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特許7564820抗ウイルス剤、抗細菌剤、および抗真菌剤としての、イソプロピルメチルフェノールエステル部分を有する第４級アミン化合物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-01

(45)【発行日】2024-10-09

(54)【発明の名称】抗ウイルス剤、抗細菌剤、および抗真菌剤としての、イソプロピルメチルフェノールエステル部分を有する第４級アミン化合物

(51)【国際特許分類】

C07C 229/16 20060101AFI20241002BHJP

A61P 31/10 20060101ALI20241002BHJP

A61P 31/22 20060101ALI20241002BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20241002BHJP

A61P 31/20 20060101ALI20241002BHJP

A61K 31/223 20060101ALI20241002BHJP

C07C 227/08 20060101ALI20241002BHJP

【ＦＩ】

C07C229/16 CSP

A61P31/10

A61P31/22

A61P31/04

A61P31/20

A61K31/223

C07C227/08

【請求項の数】 24

(21)【出願番号】P 2021562064

(86)(22)【出願日】2020-04-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-27

(86)【国際出願番号】 IB2020053607

(87)【国際公開番号】W WO2020212901

(87)【国際公開日】2020-10-22

【審査請求日】2023-04-10

(31)【優先権主張番号】1905390.9

(32)【優先日】2019-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】521455464

【氏名又は名称】レアジェネティックスピーテーイーリミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＲｈｅａＧｅｎｅｔｉｃｓＰＴＥ．ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100119530

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田和幸

(72)【発明者】

【氏名】ハイグバビキアン

(72)【発明者】

【氏名】ベンジャミンジャラバノン

【審査官】三木寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／１３２０６６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１６８３３１７（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５３５７９０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０００／０５７７３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００４／０２０７２９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Pesticide Research Journal，2008年，Vol.20(2)，p.178-182

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ａ６１Ｐ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式

【化1】

を有し、上記式中、Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－２の１つまたは複数のアニオンであるか；
または、Ｒが下記式を有する第４級アミンであり、

【化2】

上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－３である１つまたは複数のアニオンであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルから選択され；
Ｅが下記式

【化3】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドである、化合物。

【請求項2】

下記式

【化4】

または

【化5】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒが８～１６個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒが１０個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～１６個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ _ａおよびＲ _ｂがそれぞれ１０個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

前記１つまたは複数のアニオンが、クロリドアニオンおよびブロミドアニオンから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれメチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

下記式

【化6】

または

【化7】

または

【化8】

または

【化9】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

下記式

【化10】

を有し、上記式中、Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－２の１つまたは複数のアニオンであるか；
または、Ｒが、下記式を有する第４級アミンであり、

【化11】

【化12】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドであり、Ｘが２、３、４、または６である、化合物。

【請求項11】

下記式

【化13】

または

【化14】

を有する、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒが８～１６個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項１０または１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒが１０個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～１６個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項１０または１１に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ _ａおよびＲ _ｂがそれぞれ１０個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖である、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

前記１つまたは複数のアニオンが、クロリドアニオンおよびブロミドアニオンから選択される、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

下記式

【化15】

または

【化16】

または

【化17】

または

【化18】

を有し、Ｘが３または６である、請求項１０または１１に記載の化合物。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項19】

医薬品として使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

真菌感染症および／または細菌感染症の治療に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

ヘルペスウイルスおよび／またはヒトパピローマウイルスの治療に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

請求項１に記載の化合物を製造するためのプロセスであり、
ｉ）式（XV）を有する化合物

【化19】

であって、上記式中、アルコール基がベンゼン環に２位または３位で結合し、Ｒ_ＥがＨまたはハライドである化合物を、
Ｒ_７ＣＨ_２ＣＯＣｌと反応させ、式（XVI）を有する化合物を生成する工程であって、

【化20】

上記式中、Ｒ_７が塩素または臭素であり、Ｅが

【化21】

であり、エステル酸素がＥの芳香環に２位または３位で結合し、Ｒ_ＥがＨまたはハライドである工程と；
ii）１モル当量の式（XVII）を有する化合物

【化22】

を、２モル当量の式（XVI）を有する化合物と反応させ、下記式を有する化合物を生成する工程であって、

【化23】

上記式中、Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－２の１つまたは複数のアニオンであるか；
またはＲが、下記式を有する第４級アミンであり、

【化24】

上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－３である１つまたは複数のアニオンであり；
Ｅが下記式

【化25】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルから選択される工程と、を有するプロセス。

【請求項23】

工程IIの反応が、溶媒としてのアセトニトリル中で行なわれる、請求項２２に記載のプロセス。

【請求項24】

請求項１０に記載の化合物を製造するためのプロセスであって、式（I）を有する化合物

【化26】

を臭素と反応させ、式（VIII）の化合物を生成する工程であって、

【化27】

【化28】

【化29】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドであり、Ｘが２、３、４、または６である工程を有する、プロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ウイルス感染症、細菌感染症、および真菌感染症の治療に使用することができる化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ヘルペスウイルス科は、人および動物のいずれにおいても多くの疾患を引き起こすＤＮＡウイルスのファミリーである。ヒトの疾患を引き起こす最も一般的なヘルペスウイルスは、水痘・帯状疱疹ウイルス、エプスタイン・バールウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、および単純ヘルペスウイルス２型である。

【0003】

水痘・帯状疱疹ウイルスは、子供の水痘および成人の帯状疱疹（shingles）を引き起こす一般的なウイルスである。

【0004】

エプスタイン・バールウイルスは、一般に伝染性単核球症（腺熱）を引き起こすウイルスであるとともに、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、胃がんなどのがんとも関連している。

【0005】

サイトメガロウイルスは、ヘルペスウイルス科の別のウイルスである。ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ、ＣＭＶ、またはヒトヘルペスイルス５型（ＨＨＶ－５））は、唾液腺に関連するウイルスで、通常、健康な人では気づかれないものの、ＨＩＶ患者、臓器移植のレシピエント、新生児などの免疫が低下している人にとっては致命的となり得る。

【0006】

単純ヘルペスウイルス１型と単純ヘルペスウイルス２型とは、いずれも単純ヘルペスというウイルス性疾患の原因となるウイルスである。いずれのウイルスも口腔内感染および性器感染を引き起こすが、ＨＳＶ－１は口腔内感染（口唇ヘルペスなど）との関連性がより高く、ＨＳＶ－２は性器感染（性器ヘルペスなど）との関連性がより高い。単純ヘルペスウイルスは、全世界で成人の約６０％～９５％が罹患している感染症を引き起こす（非特許文献１）。

【0007】

口唇ヘルペスは通常、顔および／または口に関連し、口唇ヘルペス（Herpes labialis）（単純疱疹）を形成する小さな水疱ができることがある。口唇ヘルペスは、特に感染後の初発エピソードでは、咽頭痛、発熱、筋肉痛、リンパ節の腫脹、頭痛、倦怠感などの他の症状を伴うこともある。

【0008】

性器ヘルペスは一般に性器に関連し、性器領域、大腿部内側、臀部、および／または肛門に小さな病変が生じることがある。このウイルスに関連するその他の典型的な症状としては、疼痛、掻痒感、灼熱感、分泌物（discharge）、発熱、頭痛、筋肉痛、リンパ節の腫脹、倦怠感などが挙げられる。

【0009】

口唇ヘルペスは、抗ウイルス剤で治療することができる。抗ウイルス剤は、症状の期間を短縮することはできるものの、原因ウイルスを完全に死滅させることはできない。口唇ヘルペスの症状が消失した後も、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ－１またはＨＳＶ－２など）は通常は顔面神経枝内で休眠状態となり、ウイルスが定期的に再活性化して、以前の感染部位と同じ口または顔面領域に口唇ヘルペスを生じさせることがある。一部の人では、症状がない場合であっても感染の可能性があるが、ウイルスは無症状のままとなる。

【0010】

性器ヘルペスも、抗ウイルス剤で治療することもでき、症状の期間を短縮することができる。しかし、口唇ヘルペスに関しては、原因ウイルスを人体から完全に除去する認可薬は存在しない。

【0011】

ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、ヒトパピローマウイルス感染症の原因となり、一般には無症状で、自然に治癒する。しかし、場合によっては感染が持続し、いぼまたは前がん病変を生じさせる。前がん病変は、多くの種類のがんのリスクを高める可能性があり、そのようながんには、子宮頸部、膣、陰茎、肛門、口、および咽頭のがんが含まれる（非特許文献２）。ＨＰＶは世界で最も多い性感染症であり、ほとんどの人が人生のいずれかの時点で感染する（非特許文献３）

【0012】

細菌および真菌の感染症は世界中でよくみられる。このような感染症を治療するためにさまざまな薬剤が開発されており、これらは特定のあるいは広範な種類の細菌および真菌の種および株を標的としている。抗生物質耐性、より最近では抗真菌耐性が蔓延し、世界中でますます大きな問題となっている。そのため、細菌および真菌の感染症を治療するための新薬が世界で求められている。

【0013】

ヘルペスウイルス（特に単純ヘルペスウイルス）およびヒトパピローマウイルスの流行と、これらのウイルスに関連するさまざまな疾患とを鑑みると、これらのウイルスを標的とし、これらのウイルスに関連する疾患を治療することができる治療法が求められている。

【0014】

抗細菌作用、抗真菌作用、および抗ウイルス活性を示す化合物が開示されており、そのような化合物の例が特許文献１に開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【文献】国際公開第２０１８／１３２０６６号

【非特許文献】

【0016】

【文献】Chayavichitsilp P, Buckwalter JV, Krakowski AC, Friedlander SF (April 2009). "Herpes simplex". Pediatr Rev. 30 (4)

【文献】Ljubojevic, Suzana; Skerlev, Mihael (2014). "HPV-associated diseases". Clinics in Dermatology.32 (2): 227-234.

【文献】Milner, Danny A. (2015). Diagnostic Pathology: Infectious Diseases. Elsevier Health Sciences. p. 40.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

抗細菌作用、抗ウイルス活性、および抗真菌作用を備える化合物が求められている。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明の第1の態様では、下記式を有する化合物が提供される。

【化1】

【化2】

上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－３である１つまたは複数のアニオンであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルおよびＨから選択され；
Ｅが下記式

【化3】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドである。

【0019】

Ｒが、例えば、８～１８個の炭素原子、例えば８～１６個の炭素原子、例えば８～１４個の炭素原子、例えば９～１５個の炭素原子、例えば１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和または不飽和アルキレン鎖であってよい。好ましくは、Ｒが、８～１６の炭素、例えば１０の炭素原子を有する直鎖飽和アルキレン鎖である。ここでアルキレンとは、アルカンベースの二ラジカルであり、このため、分子の残りの部分に対し２つの結合点を有するものを意味する。

【0020】

Ｒが、例えば、式（Ia）に係る第４級アミンであってよく、上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ、８～１８個の炭素原子、例えば８～１６個の炭素原子、例えば８～１４個の炭素原子、例えば９～１５個の炭素原子、例えば１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和または不飽和アルキレン鎖である。Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ、炭素原子数が異なるまたは炭素原子数が同じである直鎖状または分枝鎖状飽和アルキレン鎖であってよい。

【0021】

好ましくは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ、８～１６個の炭素原子、例えば１０個の炭素原子を有する直鎖飽和アルキレン鎖である。

【0022】

飽和直鎖アルキレン鎖が下記式で表されてよい。

【化4】

または

【化5】

上記式中、ｎは繰り返し単位の数、すなわち直鎖アルキレン鎖内の炭素原子の数である。したがって、Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖の場合、Ｒが下記式

【化6】

であり、式中、ｎが８～１６、例えば１０であることが好ましい。Ｒが上記のような式（Ia）を有する第４級アミンの場合、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが下記式

【化7】

であり、式中、ｎが８～１６、例えば１０であることが好ましい。

【0023】

例えば、Ｒが炭素数１０のアルキレン鎖の場合、Ｒが下記式で表されてよい。

【化8】

【0024】

Ａは、例えば、クロリド（Ｃｌ^－）イオン、ブロミド（Ｂｒ^－）イオン、イオダイド（Ｉ^－）イオン、および／またはフロリドイオン（Ｆ^－）などのハライドイオンを含んでよい。Ａは、例えば、硫酸イオン（ＳＯ_４ ^２－）、炭酸イオン（ＣＯ_３ ^２－）、炭酸水素イオン（ＨＣＯ^３－）、硫酸水素イオン（ＨＳＯ_４ ^－）、酢酸イオン（ＣＨ_３ＣＯＯ^－）、および／またはギ酸イオン（ＨＣＯＯ^－）などの他の有機または無機酸のイオンを含んでよい。Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖である場合、好ましくはＡが２つのハライドイオン、例えば２つのクロリドイオンを有し、したがって総電荷量が－２である。Ｒが上述の式（Ｉａ）を有する第４級アミンである場合、好ましくはＡが２つのクロリドイオンと１つのブロミドイオンとを有し、したがって総電荷量が－３である。

【0025】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキルおよびＨから選択されてよく、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれメチルであってよい。Ｒ_Ｅが、クロリド、ブロミド、イオダイド、またはフロリドであってよい。エステル酸素が、メチル基に対して２位でＥの芳香環に結合している場合、Ｒ_Ｅがメチル基に対して３位、５位、または６位で芳香環に結合されてよい。エステル酸素が、メチル基に対して３位でＥの芳香族基に結合している場合、Ｒ_Ｅがメチル基に対して２位、５位、または６位で芳香環に結合されてよい。

【0026】

好ましくは、上記式（I）の化合物は、下記式を有する。

【化9】

または

【化10】

上記式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＡは、式（I）について上記で定義したとおりである。

【0027】

好ましくは、式（I）の化合物は、下記式を有する。

【化11】

または

【化12】

または

【化13】

または

【化14】

【0028】

式IVおよび式Vにおいて、Ｒが１０個の炭素原子を有する直鎖飽和アルキレン鎖であり、Ａが２つのクロリドイオンであることが理解されよう。式VIおよび式VIIにおいて、Ｒが第４級アミンであり、式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ、１０個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖であり、Ａは２つのクロリドイオンおよび１つのブロミドイオンであることが理解されるであろう。式IVおよび式Ｖにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれメチルであることが理解されよう。式VIおよび式VIIにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれメチルであることが理解されるであろう。

【0029】

本発明の別の実施形態では、下記式を有する化合物が提供される。

【化15】

【化16】

【化17】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドであり、Ｘが２、３、４、または６である。

【0030】

Ｒが、例えば、８～１８個の炭素原子、例えば８～１６個の炭素原子、例えば８～１４個の炭素原子、例えば９～１５個の炭素原子、例えば１０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状飽和または不飽和アルキレン鎖であってよい。好ましくは、Ｒが、８～１６の炭素、例えば１０個の炭素原子を有する直鎖飽和アルキレン鎖である。

【0031】

【0032】

好ましくは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ、８～１６個の炭素原子、例えば１０個の炭素原子を有する直鎖飽和アルキレン鎖である。

【0033】

飽和直鎖アルキレン鎖が下記式で表されてよい。

【化18】

または

【化19】

上記式中、ｎは繰り返し単位の数、すなわち直鎖アルキレン鎖内の炭素原子の数である。したがって、Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖の場合、好ましくは、Ｒが、

【化20】

であり、式中、ｎが８～１６、例えば１０である。Ｒが上記のような式（Ia）を有する第４級アミンである場合、好ましくは、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが、

【化21】

であり、ｎは８～１６、例えば１０である。

【0034】

例えば、Ｒが炭素数１０のアルキレンの場合、Ｒが下記式で表されてよい。

【化22】

【0035】

【0036】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－４アルキルおよびＨから選択されてよく、例えば、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれメチルであってよい。

【0037】

Ｒ_Ｅが、クロリド、ブロミド、イオダイド、またはフロリドであってよい。エステル酸素が、メチル基に対して２位でＥの芳香環に結合している場合、Ｒ_Ｅがメチル基に対して３位、５位、または６位で芳香環に結合されてよい。エステル酸素が、メチル基に対して３位でＥの芳香族基に結合している場合、Ｒ_Ｅがメチル基に対して２位、５位、または６位で芳香環に結合されてよい。

【0038】

好ましくは、上記式（VIII）の化合物は、下記式を有する。

【化23】

または

【化24】

上記式中、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｘ、およびＡは、式（IX）について上で定義したとおりである。

【0039】

好ましくは、式（VIII）の化合物は、下記式を有する。

【化25】

または

【化26】

または

【化27】

または

【化28】

Ｘが３または６である。

【0040】

式（XI）および式（XII）において、Ｒが１０個の炭素原子を有する直鎖飽和アルキレン鎖であり、Ａが２つのクロリドイオンであることが理解されるであろう。

【0041】

式（XIII）および式（XIV）において、Ｒが第４級アミンであり、式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ、１０個の炭素原子を有する飽和直鎖アルキレン鎖であり、Ａが２つのクロリドイオンおよび１つのブロミドイオンであることが理解されるであろう。式（XI）および式（XII）において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４がそれぞれメチルであることが理解されよう。式（XIII）および式（XIV）において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６がそれぞれメチルであることが理解されよう。

【0042】

本出願人は、式Ｉ～式XIVで表される上記化合物が、驚くべき抗細菌、抗真菌、および抗ウイルス活性を示すことを発見した。特定の理論に拘束されるものではないが、この抗細菌および抗真菌活性は、芳香族チモールおよびカルバクロール基、第４級アンモニア基、ならびに長鎖アルキル基の組み合わせに起因すると推測される。さらに、式Ｉ～式IVに係る化合物を臭素と錯化することで、その抗細菌性および抗真菌性をさらに高めることができる。

【0043】

本出願人は、式Ｉ～式XIVで表される化合物は、それぞれのＥ基の芳香環にエステル酸素が異なる位置で結合している類似の化合物よりも高い抗細菌、抗真菌、および抗ウイルス活性を示すことを発見した。

【0044】

本発明の別の態様では、上記式（I）～（XIV）に係る化合物を含む医薬組成物（例えば、ヒト用医薬組成物および／または動物用医薬組成物）が提供される。

【0045】

医薬組成物は、経口、経直腸、非経口、経皮、静脈内、動脈内、骨内注入、脳内、脳室内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下、膣内、腹腔内、硬膜外、脳内、骨内注入、硝子体内、経粘膜、頬内、または鼻腔内投与のうちの１つまたは複数の投与に適した形態であってよい。

【0046】

医薬組成物は、式（I）～（XIV）に係る化合物、水溶液などの薬学的に許容可能な担体、塩類および保存料を含む非毒性の賦形剤、緩衝剤などを含んでもよい。

【0047】

適切な水性および非水性の医薬用担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロースおよびその適切な混合物、植物油（オリーブオイル等）、ならびにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。

【0048】

薬学的に許容可能な賦形剤の例としては、付着防止剤、結合剤、コーティング、着色料、崩壊剤、香料、滑剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料などが挙げられる。

【0049】

また、本発明の医薬組成物は、限定するものではないが、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、分散剤などの添加剤を含んでよい。微生物の繁殖を防ぐために、抗細菌剤および抗真菌剤が含有されてよく、その例としては、例えば、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などが挙げられる。防腐剤を含む場合、ベンジルアルコール、フェノール、および／またはｍ－クレゾールが好ましいが、防腐剤はこれらの例に限定されるものではない。さらに、糖類や塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことが望ましい場合もある。

【0050】

経口投与に適した医薬組成物は、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、オブラート包薬（cachet）などの形態であってよい。組成物は、例えば、リポソーム、ラクトース、トレハロース、スクロース、マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、キトサン、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン、シリカなどの薬学的に許容可能な担体を含んでよい。

【0051】

本発明の医薬組成物は、例えば、本発明の化合物を固体賦形剤と合わせ、（必要に応じて）混合物を粉砕し、例えば、ゼラチンカプセル、ゼラチンおよびコーティング（例えば、グリセロールもしくはソルビトール）からなるソフト密封カプセル、またはベジタリアンに適したカプセル組成物などのカプセルに挿入することによって得ることができる。ソフトカプセル内では、組成物が、安定剤の有無にかかわらず、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁されてよい。

【0052】

本発明のさらなる態様では、医薬品として使用するための上記の化合物または医薬組成物が提供される。

【0053】

本発明のさらなる態様では、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、細菌感染症、および／または真菌感染症の治療に使用するための上記の化合物または医薬組成物が提供される。

【0054】

ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、水痘・帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バールウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ロゼオロウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、仮性狂犬病ウイルス、ウシヘルペスウイルス１型等の動物ヘルペスウイルスなどのうちの１種以上のウイルスであってよい。

【0055】

好ましくは、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型もしくは単純ヘルペスウイルス２型）またはサイトメガロウイルスである。

【0056】

細菌感染症には、グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌に起因するものが含まれる。

【0057】

細菌感染症は、例えば、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌、および／またはサルモネラ菌に起因してよい。

【0058】

真菌感染症は、表在性皮膚真菌症、皮膚真菌症、深在性皮膚真菌症、および／または全身性真菌症であってよい。

【0059】

真菌感染症は、例えば、カンジダ・アルビカンスに起因してよい。

【0060】

本発明のさらなる態様では、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、細菌感染症、および／または真菌感染症を治療するための医薬品の製造における、上記の化合物または医薬組成物の使用が提供される。

【0061】

【0062】

【0063】

細菌感染症には、グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌に起因するものが含まれる。

【0064】

細菌感染症は、例えば、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌、および／またはサルモネラ菌に起因してよい。

【0065】

真菌感染症は、表在性皮膚真菌症、皮膚真菌症、深在性皮膚真菌症、および／または全身性真菌症であってよい。

【0066】

真菌感染症は、例えば、カンジダ・アルビカンスに起因してよい。

【0067】

本発明のさらなる態様では、ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルス、細菌感染症、および／または真菌感染症の治療方法であって、上記の化合物または医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0068】

【0069】

【0070】

細菌感染症には、グラム陽性菌および／またはグラム陰性菌に起因するものが含まれる。

【0071】

細菌感染症は、例えば、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌、および／またはサルモネラ菌に起因してよい。

【0072】

真菌感染症は、表在性皮膚真菌症、皮膚真菌症、深在性皮膚真菌症、および／または全身性真菌症であってよい。

【0073】

真菌感染症は、例えば、カンジダ・アルビカンスに起因してよい。

【0074】

本発明のさらなる態様では、以下の工程を含む、式（I）の化合物を製造するためのプロセスが提供される。
ｉ）式（XV）を有する化合物

【化29】

【化30】

上記式中、Ｒ_７がクロリドまたはブロミドであり、Ｅが下記式

【化31】

であり、エステル酸素がＥの芳香環に２位または３位で結合し、Ｒ_ＥがＨまたはハライドである工程と；
ii）１モル当量の式（XVII）を有する化合物

【化32】

を、２モル当量の式（XVI）を有する化合物と反応させ、下記式を有する化合物を生成する工程であって、

【化33】

【化34】

上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－３である１つまたは複数のアニオンであり；

【0075】

Ｅが下記式

【化35】

を有し、エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し、Ｒ_ＥがＨまたはハライドであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルおよびＨから選択される工程と、を有する。

【0076】

工程IIの反応が、溶媒としてのアセトニトリル中で行なわれてよい。

【0077】

Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖の場合、上記プロセスが、下記式を有する化合物を

【化36】

２モル当量の下記式を有する化合物と反応させ、

【化37】

下記式を有するジ第３級アミン（di tertiary amine）を形成する追加の工程を含んでよく、

【化38】

上記式中、Ｒ_３およびＲ_４が、Ｒ_１およびＲ_２と同じであり、Ｒ_１およびＲ_２が、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルおよびＨから選択され、
Ｒ_８がハライド、例えば、ブロミドまたはクロリドであり；Ｒが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。

【0078】

Ｒが下記式を有する第４級アミンの場合であって、

【化39】

上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｒ_５およびＲ_６がそれぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルおよびＨから選択される場合、上記プロセスが、２モル当量の以下式

【化40】

を有する化合物を、３モル当量の下記式

【化41】

と反応させて下記式を有する第４級アミンを形成する工程を含んでよく、

【化42】

上記式中、Ｒａが８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｒ_８がハライド、例えば臭素または塩素であり、Ｒ_ａおよびＲ_ｂが同一であり、かつそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が同一であり、Ｃ_１－１０アルキルおよびＨから選択される。

【0079】

工程ｉの反応が、いずれも－１０℃の温度で行われてもよい。

【0080】

上記プロセスが、分離および／または抽出の１つ以上の工程をさらに含んでよく、例えば、分離工程には、カラムクロマトグラフィー、低圧液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどを行なう工程が含まれてよい。精製工程には、例えば、ろ過、蒸発、液液抽出、結晶化、吸着、再結晶化、クロマトグラフィー、蒸留など、当業界で公知の標準的な精製プロセスが含まれてよい。

【0081】

本発明のさらなる態様では、式（VIII）に係る化合物の製造プロセスが提供され、本プロセスは、式（I）

【化43】

を有する化合物を臭素と反応させ、式（VIII）の化合物を生成する工程を含み、

【化44】

【化45】

上記式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂがそれぞれ８～２０個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり、Ａが、総電荷量が－３である１つまたは複数のアニオンであり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６が、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキルおよびＨから選択され；
Ｅが下記式を有し、

【化46】

エステル酸素が、２位または３位である同じ位置でそれぞれのＥの芳香環に結合し；Ｒ_ＥがＨまたはハライドであり；
Ｘが２、４、３、または６である。

【実施例】

【0082】

次に、以下の実施例を参照して本発明を説明する。

【0083】

（実施例１）
［式（IV）の化合物の合成］

【化47】

【0084】

第１工程では、１，１０－ジブロモデカンを２モル当量のジメチルアミンと反応させて、１，１０－ビス（ジメチルアミノ）デカンを生成する。反応はベンゼン、ジエチルエーテル、ジメチルアミンなどの適切な溶媒中で４～５℃で行ない、続いて酸抽出工程を行なって、次にアルカリ処理を行ない、ジエチルエーテルで抽出する。抽出した画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空蒸留により精製する。

【0085】

第２工程では、カルバクロール（２－メチル－５－（１－メチルエチル）フェノール）をクロロアセチルクロリドと反応させる。反応は－１０℃で１時間行ない、その後、室温で１２時間撹拌する。次に、反応混合物を酸で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウムで処理したのち水で処理する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、真空下で溶媒を除去する。

【0086】

第３工程では、第２工程で生成した化合物の２モル当量を、１モル当量の１，１０－ビス（ジメチルアミノ）デカンと反応させて、式（IV）の化合物を生成する。第３工程の反応は、アセトニトリルなどの適切な溶媒を用いて行ない、反応混合物を２４時間撹拌する。

【0087】

例えば、上記の各工程の間、およびプロセスが完了して式（IV）を有する最終化合物を精製した後に、さらなる精製工程および分離工程がプロセスに含まれてもよいことを理解されたい。

【0088】

分離工程には、カラムクロマトグラフィー、低圧液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどを行なう工程が含まれてよい。精製工程には、例えば、ろ過、蒸発、液液抽出、結晶化、吸着、再結晶化、クロマトグラフィー、蒸留など、当業界で公知の標準的な精製プロセスが含まれてよい。

【0089】

式（IV）の化合物は、以下の体系名、化学式、および分子量を有する。

【0090】

体系名：Ｎ１，Ｎ１０－ビス（２－（５－イソプロピル－２－メチルフェノキシ）－２－オキソエチル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１０，Ｎ１０－テトラメチルデカン－１，１０－ジアミニウムジクロリド
化学式：Ｃ_３８Ｈ_６２Ｎ_２Ｏ_４ ^＋２２Ｃｌ^－
分子量：６８１．８１
スキーム１

【化48】

【0091】

（実施例２）
［式（V）の化合物の合成］

【化49】

【0092】

【0093】

第２工程では、チモール（２－イソプロピル－５－メチルフェノール）をクロロアセチルクロリドと反応させる。反応は－１０℃で１時間行ない、その後、室温で１２時間撹拌する。次に、反応混合物を酸で洗浄し、続いて重炭酸ナトリウムで処理したのち水で処理する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、真空下で溶媒を除去する。

【0094】

第３工程では、第２工程で生成した化合物の２モル当量を、１モル当量の１，１０－ビス（ジメチルアミノ）デカンと反応させて、式（V）の化合物を生成する。第３工程の反応は、アセトニトリルなどの適切な溶媒を用いて行ない、反応混合物を２４時間撹拌する。

【0095】

例えば、上記の各工程の間、およびプロセスが完了して式（V）を有する最終化合物を精製した後に、さらなる精製工程および分離工程がプロセスに含まれてもよいことを理解されたい。

【0096】

【0097】

体系名：Ｎ１，Ｎ１０－ビス（２－（２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）－２－オキソエチル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１０，Ｎ１０－テトラメチルデカン－１，１０－ジアミニウムジクロリド
化学式：Ｃ_３８Ｈ_６２Ｎ_２Ｏ_４ ^＋２２Ｃｌ^－
分子量：６８１．８１
スキーム２

【化50】

【0098】

（実施例３）
［式（VI）の化合物の合成］

【化51】

【0099】

第１工程では、２モル当量の１，１０－ジブロモデカンを３モル当量のジメチルアミンと反応させる。反応はベンゼンまたはジエチルエーテルなどの適切な溶媒中で４～５℃で行ない、続いて酸抽出工程を行なって、次にアルカリ処理を行ない、ジエチルエーテルで抽出する。抽出した画分を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、真空蒸留により精製する。

【0100】

【0101】

第３工程では、第１工程で生成した化合物の1モル当量を、第２工程で生成した化合物の２モル当量と反応させて、式（VI）を有する化合物を生成する。第３工程の反応は、アセトニトリルなどの適切な溶媒を用いて行ない、反応混合物を２４時間撹拌する。

【0102】

例えば、上記の各工程の間、およびプロセスが完了して式（VI）を有する最終化合物を精製した後に、さらなる精製工程および分離工程がプロセスに含まれてもよいことを理解されたい。

【0103】

【0104】

体系名：Ｎ１－（２－（５－イソプロピル－２－メチルフェノキシ）－２－オキソエチル）－Ｎ１０－（１０－（（２－（５－イソプロピル－２－メチルフェノキシ）－２－オキソエチル）ジメチルアンモニオ）デシル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１０，Ｎ１０－テトラメチルデカン－１，１０－ジアミニウムブロミドジクロリド
化学式：Ｃ_５０Ｈ_８８Ｎ_３Ｏ_４ ^＋３Ｂｒ^－２Ｃｌ^－
分子量：９４６．０６
スキーム３

【化52】

【0105】

（実施例４）
［式（V）の化合物の合成］

【化53】

【0106】

【0107】

【0108】

第３工程では、第１工程で生成した化合物の１モル当量を、第２工程で生成した化合物の２モル当量と反応させて、式（VII）を有する化合物を生成する。第３工程の反応は、アセトニトリルなどの適切な溶媒を用いて行ない、反応混合物を２４時間撹拌する。

【0109】

例えば、上記の各工程の間、およびプロセスが完了して式（VII）を有する最終化合物を精製した後に、さらなる精製工程および分離工程がプロセスに含まれてもよいことを理解されたい。

【0110】

【0111】

体系名：Ｎ１－（２－（２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）－２－オキソエチル）－Ｎ１０－（１０－（（２－（２－イソプロピル－５－メチルフェノキシ）－２－オキソエチル）ジメチルアンモニオ）デシル）－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１０，Ｎ１０－テトラメチルデカン－１，１０－ジアミニウムブロミドジクロリド
化学式：Ｃ_５０Ｈ_８８Ｎ_３Ｏ_４ ^＋３Ｂｒ^－２Ｃｌ^－
分子量：９４６．０６
スキーム４

【化54】

【0112】

式XI～式XIVで定義される臭素錯体を合成するには、式IV～VIIの化合物を臭素で処理して、式XI～式XIVの錯体を形成することが理解されよう。さらなる精製工程および分離工程もこのプロセスに含まれてよいことが理解されよう。

【0113】

（実施例５）
［ブロスマイクロダイリューションによる最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の決定］
－器材
・マクファーランドスタンダード０．５
・ファルコン丸底５ｍｌチューブ
・ディスポーザブルループ（１μｌおよび１０μｌ）
・ピペットチップ（０．５μｌ～１０００μｌ）
・組織培養プレート、９６ウェル
・マルチチャンネルマイクロピペット（５～５０μｌ)、(３０～３００μｌ）
・ディスポーザブルペトリ皿
・ディスポーザブル試薬リザーバー
－培地
・滅菌生理食塩水
・ＴＳＢ（トリプティック・ソイ・ブロス）
・ＴＳＡ（トリプティック・ソイ・アガー）
・０．０２％レサズリン滅菌溶液
－細菌株
・黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ－６５３８
・大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９

【0114】

－手順
＜接種物の標準化＞
純粋なｏ/ｎ培養物（o/n culture）から、少なくとも３～４コロニーの物質（material）を選択し、チューブに入れた２ｍｌの生理食塩水に完全に懸濁させた。懸濁液を混合した。

【0115】

接種物を、０．５マクファーランドスケールに従って標準化し（希釈率１：１０、滅菌生理食塩水）、最終濃度を１．５×１０^４ｃｆｕ／ｍｌとした。接種物を混合した。懸濁液は接種に１５分以内に使用した。

【0116】

＜接種および培養＞
各サンプルを適切な溶媒（水／９６％エタノール）に溶解させ、５０００μｇ／ｍｌの濃度とした。連続希釈法を用いて、初期溶液の濃度を、グラム陰性菌は６２５μｇ／ｍｌ、グラム陽性菌は７８μｇ／ｍｌに調整した。真菌の場合、作業濃度を１２５０ｇ／ｍｌとした。

【0117】

各ウェルに１００μｌの滅菌ＴＳＢを入れた９６ウェルプレートで試験を行なった。

【0118】

最初のウェルに初期濃度のサンプルを１００μｌ加えた。前のウェルから次のウェルに１００μｌをそれぞれ移していき連続希釈を行なった（希釈率１：１）。各ウェルに２０μｌの接種物を加えた。各ウェルの最終体積は１２０μｌであった。

【0119】

微生物の増殖、培地および溶液の無菌性を同時に制御することができた。このプレートを、細菌の場合は２７±１℃で２４時間、酵母の場合は３４±１℃で４８時間インキュベートした。レザズーリン滅菌溶液（２０μｌ、０．０２％ｗ／ｖ）を加え、３時間再培養して菌の成長の阻害を特定した。ウェル内の青色発色の持続度によって、微生物の増殖を阻止可能な最小濃度として定義される最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。（色素の減少による）青から赤への色の変化は、細菌の成長を示すものである。明らかな増殖がみられなかったウェルを選択して評価し、その際、ＴＳＢを含むプレート上で微生物が増殖しなかったことでＭＩＣを求めた。

【0120】

これらの実験の結果を以下の表に示す。

【0121】

黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ６５３８４．５×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表1】

テーブル1

【0122】

大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９６．５×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表2】

テーブル２

【0123】

【表3】

テーブル３

【0124】

（実施例６）
［ブロスマイクロダイリューションによるＭＩＣの決定］
－器材
・マクファーランドスタンダード０．５
・ファルコン丸底５ｍｌチューブ
・ディスポーザブルループ（１μｌおよび１０μｌ）
・ピペットチップ（０．５μｌ～１０００μｌ）
・組織培養プレート、９６ウェル
・マルチチャンネルマイクロピペット（５～５０μｌ)、(３０～３００μｌ）
・ディスポーザブルペトリ皿
・ディスポーザブル試薬リザーバー
－培地
・滅菌生理食塩水
・ＴＳＢ（トリプティック・ソイ・ブロス）
・ＴＳＡ（トリプティック・ソイ・アガー）
・０．０２％レサズリン滅菌溶液
－細菌株
・黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ－６５３８
・大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９
・緑膿菌ＡＴＣＣ－９０２７
・カンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ－１０２３１
・カンジダ・アルビカンスＮＣＴＣ－８８５－６５３
・サッカロミセス・セレビシエＡＴＣＣ－９７６３
・サルモネラ・エンテリカ・セロヴァ・ティフィムリウム（serovar Typhimurium）ＡＴＣＣ１４０２８
・サッカロミセス・セレビシエＡＴＣＣ－２６０１

【0125】

－手順
＜接種物の標準化＞
純粋なｏ/ｎ培養物（o/n culture）から、少なくとも３～４コロニーの物質（material）を選択した。チューブに入れた２ｍｌの生理食塩水に材料を完全に懸濁させ、混合した。

【0126】

【0127】

【0128】

各ウェルに１００μｌの滅菌ＴＳＢを入れた９６ウェルプレートで試験を行なった。

【0129】

初期濃度の１００μｌを最初のウェルに加えた。前のウェルから次のウェルに１００μｌをそれぞれ移していき連続希釈を行なった（希釈率１：１）。各ウェルに２０μｌの接種物を加えた。各ウェルの最終体積は１２０μｌであった。微生物の増殖、培地および溶液の無菌性を同時に制御することができた。このプレートを、細菌の場合は２７±１℃で２４時間、酵母の場合は３４±１℃で４８時間培養した。レザズーリン滅菌溶液（２０μｌ、０．０２％ｗ／ｖ）を加え、３時間再培養して菌の成長の阻害を特定した。

【0130】

ウェル内の青色発色の持続度によって、微生物の増殖を阻止可能な最小濃度として定義されるＭＩＣを求めた。（色素の減少による）青から赤への色の変化は、細菌の成長を示すものである。明らかな増殖がみられなかったウェルを選択して評価し、その際、ＴＳＢを含むプレート上で微生物が増殖しなかったことでＭＩＣを求めた。

【0131】

これらの実験結果を以下の表に示す。

【0132】

大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９１．７×１０^４Ｃｆｕ／ｍｌ

【表4】

テーブル４

【0133】

サルモネラ・エンテリカ・セロヴァ・ティフィムリウムＡＴＣＣ１４０２８１．３×１０^４Ｃｆｕ／ｍｌ

【表5】

テーブル５

【0134】

大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９６．６×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表6】

テーブル６

【0135】

緑膿菌ＡＴＣＣ－９０２７１．９×１０^４Ｃｆｕ／ｍｌ

【表7】

テーブル７

【0136】

大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９４．１×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表8】

テーブル８

【0137】

緑膿菌ＡＴＣＣ－９０２７４．７×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表9】

テーブル９

【0138】

【表10】

テーブル１０

【0139】

【表11】

テーブル１１

【0140】

黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ６５３８４．５×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表12】

テーブル１２

【0141】

大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９６．５×１０^３Ｃｆｕ／ｍｌ

【表13】

テーブル１３

【0142】

サルモネラ・エンテリカ・セロヴァ・ティフィムリウムＡＴＣＣ１４０２８（ｌｏｇ４条件)

【表14】

テーブル１４

【0143】

大腸菌ＡＴＣＣ－８７３９（ｌｏｇ４条件）

【表15】

テーブル１５

【0144】

緑膿菌ＡＴＣＣ－９０２７（Ｌｏｇ４条件）

【表16】

テーブル１６

【0145】

臨床分離されたフルコナゾールおよびボリコナゾールに耐性または感受性のあるさまざまな真菌株（フルコナゾールまたはボリコナゾールの存在下で培養した真菌の２０世代超でみられた耐性）について、異なる異性体のＭＩＣの平均値（μｇ／ｍｌ）を試験した。

【0146】

試験を行なったすべての株に対するボリコナゾールのＭＩＣ値は２５５μｇ／ｍｌ、フルコナゾールのＭＩＣ値は５１１μｇ／ｍｌであった。

【0147】

ボリコナゾール耐性カンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ－１０２３１（２０世代）

【表17】

テーブル１７

【0148】

フルコナゾール耐性カンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ－１０２３１（２０世代）

【表18】

【0149】

ボリコナゾール耐性カンジダ・アルビカンスＮＴＣＴ－８８５－６５３（２０世代）

【表19】

テーブル１８

【0150】

フルコナゾール耐性サッカロミセス・セレビシエＡＴＣＣ－９７６３（２０世代）

【表20】

テーブル１９

【0151】

フルコナゾール耐性サッカロミセス・セレビシエＡＴＣＣ－２６０１（２０世代）

【表21】

テーブル２０

【0152】

（実施例7）
[抗ウイルス活性]
ＭＲＣ５細胞を、２０，０００細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２下で一晩培養した。翌日、連続希釈した化合物およびウイルスを含む培地をウェルに加えた。得られた培養物を、３７℃、５％ＣＯ_２下で培養した。感染後４日目に培地を補充した。感染後7日目に、ＡｃｕｍｅｎＣｅｌｌｉｓｔａを用いて蛍光強度を測定した。細胞対照で正規化した各濃度でのＧＦＰの発現抑制に基づいて、化合物の抗ウイルス活性を算出した。並行して、ウイルスを感染させない以外は同じ条件で、化合物の細胞毒性を評価した。ＣＣＫ８を用いてメーカーのマニュアルに従って細胞の生存率を測定した。

【0153】

化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性は、それぞれ抑制率％および生存率％で表され、下記式で算出した。
抑制率（％）＝１００－（ＣＰＤ生データ－平均ＣＣ）／（平均ＶＣ－平均ＣＣ）×１００
生存率（％）＝（ＣＰＤ生データ－平均ＭＣ）／（平均ＣＣ－平均ＭＣ）×１００

【0154】

ＣＰＤ生データは、化合物で処理したウェルの値であり、平均ＶＣ、平均ＣＣ、および平均ＭＣは、それぞれ、ウイルス対照、細胞対照、培地対照ウェルの平均値である。

【0155】

ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを用いてＥＣ５０およびＣＣ５０値を算出した。

【0156】

【表22】

テーブル２１