特許 7564824 シュレム管を標的とするＴｉｅ－２活性化物質

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-01

(45)【発行日】2024-10-09

(54)【発明の名称】シュレム管を標的とするＴｉｅ－２活性化物質

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/427 20060101AFI20241002BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241002BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20241002BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241002BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241002BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241002BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20241002BHJP

   A61K 45/00 20060101ALN20241002BHJP

   A61K 31/428 20060101ALN20241002BHJP

   A61K 31/497 20060101ALN20241002BHJP

   A61K 31/433 20060101ALN20241002BHJP

   A61K 31/426 20060101ALN20241002BHJP

【ＦＩ】

A61K31/427

A61P27/02

A61P27/06

A61P43/00 111

A61K9/08

A61K47/36

A61K47/40

A61K45/00

A61K31/428

A61K31/497

A61K31/433

A61K31/426

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2021564557

(86)(22)【出願日】2020-04-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-06-30

(86)【国際出願番号】 US2020030224

(87)【国際公開番号】W WO2020223209

(87)【国際公開日】2020-11-05

【審査請求日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】62/840,068

(32)【優先日】2019-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】522129856

【氏名又は名称】アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ピータース， ケビン

【審査官】六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５２８２７３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５１６０６８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

流体流出を増加させることを必要とする被験体の眼において流体流出を増加させるための、Ｔｉｅ－２活性化物質を含む組成物であって、前記組成物が、治療有効量の前記Ｔｉｅ－２活性化物質を含んで前記被験体に投与されることを特徴とし、前記組成物の前記投与が、投与しない場合と比較して、前記流体流出を少なくとも３０％増加させ、
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、式

【化102】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、
前記投与が、前記被験体の前記眼の眼圧を少なくとも２５％低下させる、組成物。

【請求項2】

前記投与によって増加される前記流体流出が、房水の流出である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記投与が、前記被験体の前記眼の眼圧を少なくとも３０％低下させる、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記組成物の前記投与により、前記被験体のシュレム管でＴｉｅ－２が活性化される、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体のシュレム管でＨＰＴＰβに結合する、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体のシュレム管でＨＰＴＰβを阻害する、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記流体流出が、２ｎＬ／分／ｍｍＨｇから４ｎＬ／分／ｍｍＨｇ増加する、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記投与が局所的である、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

前記投与が、前記被験体の前記眼に局所的である、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記投与が皮下投与、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、点眼、肺投与、経皮投与、膣内投与、耳内投与、鼻腔内投与、眼球内投与、および局所投与から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物が、前記被験体に単位剤形として投与される、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

前記単位剤形が液滴として製剤化されている、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

前記液滴が、前記単位剤形の１質量％～５質量％の量の前記Ｔｉｅ－２活性化物質を含む、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記液滴が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、請求項１２に記載の組成物。

【請求項15】

前記薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、請求項１４に記載の組成物。

【請求項17】

流体流出を増加させることを必要とする被験体の眼において流体流出を増加させるための、単位剤形中にＴｉｅ－２活性化物質を含む組成物であって、前記組成物が、治療有効量の前記Ｔｉｅ－２活性化物質を含んで前記被験体の眼に局所投与されることを特徴とし、前記組成物の前記投与が、投与しない場合と比較して、前記流体流出を少なくとも３０％増加させ、前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、式

【化103】

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、前記単位剤形が１０μＭの前記Ｔｉｅ－２活性化物質を含み、
前記投与が、前記被験体の前記眼の眼圧を少なくとも２５％低下させる、組成物。

【請求項18】

前記投与が前記被験体の前記眼の流出能を増加させる、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記投与が、前記被験体の前記眼における房水の流出を増加させる、請求項１７に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、２０１９年４月２９日付で出願された米国特許仮出願第６２／８４０，０６８号明細書の利益を主張し、その内容は参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
開放隅角緑内障（ＯＡＧ）は、世界中の失明の主な原因である。ＯＡＧの主なリスク因子は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇である。アンジオポエチン／Ｔｉｅ２経路は、シュレム管（ＳＣ）の発生および維持に関与しており、シュレム管は通常の流出（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｏｕｔｆｌｏｗ：ＣＯ）経路の中心的な構成要素である。この経路は、眼内の圧力をある程度調節する。

【0003】

参照による組み込み
本願において引用される各特許、刊行物および非特許文献は、その各々が個別に参照により援用されている場合と同様にその全体が参照により本明細書に援用される。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の要旨
いくつかの実施形態において、本発明は、流体流出を調節することを必要とする被験体の眼において流体流出を調節するための方法を提供する。この方法は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、Ｔｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すると、投与しない場合と比較して、流体流出が少なくとも約２０％調節される。

【0005】

いくつかの実施形態において、本発明は、シュレム管の面積を増加させることを必要とする被験体のシュレム管の面積を増加させるための方法を提供する。この方法は、被験体に治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を投与することを含み、Ｔｉｅ－２活性化物質を被験体に投与すると、投与しない場合と比較して、シュレム管の面積が少なくとも約１０％増加する。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1A】図１Ａは、糖尿病性眼疾患の正常眼圧患者の眼圧（ＩＯＰ）に対する、化合物１単独で、または硝子体内ラニビズマブに対する補助剤としての皮下効果を示している。

【0007】

【図1B】図１Ｂは、化合物１を投与されたすべての患者、化合物１のみを投与された患者、化合物１＋ラニビズマブを投与された患者、およびプラセボを投与された患者における、患者レベルのＩＯＰのベースラインからの平均的な経時変化を示している。

【0008】

【図1C】図１Ｃは、ベースラインＩＯＰの関数としての、患者レベルのＩＯＰのベースラインからの変化を示している。

【0009】

【図1D】図１Ｄは、化合物１ １５ｍｇをＱＤで、化合物１ １５ｍｇをＢＩＤで、およびプラセボを投与されたすべての患者における、患者レベルのＩＯＰのベースラインからの平均的な経時変化を示している。

【0010】

【図2】図２は、糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）のない重度の非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）の患者のＩＯＰに対する、４８週間にわたって１日１回（ＱＤ）および１日２回（ＢＩＤ）投与された化合物１の効果を示している。

【0011】

【図3A】図３Ａは、化合物１を眼局所投与または皮下投与した正常眼圧のニュージーランド白ウサギにおける、８日間にわたるビヒクル対照と比較したＩＯＰの毎日の平均的な変化を示している。

【0012】

【図3B】図３Ｂは、正常眼圧のニュージーランド白ウサギにＱＤまたはＢＩＤ投与した４％化合物１ ＴＯの７日間にわたるＩＯＰ値の曲線下面積（ＡＯＣ）を示している。

【0013】

【図3C】図３Ｃは、化合物１を眼局所または皮下に投与したニュージーランド白ウサギにおける０日目のベースラインと比較した、処置終了時（７日目）および最後の投与から２４時間後（８日目）のＩＯＰの低下を示している。

【0014】

【図4A】図４Ａは、３日間にわたり４％化合物１（ｗ／ｗ）をＱＤ投与したＣ５７マウスで観察されたＩＯＰの変化を示している。

【0015】

【図4B】図４Ｂは、３日間にわたり４％化合物１（ｗ／ｗ）をＱＤ投与したＣ５７マウスで観察されたプラセボと比較したＩＯＰの違いを示している。

【0016】

【図4C】図４Ｃは、４％化合物１（ｗ／ｗ）とプラセボを３日間ＱＤ投与したマウスの眼において観察された流出能を示している。

【0017】

【図5A】図５Ａは、野生型（ＶＥ－ＰＴＰ＋／＋）またはヘテロ接合ノックインマウス（ＶＥ－ＰＴＰ＋／ｍｕｔ）のいずれかの成体マウスの眼のシュレム管内皮細胞におけるＶＥ－ＰＴＰの発現を示している。

【0018】

【図5B】図５Ｂは、ＶＥ－ＰＴＰ（左上）またはＶＥ－カドヘリン（右上）に特異的な抗体で染色した成体ＶＥ－ＰＴＰ^＋／＋マウスの眼の矢状断面におけるＶＥ－ＰＴＰおよびＶＥ－カドヘリン発現、および、ヘテロ接合ノックアウトマウス（ＶＥ－ＰＴＰ^{＋／ｍｕｔ}、下部）におけるＶＥ－ＰＴＰおよびＶＥ－カドヘリン発現を示している。

【0019】

【図5C】図５Ｃは、ＰＥＣＡＭ－１、Ｐｒｏｘ－１、およびＴｉｅ－２で染色されたＶＥ－ＰＴＰ＋／＋またはＶＥ－ＰＴＰ＋／ｍｕｔマウスの成体マウスの眼の免疫蛍光分析を示している。

【0020】

【図5D】図５Ｄは、化合物１またはビヒクルのいずれかで１時間局所的に処置され、ＰＥＣＡＭ－１、ｐＹ９９２－Ｔｉｅ－２および全Ｔｉｅ－２について染色された成体マウスの眼のホールマウント免疫蛍光染色を示している。

【0021】

【図6A】図６Ａは、４％の化合物１またはビヒクルを含有する点眼薬（５μＬ）で４週間、ＢＩＤで処置した４週齢のマウスにおけるＰＥＣＡＭ－１で染色したシュレム管の相対的なサイズを示している。

【0022】

【図6B】図６Ｂは、４％の化合物１およびビヒクルで処置したマウスの眼で測定された平均ＳＣ面積をまとめている。

【0023】

【図7】図７は、ＶＥ－ＰＴＰ（ＨＰＴＰ－β）およびＣＤ３１の発現が、ヒトドナー細胞由来のヒトＳＣで見られたことを示している。

【0024】

【図8】図８は、本明細書に開示される第１Ｂ相治験の試験デザインを示している。

【0025】

【図9】図９は、ＡＮＣＯＶＡモデルが化合物１のＩＯＰ低下における用量反応を支持したことを示している。

【0026】

【図10】図１０は、処置レジメンの１日目と７日目で投与後２、４、８時間にＩＯＰがベースラインから大幅に低下したことを示している。

【0027】

【図11】図１１は、７日目の投与前０時間の時点（前回の投与から１２時間後）でＩＯＰの低下が持続していたことを示している。

【発明を実施するための形態】

【0028】

詳細な説明
ヒトでは、Ｔｉｅ－２活性化の負の調節因子であるＶＥ－ＰＴＰ（ＨＰＴＰ－β）はＳＣ内皮で発現するが、線維柱帯では発現しない。Ｔｉｅ－２活性化物質の局所眼内投与は、ＳＣ内皮におけるＴｉｅ－２活性化を増加させ、ＩＯＰを低下させ、流出能を増加させることができる。これらの効果は、ＶＥ－ＰＴＰがＳＣのバリア機能を選択的に標的とすることにより、ＳＣのレベルで通常の流出のホメオスタシスのＴｉｅ－２媒介性調節に関与して眼圧を低下させることができることを示している。
シュレム管

【0029】

シュレム管（ＳＣ）は、Ｐｒｏｘ１、ＶＥＧＦＲ３、およびインテグリン鎖α９などのリンパ管内皮マーカーを発現する。ＳＣ内皮は、Ｔｉｅ－２、ＶＥＧＦＲ２、ＰＥＣＡＭ１／ＣＤ３１、およびエンドムチンなどの血管内皮マーカーも発現する。ＢＭＰＲ２とＶＥＧＦＲ－３は物理的に結合して、ＶＥＧＦＲ－３がＢＭＲ媒介性受容体刺激と、ＳＭＡＤリン酸化およびＤＮＡ結合阻害（ＩＤ）遺伝子転写などの下流シグナル伝達に必要とされる複合体を形成することができる。ＶＥＧＦＲ－３によってコードされるチロシンキナーゼの不活性化は、先天性遺伝性リンパ浮腫に関連している可能性があり得る。ＶＥＧＦＲ－３は、シュレム管の発達に不可欠であり得、シュレム管におけるリンパ脈管新生の重要な調節因子となり得る。

【0030】

ＯＡＧは、網膜神経節細胞の死、視神経の変性、および進行性の視力喪失を特徴としている。眼圧（ＩＯＰ）の上昇は、ＯＡＧの基本かつ主な変更可能なリスク因子である。ＩＯＰを効果的に下げることにより、視力喪失を遅らせ、その可能性を低くすることができる。
通常の流出（ＣＯ）経路。

【0031】

線維柱帯（ＴＭ）とＳＣを含むＣＯ経路は、健康な眼では狭い範囲でＩＯＰを調節し、ＯＡＧでは水流出に対する抵抗が増大する部位である。ＩＯＰを低下させる治療法は、房水の形成を減少させるか、または二次的なブドウ膜強膜流出経路からの流出を増加させることによって機能する。ＣＯ経路の病理を標的とした薬剤の開発は、単独での、または緑内障を処置する薬剤と組み合わせた処置の有効性の改善（ＲＥＦＳ）に役立つ。

【0032】

アンジオポエチン（Ａｎｇｐｔ）－免疫グロブリン様ドメインおよびＥＧＦ様ドメイン２（Ｔｉｅ－２）経路を持つチロシンキナーゼは、ＣＯ経路の発生および維持において重要である。Ｔｉｅ－２は、発生中も、成熟したＳＣ内腔が形成された後も、ＳＣ内皮細胞で発現し、活性化される。マウスの出生直後の発達の初期にＴｉｅ－２またはＴｉｅ－２リガンド（Ａｎｇｐｔ１およびＡｎｇｐｔ２）の条件付きノックアウトによってＴｉｅ－２経路を破壊すると、ＳＣ形成の失敗を引き起こす可能性がある。ＳＣ形成の失敗は、ＩＯＰの上昇およびヒト先天性緑内障に似た視神経病理に関連する可能性がある。同様に、８週齢のマウスのＴｉｅ－２経路を破壊すると、ＳＣの変性、ＩＯＰの上昇、およびＯＡＧに似た視神経の病理が引き起こされ得る。Ｔｉｅ－２とＡｎｇｐｔ１の両方の機能喪失変異は、先天性緑内障のリスクに関連している可能性があり、Ａｎｇｐｔ１プロモーター領域の一塩基多型はＯＡＧリスクに関連している可能性がある。

【0033】

Ｔｉｅ－２を活性化する化合物は、例えば、腎症、急性腎障害、癌、急性肺傷害（ＡＬＩ）および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む全身性血管漏出症候群、高血圧緊急症／切迫症を含む高血圧症、肺動脈高血圧症、肝腎症候群、脳血管漏出、および脳浮腫をはじめとする、血管の安定性に関連する障害および損傷を処置することができる。

【0034】

Ｔｉｅ－２を活性化する化合物は、例えば、網膜症、眼球浮腫、および眼の血管新生を含む、眼の血管網の障害を処置することができる。網膜症、眼球浮腫、または新生血管を伴う疾患または症状の非限定的な例としては、例えば、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（湿潤型）、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症（中心または分枝）、眼球外傷、手術による浮腫、手術による新生血管、嚢胞性黄斑浮腫、眼球虚血、ブドウ膜炎が挙げられる。これらの疾患または状態は、進行性か非進行性かどうか、急性の疾患または症状の結果であるか慢性の疾患または症状の結果であるかどうかにかかわらず、眼の脈管構造の変化を特徴とする。

【0035】

Ｔｉｅ－２を活性化する化合物は、前眼房からの房水流出の機能障害に関連する障害を処置することもでき、例えば、緑内障、原発性緑内障、偽剥離性緑内障、色素性緑内障、原発性若年性緑内障、開放隅角緑内障、広隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、先天性緑内障、後天性緑内障、続発性緑内障、炎症性緑内障、水晶体性緑内障、または血管新生緑内障が挙げられる。いくつかの例では、本開示のＴｉｅ－２活性化物質は、線維柱帯に関連する脈管構造を安定化させ、眼圧を低下させ、高眼圧症を処置することができる。
Ｔｉｅ－２のモジュレーター

【0036】

本明細書に開示される化合物は、Ｔｉｅ－２モジュレーターとして有効であり得る。本明細書に開示される化合物は、Ｔｉｅ－２を活性化することができる。化合物は、例えば、ＨＰＴＢ－βに結合するかまたはこれを阻害することにより、その活性に影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、被験体のシュレム管内のＨＰＴＰβに結合するかまたはこれを阻害することができる。そのような化合物は、例えば、リン酸化化合物などの天然基質の結合機構を模倣することによって結合することができる。化合物は、リン酸模倣物または生物学的等価体、例えば、スルファミン酸であり得る。化合物はまた、合成の効率と経済性のために、アミノ酸ビルディングブロックに由来するか、またはアミノ酸骨格を含むこともできる。

【0037】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、式

【化1】

の化合物｛式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり、Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ウレイド結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり、Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇまたはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、または

【化2】

（式中、
Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合、もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成する。Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成する。Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成する。Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成する。Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し、Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）｝またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは双性イオンである。

【0038】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、置換もしくは非置換のフェニルであり、Ａｒｙｌ^２は、置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｘはアルキレンである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は置換フェニルであり、Ａｒｙｌ^２は置換ヘテロアリールであり、Ｘはメチレンである。

【0039】

いくつかの実施形態では、化合物は式

【化3】

の化合物（式中、
Ａｒｙｌ^１はパラ置換フェニルであり、Ａｒｙｌ^２は置換ヘテロアリールであり、Ｘは、メチレンである。Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、ウレイド結合、またはスルホンアミド結合または化学結合を形成する。Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である。Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）である。

【0040】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１はパラ置換フェニルであり、Ａｒｙｌ^２はチアゾール部分である。Ｘは、メチレンであり、Ｌ^２は、Ｌが結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し、Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、Ｒ^ｃは、Ｈであり、Ｒ^ｄは、Ｈである。

【0041】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^２は、

【化4】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド結合、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド結合、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である。

【0042】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、４－フェニルスルファミン酸であり、Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、Ｒ^ｅは、Ｈであり、Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、４－フェニルスルファミン酸であり、Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、Ｒ^ｅは、Ｈであり、Ｒ^ｆは、アリールである。

【0043】

いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^２は、

【化5】

であり、式中、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド結合、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド結合、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、Ｒ^ｆは、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である。いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ^１は、４－フェニルスルファミン酸であり、Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、Ｒ^ｅは、Ｈであり、Ｒ^ｆは、ヘテロアリールである。

【0044】

いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、

【化6】

であり、式中、
Ｒ^ｐｈ１、Ｒ^ｐｈ２、Ｒ^ｐｈ３、Ｒ^ｐｈ４、およびＲ^ｐｈ５の各々は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸、トシレート、メシレート、トリフラート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、ウレイド基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
化学基の必要に応じた置換基

【0045】

必要に応じた置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基およびエステル基が挙げられる。
以下は、水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例である：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_１２の直鎖、分枝状、または環式アルキル、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イル）（Ｃ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）またはナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、ナフチレン－２－イルメチル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環；
ｖｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＯＲ^１０１；例えば、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＣ（Ｏ）Ｒ^１０１；例えば、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＣ（Ｏ）ＯＲ^１０１；例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｘ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０１）_２；例えば、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｘ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＮ（Ｒ^１０１）_２；例えば、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
ｘｉ）ハロゲン；－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｘｉｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＣＮ；
ｘｉｉｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＮＯ_２；
ｘｉｖ）－ＣＨ_ｊＸ_ｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは、０から２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３である）；例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、または－ＣＢｒ_３；
ｘｖ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＳＲ^１０１；－ＳＨ、－ＣＨ_２ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＳＣ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＳＯ_２Ｒ^１０１；例えば、－ＳＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；および
ｘｖｉｉ）－（ＣＲ^１０２ａＲ^１０２ｂ）_ａＳＯ_３Ｒ^１０１；例えば、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ここで、各Ｒ^１０１は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６の直鎖、分枝状、または環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式、またはヘテロアリールであるか；または、２つのＲ^１０１単位は、一緒になって、３～７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ^１０２ａとＲ^１０２ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４の直鎖または分枝状アルキルであり、添え字「ａ」は、０から４である。

【0046】

アルキルおよびアルキレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0047】

直鎖アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0048】

分枝状アルキル基には、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖アルキル基が含まれる。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルが挙げられる。

【0049】

環式アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）およびシクロオクチル基が挙げられる。環式アルキル基には、縮合二環式化合物（ｂｉｃｙｃｌｅｓ）、架橋二環式化合物およびスピロ二環式化合物、ならびに高次の縮合系、架橋系およびスピロ系も含まれる。環式アルキル基は、任意の数の直鎖、分枝状または環式のアルキル基で置換され得る。

【0050】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、末端またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。

【0051】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖、分枝状および環式のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部または末端に存在し得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換または非置換の、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９またはＣ_５０基であり得る。
置換および非置換非環式ヒドロカルビルの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
１）直鎖または分枝状アルキル。その非限定的な例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、および同類のものが挙げられる；置換直鎖または分枝状アルキル、その非限定的な例としては、ヒドロキシメチル（Ｃ_１）、クロロメチル（Ｃ_１）、トリフルオロメチル（Ｃ_１）、アミノメチル（Ｃ_１）、１－クロロエチル（Ｃ_２）、２－ヒドロキシエチル（Ｃ_２）、１，２－ジフルオロエチル（Ｃ_２）、および３－カルボキシプロピル（Ｃ_３）が挙げられる。
２）直鎖または分枝状アルケニル。その非限定的な例としてはエテニル（Ｃ_２）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イルでもある）（Ｃ_３）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、および同類のものが挙げられる；置換直鎖または分枝状アルケニル、その非限定的な例としては、２－クロロエテニル（２－クロロビニルでもある）（Ｃ_２）、４－ヒドロキシブテン－１－イル（Ｃ_４）、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル（Ｃ_９）、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イル（Ｃ_９）が挙げられる。
３）直鎖または分枝状アルキニル。その非限定的な例としては、エチニル（Ｃ_２）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル（Ｃ_７）が挙げられる；置換直鎖または分枝状アルキニル、その非限定的な例としては、５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イニル（Ｃ_７）、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプト－３－イン－２－イル（Ｃ_８）、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イニル（Ｃ_９）が挙げられる。

【0052】

置換および非置換環式ヒドロカルビルの非限定的な例としては、
３から２０個の炭素原子を含む環が挙げられ、前記環を含む原子は炭素原子に限定され、さらに、各環は、１またはそれを超える水素原子を置換できる１またはそれを超える部分で独立して置換されてよい。以下は、置換および非置換炭素環（炭素環式環）の非限定的な例である：
ｉ）単一の置換もしくは非置換炭化水素環を有する炭素環（炭素環式環）。その非限定的な例としては、シクロプロピル（Ｃ_３）、２－メチル－シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、２，３－ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロペンタジエニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロオクタニル（Ｃ_８）、２，５－ジメチルシクロペンチル（Ｃ_５）、３，５－ジクロロシクロヘキシル（Ｃ_６）、４－ヒドロキシシクロヘキシル（Ｃ_６）、および３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル（Ｃ_６）が挙げられる。
ｉｉ）２またはそれを超える置換もしくは非置換縮合炭化水素環を有する炭素環（炭素環式環）。その非限定的な例としては、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ_８）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ_９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル（Ｃ_９）、デカヒドロアズレニル（Ｃ_１０）が挙げられる。
ｉｉｉ）置換もしくは非置換の二環式炭化水素環である炭素環（炭素環式環）。その非限定的な例としては、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。

【0053】

また、Ｃ_１～Ｃ_６のテザーリングされた環状ヒドロカルビル単位（炭素環単位、Ｃ_６またはＣ_１０アリール単位、複素環単位、またはヘテロアリール単位のいずれか）も含まれ、これはＣ_１～Ｃ_６アルキレン単位を介して分子の別の部分、単位、またはコアに接続することができる。テザーリングされた環状ヒドロカルビル単位の非限定的な例としては、式

【化7】

（式中、Ｒ^ａは、必要に応じて独立して選択される水素の１またはそれを超える置換基である）を有するベンジルＣ_１～（Ｃ_６）が挙げられる。さらなる例としては、その他のアリール単位、とりわけ、（２－ヒドロキシフェニル）ヘキシルＣ_６～（Ｃ_６）；ナフタレン－２－イルメチルＣ_１～（Ｃ_１０）、４－フルオロベンジルＣ_１～（Ｃ_６）、２－（３－ヒドロキシフェニル）エチルＣ_２～（Ｃ_６）、ならびに置換および非置換Ｃ_３～Ｃ_１０アルキレン炭素環単位、例えば、シクロプロピルメチルＣ_１～（Ｃ_３）、シクロペンチルエチルＣ_２～（Ｃ_５）、シクロヘキシルメチルＣ_１～（Ｃ_６）；が挙げられる。このカテゴリーに含まれるのは、置換および非置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキレン－ヘテロアリール単位、例えば、式

【化8】

（式中、Ｒ^ａは、上記に定義される通りである）を有する２－ピコリルＣ_１～（Ｃ_６）単位である。さらに、Ｃ_１～Ｃ_１２のテザーリングされた環状ヒドロカルビル単位には、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキレン複素環単位およびアルキレン－ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的な例としては、アジリジニルメチルＣ_１～（Ｃ_２）およびオキサゾール－２－イルメチルＣ_１～（Ｃ_３）が挙げられる。

【0054】

ハロ基は、任意のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得る。

【0055】

ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。

【0056】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基で置換された、酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。

【0057】

アリール基は、複素環式または非複素環式であり得る。アリール基は、単環式または多環式であり得る。アリール基は、本明細書中に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基およびハロゲン原子で置換され得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニルおよびフリルが挙げられる。

【0058】

アリール基の非限定的な例としては、ｉ）Ｃ_６またはＣ_１０の置換もしくは非置換アリール環；置換されているかまたは非置換であるフェニル環およびナフチル環｛その非限定的な例としては、フェニル（Ｃ_６）、ナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）、ナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）、４－フルオロフェニル（Ｃ_６）、２－ヒドロキシフェニル（Ｃ_６）、３－メチルフェニル（Ｃ_６）、２－アミノ－４－フルオロフェニル（Ｃ_６）、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ_６）、２－シアノフェニル（Ｃ_６）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル（Ｃ_６）、３－メトキシフェニル（Ｃ_６）、８－ヒドロキシナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）、４，５－ジメトキシナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）、および６－シアノ－ナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）が挙げられる｝；ならびにｉｉ）１または２の飽和環と縮合してＣ_８～Ｃ_２０環系を得るＣ_６またはＣ_１０のアリール環｛その非限定的な例としては、ビシクロ［４．２．０］オクタ－１，３，５－トリエニル（Ｃ_８）、およびインダニル（Ｃ_９）が挙げられる｝を挙げることができる。

【0059】

アリールオキシ基は、例えば、任意のアリール基で置換された酸素原子、例えば、フェノキシであり得る。

【0060】

アラルキル基は、例えば、任意のアリール基で置換された任意のアルキル基、例えば、ベンジルであり得る。

【0061】

アリールアルコキシ基は、例えば、任意のアラルキル基で置換された酸素原子、例えば、ベンジルオキシであり得る。

【0062】

複素環は、炭素ではない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂまたは他の任意のヘテロ原子を含む任意の環であり得る。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0063】

複素環の非限定的な例としては、１またはそれを超えるヘテロ原子を含む単一の環を有する複素環単位｛その非限定的な例としては、ジアジリニル（Ｃ_１）、アジリジニル（Ｃ_２）、ウラゾリル（Ｃ_２）、アゼチジニル（Ｃ_３）、ピラゾリジニル（Ｃ_３）、イミダゾリジニル（Ｃ_３）、オキサゾリジニル（Ｃ_３）、イソキサゾリニル（Ｃ_３）、チアゾリジニル（Ｃ_３）、イソチアゾリニル（Ｃ_３）、オキサチアゾリジノニル（Ｃ_３）、オキサゾリジノニル（Ｃ_３）、ヒダントイニル（Ｃ_３）、テトラヒドロフラニル（Ｃ_４）、ピロリジニル（Ｃ_４）、モルホリニル（Ｃ_４）、ピペラジニル（Ｃ_４）、ピペリジニル（Ｃ_４）、ジヒドロピラニル（Ｃ_５）、テトラヒドロピラニル（Ｃ_５）、ピペリジン－２－オニル（バレロラクタム）（Ｃ_５）、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル（Ｃ_６）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール（Ｃ_８）、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（Ｃ_９）が挙げられる｝；ならびにｉｉ）２またはそれを超える環を有し、そのうちの１つが複素環である複素環単位｛その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル（Ｃ_７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ_７）、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル（Ｃ_８）、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル（Ｃ_９）、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリル（Ｃ_１０）が挙げられる｝が挙げられる。

【0064】

ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含むヘテロアリール環｛その非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル（Ｃ_１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ_２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ_２）、トリアジニル（Ｃ_３）、チアゾリル（Ｃ_３）、１Ｈ－イミダゾリル（Ｃ_３）、オキサゾリル（Ｃ_３）、イソキサゾリル（Ｃ_３）、イソチアゾリル（Ｃ_３）、フラニル（Ｃ_４）、チオフェニル（Ｃ_４）、ピリミジニル（Ｃ_４）、２－フェニルピリミジニル（Ｃ_４）、ピリジニル（Ｃ_５）、３－メチルピリジニル（Ｃ_５）、および４－ジメチルアミノピリジニル（Ｃ_５）が挙げられる｝；ならびにｉｉ）２またはそれを超える縮合環を有し、そのうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環｛その非限定的な例としては、７Ｈ－プリニル（Ｃ_５）、９Ｈ－プリニル（Ｃ_５）、６－アミノ－９Ｈ－プリニル（Ｃ_５）、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル（Ｃ_６）、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル（Ｃ_６）、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル（Ｃ_７）、２－フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ_７）、１Ｈ－インドリル（Ｃ_８）、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル（Ｃ_８）、キノキサリニル（Ｃ_８）、５－メチルキノキサリニル（Ｃ_８）、キナゾリニル（Ｃ_８）、キノリニル（Ｃ_９）、８－ヒドロキシ－キノリニル（Ｃ_９）、およびイソキノリニル（Ｃ_９）が挙げられる｝が挙げられる。

【0065】

ヘテロアリールの非限定的な例としては、式

【化9】

を有する１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、式

【化10】

を有する６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタピリミジン、および式

【化11】

を有する１，２，３，４－テトラヒドロ－［１，８］ナフトピリジンが挙げられる。

【0066】

アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシまたは複素環で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的な例としては、アセチル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。

【0067】

アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基またはエステル基の非限定的な例は、アセテートである。

【0068】

カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得、ここで、該カルバモイル基の窒素原子は、非置換であるか、または一つもしくは複数のヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはアラルキルで一置換されるかもしくは二置換される。窒素原子が、二置換されるとき、その二つの置換基は、窒素原子と一体となって、複素環を形成し得る。
本明細書に開示される化合物

【0069】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、式（Ｉ）：

【化12】

を有し、式中、アミノ単位を有する炭素原子は、以下の式

【化13】

に示される立体化学を有する。
ＲおよびＺを含む単位は、任意の構成を有する単位を含むことができ、したがって、本開示の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの対または組合せであり得る。さらに、化合物は、塩または水和物として単離することができる。塩の場合、化合物は複数の陽イオンまたは陰イオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数の水分子またはその小数部分（例えば、類似体の各分子に対して存在する１未満の水分子）が存在し得る。
Ｒ単位

【0070】

Ｒは、式

【化14】

を有する置換もしくは非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、幅広い種類の非炭素原子含有単位（例えば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、およびニトロ）または、本明細書に記載の置換および非置換の非環状ヒドロカルビルおよび環状ヒドロカルビル単位などの有機置換基単位から独立して選択され得る置換基である。炭素を含む単位は、例えば、１から１２個の炭素原子、または１から１０個の炭素原子、または１から６個の炭素原子を含むことができる。

【0071】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ単位が式

【化15】

を有するチアゾール－２－イル単位である化合物が含まれ、
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、各々、以下から独立して選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_２～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_２～Ｃ_６直鎖またはＣ_３～Ｃ_６分枝状アルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；または
ｖｉｉｉ）Ｒ^２とＲ^３は、一緒になって、５から７個の原子を持つ飽和または不飽和の環を形成することができる。ここで、１から３個の原子は、必要に応じて、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり得る。

【0072】

以下は、Ｒ^２およびＲ^３単位上の１またはそれを超える水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例である。以下の置換基は、本明細書に記載されていないその他の置換基と同様に、各々、以下から独立して選択される：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_１２直鎖、Ｃ_３～Ｃ_１２分枝状、またはＣ_３～Ｃ_１２環式アルキル、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イル）（Ｃ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）またはナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、ナフチレン－２－イルメチル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＯＲ^２０；例えば、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^２０；例えば、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣ（Ｏ）ＯＲ^２０；例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｘ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２；例えば、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｘ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＮ（Ｒ^２０）_２；例えば、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
ｘｉ）ハロゲン；－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｘｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＮＯ_２；
ｘｉｖ）－（ＣＨ_ｊ’Ｘ_ｋ’）_ｈＣＨ_ｊＸ_ｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは、０から２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は、０から２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは、０から６の整数である）；例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、または－ＣＢｒ_３；
ｘｖ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＳＲ^２０；－ＳＨ、－ＣＨ_２ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＳＣ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＳＯ_２Ｒ^２０；例えば、－ＳＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；および
ｘｖｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＳＯ_３Ｒ^２０；例えば、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ここで、各Ｒ^２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４直鎖、Ｃ_３～Ｃ_４分枝状、またはＣ_３～Ｃ_４環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテロアリールであるか；または、２つのＲ^２０単位は、一緒になって、３～７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルであり、添え字ｐは、０から４である。

【0073】

式（Ｉ）の化合物の例には、式

【化16】

を有するＲ単位が含まれ、
式中、Ｒ^３は、水素であり、Ｒ^２は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、１－メチルブチル（Ｃ_５）、２－メチルブチル（Ｃ_５）、３－メチルブチル（Ｃ_５）、シクロプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ヘキシル（Ｃ_６）、４－メチルペンチル（Ｃ_６）、およびシクロヘキシル（Ｃ_６）から選択される単位である。

【0074】

式（Ｉ）の化合物の例には、式

【化17】

を有するＲ単位が含まれ、
式中、Ｒ^２は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）から選択される単位であり、Ｒ^３は、メチル（Ｃ_１）またはエチル（Ｃ_２）から選択される単位である。この態様のＲの非限定的な例としては、４，５－ジメチルチアゾール－２－イル、４－エチル－５－メチルチアゾール－２－イル、４－メチル－５－エチルチアゾール－２－イル、および４，５－ジエチルチアゾール－２－イルが挙げられる。

【0075】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^２が置換アルキル単位であるＲ単位が含まれ、前記置換は、以下から選択される：
ｉ）ハロゲン：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｉｉ）－Ｎ（Ｒ^１１）_２；および
ｉｉｉ）－ＯＲ^１１；
ここで、各Ｒ^１１は、独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルである。Ｒ単位上のＲ^２またはＲ^３水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）が挙げられる。

【0076】

Ｒ単位上のＲ^２またはＲ^３水素原子の代わりになり得る単位のさらなる非限定的な例としては、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２－メトキシシクロヘキシル、および４－クロロシクロヘキシルが挙げられる。

【0077】

式（Ｉ）の化合物の例であるＲ単位には、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^２がフェニルまたは置換フェニルである単位が含まれ、Ｒ^２単位の非限定的な例には、フェニル、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－メトキシフェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ）、４－クロロフェニル、および３，４－ジクロロ－フェニルが含まれ、これをＲの定義に組み込むと、以下のＲ単位、４－フェニルチアゾール－２－イル、３，４－ジメチルフェニルチアゾール－２－イル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルチアゾール－２－イル、４－シクロプロピルフェニルチアゾール－２－イル、４－ジエチルアミノフェニルチアゾール－２－イル、４－（トリフルオロメチル）－フェニルチアゾール－２－イル、４－メトキシフェニルチアゾール－２－イル、４－（ジフルオロメトキシ）フェニルチアゾール－２－イル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニルチアゾール－２－イル、３－クロロフェニルチアゾール－２－イル、４－クロロフェニルチアゾール－２－イル、および３，４－ジクロロフェニルチアゾール－２－イルが得られる。

【0078】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^２が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびｉｓｏ－プロピルから選択され、Ｒ^３が、フェニルまたは置換フェニルであるＲ単位が含まれる。Ｒ単位の第１のカテゴリーの第５の態様によるＲ単位の非限定的な例としては、４－メチル－５－フェニルチアゾール－２－イルおよび４－エチル－５－フェニルチアゾール－２－イルが挙げられる。

【0079】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^２が、１，２，３，４－テトラゾール－１－イル、１，２，３，４－テトラゾール－５－イル、［１，２，３］トリアゾール－４－イル、［１，２，３］トリアゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾール－４－イル、［１，２，４］トリアゾール－５－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、ピロール－２－イル、ピロール－３－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソキサゾール－３－イル、イソキサゾール－４－イル、イソキサゾール－５－イル、［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、イソチアゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、［１，２，４］チアジアゾール－３－イル、［１，２，４］チアジアゾール－５－イル、および［１，３，４］チアジアゾール－２－イルから選択される置換もしくは非置換のヘテロアリール単位であるＲ単位が含まれる。

【0080】

式（Ｉ）の化合物のさらなる非限定的な例としては、Ｒ^２が置換もしくは非置換のチオフェン－２－イル、例えばチオフェン－２－イル、５－クロロチオフェン－２－イル、および５－メチルチオフェン－２－イルであるＲ単位が挙げられる。

【0081】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^２が置換もしくは非置換のチオフェン－３－イル、例えばチオフェン－３－イル、５－クロロチオフェン－３－イル、および５－メチルチオフェン－３－イルであるＲ単位が含まれる。

【0082】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^２およびＲ^３が、一緒になって、５から７個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成するＲ単位が含まれる。Ｒ単位の第１のカテゴリーの第６の態様による非限定的な例としては、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－２－イルおよび４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルが挙げられる。

【0083】

式（Ｉ）の化合物のさらなる例には、式

【化18】

を有するチアゾール－４－イルまたはチアゾール－５－イル単位であるＲ単位が含まれ、
式中、Ｒ^４は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_２～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_２～Ｃ_６直鎖または分枝状アルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール；または
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環
から選択される単位である。
以下は、Ｒ^４単位上の１またはそれを超える水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例である。以下の置換基は、本明細書に記載されていないその他の置換基と同様に、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_１２直鎖、Ｃ_３～Ｃ_１２分枝状、またはＣ_３～Ｃ_１２環式アルキル、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イル）（Ｃ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）またはナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、ナフチレン－２－イルメチル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環；
ｖｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＯＲ^２０；例えば、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣ（Ｏ）Ｒ^２０；例えば、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣ（Ｏ）ＯＲ^２０；例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｘ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２；例えば、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｘ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＮ（Ｒ^２０）_２；例えば、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
ｘｉ）ハロゲン；－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｘｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＮＯ_２；
ｘｉｖ）－（ＣＨ_ｊ’Ｘ_ｋ’）_ｈＣＨ_ｊＸ_ｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは、０から２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は、０から２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは、０から６の整数である）；例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、または－ＣＢｒ_３；
ｘｖ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＳＲ^２０；－ＳＨ、－ＣＨ_２ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＳＣ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＳＯ_２Ｒ^２０；例えば、－ＳＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；および
ｘｖｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｐＳＯ_３Ｒ^２０；例えば、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ここで、各Ｒ^２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４直鎖、Ｃ_３～Ｃ_４分枝状、またはＣ_３～Ｃ_４環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテロアリールであるか；または、２つのＲ^２０単位は、一緒になって、３～７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルであり、添え字ｐは、０から４である。

【0084】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^４が水素であるＲ単位が含まれる。

【0085】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^４が、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４））から選択される単位であるＲ単位が含まれる。この態様のＲの非限定的な例としては、２－メチルチアゾール－４－イル、２－エチルチアゾール－４－イル、２－（ｎ－プロピル）チアゾール－４－イル、および２－（ｉｓｏ－プロピル）チアゾール－４－イルが挙げられる。

【0086】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^４が置換もしくは非置換のフェニルであるＲ単位が含まれ、その非限定的な例としては、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－メチルフェニル、および４－メトキシフェニルが挙げられる。

【0087】

式（Ｉ）の化合物の例には、Ｒ^４が置換もしくは非置換のヘテロアリールであるＲ単位が含まれ、その非限定的な例としては、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、２，５－ジメチルチアゾール－４－イル、２，４－ジメチルチアゾール－５－イル、４－エチルチアゾール－２－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、および３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イルが挙げられる。

【0088】

５員環のＲ単位の別の例には、式

【化19】

を有する置換もしくは非置換のイミダゾリル単位が含まれる。

【0089】

イミダゾリルのＲ単位の一例としては、式

【化20】

を有するイミダゾール－２－イル単位が挙げられ、
式中、Ｒ^２およびＲ^３は、各々、以下から独立して選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_２～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルケニル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_２～Ｃ_６直鎖または分枝状アルキニル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；または
ｖｉｉｉ）Ｒ^２とＲ^３は、一緒になって、５から７個の原子を持つ飽和または不飽和の環を形成することができる。ここで、１から３個の原子は、必要に応じて、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり得る。

【0090】

以下は、Ｒ^２およびＲ^３単位上の１またはそれを超える水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例である。以下の置換基は、本明細書に記載されていないその他の置換基と同様に、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_１２直鎖、Ｃ_３～Ｃ_１２分枝状、またはＣ_３～Ｃ_１２環式アルキル、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イル）（Ｃ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）またはナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、ナフチレン－２－イルメチル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＯＲ^２０；例えば、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^２０；例えば、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^２０；例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｘ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２；例えば、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｘ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＮ（Ｒ^２０）_２；例えば、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
ｘｉ）ハロゲン；－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｘｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＣＮ；
ｘｉｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＮＯ_２；
ｘｉｖ）－（ＣＨ_ｊ’Ｘ_ｋ’）_ｈＣＨ_ｊＸ_ｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは、０から２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は、０から２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは、０から６の整数である）；例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、または－ＣＢｒ_３；
ｘｖ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＳＲ^２０；－ＳＨ、－ＣＨ_２ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＳＣ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＳＯ_２Ｒ^２０；例えば、－ＳＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；および
ｘｖｉｉ）－（ＣＲ^２１ａＲ^２１ｂ）_ｚＳＯ_３Ｒ^２０；例えば、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ここで、各Ｒ^２０は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４直鎖、Ｃ_３～Ｃ_４分枝状、またはＣ_３～Ｃ_４環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテロアリールであるか；または、２つのＲ^２０単位は、一緒になって、３～７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ^２１ａとＲ^２１ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルであり、添え字ｐは、０から４である。

【0091】

単位の一例としては、Ｒ単位が式

【化21】

を有する化合物が挙げられ、
式中、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^２は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）から選択される単位である。

【0092】

Ｒ単位の別の例には、Ｒ^２が、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）から選択される単位であり、Ｒ^３が、メチル（Ｃ_１）またはエチル（Ｃ_２）から選択される単位である化合物が含まれる。この態様のＲの非限定的な例としては４，５－ジメチルイミダゾール－２－イル、４－エチル－５－メチルイミダゾール－２－イル、４－メチル－５－エチルイミダゾール－２－イル、および４，５－ジエチルイミダゾール－２－イルが挙げられる。

【0093】

Ｒ単位の例には、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^２が選択された置換アルキル単位である化合物が含まれ、前記置換は以下から選択される：
ｉ）ハロゲン：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｉｉ）－Ｎ（Ｒ^１１）_２；および
ｉｉｉ）－ＯＲ^１１；
ここで、各Ｒ^１１は、独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルである。
１．Ｒのこの実施形態を構成する単位の非限定的な例としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）が挙げられる。

【0094】

Ｒ単位の例には、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^２がフェニルである単位が含まれる。

【0095】

Ｒ単位の例には、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^２が１，２，３，４－テトラゾール－１－イル、１，２，３，４－テトラゾール－５－イル、［１，２，３］トリアゾール－４－イル、［１，２，３］トリアゾール－５－イル、［１，２，４］トリアゾール－４－イル、［１，２，４］トリアゾール－５－イル、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、ピロール－２－イル、ピロール－３－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、イソキサゾール－３－イル、イソキサゾール－４－イル、イソキサゾール－５－イル、［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、イソチアゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、［１，２，４］チアジアゾール－３－イル、［１，２，４］チアジアゾール－５－イル、および［１，３，４］チアジアゾール－２－イルから選択されたヘテロアリール単位である単位が含まれる。
Ｚ単位

【0096】

Ｚは、式

【化22】

を有する単位であり、
Ｒ^１は、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状またはＣ_３～Ｃ_６（ｏ Ｃ３－Ｃ６ｒ）環式アルコキシ；
ｖｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；
ｖｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；または
ｖｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環
から選択される。

【0097】

以下は、Ｒ^１単位上の１またはそれを超える水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例である。以下の置換基は、本明細書に記載されていないその他の置換基と同様に、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_１２直鎖、Ｃ_３～Ｃ_１２分枝状、またはＣ_３～Ｃ_１２環式アルキル、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イル）（Ｃ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）またはナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、ナフチレン－２－イルメチル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；本明細書に記載の通り；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環；本明細書に記載の通り；
ｖｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＯＲ^３０；例えば、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^３０；例えば、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＣ（Ｏ）ＯＲ^３０；例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｘ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^３０）_２；例えば、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｘ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＮ（Ｒ^３０）_２；例えば、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
ｘｉ）ハロゲン；－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｘｉｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＣＮ；
ｘｉｉｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＮＯ_２；
ｘｉｖ）－（ＣＨ_ｊ’Ｘ_ｋ’）_ｈＣＨ_ｊＸ_ｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは、０から２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は、０から２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは、０から６の整数である）；例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、または－ＣＢｒ_３；
ｘｖ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＳＲ^３０；－ＳＨ、－ＣＨ_２ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＳＣ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＳＯ_２Ｒ^３０；例えば、－ＳＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；および
ｘｖｉｉ）－（ＣＲ^３１ａＲ^３１ｂ）_ｑＳＯ_３Ｒ^３０；例えば、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ここで、各Ｒ^３０は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテロアリールであるか；または、２つのＲ^３０単位は、一緒になって、３～７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ^３１ａとＲ^３１ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルであり、添え字ｑは、０から４である。

【0098】

Ｒ^１単位の一例としては、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ_６アリール）単位が挙げられ、各置換は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_４直鎖、分枝状アルキル、または環式アルキル、－ＯＲ^１１、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＣＯ_２Ｒ^１１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１）_２、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＯ_２、および－ＳＯ_２Ｒ^１１から選択され；各Ｒ^１１は、独立して水素；置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４直鎖、Ｃ_３～Ｃ_４分枝状、Ｃ_３～Ｃ_４環式アルキル、アルケニル、またはアルキニル；置換もしくは非置換のフェニルまたはベンジルであるか；または２つのＲ^１１単位が一緒になって３～７個の原子を含む環を形成することができる。

【0099】

Ｒ^１単位の例には、フェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、および３，５－ジメトキシフェニルから選択される置換Ｃ_６アリール単位が含まれる。

【0100】

Ｒ^１単位の例には、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、および２，４，６－トリクロロフェニルから選択される置換もしくは非置換のＣ_６アリール単位が含まれる。

【0101】

Ｒ^１単位の例には、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、３，４－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルから選択される置換Ｃ_６アリール単位が含まれる。

【0102】

Ｒ^１単位の例には、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルから選択される置換Ｃ_６アリール単位が含まれる。

【0103】

Ｒ^１は、ヘテロアリール単位を含み得る。Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロアリール単位の非限定的な例としては、以下が挙げられる：

【化23】

【化24】

【化25】

。

【0104】

Ｒ^１ヘテロアリール単位は、置換されていても非置換であってもよい。水素の代わりになり得る単位の非限定的な例としては、以下から選択される単位が挙げられる：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、およびＣ_３～Ｃ_６環式アルキル；
ｉｉ）置換もしくは非置換のフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換もしくは（ｏｆ）非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール；
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９；および
ｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９；
ここで、Ｒ^９は、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖および分岐状アルキル；Ｃ_１～Ｃ_６直鎖およびＣ_３～Ｃ_６分枝状アルコキシ；または－ＮＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０であり、Ｒ^１０は、水素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択される。

【0105】

Ｒ^１の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルから選択されるアルキル単位で置換された単位に関する。

【0106】

Ｒ^１の例には、置換もしくは非置換のフェニルおよびベンジルで置換された単位が含まれ、フェニルおよびベンジルの置換は、以下の１またはそれを超えるなかから選択される：
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；
ｉｖ）－ＣＯ_２Ｒ^１１；および
ｖ）－ＮＨＣＯＲ^１６；
ここで、Ｒ^１１およびＲ^１６は、各々独立して、水素、メチル、またはエチルである。

【0107】

Ｒ^１の例は、式－Ｃ（Ｏ）Ｒ^９を有するカルボキシ単位で置換されたフェニルおよびベンジル単位に関する。Ｒ^９は、メチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択される。

【0108】

Ｒ^１の例には、式－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９を有するアミド単位で置換されたフェニルおよびベンジル単位が含まれる。Ｒ^９は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅｒｔ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブトキシから選択される。

【0109】

Ｒ^１の例には、１またはそれを超えるフルオロまたはクロロ単位で置換されたフェニルおよびベンジル単位が含まれる。
Ｌ単位

【0110】

Ｌは、添え字ｎが１に等しい場合に存在し、添え字ｎが０に等しい場合には存在しない連結単位である。Ｌ単位は式を有する：
－［Ｑ］_ｙ［Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）］_ｘ［Ｑ^１］_ｚ［Ｃ（Ｒ^６ａＲ^６ｂ）］_ｗ－
ここで、ＱおよびＱ^１は、各々独立して、
ｉ）－Ｃ（Ｏ）－；
ｉｉ）－ＮＨ－；
ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；
ｉｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）－；
ｖ）－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－；
ｖｉ）－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－；
ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－；
ｖｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）－；
ｉｘ）－Ｏ－；
ｘ）－Ｓ－；
ｘｉ）－ＳＯ_２－；
ｘｉｉ）－Ｃ（＝ＮＨ）－；
ｘｉｉｉ）－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ－；
ｘｉｖ）－ＮＨＣ（＝ＮＨ）－；または
ｘｖ）－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ－
である。

【0111】

添え字ｙが１に等しい場合、Ｑが存在する。添え字ｙが０に等しい場合、Ｑは存在しない。添え字ｚが１に等しい場合、Ｑ^１が存在する。添え字ｚが０に等しい場合、Ｑ^１は存在しない。
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは、各々独立して、
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖またはＣ_３～Ｃ_６分枝状アルキル；または
ｖ）式
－［Ｃ（Ｒ^７ａＲ^７ｂ）］_ｔＲ^８
（式中、Ｒ^７ａおよびＲ^７ｂは、各々独立して、
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキルである）を有する単位
である。

【0112】

Ｒ^８は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール；または
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環
から選択される単位である。

【0113】

Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、各々独立して、
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキル
である。

【0114】

添え字ｔ、ｗおよびｘは、各々独立して、０から４である。
以下は、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、およびＲ^８単位上の１またはそれを超える水素原子の代わりになり得る単位の非限定的な例である。以下の置換基は、本明細書に記載されていないその他の置換基と同様に、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ_１～Ｃ_１２の直鎖、分枝状、または環式アルキル、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ－プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３－プロペニル（Ｃ_３）、１－プロペニル（２－メチルエテニルでもある）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２－メチルエテン－２－イル）（Ｃ_３）、プロパ－２－イニル（プロパルギルでもある）（Ｃ_３）、プロピン－１－イル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン－４－イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書ではナフチレン－１－イル（Ｃ_１０）またはナフチレン－２－イル（Ｃ_１０）とも呼ばれる）；
ｉｉｉ）置換もしくは非置換のＣ_６またはＣ_１０アルキレンアリール；例えば、ベンジル、２－フェニルエチル、ナフチレン－２－イルメチル；
ｉｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９複素環；本明細書の下文に記載の通り；
ｖ）置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_９ヘテロアリール環；本明細書の下文に記載の通り；
ｖｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＯＲ^４０；例えば、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＣ（Ｏ）Ｒ^４０；例えば、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＣ（Ｏ）ＯＲ^４０；例えば、－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｉｘ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４０）_２；例えば、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、－ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｘ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＮ（Ｒ^４０）_２；例えば、－ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＮＨＣＨ_３、－ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２；
ｘｉ）ハロゲン；－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ；
ｘｉｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＣＮ；
ｘｉｉｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＮＯ_２；
ｘｉｖ）－（ＣＨ_ｊ’Ｘ_ｋ’）_ｈＣＨ_ｊＸ_ｋ；（式中、Ｘはハロゲンであり、添え字ｊは、０から２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、添え字ｊ’は、０から２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２であり、添え字ｈは、０から６の整数である）；例えば、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、または－ＣＢｒ_３；
ｘｖ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＳＲ^４０；－ＳＨ、－ＣＨ_２ＳＨ、－ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＳＣ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＳＯ_２Ｒ^４０；例えば、－ＳＯ_２Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、－ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；および
ｘｖｉｉ）－（ＣＲ^４１ａＲ^４１ｂ）_ｒＳＯ_３Ｒ^４０；例えば、－ＳＯ_３Ｈ、－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、－ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、－ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および－ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ここで、各Ｒ^４０は、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６直鎖、Ｃ_３～Ｃ_６分枝状、またはＣ_３～Ｃ_６環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテロアリールであるか；または、２つのＲ^４０単位は、一緒になって、３～７個の原子を含む環を形成することができ；Ｒ^４１ａとＲ^４１ｂは、各々独立して、水素またはＣ_１～Ｃ_４直鎖またはＣ_３～Ｃ_４分枝状アルキルであり、添え字ｒは、０から４である。

【0115】

Ｌ単位の一態様は、式
－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）］_ｘＮＨＣ（Ｏ）－
を有する単位に関し、
ここで、Ｒ^５ａは、水素、置換もしくは非置換のＣ_１～Ｃ_４アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、および置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、添え字ｘは１または２である。いくつかの実施形態は、式
ｉ）－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－；
ｉｉ）－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^５ａＨ）］［ＣＨ_２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－；
ｉｉ）－Ｃ（Ｏ）［ＣＨ_２］［Ｃ（Ｒ^５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－；
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）－；
ｖ）－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^５ａＨ）］［ＣＨ_２］ＮＨＣ（Ｏ）－；または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）［ＣＨ_２］［Ｃ（Ｒ^５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）－；
ここで、Ｒ^５ａは、
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４－ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１－ヒドロキシエチル
を有する連結単位に関する。

【0116】

添え字ｘが１に等しい場合、この実施形態は、以下の非限定的なＬ単位の例を提供する

【化26】

。

【0117】

添え字ｘが２に等しい場合、この実施形態は、以下の非限定的なＬ単位の例を提供する

【化27】

。

【0118】

Ｌ単位の別の実施形態には、Ｑが－Ｃ（Ｏ）－である単位が含まれ、添え字ｘおよびｚは０に等しく、ｗは１または２に等しく、第１のＲ^６ａ単位はフェニル、２－フルオロフェニル、３－フルオロフェニル、４－フルオロフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２－クロロフェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、および３，５－ジメトキシフェニルから選択され；第２のＲ^６ａ単位は水素であり、Ｒ^６ｂ単位は水素である。例えば、連結単位は式

【化28】

を有する。

【0119】

Ｌのこの実施形態の例には、本明細書の上文に記載の置換または非置換のヘテロアリール単位である、本明細書の上文に示された第１のＲ^６ａ単位が含まれる。

【0120】

Ｌのこの実施形態の例には、式
－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^６ａＲ^６ｂ）］_ｗ－；
（式中、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは水素であり、添え字ｗは１または２に等しい）を有する単位が含まれ；前記単位は、
ｉ）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２－；および
ｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２－
から選択される。
Ｌ単位の別の実施形態には、式
－Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）］_ｘＣ（Ｏ）－；
（式中、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは水素であり、添え字ｘは１または２に等しい）を有する単位が含まれ；前記単位は、
ｉ）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－；および
ｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）－
から選択される。
Ｌ単位の別の実施形態には、式
－Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ^５ａＲ^５ｂ）］_ｘ－；
（式中、Ｒ^５ａおよびＲ^５ｂは水素であり、添え字ｗは０、１または２に等しい）を有する単位が含まれ；前記単位は、
ｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－；
ｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２－；および
ｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－
から選択される。
Ｌ単位の別の例には、式
－ＳＯ_２［Ｃ（Ｒ^６ａＲ^６ｂ）］_ｗ－；
（式中、Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは水素またはメチルであり、添え字ｗは０、１または２に等しい）を有する単位が含まれ；前記単位は、
ｉ）－ＳＯ_２－；
ｉｉ）－ＳＯ_２ＣＨ_２－；および
ｉｉｉ）－ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－
から選択される。
薬学的に許容され得る塩

【0121】

本開示は、本明細書に記載の任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。薬学的に許容され得る塩には、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。化合物に付加されて酸付加塩を形成する酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。化合物に付加されて塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、アンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、リチウム塩である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム塩である。

【0122】

金属塩は、本開示の化合物への無機塩基の付加によって生じ得る。その無機塩基は、塩基性対イオン、例えば、水酸化物イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオンまたはリン酸イオンと対になった金属カチオンからなる。その金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属または典型金属（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ ｍｅｔａｌ）であり得る。いくつかの実施形態において、上記金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウムまたは亜鉛である。

【0123】

いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩または亜鉛塩である。

【0124】

アンモニウム塩は、本開示の化合物にアンモニアまたは有機アミンを添加することから生じ得る。いくつかの実施形態において、有機アミンは、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、またはピラジンである。

【0125】

いくつかの実施形態において、アンモニウム塩は、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、Ｎ－メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ－メチルピペリジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、イミダゾール塩、またはピラジン塩である。

【0126】

酸付加塩は、本開示の化合物に酸を添加することから生じ得る。いくつかの実施形態において、酸は有機物である。いくつかの実施形態において、酸は無機物である。いくつかの実施形態において、酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。

【0127】

いくつかの実施形態において、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート（ｓａｃｃａｒａｔｅ）塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。

【0128】

本明細書には、本明細書に記載の方法に有用な化合物のカテゴリー、およびその薬学的に許容され得る塩形態が開示されている。例えば、式

【化29】

を有する化合物は、塩、例えばスルファミン酸の塩

【化30】

【化31】

を形成し得る。
これらの化合物はまた、双性イオンの形、例えば

【化32】

で、または強酸の塩として、例えば

【化33】

として、存在し得る。

【0129】

本開示のカテゴリーＩの一態様は、Ｒが置換または非置換のチアゾール－２－イル単位であり、式

【化34】

を有する化合物に関し、その一実施形態は、式

【化35】

を有する阻害剤に関し、
ここで、Ｒ単位はチアゾール－２－イル単位であり、置換される場合は、Ｒ^２およびＲ^３単位で置換されている。ＲおよびＲ^５ａ単位は、表１にさらに説明されている。

【表1】

【0130】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、表１のうちの１つ、またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
医薬組成物

【0131】

本開示の医薬組成物は、治療有効量のＨＰＴＰβの阻害剤を提供することができる。本開示の医薬組成物は、治療有効量のＴｉｅ－２モジュレーターを提供することができる。

【0132】

本開示の医薬組成物は、本明細書に記載の任意の医薬化合物と、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、可溶化剤、または賦形剤などとの組合せであり得る。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物は、治療上有効な量を医薬組成物として、例えば、静脈内投与、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、点眼、肺投与、経皮投与、膣内投与、耳内投与、鼻腔内投与、眼球内投与、および局所投与などの様々な形態および経路によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、被験体の眼に局所投与することができる。いくつかの実施形態において、被験体は、本開示の医薬組成物を自己投与することができる。

【0133】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／Ｌ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ～約２８０ｍｇ／ｍＬ、または約２８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの量で医薬組成物に存在する。

【0134】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、または約９５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で医薬組成物に存在する。いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２活性化物質またはその薬学的に許容され得る塩は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬組成物に存在する。

【0135】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ 約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ 約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ 約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ 約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ 約５２ｍｇ／ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ 約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約７１ｍｇ／ｍＬ約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ 約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ 約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの量で医薬組成物に存在する。

【0136】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ～約３００ｍｇの量で医薬組成物または単位剤形に存在する。

【0137】

いくつかの実施形態において、Ｔｉｅ－２モジュレーターまたはその薬学的に許容され得る塩は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇの量で医薬組成物または単位剤形に存在する。

【0138】

本明細書のいずれの化合物も精製することができる。本明細書のいずれの化合物も精製することができる。本明細書の化合物、例えばＴｉｅ－２ モジュレーターは、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。

【0139】

本明細書に開示される医薬組成物は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１５日、約２０日、約２５日、約３０日、約３５日、約４０日、約４５日、約２週、約４週、約６週、約８週、約１０週、約１２週、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、または約１年の間、安定であり得る。本明細書に開示される製剤は、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、または約８０℃で安定であり得る。

【0140】

本明細書に開示される医薬組成物は、局所的または全身的に、例えば、化合物を臓器に直接注射することにより、必要に応じてデポーまたは徐放性製剤で投与することができる。医薬組成物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、または中間放出性製剤の形態で提供され得る。速放性の形態は、即時放出を提供することができる。徐放性製剤は、制御放出または持続遅延放出を提供することができる。

【0141】

経口用の医薬製剤は、１またはそれを超える固体賦形剤と１またはそれを超える本明細書に記載の化合物とを混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望により適した補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。コアには適したコーティングを施すことができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタンなどの賦形剤、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。例えば、識別のために、または活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。

【0142】

経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが含まれる。いくつかの実施形態において、上記カプセルは、薬学的ゼラチン、ウシゼラチンおよび植物ゼラチンの一つまたは複数を含む硬ゼラチンカプセルを含む。ゼラチンは、アルカリ処理され得る。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに安定剤と混合した状態で活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性な化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解し得るかまたは懸濁し得る。安定剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量で提供される。

【0143】

頬側または舌下投与の場合、組成物は、錠剤、舐剤またはゲル剤であり得る。

【0144】

非経口注射剤は、ボーラス注射または持続注入用に製剤化され得る。上記薬学的組成物は、油性または水性ビヒクルにおける滅菌された懸濁物、溶液またはエマルジョンとして非経口注射に適した形態であり得、製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、懸濁化剤、安定化剤または分散剤を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性の形態の活性な化合物の水溶液が含まれる。活性な化合物の懸濁物は、油性の注射用懸濁物として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁物は、懸濁物の粘度を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含み得る。上記懸濁物は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を高めることにより高度に濃縮された溶液の調製を可能にする作用物質も含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で構成するための粉末の形態であり得る。

【0145】

活性な化合物は、局所的に投与され得、種々の局所的に投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム剤（ｂａｌｍｓ）、クリームおよび軟膏に製剤化され得る。そのような薬学的組成物は、可溶化剤、安定剤、張度向上剤、緩衝剤および保存剤を含み得る。

【0146】

活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し得、ポリマーまたは接着剤に溶解したまたは分散した、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬学的化合物の連続的送達、拍動性送達または応需型送達のために構築され得る。経皮送達は、イオントフォレーシスパッチを用いて達成され得る。さらに、経皮パッチは、制御送達を提供し得る。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックス内もしくはゲル内に化合物を捕捉することによって、遅くすることができる。逆に、吸収促進剤を用いることによって、吸収を高めることができる。吸収促進剤またはキャリアには、皮膚を通過するのを助ける吸収性の薬学的に許容され得る溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材、化合物およびキャリアを含むレザバー、長時間にわたって制御された所定の速度で被験体の皮膚に化合物を送達する律速バリア、ならびにそのデバイスを皮膚または眼に固定する接着剤を含む包帯の形態であり得る。

【0147】

吸入による投与の場合、活性な化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末としての形態であり得る。薬学的組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示の形態で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量の単位は、定量を送達するバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、例えばゼラチンの、カプセルおよびカートリッジは、化合物と好適な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンとの粉末混合物を含んで、製剤化され得る。

【0148】

化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンおよびＰＥＧを含む直腸用組成物、例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸としても、製剤化され得る。坐剤の形態の組成物では、低融点ろう、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物が使用され得る。

【0149】

本明細書中に提供される処置または使用の方法を実施する際、治療有効量の本明細書中に記載される化合物が、処置される疾患または状態を有する被験体に薬学的組成物として投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。治療有効量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の因子に応じて大幅に変わり得る。上記化合物は、単独で、または混合物の構成要素として１種もしくは複数種の治療剤と組み合わせて、使用され得る。

【0150】

薬学的組成物は、活性な化合物を、薬学的に使用され得る調製物に加工するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数種の生理的に許容され得るキャリアを用いて製剤化され得る。製剤は、選択される投与経路に応じて改変され得る。本明細書中に記載される化合物を含む薬学的組成物は、例えば、混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、湿式粉砕（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル封入、捕捉または圧縮プロセスによって、製造され得る。

【0151】

薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤、および遊離塩基もしくは薬学的に許容され得る塩の形態の、本明細書中に記載される化合物を含み得る。本明細書中に記載される方法および薬学的組成物には、結晶型（多形としても知られる）および同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物の使用が含まれる。

【0152】

本明細書中で記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、該化合物を１種または複数種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤またはキャリアとともに製剤化して、固体、半固体または液体の組成物を形成する工程を含む。固体の組成物には、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。液体の組成物には、例えば、化合物を溶解させた溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示されるような化合物を含むリポソーム、ミセルもしくはナノ粒子を含む溶液が含まれる。半固体の組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物およびクリームが挙げられる。上記組成物は、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前の液体への溶解または懸濁に適した固体の形態、またはエマルジョンとして存在し得る。これらの組成物は、微量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤および他の薬学的に許容され得る添加物も含み得る。

【0153】

本開示において使用するのに適した剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、舐剤、液剤、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ（ｇｅｌｔａｂ）、ナノ懸濁剤、ナノ粒子、マイクロゲル、坐剤、トローチ剤、水性または油性の懸濁剤、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルジョン、クリーム、滴剤、分散性の散剤または顆粒剤、硬または軟ゲルカプセル内のエマルジョン、シロップ剤、植物性医薬品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、栄養補助食品およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0154】

本開示は、例えば点眼薬などの単位剤形で投与することができる。被験体に投与される各液滴の平均量は、約０．１μｌ、約０．２μｌ、約０．３μｌ、約０．４μｌ、約０．５μｌ、約０．６μｌ、約０．７μｌ、約０．８μｌ、約０．９μｌ、約１μｌ、約２μｌ、約３μｌ、約４μｌ、約５μｌ、約５μｌ、約１０μｌ、約１５μｌ、約２０μｌ、約３０μｌ、約４０μｌ、約５０μｌ、約６０μｌ、約７０μｌ、約８０μｌ、約９０μｌ、または約１００μｌであり得る。単位剤形（例えば点眼薬）は、質量で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１０．５％、約１１％、約１１．５％、約１２％、約１２．５％、約１３％、約１３．５％、約１４％、約１４．５％、約１５％、約１５．５％、約１６％、約１６．５％、約１７％、約１７．５％、約１８％、約１８．５％、約１９％、約１９．５％、または約２０％の本開示の化合物を含み得る。例えば点眼薬などの単位剤形は、質量で約０．０１％から約２０％の本開示の化合物、例えば質量で約０．０１％から約１５％、約０．０１％から約１０％、約０．０１％から約９％、約０．０１％から約８％、約０．０１％から約７％、約０．０１％から約６％、約０．０１％から約５％、約０．０１％から約４％、約０．０１％から約３％、約０．０１％から約２％、約０．０１％から約１％、約０．５％から約５％、約１％から約１５％、約１％から約１０％、約１％から約９％、約１％から約８％、約１％から約７％、約１％から約６％、約１％から約５％、約１％から約４％、約１％から約３％、約１％から約２％、約２％から約５％、約３％から約５％、または約２％から約６％の本開示の化合物を含み得る。

【0155】

例えば点眼薬などの単位剤形は、約１ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬの本開示の化合物を含み得る。

【0156】

被験体に、例えば点眼薬で投与される１回分の用量は、約０．５μｇ、約１μｇ、約２μｇ、約３μｇ、約４μｇ、約５μｇ、約６μｇ、約７μｇ、約８μｇ、約９μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約２５０μｇ、約３００μｇ、約３５０μｇ、約４００μｇ、約４５０μｇ、約５００μｇ、約５５０μｇ、約６００μｇ、約６５０μｇ、約７００μｇ、約７５０μｇ、約８００μｇ、約８５０μｇ、約９００μｇ、約９５０μｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、または約２ｍｇの本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、１日を通して１回または複数回で、複数の液滴を眼に投与することができる。

【0157】

本明細書に記載の製剤での使用に適した賦形剤の非限定的な例としては、シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、ランダムメチル－β－シクロデキストリン（ＲＭ－β－ＣＤ）、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（ＨＰ－γ－ＣＤ）、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン（ＨＥ－β－ＣＤ）、ヘプタキス（２，６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、生理食塩水、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸塩、アスコルビン酸、アセチルシステイン、塩化ベンザルコニウム、ホウ酸、ヒアルロン酸、ヒプロメロース、プロピレングリコール、ソルビン酸カリウム、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、グリセロール、マンニトール、トロメタモール、チロキサポール、界面活性剤、およびこれらの任意の組合せが挙げられる。

【0158】

被験体に投与される個々の用量は、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇの本開示の化合物であり得る。被験体に投与される個々の用量は、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約７５ｍｇまたは約０．１ｍｇ～約１００ｍｇであり得る。被験体に投与される個々の用量は、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇまたは約０．５ｍｇ～約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される個々の用量は、約１０ｍｇの本開示の化合物であり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される１回分の用量は、本開示の化合物の約１５ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される１回分の用量は、本開示の化合物の約２０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される１回分の用量は、本開示の化合物の約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される本開示の化合物の１回分の用量は、１日２回の約１５ｍｇ、または１日１回の約３０ｍｇであり得る。

【0159】

本開示での使用に適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、付着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、酸化防止剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁剤、乳化剤、抗菌剤、植物セルロース系材料および球形化剤、ならびにこれらの任意の組合せが挙げられる。

【0160】

本開示の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物の迅速な作用を可能にするように製剤化され得る。即時放出製剤の非限定的な例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度および薬物放出プロファイルが、生理学的要求および時間治療学的要求に合致し得るように適合されたか、あるいは、プログラムされた速度で薬物の放出をもたらすように製剤化された、薬学的製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒剤、遅延放出顆粒剤、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも一つの活性成分が分散したポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒剤、ポリマー混合物および顆粒塊が挙げられる。

【0161】

開示される組成物は、必要に応じて、約０．００１重量％から約２重量％の薬学的に許容され得る防腐剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、防腐剤は、アルコール、例えば、エタノール、２－フェニルエタノールまたはベンジルアルコールである。

【0162】

いくつかの実施形態において、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間遅延させるように製剤化することができる。遅延放出形態は、１またはそれを超える化合物の有効量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間遅延させるように製剤化することができる。

【0163】

制御放出製剤は、徐放型であり得る。徐放型は、例えば、化合物の作用を長時間にわたって持続するように製剤化され得る。徐放型は、有効用量の本明細書中に記載される任意の化合物を約４、約８、約１２、約１６または約２４時間にわたって提供する（例えば、生理的に有効な血液プロファイルを提供する）ように製剤化され得る。

【0164】

薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９）（これらの各々が、その全体が参照により組み込まれる）に見られる。

【0165】

開示される方法は、ＨＰＴＰβ阻害剤または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与することを含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。

【0166】

開示される方法は、Ｔｉｅ－２活性化物質または薬学的に許容され得るその塩を薬学的に許容され得るキャリアとともに投与する工程を含む。そのキャリアは、活性成分の任意の分解を最小限に抑えるように、かつ被験体における任意の有害な副作用を最小限に抑えるように選択され得る。

【0167】

本明細書の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体からなる医薬組成物に簡便に製剤化され得る。例えば、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．（ペンシルベニア州イーストン）によるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版を参照されたい。この本は、流体担体を含む典型的な担体、および、本明細書に記載の化合物の製剤の調製と併せて使用することができる、医薬組成物を調製する従来の方法を開示しており、参照により本明細書に組み込まれる。そのような医薬品は、ヒトおよびヒト以外に組成物を投与するための標準的な担体であり得、それには滅菌水、生理食塩水、および生理学的ｐＨの緩衝液などの溶液が含まれる。その他の組成物は、標準的な手順に従って投与することができる。例えば、医薬組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、および麻酔薬などの１またはそれを超える追加の有効成分も含むことができる。

【0168】

薬学的に許容され得る液体担体の非限定的な例としては、水、生理食塩水、リンゲル液、グリセロール、エタノール、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、約５～約８であり得、さらに約７～約７．５であり得る。さらなる担体には、化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放性調製物が挙げられ、マトリックスは、フィルム、リポソーム、微粒子、およびマイクロカプセルなどの成形品の形態である。

【0169】

開示される方法は、化合物またはその薬学的に許容され得る塩を医薬組成物の一部として投与することに関する。開示される方法は、ＨＰＴＰβ阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を医薬組成物の一部として投与することに関する。様々な実施形態において、本開示の組成物は、活性剤を溶液中、懸濁液中、またはその両方に含む液体を含み得る。液体組成物には、ゲルが含まれ得る。一実施形態では、液体組成物は水性である。あるいは、組成物は軟膏の形をとることができる。もう一つの実施形態において、組成物は、その場でゲル化可能な水性組成物である。いくつかの実施形態において、組成物は、その場でゲル化可能な水性溶液である。

【0170】

医薬製剤は、本明細書に開示される化合物に加えて、追加の担体、ならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、防腐剤、および界面活性剤を含むことができる。医薬製剤は、抗菌剤、抗炎症剤、または麻酔薬などの１またはそれを超える追加の有効成分も含むことができる。

【0171】

賦形剤は、不活性増量剤であるのと同じくらい単純で直接的な役割を果たすことができる。また、本明細書において使用される賦形剤は、成分を胃に安全に送達することを確実にするためのｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。

【0172】

Ｔｉｅ－２モジュレーターまたはその薬学的に許容され得る塩はまた、鼻、喉、または気管支通路などの体の空洞にエアロゾル形態で活性治療薬を送達するための、液体、乳濁液、または懸濁液中に存在することができる。これらの製剤中の他の配合剤に対するＴｉｅ－２モジュレーターまたはその薬学的に許容され得る塩の比率は、剤形が必要とするものに応じて変化し得る。

【0173】

意図する投与様式に応じて、開示される方法の一部として投与される医薬組成物は、固体、半固体または液体剤形の形態、例えば、例えば正確な投与量の単回投与に適した単位剤形の錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末、液体、懸濁液、ローション、クリーム、ゲルであり得る。組成物は、上記のように有効量のＴｉｅ－２活性化因子またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と組み合わせて含むことができ、さらに、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤などを含むことができる。

【0174】

固体組成物の場合、無毒の固体担体には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムが含まれる。一実施形態では、０．１ｍＬの液体あたり約４ｍｇの量のＴｉｅ－２活性化物質またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物が調製される。液相は、滅菌水と適切な量の糖類または多糖類を含む。

【0175】

本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、予防的または治療的処置のために投与することができる。組成物は、任意の数の活性剤を含むことができる。治療用途では、組成物を、すでに疾患または状態に罹患している被験体に、疾患または症状の徴候を治癒するかまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、あるいは疾患または症状を治し、癒し、改善し、軽減し、和らげ、寛解させるかまたはその可能性を低下させるのに十分な量で投与することができる。化合物は、症状を発症、罹患、または悪化させる可能性を減らすかまたは低下させるためにも投与されてよい。この使用に有効な量は、疾患または症状の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物への反応、および処置する医師の判断に基づいて変化する可能性がある。

【0176】

複数の治療薬を任意の順序でまたは同時に投与することができる。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統一された形態で、または複数の形態で、例えば複数の別個の丸剤または注射として提供され得る。化合物は、一緒にまたは別々に、単一のパッケージまたは複数のパッケージに充填され得る。治療薬の１つまたはすべてを複数回投与で投与することができる。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは変化する可能性がある。

【0177】

本明細書中に開示される化合物および組成物は、キットとしてまとめられ得る。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。いくつかの実施形態において、本開示は、キットを提供し、該キットは、本明細書中に開示される化合物または薬学的に許容され得るその塩、抗体、および本明細書中に記載される状態の処置においてそのキットを使用する際の書面の指示書を備える。

【0178】

本明細書中に記載される化合物は、疾患または状態が発生する前、発生している間、または発生した後に投与され得、化合物を含む組成物を投与するタイミングは、様々であり得る。例えば、上記化合物は、予防薬として使用され得、状態または疾患の傾向を有する被験体に、該疾患または状態が発生する可能性を低下または低減させるために連続的に投与され得る。上記化合物および組成物は、該徴候が発生している間、またはその徴候が発生した後できるだけ早く、被験体に投与され得る。上記化合物の投与は、徴候の発生の最初の４８時間以内、徴候の発生の最初の２４時間以内、徴候の発生の最初の６時間以内または徴候の発生の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、任意の実用的な経路を介して、例えば、本明細書中に記載される任意の経路によって、本明細書中に記載される任意の製剤を用いて行われ得る。

【0179】

化合物は、疾患または状態の発生が検出された後または疑われた後にできる限り早く、かつその疾患の処置に必要な長さの時間、例えば、約１ヶ月間～約３ヶ月間にわたって、投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１年、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、約１８か月、約１９か月、約２０か月、約２１か月、約２２か月約２３か月、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年、約４．５年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年または約１０年であり得る。処置の長さは、それぞれの被験体について変動し得る。
可溶化剤

【0180】

本明細書に記載のＴｉｅ－２モジュレーターは、１またはそれを超える可溶化剤および防腐剤を含む組成物中に存在し得る。本開示の医薬組成物中の可溶化剤または添加剤の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ～約２８０ｍｇ／ｍＬ、または約２８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬであり得る。

【0181】

いくつかの実施形態において、本開示のＴｉｅ－２モジュレーターの医薬組成物中の溶解度は、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約４５ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約５５ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約６５ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約８５ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ～約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ～約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２２０ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬ～約２４０ｍｇ／ｍＬ、約２４０ｍｇ／ｍＬ～約２６０ｍｇ／ｍＬ、約２６０ｍｇ／ｍＬ～約２８０ｍｇ／ｍＬ、または約２８０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬなどである。

【0182】

いくつかの実施形態において、本開示のＴｉｅ－２ モジュレーターの医薬組成物中の溶解度は、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００ｍｇ／ｍＬである。

【0183】

本開示の化合物の溶解度は、化合物を含有する組成物に添加剤または薬剤を添加することによって増加させてよい。可溶化剤は、本開示の化合物の溶解度を約１％、約２％、約３％、約４％、５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％ 約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％、または約５００％増加させることができる。

【0184】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、本明細書の化合物またはその薬学的に許容され得る塩約２０部対可溶化剤約１部（約２０：約１）から本明細書の化合物またはその薬学的に許容され得る塩約１部対可溶化系約２０部（約１：約２０）の比を含み得る。例えば、本明細書中の約１００ｍｇの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤は、約５ｍｇから約２０００ｍｇの可溶化剤を含むことができる。もう一つの実施形態では、この比は、可溶化系の数またはモルと比較した、数またはモルまたは化合物に基づき得る。

【0185】

以下は、本明細書の化合物と可溶化剤の比の非限定的な例である。以下の例は、代替的に、シクロデキストリンなどの可溶化剤と本明細書中の化合物の重量比を説明する。比は、約２０：約１；約１９．９：約１；約１９．８：約１；約１９．７：約１；約１９．６：約１；約１９．５：約１；約１９．４：約１；約１９．３：約１；約１９．２：約１；約１９．１：約１；約１９：約１；約１８．９：約１；約１８．８：約１；約１８．７：約１；約１８．６：約１；約１８．５：約１；約１８．４：約１；約１８．３：約１；約１８．２：約１；約１８．１：約１；約１８：約１；約１７．９：約１；約１７．８：約１；約１７．７：約１；約１７．６：約１；約１７．５：約１；約１７．４：約１；約１７．３：約１；約１７．２：約１；約１７．１：約１；約１７：約１；約１６．９：約１；約１６．８：約１；約１６．７：約１；約１６．６：約１；約１６．５：約１；約１６．４：約１；約１６．３：約１；約１６．２：約１；約１６．１：約１；約１６：約１；約１５．９：約１；約１５．８：約１；約１５．７：約１；約１５．６：約１；約１５．５：約１；約１５．４：約１；約１５．３：約１；約１５．２：約１；約１５．１：約１；約１５：約１；約１４．９：約１；約１４．８：約１；約１４．７：約１；約１４．６：約１；約１４．５：約１；約１４．４：約１；約１４．３：約１；約１４．２：約１；約１４．１：約１；約１４：約１；約１３．９：約１；約１３．８：約１；約１３．７：約１；約１３．６：約１；約１３．５：約１；約１３．４：約１；約１３．３：約１；約１３．２：約１；約１３．１：約１；約１３：約１；約１２．９：約１；約１２．８：約１；約１２．７：約１；約１２．６：約１；約１２．５：約１；約１２．４：約１；約１２．３：約１；約１２．２：約１；約１２．１：約１；約１２：約１；約１１．９：約１；約１１．８：約１；約１１．７：約１；約１１．６：約１；約１１．５：約１；約１１．４：約１；約１１．３：約１；約１１．２：約１；約１１．１：約１；約１１：約１；約１０．９：約１；約１０．８：約１；約１０．７：約１；約１０．６：約１；約１０．５：約１；約１０．４：約１；約１０．３：約１；約１０．２：約１；約１０．１：約１；約１０：約１；約９．９：約１；約９．８：約１；約９．７：約１；約９．６：約１；約９．５：約１；約９．４：約１；約９．３：約１；約９．２：約１；約９．１：約１；約９：約１；約８．９：約１；約８．８：約１；約８．７：約１；約８．６：約１；約８．５：約１；約８．４：約１；約８．３：約１；約８．２：約１；約８．１：約１；約８：約１；約７．９：約１；約７．８：約１；約７．７：約１；約７．６：約１；約７．５：約１；約７．４：約１；約７．３：約１；約７．２：約１；約７．１：約１；約７：約１；約６．９：約１；約６．８：約１；約６．７：約１；約６．６：約１；約６．５：約１；約６．４：約１；約６．３：約１；約６．２：約１；約６．１：約１；約６：約１；約５．９：約１；約５．８：約１；約５．７：約１；約５．６：約１；約５．５：約１；約５．４：約１；約５．３：約１；約５．２：約１；約５．１：約１；約５：約１；約４．９：約１；約４．８：約１；約４．７：約１；約４．６：約１；約４．５：約１；約４．４：約１；約４．３：約１；約４．２：約１；約４．１：約１；約４：約１；約３．９：約１；約３．８：約１；約３．７：約１；約３．６：約１；約３．５：約１；約３．４：約１；約３．３：約１；約３．２：約１；約３．１：約１；約３：約１；約２．９：約１；約２．８：約１；約２．７：約１；約２．６：約１；約２．５：約１；約２．４：約１；約２．３：約１；約２．２：約１；約２．１：約１；約２：約１；約１．９：約１；約１．８：約１；約１．７：約１；約１．６：約１；約１．５：約１；約１．４：約１；約１．３：約１；約１．２：約１；約１．１：約１；または約１：約１であり得る。
シクロデキストリン

【0186】

シクロデキストリンの非限定的な例としては、β－シクロデキストリン、メチルβ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリンナトリウム塩、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン（ＨＥ－β－ＣＤ）、ヘプタキス（２，６－ジ－Ｏ－メチル）－β－シクロデキストリン（ＤＭβＣＤ）、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ）、およびスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）ナトリウム塩が挙げられる。シクロデキストリンは、大きな環式構造を有し得、その構造の中心をチャネルが通っている。シクロデキストリンの内部は疎水性であり得、疎水性分子と良好に相互作用することができる。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒にさらされているいくつかのヒドロキシル基のために、高度に親水性であり得る。本明細書に開示される化合物などの疎水性分子がシクロデキストリンのチャネル内で捕捉されると、非共有結合性の疎水性相互作用によって安定化された複合体が形成され得る。この複合体は、水に可溶性であり得、捕捉された疎水性分子をバルク溶媒に運ぶことができる。

【0187】

本開示の組成物は、無作為にメチル化されたβ－シクロデキストリン（ＲＡＭＥＢまたはＲＭＣＤ）を含み得る。本開示の組成物は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、少なくとも２０個、または少なくとも２１個のメチル基を含むＲＡＭＥＢを含み得る。

【0188】

開示される可溶化系は、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を含む。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン［ＣＡＳ Ｎｏ．１２８４４６－３５－５］は、Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）として商業的に入手可能である。２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとしても知られていると説明され、以下の式

【化36】

のいずれかによって表され得る。

【0189】

Ｃａｖｉｔｒｏｎ（商標）の平均分子量は、およそ１３９６Ｄａであり、平均置換度は、１つの環グルコース単位あたり約０．５～約１．３単位の２－ヒドロキシプロピルである。
ポリビニルピロリドン

【0190】

可溶化剤の別の非限定的な例は、以下の式

【化37】

を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、
式中、添え字ｎは、約４０～約２００である。ＰＶＰは、約５５００～約２８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。一つの非限定的な例は、およそ１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＶＰ－１０である。その他の非限定的な例としては、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ２５、ポビドンＫ２７、ポビドンＫ２９／３２、ポビドンＫ３０、およびポビドンＫ９０が挙げられる。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、ポビドンと酢酸ビニルモノマーを含むブロック共重合体などの共重合体であり得る。一つの非限定的な例は、コポビドンＫ２５－３１であり、質量比３：２、平均分子量４００００の１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体である。
ポリアルキレンオキシドおよびそのエーテル

【0191】

可溶化剤の別の非限定的な例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコールまたはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは、混合されていてもよいし、単一モノマーの反復サブユニットを含んでいてもよい。
ポリエチレングリコール

【0192】

本開示のポリアルキレンオキシドは、以下の式
ＨＯ［ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ］_ｘＨ
のポリエチレングリコールであり得、式中、ｘは、ポリマー中のエチレンオキシド単位の平均数を表す。

【0193】

例えば、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００から約２０，０００、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、およびＰＥＧ８０００であり得る。同じ実施形態では、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される１またはそれを超えるポリエチレングリコールを含む。
ソルビタン誘導体

【0194】

いくつかの実施形態において、可溶化剤は、ソルビタン誘導体、例えばソルビタンエステルまたはポリソルベートであってよい。ソルビタンエステルは、例えば、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、およびソルビタンモノパルミテートであり得る。いくつかの実施形態において、可溶化剤はポリソルベートであり、それには、脂肪酸でエステル化されたソルビタンのポリエトキシ化誘導体、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、およびポリソルベート８０、ならびにＰＥＧ－２０ソルビタンイソステアレートおよびＰＥＧ－４０ソルビタンジイソステアレートが含まれ得る。例示的な実施形態では、可溶化剤は、１モルのソルビトールとソルビトール無水物に対しておよそ２０モルのエチレンオキシドと共重合したソルビトールとその無水物のオレイン酸エステルである、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）を含む。ポリソルベート８０は、ソルビタンモノ－９－オクタデカノエートポリ（オキシ－１，２－エタンジイル）誘導体で構成されている。
ポリプロピレングリコール

【0195】

他のポリアルキレンオキシドは、式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_ｘＨ
を有するポリプロピレングリコールであり、添え字ｘは、ポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す。添え字ｘは、整数または分数で表すことができる。例えば、平均分子量が８，０００ｇ／モルのポリプロピレングリコール（ＰＰＧ８０００）は、式
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_１３８ＨまたはＨＯ［ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ］_{１３７．６}Ｈ
で表すこともでき、ポリプロピレングリコールを一般的な略記法でＰＰＧ８０００と表すこともできる。

【0196】

ポリプロピレングリコールの別の例は、約１２００ｇ／ｍｏｌ～約２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る、すなわち、平均分子量が約８，０００ｇ／ｍｏｌのポリプロピレングリコール、例えば、ＰＰＧ８０００であり得る。

【0197】

可溶化剤には、式
ＨＯ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｙ１（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ２（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｙ３ＯＨ
を有するポロキサマーも含まれる。これは、２つのポリエチレンオキシ単位が隣接するポリプロピレンオキシ単位で構成される非イオン性ブロック共重合体である。添え字ｙ^１、ｙ^２、およびｙ^３は、ポロキサマーの平均分子量が 約１０００ｇ／ｍｏｌ～約２０，０００ｇ／ｍｏｌであるような値を有する。そのような可溶化剤には、例えば、米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに記載されているものを含む、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３１、またはポロキサマー４０７が含まれ得る。
アルコール

【0198】

可溶化剤の非限定的な例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的な例としては、アルコール、例えば、Ｃ_１～Ｃ_４直鎖アルキル、Ｃ_３～Ｃ_４分枝状アルキル、エタノール、エチレングリコール、グリセリン、２－ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール；置換もしくは非置換アリール、ベンジルアルコール、および２－フェニルエタノールが挙げられる。
Ｔｉｅ－２活性化物質による被験体の処置

【0199】

本開示は、血管障害に苦しむ被験体を、Ｔｉｅ－２の活性化剤またはＨＰＴＰβの阻害剤で処置するための方法を提供する。被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床治験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１またはそれを超えるＴｉｅ－２の活性化物質を含む医薬組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ－２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に投与することを含み得る。

【0200】

本開示は、血管障害に苦しむ被験体を、治療有効量のＴｉｅ－２の活性化物質またはＨＰＴＰβの阻害剤で処置するための方法を提供する。被験体は、ヒトであり得る。処置は、臨床治験においてヒトを処置することを含み得る。処置は、本開示全体に記載される１またはそれを超えるＴｉｅ－２の活性化物質を含む医薬組成物を被験体に投与することを含み得る。処置は、Ｔｉｅ－２分子のリン酸化を促進する治療を被験体に投与することを含み得る。治療有効量は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇまたは約０．５ｍｇ～約３０ｍｇであり得る。

【0201】

投与される可能性のある被験体の非限定的な例としては、以下が挙げられる。被験体は、ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種）；農場動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；および実験動物（ラット、マウスおよびモルモットを含む）であり得る。被験体は、任意の年齢であり得る。被験体は、例えば、高齢者、成年、青年、前青年期の者（pre-adolescent）、小児、幼児および乳児であり得る。

【0202】

本明細書に記載の被験体は、Ａｎｇ１を発現することができる。本明細書に記載の被験体は、Ａｎｇ２を発現することができる。本明細書に記載の被験体は、Ａｎｇ１とＡｎｇ２の両方を発現することができる。

【0203】

いくつかの症状では、Ａｎｇ－２のレベルが上昇し、循環中のＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２の比が変わる可能性がある。いくつかの実施形態において、治療は、循環中のＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２の比を変えることによって、病状の転帰を改善することができる。治療は、約１：約１、約２：約１、約３：約１、約４：約１、約５：約１、約６：約１、約７：約１、約８：約１、約９：約１、または約１０：約１のＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２比またはＡｎｇ－２／Ａｎｇ－１比をもたらすことができる。

【0204】

非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）などの糖尿病性眼疾患に罹患している被験体は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．１９９１；９８（５ Ｓｕｐｐｌ）：７８６－８０６に記載されるように、糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）に基づいて、本開示の化合物による処置を検討することができる。いくつかの実施形態において、被験体のＤＲＳＳスコアは約４０～約５６、約４１～約５５、約４２～約５４、約４３～約５３である。

【0205】

いくつかの実施形態において、被験体は、中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫に罹患していない。

【0206】

被験体は、眼圧に基づいて本開示の化合物による処置を検討することができる。いくつかの実施形態において、被験体の眼は、眼圧が約４０ｍｍＨｇ以下、約３９ｍｍＨｇ以下、約３８ｍｍＨｇ以下、約３７ｍｍＨｇ以下、約３６ｍｍＨｇ以下、約３５ｍｍＨｇ以下、約３４ｍｍＨｇ以下、約３３ｍｍＨｇ以下、約３２ｍｍＨｇ以下、約３１ｍｍＨｇ以下、約３０ｍｍＨｇ以下、約２９ｍｍＨｇ以下、約２８ｍｍＨｇ以下、約２７ｍｍＨｇ以下、約２６ｍｍＨｇ、または約２５ｍｍＨｇ以下である。
眼圧と流出能

【0207】

本明細書に開示されるＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することにより、被験体の眼圧を、例えば、約０．１ｍｍＨｇ、約０．２ｍｍＨｇ、約０．３ｍｍＨｇ、約０．４ｍｍＨｇ、約０．５ｍｍＨｇ、約０．６ｍｍＨｇ、約０．７ｍｍＨｇ、約０．８ｍｍＨｇ、約０．９ｍｍＨｇ、約１ｍｍＨｇ、約１．１ｍｍＨｇ、約１．２ｍｍＨｇ、約１．３ｍｍＨｇ、約１．４ｍｍＨｇ、約１．５ｍｍＨｇ、約１．６ｍｍＨｇ、約１．７ｍｍＨｇ、約１．８ｍｍＨｇ、約１．９ｍｍＨｇ、約２ｍｍＨｇ、約２．１ｍｍＨｇ、約２．２ｍｍＨｇ、約２．３ｍｍＨｇ、約２．４ｍｍＨｇ、約２．５ｍｍＨｇ、約２．６ｍｍＨｇ、約２．７ｍｍＨｇ、約２．８ｍｍＨｇ、約２．９ｍｍＨｇ、約３ｍｍＨｇ、約３．１ｍｍＨｇ、約３．２ｍｍＨｇ、約３．３ｍｍＨｇ、約３．４ｍｍＨｇ、約３．５ｍｍＨｇ、約３．６ｍｍＨｇ、約３．７ｍｍＨｇ、約３．８ｍｍＨｇ、約３．９ｍｍＨｇ、約４ｍｍＨｇ、約４．１ｍｍＨｇ、約４．２ｍｍＨｇ、約４．３ｍｍＨｇ、約４．４ｍｍＨｇ、約４．５ｍｍＨｇ、約４．６ｍｍＨｇ、約４．７ｍｍＨｇ、約４．８ｍｍＨｇ、約４．９ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ、約５．１ｍｍＨｇ、約５．２ｍｍＨｇ、約５．３ｍｍＨｇ、約５．４ｍｍＨｇ、約５．５ｍｍＨｇ、約５．６ｍｍＨｇ、約５．７ｍｍＨｇ、約５．８ｍｍＨｇ、約５．９ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約６．１ｍｍＨｇ、約６．２ｍｍＨｇ、約６．３ｍｍＨｇ、約６．４ｍｍＨｇ、約６．５ｍｍＨｇ、約６．６ｍｍＨｇ、約６．７ｍｍＨｇ、約６．８ｍｍＨｇ、約６．９ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約７．１ｍｍＨｇ、約７．２ｍｍＨｇ、約７．３ｍｍＨｇ、約７．４ｍｍＨｇ、約７．５ｍｍＨｇ、約７．６ｍｍＨｇ、約７．７ｍｍＨｇ、約７．８ｍｍＨｇ、約７．９ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約８．１ｍｍＨｇ、約８．２ｍｍＨｇ、約８．３ｍｍＨｇ、約８．４ｍｍＨｇ、約８．５ｍｍＨｇ、約８．６ｍｍＨｇ、約８．７ｍｍＨｇ、約８．８ｍｍＨｇ、約８．９ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約９．１ｍｍＨｇ、約９．２ｍｍＨｇ、約９．３ｍｍＨｇ、約９．４ｍｍＨｇ、約９．５ｍｍＨｇ、約９．６ｍｍＨｇ、約９．７ｍｍＨｇ、約９．８ｍｍＨｇ、約９．９ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇだけ低下させることができる。

【0208】

本明細書に開示されるＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することにより、被験体の眼圧を、例えば、約０．１ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約９ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約８ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約７ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約６ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約４ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約３ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約２ｍｍＨｇだけ、約０．１ｍｍＨｇ～約１ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約９ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約８ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約７ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約６ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約４ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約３ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約２ｍｍＨｇだけ、約０．５ｍｍＨｇ～約１ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約１５ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約１０ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約９ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約８ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約７ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約６ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約５ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約４ｍｍＨｇだけ、約１ｍｍＨｇ～約３ｍｍＨｇ、または約１ｍｍＨｇ～約２ｍｍＨｇだけ低下させることができる。

【0209】

被験体の眼圧は、例えば、圧平眼圧測定、動的輪郭眼圧測定、圧入眼圧測定、気動眼圧測定、リバウンド眼圧測定、電子圧入眼圧測定、または経眼瞼眼圧測定によって測定することができる。

【0210】

いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を投与することによって、流体流出能を調節することを必要とする被験体の眼の流体流出能を調節するための方法を提供し、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質の被験体への投与は、投与しない場合と比較して、流体流出能を少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％調節する。いくつかの実施形態において、投与は、流体流出を増加させる。いくつかの実施形態において、投与によって調節される流体流出は、房水の流出である。

【0211】

いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することによって、流体流出能を調節することを必要とする被験体の眼の流体流出能を調節するための方法を提供し、ここで、Ｔｉｅ－２活性化物質の被験体への投与は、投与しない場合と比較して、流体流出能を約５％～約５０％、約５％～約４０％、約１０％～約４０％、約１５％～約４０％、約２０％～約４０％、約２１％～約４０％、約２２％～約４０％、約２３％～約４０％、約２４％～約４０％、約２５％～約４０％、約２６％～約４０％、約２７％～約４０％、約２８％～約４０％、約２９％～約４０％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、または約３０％～約５０％だけ調節する。

【0212】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物の被験体への投与は、流体流出能を約２ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約２．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約３ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約３．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約４ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約４．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約２ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約２．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約３ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約３．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約４ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約４．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約２．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約３．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約３ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約４ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、約４．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約５．５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ、または約５ｎＬ／分／ｍｍＨｇ～約６ｎＬ／分／ｍｍＨｇだけ増加させる。

【0213】

いくつかの実施形態において、本開示は、糖尿病性眼疾患の正常眼圧患者の眼圧を低下させる方法を提供する。正常眼圧は、約２４ｍｍＨｇ以下の眼圧を指し得る。正常眼圧は、約５ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ～約２３ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ～約２１ｍｍＨｇ、約５ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ～約２３ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ～約２１ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ～約２４ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ～約２２ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ～約２０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ～約１９ｍｍＨｇ、または約１２ｍｍＨｇ～約１８ｍｍＨｇである眼圧を指し得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される被験体は、眼圧が約１６ｍｍＨｇ以下である正常眼圧である。
視力

【0214】

本明細書に開示される化合物は、本明細書に開示される被験体における視力喪失の可能性を低下させることができる。

【0215】

本明細書に記載の被験体は、視力に基づいて評価され得る。視力はスネレン（Ｓｎｅｌｌａｎ）分数で表すことができる。本明細書に開示される被験体の視力は、約２０／２００、約２０／１００、約２０／７０、約２０／５０、約２０／４０、または約２０／２０であり得る。

【0216】

本開示の化合物は、被験体の眼の視力を高めることができる。視力の改善は、被験体が早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）の視力検査表で読むことができる、複数行に配置された文字の数によって判断することができる。ＥＴＤＲＳ視力検査表の各行には５つの文字があり、被験体が読むことのできる文字の数のカウントによって視力を判定することができる。

【0217】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物を投与することにより、被験体の視力は、例えば、少なくとも約３ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約４ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約５ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約６ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約７ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約８ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約９ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１０ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１１ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１２ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１３ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１４ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１５ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１６ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１７ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１８ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１９ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約２０ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約２５ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約３０ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約３５ＥＴＤＲＳ文字、または少なくとも約４０ＥＴＤＲＳ文字だけ向上させることができる。

【0218】

いくつかの実施形態において、投与により、被験体の眼の最良矯正視力が少なくとも２の早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）文字、例えば、少なくとも約３ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約４ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約５ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約６ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約７ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約８ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約９ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１０ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１１ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１２ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１３ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１４ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１５ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１６ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１７ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１８ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約１９ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約２０ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約２５ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約３０ＥＴＤＲＳ文字、少なくとも約３５ＥＴＤＲＳ文字、または少なくとも約４０ＥＴＤＲＳ文字だけ増加し、この際、被験体の眼は、投与前に２０／１００を超える視力を有する。
シュレム管面積

【0219】

本開示の化合物は、被験体のシュレム管の面積を増加させることができる。いくつかの実施形態において、被験体を本開示の化合物で処置すると、被験体のシュレム管の面積を少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１１％、少なくとも約１２％、少なくとも約１３％、少なくとも約１４％、少なくとも約１５％、少なくとも約１６％、少なくとも約１７％、少なくとも約１８％、少なくとも約１９％、少なくとも約２０％、少なくとも約２１％、少なくとも約２２％、少なくとも約２３％、少なくとも約２４％、少なくとも約２５％、少なくとも約２６％、少なくとも約２７％、少なくとも約２８％、少なくとも約２９％、または少なくとも約３０％増加させることができる。

【0220】

いくつかの実施形態において、被験体を本開示の化合物で処置すると、被験体のシュレム管の面積を約１％～約３０％、例えば約２％～約３０％、約３％～約３０％、約４％～約３０％、約５％～約３０％、約６％～約３０％、約７％～約３０％、約８％～約３０％、約９％～約３０％、約１０％～約３０％、約１１％～約３０％、約１２％～約３０％、約１３％～約３０％、約１４％～約３０％、約１５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１９％、約５％～約１８％、約５％～約１７％、約５％～約１６％、約５％～約１５％、約６％～約１５％、約７％～約１５％、約８％～約１５％、約９％～約１５％、または約１０％～約１５％増加させることができる。

【実施例】

【0221】

本明細書に開示される化合物の非限定的な例を表２に列挙する。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

【表2-5】

【表2-6】

【表2-7】

【表2-8】

【表2-9】

【表2-10】

【表2-11】

【表2-12】

【表2-13】

【表2-14】

【表2-15】

【表2-16】

【表2-17】

【表2-18】

【表2-19】

【表2-20】

【表2-21】

【表2-22】

実施例１：化合物１の皮下投与は、糖尿病黄斑浮腫の正常眼圧患者のＩＯＰを低下させる。

【0222】

糖尿病性眼疾患を有する正常眼圧のヒト患者を対象とした第２相ヒト臨床治験を実施して、化合物１のナトリウム塩の皮下投与によるＩＯＰへの影響を評価した。

【化38】

方法

【0223】

患者のＩＯＰは、皮下（ＳＣ）化合物１（ナトリウム塩）単独の、または補助として硝子体内ラニビズマブ試験の影響を評価するためにデザインされた二重遮蔽並行群を使用して測定した。中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）を合併した糖尿病性網膜症の１４４人のヒト被験体を、３か月間の３つの処置：１）化合物１（１５ｍｇ）ＳＣを１日２回（ＢＩＤ）とシャムの月１回の硝子体内注射（ＩＶＴ）；２）化合物１のＳＣ ＢＩＤとラニビズマブ（０．３ｍｇ）の月１回のＩＶＴ；および３）プラセボのＳＣ ＢＩＤとラニビズマブのＩＶＴのうちの１つに無作為化した。ベースライン時、平均年齢は６１．３±１．３歳であり、被験体の５９％は男性であり、８２．６％が２型糖尿病であり、平均ＨＢＡ１ｃは７．５％±１．３％であり、平均最良矯正視力は６０．２ＥＴＤＲＳ文字（スネレン２０／６３）であり、平均ＩＯＰは１５．７ｍｍＨｇ±３．４であった。眼の安全性評価は、ベースライン時と３か月の処置期間中に月１回実施され、各時点で試験眼と僚眼の両方で圧平眼圧測定による単一のＩＯＰ測定などが行われた。プロトコルによると、すべての患者のベースラインＩＯＰは２４ｍｍＨｇ未満（正常眼圧）であった。

【0224】

事前に指定された安全性分析では、ベースラインＩＯＰからの変化をｔ検定を使用して分析した（帰無仮説はベースラインからの変化０）。有意水準は０．０５に設定した。被験体レベルのＩＯＰ測定値の事後分析は、各時点で被験体内の両眼の平均のベースラインからの変化であった。各時点の統計的検定は、ベースラインＩＯＰ（被験体内の両眼で平均したもの）を共変数として用いるＡＮＣＯＶＡを使用して完了した。さらに、混合モデルの反復測定ＡＮＣＯＶＡを使用して、すべての時点で平均化された統計的検定が完了した。有意水準は０．０５に設定した。
結果

【0225】

ベースラインからの平均ＩＯＰ変化への影響を図１Ａおよび表３に示す。ベースラインからの一貫した低下（ベースラインからの平均変化±標準誤差）が、すべての時点で両方の化合物１群で見られた。この知見は、８週および１２週の時点で、両群および両眼（試験眼と僚眼）で統計学的に有意であった。^＊ｐ≦０．０５；^＊＊ｐ≦０．０１；^＊＊＊ｐ≦０．００５。

【表3】

【0226】

化合物１の皮下投与は、ベースラインと比較して平均ＩＯＰを０．８～１．８ｍｍＨｇ低下させた。ＩＯＰの低下は、４週目の時点での化合物１＋シャム群を除いて、化合物１処置群の両眼（試験眼と僚眼）ですべての時点で統計的に有意であった。化合物１によるＩＯＰの低下は、すべての時点でラニビズマブの有無にかかわらず、処置された眼において同様であった。比較すると、プラセボ＋ラニビズマブ群の患者は、試験眼または僚眼のいずれにおいても、ベースラインからの平均ＩＯＰに有意な変化を示さなかった（平均変化は－０．３～＋０．１ｍｍＨｇ）。

【0227】

群内および群間の比較を容易にするため、被験体レベル（試験眼と僚眼の平均）のＩＯＰ変化の分析を行った。結果は表４および図１Ｂに要約されている。

【表4】

【0228】

図１Ｂは、化合物１を投与されたすべての患者、化合物１のみ（化合物１＋シャム）を投与された患者、化合物１＋ラニビズマブを投与された患者、およびプラセボを投与された患者における、患者レベルのＩＯＰ（各患者の両眼、試験眼と僚眼の平均）のベースラインからの平均的な経時変化を示している。ベースライン（すべての化合物１処置群でｐ≦０．００１）およびプラセボ（化合物１を投与されたすべての患者でｐ＝０．００５、化合物１＋シャムでｐ＝０．０１７、化合物１＋ラニビズマブでｐ＝０．０１３）からのＩＯＰの差は統計的に有意であった（ＭＭＲＭ ＡＮＣＯＶＡ）。

【0229】

両方の化合物１処置群における被験体レベルのＩＯＰ低下は統計的に有意であったが（化合物１＋シャムではｐ＝０．００１、化合物１＋ラニビズマブではｐ＜０．００１）、プラセボ処置患者ではＩＯＰに有意な変化は観察されなかった（ｐ＝０．５６）。さらに、治験来院全体にわたるＩＯＰの低下は、化合物１＋シャム群（ｐ＝０．０１７）と化合物１＋ラニビズマブ群（ｐ＝０．０１３）の両方でプラセボのそれよりも有意に大きかった。結果をベースラインのＩＯＰによって層別化した場合、より高いベースラインＩＯＰは、より大きなＩＯＰ低下に一貫して関連していた。この結果は、圧力に依存するＣＯ経路の抵抗の低下に一致する（図１Ｃ）。図１Ｃでは、ベースラインからの患者レベルのＩＯＰの変化は、ベースラインＩＯＰの関数として表されている（＜１６、≧１６または≧１８；プラセボ調整平均±標準誤差）。ベースラインＩＯＰが高くなるほど、一貫してＩＯＰ低下が大きくなることは、圧力依存性の通常の流出経路の抵抗の低下に一致していた。
実施例２：化合物１の皮下投与は、糖尿病黄斑浮腫の正常眼圧患者のＩＯＰを低下させる。

【0230】

第２相無作為化プラセボ対照二重遮蔽ヒト臨床治験を実施して、中等度から重度の非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）の患者に皮下投与された化合物１（１５ｍｇを１日１回、または１５ｍｇを１日２回、１２か月間；ナトリウム塩）の安全性と有効性を評価した。
方法

【0231】

対象となる被験体は、中等度から重度のＮＰＤＲをもつ１８～８０歳であった。適格眼の主な選択基準には、早期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）重症度スコア≧４３および≦５３、中心窩を含む糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）の証拠がなく、ＥＴＤＲＳ視力チャートを使用したＥＴＤＲＳ≧７０文字が含まれていた。試験眼の眼球除外基準には、最大ＩＯＰ低下治療でＩＯＰ≧３０ｍｍＨｇと定義される制御不能な緑内障が含まれた。

【0232】

被験体は、化合物１を１日１回（ＱＤ）１５ｍｇ投与群、化合物１を１日２回（ＢＩＤ）１５ｍｇ投与群、またはプラセボＢＩＤ処置群のいずれかに１：１：１で無作為化された。被験体は、滅菌済みの事前に充填された使い捨てシリンジとして供給された、マスクされた試験薬（化合物１またはプラセボ）を自己投与した。被験体は、４８週間の処置期間中、毎月臨床現場を訪れた。ＩＯＰ評価を含む一連の包括的な眼科評価は、圧平眼圧測定またはＴｏｎｏ－Ｐｅｎ（登録商標）のいずれかで１２週間ごとに実施され、その方法は研究全体を通じて一貫していた。１日目と２４週目に、投与前にＩＯＰを測定した。

【0233】

ＩＯＰデータは、混合モデル反復測定ＡＮＣＯＶＡを使用して分析され、被験体内の反復測定として訪問が行われた。このモデルには、ベースラインからの変化が従属変数として含まれていた。モデルからのｐ値はベースラインＩＯＰによって調整した。
結果

【0234】

正常なＩＯＰをもつ糖尿病患者の両眼（試験眼および僚眼）で平均した眼圧（ｍｍＨｇ）への化合物１の効果は、図１Ｄおよび表５に要約されている。

【表5】

【0235】

図１Ｄは、化合物１ １５ｍｇをＱＤ（丸）で、化合物１ １５ｍｇをＢＩＤ（四角）で、およびプラセボ（三角）を投与されたすべての患者における、患者レベルのＩＯＰ（各患者の両眼の平均）のベースラインからの平均的な経時変化を示す。ベースラインからのＩＯＰの変化は、化合物１のＱＤ（ｐ＝０．０４１）およびＢＩＤ（ｐ＜０．０００１）処置群で統計的に有意であったが、プラセボ群（ｐ＝０．５０２）では有意ではなかった。プラセボと比較した化合物１ ＢＩＤ群のＩＯＰの平均低下は１．１５ｍｍＨｇ（ｐ＝０．０００２）であった。プラセボと比較した化合物１ ＱＤ群のＩＯＰの０．７０ｍｍＨｇの平均低下は（ｐ＝０．０５５２）（ＭＭＲＭ ＡＮＣＯＶＡ）であった。

【0236】

化合物１は、ベースライン後のすべての時点でＩＯＰを低下させたが、プラセボ処置群ではＩＯＰのわずかな上昇が観察された。化合物１の投与量とＩＯＰの低下との関係が観察され、すべての時点でＢＩＤの投与量のほうが低下が大きく、０．２２～０．７１ｍｍＨｇの範囲であった。混合効果モデルの反復測定分析により、ベースラインからの変化は、化合物１のＱＤ（ｐ＝０．０４１）およびＢＩＤ（ｐ＜０．０００１）処置群について統計学的に有意であったが、プラセボ群（ｐ＝０．５０２）では有意ではなかったことが示された。プラセボと比較した化合物１ ＢＩＤ群のＩＯＰの１．１５ｍｍＨｇの平均低下は統計上有意であった（ｐ＝０．０００２）。ただし、プラセボと比較した化合物１ ＱＤ群の０．７０ｍｍＨｇの低下は、統計的有意性に達しない傾向を示した（ｐ＝０．０５５２）。２４週目の訪問時には、薬物動態を評価することができるように、ＩＯＰ測定後までＡＭの投与を控えた。ＢＩＤおよびＱＤ投与群でそれぞれ約１２時間または２４時間の投与間隔があったにもかかわらず、ＩＯＰの低下は、ＡＭ投与が控えられなかった他の時点と同様であった、これは化合物１の持続的なＩＯＰ低下効果を示唆している。
実施例３：延長した４８週間の治験における化合物１の皮下投与によるＩＯＰ効果。

【0237】

糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を伴わず、視力が２０／４０以上の中等度から重度の非増殖性糖尿病性網膜症（ＮＰＤＲ）の１６７人の患者を、ＮＰＤＲの処置における化合物１（ナトリウム塩）の効果に関する４８週間の研究に登録した。ＩＯＰは、ベースラインと、１２、２４、３６、および４８週目に測定した。治験は３つの試験アームで構成された。１）１５ｍｇの化合物１をＢＩＤで皮下投与される患者；２）プラセボをＱＤで皮下投与、および１５ｍｇの化合物１をＱＤで皮下投与されている患者；３）プラセボをＢＩＤで皮下投与されている患者。結果は図２に要約されている。

【0238】

図２の両方のパネルは、ＱＤ群とＢＩＤ群の両方でＩＯＰの低下を示し、用量依存性を支持する傾向がある。２４週目の投与前に測定されたＩＯＰ（楕円）は、ＱＤ投与を支持する持続的なＩＯＰ効果を示す（ＢＩＤは前の投与から１２時間超、ＱＤは前の投与から２４時間超）。ＭＭＲＭ（混合効果モデルの反復測定）分析ＬＯＣＦ：ベースラインからの処置内変化－化合物１、ＱＤ、ｐ＝０．０４；化合物１、ＢＩＤ、ｐ＜０．０００１；化合物１群対プラセボの比較－化合物１、ＱＤ、ｐ＝０．０５５３；化合物１、ＢＩＤ、ｐ＜０．０００２。
実施例４：化合物１の局所眼内投与は、正常眼圧のウサギのＩＯＰを低下させる。

【0239】

化合物１のＩＯＰへの影響を調べるために、化合物１を、正常眼圧のニュージーランド白ウサギへの皮下注射か局所点眼により送達し、ＩＯＰを経時的に追跡した（図３Ａ～図３Ｃ）。この研究では、２５匹の雌のニュージーランド白ウサギに化合物１のナトリウム塩を７日間ＱＤまたはＢＩＤで両眼に局所投与（３０μＬ滴）するか、または１日２回皮下投与するか、またはビヒクルを１日２回両眼に局所投与した。点眼薬（４％化合物１またはビヒクル）が投与され、試験スタッフは処置に対してマスクされた。

【0240】

５つの用量群（１群にウサギ５匹）を試験した：１）ビヒクル対照－１５％ＨＰβＣＤ（１％デキストロース）；２）１．５％（１５ｍｇ／ｍＬ）化合物１、ＢＩＤ；３）４％（４０ｍｇ／ｍＬ）化合物１、ＢＩＤ；４）４％（４０ｍｇ／ｍＬ）化合物１、ＱＤ；５）１０ｍｇ／ｋｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）化合物１、ＢＩＤ皮下投与。

【0241】

ＩＯＰの測定は、ベースライン時（投与開始前）、および２～８日目に１日１回実施した。ＩＯＰ測定を実施する前に、１～２滴の０．５％プロパラカイン溶液を局所麻酔として眼に適用した。ＩＯＰ測定は、朝の投薬の２時間後に空気眼圧計で実施した。唯一の例外は、８日目の測定であり、最終投与の２４時間後に実施された。

【0242】

ＩＯＰデータは、混合設計の２因子ＡＮＯＶＡを使用して分析し、時間を被験体内因子、処置を被験体間因子として用いた。７日目と８日目のＩＯＰ値は、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析した。７日目と８日目のベースラインＩＯＰからの変化を各動物について計算し、結果として得られる値を一元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析した。曲線下面積（ＡＵＣ）は、各群の研究全体を通して、すべての朝のＩＯＰ測定値について計算した。異なる群のＡＵＣ値は、一元配置ＡＮＯＶＡを使用して分析した。適切な場合には、Ｔｕｋｅｙの多重比較検定を使用して事後検定を行った。有意水準は０．０５に設定した。

【0243】

４％化合物１のＱＤおよびＢＩＤでの局所眼内投与は、ビヒクル対照または１．５％化合物１ ＢＩＤの局所投与よりも有意に大きなＩＯＰ低下作用を示した（ｐ≦０．００１；ＡＮＯＶＡ）。

【0244】

ＩＯＰの定常状態の効果は、４．０％の化合物１の毎日の局所眼投与後３日目までに観察された。ＩＯＰの有意な低下は、化合物１を高用量局所眼投与した２つの群で、最後の投与から２４時間後の８日目でも持続した。ビヒクル対照と比較して、１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＤ皮下注射の有意な最大ＩＯＰ低下効果が３日目および４日目に観察されたが（ｐ＜０．０１）、その効果はウサギでは投与の最終日（７日目）まで持続せず、ビヒクル対照または１．５％化合物１のＢＩＤとの差はなかった。

【0245】

試験中、化合物１の有害作用は、細隙灯生体顕微鏡を使用した局所耐性には観察されなかった。眼科検査でのＭｃＤｏｎａｌｄ－Ｓｈａｄｄｕｃｋ（修正）スコアリングにより、１日目に各群の一部のウサギに軽度の結膜充血（スコア’＋１’）が示唆されたが、４日目にこの所見の発生率は低下した。これらの知見は、投与後２４時間持続しなかった（８日目）。

【0246】

ウサギでのＩＯＰ低下は、皮下投与よりも局所眼内投与による方が大きかった。この結果は、ＩＯＰ調節への化合物１の局所作用を裏付ける。

【0247】

図３Ａは、ビヒクル対照と比較したＩＯＰの日平均変化を示している。４％化合物１の局所眼（ＴＯ）ＱＤまたはＢＩＤでのＩＯＰの低下は、投与後２４時間持続した（８日目）。図３Ｂに示すように、ＱＤまたはＢＩＤで投与された４％化合物１、ＴＯの７日間にわたるＩＯＰ値の曲線下面積の計算値は、ＴＯビヒクル対照（ビヒクル）のＩＯＰ ＡＵＣ値または１．５％ＴＯ ＢＩＤまたは１０ｍｇ／ｋｇ皮下（ＳＣ）ＢＩＤよりも統計的に有意に低かった。ｎ＝５／群；^＊ｐ≦０．０５、ビヒクルと比較；^＊＊ｐ≦０．０１、ビヒクルと比較；＃ｐ≦０．０５、化合物１ １．５％ ＢＩＤと比較；＃＃ｐ≦０．００１、化合物１ １．５％ ＢＩＤと比較。

【0248】

図３Ｃに示すように、化合物１の局所眼投与は、ニュージーランド白ウサギにおいて皮下投与よりもＩＯＰの大幅な低下をもたらした。観察されたＩＯＰの低下は、最後の投与後２４時間持続した。
実施例５：化合物１の局所眼内投与は、正常眼圧のマウスのＩＯＰを低下させ、流出能を増加させる。

【0249】

Ｃ５７マウスのナイーブ眼のＩＯＰに対する化合物１の効果を、１日１回の局所投与後３日間モニターした。さらに、ＳＣにおけるＴｉｅ－２経路の役割、およびＩＯＰの調節における通常の流出経路の役割のために、流出能に対する化合物１のＩＯＰ低下効果をマウスの眼で評価した。
方法

【0250】

マウスは、許容され得る動物の管理および使用のガイドラインに従って取り扱われた。Ｃ５７ＢＬ／６（Ｃ５７）マウスを透明なケージで飼育／収容し、１２時間：１２時間の明暗サイクルで２１℃の飼育室で飼育した。マウスは４～６か月齢で検査された。
ＩＯＰ測定

【0251】

各動物を、片方の眼に１つのマスクされた処置（点眼薬、４％化合物１またはビヒクル）、反対側の眼にもう１つのマスクされた処置を１日１回、３日間連続して受けるように無作為に割り当てた。両眼のＩＯＰは、点眼薬の投与前に、リバウンド眼圧測定を用いて毎日午前１１時から午後１時の間に測定した。３日目にＩＯＰ測定値を収集した後、化合物１またはプラセボの最後の１滴を投与し、２時間後および４時間後にＩＯＰを再度測定した。ＩＯＰ測定のために、マウスをケタミン（６０ｍｇ／ｋｇ）とキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。マウスが動きを停止し、浅い眠りに漂っている間の麻酔がかかるまでに、ＩＯＰを直ちに測定した。記録された各ＩＯＰ測定値は、１時点につき６回の独立した測定値の平均の結果であり、同じ眼から合計３６回の測定値が得られた。
流出能測定

【0252】

ｉＰｅｒｆｕｓｉｏｎシステムをマウスの流出能の測定に使用した。このシステムは、低流量（ｎＬ／分）のマウスの両眼の流出能を測定するように設計されている。流出能は、房水が線維柱帯から流れて定常状態のＩＯＰを維持する能力の尺度である。

【0253】

化合物１またはプラセボのいずれかによる３日間の処置の後、眼球を除去し、マスクした方法で流出能を測定した。簡単に説明すると、マウスをイソフルランを使用して安楽死させ、新たに眼球除去されたマウスの両眼を、少量のシアノアクリレート接着剤を使用して、温度制御された灌流チャンバ内の２つの安定化プラットフォームに取り付けた。灌流チャンバに、リン酸緩衝生理食塩水（ＤＢＧ、５．５ｍＭ）中の予熱したＤ－グルコースを充填し、３５℃に温度調節した。ガラス製マイクロニードルに、実施例４に記載の局所処置と同じ、マスクした方法でビヒクルかまたは１０μＭの化合物１のいずれかを埋め戻した。マイクロニードルを、２つの平行な灌流システムに接続し、実体顕微鏡を使用して視覚化されたマイクロマニピュレーターを使用して各眼球の前房に挿入した。

【0254】

マウスの両眼を９ｍｍＨｇで４５～６０分間灌流して順応させ、薬物またはビヒクルを流出経路に送達した後、４．５、６、７．５、９、１０．５、１２、１５、１８、および２１ｍｍＨｇの９つの連続した圧力ステップを行った。眼球からの流出を複数の圧力で測定して流出能を測定した。

【0255】

非線形流圧モデルを使用して、マウスの流出能の圧力依存性を説明した。基準の能力は、生きているマウスの通常の流出経路にわたる生理的な圧力低下に近似した、８ｍｍＨｇの基準圧力で分析した。対応のある両側ｔ検定を使用して、両眼の間の能力の差が統計的に有意であると判断した。
結果

【0256】

処置前のＩＯＰの変化を、処置前（０日目）と処置（プラセボまたは化合物１）とを比較することによって評価した（平均±標準誤差、ｎ＝１４）。ＩＯＰは、投与の前に３日間連続して１日１回測定した。図４Ａに示すように、化合物１は、０日目のＩＯＰと比較して、１日目と２日目の投与直前の測定でそれぞれ－０．７４±０．４３ｍｍＨｇおよび－１．００±０．２７ｍｍＨｇだけＩＯＰを経時的に低下させ、３日目の投与前に測定されたＩＯＰの変化は－１．６±０．３ｍｍＨｇとなった。ＩＯＰの低下は、３日目に最大かつ有意であったため（ｐ＝０．０１７）、ＩＯＰは、３日目の処置後２時間および４時間の２つの追加の時点で評価した。ＩＯＰの低下は、これらの追加の時点でより顕著であり、約３０％の大幅な低下が見られた（平均±ＳＥ：０日目の前処置とプラセボ処置の両方と比較して、２時間で－３．８５±１．１ｍｍＨｇ、４時間で－３．１±０．６ｍｍＨｇ；プラセボ処置した眼のみと比較した場合、２時間で－５．６６±１．０ｍｍＨｇ、４時間で－４．８７±０．７５ｍｍＨｇ；対応のあるスチューデントのｔ検定により、ｐ＜０．０１）（図４Ｂ）。

【0257】

化合物１で処置した眼の流出能（中央のバーは中央値であり、範囲は最小から最大を示し、個々のデータポイントが示されている、ｎ＝９）を３日間評価し（^＊ｐ≦０．０５、^＊＊ｐ≦０．０１）、薬剤とプラセボ処置した反対側の眼を比較した。図４Ｃに示すように、化合物１は、対照と比較して流出能を３３％大幅に増加させた（３．４±０．４対２．５±０．２ｎＬ／ｍｉｎ／ｍｍＨｇ、ｐ＝０．０４７）。

【0258】

流出能の増加は、マウスとウサギの両方におけるＶＥ－ＰＴＰ阻害の最大ＩＯＰ効果と一致していた。マウスとヒトＣＯ経路は両方とも連続的なＳＣを有するという類似性があり、ヒトのＩＯＰ低下効果が流出能の増加によって媒介され得ることが示唆される。
実施例６：ＶＥ－ＰＴＰとＴｉｅ－２の発現は両方ともシュレム管に局在する。

【0259】

化合物１の有望な通常の流出先を決定するために、ＶＥ－ＰＴＰ発現をマウスの前眼部で評価した。
方法
化合物１によるマウスの処置

【0260】

ＶＥ－ＰＴＰ発現を、内因性ＶＥ－ＰＴＰプロモーターから核局在性β－ガラクトシダーゼを発現するＶＥ－ＰＴＰノックインレポーターマウス（ＶＥ－ＰＴＰ／ｍｕｔ）のＳＣの内皮で評価した。Ｃ５７ＢＬ／６ＪＲｊマウスも対照動物として実験に使用した。ケタミン（１２５ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１２．５ｍｇ／ｋｇ）を使用してマウスを麻酔した。１０μＬの化合物１の点眼液（４％化合物１）またはビヒクルを各眼に適用した。投与の１時間後にマウスを安楽死させ、眼球を免疫蛍光分析のために処理してＴｉｅ－２リン酸化を検出した。
抗体

【0261】

以下の一次抗体を、示された濃度での免疫蛍光染色に使用した：ＶＥ－ＰＴＰ（ラット－ａ－マウス－ＶＥ－ＰＴＰ、クローン１０９．１、１０μｇ／ｍＬ）、ＶＥ－カドヘリン（ウサギ－ａ－マウス－ＶＥ－カドヘリン、ｐＡＢ４２）、Ｐｒｏｘ１（ヤギ－抗ヒト－Ｐｒｏｘ１、ＡＦ－２７２７、２μｇ／ｍＬ）；ＰＥＣＡＭ－１（ラット－抗マウスＰＥＣＡＭ－１、クローン１Ｇ５．１（３μｇ／ｍＬ）＋クローン５Ｄ２．６（１μｇ／ｍＬ）；Ｔｉｅ－２（ヤギ－抗マウス－Ｔｉｅ－２、ＡＦ７６２、５μｇ／ｍＬ）；ホスホ－Ｔｉｅ－２（ウサギ－ａ－ｐＹ９９２－Ｔｉｅ２、ＡＦ２７２０、１０μｇ／ｍＬ）。以下のＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ標識二次抗体を２μｇ／ｍＬの濃度で使用した：ロバ－抗ラット－ＩｇＧ－Ａｌｅｘａ－４８８（Ａ－２１２０８）；ロバ－抗ヤギ－ＩｇＧ－Ａｌｅｘａ－５６８（Ａ－１１０５７）；ロバ－抗ヤギ－ＩｇＧ－Ａｌｅｘａ－６４７（Ａ－１００４２）；ロバ－ａ－ウサギ－ＩｇＧ－Ａｌｅｘａ－５６８（Ａ－２１４４７）。
β－ガラクトシダーゼ活性の検出

【0262】

β－ガラクトシダーゼ活性を検出するために、除去した眼球を２％ＰＦＡで１５分間、ＲＴで固定した後、Ｘ－Ｇａｌ染色液（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ Ｘ－Ｇａｌ、５ｍＭ Ｋ_４Ｆｅ（ＣＮ）_６、５ｍＭ Ｋ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２）中３７℃で一晩インキュベートした。翌日、角膜を分離し、透過処理し、ブロッキングバッファー（ＰＢＳ中５％ロバ血清、０．３％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００）中、ＲＴで１時間ブロックし、ブロッキングバッファー中で一次抗体ともに４℃で一晩インキュベートした。洗浄バッファー（ＰＢＳ中０．３％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００）で１５分間、ＲＴで６回洗浄した後、角膜をブロッキングバッファー中で二次抗体とともに暗所で４時間、ＲＴでインキュベートし、続いて洗浄バッファーで１５分間、ＲＴで６回洗浄した後、ＤＡＫＯ蛍光マウンティング培地にマウントした。分析は、共焦点顕微鏡を使用して行った。
免疫蛍光染色

【0263】

ホールマウント角膜標本の免疫蛍光染色のために、マウスの脈管構造をＰＢＳで灌流し、続いて左心室を介して１％ＰＦＡで灌流した。眼球を除去し、眼球を４％ＰＦＡで３０分間、ＲＴで固定し、続いて固定液（ＰＢＳ中１％ＰＦＡ、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００、０．１％ＮＰ－４０）中で３０分間、ＲＴでインキュベートした。固定した眼球から角膜を分離し、透過処理し、ブロッキングバッファー（ＰＢＳ中５％ロバ血清、０．２％ＢＳＡ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００）中、ＲＴで１時間または一晩ブロックした。ブロッキングバッファーに希釈した一次抗体とのインキュベーションをＲＴで一晩行った。洗浄バッファー（ＰＢＳ中０．３％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００）で６０分間、ＲＴで６回洗浄した後、角膜をブロッキングバッファーに希釈した二次抗体とともにＲＴで一晩インキュベートし、続いて洗浄バッファーで３０分間、ＲＴで６回洗浄した後、ＤＡＫＯ蛍光マウンティング培地にマウントした。分析は、共焦点顕微鏡を使用して行った。ホスホチロシンを検出するために、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムをすべてのバッファーに添加した。

【0264】

眼球のクリオスタット切片の免疫蛍光染色のために、マウスの脈管構造をＰＢＳで灌流し、続いて左心室を介して１％ＰＦＡで灌流した。眼球を除去し、眼球を２％ＰＦＡで１５分間、ＲＴで固定し、続いてＰＢＳで３×５分間洗浄し、最適切断温度（ＯＣＴ）培地（Ｎｅｇ－５０）に包埋し、－１６°Ｃで切断した。切片を、ＶＥ－ＰＴＰに対して１０μｇ／ｍＬ ｍＡｂ１０９．１、またはマウスＶＥ－カドヘリンに対して５μｇ／ｍＬ ｐＡｂ４２とともにインキュベートし、続いて二次抗体とともにインキュベートした。
組織学的解析

【0265】

成体ネズミの眼の組織学的解析のために、マウスの脈管構造をＰＢＳで灌流し、続いて左心室を介して１％ＰＦＡで灌流した。眼球を除去し、眼球を２％ＰＦＡで１５分間、ＲＴで固定し、続いてＸ－Ｇａｌ染色液中で３７℃で一晩インキュベートした。眼を４％ＰＦＡでＲＴで２時間、後固定し、ＯＣＴ（最適切断温度の化合物）に包埋し、凍結した。凍結したブロックを１０μｍの切片に切断した。分析は、共焦点顕微鏡を使用して行った。
結果

【0266】

野生型（ＶＥ－ＰＴＰ^＋／＋）またはＶＥ－ＰＴＰプロモーター下でβ－ガラクトシダーゼを発現するヘテロ接合のノックインマウス（ＶＥ－ＰＴＰ^{＋／ｍｕｔ}）のいずれかの成体マウスの眼をＸ－Ｇａｌ染色後に輪切りにし、ＶＥ－ＰＴＰ発現を視覚化した。図５Ａに示すように、β－ガラクトシダーゼ活性はＳＣの核で検出されたが、ＶＥ－ＰＴＰ^{＋／ｍｕｔ}マウスのＴＭでは検出されなかった。並行して、成体マウスの眼の矢状クライオスタット切片を、ＶＥ－ＰＴＰ（図５Ｂ、左上）またはＶＥ－カドヘリン（図５Ｂ、右上）に特異的なモノクローナル抗体で染色した。

【0267】

ＶＥ－ＰＴＰ^＋／＋またはＶＥ－ＰＴＰ^{＋／ｍｕｔ}マウスの成体マウス眼のホールマウント免疫蛍光分析では、眼球除去した眼をホールマウントとしてＸ－ｇａｌまたはＰＥＣＡＭ－１、Ｐｒｏｘ－１、およびＴｉｅ－２を検出する抗体で染色した。角膜輪部の全体の厚さは共焦点イメージングによって視覚化した。ＳＣを含む光学切片のサブセットを示す。ＳＣ内皮細胞はＰＥＣＡＭ－１、Ｐｒｏｘ１、およびＴｉｅ－２を発現した（図５Ｃ）。

【0268】

ＶＥ－ＰＴＰ媒介性シグナル伝達を評価するために、ＶＥ－ＰＴＰ阻害後のＳＣにおけるチロシンリン酸化およびＴｉｅ－２の活性化を、化合物１の単回局所眼内投与の１時間後に評価した。化合物１またはビヒクルのいずれかで１時間局所的に処置され、ＰＥＣＡＭ－１、ｐＹ９９２－Ｔｉｅ－２および全Ｔｉｅ－２について染色された成体マウスの眼のホールマウント免疫蛍光染色を行った。角膜輪部の全体の厚さを共焦点イメージングによって視覚化した。ＳＣを示す光学切片のサブセットを図５Ｄに示す（スケールバー：２０μｍ；ＳＣ＝シュレム管；ＡＶ＝房水静脈。ＣＢ＝毛様体；ＢＶ＝血管；ＴＭ＝線維柱帯）。

【0269】

図５Ｄに示すように、チロシンリン酸化Ｔｉｅ－２に特異的な抗体によるＳＣの染色は、化合物１の局所眼内投与後に増強された。

【0270】

ＳＣ内皮のハイブリッドの性質と一致して、レポーター遺伝子発現で評価した場合、ＶＥ－ＰＴＰは均一に発現しておらず、発現レベルは一般に血管内皮細胞よりも低いようであった。しかし、ＳＣの内壁を含むすべての領域で発現が見出された。

【0271】

本明細書の例は、線維柱帯の細胞上で様々な内皮マーカーが発現しているにもかかわらず、ＴＭはＴｉｅ－２やＶＥ－ＰＴＰを発現しないことを示唆する。知見は、化合物１のＩＯＰ低下効果がＳＣ内皮に媒介され得ることを示唆する。

【0272】

図７は、ヒトドナーの眼のＳＣにおけるＶＥ－ＰＴＰ（ＨＰＴＰ－β）の発現を示す。左パネルは、ＶＥ－ＰＴＰに特異的な抗体を使用して、シュレム管（ＳＣ）の内皮細胞に限定された、ヒトドナーの眼からの通常の流出組織のラベリングを示す。右パネルは、血管内皮細胞マーカーであるＣＤ３１に対する抗体によるＳＣの選択的染色を示す。分析した切片は、細胞核を限局化するためにＤＡＰＩで対比染色した。ＴＭ：線維柱帯、倍率バー＝５０μｍ。ウサギ抗ヒトＶＥ－ＰＴＰ抗体（ｈＶＥ－ＰＴＰ１～８）は、ヒトＶＥ－ＰＴＰの細胞外フィブロネクチンＩＩＩ型様ドメイン１～８の組換え型に対してウサギで生成され、抗原を使用してアフィニティー精製された。
実施例７：化合物１の局所眼内投与は、マウスのシュレム管の面積を増強する。

【0273】

化合物１の眼内投与によるＶＥ－ＰＴＰの阻害がマウスのＳＣサイズに有益な効果をもたらすかどうかを判断するために、４週齢のＣ５７Ｂｌ６マウスを４％化合物１またはビヒクルを含む点眼薬（５μＬ）を用いてＢＩＤで４週間、１日２回処置した。点眼薬を適用する前に、イソフルラン蒸発器を使用してマウスを麻酔した。角膜のホールマウントをＰＥＣＡＭ－１で染色し（図６Ａ）、ＳＣ面積を測定した（図６Ｂ）。図６Ａに示すように、示されている２０倍の視野は１４６μｍ^２の面積を表す。画像は、０．８９μｍのステップサイズと１エアリーユニットのピンホールを備えたＺスタックとしてキャプチャされ、最大強度の投影として表示される。定量化のために（図６Ｂ）、２匹のマウスの４つの眼に対して条件ごとに１６枚の２０倍画像でＳＣ面積を測定した；^＊ｐ≦０．０５。化合物１による処置は、ビヒクルと比較して、局所眼内化合物１処置でＳＣ面積を約１２．２％（±４．７％；ｐ＝０．０２２）増強した。
実施例８：化合物１のＱＤとＢＩＤでの眼局所投与の効果を研究する第ＩＢ相試験。

【0274】

多施設二重遮蔽無作為化プラセボ対照反復用量漸増（ＭＡＤ）コホート試験が、最大４８人の正常眼圧患者において実施された。コホート１の被験体の場合、１日目の両眼のＩＯＰは１２ｍｍＨｇ～２３ｍｍＨｇの間（両端を含む）であった。コホート２～４は、スクリーニング中の２つの別々の日のＩＯＰ評価のすべての時点で、処置前のＩＯＰが少なくとも片方の眼で１６ｍｍＨｇ以上２３ｍｍＨｇ以下、両眼で２３ｍｍＨｇ以下の被験体に限定された。追加の炭酸脱水酵素阻害剤の液滴またはコリン作動薬の液滴を投与された被験体は、－１日目の少なくとも７日前から洗い流された。

【0275】

試験デザインを図８に示す。図８は、コホート１～３が１日１回の投与を７日間受けたのに対し、コホート４は１日２回の投与を７日間受けたことを示している。－１日目（投与１日目の前日）、１日目、および７日目に、すべてのコホートについて、両眼のＩＯＰのベースラインの昼間の時点の評価を、投与前と、翌日の予定投与時間に対して投与後２、４、および８時間に行った。

【0276】

コホート１～４では、ＰＫ評価のための採血は、１日目と６日目の投与前、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、および１２時間に実施された。

【0277】

以下の表６は、各コホートに投与された化合物１の点眼液を示す。

【表6】

【0278】

コホート１では、１日目と２日目の朝に、すべての被験体に１回の投与（それぞれの用量レベルに対応する投与溶液（化合物１またはプラセボ）の約３０μＬの１滴）を右眼のみに行った。懸念の原因となる治験薬（ＩＭＰ）に関連するＡＥが観察されなかった場合は、３日目から７日目の朝に１日１回両眼に処置を投与した。それ以降のすべてのコホートでは、用量投与は７日間すべて両眼に行った（ただし、コホート４では、１～６日目に１日２回（午前と午後）両眼に投与され、７日目の朝に両眼に最終の単回投与が投与された）。

【0279】

昼間の時点でのＩＯＰの評価を、すべてのコホートで１日目と７日目に投与前と投与後２、４、８時間に両眼で実施した。

【0280】

治験に使用した化合物１の点眼液は、１５％ ｗ／ｖ ＨＰβＣＤおよび１％ ｗ／ｖマンニトールを含有するビヒクル中の化合物１（０．５％ ｗ／ｖ～４．０％ ｗ／ｖ、または５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ；ナトリウム塩として）の無菌の保存されていない溶液として製剤化し、１Ｎ塩酸および／または１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５～７．５に調整した。この溶液を０．２２μｍの滅菌フィルターで濾過し、０．５ｍＬを、眼科用送達に適した使い捨ての無菌の用量投与ボトルに無菌的に充填した。プラセボは、化合物１点眼液のビヒクルと同じであった。化合物１は、米国薬局方（ＵＳＰ）の管理された室温で保存した。

【0281】

図９は、ＡＮＣＯＶＡモデルが化合物１のＩＯＰ低下における用量反応を支持したことを示している。図９のデータは、４０ｍｇ／ｍＬのＱＤおよびＢＩＤ用量での試験眼の昼間の平均低下量が、１５ｍｇ／ｍＬ用量よりも優れており、それぞれ－１．９３ｍｍＨｇ（ｐ＝０．００３）および－２．２４ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１）であったことを示す。

【0282】

図１０は、４０ｍｇ／ｍＬ投与により、処置レジメンの１日目と７日目の投与後２、４、８時間にＩＯＰがベースラインから大幅に低下したことを示している。

【0283】

図１１は、４０ｍｇ／ｍＬ投与により、７日目の投与前０時間の時点（前回の投与から１２時間後）でＩＯＰの低下が持続していたことを示している。
実施形態

【0284】

以下の非限定的な実施形態は、本発明の例示的な例を提供するが、本発明の範囲を限定するものではない。

【0285】

実施形態１． 流体流出を調節することを必要とする被験体の眼において流体流出を調節するための方法であって、該方法が、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を被験体に投与することを含み、被験体にＴｉｅ－２活性化物質を投与すると、投与しない場合と比較して、流体流出が少なくとも約２０％調節される方法。

【0286】

実施形態２． 投与によって調節される流体流出が房水の流出である、実施形態１に記載の方法。

【0287】

実施形態３． 投与により被験体の眼の眼圧が少なくとも約１５％低下する、実施形態１または２に記載の方法。

【0288】

実施形態４． Ｔｉｅ－２活性化物質の投与により被験体のシュレム管でＴｉｅ－２が活性化される、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。

【0289】

実施形態５． Ｔｉｅ－２活性化物質が被験体のシュレム管でＨＰＴＰβに結合する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0290】

実施形態６． Ｔｉｅ－２活性化物質が被験体のシュレム管でＨＰＴＰβを阻害する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。

【0291】

実施形態７． 調節が、被験体の眼における流体流出の増加である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。

【0292】

実施形態８． 流体流出が少なくとも約２５％増加する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。

【0293】

実施形態９． 流体流出が、約２ｎＬ／分／ｍｍＨｇから約４ｎＬ／分／ｍｍＨｇ増加する、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。

【0294】

実施形態１０． 投与が局所的である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0295】

実施形態１１． 投与が被験体の眼に局所的である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0296】

実施形態１２． 投与が皮下である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

【0297】

実施形態１３． Ｔｉｅ－２活性化物質が被験体に単位剤形として投与される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0298】

実施形態１４． 単位剤形が液滴として製剤化されている、実施形態１３に記載の方法。

【0299】

実施形態１５． 液滴が単位剤形の約１質量％～約５質量％の量のＴｉｅ－２活性化物質を含む、実施形態１４に記載の方法。

【0300】

実施形態１６． 液滴が薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、実施形態１４に記載の方法。

【0301】

実施形態１７． 薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、実施形態１６に記載の方法。

【0302】

実施形態１８． 薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、実施形態１６に記載の方法。

【0303】

実施形態１９． 実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法であって、Ｔｉｅ－２活性化物質が、式

【化39】

の化合物｛式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり、Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり、Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇまたはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、または

【化40】

の化合物｛式中、
－Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
－Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）である｝、
またはその薬学的に許容され得る塩である。

【0304】

実施形態２０．
・Ａｒｙｌ^１が、置換または非置換のフェニルであり；
・Ａｒｙｌ^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
・Ｘが、アルキレンである、
実施形態１９に記載の方法。

【0305】

実施形態２１．
－Ａｒｙｌ^１が、置換フェニルであり；
－Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；
－Ｘが、メチレンである、
実施形態１９または２０に記載の方法。

【0306】

実施形態２２． Ｔｉｅ－２を活性化する前記化合物が、以下の式

【化41】

の化合物であり、式中、
－Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり；
－Ａｒｙｌ^２は、置換ヘテロアリールであり；
－Ｘは、メチレンであり；
－Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかもしくは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一体となって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合を形成するか、または化学結合であり；
－Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり；
－Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである、
実施形態１９～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0307】

実施形態２３． 実施形態２２に記載の方法であって、
－Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ^２は、置換チアゾール部分であり、
－Ｘは、メチレンであり、
－Ｌ^２は、Ｌ^２が結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し、
－Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｃはＨであり、
－Ｒ^ｄはＨである、
方法。

【0308】

実施形態２４． Ａｒｙｌ^２が、

【化42】

であり、式中、
－Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態１９～２３のいずれか１つに記載の方法。

【0309】

実施形態２５．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態２４に記載の方法。

【0310】

実施形態２６．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態２４に記載の方法。

【0311】

実施形態２７．
－Ａｒｙｌ^１が、４－フェニルスルファミン酸であり；
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
－Ｒ^ｅが、Ｈであり；
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、
実施形態１９～２６のいずれか１つに記載の方法。

【0312】

実施形態２８． 化合物が、

【化43】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0313】

実施形態２９． 化合物が、

【化44】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0314】

実施形態３０． 実施形態２４に記載の方法であって、
－Ａｒｙｌ^１は、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅはＨであり、
－Ｒ^ｆはアルキルである
方法。

【0315】

実施形態３１． 化合物が、

【化45】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0316】

実施形態３２． 化合物が、

【化46】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0317】

実施形態３３． 実施形態１９から２３のいずれか１つに記載の方法であって、Ａｒｙｌ^２が、

【化47】

、
の化合物｛式中、
－Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である
方法。

【0318】

実施形態３４．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態３３に記載の方法。

【0319】

実施形態３５．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態３３に記載の方法。

【0320】

実施形態３６．
－Ａｒｙｌ^１が、４－フェニルスルファミン酸であり；
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
－Ｒ^ｅが、Ｈであり；
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、
実施形態３３に記載の方法。

【0321】

実施形態３７． 化合物が、

【化48】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0322】

実施形態３８． 化合物が、

【化49】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0323】

実施形態３９． 化合物が、

【化50】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0324】

実施形態４０． 化合物が、

【化51】

である、実施形態１９に記載の方法。

【0325】

実施形態４１． シュレム管の面積を増加させることを必要とする被験体のシュレム管の面積を増加させるための方法であって、前記方法が前記被験体に治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を投与することを含み、前記被験体に前記Ｔｉｅ－２活性化物質を投与すると、投与しない場合と比較して、前記シュレム管の面積が少なくとも約１０％増加する、方法。

【0326】

実施形態４２． 投与により、被験体の眼の眼圧が少なくとも約３０％低下する、実施形態４１に記載の方法。

【0327】

実施形態４３． Ｔｉｅ－２活性化物質の投与により、被験体のシュレム管でＴｉｅ－２が活性化される、実施形態４１または４２に記載の方法。

【0328】

実施形態４４． Ｔｉｅ－２活性化物質が、被験体のシュレム管でＨＰＴＰβに結合する、実施形態４１～４３のいずれか１つに記載の方法。

【0329】

実施形態４５． Ｔｉｅ－２活性化物質が、被験体のシュレム管でＨＰＴＰβを阻害する、実施形態４１～４４のいずれか１つに記載の方法。

【0330】

実施形態４６． 投与が局所的である、実施形態４１～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0331】

実施形態４７． 投与が被験体の眼に局所的である、実施形態４１～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0332】

実施形態４８． 投与が皮下である、実施形態４１～４５のいずれか１つに記載の方法。

【0333】

実施形態４９． Ｔｉｅ－２活性化物質が、被験体に単位剤形として投与される、実施形態４１～４８のいずれか１つに記載の方法。

【0334】

実施形態５０． 単位剤形が液滴として製剤化されている、実施形態４９に記載の方法。

【0335】

実施形態５１． 液滴が、単位剤形の約１質量％～約５質量％の量のＴｉｅ－２活性化物質を含む、実施形態４９に記載の方法。

【0336】

実施形態５２． 液滴が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、実施形態５０または５１に記載の方法。

【0337】

実施形態５３． 薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、実施形態５２に記載の方法。

【0338】

実施形態５４． 薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、実施形態５２に記載の方法。

【0339】

実施形態５５． 実施形態４１～５４のいずれか１つに記載の方法であって、Ｔｉｅ－２活性化物質が、式

【化52】

の化合物｛式中、
Ａｒｙｌ^１は、置換または非置換のアリール基であり、Ａｒｙｌ^２は、置換または非置換のアリール基であり、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり、Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｇまたはＮＨＣＯＲ^ｇ（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、または

【化53】

、
の化合物｛式中、
－Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｄのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
－Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^ｃのいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ^ｇは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）である｝、
またはその薬学的に許容され得る塩である、方法。

【0340】

実施形態５６．
－Ａｒｙｌ^１が、置換または非置換のフェニルであり；
－Ａｒｙｌ^２が、置換または非置換のヘテロアリールであり；
－Ｘが、アルキレンである、
実施形態５５に記載の方法。

【0341】

実施形態５７．
－Ａｒｙｌ^１が、置換フェニルであり；
－Ａｒｙｌ^２が、置換ヘテロアリールであり；
－Ｘが、メチレンである、
実施形態５５または５６に記載の方法。

【0342】

実施形態５８． 実施形態５５～５７のいずれか１つに記載の方法であって、Ｔｉｅ－２を活性化する化合物が、式

【化54】

（式中、
－Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ^２は、置換ヘテロアリールであり、
－Ｘは、メチレンであり、
－Ｌ^２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ^２が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、またはスルホンアミド結合または化学結合を形成し、
－Ｒ^ａは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｂは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であり、
－Ｒ^ｃは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｄは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）の化合物である、方法。

【0343】

実施形態５９． 実施形態５８に記載の方法であって、
－Ａｒｙｌ^１は、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ^２は、置換チアゾール部分であり、
－Ｘは、メチレンであり、
－Ｌ^２は、Ｌ^２が結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し、
－Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｃはＨであり、
－Ｒ^ｄはＨである、
方法。

【0344】

実施形態６０． Ａｒｙｌ^２が、

【化55】

であり、式中、
－Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態５５～５９のいずれか１つに記載の方法。

【0345】

実施形態６１．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態６０に記載の方法。

【0346】

実施形態６２．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態６０に記載の方法。

【0347】

実施形態６３．
－Ａｒｙｌ^１が、４－フェニルスルファミン酸であり；
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
－Ｒ^ｅが、Ｈであり；
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、
実施形態５５～６２のいずれか１つに記載の方法。

【0348】

実施形態６４． 化合物が

【化56】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0349】

実施形態６５． 化合物が

【化57】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0350】

実施形態６６．
－Ａｒｙｌ^１は、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ^ａは、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ^ｂは、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ^ｅはＨであり、
－Ｒ^ｆはアルキルである、
実施形態６０に記載の方法。

【0351】

実施形態６７． 化合物が

【化58】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0352】

実施形態６８． 化合物が

【化59】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0353】

実施形態６９． 実施形態５５～５９のいずれか１つに記載の方法であって、Ａｒｙｌ^２が、

【化60】

、
の化合物｛式中、
－Ｒ^ｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ^ｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
方法。

【0354】

実施形態７０．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態６９に記載の方法。

【0355】

実施形態７１．
－Ｒ^ｅが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルまたはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり；
－Ｒ^ｆが、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、
実施形態６９に記載の方法。

【0356】

実施形態７２．
－Ａｒｙｌ^１が、４－フェニルスルファミン酸であり；
－Ｒ^ａが、置換または非置換のアルキルであり；
－Ｒ^ｂが、置換または非置換のアリールアルキルであり；
－Ｒ^ｅが、Ｈであり；
－Ｒ^ｆが、ヘテロアリールである、
実施形態６９に記載の方法。

【0357】

実施形態７３． 化合物が

【化61】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0358】

実施形態７４． 化合物が

【化62】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0359】

実施形態７５． 化合物が

【化63】

である、実施形態５５に記載の方法。

【0360】

実施形態７６． 化合物が

【化64】

である、実施形態５５に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
流体流出を調節することを必要とする被験体の眼において流体流出を調節するための方法であって、前記方法が、治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を前記被験体に投与することを含み、前記被験体に前記Ｔｉｅ－２活性化物質を投与すると、投与しない場合と比較して、前記流体流出が少なくとも約２０％調節される、方法。
（項目２）
前記投与によって調節される前記流体流出が、房水の流出である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記投与が、前記被験体の前記眼の眼圧を少なくとも約１５％低下させる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与により、前記被験体のシュレム管でＴｉｅ－２が活性化される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体のシュレム管でＨＰＴＰβに結合する、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体のシュレム管でＨＰＴＰβを阻害する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記調節が、前記被験体の前記眼における前記流体流出の増加である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記流体流出が少なくとも約２５％増加する、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記流体流出が、約２ｎＬ／分／ｍｍＨｇから約４ｎＬ／分／ｍｍＨｇ増加する、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記投与が局所的である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記投与が、前記被験体の前記眼に局所的である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記投与が皮下である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体に単位剤形として投与される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記単位剤形が液滴として製剤化されている、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記液滴が、前記単位剤形の約１質量％～約５質量％の量の前記Ｔｉｅ－２活性化物質を含む、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記液滴が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、式

【化65】

の化合物｛式中、
Ａｒｙｌ ^１ は、置換または非置換のアリール基であり、Ａｒｙｌ ^２ は、置換または非置換のアリール基であり、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり、そしてＹは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ _２ Ｒ ^ｇ またはＮＨＣＯＲ ^ｇ （これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、または

【化66】

（式中、
－Ｌ ^２ は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ａ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ｂ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｃ およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ｃ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ｄ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、およびＲ ^ｃ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；そして
－Ｒ ^ｇ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）である｝、
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
－Ａｒｙｌ ^１ が置換もしくは非置換のフェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ が置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
－Ｘがアルキレンである、
項目１９に記載の方法。
（項目２１）
－Ａｒｙｌ ^１ が置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ が置換ヘテロアリールであり、そして
－Ｘがメチレンである、
項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｔｉｅ－２を活性化する前記化合物が、式

【化67】

の化合物（式中、
－Ａｒｙｌ ^１ は、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ は、置換ヘテロアリールであり、
－Ｘが、メチレンであり、
－Ｌ ^２ は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ が結合している前記窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、またはスルホンアミド結合、または化学結合を形成し；
－Ｒ ^ａ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ ^ｂ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ ^ｃ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、そして
－Ｒ ^ｄ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）
である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
－Ａｒｙｌ ^１ が、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ が、置換チアゾール部分であり、
－Ｘが、メチレンであり、
－Ｌ ^２ が、Ｌ ^２ が結合している前記窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し；
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｃ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｄ が、Ｈである、
項目２２に記載の方法。
（項目２４）
Ａｒｙｌ ^２ が、

【化68】

（式中、
－Ｒ ^ｅ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
－Ａｒｙｌ ^１ が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｅ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｆ が、ヘテロアリールである、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、

【化69】

である、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、

【化70】

である、項目１９に記載の方法。
（項目３０）
－Ａｒｙｌ ^１ が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｅ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｆ が、アルキルである、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、

【化71】

である、項目１９に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が、

【化72】

である、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
Ａｒｙｌ ^２ が、

【化73】

（式中、
－Ｒ ^ｅ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、項目２３に記載の方法。
（項目３４）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ ^ｆ が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
－Ａｒｙｌ ^１ が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｅ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｆ が、ヘテロアリールである、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物が、

【化74】

である、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
前記化合物が、

【化75】

である、項目１９に記載の方法。
（項目３９）
前記化合物が、

【化76】

である、項目１９に記載の方法。
（項目４０）
前記化合物が、

【化77】

である、項目１９に記載の方法。
（項目４１）
シュレム管の面積を増加させることを必要とする被験体のシュレム管の面積を増加させるための方法であって、前記方法が前記被験体に治療有効量のＴｉｅ－２活性化物質を投与することを含み、前記被験体に前記Ｔｉｅ－２活性化物質を投与すると、投与しない場合と比較して、前記シュレム管の面積が少なくとも約１０％増加する、方法。
（項目４２）
前記投与が、前記被験体の前記眼の眼圧を少なくとも約３０％低下させる、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質の前記投与により、前記被験体の前記シュレム管でＴｉｅ－２が活性化される、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体の前記シュレム管でＨＰＴＰβに結合する、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体の前記シュレム管でＨＰＴＰβを阻害する、項目４１に記載の方法。
（項目４６）
前記投与が局所的である、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
前記投与が、前記被験体の前記眼に局所的である、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
前記投与が皮下である、項目４１に記載の方法。
（項目４９）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、前記被験体に単位剤形として投与される、項目４１に記載の方法。
（項目５０）
前記単位剤形が液滴として製剤化されている、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記液滴が、前記単位剤形の約１質量％～約５質量％の量の前記Ｔｉｅ－２活性化物質を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記液滴が、薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む、項目５０に記載の方法。
（項目５３）
前記薬学的に許容され得る賦形剤がデキストロースである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリンである、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記Ｔｉｅ－２活性化物質が、式

【化78】

の化合物｛式中、
Ａｒｙｌ ^１ は、置換または非置換のアリール基であり、Ａｒｙｌ ^２ は、置換または非置換のアリール基であり、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、エステル結合、チオエーテル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、スルホン結合（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）または化学結合であり、Ｙは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ _２ Ｒ ^ｇ またはＮＨＣＯＲ ^ｇ （これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、または

【化79】

（式中、
－Ｌ ^２ は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ が結合している窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合もしくはスルホンアミド結合または化学結合を形成するか、またはＲ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ａ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ｂ 、Ｒ ^ｃ およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ｂ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｃ およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ｃ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、およびＲ ^ｄ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；
－Ｒ ^ｄ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであるか、またはＬ ^２ 、Ｒ ^ａ 、Ｒ ^ｂ 、およびＲ ^ｃ のいずれかと一緒になって、置換または非置換の環を形成し；そして
－Ｒ ^ｇ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である）である｝、
またはその薬学的に許容され得る塩である、項目４１に記載の方法。
（項目５６）
－Ａｒｙｌ ^１ が置換もしくは非置換のフェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ が置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、そして
－Ｘがアルキレンである、
項目５５に記載の方法。
（項目５７）
－Ａｒｙｌ ^１ が置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ が置換ヘテロアリールであり、そして
－Ｘがメチレンである、
項目５６に記載の方法。
（項目５８）
Ｔｉｅ－２を活性化する前記化合物が、式

【化80】

の化合物（式中、
－Ａｒｙｌ ^１ は、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ は、置換ヘテロアリールであり、
－Ｘが、メチレンであり、
－Ｌ ^２ は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン（これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）であるか、またはＬ ^２ が結合している前記窒素原子と一緒になって、アミド結合、カルバメート結合、またはスルホンアミド結合、または化学結合を形成し；
－Ｒ ^ａ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ ^ｂ は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、
－Ｒ ^ｃ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルであり、そして
－Ｒ ^ｄ は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキルである）
である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
－Ａｒｙｌ ^１ が、パラ置換フェニルであり、
－Ａｒｙｌ ^２ が、置換チアゾール部分であり、
－Ｘが、メチレンであり、
－Ｌ ^２ が、Ｌ ^２ が結合している前記窒素原子と一緒になって、カルバメート結合を形成し；
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｃ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｄ が、Ｈである、
項目５８に記載の方法。
（項目６０）
Ａｒｙｌ ^２ が、

【化81】

（式中、
－Ｒ ^ｅ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目５８に記載の方法。
（項目６３）
－Ａｒｙｌ ^１ が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｅ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｆ が、ヘテロアリールである、項目５８に記載の方法。
（項目６４）
前記化合物が、

【化82】

である、項目５５に記載の方法。
（項目６５）
前記化合物が、

【化83】

である、項目５５に記載の方法。
（項目６６）
－Ａｒｙｌ ^１ が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｅ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｆ が、アルキルである、項目５８に記載の方法。
（項目６７）
前記化合物が、

【化84】

である、項目５５に記載の方法。
（項目６８）
前記化合物が、

【化85】

である、項目５５に記載の方法。
（項目６９）
Ａｒｙｌ ^２ が、

【化86】

（式中、
－Ｒ ^ｅ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カーボネート基、カルバメート基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である）である、項目５８に記載の方法。
（項目７０）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
－Ｒ ^ｅ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換であり、そして
－Ｒ ^ｆ が、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、置換されているかまたは非置換である、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
－Ａｒｙｌ ^１ が、４－フェニルスルファミン酸であり、
－Ｒ ^ａ が、置換または非置換のアルキルであり、
－Ｒ ^ｂ が、置換または非置換のアリールアルキルであり、
－Ｒ ^ｅ が、Ｈであり、そして
－Ｒ ^ｆ が、ヘテロアリールである、項目６９に記載の方法。
（項目７３）
前記化合物が、

【化87】

である、項目５５に記載の方法。
（項目７４）
前記化合物が、

【化88】

である、項目５５に記載の方法。
（項目７５）
前記化合物が、

【化89】

である、項目５５に記載の方法。
（項目７６）
前記化合物が、

【化90】

である、項目５５に記載の方法。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】