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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-02
(45)【発行日】2024-10-10
(54)【発明の名称】がんの治療又は予防用医薬
(51)【国際特許分類】
A61K 31/44 20060101AFI20241003BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241003BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241003BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241003BHJP
【ＦＩ】
A61K31/44
A61K39/395 U
A61K31/497
A61K31/4985
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
A61P43/00 121
A61P43/00 111
【請求項の数】
29
(21)【出願番号】P 2024505170
(86)(22)【出願日】2023-04-19
(86)【国際出願番号】 JP2023015683
(87)【国際公開番号】W WO2023204259
(87)【国際公開日】2023-10-26
【審査請求日】2024-01-26
(31)【優先権主張番号】22207829.7
(32)【優先日】2022-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】P 2022069320
(32)【優先日】2022-04-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】000003311
【氏名又は名称】中外製薬株式会社
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(72)【発明者】
【氏名】田中 浩
(72)【発明者】
【氏名】坂田 清明
(72)【発明者】
【氏名】長谷川 雅巳
(72)【発明者】
【氏名】佐瀬 仁志
【審査官】金子 亜希
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２２／０１９３２９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２２／０１８８７５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２１／１４９７７６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Cancer Res，2020年，80 (16_Suppl.)，Abstract CT143
【文献】Cancer Sci.，2021年，12(10):4166-4175
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ３９／００－３９／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤であり、
前記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、医薬。
【化1】
【請求項2】
下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＳＨＰ２阻害剤であり、
前記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、医薬。
【化2】
【請求項3】
下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＶＥＧＦ阻害剤であり、
前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物、並びにベバシズマブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される少なくとも一種である、医薬。
【化3】
【請求項4】
下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストであり、
前記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ）、ＣＴ－０１１（ピディリズマブ）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＳＨＲ－１２１０、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＡＭＰ－２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、アベルマブ、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される少なくとも一種である、医薬。
【化4】
【請求項5】
分子標的剤を含み、下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤であり、
前記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、医薬。
【化5】
【請求項6】
分子標的剤を含み、下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＳＨＰ２阻害剤であり、
前記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、医薬。
【化6】
【請求項7】
分子標的剤を含み、下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＶＥＧＦ阻害剤であり、
前記ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物、並びにベバシズマブ、ラムシルマブ、及びアフリベルセプトからなる群より選択される少なくとも一種である、医薬。
【化7】
【請求項8】
分子標的剤を含み、下記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬であって、前記分子標的剤は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストであり、
前記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ、ラムブロリズマブ）、ＣＴ－０１１（ピディリズマブ）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＳＨＲ－１２１０、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＡＭＰ－２２４、ＩＮＣＢ０８６５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、アテゾリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、アベルマブ、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される少なくとも一種である、医薬。
【化8】
【請求項9】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、前記分子標的剤とがキットとして提供される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項10】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、前記分子標的剤とが同時又は別々に併用される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項11】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、前記分子標的剤とが配合剤として投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項12】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物の塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項13】
前記塩は、ナトリウム塩である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項14】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項15】
前記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項16】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、ソトラシブである、請求項１又は５に記載の医薬。
【請求項17】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、アダグラシブである、請求項１又は５に記載の医薬。
【請求項18】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項２又は６に記載の医薬。
【請求項19】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項２又は６に記載の医薬。
【請求項20】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、ＧＤＣ－１９７１である、請求項２又は６に記載の医薬。
【請求項21】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、ベバシズマブである、請求項３又は７に記載の医薬。
【請求項22】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物又はその塩であり、前記分子標的剤は、アテゾリズマブである、請求項４又は８に記載の医薬。
【請求項23】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、ソトラシブである、請求項１又は５に記載の医薬。
【請求項24】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、アダグラシブである、請求項１又は５に記載の医薬。
【請求項25】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項２又は６に記載の医薬。
【請求項26】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、請求項２又は６に記載の医薬。
【請求項27】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、ＧＤＣ－１９７１である、請求項２又は６に記載の医薬。
【請求項28】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、ベバシズマブである、請求項３又は７に記載の医薬。
【請求項29】
前記式（１）で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、前記式（１）で表される化合物のナトリウム塩であり、前記分子標的剤は、アテゾリズマブである、請求項４又は８に記載の医薬。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、がんの治療又は予防用医薬に関する。
【背景技術】
【0002】
がんは、遺伝子に異常が生じることにより、細胞が無制御に増殖する疾患である。がんの内科的治療法としては化学療法があり、様々な抗がん剤が用いられている。近年では、抗がん剤として、あるがん細胞に特異的に発現している分子、又は、がん細胞において発現が亢進している分子に特異的に作用する分子標的剤が多数開発されている。分子標的剤としては、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ等の抗体医薬（特許文献１）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ等の低分子医薬（特許文献２）、抗腫瘍活性を有するアリールアミド誘導体（特許文献３）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】特開第２０１８－０７６３６９号公報
【文献】特開第２０２１－０６３０１４号公報
【文献】国際公開第２０２１／１４９７７６号
【非特許文献】
【0004】
【文献】S.I.Ou, et al., “A12 The SHP2Inhibitor RMC-4630 in Patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Evaluation of a First-in-Man Phase 1 Clinical Trial”, Journal ofThoracic Oncology Volume 15, Issue 2, Supplement, February 2020, P.S15-S16
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
このような状況の中、がんの治療又は予防について、薬効の優れる医薬が求められているのが現状である。
【0006】
そこで、本発明の課題は、がんの治療又は予防に優れた効果を発揮する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明は、次の［１］～［１３０］を包含する。
［１］下記式１で表される化合物（「化合物１」ともいう。）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬。
［２］分子標的剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬。
［３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記分子標的剤とがキットとして提供される、［１］又は［２］に記載の医薬。
［４］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と分子標的剤とを対象に投与する、がんの治療又は予防方法。
［５］分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防における使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［６］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防における使用のための分子標的剤。
［７］分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［８］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、分子標的剤の使用。
［９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記分子標的剤とが同時又は別々に併用される、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記分子標的剤とが配合剤として投与される、［１］～［９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１１］上記分子標的剤は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１２］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種である、［１］～［１１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１３］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はＰＤ－１系結合アンタゴニストである、［１］～［１２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１４］上記ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［１２］又は［１３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［１４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１６］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１４］又は［１５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１７］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１４］又は［１５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［１４］、［１５］、及び［１７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１９］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［１２］～［１８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２０］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［１２］～［１９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２１］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］～［２０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２２］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］～［２０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２３］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］～［２０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２４］上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである、［１２］～［２３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２５］上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１２］～［２４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２６］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２７］上記ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［２６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［２７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［２７］又は［２８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３０］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［２７］又は［２８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［２７］、［２８］、及び［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３２］上記分子標的剤は、ＳＨＰ２阻害剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３３］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［３２］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３４］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［３２］又は［３３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３５］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［３２］～［３４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［３２］～［３４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３７］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［３２］～［３４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３８］上記分子標的剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
[３９]上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである［３８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４０］上記分子標的剤は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストである、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
[４１]上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である［４０］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１の塩である、［１］～［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４３］上記塩は、ナトリウム塩である、［４２］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４４］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［１］～［１４］及び［１９］～［２７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［４４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４６］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［４４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２１］、［２４］、［２５］、及び［３２］～［３５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４８］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２２］、［２４］、［２５］、［３２］～［３４］、及び［３６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２３］～［２５］、［３２］～［３４］、及び［３７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ベバシズマブである、［１］～［２５］、［３８］、及び［３９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５１］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１］～［２５］、［４０］、及び［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１である、［１］～［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［１］～［１４］及び［１９］～［２７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５４］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［５３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［５３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５６］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２１］、［２４］、［２５］、及び［３２］～［３５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２２］、［２４］、［２５］、［３２］～［３４］、及び［３６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５８］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２３］～［２５］、［３２］～［３４］、及び［３７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ベバシズマブである、［１］～［２５］、［３８］、及び［３９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１］～［２５］、［４０］、及び［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６１］上記がんは、固形がん又は血液がんである、［１］～［６０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６２］上記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［１］～［６１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６３］上記がんは、ＲＡＳ遺伝子又はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常に関連するがんである、［１］～［６２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６４］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化である、［６３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６５］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路のたんぱく質の発現増加による異常な活性化である、［６３］又は［６４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６６］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の遺伝子変異による異常な活性化である、［６３］～［６５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６７］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常がＲＡＦ遺伝子の異常である、［６３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６８］下記式１で表される化合物（「化合物１」ともいう。）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種と併用される、がんの治療又は予防用医薬。
［６９］ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬。
［７０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とがキットとして提供される、［６８］又は［６９］に記載の医薬。
［７１］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とを対象に投与する、がんの治療又は予防方法。
［７２］ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種と併用される、がんの治療又は予防における使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［７３］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防における使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種。
［７４］ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［７５］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種の使用。
［７６］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とが同時又は別々に併用される、［６８］～［７５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［７７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とが配合剤として投与される、［６８］～［７６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［７８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤又はＶＥＧＦ阻害剤である、［６８］～［７７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［７９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［７８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８０］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［７９］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［７９］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８２］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［６８］～［７９］及び［８１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８３］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［８２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８４］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［８３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８５］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８７］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８８］上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである、［６８］～［８７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８９］上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６８］～［８８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９０］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［９０］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９２］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９０］又は［９１］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９３］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９０］又は［９１］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９４］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［９０］、［９１］、及び［９３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＳＨＰ２阻害剤である、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［９５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９７］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［９５］又は［９６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９８］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９５］～［９７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９９］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９５］～［９７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１００］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９５］～［９７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＶＥＧＦ阻害剤である、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
[１０２]上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである［１０１］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０３］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストである、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
[１０４]上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である［１０３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０５］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１の塩である、［６８］～［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０６］上記塩は、ナトリウム塩である、［１０５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［６８］～［７８］及び［８３］～［９０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１０７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１０７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８５］、［８８］、［８９］、及び［９５］～［９８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１１］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８６］、［８８］、［８９］、［９５］～［９７］、及び［９９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８７］～［８９］、［９５］～［９７］、及び［１００］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ベバシズマブである、［６８］～［８９］、［１０１］、及び［１０２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１４］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６８］～［８９］、［１０３］、及び［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１５］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１である、［６８］～［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１６］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［６８］～［７８］、及び［８３］～［９０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１７］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１１６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１１６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８５］、［８８］、［８９］、及び［９５］～［９８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８６］、［８８］、［８９］、［９５］～［９７］、及び［９９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２１］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８７］～［８９］、［９５］～［９７］、及び［１００］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ベバシズマブである、［６８］～［８９］、［１０１］、及び［１０２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６８］～［８９］、［１０３］、及び［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２４］上記がんは、固形がん又は血液がんである、［６８］～［１２３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２５］上記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［１２４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２６］上記がんは、ＲＡＳ遺伝子又はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常に関連するがんである、［６８］～［１２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２７］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化である、［１２６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２８］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路のたんぱく質の発現増加による異常な活性化である、［１２６］又は［１２７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２９］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の遺伝子変異による異常な活性化である、［１２６］～［１２８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１３０］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常がＲＡＦ遺伝子の異常である、［１２６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１］下記式１で表される化合物（「化合物１」ともいう。）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬。
【化1】
［３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記分子標的剤とがキットとして提供される、［１］又は［２］に記載の医薬。
［４］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と分子標的剤とを対象に投与する、がんの治療又は予防方法。
［５］分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防における使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［６］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防における使用のための分子標的剤。
［７］分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［８］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、分子標的剤の使用。
［９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記分子標的剤とが同時又は別々に併用される、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記分子標的剤とが配合剤として投与される、［１］～［９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１１］上記分子標的剤は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である、［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１２］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種である、［１］～［１１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１３］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はＰＤ－１系結合アンタゴニストである、［１］～［１２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１４］上記ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［１２］又は［１３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［１４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１６］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１４］又は［１５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１７］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１４］又は［１５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［１４］、［１５］、及び［１７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［１９］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［１２］～［１８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２０］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［１２］～［１９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２１］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］～［２０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２２］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］～［２０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２３］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１２］～［２０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２４］上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである、［１２］～［２３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２５］上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１２］～［２４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２６］上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２７］上記ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［２６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［２７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［２９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［２７］又は［２８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３０］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［２７］又は［２８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［２７］、［２８］、及び［３０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３２］上記分子標的剤は、ＳＨＰ２阻害剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３３］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［３２］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３４］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［３２］又は［３３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３５］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［３２］～［３４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［３２］～［３４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３７］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［３２］～［３４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［３８］上記分子標的剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
[３９]上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである［３８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４０］上記分子標的剤は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストである、［１］～［１３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
[４１]上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である［４０］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１の塩である、［１］～［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４３］上記塩は、ナトリウム塩である、［４２］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４４］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［１］～［１４］及び［１９］～［２７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［４４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４６］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［４４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２１］、［２４］、［２５］、及び［３２］～［３５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４８］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２２］、［２４］、［２５］、［３２］～［３４］、及び［３６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［４９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２３］～［２５］、［３２］～［３４］、及び［３７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、ベバシズマブである、［１］～［２５］、［３８］、及び［３９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５１］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記分子標的剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１］～［２５］、［４０］、及び［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１である、［１］～［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［１］～［１４］及び［１９］～［２７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５４］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［５３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［５３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５６］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２１］、［２４］、［２５］、及び［３２］～［３５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２２］、［２４］、［２５］、［３２］～［３４］、及び［３６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５８］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１］～［２０］、［２３］～［２５］、［３２］～［３４］、及び［３７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［５９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、ベバシズマブである、［１］～［２５］、［３８］、及び［３９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記分子標的剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［１］～［２５］、［４０］、及び［４１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６１］上記がんは、固形がん又は血液がんである、［１］～［６０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６２］上記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［１］～［６１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６３］上記がんは、ＲＡＳ遺伝子又はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常に関連するがんである、［１］～［６２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６４］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化である、［６３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６５］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路のたんぱく質の発現増加による異常な活性化である、［６３］又は［６４］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６６］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の遺伝子変異による異常な活性化である、［６３］～［６５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６７］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常がＲＡＦ遺伝子の異常である、［６３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のための分子標的剤、或いは、使用。
［６８］下記式１で表される化合物（「化合物１」ともいう。）若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種と併用される、がんの治療又は予防用医薬。
【化2】
［７０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とがキットとして提供される、［６８］又は［６９］に記載の医薬。
［７１］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物とＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とを対象に投与する、がんの治療又は予防方法。
［７２］ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種と併用される、がんの治療又は予防における使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［７３］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防における使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種。
［７４］ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［７５］化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬の製造のための、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種の使用。
［７６］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とが同時又は別々に併用される、［６８］～［７５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［７７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種とが配合剤として投与される、［６８］～［７６］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［７８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤又はＶＥＧＦ阻害剤である、［６８］～［７７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［７９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［７８］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８０］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［７９］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［７９］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８２］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［６８］～［７９］及び［８１］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８３］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［８２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８４］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［８３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８５］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８７］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８８］上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである、［６８］～［８７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［８９］上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６８］～［８８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９０］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［９０］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９２］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９０］又は［９１］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９３］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９０］又は［９１］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９４］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブである、［９０］、［９１］、及び［９３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９５］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＳＨＰ２阻害剤である、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９６］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［９５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９７］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種である、［９５］又は［９６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９８］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９５］～［９７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［９９］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９５］～［９７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１００］上記ＳＨＰ２阻害剤は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［９５］～［９７］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０１］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＶＥＧＦ阻害剤である、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
[１０２]上記ＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブである［１０１］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０３］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストである、［６８］～［８９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
[１０４]上記ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である［１０３］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０５］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１の塩である、［６８］～［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０６］上記塩は、ナトリウム塩である、［１０５］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０７］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［６８］～［７８］及び［８３］～［９０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１０７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１０９］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１０７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８５］、［８８］、［８９］、及び［９５］～［９８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１１］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８６］、［８８］、［８９］、［９５］～［９７］、及び［９９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８７］～［８９］、［９５］～［９７］、及び［１００］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ベバシズマブである、［６８］～［８９］、［１０１］、及び［１０２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１４］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１のナトリウム塩であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６８］～［８９］、［１０３］、及び［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１５］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１である、［６８］～［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１６］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤である、［６８］～［７８］、及び［８３］～［９０］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１７］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１１６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１８］上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［１１６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１１９］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＲＭＣ－４５５０若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８５］、［８８］、［８９］、及び［９５］～［９８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２０］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＴＮＯ１５５若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８６］、［８８］、［８９］、［９５］～［９７］、及び［９９］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２１］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物である、［６８］～［８４］、［８７］～［８９］、［９５］～［９７］、及び［１００］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２２］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、ベバシズマブである、［６８］～［８９］、［１０１］、及び［１０２］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２３］上記化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、上記化合物１であり、上記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、［６８］～［８９］、［１０３］、及び［１０４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２４］上記がんは、固形がん又は血液がんである、［６８］～［１２３］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２５］上記がんは、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種である、［６８］～［１２４］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２６］上記がんは、ＲＡＳ遺伝子又はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常に関連するがんである、［６８］～［１２５］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２７］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化である、［１２６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２８］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路のたんぱく質の発現増加による異常な活性化である、［１２６］又は［１２７］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１２９］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常が、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の遺伝子変異による異常な活性化である、［１２６］～［１２８］のいずれかに記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
［１３０］上記ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常がＲＡＦ遺伝子の異常である、［１２６］に記載の医薬、方法、使用のための化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、使用のためのＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種、或いは、使用。
【発明の効果】
【0008】
本発明によれば、がんの治療又は予防に優れた効果を発揮する医薬が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図5】図５の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２に対して、化合物１とＴＮＯ１５５とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図6】図６の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８に対して、化合物１とＴＮＯ１５５とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図7】図７の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２に対して、化合物１とＲＭＣ－４５５０とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図8】図８の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８に対して、化合物１とＲＭＣ－４５５０とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図9】図９の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３に対して、化合物１とＴＮＯ１５５とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。なお、図９（ａ）における破線は、ＴＮＯ１５５の最高処理濃度１０μＭと化合物１単剤のＩＣ５０とをつないだものである。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図10】図１０の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＨＣＣ－１１７１に対して、化合物１とＴＮＯ１５５とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図11】図１１の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２３に対して、化合物１とＴＮＯ１５５とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図12】図１２の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３に対して、化合物１とＧＤＣ－１９７１とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図13】図１３の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株Ａ－４２７に対して、化合物１とＧＤＣ－１９７１とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図14】図１４の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９４４に対して、化合物１とＧＤＣ－１９７１とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【図15】図１５の（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、細胞株ＧＰ２ｄに対して、化合物１とＧＤＣ－１９７１とを併用した場合の細胞増殖阻害活性を示す図である。（ａ）は細胞増殖阻害活性をアイソボログラムによって解析した結果を示す。（ｂ）は増殖抑制率を示す図である。（ｃ）はＥＯＢを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明の実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。本発明の治療又は予防用医薬、及び、治療又は予防方法は、ヒトに対して投与又は適用されるものであってよい。本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「Ａ～Ｂ」は、Ａ以上であり、かつＢ以下である範囲を意味する。本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋１０％及び１０％の範囲を意味する。本発明において、「及び／又は」との用語の意義は、「及び」と「又は」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）Ａ及びＢ、（ｖ）Ａ及びＣ、（ｖｉ）Ｂ及びＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ。本明細書において、「それらの溶媒和物」とは、化合物１の溶媒和物、分子標的剤の溶媒和物、化合物１の塩の溶媒和物、又は分子標的剤の塩の溶媒和物を意味する。
【0011】
本発明の一実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、分子標的剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。好ましくは、分子標的剤はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である。より好ましくは、分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される一種である。
【化3】
【0012】
本発明の他の実施形態は、分子標的剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。好ましくは、分子標的剤はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤である。より好ましくは、分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群から選択される一種である。
【0013】
本発明の一実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0014】
本発明の他の実施形態は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0015】
本発明の一実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＫＲＡＳ阻害剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0016】
本発明の他の実施形態は、ＫＲＡＳ阻害剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0017】
本発明の一実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＳＨＰ２阻害剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0018】
本発明の他の実施形態は、ＳＨＰ２阻害剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよい。ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましく、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であることがより好ましい。
【0019】
本発明の一実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＶＥＧＦ阻害剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0020】
本発明の他の実施形態は、ＶＥＧＦ阻害剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物、並びに抗ＶＥＧＦ抗体からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、抗ＶＥＧＦ抗体であってよく、ベバシズマブ、ラムシルマブ、又はアフリベルセプトであってよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体であることが好ましく、ベバシズマブであることがより好ましい。
【0021】
本発明の他の実施形態は、ＰＤ－１系結合アンタゴニストを含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストからなる群から選択される少なくとも一種であってよい。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体であってよく、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ））、ＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ラムブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ））、ＣＴ－０１１（ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ））、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７、ＳＨＲ－１２１０、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）及びＡＭＰ－２２４からなる群から選択される少なくとも一種であってよい。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、低分子であってよく、分子量が２０００ｇ／ｍｏｌ以下である低分子であってよく、ＩＮＣＢ０８６５５０、若しくはそれらの塩又はそれらの溶媒和物であってよく、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であってよく、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＤＸ－１１０５、アベルマブ（Ａｖｅｌｕｍａｂ）、及びＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ））からなる群から選択される少なくとも一種であってよい。ＰＤ－Ｌ２結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ２抗体であってよく、イムノアドヘシンであってよい。ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト又はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストであることが好ましく、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストであることがより好ましい。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体であることが好ましく、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、又はＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）であることがより好ましい。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であることが好ましく、アテゾリズマブであることがより好ましい。
【0022】
本発明の一実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含み、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。
【0023】
本発明の他の実施形態は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤を含み、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と併用される、がんの治療又は予防用医薬である。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であってよく、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であってよい。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましい。
【0024】
化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物と、分子標的剤とはキットとして提供されてよい。本発明の更に他の実施形態は、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤と、分子標的剤とを含むキットということもできる。上述した医薬はキットとして提供されてよい。本発明の別の実施形態は、医薬を含むキットであってよい。
【0025】
「併用」とは、二以上の成分を組み合せて用いることを意味する。例えば、化合物１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物（以下、「第一成分」ということもある。）及び分子標的剤（以下、「第二成分」ということもある。）の併用とは、「第一成分及び第二成分を含む単一の製剤として投与する態様」（すなわち、第一成分と第二成分とが配合剤として併用される態様）と、「第一成分及び第二成分がそれぞれ別個の製剤として同時に又は別々に投与される態様」とを含む。後者の態様においては、第一成分を含有する製剤を先に投与してもよいし、第二成分を含有する製剤を先に投与してもよい。後者の態様は、「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様」、「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、同一投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様」、「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する態様」及び「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、異なる投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様」のいずれかとしてよい。「第一成分及び第二成分を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様」の場合、投与直前に両製剤を混合してもよい。「別々に」とは、ある製剤を他の製剤の投与前又は投与後に投与することを意味する。
【0026】
言い換えれば、「併用」とは、一方の成分が患者の体内に存在している状態で他の成分を患者の体内に存在させる使用方法ともいえる。すなわち、患者の体内、例えば血中において第一成分及び第二成分が同時に存在するように投与される態様が好ましく、患者に対して、ある製剤を同時に投与するか、ある製剤を投与してから４８時間以内に他の製剤を投与する態様が好ましい。
【0027】
化合物１は、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロ－アニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］ベンズアミド、２－（４－シクロプロピル－２－フルオロ－アニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］ベンズアミド（ＣＡＳ番号：２６７７８５６－１１－８）である。
【0028】
第一成分は、化合物１、化合物１の塩、化合物１の塩の溶媒和物、又は化合物１の溶媒和物であってよい。
【0029】
化合物１の塩としては、製剤学的に許容される塩が挙げられ、具体的には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルギニンなどのアミノ酸との塩等を挙げることができる。これらの塩は、例えば、化合物１を酸又は塩基と接触させることにより製造される。なお、本明細書において、溶媒和物は、化合物１が溶媒と共に単一の分子集団を形成していれば特に限定されないが、薬剤の投与に伴って服用（摂取）可能な溶媒により形成される溶媒和物である。溶媒和物の例としては、水和物、アルコール水和物（エタノール水和物、メタノール水和物、１－プロパノール水和物、２－プロパノール水和物等）、ジメチルスルホキシド等の単一溶媒との溶媒和物だけでなく、１分子の化合物１と複数分子の溶媒とが溶媒和物を形成したものや、１分子の化合物１と複数種の溶媒とが溶媒和物を形成したものを挙げることができる。溶媒が水の場合は、溶媒和物は、水和物と呼ばれる。溶媒和物は、例えば、化合物１を溶媒と接触させることにより製造され、塩の溶媒和物は、例えば、化合物１の塩を溶媒と接触させることにより製造される。化合物１の塩又は化合物１若しくは化合物１の塩の溶媒和物は、化合物１（フリー体）と同様にすべて活性体である。化合物１の塩は、ナトリウム塩であることが好ましく、例えば化合物１は下記式（２）で表されるナトリウム塩を形成し得る。後述する分子標的剤についても、化合物１の塩として例示された塩又は溶媒和物の形態であってよく、当該分子標的剤の塩又は溶媒和物は、化合物１の塩又は溶媒和物の製造方法として例示された製造方法により得ることができる。
【化4】
【0030】
第一成分には、結晶多形が存在することもあるが、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。第一成分には、非晶質体も含まれる。
【0031】
第一成分の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、１回につき０．０００１～５０ｍｇ（０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．００１～２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、０．００２～０．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。第一成分の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。第一成分の投与回数は、例えば、１日１回、１日２回、又は１日３回とすることができるが、１日１回がより好ましい。
【0032】
第一成分は、例えば、国際公開第２０２１／１４９７７６号公報に記載の方法に従って製造することができる。
【0033】
本明細書において、「分子標的剤」とは、抗腫瘍効果を持つ薬剤であって特定のたんぱく質を特異的に阻害する薬剤を意味する。本明細書においては、分子標的剤には化合物１及びその塩並びにそれらの溶媒和物は含まれない。分子標的剤としては、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤等が挙げられ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤はがんの治療または予防用医薬として使用され得る。本明細書中で、「ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤」は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナルに関与する標的の阻害剤を指し、増殖因子及びその受容体の阻害剤、並びにキナーゼ阻害剤を含む。例えば、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路阻害剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＫＲＡＳ阻害剤、ＮＲＡＳ阻害剤、ＨＲＡＳ阻害剤、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ阻害剤、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ阻害剤、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ阻害剤、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、及びＭＥＫ阻害剤を挙げることができる。分子標的剤は、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ＫＲＡＳ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はＰＤ－１系結合アンタゴニストであってもよい。ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤であってよい。この場合、分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤及びＰＤ－１系結合アンタゴニストからなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤又はＰＤ－１系結合アンタゴニストであってもよい。分子標的剤は、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤であることが好ましい。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ソトラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であってよく、アダグラシブ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であってよい。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ選択的阻害剤は、ソトラシブ、アダグラシブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましい。分子標的剤は、ＳＨＰ２阻害剤であることが好ましい。ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＮＳＣ－８７８７７、ＲＭＣ－４６３０、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であってよい。ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０、ＴＮＯ１５５、ＧＤＣ－１９７１及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも一種であることが好ましく、ＧＤＣ－１９７１若しくはその塩又はそれらの溶媒和物であることがより好ましい。ＶＥＧＦ阻害剤は、ソラフェニブ、パゾパニブ、スニチニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ及びそれらの塩並びにそれらの溶媒和物、並びに抗ＶＥＧＦ抗体からなる群より選択される少なくとも一種であってよく、抗ＶＥＧＦ抗体であってよく、ベバシズマブ、ラムシルマブ、又はアフリベルセプトであってよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、抗ＶＥＧＦ抗体であることが好ましく、ベバシズマブであることがより好ましい。ＰＤ－１系結合アンタゴニストは、ＰＤ－１結合アンタゴニスト又はＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストであることが好ましく、ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストであることがより好ましい。ＰＤ－１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－１抗体であることが好ましく、ＭＤＸ－１１０６（ニボルマブ）、又はＭＫ－３４７５（ペンブロリズマブ）であることがより好ましい。ＰＤ－Ｌ１結合アンタゴニストは、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であることが好ましく、アテゾリズマブであることがより好ましい。
【0034】
分子標的剤は、商業的供給業者から手に入れることもできるし、公知の方法に従って製造することもできる。
【0035】
ソトラシブ（ＣＡＳ番号：２２９６７２９－００－３、４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンは、下記式（３）で表される化合物である。ソトラシブは、ＡＭＧ５１０、又はＬｕｍａｋｒａｓとして用いられている。
【化5】
【0036】
アダグラシブ（ＣＡＳ番号：２３２６５２１－７１－３、ＭＲＴＸ８４９、２－（（Ｓ）－４－（７－（８－クロロナフタレン－１－イル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（２－フルオロアクリロイル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルは、下記式（４）で表される化合物である。
【化6】
【0037】
ＲＭＣ－４５５０（ＣＡＳ番号：２１７２６５１－７３－７、３－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－８－イル］－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２－ピラジンメタノール）は、下記式（５）で表される化合物である。
【化7】
【0038】
ＴＮＯ１５５（ＣＡＳ番号：１８０１７６５－０４－７、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン）は、下記式（６）で表される化合物である。
【化8】
【0039】
ＳＨＰ０９９（ＣＡＳ番号：１８０１７４７－４２－１、６－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－２－ピラジンアミン）は、下記式（７）で表される化合物である。
【化9】
【0040】
ＮＳＣ－８７８７７（ＣＡＳ番号：５６９９０－５７－９、８－ヒドロキシ－７－［２－（６－スルホ－２－ナフタレニル）ジアゼニル］－５－キノリンスルホン酸）は、下記式（８）で表される化合物である。
【化10】
【0041】
ＲＭＣ－４６３０は、非特許文献１に記載されている化合物である。
【0042】
ソラフェニブ（ＣＡＳ番号：２８４４６１－７３－０、４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドは、下記式（９）で表される化合物である。ソラフェニブは、ソラフェニブトシル酸塩、又はネクサバールとして用いられている。
【化11】
【0043】
パゾパニブ（ＣＡＳ番号：４４４７３１－５２－６、５－［［４－［（２，３－ジメチルインダゾール－６－イル）－メチル－アミノ］ピリミジン－２－イル］アミノ］－２－メチル－ベンゼンスルホンアミドは、下記式（１０）で表される化合物である。パゾパニブは、パゾパニブ塩酸塩、又はヴォトリエントとして用いられている。
【化12】
【0044】
スニチニブ（ＣＡＳ番号：５５７７９５－１９－４、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－２－オキソ－インドリン－３－イリデン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、下記式（１１）で表される化合物である。スニチニブは、スニチニブリンゴ酸塩、又はスーテントとして用いられている。
【化13】
【0045】
アキシチニブ（ＣＡＳ番号：３１９４６０－８５－０ 、Ｎ－メチル－２－［［３－［（Ｅ）－２－（２－ピリジル）ビニル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スルファニル］ベンズアミドは、下記式（１２）で表される化合物である。アキシチニブは、インライタとして用いられている。
【化14】
【0046】
レゴラフェニブ（ＣＡＳ番号：７５５０３７－０３－７、４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］－３－フルオロ－フェノキシ］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド）は、下記式（１３）で表される化合物である。レゴラフェニブは、レゴラフェニブ水和物、又はスチバーガとして用いられている。
【化15】
【0047】
ベバシズマブは、日本医薬品一般的名称（Japanese Accepted Names for Pharmaceuticals、略してJAN）ベバシズマブ、またはCAS Registry番号216974-75-3、またはINN名Bevacizumabで示される抗体である。ベバシズマブはまた、遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体であり、マウス抗ヒト血管内皮増殖因子（VEGF）モノクローナル抗体の相補性決定部、ヒトフレームワーク部及びヒトIgG1の定常部からなる。Bevacizumabは，チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。ベバシズマブは、453個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2本及び214個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2本で構成される糖タンパク質（分子量：約149,000）である。「ベバシズマブ」には、バイオシミラーのベバシズマブも含まれている。
【0048】
ＧＤＣ－１９７１（ＣＡＳ番号：２３７７３５２－４９－１、（Ｒ）－１’－（３－（３，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－１（２Ｈ）－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，４’－ピペリジン］－３－アミンは、下記式（１４）で表される化合物である。
【化16】
【0049】
分子標的剤の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、１日０．００５～３００ｍｇ（０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。分子標的剤の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。分子標的剤の投与回数は、例えば、１週間に１回以上とすることができ、１週間に２回とすることができる。
【0050】
第一成分及び第二成分の投与量は、投与される対象の体重１ｋｇ当たり、それぞれ、第一成分が０．０００１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．００５～３００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、第一成分が０．００１～２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０１～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、第一成分が０．００２～０．２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及び第二成分が０．０２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。第一成分及び第二成分の投与量がこれらの範囲にあると、がんの治療又は予防効果がより高まる。用量及び用法は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ等の血中薬物濃度及び患者の状態を観察しながら、適宜調節することができる。適切な投与量及び投与回数（投与頻度）は、例えば、分子標的薬の添付文書を参照することもできる。
【0051】
本発明において、投与方法としては、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的、経皮吸収的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、又は局所的（注射、点滴、散剤、軟膏、ゲル又はクリーム）投与及び吸入（口腔内又は鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性及び非水性の経口用溶液及び懸濁液、及び個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。上述した投与方法は、第一成分と第二成分とに等しく適用できる。第一成分及び第二成分は薬剤として使用することができ、製剤または配合剤として投与することができる。
【0052】
第一成分を、例えば上記の投与方法のいずれかとし、第二成分を、例えば第一成分の投与方法と同一又は異なる投与方法とすることができる。第一成分と第二成分との投与の間隔は、例えば０日～１４日の間隔、０日～１０日の間隔、又は０日～７日の間隔とすることができる。投与の間隔は、例えば、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、消失半減期、対象の健康状態を指標に決定できる。例えば、第一成分が経口（錠剤、カプセル剤等）及び第二成分が点滴でそれぞれ投与されることができる。例えば、第一成分及び第二成分がいずれも経口（錠剤、カプセル剤等）で投与されることもできる。例えば、第一成分が点滴及び第二成分が経口（錠剤、カプセル剤等）でそれぞれ投与されることもできる。例えば、第一成分及び第二成分がいずれも点滴で投与されることもできる。このような場合、第一成分及び第二成分は、１日２回、１日１回、１週１回、２週１回などの任意の間隔で投与されてよい。より具体的には、第一成分と第二成分とがいずれも１日１回投与されてよく、この場合、食前、食間、又は食後に投与されてよい。食前、食間、又は食後とは、朝食、昼食、夕食、夜食、又は間食のいずれかの食前、食間、又は食後であってよい。第一成分と第二成分との投与間隔が２４時間以内であれば、両者が１日１回投与されたことになりうる。必要に応じて、第一成分及び第二成分がそれぞれ、１日２回及び１日１回投与されること、１日１回及び１日１回投与されること、１日１回及び１日２回投与されること、１日１回及び２日に１回投与されること、１日１回及び３日に１回投与されること、１日１回及び７日に１回投与されること、並びに、１日２回及び７日に１回投与されることもある。必要に応じて、化合物１及び／又は分子標的剤の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘもしくは消失半減期、又は患者の健康状態に基づき、第二成分の投与間隔のみを増減することも、第一成分の投与間隔のみを増減することもできる。第一成分の投与開始日に第二成分を投与開始してもよく、第一成分の投与開始日と第二成分の投与開始日とが別であってもよい。投与期間は７日間を１クールとし、総クール数は１クール以上とすることができ、２クール以上とすることもできる。また、各クールは連続して行っても、休薬期間を設けてもよい。クールの途中で休薬期間を設けてもよい。必要に応じて、クール中に第一成分のみを継続投与して第二成分を休薬することも、第一成分のみを休薬して第二成分を継続投与することもできる。第一成分及び第二成分を、同じ錠剤、カプセル剤等に含めることもできる。
【0053】
本発明において、医薬製剤は、化合物１もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物や分子標的剤などの有効成分に対して、医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することができる。製剤化には、通常用いられる、賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香料及び必要に応じて安定剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、保存剤、酸化防止剤などを使用することができ、一般に医薬製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化することができる。製剤においては、医薬品に使用される有効成分を、公知の方法により、その使用方法や使用目的に応じて、最適な形状や性状、すなわち剤形に加工することができる。一般的に使用される剤形には、注射剤、懸濁剤、乳剤、点眼剤等の液状の医薬品製剤（液剤）及び錠剤、散剤、細粒、顆粒、コーティング錠、カプセル剤、ドライシロップ、トローチ剤、坐剤等の固形の医薬品製剤（固形製剤）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、化合物１若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物や分子標的剤に例示される有効成分を含む製剤を本発明の医薬として使用することができる。
【0054】
本発明の治療又は予防用医薬は、第一成分及び第二成分のいずれか又は両方を、医薬として許容される添加剤と混合して用いてもよい。医薬として許容される添加剤は、当業者であれば周知な添加剤を適宜選択し、必要に応じて複数の添加剤を適宜用いることができる。添加剤は、経口剤又は注射剤によって、適宜選択され、例えば水、エタノール、生理食塩水、流動パラフィン、界面活性剤、ショ糖等と混合したものであってよく、得られた混合物をカプセルに封入したものであってよい。
【0055】
がんは、固形がん及び血液がんに分類することができ、いずれのタイプも、制御不能に増殖する異常な細胞で構成される。固形がんは１つ又は多数の腫瘤を形成するが、血液がんは血流を介して全身を循環する。がんの例としては、固形がん及び血液がんが挙げられる。がんは、例えば、肺がん、食道がん、胃がん、大腸がん、子宮がん、卵巣がん、すい臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、皮膚がん、頭頸部がん、白血病、悪性リンパ腫及び多発性骨髄腫からなる群より選択される少なくとも一種であってよい。好ましくは、がんは、肺がん、卵巣がん、大腸がん、及び膵がんからなる群より選択される少なくとも一種である。
【0056】
がんは、ＲＡＳ遺伝子の異常又はＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常に関連するがんであってよい。ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常としては、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化が挙げられ、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路上に存在するたんぱく質が発現増加することによるＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路上に存在するたんぱく質をコードする遺伝子の変異によるＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化、ＲＡＦ遺伝子の異常によるＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路の異常な活性化等が例示される。
【0057】
「異常」とは、細胞内のさまざまな染色体、遺伝子、タンパク質、及びシグナル伝達カスケードが正常な働きや制御から乖離している状態を指し、通常、これらの恒常的活性化が引き金となって起こる。
【0058】
「異常な活性化」とは、細胞内のさまざまな染色体、遺伝子、タンパク質及びシグナルカスケードが正常細胞よりも活性化されている状態を指し、例えば、遺伝子の変異が原因の１つである場合があり（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ， ２０１３， ３２， １４７－１６２）、細胞における変異体の関与を直接定量的に測定するために、例えば、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳベースアッセイによって細胞活性化を測定することができる（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．， ２０１６， ６， ３１６－３２９）。
【0059】
「タンパク質の発現増加」とは、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路に関与するタンパク質（例えば、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ＮＲＡＳ－ＧＴＰ、ＨＲＡＳ－ＧＴＰ、ＥＲＫ、ＡＫＴ、ＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ｐＡＫＴ、及びｐＭＥＫ）の発現増加等、生細胞におけるタンパク質の合成及び発現増加をいう。タンパク質が発現増加していることは、ウェスタンブロット法や免疫組織化学染色（ＩＨＣ）等によりタンパク質を測定し、正常細胞のタンパク質と比較することにより確認することができる（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．， ２０２０， １９，５３３－５５２， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２０１５， ８：１０３）。
【0060】
「遺伝子の変異」とは、ある塩基配列の特定の塩基が、対応する野生型の塩基配列の塩基と異なることを意味する。
【0061】
本発明における「がんの治療」は、個体のがん細胞数が減少すること、がん細胞の増殖が抑制されること、腫瘍体積が減少すること、腫瘍重量が減少すること、がん細胞の転移を抑制すること、またはがんに起因する様々な症状が改善されることを意味する。また、本発明における「がんの予防」は、減少したがん細胞が再度増殖することによるがん細胞数の増加を防止すること、増殖が抑制されたがん細胞の再増殖を防止すること、減少した腫瘍の体積又は重量が再度増大することを防止すること、を意味する。
【実施例】
【0062】
本発明の内容を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。全ての化合物および試薬は商業的供給業者から入手するか、公知の方法を用いて合成した。本実施例において、分子標的剤を併用化合物と呼称することがある。本実施例において、「化合物１のナトリウム塩」とは、上記式（２）で表される化合物である。図１７においては、「化合物１のナトリウム塩」は「化合物１」と略した。
【0063】
化合物１（２－（４－シクロプロピル－２－フルオロ－アニリノ）－３，４－ジフルオロ－５－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］ベンズアミド）及びそのナトリウム塩は、国際公開第２０２１／１４９７７６号公報に記載の方法に準じて製造した。分子標的剤（ソトラシブ、アダグラシブ、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＧＤＣ－１９７１及びベバシズマブ）は、商業的供給業者または製造元より供給された。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は市販抗ＰＤ－Ｌ１抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ社、ｃｌｏｎｅ：１０Ｆ．９Ｇ２）の定常領域をマウスに変更したものを作製し、使用した。
【0064】
＜薬理学的試験例＞
（実施例１：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）
化合物１、ソトラシブ、アダグラシブ、ＴＮＯ１５５又はＧＤＣ－１９７１の単剤処理と、化合物１及びソトラシブの併用処理、化合物１及びアダグラシブの併用処理、化合物１及びＴＮＯ１５５の併用処理、並びに化合物１及びＧＤＣ－１９７１の併用処理とが、ヒトがん細胞に与える影響を評価した。より具体的には、ヒトがん細胞内で、上述した単剤処理及び併用処理がＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化に与える影響、及び、ＫＲＡＳとＧＴＰとの結合に与える影響を、ウェスタンブロット法により評価した。
（実施例１：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＲＡＳシグナル阻害活性評価）
化合物１、ソトラシブ、アダグラシブ、ＴＮＯ１５５又はＧＤＣ－１９７１の単剤処理と、化合物１及びソトラシブの併用処理、化合物１及びアダグラシブの併用処理、化合物１及びＴＮＯ１５５の併用処理、並びに化合物１及びＧＤＣ－１９７１の併用処理とが、ヒトがん細胞に与える影響を評価した。より具体的には、ヒトがん細胞内で、上述した単剤処理及び併用処理がＭＥＫ及びＥＲＫのリン酸化に与える影響、及び、ＫＲＡＳとＧＴＰとの結合に与える影響を、ウェスタンブロット法により評価した。
【0065】
ヒトがん細胞としては、ＫＲＡＳ変異陽性ヒト肺がん細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異）、ＮＣＩ－Ｈ１３７３（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異）、ＮＣＩ－Ｈ４４１（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ変異）及びＨＰＡＣ（ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ）（いずれもＡＴＣＣ）を用いた。これら細胞を培地が入った３次元培養プレートＰｒｉｍｅＳｕｒｆａｃｅ（住友ベークライト）に播種した。使用した培地は表２に示す。細胞が播種された上記プレートを、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで２４時間培養した。その後、３ｎｍｏｌ／Ｌ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ、３０ｎｍｏｌ／Ｌ、若しくは３００ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１、２００ｎｍｏｌ／Ｌのソトラシブ、１０００ｎｍｏｌ／Ｌのアダグラシブ、１０００ｎｍｏｌ／ＬのＴＮＯ１５５、１００ｎｍｏｌ／ＬのＧＤＣ－１９７１、３００ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１及び２００ｎｍｏｌ／Ｌのソトラシブ、３００ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１及び１０００ｎｍｏｌ／Ｌのアダグラシブ、１０ｎｍｏｌ／Ｌ若しくは３０ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１及び１０００ｎｍｏｌ／ＬのＴＮＯ１５５、又は、３ｎｍｏｌ／Ｌ若しくは１０ｎｍｏｌ／Ｌの化合物１及び１００ｎｍｏｌ／ＬのＧＤＣ－１９７１を細胞に添加した（ここで示された濃度はいずれも最終濃度である。）。これらの単剤処理又は併用処理がなされたプレートを、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで培養し、４時間、２４時間又は７２時間が経過した時点で細胞を回収した。回収した細胞をプロテアーゼ及びフォスファターゼ阻害剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含んだＣｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で溶解し、たんぱく質溶液を得た。
【0066】
得られたたんぱく質溶液の一部から、Ａｃｔｉｖｅ Ｒａｓ Ｐｕｌｌ－Ｄｏｗｎ ａｎｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ （ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により、ＲＡＳの活性化フォームであるＲＡＳ－ＧＴＰを回収した。得られたＲＡＳ－ＧＴＰ濃縮溶液と、上記たんぱく質溶液とを用いてＳＤＳ－ＰＡＧＥを実施し、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ （Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により、泳動されたたんぱく質をＰＶＤＦ膜に転写した。ブロッキング後、ＰＶＤＦ膜を一次抗体及び二次抗体にこの順で反応させた。Ｃｈｅｍｉ－ｌｕｍｉ Ｏｎｅ Ｓｕｐｅｒ（ナカライテスク）によりたんぱく質のバンドを化学発光させ、ＣｈｅｍｉＤｏｃ Ｔｏｕｃｈ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）により、上記バンドを検出した。
【0067】
使用した一次抗体（４℃、一晩反応）及び二次抗体（室温、４５分から６０分反応）、各抗体の希釈率を表１に示す。ＲＡＳシグナル阻害活性評価を行ったウェスタンブロッティングの結果を図１、図２及び図３に示す。「ＫＲＡＳ－ＧＴＰ」は、ＧＴＰと結合したＫＲＡＳを表す。「ｐＭＥＫ」及び「ｐＥＲＫ」はそれぞれリン酸化されたＭＥＫ及びＥＲＫを表す。図１から、化合物１を単剤で処理してから４時間後及び２４時間後にｐＭＥＫ及びｐＥＲＫが抑制されたことが分かった。ソトラシブ又はアダグラシブを単剤で処理してから４時間後では、ＫＲＡＳ－ＧＴＰ、ｐＭＥＫ及びｐＥＲＫが抑制されていたものの、２４時間後にはｐＥＲＫの抑制が減弱したことが認められた。一方で、化合物１とソトラシブ又はアダグラシブとの併用投処理により、ｐＥＲＫは併用処理してから２４時間後においても抑制されることが示された。図２及び図３から、化合物１、ＴＮＯ１５５又はＧＤＣ－１９７１を単剤で処理することによりｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６が抑制されるものの、ｐＭＥＫ及びｐＥＲＫの抑制は時間が経過するにつれて減弱する傾向にあることが分かった。化合物１とＴＮＯ１５５又はＧＤＣ－１９７１との併用投処理した際のｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、ＤＵＳＰ４及びＤＵＳＰ６の抑制の程度は単剤処理と比べて強くなり、時間経過による抑制の減弱が起こりにくくなることが示された。
【0068】
【表1】
【0069】
（実施例２：細胞増殖阻害活性評価）
化合物１、ソトラシブ、アダグラシブ、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、又はＧＤＣ－１９７１の単剤処理、及び、化合物１とこれらの分子標的剤（併用化合物）との併用処理が、ヒトがん細胞の増殖に与える影響を生存細胞のＡＴＰ量測定によって評価した。これらの併用化合物及び化合物１については、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でそれぞれの希釈系列を作製した。ジメチルスルホキシドのみ、あるいは、併用化合物及び／又は化合物１を、液体分注機Ｅｃｈｏ（ＬＡＢＣＹＴＥ）を用いて、Ｕ底９６穴プレート又はＵ底３８４穴プレートに分注した。ジメチルスルホキシドのみ添加したウェル（ジメチルスルホキシド処理ウェル）、あるいは、併用化合物及び／又は化合物１を添加したウェル（化合物処理ウェル）に、表２に記載の、ＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＮＣＩ－Ｈ３５８、若しくはＭＩＡ ＰａＣａ－２（いずれもＡＴＣＣ）、ＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ１９４４、Ａ－４２７、若しくはＨＰＡＣ（いずれもＡＴＣＣ）、ＨＣＣ－１１７１（ＫＣＬＢ）又はＧＰ２ｄ（ＥＣＡＣＣ）を播種した。がん細胞が播種されたプレートを、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。培養開始から所定期間経過後に、プレートにＣｅｌｌＴｉｔｏｒＧｌｏ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＡＴＰ量を測定した。下記式（１）を用いて細胞増殖阻害活性（Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％））を算出した。ここで、所定期間は、併用化合物としてＴＮＯ１５５を用い、細胞株としてＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＨＣＣ－１１７１及びＮＣＩ－Ｈ２３を用いた場合には６日間、その他の場合には７日間とした。
化合物１、ソトラシブ、アダグラシブ、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、又はＧＤＣ－１９７１の単剤処理、及び、化合物１とこれらの分子標的剤（併用化合物）との併用処理が、ヒトがん細胞の増殖に与える影響を生存細胞のＡＴＰ量測定によって評価した。これらの併用化合物及び化合物１については、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）でそれぞれの希釈系列を作製した。ジメチルスルホキシドのみ、あるいは、併用化合物及び／又は化合物１を、液体分注機Ｅｃｈｏ（ＬＡＢＣＹＴＥ）を用いて、Ｕ底９６穴プレート又はＵ底３８４穴プレートに分注した。ジメチルスルホキシドのみ添加したウェル（ジメチルスルホキシド処理ウェル）、あるいは、併用化合物及び／又は化合物１を添加したウェル（化合物処理ウェル）に、表２に記載の、ＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＮＣＩ－Ｈ３５８、若しくはＭＩＡ ＰａＣａ－２（いずれもＡＴＣＣ）、ＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＮＣＩ－Ｈ２３、ＮＣＩ－Ｈ１９４４、Ａ－４２７、若しくはＨＰＡＣ（いずれもＡＴＣＣ）、ＨＣＣ－１１７１（ＫＣＬＢ）又はＧＰ２ｄ（ＥＣＡＣＣ）を播種した。がん細胞が播種されたプレートを、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターで培養した。培養開始から所定期間経過後に、プレートにＣｅｌｌＴｉｔｏｒＧｌｏ２．０（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてＡＴＰ量を測定した。下記式（１）を用いて細胞増殖阻害活性（Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（％））を算出した。ここで、所定期間は、併用化合物としてＴＮＯ１５５を用い、細胞株としてＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＨＣＣ－１１７１及びＮＣＩ－Ｈ２３を用いた場合には６日間、その他の場合には７日間とした。
【0070】
【表2】
【0071】
細胞増殖阻害活性（％）＝（１－（Ｔ－Ｖ０）／（Ｖ－Ｖ０））×１００…（１）
Ｔ：化合物処理ウェルの上記所定期間経過後時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ：ジメチルスルホキシド処理ウェルの上記所定期間経過後時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ０：細胞未播種ウェルのＡＴＰシグナル値
Ｔ：化合物処理ウェルの上記所定期間経過後時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ：ジメチルスルホキシド処理ウェルの上記所定期間経過後時点におけるＡＴＰシグナル値
Ｖ０：細胞未播種ウェルのＡＴＰシグナル値
【0072】
併用化合物（ここではソトラシブ又はアダグラシブ）又は化合物１の添加濃度に対する細胞増殖阻害活性をプロットして（不図示）、細胞増殖阻害活性が８０％となる併用化合物又は化合物１の濃度（ＩＣ８０）を算出した。
【0073】
併用処理の効果を評価するため、アイソボログラム（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を使用した。結果を図４（ａ）～（ｆ）に示す。図４（ａ）、（ｂ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２を用いた細胞増殖阻害活性評価の結果を示すアイソボログラムである。図４（ｃ）、（ｄ）は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いた細胞増殖阻害活性評価の結果を示すアイソボログラムである。図４（ｅ）、（ｆ）は、細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２を用いた細胞増殖阻害活性評価の結果を示すアイソボログラムである。図４（ａ）、（ｃ）、（ｅ）では併用化合物としてソトラシブが処理された。図４（ｂ）、（ｄ）、（ｆ）では併用化合物としてアダグラシブが処理された。図４（ａ）～（ｆ）において、グラフの横軸は化合物１の最終濃度（μｍｏｌ／Ｌ）であり、縦軸はソトラシブ又はアダグラシブの最終濃度（μｍｏｌ／Ｌ）である。図４（ａ）～（ｆ）中の破線は、化合物１とソトラシブ又はアダグラシブとの相互作用が相加的である場合の、化合物１の濃度とソトラシブ又はアダグラシブの濃度との全ての組み合わせを示す。化合物１の濃度に対する、ソトラシブ又はアダグラシブのＩＣ８０をグラフにプロットした。それらのプロットがアイソボログラムの破線よりも下側に位置した場合、化合物１とソトラシブ又はアダグラシブとを組み合わせた場合に相乗効果があると判断した。
【0074】
細胞増殖阻害活性が５０％となる併用化合物（ここではＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、又はＧＤＣ－１９７１）又は化合物１の濃度（ＩＣ５０）を算出した。ＩＣ５０に関しても、ＩＣ８０と同様にアイソボログラムによる解析を行った。アイソボログラムによる解析結果を図５～１６の（ａ）に示した。図５の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２を用い、併用化合物としてＴＮＯ１５５を処理した場合の結果を示す。図６の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８を用い、併用化合物としてＴＮＯ１５５を処理した場合の結果を示す。図７の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２を用い、併用化合物としてＲＭＣ－４５５０を処理した場合の結果を示す。図８の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８を用い、併用化合物としてＲＭＣ－４５５０を処理した場合の結果を示す。図９の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３を用い、併用化合物としてＴＮＯ１５５を処理した場合の結果を示す。図１０の各図は、細胞株ＨＣＣ－１１７１を用い、併用化合物としてＴＮＯ１５５を処理した場合の結果を示す。図１１の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ２３を用い、併用化合物としてＴＮＯ１５５を処理した場合の結果を示す。図１２の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３を用い、併用化合物としてＧＤＣ－１９７１を処理した場合の結果を示す。図１３の各図は、細胞株Ａ－４２７を用い、併用化合物としてＧＤＣ－１９７１を処理した場合の結果を示す。図１４の各図は、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９４４を用い、併用化合物としてＧＤＣ－１９７１を処理した場合の結果を示す。図１５の各図は、細胞株ＧＰ２ｄを用い、併用化合物としてＧＤＣ－１９７１を処理した場合の結果を示す。図１６の各図は、細胞株ＨＰＡＣを用い、併用化合物としてＧＤＣ－１９７１を処理した場合の結果を示す。図５～１６の（ａ）において、プロット（実線及び／又は点）が破線の下側に位置したことから、化合物１と併用化合物との併用は、相乗的な増殖抑制効果を示すことが分かった。
【0075】
ブリス独立性モデルを使用して、化合物１と、併用化合物（ここではＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、又はＧＤＣ－１９７１）との併用効果を評価した。まず、ブリスインデックス（ＥＢｌｉｓｓ）を下記式（２）を用いて算出した。ＥＡは化合物１をある濃度Ｃで単剤処理した場合の細胞増殖阻害活性（％）である。ＥＢは併用化合物をある濃度Ｃで単剤処理した場合の細胞増殖阻害活性（％）である。ＥＢｌｉｓｓは、化合物１と併用化合物との併用による効果が相加的である場合の計算値（理論値）である。
ＥＢｌｉｓｓ＝ＥＡ＋ＥＢ－（ＥＡ×ＥＢ）÷１００…（２）
ＥＢｌｉｓｓ＝ＥＡ＋ＥＢ－（ＥＡ×ＥＢ）÷１００…（２）
【0076】
次に、下記式（３）に従ってＥｘｃｅｓｓ ｏｖｅｒ Ｂｌｉｓｓ ｓｃｏｒｅ（ＥＯＢ）を求めた。Ｅｘｃｅｓｓ ｏｖｅｒ Ｂｌｉｓｓ ｓｃｏｒｅ（ＥＯＢ）は、化合物１及び併用化合物を併用処理した場合に得られた細胞増殖阻害ＥＡ＋Ｂ（％）と、上記式（２）により得られたブリスインデックスとの差である。ＥＯＢが正の値である場合は相乗効果があると判定した。
ＥＯＢ＝ＥＡ＋Ｂ－ＥＢｌｉｓｓ…（３）
ＥＯＢ＝ＥＡ＋Ｂ－ＥＢｌｉｓｓ…（３）
【0077】
ＥＯＢを図５～１６の（ｃ）に示した。全体として正のＥＯＢを示す濃度の組み合わせが多いことから、化合物１と併用化合物との併用は相乗的な増殖抑制効果を持つことが示された。
【0078】
（実施例３：ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
化合物１のナトリウム塩、ソトラシブ、又はアダグラシブを単剤投与した場合、及び、化合物１のナトリウム塩とこれらの分子標的剤（併用化合物）のそれぞれとを併用投与した場合の、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性及び体重変化率を評価した。この評価には、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトがん細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２又はＮＣＩ－Ｈ２１２２（いずれもＡＴＣＣ）を移植したゼノグラフトマウスを用いた。ゼノグラフトマウスは、ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６個のヒト細胞を移植して作製した。細胞移植後、腫瘍体積が２００～３４０ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群８匹に群分けした。
化合物１のナトリウム塩、ソトラシブ、又はアダグラシブを単剤投与した場合、及び、化合物１のナトリウム塩とこれらの分子標的剤（併用化合物）のそれぞれとを併用投与した場合の、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性及び体重変化率を評価した。この評価には、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ変異陽性ヒトがん細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２又はＮＣＩ－Ｈ２１２２（いずれもＡＴＣＣ）を移植したゼノグラフトマウスを用いた。ゼノグラフトマウスは、ヌードマウスの皮下に１匹あたり５×１０６個のヒト細胞を移植して作製した。細胞移植後、腫瘍体積が２００～３４０ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群８匹に群分けした。
【0079】
ＭＩＡ ＰａＣａ－２移植モデルでは、化合物１のナトリウム塩及びソトラシブを単剤投与又は併用投与した。化合物１のナトリウム塩及び／又はソトラシブは、１日１回、１４日間経口で投与した。化合物１のナトリウム塩は、１０％ ＤＭＳＯ／１０％ Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／１５％ ＨＰ－β－ＣＤ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ―β―ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）／１５％ Ｐｏｌｙｅｔｈｌｅｎ Ｇｌｙｃｏｌ－４００／５０％ 注射用蒸留水（溶媒Ａ）に溶解させて投与した。ソトラシブは、１％ ＨＰＭＣ（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）／１％ Ｔｗｅｅｎ８０／９８％ 注射用蒸留水（溶媒Ｂ）に溶解させて投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ｂを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。ソトラシブの単剤投与群では、ソトラシブを１０ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ａを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びソトラシブの併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、ソトラシブを１０ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ａを２０ｍｌ／ｋｇで、及び、溶媒Ｂを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、ソトラシブ、溶媒Ａ、及び／又は溶媒Ｂは、１日１回、１４日間経口で投与した。投与期間終了後に２２日間の観察期間を設けた。
【0080】
ＮＣＩ－Ｈ２１２２移植モデルでは、化合物１のナトリウム塩及びアダグラシブを単剤投与又は併用投与した。化合物１のナトリウム塩及び／又はアダグラシブは、１日１回２１日間経口で投与した。化合物１のナトリウム塩は、溶媒Ａに溶解させて投与した。アダグラシブは、注射用蒸留水で調製した５０ｍＭ Ｃｉｔｒａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ５．０）／１０％ＨＰ－β－ＣＤ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ―β―ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）（溶媒Ｃ）に溶解させて投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．７５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ｃを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。アダグラシブの単剤投与群では、アダグラシブを１００ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ａを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びアダグラシブの併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇ又は０．７５ｍｇ／ｋｇで、及び、アダグラシブを１００ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ａを１０ｍｌ／ｋｇで、及び、溶媒Ｃを２０ｍｌ／ｋｇ投与した。化合物１のナトリウム塩、アダグラシブ、溶媒Ａ、及び／又は溶媒Ｃは、１日１回２１日間経口で投与した。
【0081】
下記式（４）を用いてマウスの腫瘍体積を算出し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１７（ａ）、及び（ｃ）に示した。図１７（ａ）、及び（ｂ）は細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ－２を用いた実験結果、図１７（ｃ）、及び（ｄ）は細胞株ＮＣＩ－Ｈ２１２２を用いた実験結果である。図１７（ａ）、及び（ｃ）の縦軸は、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ３））であり、横軸は細胞移植後の日数である。腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）…（４）
【0082】
図１７（ａ）、及び（ｃ）から、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、化合物１のナトリウム塩の単剤投与群、ソトラシブ又はアダグラシブの単剤投与群、及び、化合物１のナトリウム塩とソトラシブ又はアダグラシブとの併用投与群では、腫瘍体積の増加が抑制されたことが分かった。さらに、併用投与群では、単剤投与群と比較して腫瘍体積増加の抑制度合いが大きいことから、化合物１のナトリウム塩とソトラシブ又はアダグラシブとを併用することによって、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が増強されることが示された。
【0083】
マウスの体重を測定し、図１７（ｂ）、及び（ｄ）に、化合物１のナトリウム塩、併用化合物、溶媒Ａ、溶媒Ｂ及び／又は溶媒Ｃの投与開始日の体重を基準とした、マウスの体重変化率を示した。図１７（ｂ）、及び（ｄ）の縦軸は体重変化率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｃｈａｎｇｅ（％））であり、横軸は細胞移植後の日数である。図１７（ｂ）において、単剤投与群及び併用投与群では、顕著な体重減少が認められなかった。また、図１７（ｄ）において、併用投与群では、単剤投与群と比較して、体重減少が軽減されることが確認された。
【0084】
（実施例４：ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
化合物１のナトリウム塩とベバシズマブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＮＣＩ-Ｈ４４１（ＡＴＣＣ）を移植したヌードマウスおよびＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＯＶ５６（ＥＣＡＣＣ）を移植したＳＣＩＤマウスを用いて評価した。マウスの皮下に１匹あたり各細胞を５×１０６個で移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群５匹に群分けした。
化合物１のナトリウム塩とベバシズマブの併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＮＣＩ-Ｈ４４１（ＡＴＣＣ）を移植したヌードマウスおよびＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＯＶ５６（ＥＣＡＣＣ）を移植したＳＣＩＤマウスを用いて評価した。マウスの皮下に１匹あたり各細胞を５×１０６個で移植し、腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群５匹に群分けした。
【0085】
ＮＣＩ－Ｈ４４１移植モデル及びＯＶ５６移植モデルでは、化合物１のナトリウム塩及びベバシズマブを単剤投与又は併用投与した。化合物１のナトリウム塩は、溶媒Ａに溶解させて投与した。ベバシズマブは、生理食塩水で希釈して投与した。
【0086】
ＮＣＩ－Ｈ４４１移植モデルでは、以下のように投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．０６２５ｍｇ／ｋｇで投与した。ベバシズマブの単剤投与群では、ベバシズマブを２．５ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びベバシズマブの併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．０６２５ｍｇ／ｋｇで、及び、ベバシズマブを２．５ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ａを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、及び、溶媒Ａは、１日１回、１０日間経口で投与した。ベバシズマブは、週に２回のペースで腹腔内注射にて投与した。
【0087】
ＯＶ５６移植モデルでは以下のように投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇで投与した。ベバシズマブの単剤投与群では、ベバシズマブを２．５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ａを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びベバシズマブの併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、ベバシズマブを２．５ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ａを２０ｍｌ／ｋｇで、及び、生理食塩水を１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、及び、溶媒Ａは、１日１回、１０日間経口で投与した。ベバシズマブ、及び、生理食塩水は、週に２回のペースで腹腔内注射にて投与した。
【0088】
式（４）を用いてマウスの腫瘍体積を算出し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１８（ａ）、及び（ｂ）に示した。図１８（ａ）は細胞株ＮＣＩ－Ｈ４４１を用いた実験結果、図１８（ｂ）は細胞株ＯＶ５６を用いた実験結果である。図１８（ａ）、及び（ｂ）の縦軸は、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ３））であり、横軸は細胞移植後の日数である。
【0089】
図１８（ａ）、及び（ｂ）から、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、化合物１のナトリウム塩の単剤投与群、ベバシズマブの単剤投与群、及び、化合物１のナトリウム塩とベバシズマブとの併用投与群では、腫瘍体積の増加が抑制されたことが分かった。さらに、併用投与群では、単剤投与群と比較して腫瘍体積増加の抑制度合いが大きいことから、化合物１のナトリウム塩とベバシズマブとを併用することによって、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が増強されることが示された。
【0090】
（実施例５：ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
化合物１のナトリウム塩とＴＮＯ１５５の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＮＣＩ－Ｈ４４１（いずれもＡＴＣＣ）のいずれかを移植したヌードマウスを用いて評価した。マウスの皮下に１匹あたり５×１０６個でＮＣＩ－Ｈ１３７３細胞を、１×１０７個でＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、又は５×１０６個でＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を移植し、腫瘍体積がおおよそ１５０～３００ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群５匹に群分けした。
化合物１のナトリウム塩とＴＮＯ１５５の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ変異陽性ヒトがん細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＮＣＩ－Ｈ４４１（いずれもＡＴＣＣ）のいずれかを移植したヌードマウスを用いて評価した。マウスの皮下に１匹あたり５×１０６個でＮＣＩ－Ｈ１３７３細胞を、１×１０７個でＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、又は５×１０６個でＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を移植し、腫瘍体積がおおよそ１５０～３００ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群５匹に群分けした。
【0091】
ＮＣＩ－Ｈ１３７３、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＮＣＩ－Ｈ４４１移植モデルでは、化合物１のナトリウム塩及びＴＮＯ１５５を単剤投与又は併用投与した。化合物１のナトリウム塩は、溶媒Ａに溶解させて投与した。ＴＮＯ１５５は、注射用蒸留水で調製した０．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０、０．５％ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（溶媒Ｄ）で希釈して投与した。
【0092】
ＮＣＩ－Ｈ１３７３移植モデルでは、以下のように投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ｄを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。ＴＮＯ１５５の単剤投与群では、ＴＮＯ１５５を１０ｍｇ／ｋｇで、及び、注射用蒸留水で調製した１０％ ＤＭＳＯ、５％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（溶媒Ｅ）を１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びＴＮＯ１５５の併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、ＴＮＯ１５５を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ｅを１０ｍｌ／ｋｇで、溶媒Ｄを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、及び、溶媒Ｅは、１日１回、３０日間経口で投与した。ＴＮＯ１５５、及び、溶媒Ｄは、１日２回、３０日間経口で投与した。
【0093】
ＮＣＩ－Ｈ３５８移植モデルでは、以下のように投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ｄを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。ＴＮＯ１５５の単剤投与群では、ＴＮＯ１５５を５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ａを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びＴＮＯ１５５の併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、ＴＮＯ１５５を５ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ａを１０ｍｌ／ｋｇで、溶媒Ｄを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、及び、溶媒Ａは、１日１回、２１日間経口で投与した。ＴＮＯ１５５、及び、溶媒Ｄは、１日２回、２１日間経口で投与した。
【0094】
ＮＣＩ－Ｈ４４１移植モデルでは、以下のように投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．１２５ｍｇ／ｋｇ又は０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ｄを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。ＴＮＯ１５５の単剤投与群では、ＴＮＯ１５５を５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ａを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及びＴＮＯ１５５の併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を０．１２５ｍｇ／ｋｇ又は０．２５ｍｇ／ｋｇで、及び、ＴＮＯ１５５を５ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ａを１０ｍｌ／ｋｇで、溶媒Ｄを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、及び、溶媒Ａは、１日１回、１３日間経口で投与した。ＴＮＯ１５５、及び、溶媒Ｄは、１日２回、１３日間経口で投与した。
【0095】
式（４）を用いてマウスの腫瘍体積を算出し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図１９Ａ、図１９Ｂ、及び図１９Ｃに示した。図１９Ａは細胞株ＮＣＩ－Ｈ１３７３を用いた実験結果、図１９Ｂは細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８を用いた実験結果、図１９Ｃは細胞株ＮＣＩ－Ｈ４４１を用いた実験結果である。図１９Ｃ（ａ）は、化合物１のナトリウム塩の投与量が０．１２５ｍｇ／ｋｇかつＴＮＯ１５５の投与量が５ｍｇ／ｋｇの実験結果であり、図１９Ｃ（ｂ）は、化合物１のナトリウム塩の投与量が０．１２５ｍｇ／ｋｇかつＴＮＯ１５５の投与量が１０ｍｇ／ｋｇの実験結果であり、図１９Ｃ（ｃ）は、化合物１のナトリウム塩の投与量が０．２５ｍｇ／ｋｇかつＴＮＯ１５５の投与量が５ｍｇ／ｋｇの実験結果であり、図１９Ｃ（ｄ）は、化合物１のナトリウム塩の投与量が０．２５ｍｇ／ｋｇかつＴＮＯ１５５の投与量が１０ｍｇ／ｋｇの実験結果である。また、図１９Ｃ（ａ）～（ｄ）において、「化合物１」は、化合物１のナトリウム塩の単剤投与群を表し、「ＴＮＯ」はＴＮＯ１５５の単剤投与群を表し、「Ｃｏｍｂｏ」は化合物１のナトリウム塩及びＴＮＯ１５５の併用投与群を表し、「Ｃｏｎｔｒｏｌ」はＣｏｎｔｒｏｌ群を表す。図１９Ａ、図１９Ｂ、及び図１９Ｃの縦軸は、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ３））であり、横軸は細胞移植後又は投与開始後の日数である。
【0096】
図１９Ａ、図１９Ｂ、及び図１９Ｃから、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、化合物１のナトリウム塩の単剤投与群、ＴＮＯ１５５の単剤投与群、及び、化合物１のナトリウム塩とＴＮＯ１５５との併用投与群では、腫瘍体積の増加が抑制されたことが分かった。さらに、併用投与群では、単剤投与群と比較して腫瘍体積増加の抑制度合いが大きいことから、化合物１のナトリウム塩とＴＮＯ１５５とを併用することによって、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が増強されることが示された。
【0097】
（実施例６：ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価）
化合物１のナトリウム塩と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ変異陽性マウス結腸がん細胞株ＣＴ２６（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を移植したＢＡＬＢ／Ｃマウス及びＫＲＡＳ変異陽性マウス肺がん組織片ｍＬＵ６０５４（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を移植したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて評価した。マウスの皮下に１匹あたり５×１０５個のＣＴ２６細胞又は直径２～３ｍｍ３のｍＬＵ６０５４組織片を移植し、腫瘍体積がおおよそ６０～８５ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群８匹に群分けした。
化合物１のナトリウム塩と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用によるｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を、ＫＲＡＳ変異陽性マウス結腸がん細胞株ＣＴ２６（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を移植したＢＡＬＢ／Ｃマウス及びＫＲＡＳ変異陽性マウス肺がん組織片ｍＬＵ６０５４（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を移植したＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いて評価した。マウスの皮下に１匹あたり５×１０５個のＣＴ２６細胞又は直径２～３ｍｍ３のｍＬＵ６０５４組織片を移植し、腫瘍体積がおおよそ６０～８５ｍｍ３に到達した時点で、マウスを１群８匹に群分けした。
【0098】
ＣＴ２６及びｍＬＵ６０５４移植モデルでは、化合物１のナトリウム塩及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を単剤投与又は併用投与した。化合物１のナトリウム塩は、溶媒Ｅに溶解させて投与した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＰＢＳで希釈して投与した。
【0099】
ＣＴ２６及びｍＬＵ６０５４移植モデルでは、以下のように投与した。化合物１のナトリウム塩の単剤投与群では、化合物１のナトリウム塩を１ｍｇ／ｋｇで、及び、ＰＢＳを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単剤投与群では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで、及び、溶媒Ｅを２０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用投与群では、化合物１のナトリウム塩を１ｍｇ／ｋｇで、及び、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群には、溶媒Ｅを２０ｍｌ／ｋｇで、及び、ＰＢＳを１０ｍｌ／ｋｇで投与した。化合物１のナトリウム塩、及び、溶媒Ｅは、１日１回、２１日間経口で投与した。抗ＰＤ－Ｌ１抗体、及び、ＰＢＳは、週２回、２１日間静脈注射で投与した。
【0100】
式（４）を用いてマウスの腫瘍体積を算出し、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性評価の結果を図２０（ａ）、及び（ｂ）に示した。図２０（ａ）はＣＴ２６を用いた実験結果、図２０（ｂ）はｍＬＵ６０５４を用いた実験結果である。図２０（ａ）、及び（ｂ）の縦軸は、腫瘍体積（Ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ（ｍｍ３））であり、横軸は投与開始後の日数である。
【0101】
図２０（ａ）、及び（ｂ）から、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較し、化合物１のナトリウム塩の単剤投与群、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の単剤投与群、及び、化合物１のナトリウム塩と抗ＰＤ－Ｌ１抗体との併用投与群では、腫瘍体積の増加が抑制されたことが分かった。さらに、併用投与群では、単剤投与群と比較して腫瘍体積増加の抑制度合いが大きいことから、化合物１のナトリウム塩と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを併用することによって、ｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性が増強されることが示された。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19A】
【図19B】
【図19C】
【図20】
