原、またはＴａｕタンパク質抗原、またはＴＤＰ－４３タンパク質抗原；またはプリオンタンパク質抗原；またはハンチンチンタンパク質抗原；またはＲＡＮ；グリシン－アラニン（ＧＡ）、グリシン－プロリン（ＧＰ）、グリシン－アルギニン（ＧＲ）、プロリン－アラニン（ＰＡ）、もしくはプロリン－アルギニン（ＰＲ）から構成されるジペプチドリピートを含む翻訳産物抗原（ＤＰＲペプチド）、インスリン受容体、インスリン様成長因子受容体を認識し得る。血液脳関門を通過する抗体移動を促進する、トランスフェリン受容体または他の任意の抗原。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、トランスフェリンである。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ｔａｕである。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、Ａβである。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、ＴＲＥＭ２である。一部の実施形態では、第２のポリペプチドは、α－シヌクレインである。

【0352】

多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含有し、ポリペプチド鎖（複数可）は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖（複数可）は、ＶＤ１－（Ｘ１）_ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）_ｎ－Ｆｃを含んでもよく、ここで、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは、０または１である。同様に、ポリペプチド鎖（複数可）は、Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－柔軟なリンカー－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖；またはＶ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｖ_Ｈ－Ｃ_Ｈ１－Ｆｃ領域鎖を含んでもよい。本明細書の多価抗体は好ましくは、少なくとも２つの（好ましくは、４つの）軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書の多価抗体は、例えば、約２つから約８つの軽鎖可変ドメインポリペプチドを含んでもよい。本明細書で企図される軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、任意選択で、ＣＬドメインをさらに含む。

【0353】

多重特異性抗体を作製する技術には、限定されないが、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の組換え同時発現（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、ＷＯ ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）を参照されたい）、及び「ノブ－イン－ホール」操作（例えば、米国特許第５７３１１６８号を参照されたい）が含まれる。ＷＯ２０１３／０２６８３３（ＣｒｏｓｓＭａｂ）も参照されたい。多重特異性抗体はまた、静電ステアリングエフェクトを操作して抗体Ｆｃ－ヘテロダイマー分子を作製すること（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体を架橋すること（例えば、米国特許第４６７６９８０号を参照されたい）；ロイシンを使用すること；「ダイアボディ」技術を使用して二重特異性抗体フラグメントを作製すること（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい）；及び一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）ダイマーを使用すること（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）；及び例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載のとおりに三重特異性抗体を調製することによって作製され得る。

【0354】

「オクトパス抗体」を含む３つ以上の機能的抗原結合部位を有する操作抗体も、本明細書に含まれる（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６を参照されたい）。本明細書の抗体には、複数のソルチリンに結合する抗原結合部位を含む「二重作用性（Ｄｕａｌ Ａｃｔｉｎｇ）ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」も含まれる（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。

【0355】

（７）安定性が改善された抗体
製造、貯蔵、及びインビボ投与における安定性を改善するための本開示の抗ソルチリン抗体、またはその抗体フラグメントのアミノ酸配列修飾も企図される。例えば、限定ではないが、酸化及び脱アミドを含む複数の経路による本開示の抗体または抗体フラグメントの分解を減少することが、望ましいことがある。抗体または抗体フラグメントのアミノ酸配列バリアントは、抗体または抗体フラグメントをコードする核酸に、適切なヌクレオチド変化を導入することによって、またはペプチド合成によって調製される。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、及び／またはそこへの残基の挿入、及び／またはその中での残基の置換を含む。欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終構築物に到達するために行われる。ただし、最終構築物は、所望の特徴（すなわち、分解感受性の減少）を有する。

【0356】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミドによる分解に対して感受性があり得る。ある特定の実施形態では、Ｓ－６０－１５（配列番号８）のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミドに対して感受性があり得る。脱アミドされると、Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、ＡｓｎからＡｓｐ／ＩｓｏＡｓｐへの変化を生じる。ある特定の実施形態では、Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、脱アミドを防止または減少させるために、置換されていてもよい。Ｓ－６０－１５のＨＶＲ－Ｌ１領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位にアミノ酸置換を有するＳ－６０－１５の非限定的な例示的アミノ酸配列バリアントには、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、またはＳ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］が含まれる。

【0357】

（８）抗体バリアント
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体のアミノ酸配列バリアントが企図される。例えば、抗体の結合親和性及び／または他の生物学的特性を改善することが望ましいことがある。

【0358】

（ｉ）置換、挿入、及び欠失バリアント
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換を有する抗体バリアントを提供する。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような修飾には、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、そこへの残基の挿入、及び／またはその中での残基の置換が含まれる。表３７：アミノ酸置換

【0359】

抗体の生物学的特性における実質的な修飾は、（ａ）例えば、シートもしくはヘリックスコンフォメーションとしての、置換の領域におけるポリペプチド骨格の構造、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のかさ高さ、を維持することに及ぼす影響が著しく異なる置換を選択することによって達成される。天然に存在する残基は、一般的な側鎖特性に基づき、グループに分けられる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【0360】

例えば、非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを、別のクラスのメンバーに置き換えることを伴う。このような置換残基を、非ヒト抗体と相同であるヒト抗体の領域に導入してもよいし、または分子の非相同領域に導入してもよい。

【0361】

本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体に対する変化の作成では、ある特定の実施形態によると、アミノ酸の疎水性親水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃ ｉｎｄｅｘ）を考慮することができる。各アミノ酸には、その疎水性及び荷電の特徴に基づいて疎水性親水性指標が割り当てられている。この疎水性親水性指標は、イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；トレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リシン（－３．９）；及びアルギニン（－４．５）である。

【0362】

タンパク質に対する相互作用的な生物学的機能の付与におけるアミノ酸の疎水性親水性指標の重要性は、当技術分野で理解されている。Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５－１３１（１９８２）。ある特定のアミノ酸は、類似の疎水性親水性指標またはスコアを有する他のアミノ酸によって置換することができ、置換されても類似の生物学的活性を維持することは公知である。疎水性親水性指標に基づいた変化の作成では、ある特定の実施形態では、疎水性親水性指標が±２の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれる。ある特定の実施形態では、疎水性親水性指標が±１の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、疎水性親水性指標が±０．５の範囲内である置換が含まれる。

【0363】

特に、同様のアミノ酸の置換によって作製される生物学的に機能的なタンパク質またはペプチドが、本明細書においてのとおり、免疫学的な実施形態で使用されることが意図される場合、同様のアミノ酸の置換を親水性に基づいて効果的に行うことができることも当技術分野で理解されている。ある特定の実施形態では、あるタンパク質の最大の局所平均親水性（その隣接するアミノ酸の親水性によって支配される）は、このタンパク質の免疫原性及び抗原性、すなわちそのタンパク質の生物学的特性に相関する。

【0364】

次の親水性値が、これらのアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；トレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）、及びトリプトファン（－３．４）。同様の親水性値に基づいた変化の作成では、ある特定の実施形態では、親水性値が±２の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、親水性値が±１の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれ、ある特定の実施形態では、親水性値が±０．５の範囲内であるアミノ酸の置換が含まれる。また、親水性に基づいて一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域はまた、「エピトープコア領域」とも呼ばれる。

【0365】

ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、そのような改変が、抗原に結合する抗体の能力を実質的に減少させない限り、１つまたは複数のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に減少させない保存的改変（例えば、本明細書において提供するとおりの保存的置換）は、ＨＶＲ中にあってよい。そのような改変は、例えば、ＨＶＲの抗原接触残基の外側にあってよい。上記で提供されているバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある特定の実施形態では、各ＨＶＲは改変されていないか、または１個、２個または３個以下のアミノ酸置換を含有する。

【0366】

アミノ酸配列挿入は、長さが１残基～１００以上の残基を含有するポリペプチドの範囲のアミノ末端融合及び／またはカルボキシル末端融合、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列間挿入を含む。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、抗体の血清半減期を増加させる酵素（例えば、ＡＤＥＰＴ用）またはポリペプチドに対する抗体のＮ末端またはＣ末端への融合が含まれる。

【0367】

抗体の適切なコンフォメーションを維持することに関与しない任意のシステイン残基はまた、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を防止するために、一般にセリンで置換されてもよい。逆に、システイン結合（複数可）は、（特に抗体がＦｖフラグメントなどの抗体フラグメントである場合）その安定性を改善するために抗体に添加されてもよい。

【0368】

（ｉｉ）グリコシル化バリアント
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体を、抗体がグリコシル化される程度を増加または減少させるように改変する。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、１つまたは複数のグリコシル化部位が作成または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって好都合に達成され得る。

【0369】

抗体のグリコシル化は典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を指す。トリペプチド配列アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－トレオニン（Ｘはプロリンを除く任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列である。したがって、ポリペプチドのこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在すると、潜在的なグリコシル化部位が作製される。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはトレオニンへの糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付加を指すが、５－ヒドロキシプロリンまたは５－ヒドロキシリシンも使用され得る。

【0370】

抗体へのグリコシル化部位の付加は、抗体が、上記のトリペプチド配列のうちの１つまたは複数を含有するように、アミノ酸配列を改変することによって、都合よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位）。改変はまた、元の抗体の配列に、１つまたは複数のセリンまたはトレオニン残基を付加することによって、またはこれらによって置換することによって、行われ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位）。

【0371】

抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合している炭水化物を改変してもよい。哺乳類細胞によって産生される天然の抗体は典型的には、Ｎ型結合によりＦｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７（Ｋａｂａｔナンバリングによる）と結合した分岐型の二分岐オリゴ糖（ｂｒａｎｃｈｅｄ，ｂｉａｎｔｅｎｎａｒｙ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）を含む。オリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース及びシアル酸、さらには二分岐オリゴ糖構造の「基部（ｓｔｅｍ）」においてＧｌｃＮＡｃと結合したフコースを含むことができる。一部の実施形態では、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾は、ある特定の改善された特性を有する抗体バリアントを生成するように作成され得る。

【0372】

一実施形態では、Ｆｃ領域と結合した（直接的または間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗体バリアントを提供する。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号及び同第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フコース欠失」抗体バリアントに関連する刊行物の例には、ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が含まれる。脱フコシル化抗体を産生することができる細胞株の例には、タンパク質フコシル化を欠失したＬｅｄ ３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；ＵＳ２００３／０１５７１０８）、及びアルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）及びＫａｎｄａ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８（２００６）を参照されたい）。

【0373】

（ｉｉｉ）修飾定常領域
本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体Ｆｃは、抗体Ｆｃアイソタイプ及び／または修飾形態である。一部の実施形態では、抗体Ｆｃアイソタイプ及び／または修飾形態は、Ｆｃガンマ受容体に結合することができる。

【0374】

本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ１修飾Ｆｃである。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、１つまたは複数の修飾を含む。例えば、一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択され、アミノ酸位置は、ＥＵナンバリング規則による。本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプであり、Ｆｃ領域は、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位にアミノ酸置換を含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリング規則による。

【0375】

ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＮ２９７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＤ２６５Ａ及びＮ２９７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＤ２７０Ａ変異を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＧ２３７Ａ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒ変異のうちの１つ以上（すべてを含む）を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異のうちの１つまたは複数を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ及びＡ３３０Ｒ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、及びＬ２３５Ａ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ変異を含む。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、カッパ軽鎖を有するＩｇＧ２の定常重１（ＣＨ１）及びヒンジ領域（ＥＵナンバリングによるＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２３０）での、ＩｇＧ１のＣＨ１及びヒンジ領域の置換を含む。

【0376】

ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化させることなく、抗体クラスタリングを増加させる２つ以上のアミノ酸置換を含む。したがって、ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、Ｆｃ領域を含む抗体であり、その際、抗体は、アミノ酸置換をＥ４３０Ｇ位で、ならびに１つまたは複数のアミノ酸置換をＦｃ領域に、ＥＵナンバリングによるＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。

【0377】

ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃはさらに、補体活性化を排除するために、ＥＵナンバリング規則によるＡ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．，（２００６）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０（２００６））、またはＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓ変異（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２）のうちの１つまたは複数を含んでもよい。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃはさらに、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／またはＰ３３１Ｓのうちの１つまたは複数を含んでもよい。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ヒト血清中での抗体半減期を増強する１つまたは複数の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異のうちの１つまたは複数（すべてを含む））を含んでもよい。ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃはさらに、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及び／またはＳ４４０Ｗのうちの１つまたは複数を含んでもよい。

【0378】

本開示の他の態様は、修飾定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。標的受容体を活性化するＦｃｇＲ受容体への結合に依存する抗体は、ＦｃｇＲ結合を排除するように操作された場合、そのアゴニスト活性を失うことがある（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９：１０１－１１３（２０１１）；Ａｒｍｏｕｒ ａｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；及びＷｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）を参照されたい）。したがって、適切なエピトープ特異性を有する本開示の抗ソルチリン抗体は、抗体がヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１及びヒンジ領域）由来のＦｃドメイン、もしくは阻害性ＦｃｇＲＩＩＢ受容体に優先的に結合することができる別の種類のＦｃドメイン、またはそれらの変形形態を有する時、標的抗原を最小限の有害作用で活性化することができると考えられる。

【0379】

本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ２修飾Ｆｃである。一部の実施形態では、ＩｇＧ２修飾Ｆｃは、１つまたは複数の修飾を含む。例えば、一部の実施形態では、ＩｇＧ２修飾Ｆｃは、１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則によるＶ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３（１９９４）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００：１６－２６（２０００））；Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１（１９９９））；Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ ２００７／０１４８１６７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２９：２６１３－２６２４（１９９９）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００））、Ｃ２１９Ｓ、及び／またはＣ２２０Ｓ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８（２０１５））；Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ、４５：３９２６－３９３３（２００８））；及びＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＶ２３４Ａ及びＧ２３７Ａ位で含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＣ２１９ＳまたはＣ２２０Ｓ位で含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含む。

【0380】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＣ１２７Ｓアミノ酸置換を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及びＷＯ２００８／０７９２４６）。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及びＷＯ２００８／０７９２４６）。

【0381】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを有するＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0382】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１９Ｓアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、抗体は、ＥＵナンバリング規則によるＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを含むＩｇＧ２アイソタイプを有する。

【0383】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５））。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域は、ＥＵナンバリングによる１１８～２３０のアミノ酸配列を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、抗体Ｆｃ領域は、ＥＵナンバリング規則によるＳ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、または両方、及び／またはＮ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含む。

【0384】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃはさらに、１つまたは複数のアミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及びＳ４４０Ｗ位で含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃはさらに、ヒト血漿中の抗体半減期を増強するための１つまたは複数の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異の１つまたは複数（すべてを含む））を含んでもよい。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃはさらに、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓを含んでもよい。

【0385】

ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。一部の実施形態では、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２ ａａ１１８～２６０及びＩｇＧ４ ａａ２６１～４４７を含む。ＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、１つまたは複数のアミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＨ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。

【0386】

ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ、またはＰ３３１Ｓ；及びそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたは複数の追加のアミノ酸置換を含む。

【0387】

ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、Ｆｃは、１つまたは複数のアミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ位で含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙ位で含む。

【0388】

本明細書において提供される抗体のいずれかの一部の実施形態では、修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ４修飾Ｆｃである。一部の実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、１つまたは複数の修飾を含む。例えば、一部の実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、１つまたは複数のアミノ酸置換（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に対して）を含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸置換は、ＥＵナンバリング規則によるＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４：１９２５－１９３３（２０００））、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／またはＴ２５６Ｅから選択される。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃはさらに、ＥＵナンバリング規則によるＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及びＥ３１８Ａを含んでもよい。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃはさらに、ＥＵナンバリング規則によるＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅを含んでもよい。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃはさらに、ＥＵナンバリング規則によるＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆを含んでもよい。

【0389】

ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、抗体の安定性を増強するために、ＥＵナンバリング規則によるＳ２２８Ｐ変異（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９３）Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，３０：１０５－１０８）、及び／またはＰｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１３；２８７（２９）：２４５２５－３３に記載されている１つまたは複数の変異を含む。

【0390】

ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、ＩｇＧ４修飾Ｆｃはさらに、ヒト血清中での抗体半減期を増強するための１つまたは複数の変異（例えば、ＥＵナンバリング規則によるＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及びＴ２５６Ｅ変異のうちの１つまたは複数（すべてを含む））を含んでもよい。

【0391】

ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵナンバリングによるＬ２３５Ｅを含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかのある特定の実施形態では、Ｆｃは、１つまたは複数のアミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される残基位置で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＣ１２７Ｓ位で含む。ＩｇＧ４修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、アミノ酸置換を、ＥＵナンバリングによるＥ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ及びＳ４４０Ｙ位で含む。

【0392】

（９）他の抗体修飾
抗体のいずれかの一部の実施形態では、抗体は、誘導体である。用語「誘導体」は、アミノ酸（または核酸）の挿入、欠失、または置換以外の化学的修飾を含む分子を指す。ある特定の実施形態では、誘導体は、限定されないが、ポリマー、脂質、または他の有機もしくは無機部分との化学結合を含む、共有結合修飾を含む。ある特定の実施形態では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、化学的に修飾されていない抗原結合タンパク質よりも優れた循環半減期を有し得る。ある特定の実施形態では、化学的に修飾された抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び／または器官について改善された標的能力を有し得る。一部の実施形態では、誘導抗原結合タンパク質は、限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、またはポリプロピレングリコールを含む、１つまたは複数の水溶性ポリマーの付加を含むように、共有結合修飾される。例えば、米国特許第４６４０８３５号、同第４４９６６８９号、同第４３０１１４４号、同第４６７０４１７号、同第４７９１１９２号及び同第４１７９３３７４号を参照されたい。ある特定の実施形態では、誘導抗原結合タンパク質は、限定されないが、モノメトキシ－ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマーまたはランダムコポリマーのいずれか）、ポリ－（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコ－ポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）及びポリビニルアルコール、ならびにこのようなポリマーの混合物を含む１つまたは複数のポリマーを含む。

【0393】

ある特定の実施形態では、誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）サブユニットで共有結合修飾される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の水溶性ポリマーは、誘導体の１つまたは複数の特異的位置、例えば、アミノ末端で結合される。ある特定の実施形態では、１つまたは複数の水溶性ポリマーは、誘導体の１つまたは複数の側鎖に無作為に結合される。ある特定の実施形態では、ＰＥＧを使用して、抗原結合タンパク質の治療能力を改善する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧを使用して、ヒト化抗体の治療能力を改善する。ある特定のこのような方法は、例えば、米国特許第６，１３３，４２６号に説明され、これは、あらゆる目的についても、参照により本明細書に援用される。

【0394】

ペプチド類似体は、テンプレートペプチドのものに類似の特性を有する非ペプチド薬として、製薬業界で広く使用されている。これらの種類の非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣体」または「ペプチド模倣物質」と称される。Ｆａｕｃｈｅｒｅ，Ｊ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１５：２９（１９８６）、及びＥｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１２２９（１９８７）、これらは、あらゆる目的について参照により本明細書に援用される。このような化合物は、多くの場合に、コンピュータによる分子モデリングを活用して開発される。治療的に有用なペプチドと構造的に類似するペプチド模倣体を使用して、類似の治療的または予防的効果を得ることができる。一般に、ペプチド模倣物質は、ヒト抗体などのパラダイムポリペプチド（すなわち、生化学的特性または薬理学的活性を有するポリペプチド）に構造的に類似であるが、当技術分野で周知の方法によって、－ＣＨ_２ＮＨ－、－ＣＨ_２Ｓ－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ）、－ＣＯＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＳＯ－から選択される結合によって任意選択で置き換えられた１つまたは複数のペプチド結合を有する。ある特定の実施形態では、コンセンサス配列の１つまたは複数のアミノ酸の、同じ種類のＤ－アミノ酸との系統的置換（例えば、Ｌ－リシンの代わりにＤ－リシン）を用いて、より安定なペプチドを生成することができる。加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束性ペプチドは、当技術分野で既知の方法（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３８７（１９９２）、あらゆる目的について参照により本明細書に援用される）によって、例えば、ペプチドを環化させる分子内ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を付加することによって、生成することができる。

【0395】

薬物コンジュゲーションは、特定の腫瘍マーカー（例えば、理想的には、腫瘍細胞内または腫瘍細胞上にのみ見出されるべきポリペプチド）を特異的に標的とする抗体への生物学的活性細胞傷害性（抗がん）ペイロードまたは薬物の連結を含む。抗体は、体内でこれらのタンパク質を追跡し、がん細胞の表面に付着する。抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学反応は、腫瘍細胞でシグナルを誘発し、次いで、腫瘍細胞は、細胞毒素と一緒に抗体を吸収するまたは内部移行させる。ＡＤＣが内部移行された後に、細胞傷害性薬物が放出され、がんを死滅させる。この標的化のために、理想的には、薬物は、より低い副作用を有し、他の化学療法薬より広い治療ウインドウを与える。抗体をコンジュゲートする技術は、開示されており、当技術分野で公知である（例えば、Ｊａｎｅ ｄｅ Ｌａｒｔｉｇｕｅ，ＯｎｃＬｉｖｅ Ｊｕｌｙ ５，２０１２；ＡＤＣ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及びＤｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１（１）：５－１３（２０１０）を参照されたい）。

【0396】

結合アッセイ及び他のアッセイ
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、ＥＬＩＳＡ、表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）、ウエスタンブロット、フローサイトメトリー、ＦＡＣＳ、バイオレイヤー干渉法などの公知の方法によって、抗原結合活性について試験され得る。

【0397】

一部の実施形態では、競合アッセイは、本明細書に記載の抗体のいずれかと競合する抗体を同定するために使用され得る。一部の実施形態では、競合アッセイは、ソルチリンへの結合について、表１～３０に列挙されている、またはＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体のいずれかと競合する抗体を同定するために使用され得る。ある特定の実施形態では、そのような競合抗体は、表１～３０に列挙されている、またはＳ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５［Ｎ３３（ｗｔ）］、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、Ｓ－６０－１５．２［Ｎ３３Ｓ］、Ｓ－６０－１５．３［Ｎ３３Ｇ］、Ｓ－６０－１５．４［Ｎ３３Ｒ］、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］、Ｓ－６０－１５．６［Ｎ３３Ｈ］、Ｓ－６０－１５．７［Ｎ３３Ｋ］、Ｓ－６０－１５．８［Ｎ３３Ｑ］、Ｓ－６０－１５．９［Ｎ３３Ｙ］、Ｓ－６０－１５．１０［Ｎ３３Ｅ］、Ｓ－６０－１５．１１［Ｎ３３Ｗ］、Ｓ－６０－１５．１２［Ｎ３３Ｆ］、Ｓ－６０－１５．１３［Ｎ３３Ｉ］、Ｓ－６０－１５．１４［Ｎ３３Ｖ］、Ｓ－６０－１５．１５［Ｎ３３Ａ］、Ｓ－６０－１５．１６［Ｎ３３Ｍ］、Ｓ－６０－１５．１７［Ｎ３３Ｌ］、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体のいずれかが結合する同じエピトープ（例えば、線状またはコンフォメーションエピトープ）に結合する。抗体が結合するエピトープをマッピングするための詳細な例示的方法は、Ｍｏｒｒｉｓ（１９９６）“Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．６６（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）で提供されている。

【0398】

例示的な競合アッセイでは、固定化ソルチリンまたは細胞表面上にソルチリンを発現する細胞は、ソルチリンに結合する第１の標識抗体（例えば、ヒトまたは非ヒト霊長類）及びソルチリンへの結合について第１の抗体と競合するその能力について試験されている第２の非標識抗体を含む溶液中でインキュベートされる。第２の抗体は、ハイブリドーマ上清中に存在することがある。対照として、固定化ソルチリンまたはソルチリンを発現する細胞は、第１の標識抗体を含むが、第２の非標識抗体を含まない溶液中でインキュベートされる。ソルチリンへの第１の抗体の結合を許容する条件下でインキュベートした後に、過剰の非結合抗体が除去され、固定化ソルチリンまたはソルチリンを発現する細胞と会合した標識の量が測定される。固定化ソルチリンまたはソルチリンを発現する細胞と会合した標識の量が、対照試料と比べて試験試料中で実質的に減少する場合、それは、第２の抗体が、ソルチリンへの結合について、第１の抗体と競合することを示す。Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ｃｈ．１４（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。

【0399】

リガンド結合アッセイ
さらに本明細書では、ヒトソルチリン（配列番号８１）のＨｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００に；または配列番号８１の１つまたは複数のアミノ酸残基Ｈｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００に対応する哺乳類ソルチリンのアミノ酸残基に結合し、それによって、ソルチリンとソルチリンリガンド（例えば、プログラニュリン、プロ－ニューロトロフィン、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、プロ－ＮＴ３、ｐ７５、ＡＰＰ、ＬｐＬ、ＡＰＯＡ５、ＡＰＯＥ）との間の相互作用を遮断する抗ソルチリン抗体をスクリーニングする方法を提供する。一部の実施形態では、ペプチドライブラリを合成することができ、その際、ソルチリンタンパク質は、１つのアミノ酸残基によって分離された連続する１５マー及び２５マーペプチドに切断され、続いて、フィルター上にスポットされる。次いで、ソルチリンリガンドの結合を、抗ソルチリン抗体の存在または非存在下で受容体ペプチドと、または例えば、Ｈｉｓ１３１、Ｖａｌ１３２、Ｐｒｏ１３３、Ｌｅｕ１３４、Ｖａｌ１３５、Ｉｌｅ１３６、Ｍｅｔ１３７、Ｔｈｒ１３８、Ａｒｇ１９６、Ｐｈｅ１９８、Ａｒｇ１９９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｙｓ２０５、Ｐｈｅ２０７、Ｔｈｒ２１０、Ｔｈｒ２１８、Ｔｙｒ２２２、Ｓｅｒ２２３、Ｓｅｒ２２７、Ｓｅｒ２４２、Ｌｙｓ２４３、Ｌｙｓ２４８、Ｌｙｓ２５４、Ｌｙｓ２６０、Ｓｅｒ３０５、Ｐｈｅ３０６、Ｇｌｙ３０７、Ａｒｇ３１１、Ｐｈｅ３１４、Ｓｅｒ３１６、Ａｒｇ３２５、Ａｒｇ３２６、Ｉｌｅ３２７、Ｐｈｅ３５０、Ｔｙｒ３５１、Ｓｅｒ３５２、Ｉｌｅ３５３、Ａｓｎ３７３、Ｓｅｒ３７９、Ａｒｇ３８２、Ｔｙｒ３８６、Ｓｅｒ５９５、及び／またはＧｌｕ７００で変異しているヒトソルチリンライブラリのペプチドと相互作用するその能力について、ＳＰＯＴ結合分析によって試験することができる（例えば、Ｆｒａｎｋ、Ｒ ａｎｄ Ｏｖｅｒｗｉｎ，Ｈ（１９９６）Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６６，１４９－１６９；Ｒｅｉｎｅｋｅ，Ｕ ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２６７，１３－２６；及びＡｎｄｅｒｓｅｎ、ＯＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２８５、１２２１０－１２２２２）。

【0400】

さらに本明細書では、ソルチリンとソルチリンリガンド（例えば、プログラニュリン、プロ－ニューロトロフィン、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、プロ－ＮＴ３、ｐ７５、ＡＰＰ、ＬｐＬ、ＡＰＯＡ５、ＡＰＯＥ）との間の相互作用（例えば、結合）を遮断する抗ソルチリン抗体をスクリーニングする方法を提供する。一部の実施形態では、ソルチリンとソルチリンリガンド（例えば、プログラニュリン、プロ－ニューロトロフィン、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、プロ－ＮＴ３、ｐ７５、ＡＰＰ、ＬｐＬ、ＡＰＯＡ５、ＡＰＯＥ）との間の相互作用は、表面プラスモン共鳴分析（例えば、Ｓｋｅｌｄａｌ,Ｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．,２８７：４３７９８；及びＡｎｄｅｒｓｅｎ,ＯＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,２８５，１２２１０－１２２２２）、プルダウンアッセイ（例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ,ＯＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,２８５，１２２１０－１２２２２）、セルロース結合タンパク質（例えば、Ａｎｄｅｒｓｅｎ,ＯＳ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ,２８５，１２２１０－１２２２２）、近接ライゲーションアッセイ（例えば、Ｇｕｓｔａｆｓｅｎ,Ｃ ｅｔ ａｌ．，（２０１３）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３３：６４－７１）、及び／または細胞結合アッセイにおけるアルカリホスファターゼ－標識リガンド（例えば、Ｈｕ,Ｆ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｎｅｕｒｏｎ ６８，６５４－６６７）を使用して特徴づけられ得る。

【0401】

細胞アッセイ
さらに本明細書では、作用物質（例えば、抗ソルチリン抗体）を、その細胞表面上にソルチリンタンパク質を発現する細胞と接触させることを含む、抗ソルチリン抗体などのソルチリン結合アンタゴニストをスクリーニングする方法を提供する。一部の実施形態では、作用物質及び細胞をさらに、本開示のソルチリンリガンドと接触させる。一部の実施形態では、細胞自体が、本開示のソルチリンリガンドを発現する。細胞ベースの方法は、細胞の状況下でソルチリンとソルチリンリガンドとの間の相互作用に対する効果を評価することによって、ソルチリン結合アンタゴニスト（例えば、抗ソルチリン抗体）をスクリーニング及び確認するために特に適している。

【0402】

したがって、本開示のある特定の態様は、細胞表面上に本開示のソルチリンタンパク質を発現する細胞に関する。一部の実施形態では、細胞は、本開示のソルチリンタンパク質を内因発現する。一部の実施形態では、細胞は、本開示のソルチリンタンパク質を発現するように組換え操作されている。これらの実施形態のいずれかでは、ポリヌクレオチドによってコードされる本開示のソルチリンタンパク質（内在性または組換え型に関わらない）は好ましくは、限定ではないが、シグナルペプチド及び膜貫通ドメインを含む、少なくとも翻訳後プロセシング、膜移行、及び細胞表面への標的化に必要なタンパク質ドメインを含む。一部の実施形態では、シグナルペプチド及び／または膜貫通ドメインは、内在性ソルチリンシグナルペプチド及び／または膜貫通ドメインを指し得る。他の実施形態では、シグナルペプチド及び／または膜貫通ドメインは、所望の宿主細胞における細胞表面発現を促進することが知られている外在性シグナルペプチド及び／または膜貫通ドメインを指し得る。好ましい実施形態では、ソルチリンタンパク質はまた、本開示のソルチリンリガンドと結合するために十分なドメインを含有する。

【0403】

これらの実施形態では、細胞表面上に本開示のソルチリンタンパク質を発現する任意の細胞を使用してよい。一部の実施形態では、細胞は、その細胞表面上に本開示のソルチリンタンパク質を内因発現する。一部の実施形態では、細胞は、その細胞表面上に本開示のソルチリンタンパク質を発現するように組換え操作されている。細胞表面上に発現されるソルチリンタンパク質に結合する能力を維持するように、本開示の任意の適切なソルチリンリガンドを使用してよい。ソルチリンリガンドは、蛍光標識される必要はない。ソルチリンリガンドのレベルは、限定ではないが、ＥＬＩＳＡ、ＳＰＲ、ウエスタンブロット法、質量分析法、免疫沈降、ペプチドマイクロアレイなどを含む当技術分野で公知の任意のアッセイによって検出することができる。

【0404】

一部の実施形態では、本明細書に開示の方法は、細胞表面上のソルチリンタンパク質及びソルチリンリガンドの両方を発現する細胞を、そのソルチリンタンパク質及びソルチリンリガンドが発現され、ソルチリンリガンドが培地中に放出される条件下で培地中で培養すること；細胞を作用物質（例えば、抗ソルチリン抗体）と、そのソルチリンタンパク質がソルチリンリガンドに結合することができる条件下で接触させること；ならびに作用物質の非存在下での培地中のソルチリンリガンドのレベルと比較して、培地中のソルチリンリガンドのレベルの増加を検出することを伴う。ソルチリンリガンドのレベルの上昇は、その作用物質がソルチリン結合アンタゴニストであることを示す。理論に束縛されることは望まないが、細胞表面上に発現されたソルチリンタンパク質と、分泌されたソルチリンリガンドとの間の相互作用は、ソルチリンリガンドのエンドサイトーシス及びリソソーム分解をもたらすと考えられる。したがって、この相互作用が（例えば、本開示のソルチリン結合アンタゴニストの添加によって）減少すると、培地中におけるソルチリンリガンドのレベルの経時的な上昇がもたらされると考えられる。

【0405】

これらの実施形態では、細胞表面上に本開示のソルチリンタンパク質を発現し、本開示のソルチリンリガンドを発現し、分泌する任意の細胞を使用することができる。一部の実施形態では、細胞は、その細胞表面上に本開示のソルチリンタンパク質を内因発現し得る。一部の実施形態では、細胞は、本開示のソルチリンリガンドを内因発現し、分泌し得る。一部の実施形態では、細胞はＵ－２５１細胞であり、ソルチリンリガンドはプログラニュリンタンパク質である。一部の実施形態では、細胞は、本開示のソルチリンタンパク質をその細胞表面上に発現するように組換え操作され得る。一部の実施形態では、細胞は、本開示のソルチリンリガンドを発現し、分泌するように組換え操作され得る。

【0406】

本明細書に記載の細胞アッセイのいずれにおいても、本開示のソルチリンリガンドを使用することができる。一部の実施形態では、ソルチリンリガンドは、プログラニュリンタンパク質である。ソルチリンリガンドは、全長タンパク質であり得、またはそのソルチリン結合ペプチドフラグメントであり得る。

【0407】

核酸、ベクター、及び宿主細胞
本開示の抗ソルチリン抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されているとおりの組換え方法及び組成物を使用して産生され得る。一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離核酸が提供される。そのような核酸は、抗ソルチリン抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び／またはＶ_Ｈを含むアミノ酸配列（例えば、抗体の軽鎖及び／または重鎖）をコードしてもよい。一部の実施形態では、そのような核酸を含む１つまたは複数のベクター（例えば、発現ベクター）が提供される。一部の実施形態では、そのような核酸を含む宿主細胞も提供される。一部の実施形態では、宿主細胞は、（１）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列及び抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または（２）抗体のＶ_Ｌを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター及び抗体のＶ_Ｈを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、これらを形質導入されている）。一部の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞またはリンパ細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。本開示の宿主細胞にはまた、限定ではないが、単離細胞、インビトロ培養細胞、及びエクスビボ培養細胞が含まれる。

【0408】

本開示の抗ソルチリン抗体の作製方法が提供される。一部の実施形態では、方法は、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を、抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。一部の実施形態では、抗体は、その後、宿主細胞（または宿主細胞培養培地）から回収される。

【0409】

本開示の抗ソルチリン抗体を組換え産生するためには、抗ソルチリン抗体をコードする核酸を単離し、これを、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／または発現のために、１つまたは複数のベクター中に挿入する。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され、配列決定され得る。

【0410】

本開示の抗ソルチリン抗体のいずれかをコードする核酸配列、または本明細書に記載されているそれらの細胞表面発現フラグメントまたはポリペプチド（抗体を含む）を含む適切なベクターには、限定ではないが、クローニングベクター及び発現ベクターが含まれる。適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築することができる、または当技術分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択されてもよい。選択されたクローニングベクターは、使用されることが意図されている宿主細胞に従って変化することがあるが、有用なクローニングベクターは一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼのための単一の標的を有してもよく、及び／またはベクターを含むクローンを選択する際に使用することができるマーカーの遺伝子を保有してもよい。適切な例には、プラスミド及び細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）及びその誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにｐＳＡ３及びｐＡＴ２８などのシャトルベクターが含まれる。これら及び他の多くのクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの販売業者から入手可能である。

【0411】

ベクターをコードする抗体のクローニングまたは発現に適した宿主細胞には、原核細胞または真核細胞が含まれる。例えば、本開示の抗ソルチリン抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要でない時には、細菌において産生されてもよい。細菌における抗体フラグメント及びペプチドの発現については、（例えば、米国特許第５６４８２３７号、同第５７８９１９９号、及び同第５８４０５２３号）。発現後に、抗体は、可溶性画分中の細菌細胞ペーストから単離されてもよく、さらに精製され得る。

【0412】

原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、グルコシル化経路が「ヒト化」されて、部分的または完全なヒトグルコシル化パターンを有する抗体の産生をもたらす真菌及び酵母株を含む抗体をコードするベクターに適したクローニングまたは発現宿主である（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。

【0413】

グリコシル化抗体の発現に適した宿主細胞はまた、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）に由来し得る。無脊椎動物細胞の例には、植物及び昆虫細胞が含まれる。特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞の遺伝子導入のために、昆虫細胞と共に使用され得る多数のバキュロウイルス株が同定されている。植物細胞培養物も、宿主として利用することができる（例えば、トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している米国特許第５９５９１７７号、同第６０４０４９８号、同第６４２０５４８号、同第７１２５９７８号、及び同第６４１７４２９号）。

【0414】

脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁液中で成長するように構成される哺乳動物細胞系が有用であり得る。有用な哺乳動物宿主細胞系の他の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児由来腎臓系（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されている２９３または２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されているとおりのＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載されているとおりのＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞系には、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））；ならびにＹ０、ＮＳ０、及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞系が含まれる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞系の概説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。

【0415】

医薬組成物
本明細書において、本開示の抗ソルチリン抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物及び／または医薬製剤を提供する。

【0416】

一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は好ましくは、使用される投薬量及び濃度で、受容者に対して非毒性である。本明細書に記載の抗体は、固体、半固体、液体または気体の形態の製剤に製剤化され得る。このような製剤の例には、限定ではないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア、及びエアロゾール剤が含まれる。医学的に許容される担体は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般的に使用されるビヒクルである、薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含むことができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、ｐＨ、容量オスモル濃度、粘度、清澄度、色調、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解もしくは放出の速度、組成物の吸着もしくは浸透を改変する、維持する、または保つための製剤材料を含み得る。

【0417】

ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体には、限定されないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリシンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウムなど）；緩衝剤（ホウ酸塩、炭酸水素塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、または他の有機酸など）；増量剤（例えば、マンニトールまたはグリシンなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯生成剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖類；二糖類；ならびに他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなど）；着色剤、香味剤、及び希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量ポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；防腐剤（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（プルロニック（登録商標）、ＰＥＧ、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ）など）；安定性増強剤（スクロースまたはソルビトールなど）；張度増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくは、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、マンニトールソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤、及び／または薬学的アジュバントが含まれる。様々な種類の投与に適する製剤のさらなる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ２２ｎｄ ｅｄ．（２０１３）に見出すことができる。薬物送達のための方法の簡単な概説については、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３（１９９０）を参照されたい。

【0418】

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されているレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張滅菌注射溶液、ならびに、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。

【0419】

製剤は、脳または中枢神経系での保持及び安定化のために最適化されてもよい。薬剤が頭蓋区画に投与される場合、薬剤が区画に保持され、血液脳関門に拡散しない、または別段にこれを越えないことが望ましい。安定化技術は、分子量の増加を達成するために、架橋、多量体化、またはポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、中性タンパク質担体などの基への結合を含む。

【0420】

保持を増加させるための他の方策は、生分解性または生体分解性インプラントへの本開示の抗ソルチリン抗体などの抗体の封入を含む。治療活性な薬剤の放出速度は、ポリマーマトリックスを介した輸送及びインプラントの生分解の速度によって制御される。インプラントは、粒子、シート、パッチ、プラーク、繊維、マイクロカプセルなどであってよく、選択された挿入部位に適合する任意のサイズまたは形状のものであってもよい。用いられ得る生分解性ポリマー組成物は、分解された時に、モノマーを含む生理学的に許容される分解生成物をもたらす有機エステルまたはエーテルである。単独のまたは他のモノマーと組み合わせた無水物、アミド、オルトエステルなども使用され得る。ポリマーは、縮合ポリマーとなるであろう。ポリマーは、架橋されていても、または架橋されていなくてもよい。特に興味深いのは、ヒドロキシ脂肪族カルボン酸のポリマー、ホモポリマーまたはコポリマーのいずれか、及び多糖類である。目的のポリエステルには、Ｄ－乳酸、Ｌ－乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、及びそれらの組み合わせのポリマーが含まれる。目的の多糖類には、非水溶性、約５ｋＤ～５００ｋＤの分子量などであることによって特徴づけられるアルギン酸カルシウム、及び官能化セルロース、特にカルボキシメチルセルロースエステルがある。生分解性ヒドロゲルも、本発明のインプラントに用いられてよい。ヒドロゲルは典型的には、液体を吸収する能力によって特徴づけられるコポリマー材料である。

【0421】

薬学的投薬量
本明細書で提供される抗体（及び任意の追加の治療薬）は、非経口、肺内、鼻内、病変内投与、大脳脊髄内（ｉｎｔｒａｃｅｒｏｂｒｏｓｐｉｎａｌ）、頭蓋内、髄腔内、滑液包内、髄腔内、経口、局所、または吸入経路を含む任意の適切な手段によって投与することができる。非経口注入には、ボーラス剤としての、または経時的な連続注入による筋肉内、静脈内投与、動脈内、関節内、腹膜内、または皮下投与が含まれる。一部の実施形態では、投与は、静脈内投与である。一部の実施形態では、投与は、皮下である。投与は、一部では、投与が短時間または長時間かどうかに応じて、任意の適切な経路によって、例えば、静脈内または皮下注射などの注射によってよい。限定されないが、様々な時点での単回または複数回投与、ボーラス投与、及びパルス注入を含む様々な投与スケジュールが本明細書では企図される。

【0422】

本明細書で提供される抗体は、良好な医学的実施と合致する方法で製剤化され、用量決定され、及び投与されるであろう。この状況で考慮される因子には、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の因子が含まれる。抗体は、該当する障害を予防または処置するために現在使用されている１つまたは複数の作用物質と共に製剤化されるが、これは必要ではなく、任意選択である。そのような他の作用物質の有効量は、製剤中に存在する抗体の量、障害または処置の種類、及び上記で検討した他の因子に依存する。これらは一般に、本明細書の記載と同じ投薬量及び投与経路で、または本明細書に記載の投薬量の約１～９９％で、または経験的／臨床的に適切と決定されている任意の投薬量で、かつ任意の経路で使用される。

【0423】

特定の抗ソルチリン抗体の投薬量は、抗ソルチリン抗体の１回または複数回の投与を与えられている個体において経験的に決定されてもよい。個体は、抗ソルチリン抗体の徐々に増加する用量を与えられる。抗ソルチリン抗体の有効性を評価するために、本開示の任意の疾患、障害、または状態（例えば、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、及び正常老化の望ましくない症状）の臨床症状を監視することができる。

【0424】

疾患を予防または処置するために、本発明の抗体の適切な投薬量（単独で、または１つまたは複数の他の追加の治療薬と組み合わせて使用する場合）は、処置される疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度及び経過、抗体が予防または処置目的で投与されるかどうか、以前の治療、抗体に対する患者の臨床的履歴及び応答、ならびに主治医の判断に依存する。抗体は、１回で、または一連の処置で、患者に適切に投与される。

【0425】

疾患の種類及び重症度に応じて、例えば、１つまたは複数の別々の投与によるか、または連続注入によるかどうかで、抗体の約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）が、患者に投与するための初期投薬量候補であり得る。典型な１日投薬量の１つは、上述の因子に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲であり得るであろう。状態に応じて、数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、処置は一般に、症状の所望の抑制が生じるまで持続されるであろう。抗体の例示的な投薬量の１つは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にあるであろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ（またはそれらの任意の組み合わせ）の１つまたは複数の用量を患者に投与することができる。このような用量を、間欠的に、例えば、毎週または３週ごとに投与してもよい（例えば、患者が抗体の約２～２０用量、または例えば、約６用量を受けるように）。ある特定の実施形態では、投薬頻度は１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、８週間に１回、９週間に１回、１０週間に１回、もしくは１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、またはそれ以上である。初期の高負荷用量に続いて、１回または複数の低用量を投与してもよい。しかしながら、他の投与計画も有用であり得る。この治療の経過は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。

【0426】

治療的使用
ある特定の態様では、本開示の抗ソルチリン抗体は、疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置するために使用することができる。本開示の抗ソルチリン抗体は、細胞死（例えば、神経細胞死）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、正常老化の望ましくない症状、認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、椎間板変性、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、老人病、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染、炎症性障害、関節炎、多発性硬化症、代謝障害、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病、組織もしくは血管損傷、外傷、ならびに／または１つまたは複数の正常老化の望ましくない症状を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置するために使用することができる。

【0427】

ある特定の態様では、疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。一部の実施形態では、疾患、障害または損傷は、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性播種性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血症性ショック、細菌感染、関節炎、及び変形性関節症からなる群から選択される。

【0428】

本開示のある特定の態様は、プログラニュリンレベルを上昇させることを必要とする個体に、治療有効量の１つまたは複数の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、個体の脳、血液、及び／または末梢器官においてなど、個体において、プログラニュリンレベルを上昇させる方法を提供する。本開示の他の態様は、１つまたは複数の細胞を１つまたは複数の本開示の抗ソルチリン抗体と接触させることによって、プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる方法を提供する。一部の実施形態では、プログラニュリンのレベルを、ソルチリンの細胞レベルを低下させることなく、上昇させる。本開示の他の態様は、ソルチリンの細胞レベルを低下させることを必要とする個体に、治療有効量の１つまたは複数の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、個体の脳及び／または末梢器官においてなど、個体において、ソルチリンの細胞レベルを低下させる方法を提供する。本開示の他の態様は、１つまたは複数の細胞を１つまたは複数の本開示の抗ソルチリン抗体と接触させることを含む、１つまたは複数の細胞のソルチリンの細胞レベルを低下させる方法を提供する。

【0429】

本開示のさらなる態様は、プログラニュリンの有効濃度を上昇させること、及び／または本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、プロ－ニューロトロフィン、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、ＰＣＳＫ９、及び受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の有効濃度を低下させることを必要とする必要とする個体において、それを行う方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与して、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、及び／または受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害することによる、方法を提供する。

【0430】

本開示はまた、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、ＰＣＳＫ９、及び／または受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を；さらに、個体において、ソルチリン、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、及び／または受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の１つまたは複数の活性を阻害する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによる、方法を提供する。

【0431】

ある特定の態様では、疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。

【0432】

本明細書に開示のとおり、本開示の抗ソルチリン抗体を、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、正常老化の望ましくない症状、認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、椎間板変性、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、老人病、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染、炎症性障害、関節炎、多発性硬化症、代謝障害、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病、組織もしくは血管損傷、外傷、ならびに／または１つまたは複数の正常老化の望ましくない症状を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置するために使用することができる。

【0433】

一部の実施形態では、本開示は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、長期うつ病、アテローム硬化性血管疾患、正常老化の望ましくない症状、認知症、混合型認知症、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、タウオパチー病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、椎間板変性、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、老人病、加齢黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身感染、炎症性障害、関節炎、多発性硬化症、代謝障害、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病、組織もしくは血管損傷、外傷、ならびに１つまたは複数の正常老化の望ましくない症状を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置することを必要とする個体において、それを行う方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与して（ｉ）ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、及び／または受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害する；及び／または（ｉｉ）本開示のソルチリン、プログラニュリン、ニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａベータペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、及び／または受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）の１つまたは複数の活性を阻害することによる、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、創傷治癒を誘導することを必要とする個体においてそれを行う方法を提供する。

【0434】

本開示はまた、本開示の抗ソルチリン抗体を投与して、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、及びＡベータペプチドとの間の相互作用を阻害することによって、神経細胞生存などの細胞生存を促進する方法を提供する。抗ソルチリン抗体を、インビトロで細胞に投与して、細胞生存を促進してもよい。別法では、抗ソルチリン抗体をインビボで（例えば、個体に抗体を投与することによって）投与して、細胞生存を促進してもよい。

【0435】

ある特定の態様では、神経炎症、短い軸索伸長及び異常な分枝によって特徴づけられる軸索変性症、ミクログリア活性化、ならびに炎症応答のうちの１つまたは複数を阻害する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。

【0436】

本開示は、本開示の抗ソルチリン抗体を投与して、ソルチリンとプログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、及びＡベータペプチドとの間の相互作用を阻害することによって、神経炎症、短い軸索伸長及び異常な分枝によって特徴づけられる軸索変性症、ミクログリア活性化、ならびに炎症応答を阻害する、ならびに創傷治癒、自食作用及び凝集タンパク質のクリアランスを促進する方法を提供する。抗ソルチリン抗体は、インビトロで細胞に投与してもよい。代替では、抗ソルチリン抗体をインビボで（例えば、個体に抗体を投与することによって）投与してもよい。

【0437】

ある特定の態様では、創傷治癒、自食作用、及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの１つまたは複数を促進する方法であって、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、方法を本明細書において提供する。

【0438】

ある特定の態様では、個体に、治療有効量の本開示の抗ソルチリン抗体を投与することを含む、関節炎を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置する方法を本明細書において提供する。

【0439】

本開示はまた、１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現を減少させることを必要とする個体に、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、それを行う方法を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数のプロ－炎症性メディエーターは、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＣＣＬ５から選択される。

【0440】

一部の実施形態では、本開示の方法は、２種以上の抗ソルチリン抗体を含む抗ソルチリン抗体を含む。

【0441】

認知症
認知症は、正常な老化から予測され得るものを超えて、以前は損なわれていないヒトの全体的な認知能力の重大な喪失として現れる非特異的な症候群（すなわち、徴候及び症状のセット）である。独特の全体的な脳損傷の結果として、認知症は、変化しないことがある。あるいは、認知症は、進行性であり、身体の損傷または疾患に起因する長期的な衰退をもたらすことがある。認知症は、高齢者集団においてはるかに一般的であるが、６５歳前に発症する可能性もある。認知症の影響を受ける認知領域には、限定ではないが、記憶、注意持続、言語、及び問題解決が含まれる。一般に、症状は、個体が認知症と診断される前に、少なくとも６ヶ月間存在しなければならない。

【0442】

認知症の例示的形態には、限定ではないが、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、語義認知症、及びレビー小体型認知症が含まれる。

【0443】

理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、認知症を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができると考えられる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、認知症を有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性（例えば、ニューロンでの神経栄養及び／または生存活性、及び抗炎症活性）を誘導し得る。

【0444】

前頭側頭型認知症
前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）は、脳の前頭葉の進行性の変性から生じる状態である。経時的に、変性は、側頭葉に進むことがある。有病率ではアルツハイマー病（ＡＤ）に次いで２番目であるが、ＦＴＤは初老期認知症症例の２０％を占める。ＦＴＤの臨床特徴には、記憶欠損、行動異常、人格変化、及び言語障害が含まれる（Ｃｒｕｔｓ，Ｍ．＆ Ｖａｎ Ｂｒｏｅｃｋｈｏｖｅｎ，Ｃ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２４：１８６－１９４（２００８）；Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５１：１５４６－１５５４（１９９８）；Ｒａｔｎａｖａｌｌｉ，Ｅ．，Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，Ｄａｗｓｏｎ，Ｋ．＆ Ｈｏｄｇｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５８：１６１５－１６２１（２００２））。

【0445】

ＦＴＤ症例のかなりの部分は、常染色体優性様式で遺伝するが、たとえ１つのファミリーであっても、症状は、行動障害を伴うＦＴＤから原発性進行性失語症、大脳皮質基底核神経節変性症に及び得る。ＦＴＤは、大部分の神経変性疾患と同様に、罹患した脳における特定のタンパク質凝集体の病理学的存在によって特徴づけられ得る。歴史的に、ＦＴＤの最初の記載によって、神経原線維濃縮体またはピック体における高リン酸化Ｔａｕタンパク質の神経細胞内蓄積の存在が認識された。微小管関連タンパク質Ｔａｕの因果的役割は、いくつかのファミリーにおいてＴａｕタンパク質をコードする遺伝子における変異の同定によって裏付けられた（Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７０２－７０５（１９９８）。しかしながら、ＦＴＤ脳の大部分は、高リン酸化Ｔａｕの蓄積を示さないが、ユビキチン（Ｕｂ）及びＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ４３）に対する免疫反応性を示す（Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４：１３８８－１３９４（２００７））。Ｕｂ封入体を伴うそれらのＦＴＤ症例（ＦＴＤ－Ｕ）の大部分は、プログラニュリン遺伝子に変異を保有することが示された。

【0446】

プログラニュリン変異は、ハプロ不全をもたらし、家族性ＦＴＤ症例のうちのほぼ５０％に存在することが公知であるので、プログラニュリン変異は、ＦＴＤの主要な遺伝的誘因となっている。理論に束縛されることは望まないが、プログラニュリン変異の機能喪失型ヘテロ接合形質は、健康な個体では、プログラニュリン発現が健康な個体でのＦＴＤの発症の予防において用量依存的な重要な役割を果たしていることを示すと考えられる。したがって、ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害することによってプログラニュリンのレベルを上昇させることで、ＦＴＤを予防する、そのリスクを減少させる、及び／または処置することができる。

【0447】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＦＴＤを予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体の投与は、ＦＴＤを有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節し得る。

【0448】

アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の最も一般的な形態である。この疾患に対する治療法はなく、この疾患は、進行するにつれて悪化し、最終的に死をもたらす。ほとんどの場合、ＡＤは、６５歳超の人々において診断される。しかしながら、あまり一般的ではない早発性アルツハイマー病は、かなり早い時期に発症し得る。

【0449】

アルツハイマー病の一般的な症状には、最近の出来事を覚えることが困難であることなどの行動徴候；認知症状、混乱、過敏性及び攻撃性、気分変動、言語に伴う障害、ならびに長期記憶喪失が含まれる。疾患が進行するにつれて、身体機能は失われ、最終的には死をもたらす。アルツハイマー病は、完全に明らかになる前の未知で不定の期間の間に発症し、何年もの間、診断未確定で進行し得る。

【0450】

ソルチリンは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）及びＡＰＰプロセシング酵素ＢＡＣＥ１に結合することが判明している。理論に束縛されることは望まないが、これらの相互作用がアルツハイマー病に関係すると考えられている。したがって理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、そのような相互作用を阻害し、アルツハイマー病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／または処置することを必要とする個体においてそれを行うことができると考えられる。

【0451】

一部の実施形態では、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロ－ニューロトロフィン、プロ－ニューロトロフィン－３、プロ－ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ｐ７５、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、及び／またはＡベータペプチドとの間の相互作用を阻害する、またはソルチリンの１つまたは複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、アルツハイマー病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／または処置することを必要とする個体においてそれを行うことができると考えられる。

【0452】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、アルツハイマー病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、アルツハイマー病を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0453】

血管性認知症
血管性認知症（ＶａＤ）は、脳血管疾患（脳内の血管疾患）に起因すると考えられる、わずかに進行性の記憶及び他の認知機能の悪化である。脳血管疾患は、脳（大脳）の血管（脈管構造）の進行性変化である。老化に伴う最も一般的な血管変化は、血管壁におけるコレステロール及び他の物質の蓄積である。これにより、血管壁の肥厚化及び硬化ならびに血管の狭窄が生じ、その影響を受けた動脈によって供給される脳領域への血流が減少し、または完全に停止し得る。血管性認知症患者は多くの場合に、アルツハイマー病（ＡＤ）患者と類似の症状を示す。しかしながら、関連する脳での変化は、ＡＤ病理に起因するものではなく、最終的に認知症につながる脳内の血流の慢性的減少に起因するものである。ＶａＤは、高齢者において最も一般的な認知症の１つであるとみなされている。ＶａＤの症状には、記憶困難、構成化及び複雑な問題の解決困難、思考力の減退、注意散漫または「関心不在」、記憶から言葉を引き出すのが難しい、気分または行動の変化、例えば、うつ状態、易刺激性、もしくは感情鈍麻、及び幻覚もしくは妄想などが含まれる。

【0454】

理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンの１つまたは複数の活性、またはソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、リポタンパク質リパーゼ、アポリポタンパク質ＡＶ及び／もしくは受容体関連タンパク質との間の１つまたは複数の相互作用は、血管性認知症に関与すると考えられる。したがって、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンと、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、ソルチリンプロペプチド（Ｓｏｒｔ－ｐｒｏ）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）、Ａβペプチド、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１つまた複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、血管性認知症を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することを必要とする個体において、それを行うことができると考えられる。

【0455】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＶａＤを予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＶａＤを有する個体において、１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0456】

痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、及び長期うつ病
本明細書で使用される場合、網膜ジストロフィーは、網膜変性を伴う任意の疾患または病態を指す。そのような疾患または病態は、視力低下または完全な失明につながることがある。

【0457】

本明細書で使用される場合、痙攣発作は、てんかん発作も含み、脳の異常な過剰または同期性の神経活動の一過性症状を指す。外見上の影響は、興奮したのたうち運動のような劇的な場合もあれば、意識の軽微喪失のような軽い場合もある。痙攣発作は、精神状態の変化、強直性または間代性運動、痙攣及び他の様々な心的症状として現れ得る。

【0458】

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、頭蓋内損傷としても知られ得る。外傷性脳損傷は、外的な力が脳に外傷を与える時に生じる。外傷性脳損傷は、重症度、機構（閉鎖性または穿通性頭部損傷、または他の特徴（例えば、特定の場所で生じるまたは広範囲にわたって生じる）に基づいて分類することができる。

【0459】

脊髄損傷（ＳＣＩ）は、疾患ではなく外傷によって引き起こされる脊髄へのあらゆる損傷を含む。脊髄及び神経根がどこで損傷を受けているかに応じて、症状は、疼痛から麻痺、失禁まで、大きく変わり得る。脊髄損傷は、患者に影響を与えないことから多様であり得る「不完全型」から、機能の完全な喪失を意味する「完全型」損傷まで種々のレベルで記述される。

【0460】

長期うつ病（ＬＴＤ）は、長いパターン化された刺激の後に神経シナプスの効率が数時間またはそれ以上にわたって活動依存的に低下することである。長期うつ病は、中枢神経系の多くの領域で、脳領域及び発生の進行に応じた様々な機構により生じ得る。長期うつ病は、海馬、小脳及び種々の神経伝達物質を放出する種々のタイプのニューロンで生じ得る。理論に束縛されることは望まないが、長期うつ病は、神経変性、認知症、及びアルツハイマー病に関連し得ると考えられる。

【0461】

プロニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン－４／５、ニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦなど）が痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び長期うつ病に関与することが判明している。

【0462】

したがって、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンと本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）との間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１つまたは複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び／または長期うつ病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することを必要とする個体において、それを行うことができると考えられる。

【0463】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び／または長期うつ病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷及び／または長期うつ病を有する個体において、１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0464】

アテローム硬化性血管疾患
本明細書で使用される場合、「アテローム硬化性血管疾患」、「ＡＳＶＤ」、及び「アテローム性動脈硬化症」は、互換的に使用され、コレステロール、脂質及びトリグリセリドなどの脂肪物質の蓄積の結果として動脈壁が厚くなる任意の状態を指す。アテローム硬化性血管疾患には、限定ではないが、あらゆるＡＳＶＤ関連状態、障害または疾患が含まれ、限定ではないが、血栓塞栓症、脳卒中、虚血、梗塞、冠状動脈血栓症、心筋梗塞（例えば、心臓発作）及び跛行が含まれる。

【0465】

本明細書に開示のとおり、本開示のソルチリンタンパク質は、受容体関連タンパク質、リポタンパク質リパーゼならびにアポポリポタンパク質（ａｐｏｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）ＡＰＯＡ５及びＡＰＯＥなどの脂質関連タンパク質に結合することによって、脂質制御に関与する。

【0466】

したがって、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンとリポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）、及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１つまたは複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、１つまたは複数のアテローム硬化性血管疾患を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することを必要とする個体において、それを行うことができると考えられる。

【0467】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、アテローム硬化性血管疾患を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、アテローム硬化性血管疾患を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0468】

老化の望ましくない症状
本明細書で使用される場合、老化の望ましくない症状には、限定するものではないが、記憶喪失、行動変化、認知症、アルツハイマー病、網膜変性、アテローム硬化性血管疾患、難聴及び細胞分解が含まれる。

【0469】

一部の実施形態では、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１つまたは複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、老化の望ましくない症状の１つまたは複数を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができると考えられる。

【0470】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、老化の望ましくない症状の１つまたは複数を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、老化の望ましくない症状の１つまたは複数を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0471】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
本明細書で使用される場合、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または運動ニューロン疾患、またはルーゲーリック病は、互換的に使用され、急速な進行性衰弱、筋萎縮及び線維束攣縮、筋痙縮、発話困難（構音障害）、嚥下困難（嚥下障害）、ならびに呼吸困難（呼吸困難症）によって特徴づけられる様々な病因を有する消耗性疾患を指す。

【0472】

ＧＲＮ遺伝子におけるヘテロ接合性機能喪失型変異によるＰＧＲＮハプロ不全は、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルの低下をもたらし、ＴＤＰ－４３病態を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）の発症の原因となる（Ｓｌｅｅｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ６５：６０３；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ９０：１１０２）。ＴＤＰ－４３はまた、ＡＬＳにおける主要な病的タンパク質と同定されているので、ＡＬＳとＦＴＤとの間の類似性を示唆している。

【0473】

例えば、ＴＤＰ－４３における２０を超える優性変異が、散発性及び家族性ＡＬＳ患者において同定されており（Ｌａｇｉｅｒ－Ｔｏｕｒｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｃｅｌｌ １３６：１００１）、ＴＤＰ－４３陽性凝集物が、ＡＬＳ症例のうちの約９５％で見い出されている（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２：２５）。さらに、ＭＯＢＰ、Ｃ９ＯＲＦ７２、ＭＯＢＫＬ２Ｂ、ＮＳＦ及びＦＵＳなどのＡＬＳのリスク遺伝子も、ＦＴＤの原因となり得る（Ｋａｒｃｈ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７５：８６０）。加えて、ＰＧＲＮ及びＣ９ＯＲＦ７２変異の両方が、異常なミクログリア活性化と関連しており、これは、ＦＴＤ及びＡＬＳの別の共通する病理であると考えられる（Ｈａｕｋｅｄａｌ ｅｔ ａｌ．，（２０１９）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ４３１：１８１８）。他の証拠も、ＡＬＳ及びＦＴＤが緊密に関連した状態であり、遺伝的、神経病理学的、及び臨床的特徴が重複することを示唆している（Ｗｅｉｓｈａｕｐｔ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２２：７６９；ＭｃＣａｕｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ １３７：７１５）。総合すると、これらの結果は、両方の疾患が、共用の処置から利益を得ることができるであろうこと、及びＰＧＲＮ遺伝的変異性が、ＡＬＳの経過の調整因子として作用することを示唆している。

【0474】

一部の実施形態では、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１つまたは複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、ＡＬＳの１つまたは複数の望ましくない症状を予防する、またはそれを処置することができると考えられる。

【0475】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＡＬＳを予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＡＬＳを有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0476】

うつ病
本明細書で使用される場合、うつ病または大うつ病性障害（ＭＤＤ）、臨床的うつ病、大うつ病、単極性うつ病、単極性障害、反復性うつ病または気分変調症は、互換的に使用され、自尊心の低下、及び一般的に楽しい活動に対する興味または喜びを失うことを伴うすべての包括的な気分低下によって特徴づけられる精神障害を指す。

【0477】

したがって、理論に束縛されることは望まないが、ソルチリンと、プログラニュリン、本開示のニューロトロフィン（例えば、プロニューロトロフィン、プロニューロトロフィン－３、プロニューロトロフィン－４／５、ｐｒｏ－ＮＧＦ、ｐｒｏ－ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン－３、ニューロトロフィン－４／５、ＮＧＦ、ＢＤＮＦなど）、ニューロテンシン、ｐ７５、リポタンパク質リパーゼ（ＬｐＬ）、アポリポタンパク質ＡＶ（ＡＰＯＡ５）、及び／もしくは受容体関連タンパク質（ＲＡＰ）との間の相互作用を阻害する；またはソルチリンの１つまたは複数の活性を阻害する本開示の抗ソルチリン抗体を利用して、うつ病の望ましくない症状の１つまたは複数を予防する、及び／またはそれを処置することができると考えられる。

【0478】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、うつ病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、うつ病を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0479】

パーキンソン病
特発性もしくは原発性パーキンソン症候群、低運動性硬直症候群（ＨＲＳ）、または振戦麻痺と称されることもあるパーキンソン病は、運動系制御に影響を与える神経変性脳障害である。脳におけるドーパミン産生細胞の漸進的死によって、パーキンソン病の主要な症状がもたらされる。多くの場合、パーキンソン病は、５０歳以上の人々において診断される。パーキンソン病は、ほとんどの人々において特発性（公知の原因を有さない）である。しかしながら、遺伝的要因も、この疾患においては役割を果たす。

【0480】

パーキンソン病の症状には、限定ではないが、手、腕、脚、顎、及び顔面の振戦、四肢及び胴体の筋硬直、運動の緩慢（運動緩慢）、姿勢動揺、歩行困難、神経精神障害、発語または行動の変化、うつ病、不安、疼痛、精神病、認知症、幻覚、ならびに睡眠障害が含まれる。

【0481】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、パーキンソン病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、パーキンソン病を有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、パーキンソン病を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0482】

ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチントン遺伝子（ＨＴＴ）の常染色体優性変異に起因する遺伝性の神経変性疾患である。ハンチンチン遺伝子内のサイトカイン－アデニン－グアニン（ＣＡＧ）トリプレットリピートの伸長は、その遺伝子によってコードされる変異型のハンチンチンタンパク質（Ｈｔｔ）の産生をもたらす。この変異体ハンチントンタンパク質（ｍＨｔｔ）は、毒性があり、ニューロン死の原因となる。ハンチントン病の症状は、任意の年齢で現れ得るが、３５歳及び４４歳の間で最も一般的に現れる。

【0483】

ハンチントン病の症状には、限定ではないが、運動制御障害、痙攣、不規則運動（舞踏病）、異常な眼球運動、平衡障害、痙攣発作、咀嚼困難、嚥下困難、認知障害、発語変化、記憶障害、思考困難、不眠症、疲労、認知症、人格変化、うつ病、不安、及び強迫行動が含まれる。

【0484】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、ハンチントン病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、ハンチントン病を有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、ハンチントン病を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0485】

タウオパチー病
タウオパチー病またはタウ異常症は、脳内の微小管関連タンパク質Ｔａｕの凝集に起因する一群の神経変性疾患である。アルツハイマー病（ＡＤ）は、最もよく知られているタウオパチー病であり、ニューロン内のＴａｕタンパク質の蓄積を不溶性神経原線維濃縮体（ＮＦＴ）の形態で含む。他のタウオパチー病及び障害には、進行性核上性麻痺、ボクサー認知症（慢性外傷性脳症）、前頭側頭型認知症、及び１７番染色体に関連するパーキンソン症候群、リティコ－ボディグ病（グアムのパーキンソン認知症複合）、神経原線維変化型老年期認知症、神経節膠腫及び神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性脳硬化症、ハレルフォルデン－スパッツ病、リポフスチン沈着症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病（ＡＧＤ）、ハンチントン病、ならびに前頭側頭葉変性症が含まれる。

【0486】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、タウオパチー病を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、タウオパチー病を有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、タウオパチー病を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0487】

多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、散在性硬化症または散在性脳脊髄炎とも称され得る。ＭＳは、脳及び脊髄の軸索周囲の脂肪ミエリン鞘が損傷し、脱髄及び瘢痕化ならびに広範囲の徴候及び症状をもたらす炎症性疾患である。

【0488】

ＭＳの症状には、限定ではないが、感度の喪失または刺痛感などの感覚の変化、感覚減退及び感覚異常などの穿刺またはしびれ、筋力低下、クローヌス、筋痙攣、移動困難、運動失調などの協調及び平衡障害、構音障害などの発語困難または嚥下障害などの嚥下困難、眼振などの視覚障害、閃光感覚及び複視を含む視神経炎、疲労、急性または慢性疼痛、ならびに膀胱直腸障害、様々な程度の認知障害、うつ病または不安な気分の感情的な症状、通常の周囲温度よりも高い温度に曝されることに起因する現存の症状の悪化であるＵｈｔｈｏｆｆ現象、ならびに首を曲げる時に背中に走る電気的感覚であるＬｈｅｒｍｉｔｔｅ徴候が含まれる。

【0489】

一部の実施形態では、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、多発性硬化症を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、多発性硬化症を有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、多発性硬化症を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0490】

緑内障及び黄斑変性
緑内障は、限定ではないが、視野欠損及び失明の原因になる視神経の損傷によって特徴づけられる疾患群を記述するものである。緑内障は通常、角膜下の前房における液の圧力（＝眼内の圧力）が上昇することによって引き起こされる。緑内障は、視覚にとって重要な網膜神経節細胞の継続的な消失をもたらす。加齢黄斑変性症は通常、高齢者が罹患し、主に、視野の中心である黄斑で視野欠損が生じる。黄斑変性症は、限定ではないが、ドルーゼン、色素変化、視野の歪み、眼の出血、萎縮、視力低下、視野のぼけ、中心暗点、色覚低下及びコントラスト感度の低下を引き起こす。

【0491】

理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、緑内障及び黄斑変性を予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができると考えられる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、緑内障及び黄斑変性を有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、緑内障及び黄斑変性を有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0492】

変性椎間板疾患（ＤＤＤ）
変性椎間板疾患（ＤＤＤ）は、限定ではないが、椎間板（ＩＶＤ）が広範な形態的及び生体力学的変化を受け、通常、腰痛を有する患者において臨床的に現れる疾患群を記述するものである。変性椎間板は典型的には、変性した線維軟骨と、修復を示唆する軟骨細胞クラスターとを示す。炎症は存在することもあれば、存在しないこともある。ＤＤＤにおける病理所見には、突出、脊椎分離、及び／または脊椎亜脱臼（脊椎すべり症）及び脊柱管狭窄が含まれる。

【0493】

理論に束縛されることは望まないが、本開示の抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＤＤＤを予防する、そのリスクを減少させる、及び／またはそれを処置することができると考えられる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＤＤＤを有する個体において１つまたは複数のプログラニュリン活性を誘導することができる。一部の実施形態では、抗ソルチリン抗体を投与することによって、ＤＤＤを有する個体において１つまたは複数のソルチリン活性を調節することができる。

【0494】

疼痛
疼痛は、限定ではないが、神経損傷から、例えば、外傷または疾患から生じる神経障害性疼痛を記述するものである。そのような損傷には、末梢神経及び／または脊髄に対する損傷も含まれ得る。ソルチリンアンタゴニストは、神経障害性疼痛を緩和することが示されている（Ｒｉｃｈｎｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｓｃｉ．Ａｄｖ．５：ｅａａｖ９９４６．）

【0495】

キット／製品
本明細書では、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体を含む製品（例えば、キット）を提供する。製品は、本明細書に記載の抗体を含む１つまたは複数の容器を含んでもよい。容器は、限定されないが、バイアル、ボトル、ジャー、フレキシブルパッケージング（例えば、密封マイラーまたはプラスチックバッグ）などを含む、任意の適切な包装材料であってよい。容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であってもよい。

【0496】

一部の実施形態では、キットはさらに、第２の作用物質を含んでもよい。一部の実施形態では、第２の作用物質は、限定されないが、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などを含む、薬学的許容される緩衝剤または希釈剤である。一部の実施形態では、第２の作用物質は、薬学的活性薬剤である。

【0497】

製品のいずれかの一部の実施形態では、製品はさらに、本開示の方法による取扱説明書を含む。取扱説明書は一般に、意図された処置のための投薬量、投薬スケジュール、及び投与経路に関する情報を含む。一部の実施形態では、これらの取扱説明書は、本開示の任意の方法に従って、認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、ゴーシェ病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、外傷性脳損傷、脊髄損傷、アテローム硬化性血管疾患、正常な老化の望ましくない症状、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、長期うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、タウオパチー病、多発性硬化症、加齢黄斑変性、緑内障、変性椎間板疾患（ＤＤＤ）、クロイツフェルト－ヤコブ病、正常圧水頭症、那須－ハコラ病、脳卒中、急性外傷、慢性外傷、狼瘡、急性及び慢性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、マラリア、本態性振戦、中枢神経系狼瘡、ベーチェット病、混合型認知症、レビー小体型認知症、多発性萎縮症、シャイ－ドレーガー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽種性障害、サルコイドーシス、老化に伴う疾患、網膜色素変性、網膜変性、呼吸器感染症、敗血症、眼感染症、全身性感染、狼瘡、関節炎、及び創傷治癒から選択される疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を治療するための、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン）の投与の記載を含む。一部の実施形態では、疾患、障害、または損傷は、前頭側頭型認知症である。一部の実施形態では、取扱説明書は、抗ソルチリン抗体及び第２の作用物質（例えば、第２の薬学的活性薬剤）を使用するための取扱説明書を含む。

【0498】

診断用途
本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、診断実用性も有する。したがって、本開示は、個体または個体に由来する組織試料でのソルチリンタンパク質の検出などの診断目的のために、本開示の抗体またはそれらの機能的フラグメントを使用する方法を提供する。

【0499】

一部の実施形態では、個体は、ヒトである。一部の実施形態では、個体は、本開示の疾患、障害、または損傷に罹患している、またはこれを発症するリスクがあるヒト患者である。一部の実施形態では、診断方法は、生検標本、組織、または細胞などの生体試料においてソルチリンタンパク質を検出することを含む。本明細書に記載の抗ソルチリンを、生体試料と接触させ、抗原結合抗体が検出される。例えば、生検標本は、疾患関連細胞を検出及び／または定量化するために、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体で染色されてもよい。検出方法は、抗原結合抗体の定量化を含んでもよい。生体試料における抗体検出は、免疫蛍光顕微鏡検査、免疫細胞化学、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、ＦＡＣＳ分析、免疫沈降、またはマイクロ陽電子放射型断層撮影を含む当技術分野で公知の任意の方法で行われてもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、例えば、^１８Ｆで放射性標識され、続いて、マイクロ陽電子放射型断層撮影分析を利用して検出される。抗体結合はまた、陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）、Ｘ線コンピュータ断層撮影、単光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及びコンピュータ体軸断層撮影（ＣＡＴ）などの非侵襲的技術によって、患者において定量化されてもよい。

【0500】

他の実施形態では、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、例えば、前臨床疾患モデル（例えば、非ヒト疾患モデル）から得られる脳標本のミクログリアを検出及び／または定量化するために使用され得る。したがって、本開示の単離抗体（例えば、本明細書に記載の抗ソルチリン抗体）は、対照と比較して、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、アテローム硬化性血管疾患、那須－ハコラ病、または多発性硬化症などの神経系疾患または損傷のためのモデルにおける処置後の治療応答を評価する際に有用であり得る。

【0501】

本開示は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本開示全体にわたるすべての引用は、参照によって明示的に本明細書に援用される。
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
［１］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
（ａ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｂ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＶＳ（配列番号３０）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｃ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＥＳ（配列番号３）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｄ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｅ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｆ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｇ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＱＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号５）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＨＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２６）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＴＰＬＴ（配列番号３３）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｈ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＧＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号２７）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；
（ｉ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＳＧＹＮＹＬＤ（配列番号１０）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む；または
（ｊ）前記重鎖可変領域は、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、アミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域は、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＩＧＹＮＹＬＤ（配列番号２１）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
［２］前記抗ソルチリン抗体が：
（ａ）ソルチリンの細胞表面レベルを、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる低下のレベルよりも大きく低下させる；
（ｂ）プログラニュリンの細胞外レベルを、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる上昇のレベルよりも大きく上昇させる；
（ｃ）ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体によって生じる阻害のレベルよりも大きく阻害する；または
（ｄ）（ａ）～（ｃ）の任意の組み合わせを行う、［１］に記載の抗体。
［３］ヒトソルチリンについて、配列番号５６の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号７９の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗ソルチリン抗体よりも１倍超から最高約２．１倍低い解離定数（Ｋ_D）を有し、前記Ｋ_Dは、ＦＡＣＳによって決定される、［１］または［２］に記載の抗体。
［４］ヒトソルチリンについて、約５．０Ｅ－１０Ｍ～約１．０Ｅ－９Ｍの範囲の解離定数（Ｋ_D）を有し、前記Ｋ_Dは、ＦＡＣＳによって決定され、または約２５０～５００ｐＭの範囲のＫ_Dを有し、前記Ｋ_Dは、バイオレイヤー干渉法によって決定される、［１］～［３］のいずれかに記載の抗体。
［５］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＴＧＹＮＹＬＤ（配列番号９）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
［６］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列ＹＳＩＳＳＧＹＹＷＧ（配列番号１）を含むＨＶＲ－Ｈ１、アミノ酸配列ＴＩＹＨＳＧＳＴＹＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号２）を含むＨＶＲ－Ｈ２、及びアミノ酸配列ＡＲＱＧＳＩＫＱＧＹＹＧＭＤＶ（配列番号６）を含むＨＶＲ－Ｈ３を含み；かつ前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＬＲＳＮＧＹＮＹＬＤ（配列番号８）を含むＨＶＲ－Ｌ１、アミノ酸配列ＬＧＳＮＲＡＳ（配列番号２９）を含むＨＶＲ－Ｌ２、及びアミノ酸配列ＭＱＱＱＥＡＰＬＴ（配列番号３２）を含むＨＶＲ－Ｌ３を含む、前記抗体。
［７］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｂ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｃ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｄ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｅ）配列番号５５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｆ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｇ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｈ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｉ）配列番号５４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｊ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号８０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｋ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
（ｌ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号６１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または
（ｍ）配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び配列番号７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、前記抗体。
［８］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号６０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。［９］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、配列番号５６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号５７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、前記抗体。［１０］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、配列番号１３７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
［１１］ソルチリンタンパク質に結合する抗体であって、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、前記抗体。
［１２］ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、またはＩｇＡクラスのものである、［１］～［９］のいずれかに記載の抗体。
［１３］ＩｇＧクラスのものであり、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４アイソタイプを有する、［１２］に記載の抗体。
［１４］（ａ）ＩｇＧ１またはＩｇＧ２アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＰ３３１Ｓ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである；
（ｂ）ＩｇＧ１アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである；
（ｃ）ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＮ２９７Ａ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである；または
（ｄ）Ｆｃ領域が、アミノ酸置換をＳ２６７Ｅ及びＬ３２８Ｆ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである、［１３］に記載の抗体。
［１５］ＩｇＧ１アイソタイプであり、かつＦｃ領域が、アミノ酸置換をＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓ位で含み、残基位置のナンバリングは、ＥＵナンバリングによるものである、［１４］に記載の抗体。
［１６］前記ソルチリンタンパク質がヒトソルチリンタンパク質である、［１］～［１５］のいずれかに記載の抗体。
［１７］前記ヒトソルチリンタンパク質が配列番号８１のアミノ酸配列を含む、［１６］に記載の抗体。
［１８］前記ソルチリンタンパク質が、野生型タンパク質、天然に存在するバリアント、または疾患バリアントである、［１］～［１６］のいずれかに記載の抗体。
［１９］ヒト抗体、二重特異性抗体、モノクローナル抗体、多価抗体、またはコンジュゲート抗体である、［１］～［１８］のいずれかに記載の抗体。
［２０］第１の抗原及び第２の抗原を認識する二重特異性抗体である、［１９］に記載の抗体。
［２１］前記第１の抗原がソルチリンであり、かつ前記第２の抗原が、血液脳関門を通過する輸送を促進する抗原である、［２０］に記載の抗体。
［２２］前記第２の抗原が、ソルチリン、トランスフェリン受容体（ＴＲ）、インスリン受容体（ＨＩＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質１及び２（ＬＰＲ－１及び２）、ジフテリア毒素受容体、ＣＲＭ１９７、ラマシングルドメイン抗体、ＴＭＥＭ３０（Ａ）、タンパク質形質導入ドメイン、ＴＡＴ、Ｓｙｎ－Ｂ、ペネトラチン、ポリ－アルギニンペプチド、アンギオペップペプチド、バシギン、Ｇｌｕｔ１、ＣＤ９８ｈｃ、及びＡＮＧ１００５からなる群から選択される、［２１］に記載の抗体。
［２３］ヒトソルチリンタンパク質に結合する抗体フラグメントである、［１］～［９］及び１２～２２のいずれかに記載の抗体。
［２４］前記抗体フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ'、Ｆａｂ'－ＳＨ、Ｆ（ａｂ'）２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖフラグメントである、［２３］に記載の抗体。
［２５］［１］～［２４］のいずれかに記載の抗体をコードする核酸配列を含む単離核酸。
［２６］［２５］に記載の核酸を含むベクター。
［２７］［２６］に記載のベクターを含む単離宿主細胞。
［２８］ソルチリンに結合する抗体を産生する方法であって、［２７］に記載の宿主細胞を、前記抗体が産生されるように培養することを含む、前記方法。
［２９］前記宿主細胞によって産生される前記抗体を回収することをさらに含む、［２８］に記載の方法。
［３０］［２８］または２９に記載の方法によって産生されるソルチリンに結合する単離抗体。
［３１］［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［３２］疾患、障害、または損傷を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを有する個体を処置する方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［３３］前記疾患、障害、または損傷が、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、血管性認知症、痙攣発作、網膜ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、認知症、脳卒中、パーキンソン病、急性播種性脳脊髄炎、網膜変性、加齢黄斑変性、緑内障、多発性硬化症、敗血症性ショック、細菌感染、関節炎、または変形性関節症からなる群から選択される、［３２］に記載の方法。
［３４］前記疾患、障害、または損傷が、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症から選択される、［３３］に記載の方法。
［３５］神経炎症、短い軸索伸長及び異常な分枝によって特徴づけられる軸索変性症、ミクログリア活性化、ならびに炎症応答のうちの１つまたは複数を阻害することを必要とする個体において、それを行う方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［３６］創傷治癒、自食作用、及び凝集タンパク質のクリアランスのうちの１つまたは複数を促進することを必要とする個体において、それを行う方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［３７］関節炎を予防する、そのリスクを減少させる、またはそれを処置することを必要とする個体において、それを行う方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［３８］１種または複数の炎症誘発性メディエーターの発現を減少させることを必要とする個体において、それを行う方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［３９］前記１種または複数の炎症誘発性メディエーターが、ＩＬ－６、ＩＬ１２ｐ７０、ＩＬ１２ｐ４０、ＩＬ－１β、ＴＮＦ－α、ＣＸＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及びＣＣＬ５からなる群から選択される、［３８］に記載の方法。
［４０］ソルチリンとプログラニュリンとの間の相互作用を阻害する方法であって、ソルチリンを発現する細胞を、［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物に曝露することを含む、前記方法。
［４１］前記細胞がインビトロである、［４０］に記載の方法。
［４２］前記細胞がインビボである、［４０］に記載の方法。
［４３］前記細胞表面で発現されるソルチリンのレベルを低下させることをさらに含む、［４０］～［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］プログラニュリンの細胞外レベルを上昇させる、［４０］～［４３］のいずれかに記載の方法。
［４５］プログラニュリンのレベルを上昇させることを必要とする個体において、それを行う方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［４６］プログラニュリンのレベルを血漿中で上昇させる、［４５］に記載の方法。
［４７］プログラニュリンのレベルを脳脊髄液中で上昇させる、［４５］に記載の方法。［４８］ソルチリンのレベルを低下させることを必要とする個体においてそれを行う方法であって、前記個体に、治療有効量の［１］～［２４］及び［３０］のいずれかに記載の抗ソルチリン抗体または［３１］に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。［４９］前記ソルチリンのレベルを末梢白血球において低下させる、［４８］に記載の方法。
［５０］前記個体が、プログラニュリンをコードする遺伝子に１つまたは複数の変異を有する、［３２］～［３４］及び４５～４９のいずれかに記載の方法。
［５１］前記個体が、プログラニュリンをコードする遺伝子における１つまたは複数の機能喪失型変異についてヘテロ接合である、［５０］に記載の方法。
［５２］前記個体が前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症を有する、またはそのリスクがある、［５０］または［５１］に記載の方法。
［５３］前記抗ソルチリン抗体が２種以上の抗ソルチリン抗体を含む、［３２］～［５２］のいずれかに記載の方法。

【実施例】

【0502】

実施例１～３は、抗ヒトソルチリン抗体、Ｓ－６０の親和性成熟バリアントの生成、ならびにＳＯＲＴ１についてのそれらの結合親和性だけではなく、ＳＯＲＴ１発現の下方調節、ＰＧＲＮ分泌の増加、及びＰＧＲＮ－ＳＯＲＴ１結合の遮断におけるそれらの生物学的活性に関するそれらのバリアントの特徴づけを記載している。驚くべきことに、生物学的活性の改善は、親和性の上昇と必ずしも相関しないことが見い出された。

【0503】

実施例１：Ｓ－６０バリアントの生成及びＳＯＲＴ１結合親和性の測定
次の実施例の目的は、抗ヒトソルチリン抗体、Ｓ－６０の親和性成熟バリアントを生成すること、及びヒトソルチリン（ＳＯＲＴ１）への親和性成熟抗体の結合を特徴づけることであった。

【0504】

Ｓ－６０親和性成熟バリアント
ヒトソルチリン（ＳＯＲＴ１）に対する親和性成熟抗体を生成し、ＳＯＲＴ１へのそれらの結合を測定した。抗ＳＯＲＴ１抗体、Ｓ－６０、さらにＳ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－５、Ｓ－６０－６、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０－９は、ＷＯ２０１６１６４６３７に記載されている。ＷＯ２０１６１６４６３７におけるＳ－６０－９及びＳ６０のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列は同一であり、Ｓ－６０を本明細書では、その抗体を指すために使用する。ＷＯ２０１６１６４６３７におけるＳ－６０－５、Ｓ－６０－６、及びＳ－６０－７のＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列は同一であり、Ｓ－６０－７を本明細書では、その抗体を指すために使用する。Ｓ－６０が、ＳＯＲＴ１レベルの強力な下方調節物質及びＳＯＲＴ１とＰＧＲＮとの間の結合の強力な遮断物質の両方であることが見い出された（例えば、ＷＯ２０１６１６４６３７中の表８～１０ならびに図６Ａ及び１０Ｄを参照されたい）。したがって、Ｓ－６０をさらなる親和性成熟について選択した。

【0505】

抗ＳＯＲＴ１バリアントＳ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１４、Ｓ－６０－１５、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４を下記のとおりに生成した。

【0506】

Ｓ－６０親和性成熟バリアントの産生
抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０を親和性成熟させた。簡単に述べると、多様な抗体ライブラリを、出発親抗体のそれぞれについて酵母において作製した。親和性成熟の第１のラウンドにおける多様性を、親重鎖ＨＶＲ－Ｈ３及び軽鎖（ＬＣ）を重鎖（ＨＣ）のＨＶＲ－Ｈ１及びＨＶＲ－Ｈ２領域の既存の遺伝的多様性と組み合わせるための標準的な分子クローニング技術（「Ｈ１／Ｈ２」最適化と呼ばれる）を利用することによって作成した。親和性成熟の第２のラウンドでは、重鎖可変領域（Ｖ_Ｈ）及び軽鎖可変領域（Ｖ_Ｌ）配列の両方を、特にＨＶＲ－Ｈ３を中心として最適化した。

【0507】

ライブラリをスクリーニングするために使用された選択圧力には、ヒトＳＯＲＴ１抗原平衡滴定、親抗体Ｆａｂ競合反応速度、及び多特異性試薬による排除の使用が含まれた。次いで、ＦＡＣＳフローサイトメトリーを利用して、標準的な技術を使用することによって抗体を可視化し、選択した（例えば、Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，２００６を参照されたい）。次いで、所望の集団を追加の選択ラウンドに進めた。

【0508】

親和性成熟抗ＳＯＲＴ１抗体を次のとおり精製した：クローンを飽和まで成長させ、次いで、振盪しながら３０℃で４８時間にわたって誘導した。誘導後、酵母細胞をペレット化し、精製のために上清を収集した。プロテインＡカラムを使用して免疫グロブリンを精製し、酢酸（ｐＨ２．０）で溶出した。パパイン消化によってＦａｂ断片を生成し、ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１アフィニティーマトリックス（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で精製した。

【0509】

ＳＯＲＴ１への結合親和性の測定
抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０及びその親和性成熟バリアントを、ＳＯＲＴ１結合アッセイにおいて試験及び比較した。結合アッセイでは、ヒトＳＯＲＴ１を発現する安定なＨＥＫ２９３Ｔ細胞をトリプシン処理によって採取し、ＰＢＳ中で洗浄し、カウントし、９６ウェルＵ底プレートに１×１０^５細胞／ウェルでプレーティングした。プレートを１，４００ｒｐｍで３分間にわたって回転させ、一次抗ＳＯＲＴ１または対照抗体をＦＡＣＳバッファー（ＰＢＳ＋２ＦＢＳ）に添加し、氷上で１時間にわたってインキュベートした。続いて、細胞を前のとおりに遠心し、ＦＡＣＳバッファーで３回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＡＰＣコンジュゲート二次抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）と共にＦＡＣＳバッファー中で３０分間にわたって氷上でインキュベートした。細胞を再びＦＡＣＳバッファーで３回洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳ ＣａｎｔｏまたはＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒで分析した。結合を平均蛍光強度（ＭＦＩ）として、ＧＦＰ陽性細胞集団のＰＥチャネルで測定した。

【0510】

結果
ＳＯＲＴ１への抗ＳＯＲＴ１抗体の結合親和性を下記の表１に示す。すべての抗体をｈｕＩｇＧ１骨格で試験した。
表１：ＳＯＲＴ１への結合親和性

^＊注：Ｋ_Ｄ値は、２つの実験の平均値を表す。

【0511】

抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１３、Ｓ－６０－１５、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１９、及びＳ－６０－２４は、ＳＯＲＴ１への結合について、Ｓ－６０と比較して、親和性の有意な改善を示した。特に、Ｓ－６０－８及びＳ－６０－１５は、試験されたバリアントのうちで、ＳＯＲＴ１への最高の結合親和性を実証し、親抗体Ｓ－６０の結合親和性と比較して、それぞれ２．４６及び２．０５倍上昇した倍数変化を有した。

【0512】

実施例２：ＳＯＲＴ１発現及びＰＧＲＮ分泌に対するＳ－６０バリアントの効果
次の実施例の目的は、ＳＯＲＴ１発現及びプログラニュリン（ＰＧＲＮ）の細胞外レベルに対する抗ヒトＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０の親和性成熟バリアントの効果を特徴づけることであった。

【0513】

ＳＯＲＴ１発現及びＰＧＲＮ分泌アッセイ
Ｓ－６０の親和性成熟バリアントを実施例１に記載のとおりに生成し、その後、ＦＡＣＳによって、ＳＯＲＴ１を下方制御し、ＰＧＲＮの細胞外レベルを上昇させるそれらの能力についてスクリーニングした。ＳＯＲＴ１発現及びＰＧＲＮ分泌に対する抗ＳＯＲＴ１抗体の効果をアッセイするために、ＳＯＲＴ１を内因発現し、かつＰＧＲＮを分泌するＵ２５１細胞を抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０及び親和性成熟バリアントと共にインキュベートした。種々の抗体濃度でのＳＯＲＴ１の細胞表面レベルを、次のとおりにＦＡＣＳによって測定した：抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０及び親和性成熟バリアントを、３×１０^３細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種されたＵ２５１細胞に、０．０２３ｎＭ～１５０ｎＭの系列希釈法で添加した。７２時間後に、細胞をトリプシンで採取し、ＰＢＳで洗浄し、Ｄｙｌｉｇｈｔ－６５０コンジュゲート抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－２－１１（ＷＯ２０１６１６４６３７に記載）で標識して、残りのＳＯＲＴ１タンパク質のレベルを定量化した。細胞を５μｇ／ｍｌの、ＤｙＬｉｇｈｔ－６５０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にコンジュゲートしたＳ－２－１１と共に１時間にわたって氷上でインキュベートした後に、細胞をＰＢＳ＋２ＦＢＳ中で３回洗浄し、結合を、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）またはＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔフローサイトメーターを使用してＡＰＣの平均蛍光強度（ＭＦＩ）として定量化した。

【0514】

７２時間の間に細胞上清に分泌されたＰＧＲＮの量を、標準的なＥＬＩＳＡによって次のとおりに測定した：細胞を採取し、培地を収集し；培地試料中のＰＧＲＮの濃度を、製造者指示に従ってＲ＆Ｄ ＳｙｓｔｅｍｓヒトＰＧＲＮ Ｄｕｏｓｅｔ ＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで解析した。

【0515】

結果
試験されたＳ－６０バリアントのそれぞれでの、ＳＯＲＴ１の細胞表面レベルの下方調節（ＤＲ）についての５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を表２に示す。ＳＯＲＴ１ ＤＲを、試験された各Ｓ－６０バリアントについて定量化し、対照（未処理細胞）に対するパーセントとして表した（表２～４）。加えて、表２～４に示されているとおり、細胞外ＰＧＲＮ分泌のレベルを定量化し、未処理対照に比べての倍数変化として表した。独立した実験が、別々の表で表されている（表２～４）。すべての抗体をｈｕＩｇＧ１ ＷＴ骨格で試験した。

【0516】

表２：Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、及びＳ－６０－８でのＳＯＲＴ１下方制御（ＤＲ）及びＰＧＲＮ分泌のパーセント

表３：
Ｓ－６０、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１５、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、及びＳ－６０－１９でのＳＯＲＴ１下方制御（ＤＲ）及びＰＧＲＮ分泌のパーセント

表４：Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、及びＳ－６０－１４でのＳＯＲＴ１下方制御（ＤＲ）及びＰＧＲＮ分泌のパーセント。

【0517】

ＳＯＲＴ１ ＤＲ ＥＣ_５０、０．６ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用してのＳＯＲＴ１ ＤＲのパーセント、及び０．６２または０．６３ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用してのＰＧＲＮ分泌を分析する第１の実験では、次のバリアントを試験した：Ｓ－６０、Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、及びＳ－６０－８。表２に示されているとおり、Ｓ－６０－３は、最低のＤＲ ＥＣ_５０（０．２６９ｎＭ）及び最高のＰＧＲＮ分泌（対照と比べて１．７７倍の上昇）、及び対照に対して１．３８倍の上昇を示したＳ－６０を上回る改善を実証した。０．６ｎＭ ＩｇＧを使用すると、Ｓ－６０－１は、試験されたバリアントのうち、ＳＯＲＴ１発現に対して最も著しい効果を示し、対照と比較してＳＯＲＴ１を５０．４％下方調節した一方で、Ｓ－６０は、ＳＯＲＴ１を２９．３％下方調節した。

【0518】

その後の実験では、１．２５ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用してのＤＲのパーセント、及び０．６３ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用してのＰＧＲＮ分泌を、次のバリアントについて分析した：Ｓ－６０、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１５、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、及びＳ－６０－１９。表３に示されているとおり、Ｓ－６０－１５及びＳ－６０－１６の両方が、対照と比較して１．４２倍の上昇で、最高レベルの細胞外ＰＧＲＮ分泌、対照に対して１．１１倍の上昇を示すＳ－６０を上回る改善を実証した。実際に、これら２種のバリアントはまた、Ｓ－６０と比較してＳＯＲＴ１発現を有意に減少させ、ＳＯＲＴ１を対照と比べてそれぞれ６０．９２％及び７０．１４％下方調節した一方で、Ｓ－６０は、ＳＯＲＴ１を４０．１７％しか下方制御しなかった。

【0519】

第３の実験では、０．６３ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用してのＤＲのパーセント、及び０．６３ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用してのＰＧＲＮ分泌を次のバリアントについて分析した：Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、及びＳ－６０－１４。表４に示されているとおり、Ｓ－６０－１１及びＳ－６０－１２は、最高量の細胞外ＰＧＲＮ分泌を、対照と比較して１．８９倍の上昇で示した。Ｓ－６０－１１はまた、０．６３ｎＭ ＩｇＧで最高のＳＯＲＴ１ ＤＲを実証し、ＳＯＲＴ１を対照と比べて８８．７６％下方調節した。

【0520】

結論
実施例１の表１に示されているとおり、Ｓ－６０－８及びＳ－６０－１５は、それぞれ４．６８Ｅ－１０Ｍ及び５．６０Ｅ－１０の最低Ｋ_Ｄ値で、Ｓ－６０及び試験された他のＳ－６０バリアントと比較して、ＳＯＲＴ１への結合について最高の親和性を実証した。しかしながら、８．５６Ｅ－１０Ｍ（表１）の高いＫ_Ｄ値を有する特異的なバリアントＳ－６０－３と比較した場合、Ｓ－６０－８は、ＰＧＲＮ分泌においてより小さな増加を示したが（表２）、Ｓ－６０－１５は、Ｓ－６０－３が示したよりも、ＰＧＲＮ分泌においてより高い倍数増加を示した（表３）。加えて、Ｓ－６０－８（０．６ｎＭ ＩｇＧの飽和濃度で）は、ＳＯＲＴ１をそれぞれ６１．５０％及び６０．９２％下方調節したＳ－６０－３及びＳ－６０－１５（１．２５ｎＭ ＩｇＧの飽和濃度で）と比較して（表３）、ＳＯＲＴ１発現のより低いパーセントの減少を実証した（表２）。したがって、Ｓ－６０－１５は、ＰＧＲＮ分泌の増加に関して、Ｓ－６０－３よりも良好に機能し、ＳＯＲＴ１の細胞表面レベルの下方調節においては、Ｓ－６０－３と比較して同様の効果を示した一方で、Ｓ－６０－８は、ＰＧＲＮ分泌の増加及びＳＯＲＴ１の細胞表面レベルの下方調節に関しては、Ｓ－６０－３よりも劣悪に機能した。

【0521】

この研究結果は、ＳＯＲＴ１発現の下方調節またはＰＧＲＮ分泌の増加に関する抗ＳＯＲＴ１ Ｓ－６０抗体バリアントの相対有効性が、ソルチリンについてのそれらの相対結合親和性によっては予期されないことを示している。

【0522】

さらに、Ｓ－６０－１５は、Ｓ－６０及びＳ－６０－３を含むある特定のＳ－６０バリアント（表３、最後の列）と比較して、ＰＧＲＮ分泌の最大の増加を示した。次いで、Ｓ－６０－３は、Ｓ－６０－１、－２、－４、－７、及び－８（表２、最後の列）と比べてＰＧＲＮ分泌の増加を示した。したがって、Ｓ－６０－１５は、そのＳ－６０バリアントと比べて、ＰＧＲＮ分泌の増加に有効な抗体である。ＰＧＲＮ分泌を増大させる能力は、ＰＧＲＮ欠乏が直接的な原因の役割を果たしているＦＴＤ及び他の病態などの疾患を処置するための治療用抗体を選択する際の重要な特性である。そのような抗体は、ＰＧＲＮレベルを野生型レベルに、またはその近くまで回復させ、それによって、疾患を処置するのに有用であろう。さらに、この特性は、インビボで抗体活性を評価する際の重要な薬力学的パラメータである（下記の実施例５を参照されたい）。

【0523】

実施例３：Ｓ－６０バリアントはＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮの結合を遮断する
次の実施例の目的は、ＳＯＲＴ１と天然リガンドＰＧＲＮとの間の結合相互作用に対する抗ヒトＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０の親和性成熟バリアントの効果を特徴づけることであった。

【0524】

ＳＯＲＴ１－ＰＧＲＮ遮断アッセイ
ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮの結合を遮断するＳ－６０バリアントの能力も試験した。組換えヒトＰＧＲＮ（ＰＧＲＮ）（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）を、製造者指示に従ってＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｐｉｅｒｃｅ製のＥＺ－Ｌｉｎｋ Ｍｉｃｒｏ ＮＨＳ－ＰＥＧ４キットでビオチン化した。全長非標識ヒトＳＯＲＴ１（ＳＯＲＴ１）を発現する安定な細胞株を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞のウイルス感染、及びハイグロマイシンでの陽性選択によって樹立した（Ｇｅｎｓｃｒｉｐｔカスタムプロジェクト）。対照細胞として、親ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を利用した。

【0525】

ＳＯＲＴ１発現細胞または対照細胞を採取し、ＰＢＳ中で洗浄した。ビオチン化ヒトＰＧＲＮをＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に、滴定の抗ＳＯＲＴ１抗体または対照ヒトＩｇＧ１アイソタイプ抗体を伴って、または伴わずに添加し、２時間にわたって氷上でインキュベートした。細胞をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で３回洗浄した後に、細胞をストレプトアビジン－ＡＰＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、１：１００）中で、氷上で３０分間にわたってインキュベートした。次いで、細胞を再び洗浄し、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中に再懸濁し、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）フローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ、ＯＮ）で分析した。ＰＧＲＮ結合をＳＯＲＴ１発現細胞集団のＡＰＣの平均蛍光強度（ＭＦＩ）として測定した。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるＳＯＲＴ１へのビオチン化ＰＧＲＮの結合を、Ｓ－６０及びそのバリアント抗体の非存在または存在下でＦＡＣＳによって測定した。

【0526】

結果
試験されたＳ－６０バリアントのそれぞれでのＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合を遮断する５０％効果濃度（ＥＣ_５０）を表５～７に示す。加えて、ＳＯＲＴ１に対してＰＧＲＮを遮断する最大レベルを定量化し、５０ｎＭ ＩｇＧまたは１５０ｎＭ ＩｇＧの飽和濃度を使用して達成された最大遮断のパーセンテージとして表した（表５～７）。独立した実験は、下で別々の表に示されている。
表５：Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０での、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断

表６：Ｓ－６０、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１５、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、及びＳ－６０－１９での、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断

表７：Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、及びＳ－６０－１４での、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断

【0527】

ＰＧＲＮ結合の遮断ＥＣ_５０及び１５０ｎＭ ＩｇＧの飽和最大濃度でのＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断のパーセンテージを分析する第１の実験では、次のバリアントを試験した：Ｓ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、Ｓ－６０－８、及びＳ－６０。表５に示されているとおり、Ｓ－６０－４は、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の９５．７％遮断に達する、最低のＥＣ_５０値（０．５８４ｎＭ）を実証した。分析されたバリアントのうち、Ｓ－６０－７がＰＧＲＮ結合の最大の減少を示し、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の９６．５％を遮断したが、ＰＧＲＮ結合の遮断ではＳ－６０ならびにバリアントＳ－６０－３及びＳ－６０－４よりも低い効率（高いＥＣ_５０値）を示した。

【0528】

ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合遮断ＥＣ_５０及び５０ｎＭ ＩｇＧの飽和濃度でのＰＧＲＮ結合遮断のパーセンテージを分析するその後の実験では、次のバリアントを試験した：Ｓ－６０、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１５、Ｓ－６０－１６、Ｓ－６０－１８、及びＳ－６０－１９。表６に示されているとおり、Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１５、及びＳ－６０－１６は、１．１１ｎＭ～１．２２ｎＭの範囲で、Ｓ－６０と比較して最低のＥＣ_５０値を示した。さらに、Ｓ－６０－１５バリアントは、Ｓ－６０と比較して最強の効力を示し、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の９０．７４％遮断を達成した。

【0529】

第３の実験では、次のバリアントを試験した：Ｓ－６０－２４、Ｓ－６０－１０、Ｓ－６０－１１、Ｓ－６０－１２、Ｓ－６０－１３、及びＳ－６０－１４。表７に示されているとおり、Ｓ－６０－１１は最低のＥＣ_５０（０．４１０ｎＭ）を示し、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の９４．９７％遮断を達成した。分析されたバリアントのうち、Ｓ－６０－２４が、ＰＧＲＮ結合の最大の減少を示し、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の９５．６４％を遮断した。

【0530】

結論
実施例１の表１に示されているとおり、Ｓ－６０－８及びＳ－６０－１５は両方とも、Ｓ－６０及び試験された他のＳ－６０バリアントと比べて、ＳＯＲＴ１への結合について最高の親和性を実証し、その際、Ｓ－６０－８が、ＳＯＲＴ１について最高の親和性を有した。しかしながら、Ｓ－６０と比較すると、Ｓ－６０－８が、ＰＧＲＮへの結合の遮断ではより低い効率（Ｓ－６０と比べて高いＥＣ_５０値）を示した一方で（表５）、Ｓ－６０－１５は、ＰＧＲＮへの結合の遮断では、より高い効率を示した（Ｓ－６０と比べてＥＣ_５０値の低下）（表６）。さらに、Ｓ－６０－８は、Ｓ－６０と比較して、より小さいＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の最大遮断パーセント（表５）を実証した一方で、Ｓ－６０－１５は、Ｓ－６０と比べて、より大きなＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の最大遮断パーセントを示した（表６）。したがって、Ｓ－６０－１５は、Ｓ－６０－８が、Ｓ－６０－１５と比較して、より高いＳＯＲＴ１への親和性結合を示したという事実にも関わらず、Ｓ－６０と比較して、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断におけるＥＣ_５０値及びＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断の最大パーセンテージに関しては、Ｓ－６０－８よりも良好に機能した。

【0531】

したがって、この研究の結果は予想外にも、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合度の遮断に関する抗ＳＯＲＴ１ Ｓ－６０抗体バリアントの相対有効性は、ＳＯＲＴ１へのそれらの相対結合親和性によっては予測されなかったことを示している。

【0532】

実施例４：Ｓ－６０－１５の安定性及びストレス試験分析
次の実施例の目的は、様々なストレス試験条件下での安定性について、先行する実施例に記載のＳ－６０－１５、Ｓ－６０の親和性成熟バリアントを特徴づけることであった。

【0533】

医療用抗体の安定性は、臨床有効性のために重要である。製造、貯蔵、及びインビボ投与の間、治療用抗体は、多数の経路によって分解されるリスクがある。そのような分解を担う因子は、未だ十分には理解されていない。Ｓ－６０－１５が、ＳＯＲＴ１について高い結合親和性を実証し（実施例１を参照されたい）、ＳＯＲＴ１の細胞表面レベルを効果的に低下させ、かつ細胞外ＰＧＲＮ分泌を増加させ（実施例２を参照されたい）、さらには、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合を実質的に遮断し（実施例３を参照されたい）、かつ予想外にも、これらの機能性試験を、ＳＯＲＴ１についてより高い親和性を示したＳ－６０－８よりも良好に果たしたことを考慮して、Ｓ－６０－１５を安定性についてさらに評価した。

【0534】

ｐＨ及び温度ストレス試験
Ｓ－６０－１５内のアミノ酸残基の安定性を測定するために、Ｓ－６０－１５の試料を、ｐＨ及び温度ストレス条件にかけて、製造、貯蔵、及びインビボ投与の間に生じるストレス条件を模倣した。簡単に述べると、Ｓ－６０－１５の個々の試料を、ｐＨ３．５またはｐＨ５．０で、かつ４０℃または５０℃でのストレス試験にかけた。試料を様々な時点で、２つのｐＨ条件では０、１、３及び５日間、ならびに高温ストレスでは及び０、７、１４及び３０日間で、ＤＴＴ及びＩＡＡで処理し、続いて、トリプシン消化することによって試験した。消化された試料を、質量分光検出を伴う液体クロマトグラフィーによって、Ｘｅｖｏ Ｇ２－ＸＳ ＱＴＯＦ質量分析計に連結されたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣを使用し、ＢＥＨ Ｃ１８カラムを使用して分析した。結果を表８に示す。

【0535】

【0536】

ストレスで翻訳後修飾（ＰＴＭ）を受ける可能性を有するアミノ酸を同定し、ストレスを受けた試料から生成された対応するペプチドフラグメントを動態学的に追跡した。結果によって、２つのアスパラギン－グリシン部位（Ｓ－６０－１５の重鎖のＦｃ領域（配列番号１１）中の１つ及び軽鎖のＦａｂ領域（配列番号１５）中の１つ）がＰＴＭを最も受けやすいことが確認され、３０日間にわたる５０℃貯蔵にかけた後に、それぞれ４５．９％及び６５．６％の脱アミドを示した。他のＰＴＭまたは切断部位は、ストレス試験で、顕著なＰＴＭまたは分解を示さなかった。

【0537】

アスパラギン（Ｎ３３）部位の脱アミド
Ｓ－６０－１５の重鎖のＦｃ領域におけるいずれの脱アミドも、その領域がＳＯＲＴ１と直接的に相互作用しないので、ＳＯＲＴ１へのＳ－６０－１５の結合親和性に影響を及ぼすはずがない。しかしながら、Ｓ－６０－１５のＦａｂ領域におけるアスパラギン（Ｎ３３）部位は、ＨＶＲ－Ｌ１（配列番号８）、抗原結合に関与する軽鎖の相補性決定領域にある。したがって、Ｓ－６０－１５のＦａｂ領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位の脱アミドは、ＳＯＲＴ１へのＳ－６０－１５の結合親和性に影響を及ぼし得る。脱アミドで、Ｓ－６０－１５のＦａｂ領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位は、ＡｓｎからＡｓｐ／ＩｓｏＡｓｐへの変化を受ける。

【0538】

特定部位の変異誘発を利用して、Ｓ－６０－１５のＦａｂ領域中のアスパラギン（Ｎ３３）部位の脱アミドの効果、ならびに分解及び脱アミドの可能性を減少させる潜在的なアミノ酸置換、ならびに生じる製造負債（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）を試験した。Ｓ－６０－１５ｈｕＩｇＧ１のＨＶＲ－Ｌ１ Ｎ３３位に対して１７つの異なる点変異を生成し、標準的な手順を使用して配列決定した。Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ／Ｐ３３１Ｓ（「ＬＡＬＡＰＳ」モチーフ）変異を含むＧ１ｍ３またはＧ１ｍ（ｆ）アロタイプをバックグラウンドとして使用した（Ｊｅｆｆｅｒｉｓ Ｒ ｎａｄ Ｌｅｆｒａｎｃ Ｍ－Ｐ，Ｍａｂｓ，２００９ Ｊｕｌ－Ａｕｇ；１（４）：３３２－３３８）。ＬＡＬＡＰＳ点変異は、Ｆｃガンマ受容体結合、補体活性化、及び抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）などのエフェクター機能を最小化することによって、全体安全性を改善することが意図されている。ＬＡＬＡＰＳ変異の結果としてのＦｃガンマ受容体結合、補体活性化、及びＡＤＣＣの減少は、様々な実験で観察されている（データは図示せず）。バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）データを５Ｈｚの速度で、２５℃で、Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ９６機器で収集した。データ分析をＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン９．０を使用して行った。標準的な反応速度バッファー（ＰＢＳ、０．１ＢＳＡ、０．０２Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．２）をアッセイ及び試薬の調製で使用した。すべてのアッセイで、分析前に、センサーチップをバッファー中で平衡化させた。

【0539】

初期オフレートスクリーニングのために、Ｓ－６０－１５ ＬＡＬＡＰＳ Ｎ３３及びＮ３３Ｘ変異体（１μｇ／ｍＬ、負荷時間３００秒）をＡｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ Ｆｃ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｄｉｐ及びＲｅａｄバイオセンサー（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ、ＣＡ）上で捕捉した。次いで、２０ｎＭのヒスチジン標識ヒトＳＯＲＴ１（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）を、捕捉された抗ＳＯＲＴ１表面に結合させた（会合時間２００秒、解離時間１２００秒）。生じたＢＬＩシグナルを、応答における基準（１μｇ／ｍＬ Ｓ６０－１５＋０ｎＭ ＳＯＲＴ１）センサーとの差異として得た。ゼロリガンド対照（０μｇ／ｍＬ ＩｇＧ＋２０ｎＭ ＳＯＲＴ１）は、センサーチップ表面への抗原の測定可能な非特異的結合を示さなかった。１：１相互作用モデルを使用する全、ローカルフィッティングを適用して、各Ｎ３３変異での会合及び解離速度定数（それぞれｋ_ａ及びｋ_ｄ）を得た。親和定数（Ｋ_Ｄ）を比ｋ_ｄ／ｋ_ａから計算した。表９に示されているとおり、種々のアミノ酸置換をＮ３３で作製し、オフレートスクリーン（非ストレス条件下）で、ＳＯＲＴ１への結合を試験した。
表９：ＳＯＲＴ１へのＳ－６０－１５ Ｎ３３Ｘ変異体結合で得られたｋ_ａ、ｋ_ｄ、及びＫ_Ｄ

注：ｋ_ａ、ｋ_ｄ、及びＫ_Ｄは、複数回の実験からの平均値を表す。

【0540】

このＮ３３Ｘ変異体パネルのスクリーニングによって、Ｎ３３の脱アミドを模倣しているＳ－６０－１５．５抗体（Ｎ３３Ｄ）が、Ｎ３３野生型（ｗｔ）での２７０ｐＭと比較して、１０００ｐＭのＫ_Ｄで結合の有意な減少をもたらしたことが示された（表９）。対照的に、Ｓ－６０－１５．１抗体（Ｎ３３Ｔ）は、ＳＯＲＴ１に対するＳ－６０－１５親和性の最良の維持を有し、パネルにおいて最も小さい野生型とのＫ_Ｄ差を示した（表９）。

【0541】

加えて、複数の濃度のＳＯＲＴ１を使用する完全な反応速度分析を、ｈｕＩｇＧ１及びｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳとしてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］について、独立した実験で行った。反応速度データを表１０に示す。反応速度データは、Ｓ６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］が、ｈｕＩｇＧ１及びｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳの両方として高親和性抗体であることを示す。

【0542】

表１０：ｈｕＩｇＧ１及びｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳとしてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］でのＳＯＲＴ１結合反応速度データ。

【0543】

細胞結合及び機能性
続いて、ｈｕＩｇＧ１及びｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳの両方としてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］、ならびにＳ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］を下記のとおり、細胞結合及び機能性について試験した。

【0544】

すでに記載したとおり、親和性成熟抗体Ｓ－６０、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］及びＳ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるヒトＳＯＲＴ１への結合について並べて試験した。結果を表１１に示す。ｈｕＩｇＧ１またはｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳとしてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、Ｓ－６０よりも高い親和性（表１１）を、より低いＫ_ｄ及びより高いＢ_ｍａｘと共に示した。Ｆｃバリアントは、親和性に対する効果を有さず、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ｈｕＩｇＧ１対ｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳのＫ_ｄ及びＢ_ｍａｘにおいてわずかな差のみを有すると考えられた。Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］の完全に脱アミド化されたバージョンは、ヒトＳＯＲＴ１発現細胞へのいずれの有意な結合も示さず（表１１、Ｎ．Ｂ．（結合なし））、Ｎ３３残基のアミド化が標的結合に必須であることを示唆した。
表１１：ＦＡＣＳによって測定した場合の細胞結合親和性値

【0545】

ＳＯＲＴ１を内因発現し、かつＰＧＲＮを分泌するＵ２５１細胞を、種々の濃度の抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］またはＳ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］と共にインキュベートし、実施例２に記載されているとおり、ＳＯＲＴ１の細胞表面レベルをＦＡＣＳによって測定した。対照は、未処置細胞であった。ソルチリン下方調節のパーセンテージを定量化するために、１５０ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用した。ＰＧＲＮ分泌を定量化するために、５０ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を利用した。結果を表１２に示す。ｈｕＩｇＧ１またはｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳとしてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、ＳＯＲＴ１の有意な下方制御及びＰＧＲＮ分泌の増加をもたらした。ＳＯＲＴ１の下方制御のレベル及びＰＧＲＮ分泌の増加のレベルは両方とも、Ｓ－６０と比較して、ｈｕＩｇＧ１またはｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳとしてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］において有意に改善された。ｈｕＩｇＧ１としてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、ｈｕＩｇＧ１ ＬＡＬＡＰＳとしてのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］と比較して、ＥＣ_５０及びＳＯＲＴ１下方調節パーセントにおいてわずかな低下のみを実証し、ＰＧＲＮ分泌のわずかな倍数増加を有した。対照的に、Ｓ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］の完全に脱アミド化されたバージョンは、これらの機能性アッセイのそれぞれで、Ｓ－６０よりも劣悪に機能した；ＳＯＲＴ１の有意な下方制御を示さず、かつ分泌ＰＧＲＮレベルのごくわずかな変化を有した。
表１２：Ｓ６０抗体バリアントによる細胞表面ＳＯＲＴ１の下方制御（ＤＲ）

【0546】

実施例３に記載のとおり、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるＳＯＲＴ１へのビオチン化ＰＧＲＮの結合を、抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］及びＳ－６０－１５．５［Ｎ３３Ｄ］の存在または非存在下でＦＡＣＳによって測定した。結果を表１３に示す。１５０ｎＭ ＩｇＧの飽和抗体濃度を使用して、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断のパーセンテージを定量化した。
表１３：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞上に発現されるＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断。

【0547】

ＬＡＬＡＰＳを含む、及び含まないＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］バリアントは両方とも、Ｓ－６０－１５．５と比較して、さらに、Ｓ－６０と比較して、最低のＥＣ_５０値及び最高レベルのＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断を実証した。したがって、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、ＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断において、Ｓ－６０及びＳ－６０－１５．５よりも良好に機能した。

【0548】

まとめると、Ｓ－６０－１５は、貯蔵ストレス下でＮ３３での広範な脱アミドを受けることが見い出され（表８を参照されたい）、これは、分解の可能性を増加させ、製造負債をもたらす。すでに記載の抗ＳＯＲＴ１抗体Ｓ－６０ならびにバリアントＳ－６０－１、Ｓ－６０－２、Ｓ－６０－３、Ｓ－６０－４、Ｓ－６０－７、及びＳ－６０－８も、Ｖ_Ｌの３３位にアスパラギンを含有する。特に、ＨＶＲ－Ｌ１部位内のＮ３３脱アミド部位の位置はおそらく、ＳＯＲＴ１へのＳ－６０－１５の結合に影響を及ぼす。試験された複数のＳ－６０－１５バリアントのうちの１種であるＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、Ｓ－６０－１５と比較して、ＳＯＲＴ１への有意な結合親和性を維持し（表９を参照されたい）、Ｓ－６０と比較して、ＳＯＲＴ１への結合親和性の有意な改善を示した（表１１を参照されたい；表１のＳ－６０－１５ＷＴと比較されたい）。ＨＶＲ－Ｌ１残基が抗原と接触し得るので、結合親和性のこの高い維持は、ＨＶＲ－Ｌ１内に好ましくない置換を有する抗体では予測されなかった。また予想外に、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］バリアントは、Ｓ－６０と比較して、ＳＯＲＴ１の下方制御の増加、ＰＧＲＮの分泌の増加、及びＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮ結合の遮断の増加を維持した（表１２及び１３を参照されたい）。ＨＶＲ配列の好ましくない置換も同様に抗体の機能的特徴に負の影響を及ぼすと予測されたであろうことから、これらの結果も予測されなかった。代わりに、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、Ｖ_Ｌの３３位での製造負債の除去によってすでに記載の抗体よりも安定していることに加えて、細胞表面ＳＯＲＴ１を下方調節する、ＰＧＲＮ分泌を増加させる、及びＳＯＲＴ１へのＰＧＲＮの結合を遮断する望ましい特性を維持する。

【0549】

実施例５：非ヒト霊長類での抗ソルチリン抗体のＰＫ及びＰＤ
この実施例では、静脈内（ＩＶ）投与された抗ソルチリン抗体Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］ＬＡＬＡＰＳの薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を非ヒト霊長類において決定した。

【0550】

材料及び方法
単回投与薬物動態及び薬力学研究
単回投与薬物動態研究のために、カニクイザルに、抗ソルチリン抗体を０日目に、５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ投与によって投与した（ｎ＝１用量あたり動物３匹）。血液及びＣＳＦを、その後の複数時点で動物から採取して、抗ソルチリン抗体薬物動態の尺度である血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）中の抗ソルチリン抗体濃度を得た。薬力学の尺度であるプログラニュリン（ＰＧＲＮ）濃度及び白血球（ＷＢＣ）上のソルチリン（ＳＯＲＴ１）のレベルも決定した。

【0551】

抗ソルチリン抗体濃度を、抗ソルチリン抗体特異的抗イディオタイプ抗体を用いるＥＬＩＳＡアッセイを使用してアッセイした。ＰＧＲＮ濃度を、市販のＥＬＩＳＡキットでアッセイした。白血球上のＳＯＲＴ１のレベルを、ＥＬＩＳＡアッセイを使用してアッセイし、タンパク質濃度に対して正規化した。

【0552】

結果
表１４は、試験された抗ソルチリン抗体用量のそれぞれについての血漿平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ、及びｔ_１／２を示している。
表１４．示されている抗ソルチリン抗体用量でのＣ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ、及びｔ_１／２（各用量でｎ＝３）。

【0553】

図１Ａに示されているとおり、末梢白血球中のＳＯＲＴ１発現レベルは、試験された抗ソルチリン抗体用量のいずれでも非ヒト霊長類を処置した後に低下した。より多い抗ソルチリン抗体用量（６０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ）は、より低い抗ソルチリン抗体用量（５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、末梢白血球中のＳＯＲＴ１レベルのより早期及びより長期の低下の両方をもたらした。

【0554】

ＰＧＲＮのレベルは、抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ注射を投与された非ヒト霊長類の血漿中において、時間及び用量依存的に上昇した（図１Ｂ）。特に、血漿中ＰＧＲＮレベルは、試験されたすべての抗ソルチリン抗体用量について、基線レベルと比較して、Ｃ_ｍａｘで３～４倍上昇した。血漿中ＰＧＲＮレベルは、高い抗体用量では、長期間にわたって上昇したままであった。加えて、血漿中ＰＧＲＮレベルの上昇は、末梢白血球でのＳＯＲＴ１の発現レベルの低下と相関した。

【0555】

ＣＳＦ中のＰＧＲＮのレベルも、抗ソルチリン抗体の単回ＩＶ注射を投与された非ヒト霊長類で上昇した。図１Ｃに示されているとおり、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、２０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかを投与された動物において、基線に対して２～３倍上昇した。血漿中ＰＧＲＮレベルで観察されるとおり、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、より高い抗体用量群では、長時間にわたって上昇したままであった。

【0556】

表１５は、非ヒト霊長類における、試験された抗ソルチリン抗体用量のそれぞれでのＣＳＦ平均Ｃ_ｍａｘ、平均ＡＵＣ、及びｔ_１／２を示している。抗ソルチリン抗体ＣＳＦ濃度は平均で、血漿中で観察された量の約０．１％であった。
表１５．非ヒト霊長類における抗ソルチリン抗体ＣＳＦ ＰＫパラメータ及び推定半減期。

【0557】

反復投与の薬物動態及び薬力学研究
さらなる薬物動態及び薬力学研究を、反復投与レジメンにしたがって抗ソルチリン抗体を投与された非ヒト霊長類で行った。これらの研究では、動物（雄２匹及び雌２匹）に、抗ソルチリン抗体を６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週１回、４週間にわたって投与した。その後の様々な時点で、末梢白血球でのＳＯＲＴ１発現レベルを決定した。加えて、抗ソルチリン抗体の血漿及びＣＳＦ中レベルを決定した。

【0558】

図２Ａに示されているとおり、末梢白血球におけるＳＯＲＴ１レベルは、研究期間を通じて低下したままであった。血漿中ＰＧＲＮレベルは、ピークレベルでは、基線の５～６倍に上昇した（図２Ｂ）。血漿中ＰＧＲＮの減少が、抗ソルチリン抗体の４回目及び最終回の投与後に観察されたが；しかしながら、血漿中ＰＧＲＮレベルは、基線の２倍に上昇したままであった。加えて、ＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルは、基線の３～４倍に上昇した（図２Ｃ）。

【0559】

平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ_{０－１６８}によって推定された全身抗ソルチリン抗体曝露は、１日目は２１００μｇ／ｍＬ及び１１４，０００μｇ／ｍＬ×時間、ならびに２２日目は３０２０μｇ／ｍＬ及び１７４，０００μｇ／ｍＬ×時間であった。これらの結果は、曝露が１日目と比較して２２日目で高いことを示し、抗体の多少の蓄積を示した。

【0560】

これらの動物における抗ソルチリン抗体のＣＳＦ濃度は、血漿中で観察されたものの０．０３％～０．１２％の範囲であり、ＣＳＦ中の他の抗体の分布と一致した（Ｐｅｓｔａｌｏｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １８（１１）：２３４９－５１；Ｐｅｔｅｒｅｉｔ ｅｔ ａｌ．，（２００９）Ｍｕｌｔ Ｓｃｌｅｒ １５（２）：１８９－９２）。

【0561】

まとめると、これらの結果は、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］バリアントは、相対的に短い半減期を有するにもかかわらず、ｉｎ ｖｉｖｏでの持続的活性、末梢白血球でのＳＯＲＴ１レベルの低下ならびに血漿及びＣＳＦ中ＰＧＲＮレベルの上昇を有することを示している。

【0562】

さらに、４週間及び２６週間反復投与毒性学研究の両方でのカニクイザルへのＳ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］のＩＶ投与は、毎週、最高２００ｍｇ／ｋｇで忍容性が良好であり、サイトカイン放出、死亡率、体重、呼吸速度及び深度、ならびに注射部位での局所耐容性の評価を含む、それらの、及び他の毒性学研究に基づき、ヒトにおける臨床研究の実行を排除するであろう不利な所見はなかった。したがって、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］は、本明細書において企図されているとおりのＦＴＤ及び他の適応症のヒト臨床研究において試験するために適している。

【0563】

抗ソルチリン抗体の投与による毒性に関して不利な所見が存在しないことは、ソルチリンが複数のリガンドの受容体として作用し、かつ細胞輸送及びシグナル伝達において多数の役割を有するという事実（Ｎｙｋｊａｅｒ、Ａ ｅｔ ａｌ．，（２０１２）Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３５：２６１－２７０）を考慮すると、驚くべきことであった。ソルチリンの多数のリガンド及び機能的役割によって、抗ソルチリン抗体の投与は、オフターゲット作用をもたらすと予測されたかもしれないが；しかしながら、Ｓ－６０－１５．１［Ｎ３３Ｔ］抗体は、投与された用量で、忍容性が良好であった。

Ｓ－６０抗体バリアントのＶ_Ｈ領域の配列、Ｓ－６０とのアラインメント、及びＨＶＲ位置

Ｓ－６０抗体バリアントのＶ_Ｌ領域の配列、Ｓ－６０とのアラインメント、及びＨＶＲ位置

表１６：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖ＨＶＲ Ｈ１配列

表１７：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖ＨＶＲ Ｈ２配列

表１８：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖ＨＶＲ Ｈ３配列

表１９：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖ＨＶＲ Ｌ１配列

表２０：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖ＨＶＲ Ｌ２配列

表２１：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖ＨＶＲ Ｌ３配列

表２２：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖フレームワーク１配列

表２３：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖フレームワーク２配列

表２４：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖フレームワーク３配列

表２５：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖フレームワーク４配列

表２６：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖フレームワーク１配列

表２７：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖フレームワーク２配列

表２８：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖フレームワーク３配列

表２９：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖フレームワーク４配列

表３０：抗ＳＯＲＴ１抗体の重鎖可変領域配列

表３１：抗ＳＯＲＴ１抗体の軽鎖可変領域配列

表３２：ソルチリンアミノ酸配列

表３３：Ｓ－６０－１５ペプチド配列

表３４：Ｆｃドメインアミノ酸配列

表３５：全長重鎖アミノ酸配列

表３６：全長軽鎖アミノ酸配列

【0564】

[配列表］
SEQUENCE LISTING

<110> Alector LLC

<120> ANTI-SORTILIN ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF

<130> PA22-656

<150> US 62/868,849
<151> 2019-06-28

<150> US 62/860,184
<151> 2019-06-11

<150> US 62/698,007
<151> 2018-07-13

<160> 146

<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1
<211> 10
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<213> Artificial Sequence

<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic Construct

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<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
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<223> Synthetic Construct

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Ala Arg Gln Gly Ser Ile Lys Gln Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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<223> Synthetic Construct

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<221> VARIANT
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<220>
<223> Synthetic Construct

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<210> 12
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<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 12
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Arg Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 13
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


<210> 14
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 14
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


<210> 15
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 15
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Lys Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


<210> 16
<211> 16
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 16
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Gln Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<211> 16
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 17
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Tyr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 18
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Glu Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<223> Synthetic Construct

<400> 19
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Trp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
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<223> Synthetic Construct

<400> 20
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Phe Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<220>
<223> Synthetic Construct

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
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<220>
<223> Synthetic Construct

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Val Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
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<223> Synthetic Construct

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Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Ala Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
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<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 24
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Met Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
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<211> 16
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 25
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser Leu Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<211> 16
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<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 26
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<211> 16
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<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 27
Arg Ser Ser Gln Gly Leu Leu Arg Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
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<220>
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<220>
<221> VARIANT
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<223> Xaa = Asn, Thr, Ser, Gly, Arg, Asp, His, Lys, Gln, Tyr, Glu,
Trp, Phe, Ile, Val, Ala, Met, or Leu

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Arg Ser Ser Gln Xaa Leu Leu Xaa Ser Xaa Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 29
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5


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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 30
Leu Gly Ser Asn Arg Val Ser
1 5


<210> 31
<211> 7
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
<221> VARIANT
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Leu Gly Ser Asn Arg Xaa Ser
1 5


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 32
Met Gln Gln Gln Glu Ala Pro Leu Thr
1 5


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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 33
Met Gln Gln Gln Glu Thr Pro Leu Thr
1 5


<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
<221> VARIANT
<222> 6
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<400> 34
Met Gln Gln Gln Glu Xaa Pro Leu Thr
1 5


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<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly
20 25


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 36
Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 37
Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 38
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
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Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30


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<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
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<221> VARIANT
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Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

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Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 41
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20


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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 42
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20


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<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 43
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Ala Ser Ile Ser Cys
20


<210> 44
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<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<400> 44
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Xaa Xaa Ala Ser Ile Ser Cys
20


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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 45
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15


<210> 46
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 46
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15


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<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
<221> VARIANT
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<400> 47
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Xaa Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15


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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 48
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30


<210> 49
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 49
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30


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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 50
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ala Tyr Tyr Cys
20 25 30


<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 51
Gly Val Pro Asp Arg Leu Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30


<210> 52
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<220>
<221> VARIANT
<222> 6
<223> Xaa = Phe or Leu

<220>
<221> VARIANT
<222> 22
<223> Xaa = Ala or Val

<220>
<221> VARIANT
<222> 29
<223> Xaa = Val or Ala

<400> 52
Gly Val Pro Asp Arg Xaa Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Xaa Glu Ala Glu Asp Val Gly Xaa Tyr Tyr Cys
20 25 30


<210> 53
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 53
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10


<210> 54
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 54
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Thr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Ser Ile Gln Gln Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 55
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 55
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Thr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Glu Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Ser Ile Gln Gln Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 56
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 56
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Thr Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Ser Ile Lys Gln Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 57
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 57
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 58
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 58
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 59
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 59
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 60
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 60
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Thr Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 61
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 61
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Ser Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 62
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 62
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Gly Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 63
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 63
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Arg Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 64
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 64
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 65
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 65
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
His Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
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Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110


<210> 66
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 66
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Lys Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 80
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<212> PRT
<213> Homo sapiens

<400> 81
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435 440 445
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450 455 460
Ser Tyr Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser
465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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Gly Ala Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe
580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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660 665 670
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675 680 685
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725 730 735
Lys Lys Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Ser Pro Glu Lys Gln Asn Ser
740 745 750
Lys Ser Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu
755 760 765
Val Thr Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly
770 775 780
Gly Arg Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu
785 790 795 800
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<210> 82
<211> 825
<212> PRT
<213> Mus musculus

<400> 82
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100 105 110
Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr Thr Phe
115 120 125
Gln Val Pro Leu Val Ile Val Ser Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr Arg
130 135 140
Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asn Leu Ile Asn
145 150 155 160
Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu Asn
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Ser Gly Lys Val Ile Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg Gly
180 185 190
Gly Arg Val Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln Thr
195 200 205
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210 215 220
Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser
225 230 235 240
Lys Asn Phe Gly Glu Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys Leu
245 250 255
Ala Lys Trp Gly Pro Asn Asn Ile Ile Phe Phe Thr Thr His Val Asn
260 265 270
Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr Ser
275 280 285
Asp Leu Gly Lys Thr Phe Lys Thr Ile Gly Val Lys Ile Tyr Ser Phe
290 295 300
Gly Leu Gly Gly Arg Phe Leu Phe Ala Ser Val Met Ala Asp Lys Asp
305 310 315 320
Thr Thr Arg Arg Ile His Val Ser Thr Asp Gln Gly Asp Thr Trp Ser
325 330 335
Met Ala Gln Leu Pro Ser Val Gly Gln Glu Gln Phe Tyr Ser Ile Leu
340 345 350
Ala Ala Asn Glu Asp Met Val Phe Met His Val Asp Glu Pro Gly Asp
355 360 365
Thr Gly Phe Gly Thr Ile Phe Thr Ser Asp Asp Arg Gly Ile Val Tyr
370 375 380
Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu Thr
385 390 395 400
Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser Thr
405 410 415
Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Ser Met Ile Thr Phe Asp Gln Gly
420 425 430
Gly Arg Trp Glu His Leu Arg Lys Pro Glu Asn Ser Lys Cys Asp Ala
435 440 445
Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser Tyr
450 455 460
Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro
465 470 475 480
Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile
485 490 495
Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr Ser
500 505 510
Trp Ala Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser
515 520 525
Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Asn Arg Pro Ile Asn Val
530 535 540
Ile Lys Phe Ser Thr Asp Glu Gly Gln Cys Trp Gln Ser Tyr Val Phe
545 550 555 560
Thr Gln Glu Pro Ile Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly Ala
565 570 575
Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Ile Thr
580 585 590
Arg Gln Trp Val Ser Tyr Thr Val Asp Phe Lys Asp Ile Leu Glu Arg
595 600 605
Asn Cys Glu Glu Asp Asp Tyr Thr Thr Trp Leu Ala His Ser Thr Asp
610 615 620
Pro Gly Asp Tyr Lys Asp Gly Cys Ile Leu Gly Tyr Lys Glu Gln Phe
625 630 635 640
Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr Val
645 650 655
Val Ala Lys Gln Pro Ser Val Cys Pro Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu
660 665 670
Cys Asp Phe Gly Tyr Phe Arg Pro Glu Asn Ala Ser Glu Cys Val Glu
675 680 685
Gln Pro Glu Leu Lys Gly His Glu Leu Glu Phe Cys Leu Tyr Gly Lys
690 695 700
Glu Glu His Leu Thr Thr Asn Gly Tyr Arg Lys Ile Pro Gly Asp Lys
705 710 715 720
Cys Gln Gly Gly Met Asn Pro Ala Arg Glu Val Lys Asp Leu Lys Lys
725 730 735
Lys Cys Thr Ser Asn Phe Leu Asn Pro Thr Lys Gln Asn Ser Lys Ser
740 745 750
Asn Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val Thr
755 760 765
Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly Arg
770 775 780
Phe Leu Val His Arg Tyr Ser Val Leu Gln Gln His Ala Glu Ala Asp
785 790 795 800
Gly Val Glu Ala Leu Asp Ser Thr Ser His Ala Lys Ser Gly Tyr His
805 810 815
Asp Asp Ser Asp Glu Asp Leu Leu Glu
820 825


<210> 83
<211> 825
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus

<400> 83
Met Glu Arg Pro Arg Gly Ala Ala Asp Gly Leu Leu Arg Trp Pro Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Pro Pro Ala Ala Val Gly Gln
20 25 30
Asp Arg Leu Asp Ala Pro Pro Pro Pro Ala Pro Pro Leu Leu Arg Trp
35 40 45
Ala Gly Pro Val Gly Val Ser Trp Gly Leu Arg Ala Ala Ala Pro Gly
50 55 60
Gly Pro Val Pro Arg Ala Gly Arg Trp Arg Arg Gly Ala Pro Ala Glu
65 70 75 80
Asp Gln Asp Cys Gly Arg Leu Pro Asp Phe Ile Ala Lys Leu Thr Asn
85 90 95
Asn Thr His Gln His Val Phe Asp Asp Leu Ser Gly Ser Val Ser Leu
100 105 110
Ser Trp Val Gly Asp Ser Thr Gly Val Ile Leu Val Leu Thr Thr Phe
115 120 125
Gln Val Pro Leu Val Ile Val Ser Phe Gly Gln Ser Lys Leu Tyr Arg
130 135 140
Ser Glu Asp Tyr Gly Lys Asn Phe Lys Asp Ile Thr Asn Leu Ile Asn
145 150 155 160
Asn Thr Phe Ile Arg Thr Glu Phe Gly Met Ala Ile Gly Pro Glu Asn
165 170 175
Ser Gly Lys Val Ile Leu Thr Ala Glu Val Ser Gly Gly Ser Arg Gly
180 185 190
Gly Arg Val Phe Arg Ser Ser Asp Phe Ala Lys Asn Phe Val Gln Thr
195 200 205
Asp Leu Pro Phe His Pro Leu Thr Gln Met Met Tyr Ser Pro Gln Asn
210 215 220
Ser Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Ser Thr Glu Asn Gly Leu Trp Val Ser
225 230 235 240
Lys Asn Phe Gly Glu Lys Trp Glu Glu Ile His Lys Ala Val Cys Leu
245 250 255
Ala Lys Trp Gly Pro Asn Asn Ile Ile Phe Phe Thr Thr His Val Asn
260 265 270
Gly Ser Cys Lys Ala Asp Leu Gly Ala Leu Glu Leu Trp Arg Thr Ser
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370 375 380
Ser Lys Ser Leu Asp Arg His Leu Tyr Thr Thr Thr Gly Gly Glu Thr
385 390 395 400
Asp Phe Thr Asn Val Thr Ser Leu Arg Gly Val Tyr Ile Thr Ser Thr
405 410 415
Leu Ser Glu Asp Asn Ser Ile Gln Ser Met Ile Thr Phe Asp Gln Gly
420 425 430
Gly Arg Trp Glu His Leu Gln Lys Pro Glu Asn Ser Lys Cys Asp Ala
435 440 445
Thr Ala Lys Asn Lys Asn Glu Cys Ser Leu His Ile His Ala Ser Tyr
450 455 460
Ser Ile Ser Gln Lys Leu Asn Val Pro Met Ala Pro Leu Ser Glu Pro
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Asn Ala Val Gly Ile Val Ile Ala His Gly Ser Val Gly Asp Ala Ile
485 490 495
Ser Val Met Val Pro Asp Val Tyr Ile Ser Asp Asp Gly Gly Tyr Ser
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Trp Ala Lys Met Leu Glu Gly Pro His Tyr Tyr Thr Ile Leu Asp Ser
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Gly Gly Ile Ile Val Ala Ile Glu His Ser Asn Arg Pro Ile Asn Val
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Ser Gln Glu Pro Val Tyr Phe Thr Gly Leu Ala Ser Glu Pro Gly Ala
565 570 575
Arg Ser Met Asn Ile Ser Ile Trp Gly Phe Thr Glu Ser Phe Leu Thr
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Leu Arg Leu Arg Lys Ser Ser Val Cys Gln Asn Gly Arg Asp Tyr Val
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Val Ala Lys Gln Pro Ser Ile Cys Pro Cys Ser Leu Glu Asp Phe Leu
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Cys Asp Phe Gly Tyr Phe Arg Pro Glu Asn Ala Ser Glu Cys Val Glu
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Ser Ser Val Pro Ile Ile Leu Ala Ile Val Gly Leu Met Leu Val Thr
755 760 765
Val Val Ala Gly Val Leu Ile Val Lys Lys Tyr Val Cys Gly Gly Arg
770 775 780
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Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr
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Lys



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Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
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Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys
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<400> 103
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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100 105 110
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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<223> Synthetic Construct

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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
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Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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325


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<223> Synthetic Construct

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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
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Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser
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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Ser Pro Gly Lys
450


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<211> 451
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 106
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
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Lys Ser Gln Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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<223> Synthetic Construct

<400> 108
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Val
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Arg Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Ala Ile Tyr Pro Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
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Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<210> 111
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 111
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180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 144
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 144
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
Gly Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Ala Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gln
85 90 95
Gln Glu Ala Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215


<210> 145
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 145
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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210 215


<210> 146
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic Construct

<400> 146
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Arg Ser
20 25 30
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210 215

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【配列表】

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