特許 7565291 消化管手術を受けた患者のＭＡＣＣＥの診断方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-02

(45)【発行日】2024-10-10

(54)【発明の名称】消化管手術を受けた患者のＭＡＣＣＥの診断方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/53 20060101AFI20241003BHJP

【ＦＩ】

G01N33/53 D ZNA

【請求項の数】 38

(21)【出願番号】P 2021549091

(86)(22)【出願日】2020-02-21

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-06

(86)【国際出願番号】 EP2020054620

(87)【国際公開番号】W WO2020169799

(87)【国際公開日】2020-08-27

【審査請求日】2021-11-22

(31)【優先権主張番号】19158645.2

(32)【優先日】2019-02-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19020082.4

(32)【優先日】2019-02-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】508093584

【氏名又は名称】ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(73)【特許権者】

【識別番号】521361774

【氏名又は名称】リンシェーピング ユニバーシティ ホスピタル

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン ダライアス

(72)【発明者】

【氏名】チュー ミシェレ

(72)【発明者】

【氏名】アンデション ヘンリク

【審査官】高田 亜希

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５０３３２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－１９１７１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１４１８４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１１－５２２２６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】E.Mauermann et al.，Incremental Value of Preoperative Copeptin for Predicting Myocardial Injury after Non-Cardiac Surgery (MINS)，Universitatsspital Basel，2016年，P1

【文献】A Large, International, Prospective Cohort Study Establishing Diagnostic Criteria, Characteristics, Predicts, Predictors, and 30-day，Anesthesiology，2014年，Vol.120, No.3，564-578

【文献】Reitze N. Rodseth et al.，Postoperative B-type Natriuretic Peptide for Prediction of Major Cardiac Events in Patients Undergoing Noncardiac Surgery，Anesthesiology，2013年08月，Vol.119, No.2，P270-283

【文献】Reitze N. Rodseth et al.，The Prognostic Value of Pre-Operative and Post-Operative B-Type Natriuretic Peptides in Patients Undergoing Noncardiac Surgery，Journal of the American College of Cardiology，Vol.63, No.2，2014年，170-180

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８ －３３／９８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

消化管手術を受けた患者における感染症と組み合わせた主要な心血管または脳血管有害事象（ＭＡＣＣＥ）の予後、リスク評価、および診断のうちの少なくとも１つのための方法であって、
ｉ）前記患者に由来する体液の試料を提供するステップと、
ｉｉ）前記試料において、コペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択されたバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
ｉｉｉ）前記患者の少なくとも１つの追加のパラメータを決定するステップであって、前記追加のパラメータが前記患者の臨床パラメータである前記ステップと、
ｉｖ）ステップｉｉ）で決定された前記バイオマーカーレベルとステップｉｉｉ）で決定された前記追加のパラメータとを組み合わせて併用評価にするステップと、
ｖ）前記併用評価を、前記患者における感染症と組み合わせたＭＡＣＣＥの予後、リスク評価、および診断のうちの少なくとも１つと相関させるステップと、を含む、方法。

【請求項2】

前記方法が、前記患者を、ＭＡＣＣＥおよび感染症の両方を発症する可能性が高い群と、ＭＡＣＣＥおよび感染症の両方を発症する可能性が低い別の群とに分類する、前記患者のリスク分類のための方法である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記臨床パラメータが、年齢、異常なＥＣＧ、術中低血圧、術中頻脈、術中徐脈、高脂血症、喫煙状態、貧血、機能的能力（ＭＥＴ）、赤血球輸血、不整脈、洞以外の律動、前記消化管手術の期間と手術の大きさ、患者の病歴、および肝疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルが、前記バイオマーカーの前駆体、前記バイオマーカーの前駆体断片、および前記バイオマーカーの断片のうちの少なくとも１つのレベルを決定することにより決定される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記トロポニンのレベルを決定することが、サブユニット心臓トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）レベルを決定することを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記ＢＮＰのレベルを決定することが、前駆体断片ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのレベルを決定することを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が少なくとも５０歳である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記患者が、鎮痛剤または疼痛治療で治療される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記患者が、前記消化管手術を受けた後で少なくとも１日入院した、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記消化管手術が、腹腔鏡下手術および観血手術のうちの一方であり、
－胃手術、
－小腸手術、
－大腸手術、
－生殖器系手術、
－腎臓手術、
－膀胱手術、
－胆嚢手術、および
－消化管嚢胞の手術、からなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記患者に心血管系の共存症がない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記患者は、前記患者に除外条件がある場合に除外され、前記除外条件は、臓器移植、外傷性損傷、内分泌疾患、内分泌手術、血管疾患、血管手術、血管内疾患、血管内手術、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心不全、非代償性鬱血性心不全、大動脈弁狭窄症、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下、および循環性ショックからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記試料が、前記消化管手術前２４時間以内、前記消化管手術後２４時間以内、前記消化管手術後１日目、前記消化管手術後２日目、または前記消化管手術後３日目に、前記患者から採取されたものである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記方法が、前記患者からの２～５個の試料を提供することを含み、前記試料が、前記消化管手術の前および／または後の異なる時間に採取され、ステップｉｉ）、ｉｖ）、およびｖ）が、すべての前記試料に対して実行される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記２～５個の試料が採取される前記異なる時間が、前記消化管手術前２４時間以内、前記消化管手術後２４時間以内、前記消化管手術後１日目、前記消化管手術後２日目、および前記消化管手術後３日目からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記異なる時間に採取された試料中の前記バイオマーカーのレベルを決定し、次に比較し、前記異なる時間でのバイオマーカーのレベルの差を組み合わせて、前記併用評価にする、請求項１４又は１５に記載の方法。

【請求項17】

特定の閾値を超えると決定されたバイオマーカーレベルが、前記患者のＭＡＣＣＥを示すものである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記特定の閾値が、
－コペプチンの場合、２５ｐｍｏｌ／Ｌ、７５ｐｍｏｌ／Ｌ、１２５ｐｍｏｌ／Ｌ、１７５ｐｍｏｌ／Ｌ、又は２２５ｐｍｏｌ／Ｌ、
－ｃＴｎＴの場合、１５ｎｇ／Ｌ、２０ｎｇ／Ｌ、２５ｎｇ／Ｌ、３０ｎｇ／Ｌ、３５ｎｇ／Ｌ、４５ｎｇ／Ｌ、または６５ｎｇ／Ｌ、
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの場合、５００ｎｇ／Ｌ、９００ｎｇ／Ｌ、１３００ｎｇ／Ｌ、１７００ｎｇ／Ｌ、２１００ｎｇ／Ｌまたは２８００ｎｇ／Ｌ、
からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記方法が、前記併用評価を、前記消化管手術後３０日以内および１２か月以内のうちの少なくとも一方の患者におけるＭＡＣＣＥのリスクと相関させることを含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記予後が、前記消化管手術後３０日以内および１２か月以内のうちの少なくとも一方の死亡のリスクを含む、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項21】

前記ＭＡＣＣＥが、非心臓手術後心筋障害（ＭＩＮＳ）であり、前記方法が、消化管手術を受けた患者におけるＭＩＮＳの診断のための方法である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

特定の閾値を超えると決定されたバイオマーカーレベルが、前記患者のＭＩＮＳを示すものである、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記特定の閾値が、
－コペプチンの場合、２５ｐｍｏｌ／Ｌ、５０ｐｍｏｌ／Ｌ、７５ｐｍｏｌ／Ｌ、１２５ｐｍｏｌ／Ｌ、１７５ｐｍｏｌ／Ｌ、又は２２５ｐｍｏｌ／Ｌ、
－ｃＴｎＴの場合、１０ｎｇ／Ｌ、２０ｎｇ／Ｌ、３０ｎｇ／Ｌ、４０ｎｇ／Ｌ、５０ｎｇ／Ｌまたは６０ｎｇ／Ｌ、
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの場合、２５０ｎｇ／Ｌ、５００ｎｇ／Ｌ、７５０ｎｇ／Ｌ、１２５０ｎｇ／Ｌ、１５００ｎｇ／Ｌ、１７５０ｎｇ／Ｌ、又は２２５０ｎｇ／Ｌ、
からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記異なる時間に取得された決定されたバイオマーカーレベルが、異なる閾値を使用して評価される、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記異なる時間に取得された決定されたバイオマーカーレベルが、異なって重み付けされる、請求項１４～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記異なる時間に採取された２つの試料間のバイオマーカーレベルにおける相対変化を組み合わせて前記併用評価にする、請求項１４～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記試料中の少なくとも２つのバイオマーカーのレベル間の割合を決定し、前記割合を組み合わせて前記併用評価にし、前記割合を決定するための前記バイオマーカーが、コペプチン／トロポニン、コペプチン／ＢＮＰ、およびＢＮＰ／トロポニンから選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

ステップｉｖ）が、前記決定されたバイオマーカーのための参照データを提供することと、
－前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つの前記決定されたレベル、
－異なる時間に取得された前記バイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルにおける差異、
－異なる時間に取得された２つの試料中で決定された前記バイオマーカーのうちの１つのレベルにおける相対変化、
－同時に取得されたまたは異なる時間に取得された少なくとも２つのバイオマーカーのレベル間の割合、および
－異なる時間に取得された少なくとも２つの試料中で決定された少なくとも２つのバイオマーカーの前記割合の前記相対変化、からなる群から選択される、少なくとも１つの値を提供すること、とを含み、
前記値が前記参照データと比較され、決定された前記値および前記参照データの差異が計算され、前記計算された差異が、スコアの形式で表される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

少なくとも２つの異なるスコアが決定され、前記併用評価が、前記患者におけるＭＡＣＣＥの存在または非存在を示す前記少なくとも２つの異なるスコアから決定された組み合わされたスコアを含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記参照データが、消化管手術を受けた患者、ならびにＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有したおよび／または有しなかった患者に関するものである、請求項２８又は２９に記載の方法。

【請求項31】

前記感染症が、真菌、細菌、またはウイルス感染症からなる群から選択される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記感染症が、血液感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、皮膚感染症、または腹腔感染症からなる群から選択される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記感染症が、血流感染症、敗血症、重症敗血症、および／または敗血症性ショックからなる群から選択される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

キットであって、
患者に由来する体液の試料中の、バイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）のうちの少なくとも１つのレベルを決定するための少なくとも１つの検出試薬と、
消化管手術を受けた患者からの参照データと、
を含み、前記参照データが、コペプチン、トロポニン、およびＢＮＰレベルのうちの少なくとも１つに対応する参照レベルを含み、前記参照データが、コンピュータ可読媒体に記憶され、かつ／またはコペプチン、トロポニン、およびＢＮＰのうちの少なくとも１つの前記決定されたレベルを前記参照データと比較するように構成されたコンピュータ実行可能コードの形態で用いられる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法を実行するためのキット。

【請求項35】

前記少なくとも１つの検出試薬が、前記患者に由来する体液の試料中の、バイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）のうちの少なくとも１つのレベルを決定するための試薬を含み、前記参照データが、消化管手術を受けた患者の前記バイオマーカーに対応するデータを含む、請求項３４に記載のキット。

【請求項36】

コンピュータ実行可能コードを実行する手段を含むコンピュータであって、前記コンピュータ実行可能コードが、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法のステップｉｖ）および／またはｖ）を実行するように構成される、コンピュータ。

【請求項37】

前記コンピュータが、アッセイシステムに接続され、前記アッセイシステムが、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法のステップｉｉ）を実行するように構成される、請求項３６に記載のコンピュータ。

【請求項38】

コンピュータ命令のセットを記憶したコンピュータ可読媒体であって、前記コンピュータ命令のセットが、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法のステップｉｖ）および／またはｖ）を実行するために１つ以上のプロセッサによって実行可能な命令をさらに含む、コンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、消化管の大手術を受けた患者における主要な心血管または脳血管有害事象（ＭＡＣＣＥ）の予後および診断のための方法に関する。本発明はまた、該方法を実行するためのキットに関する。

【背景技術】

【0002】

世界的に見て、４５歳以上の２億人を超える成人が毎年非心臓大手術を受ける［Ａｌｏｎｓｏ－Ｃｏｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｓｋｉｅ Ａｒｃｈｉｗｕｍ Ｍｅｄｙｃｙｎｙ Ｗｅｗｎｅｔｒｚｎｅｊ．１１８（１１），ｐｐ．６１６－６１８］。このうち、何百万もの人が３０日以内に合併症で死亡し［Ｂｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１２０（３），ｐｐ．５６４－５７８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０００００００００００００１１３］、かなりの割合の患者が、手術後の最初の１年間に主要な心臓合併症を患う［Ｅｋｅｌｏｅｆ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１１７（５），ｐｐ．５５９－５６８．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｊａ／ａｅｗ３２１］。術後死亡の主な原因は、細胞損傷および制御不能な細胞死を引き起こす心筋の虚血傷害による心臓合併症である［Ｂｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１２０（３），ｐｐ．５６４－５７８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０００００００００００００１１３、Ｓｅｓｓｌｅｒ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ；Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ（２０１８）４４：８１１－８２２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００１３４－０１８－５２２４－７、Ｌａｎｄｅｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１９（２２），ｐｐ．２９３６－２９４４．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１０８．８２８２２８］。死亡数に加えて、術後心臓傷害は、かなりの数の術後合併症を引き起こすことで、回復および入院を長引かせ、その結果、患者の苦痛および医療費が増加する［Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ ａｎｄ Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ．２２５８，２０１５］。

【0003】

ＭＡＣＣＥは、深刻な周術期の罹患率および死亡率の最も一般的な原因であり、研究対象の集団に応じて、発生率は１～７％の範囲である。ＭＡＣＣＥを発症した患者の１０％は入院中に死亡する。ＭＡＣＣＥのいくつかの独立した術前および術中のリスク因子、例えば、冠状動脈疾患、慢性鬱血性心不全、術中低血圧、および輸血が特定されている。これらにより、患者をＭＡＣＣＥのリスクに従って層別化することができる可能性があることが示唆されている。しかしながら、現在のリスク層別化システムは、感度および特異性が限定される。よって、より良い予測モデルおよびリスク層別化スコアを特定するには、さらなる研究が必要である［Ｓａｂａｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，ｐ．８７９，２０１１］。

【0004】

周術期心筋梗塞（ＰＭＩ）は一般的な心血管合併症であり、転帰不良と関連付けられる。ＰＭＩ患者の１２％は３０日以内に死亡し、大部分の死亡は４８時間以内に生じる［Ｈａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ，８２（４），ｐｐ．６２２－６２８．ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｃｄ．２４６２６］。しかしながら、虚血性心筋傷害患者の５８．２％は、これらの心臓傷害が独立して３０日の死亡率と関連付けられるにもかかわらず、心筋梗塞（ＭＩ）の普遍的な定義を満たさない［Ｂｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１２０（３），ｐｐ．５６４－５７８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０００００００００００００１１３、Ｎｏｏｒｄｚｉｊ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１１４（６），ｐｐ．９０９－９１８．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｊａ／ａｅｖ０２７，２０１５］。

【0005】

ＭＩの第３の普遍的な定義は、長期の虚血によって引き起こされる心筋の壊死であり、死亡および障害の一般的な原因である。この定義は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、およびＷｏｒｌｄ Ｈｅａｒｔ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎによって制定された。２つの異なる機序がＭＩを引き起こしてもよく、そのどちらも非心臓手術後に見られる。Ｉ型ＭＩは、急性冠症候群（ＡＣＳ）によって引き起こされる。１つまたは複数の冠状血管における不安定なアテローム性動脈硬化プラークの破裂、潰瘍形成、びらん、または剥離、それに続く管腔内血栓症により、心筋血流が減少する。ＩＩ型ＭＩは、心筋の酸素供給と需要との間の長期的な不均衡によって引き起こされ、心不整脈、貧血、呼吸不全、低血圧、高血圧などの状態の結果として、または高レベルの内因性または外因性の循環コルチゾールおよびカテコールアミンによる直接的な毒性作用によって生じてもよい［Ｌａｎｄｅｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１１９（２２），ｐｐ．２９３６－２９４４．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮＡＨＡ．１０８．８２８２２８、Ｔｈｙｇｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２６（１６），ｐ．２０２０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲ．０ｂ０１３ｅ３１８２６ｅ１０５８］。

【0006】

ＭＩの診断基準は、虚血症状または虚血心電図（ＥＣＧ）所見のいずれかを伴う疑わしい心筋虚血の背景における参照範囲の上限レベルを３倍超える、心臓バイオマーカーであるトロポニンの新たな上昇からなる。虚血に起因する心筋細胞の壊死には、例えば、虚血領域への側副循環、虚血に対する筋細胞の感受性、以前の心筋壊死、ならびに冠状動脈のサイズおよび閉塞における個人差に応じて、少なくとも２～４時間が必要とされる。これらの変動は、虚血のＥＣＧ兆候にも影響を与え得るため、ＥＣＧは、利用可能な場合は常に以前のＥＣＧと比較する必要がある。急性または進行中のＥＣＧ異常により、臨床医は梗塞の場所および危険にさらされている心筋の量を特定できるようになり得る。心筋虚血の最初期の症状は、典型的には、Ｔ波およびＳＴセグメントの変化である。複数のリード／心筋領域が関与するより深刻なシフトまたは逆転は、より重度の心筋虚血およびより悪化した予後と関連付けられる。虚血パターンは他の状態、例えば急性心膜炎のＳＴ逸脱、左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、左心室肥大（ＬＶＨ）、ならびに例えば、心臓のアミロイドーシス、急性肺性心、および高カリウム血症における異常なＱ波によって引き起こされ得るため、ＥＣＧ自体では心筋虚血および梗塞を診断するには不十分であることが多い［Ｔｈｙｇｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２６（１６），ｐ．２０２０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲ．０ｂ０１３ｅ３１８２６ｅ１０５８］。

【0007】

ＭＩの虚血症状には、胸部、上肢、下顎痛、呼吸困難などの非特異的症状のさまざまな組み合わせが含まれる。多くの場合、症状は２０分以上続き、びまん性で、局所的でも、位置的でも、運動の影響を受けるものでもない。ＭＩ患者は無症候性である可能性もあり、これは、女性、高齢者、糖尿病患者、術後および重症患者において最も一般的である［Ｔｈｙｇｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１２６（１６），ｐ．２０２０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＣＩＲ．０ｂ０１３ｅ３１８２６ｅ１０５８］。ほとんどの術後心筋傷害は、非心臓手術後４８時間以内に発生する。この期間中の症状の欠如について考えられる説明は、患者が、通常、症状を隠蔽する鎮痛薬を服用しているということである。これは、ＰＭＩの６５％が無症候性である理由を部分的に説明していると考えられている［Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ ａｎｄ Ｓｅｓｓｌｅｒ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐ．２２５８，２０１５、Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，３１７（１６），ｐｐ．１６４２－１６５１．ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１７．４３６０，２０１７］。

【0008】

非心臓手術（ＭＩＮＳ）後の心筋傷害は、手術患者の８％で発生する虚血による予後に関連する心筋傷害である［Ｂｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１２０（３），ｐｐ．５６４－５７８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０００００００００００００１１３］。ＭＩＮＳを患う患者の１０％は３０日以内に死亡し、ＭＩＮＳ患者は１年死亡率および１年超死亡率がより高く、非致死性心停止、鬱血性心不全、および脳卒中の発生率もより高い［Ｂｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１２０（３），ｐｐ．５６４－５７８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０００００００００００００１１３、Ｍａｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２９（３），ｐｐ．４０３－４１２．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＣＯ．０００００００００００００３３６］。さらに、局所心筋傷害は心筋を気絶させ、拡張機能障害および心拍出量の低下をもたらし、その結果、末梢血液供給の低下、組織の治癒障害、および創傷感染のリスクの増加をもたらし得る［Ｎｏｏｒｄｚｉｊ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１１４（６），ｐｐ．９０９－９１８．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｊａ／ａｅｖ０２７，２０１５］。

【0009】

ＭＩＮＳの診断基準は、虚血症状の有無にかかわらず、心筋虚血が原因である（非虚血性病因の証拠なし）と判断された術後のトロポニン上昇である。ＭＩＮＳには、虚血以外の病因、例えば敗血症または肺塞栓症から生じる周術期心筋障害は含まれない。ＭＩＮＳの術後閾値は、トロポニンアッセイの種類に左右される。第５世代のｃＴｎＴの場合、閾値は２０ｎｇ／Ｌ超であり、ベースラインから少なくとも５ｎｇ／Ｌまたは６５ｎｇ／Ｌ超増加する［Ｓｅｓｓｌｅｒ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ；Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ（２０１８）４４：８１１－８２２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００１３４－０１８－５２２４－７］。ＭＩＮＳの基準は、可逆性心筋傷害から壊死まで、ＭＩよりも広い範囲の心筋傷害を対象とする。このより広範な概念は、心筋傷害のいくつかの兆候を含み、ＭＩＮＳを外科患者にとってより適切な用語にし、非心臓手術後に見られる心筋損傷の程度を過小評価するリスクを低下させる［Ｍａｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２９（３），ｐｐ．４０３－４１２．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＣＯ．０００００００００００００３３６］。

【0010】

ＭＩＮＳの９３．６％は手術後３日以内に発生し、ＭＩＮＳ患者は軽度のトロポニン上昇を有し、多くの場合、虚血性の特徴を欠く［Ｎｏｏｒｄｚｉｊ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１１４（６），ｐｐ．９０９－９１８．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｊａ／ａｅｖ０２７，２０１５］。ＭＩＮＳを患う患者の８４％は虚血性症状を経験せず、３４．９％のみがＥＣＧで虚血の兆候を示す［Ｂｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１２０（３），ｐｐ．５６４－５７８．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＬＮ．０００００００００００００１１３］。これらの発見により、周術期心筋傷害の信頼できる診断は、ほとんどの場合、継続的な術後トロポニン測定によってのみ可能であることが示される。別様には、ＭＩＮＳの９３．１％およびＰＭＩの６８％が検出されない可能性があると報告されている［Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，３１７（１６），ｐｐ．１６４２－１６５１．ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１７．４３６０，２０１７］。

【0011】

ＭＩＮＳの機序は不明なままであるが、ＰＭＩの背後にある機序と類似していることが示唆されている［Ｍａｕｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２９（３），ｐｐ．４０３－４１２．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＡＣＯ．０００００００００００００３３６］。ＭＩＮＳに対抗するためにいくつかの試験が実施されているが、心筋傷害を安全かつ効率的に防止する方法は未だ知られていない［Ｓｅｓｓｌｅｒ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ；Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ（２０１８）４４：８１１－８２２，ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００１３４－０１８－５２２４－７］。一例として、周術期および術後にベータ遮断薬を投与する大規模無作為化試験であるＰＯＩＳＥ研究により、主要な心血管事象の発生を３０％減少させることができたが、同時に重篤な低血圧、脳卒中、および死亡の発生率を増加させた［Ｄｅｖｅｒｅａｕｘ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，３７１（９６２７），ｐｐ．１８３９－１８４７．ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ０１４０－６７３６（０８）６０６０１－７］。

【0012】

加えて、手術後の感染症の発症は、主要な術後合併症のうちの１つであり、疼痛、創傷治癒不良、抗生物質を含むさらなる治療の必要性、長期入院、および医療費の増加を引き起こす。術後感染症は、外科的処置の失敗、敗血症、臓器不全、場合によっては最終的には死を含む深刻な問題を引き起こし得る。術後感染症は、手術から３０日以内に発生する任意の感染症として定義されてもよく、手術自体に関連しても、術後経過に関連してもよい。術後感染症の発生率は大きく異なり得、実行される手順の種類および感染症の発症に関する患者固有の危険因子に左右される。術後感染症には、例えば、創傷自体、または体腔内のより深い感染症、または全身感染症が伴い得るが、肺感染症（例えば、肺炎）またはカテーテル関連尿路感染症などのより遠位の感染症も含まれてもよい。

【0013】

手術部位感染症（ＳＳＩ）としても知られる術後創傷感染症は、多くの患者の回復経過を複雑にする。Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ）によって定義されているように、これらの感染症は、典型的には、手術が行われた体の部位または一部で手術から３０日以内に発生する。ＳＳＩは、皮膚および皮下組織に限定される場合は表在／切開として、筋膜および筋肉が関与する場合は深部切開として、または体腔が関与する場合には臓器空間（例えば、消化管手術後の腹腔；Ｈｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ．；３６（５）：３０９－３３２，２００８）として分類されてもよい。深部組織および臓器空間のＳＳＩは、表在性ＳＳＩよりも頻繁ではないが、表在性ＳＳＩと比較した場合、罹患率／死亡率、再入院率、長引く入院期間、および病院関連コスト全体の増加と関連付けられる。ＳＳＩの大部分は複雑ではないが、他のＳＳＩは重症でより困難であってもよく、大規模な外科的デブリードマン、複数回の再手術が必要となることが多く、生死に関わり得る。

【0014】

術後感染症は、手術部位での感染症に加えて、いくつかの要因で生じ得る。術後肺炎、および気道感染症は、例えば、概して、大手術後に発生する生理学的および免疫学的な障害の兆候と見なされる。術後肺感染症は、咳、痰、息切れ、胸痛、３８℃を超える体温、１分あたり１００回を超える脈拍数と関連付けられる。最大半数の人が手術後に無症候性の胸部徴候を有し、最大４分の１が症候性疾患を発症し得る。大手術における術後肺合併症の発生率は、１％未満～２３％の範囲である。いくつかの研究により、肺合併症が心臓合併症よりも一般的であることが示されており、術後呼吸不全は術後に一般的な合併症である（Ｍｉｓｋｏｖｉｃ ａｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ，１１８（３）：３１７－３４，２０１７）。

【0015】

手術部位感染症の診断は困難であり得、これは、徴候および症状が非特異的であることが多く、臨床シナリオによっては感度が不足し得るためである。しかしながら、抗生物質治療などの適切な治療を開始するには、術後感染症の早期診断が非常に重要である。

【0016】

特に重篤な術後感染症は、血液感染症または敗血症に関連する。診断および予防措置における著しい改善にもかかわらず、敗血症の発生率は、入院患者において急速に拡大し続けており（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．２００３）、死亡率は、疾患重症度レベル、使用する臓器機能障害の定義、および国固有の発生率によって、１０％～５４％の範囲である（Ｋａｕｋｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１４．， Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．２００６）。いずれの術後疾患についても、特に敗血症について、診断検査および治療戦略に関する迅速で信頼性の高い決定を行うためには、全体的な病態生理学的宿主応答の観点から、感染負荷と疾患重症度との両方を早期かつ正確に評価することが非常に重要である。

【0017】

以前の研究により、患者の術後転帰を予測する際のバイオマーカーの使用が調査された。例えば、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）およびコペプチンの発現と、非心臓手術後の患者におけるショックを伴うおよび伴わない全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）の重症度との相関関係を示すことができた［Ｊｏｃｈｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＳＨＯＣＫ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，ｐｐ．１３２－１３８，２００９］。コペプチンは、心臓手術後のＳＩＲＳ患者でさらに高く上昇する［Ｊｏｃｈｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ９１：４３８１－４３８６，２００６］。別の研究では、コペプチンが炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の患者で増加し、腸切除を受けたＩＢＤ患者でさらに増加することが示された［Ｏｈｌｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍｅｌａｎｄｅｒ，Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔ Ｉｎｓｉｇｈｔｓ ２０１５：９，２１－２７ ＤＯＩ：１０．４１３７／ＤＴＩ．Ｓ２６５８９］。一般的なストレスバイオマーカーとしてのコペプチンは、外科的外傷に応答して上昇することが知られているが、低侵襲性手術技法と従来の手術技法との間で差異は見られなかった［Ｎｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｈｉｒｕｒｇｉｃａ Ｂｅｌｇｉｃａ，ＤＯＩ：１０．１０８０／０００１５４５８．２０１８．１４８２６９８，２０１８］。術前のコペプチンおよびＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのレベルは、血管大手術を受ける患者のリスク層別化を改善するために調査されており、バイオマーカーレベルの増加がこの患者群の転帰を予測するものであることを示している［Ｊａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１１；１０８：１１８８－１１９５，２０１１］。しかしながら、別の研究では、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の重症期に血管手術を受ける患者を評価すると、主要な心臓有害事象に対するコペプチンの予測の質が失われたことが示された［Ｓｃｈｒｉｍｐｆ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １０（４）：ｅ０１２３０９３．ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１２３０９３，２０１５］。要約すると、術後患者の健康の転帰に対するバイオマーカーの可能性のある予測的価値についての指摘はあったものの、患者の状況の客観的な評価を可能にする明確な方法はない。したがって、回復および入院を長引かせ、死亡率を増加させる術後合併症を減少させるために、腹部手術、特に消化管手術を受ける患者における、可能性のあるＭＡＣＣＥおよびＭＩＮＳならびに術後感染症の迅速で早期の評価を可能にする方法が必要とされる。

【発明の概要】

【0018】

したがって、本発明の主な目的は、主要な消化管手術を受ける患者において、ＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳおよび／または術後感染症の迅速で信頼性の高い診断、予後、および除外を可能にする方法およびキットを提供することにある。さらなる目的は以下の説明から明らかになる。

【0019】

本目的は、独立請求項に従う方法およびキットによって達成される。好ましい実施形態は、それぞれの従属請求項に記載されている。

【0020】

具体的には、本発明は、消化管大手術を受けた患者における主要な心血管または脳血管有害事象（ＭＡＣＣＥ）の予後、リスク評価、および診断のうちの少なくとも１つのための方法に関し、本方法は、
ｉ）患者に由来する体液の試料を提供するステップと、
ｉｉ）試料において、コペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）からなる群から選択されたバイオマーカーのレベルを決定するステップと、
ｉｉｉ）患者の少なくとも１つの追加のパラメータを決定するステップと、
ｉｖ）ステップｉｉ）で決定されたバイオマーカーレベルとステップｉｉｉ）で決定された追加のパラメータとを組み合わせて併用評価にするステップと、
ｖ）併用評価を、患者におけるＭＡＣＣＥの予後、リスク評価、および診断のうちの少なくとも１つと相関させるステップと、を含む。

【0021】

特に、本発明は、消化管手術を受けた患者における主要な心血管または脳血管有害事象（ＭＡＣＣＥ）の診断のための方法に関し、ステップｖ）は、併用評価を該患者におけるＭＡＣＣＥの有無と相関させることに関する。本発明はインビトロ法に関することを強調する。本発明は、ヒトまたは動物の身体には実施されないが、これらの身体から分離され、完全にインビトロで実施される。このため、患者試料を提供するステップは、ヒトまたは動物の身体のいずれに対しても実施することを意図していないが、例えば、試料を冷蔵庫から取り出すことなどによる、試料を用いたインビトロアッセイを提供することに関する。ヒトまたは動物の身体からの実際の試料抽出は、本発明の方法の一部ではない。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】ＭＡＣＣＥを発症した患者と発症しなかった患者とに分けた、異なるサンプリング時での患者集団における、バイオマーカーであるコペプチン（ＣＯＰまたはＣＯＰＡＶＰと印す）、ｃＴｎＴ（使用される高感度アッセイについてｈｓＴｎＴと印す、下記参照）、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの決定されたレベルを示す。

【図2】ＭＡＣＣＥを発症した患者と発症しなかった患者とに分けた、異なるサンプリング時での患者集団における、バイオマーカーであるコペプチン（ＣＯＰまたはＣＯＰＡＶＰと印す）、ｃＴｎＴ（使用される高感度アッセイについてｈｓＴｎＴと印す、下記参照）、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの決定されたレベルを示す。

【図3】ＭＡＣＣＥを発症した患者と発症しなかった患者とに分けた、異なるサンプリング時での患者集団における、バイオマーカーであるコペプチン（ＣＯＰまたはＣＯＰＡＶＰと印す）、ｃＴｎＴ（使用される高感度アッセイについてｈｓＴｎＴと印す、下記参照）、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの決定されたレベルを示す。

【図4】ＭＡＣＣＥを発症した患者と発症しなかった患者とに分けた、異なるサンプリング時での患者集団における、バイオマーカーであるコペプチン（ＣＯＰまたはＣＯＰＡＶＰと印す）、ｃＴｎＴ（使用される高感度アッセイについてｈｓＴｎＴと印す、下記参照）、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの決定されたレベルを示す。

【図5】ＭＡＣＣＥを発症した患者と発症しなかった患者とに分けた、異なるサンプリング時での患者集団における、バイオマーカーであるコペプチン（ＣＯＰまたはＣＯＰＡＶＰと印す）、ｃＴｎＴ（使用される高感度アッセイについてｈｓＴｎＴと印す、下記参照）、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの決定されたレベルを示す。

【図6】ＭＡＣＣＥを発症した患者と発症しなかった患者とに分けた、異なるサンプリング時での患者集団における、バイオマーカーであるコペプチン（ＣＯＰまたはＣＯＰＡＶＰと印す）、ｃＴｎＴ（使用される高感度アッセイについてｈｓＴｎＴと印す、下記参照）、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの決定されたレベルを示す。

【図7】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＩＮＳを発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図8】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＩＮＳを発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図9】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＩＮＳを発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図10】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＩＮＳを発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図11】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＩＮＳを発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図12】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＩＮＳを発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図13】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＡＣＣＥに加えて感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図14】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＡＣＣＥに加えて感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図15】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＡＣＣＥに加えて感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図16】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＡＣＣＥに加えて感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図17】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＡＣＣＥに加えて感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図18】図１～６と同様に、バイオマーカーの決定されたレベルを示し、患者集団は、ＭＡＣＣＥに加えて感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図19】ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示し、患者集団は、感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図20】ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示し、患者集団は、感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図21】ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示し、患者集団は、感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。

【図22】ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示し、患者集団は、血液感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。ＭＡＣＣＥと感染症との異なる組み合わせ間で区別した、異なる時点でのＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示す。

【図23】ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示し、患者集団は、血液感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。ＭＡＣＣＥと感染症との異なる組み合わせ間で区別した、異なる時点でのＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示す。

【図24】ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示し、患者集団は、血液感染症を発症した患者と発症しなかった患者とに分けられる。ＭＡＣＣＥと感染症との異なる組み合わせ間で区別した、異なる時点でのＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の決定されたレベルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

特定のバイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、およびＢＮＰにより、消化管手術を受けた患者がＭＡＣＣＥを有するか否かの迅速で早期の診断が可能になることが分かった。さらに、特定のバイオマーカーが、手術前にＭＡＣＣＥのリスクがある患者を特定することにより、重要な予後情報を提供できることが分かった。これらのバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルと少なくとも１つの追加パラメータとの組み合わせにより、結果が改善し、その結果、得られる評価が各バイオマーカー単独の評価よりも優れていることが示された。本発明は臨床診断の分野に関係するが、バイオマーカーレベルの決定は、患者から取得された試料で行われるため、患者の身体では実施されない。

【0024】

好ましい実施形態では、本方法は、消化管手術を受けた患者における感染症と組み合わせた主要な心血管または脳血管有害事象（ＭＡＣＣＥ）の予後、リスク評価、および診断のうちの少なくとも１つのための方法であり、好ましくは、患者を、ＭＡＣＣＥおよび感染症の両方を発症する可能性が高い群と、ＭＡＣＣＥおよび感染症の両方を発症する可能性が低い別の群とに分類する、患者のリスク分類のための方法である。本明細書に記載のバイオマーカーの測定に基づいて、患者が術後にＭＩＮＳまたはＭＡＣＣＥなどの心血管または脳血管事象、ならびに血液感染症などの感染症に罹患するかどうかについての正確で信頼性の高い結論を導くことができることはまったく予期せぬことである。本明細書に記載の特定の背景におけるコペプチン、トロポニン、および／またはＢＮＰのこの予後判断能力は、新規かつ驚くべきものであり、手術を取り巻く有害事象の検出、予測、および管理の改善を可能にする。これらの可能性のある有害事象の併用評価も、臨床的関連性が特に高い。感染症を治療するための措置または投薬は心血管または脳血管事象に不利であり、逆もまた同様であり得るため、最適な治療指針は、そのような評価に多く左右され得る。両方の有害事象の診断または予後を提供することにより、臨床担当者は可能な限り最良の治療アプローチを選択し得る。例えば、ＭＡＣＣＥ、ＰＭＩ、またはＭＩＮＳを予測または診断する場合、バイパス手術または血管形成術などのその後の臨床手順により、可能性のある感染症を悪化させるリスクが高まる。抗生物質療法などの早期の先行的抗感染症療法は、全体的な前向きの患者転帰に非常に重要であり得る。

【0025】

本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の「感染」は、病原性または病原性である可能性がある薬剤／病原体、生命体および／または微生物による、通常は無菌の組織または体液への侵入によって引き起こされる病理学的プロセスを意味し、好ましくは細菌、ウイルス、真菌、および／または寄生虫による感染（複数可）に関する。したがって、感染症は、細菌感染症、ウイルス感染症、および／または真菌感染症であり得る。感染症は、局所感染症または全身感染症であり得る。本発明の目的では、ウイルス感染は、微生物による感染と見なしてもよい。

【0026】

さらに、感染症を患っている対象は、同時に２つ以上の感染源を患っている場合がある。例えば、感染を患っている対象は、細菌感染およびウイルス感染、ウイルス感染および真菌感染、細菌感染および真菌感染、ならびに細菌感染、真菌感染、およびウイルス感染を患っているか、あるいは潜在的な重複感染、例えば１つ以上のウイルス感染および／または１つ以上の真菌感染に加えて１つ以上の細菌感染を含む、本明細書に列挙されている感染のうちの１つ以上を含む混合感染を患っている場合がある。

【0027】

本明細書で使用される場合、「感染性疾患」は、細菌および／またはウイルスおよび／または真菌感染症に関連する全ての疾患または障害を含む。

【0028】

一実施形態では、検出または試験される感染は、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓなどのＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉなどのＢｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｃａｎｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓまたはＢｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓなどのＢｒｕｃｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、などのＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｓｉｔｔａｃｉなどのＣｈｌａｍｙｄｉａおよびＣｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉなどのＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａなどのＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍなどのＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉなどのＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓなどのＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａなどのＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉなどのＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａなどのＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓなどのＬｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓなどのＬｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓなどのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａなどのＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓなどのＮｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａなどのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａなどのＲｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍなどのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉなどのＳｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓなどのＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓなどのＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍなどのＴｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａなどのＶｉｂｒｉｏ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａまたはＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓなどのＹｅｒｓｉｎｉａの種から選択されてもよい。

【0029】

病原性真菌は、ヒトまたは他の生命体に疾患を引き起こす真菌である。Ｃａｎｄｉｄａ種は、免疫不全の宿主（例えば、移植患者、ＡＩＤＳ患者、癌患者）で日和見感染を引き起こすことで最も知られている重要なヒト病原体である。感染は治療が困難であり、非常に深刻になり得、全身感染のうちの３０～４０％が死に至る。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓは、可能性のある別の真菌病原体である。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓは、マイコトキシンの生成を通じて、アレルギー反応の誘導を通じて、および局所または全身感染を介しての３つの主要な方式で疾患を引き起こし得る。後者の２つの分類では、宿主の免疫状態は、重要である。最も一般的な病原種は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓである。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓは、毒素および発癌性物質の両方であるアフラトキシンを生成し、食物を汚染する可能性があり得る。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓは、疾患を引き起こし得る。Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓは、ヒトに疾患を引き起こし得る。Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓは、ヒトおよび動物の主要な病原体である。Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｕｒｅｎｔｉｉおよびＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｌｂｉｄｕｓは、免疫力が低下したヒト患者に中度から重度の疾患を時折引き起こすことが知られている。Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉは、アフリカ大陸およびオーストラリア大陸の熱帯地域の風土病であり、疾患を引き起こし得る。Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍは、ヒト、イヌ、およびネコにヒストプラスマ症を引き起こし得る。Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ（またはＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ）は、未熟児、高齢者、およびＡＩＤＳ患者など、免疫系が低下した人々に一種の肺炎を引き起こし得る。Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ ｃｈａｒｔａｒｕｍまたは「黒カビ」は、呼吸器の損傷および重症の頭痛を引き起こし得る。

【0030】

一実施形態では、検出または試験される感染は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｌｗｏｆｆｉｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｃａｖｉａｅ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｔｒｏｐｉｃａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｗａｒｎｅｒｉ、Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ ｃａｎｉｍｏｒｓｕｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｂｒａａｋｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｂｏｖｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓａｋａｚａｋｉｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ．、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ、Ｇｅｍｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｓａｎｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ、Ｇｅｍｅｌｌａ ｍｏｒｂｉｌｌｏｒｕｍ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ ｋｉｎｇａｅ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、およびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａから選択されてもよい。

【0031】

本明細書で使用される場合、「血液感染症」という用語は、全身性血流感染症、敗血症、重症敗血症、および／または敗血症性ショックを含んでもよい。

【0032】

本発明の文脈における「敗血症」は、感染に対する全身性反応を指す。あるいは、敗血症は、ＳＩＲＳと確認された感染プロセスまたは感染との組み合わせとして見られてもよい。敗血症は、感染症および全身性炎症反応の両方の存在によって定義される臨床症候群として特徴付けられてもよい（Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．；３１（４）：１２５０－６，２００３）。本明細書で使用される「敗血症」という用語は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを含むがこれらに限定されない。

【0033】

本明細書で使用される「敗血症」という用語は、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックを含むがこれらに限定されない。重症敗血症は、臓器機能障害、低灌流異常、または敗血症誘発性低血圧関連する敗血症を指す。低灌流異常には、乳酸アシドーシス、乏尿症、および精神状態の急激な変化が含まれる。敗血症誘発性低血圧は、低血圧の他の原因（例えば、心原性ショック）が存在しない場合の、約９０ｍｍ Ｈｇ未満の収縮期血圧の存在またはベースラインから約４０ｍｍ Ｈｇ以上のその低減によって定義される。敗血症性ショックは、低灌流異常または臓器機能不全の存在とともに、適切な輸液蘇生法にもかかわらず持続する敗血症誘発性低血圧を伴う重症敗血症として定義される（Ｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＣＨＥＳＴ １０１（６）：１６４４－５５，１９９２）。

【0034】

あるいは、敗血症という用語は、感染に対する調節機能障害の宿主の応答によって引き起こされる、生命を脅かす臓器の機能障害として定義されてもよい。臨床的操作主義では、臓器機能障害は、好ましくは連続的臓器不全評価（ＳＯＦＡ）スコアの２ポイント以上の増加によって表すことができ、１０％超の院内死亡率に関連している。敗血症性ショックは、敗血症のサブセットとして定義されてもよく、特に重度の循環器、細胞、および代謝の異常は、敗血症単独よりも高い死亡リスクに関連している。敗血症性ショックの患者は、血液量減少が存在しない場合の、６５ｍｍ Ｈｇ以上の平均動脈圧および２ｍｍｏｌ／Ｌ超（＞１８ｍｇ／ｄＬ）の血清乳酸レベルを維持するための昇圧剤の必要性によって臨床的に識別することができる。

【0035】

本明細書で使用される「敗血症」という用語は、敗血症の発症における全ての可能な段階に関する。

【0036】

「敗血症」という用語には、ＳＥＰＳＩＳ－２の定義に基づく重症敗血症または敗血症性ショックも含まれる（Ｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。「敗血症」という用語には、ＳＥＰＳＩＳ－３の定義内に入る対象も含まれる（Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ；３１５（８）：８０１－８１０，２０１６）。本明細書で使用される「敗血症」という用語は、敗血症の発症における全ての可能な段階に関する。

【0037】

少なくとも１つの追加のパラメータは、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルおよび患者の臨床パラメータからなる群から選択され得る。１つ超の追加のパラメータを併用評価で使用するとき、追加のパラメータは、同じカテゴリーのものであっても異なるカテゴリーのものであってもよい。例えば、２つの追加のパラメータの場合、追加のパラメータは、両方とも追加のバイオマーカーのレベルであっても、２つの臨床パラメータであっても、追加のバイオマーカーのレベルおよび臨床パラメータであってもよい。追加のバイオマーカーレベルは、バイオマーカーレベルを決定するために該ステップで使用されていない、ステップｉｉ）で言及した残りの２つのバイオマーカーのうちの一方のレベルであり得る。例えば、ステップｉｉ）で決定されたバイオマーカーレベルがコペプチンのレベルである場合、追加のパラメータはトロポニンまたはＢＮＰのレベルであってもよい。

【0038】

より一般的に言えば、少なくとも１つの追加のパラメータを決定することは、好ましくは、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することを含み、これらのバイオマーカーは、コペプチン、トロポニン、ＢＮＰ、中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ）、Ｃ末端プロエンドセリン－１（ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、ＭＲ－ｐｒｏＡＮＰ（中間領域のプロ心房性ナトリウム利尿ペプチド）、クレアチニンキナーゼ、クレアチンキナーゼ－ＭＢ、ミオグロビン、乳酸塩、およびＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）からなる群から選択される。

【0039】

好ましい実施形態では、コペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の３つすべてのバイオマーカーのレベルが決定され、以下のステップｉｖ）およびｖ）で使用される。任意選択で、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴのうちの少なくとも１つを追加で決定し、組み合わせて併用評価にすることができる。

【0040】

バソプレッシンの１６４アミノ酸前駆体ペプチド（プレプロバソプレッシン）の配列は、配列番号１に付与されている。プロバソプレッシンは、プレプロバソプレッシンの配列のアミノ酸残基１９～１６４に関係する。プロバソプレッシンのアミノ酸配列は、配列番号２に付与されている。プロバソプレッシンは、成熟バソプレッシン、ニューロフィジンＩＩ、およびＣ末端プロバソプレッシン（ＣＴ－ｐｒｏＡＶＰまたはコペプチン）に切断される。コペプチンは、プレプロバソプレッシンのアミノ酸残基１２６～１６４に関係する。コペプチンのアミノ酸配列は、配列番号３に提供されている。ニューロフィジンＩＩは、プレプロバソプレッシンのアミノ酸残基３２～１２４を含み、その配列は、配列番号４に示されている。

【0041】

トロポニンは、アクチンおよびミオシンのフィラメントの滑りにより収縮を促進する、筋肉に見られるタンパク質である。これは、Ｃ、Ｉ、およびＴの３つのサブユニットで構成される。トロポニンＴのアイソフォームであるｃＴｎＴは、心筋細胞にのみ見られ、その心筋特異性および臨床感度の高さを理由に、最も重要な心臓バイオマーカーである。しかしながら、トロポニンレベルは、典型的には、手術後にはその増加が遅延するため、術後患者におけるＭＡＣＣＥおよびＭＩＮＳの早期診断に対するそれらの有用性は典型的には限られているとみなされてきた。サブユニットＣの配列は、配列番号７に付与されている。サブユニットＩの配列は、配列番号６に付与されている。サブユニットＴの配列は、配列番号５に付与されている。

【0042】

脳性ナトリウム利尿ペプチド（プレプロＢＮＰ）の１３４アミノ酸前駆体ペプチドの配列は、配列番号８に付与されている。プロＢＮＰは、プレプロＢＮＰのアミノ酸残基２７～１３４に関係する。プロＢＮＰの配列は、配列番号９に示されている。プロＢＮＰは、Ｎ末端プロＢＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏ－ＢＮＰ）と成熟ＢＮＰとに切断される。ＮＴ－ｐｒｏ－ＢＮＰは、アミノ酸残基２７～１０２を含み、その配列は、配列番号１０に示されている。配列番号１１は、プレプロＢＮＰペプチドのアミノ酸残基１０３～１３４を含むＢＮＰの配列を示す。

【0043】

本発明の意味での臨床パラメータは、概して、患者の健康および／または身体状態を示す任意のパラメータを意味する。臨床パラメータは、好ましくは、心臓または脳血管の状態または事象の重要なパラメータから選択される。好ましくは、臨床パラメータは、年齢、異常なＥＣＧ（特に病理学的Ｑ波）、ＬＢＢＢ（左脚ブロックの出現）、ＳＴ上昇（Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３で２ｍｍ以上、または他のリードで１ｍｍ以上）、ＳＴ下降（１ｍｍ以上のＳＴセグメントの下降の出現）、Ｔ波反転（少なくとも２つの連続するリードでの１ｍｍ以上のＴ波の対称な反転）、術中低血圧、術中頻脈、術中徐脈、高脂血症、喫煙状態、貧血、機能的能力（ＭＥＴ）、赤血球輸血、不整脈、洞以外の律動、前記消化管手術の期間と手術の大きさ、患者の病歴（特に心臓および脳血管事象に関するもの）、および肝疾患からなる群から選択される。本発明はまた、本明細書に、単独で、または任意の数の他のパラメータとの任意の組み合わせで言及されるパラメータのいずれかを含む。

【0044】

ＭＡＣＣＥ、およびこの用語が当技術分野でどの条件を含むかの独自で明示的かつ排他的な定義はないため、本明細書で使用されるＭＡＣＣＥは、以下の条件の群から選択される少なくとも１つの条件の発生として定義される：
－致命的ではない心停止（基本的または高度な心肺蘇生法のいずれかの部分を必要とする心臓リズムの欠如または無秩序なリズムの存在）、
－急性心筋梗塞（トロポニンレベルの増加および段階的な減少、または次のうちの少なくとも１つを伴う心筋壊死のマーカーとしてのクレアチンキナーゼアイソザイムの場合、減少：虚血症状、ＥＣＧの異常なＱ波、ＳＴセグメントの上昇もしくは下降、冠状動脈介入（例えば、冠動脈形成術）、またはトロポニン上昇について代替になる説明が確認されていない患者における手術後のそのピーク時に検出された上昇したトロポニンレベルの変則的な減少）、
－鬱血性心不全（呼吸困難または疲労の新たな院内徴候または症状、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難、頸静脈圧の上昇、身体検査での肺ラ音、心臓肥大または肺血管の充血）、
－新たな心不整脈（心房粗動、心房細動、または第２度または第３度房室伝導ブロックのＥＣＧによる証拠）、
－狭心症（労作または感情によって引き起こされ、休息またはニトログリセリンによって軽減される鈍いびまん性胸骨下胸部不快感）、
－脳卒中（持続性の残存する運動、感覚、または認知機能障害を伴うまたは伴わない、少なくとも３０分間続く塞栓性、血栓性、または出血性事象；神経学的症状が２４時間超継続する場合、人は脳卒中と診断され、２４時間未満継続する場合、事象は一過性脳虚血発作として定義される）、
－一過性脳虚血発作（持続性の残存する運動、感覚、または認知機能障害を伴うまたは伴わない、少なくとも３０分間続く塞栓性、血栓性、または出血性事象；神経学的症状が２４時間超継続する場合、人は脳卒中と診断され、２４時間未満継続する場合、事象は一過性脳虚血発作として定義される）、
－非心臓手術後の心筋傷害（ＭＩＮＳ；虚血症状の有無にかかわらず、心筋虚血が原因である（非虚血性病因の証拠なし）と判断された術後のトロポニン上昇）。
したがって、上に記載されていない他の条件、例えば、循環性ショックは、本明細書で使用されるＭＡＣＣＥとはみなされず、明示的に除外される。

【0045】

本発明の文脈における「診断」は、対象における疾患もしくは臨床状態またはその非存在の認識および早期発見に関し、また鑑別診断および除外を含んでもよい。これに関しての早期は、診断のための可能な限り早い時点を意味するように意図される。これには、疾患に関係する症状のある患者およびない患者が含まれる。診断は、当技術分野で既知のさらなる臨床パラメータ、スコア、または医療手順の追加を伴うまたは伴わないバイオマーカーの測定によって実現される。ここでも、本発明はインビトロ診断に関する。診断は、患者の試料に対して実施されるが、ヒトまたは動物の身体に対しては実施されない。

【0046】

本発明において、「リスク評価」という用語は、ある特定の有害事象を経験する確率を個人に割り当てることを示す。これにより、個人は、好ましくは、ある特定のリスクカテゴリーに当てられてもよく、ここで、カテゴリーは、例えば、高リスク対低リスク、またはリスクカテゴリー１、２、３などといった数値に基づくリスクカテゴリーを含む。本発明において、「リスク層別化」という用語は、対象を自身のさらなる予後に従って異なるリスク群に分けることに関する。リスク評価は、予防的および／または治療的措置を適用するための層別化にも関する。

【0047】

本発明において、「予後」という用語は、対象（例えば、患者）の病状がどのように進行するかについての予測を示す。これにはまた、該対象についての回復の見込みまたは有害な転帰の見込み（例えば、感染症または死亡を伴うまたは伴わないＭＡＣＣＥの発生）の推定が含まれてもよい。

【0048】

本明細書で使用される「試料」という用語は、患者などの関心対象の診断、予後、または評価の目的で得られた体液の試料を指す。好ましい試験試料には、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰、および胸水が含まれる。加えて、当業者であれば、いくつかの試験試料が、分画または精製手順、例えば、全血の血清または血漿成分への分離の後で、より容易に分析され得ることを理解するであろう。

【0049】

このため、本発明の好ましい実施形態では、試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、脳脊髄液試料、唾液試料、および尿試料、または前述の試料のうちのいずれかの抽出物を含む群から選択される。好ましくは、試料は、血液試料、最も好ましくは、血清試料または血漿試料である。

【0050】

本発明の文脈における「レベル」という用語は、患者の試料から取得されたマーカーペプチドの濃度（好ましくは、重量／体積またはモル量／体積として表される）に関する。

【0051】

本明細書で使用される「患者」という用語は、医療を受けている、または疾患のために医療を受けるべきである生きているヒトまたは非ヒト生物を指す。これには、病変の兆候について調査されている定義された病気のない人、具体的には、好ましくは感染症と組み合わされた、可能性のあるＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳについて調査されている人が含まれる。このため、本明細書に記載の方法およびアッセイは、ヒトおよび獣医学の両方の疾患に適用可能である。具体的には、本発明の方法で評価された患者は、好ましくは、待機的消化管手術を受ける。患者はまた、高血圧、糖尿病、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、メタボリックシンドローム、肥満（少なくとも３０のＢＭＩ（肥満度指数））、非心血管性慢性疾患、疼痛、発熱、感染症、敗血症、またはＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群）のような他の共存症を患い得る。

【0052】

併用評価を提供するために本明細書で使用される「組み合わせる」という用語は、指標値を測定または計算された結果に割り当てること、および異なる結果からの値を組み合わせて併用評価にすることを指す。これは、ある特定の数のパラメータを選択すること、および数学的アルゴリズム（例えば、偏差または割合）を使用してこれらのパラメータを指定された群に配列することを含んでもよい。例えば、測定されたバイオマーカーレベルは、所定の閾値より上または下にあり得、当業者であれば、参照データと比較したバイオマーカー値の増加が疾患または状態の存在を示すものとみなされるか否かを評価することによって、これを指標値に置き換えることができる。異なる閾値は、異なる指標強度を提供してもよい。同じことが、計算結果、例えば、割合の増減、異なるバイオマーカーレベル間の割合などにも当てはまる。したがって、「併用評価」という用語は、本発明によって提供されるすべての測定結果または計算結果の全体の指標値に関し、この指標値は、その後、患者の状態に相関させることができる。

【0053】

併用評価に関して本明細書で使用される「相関させる」という用語は、すべての測定結果または計算結果の指標値の全体（併用評価）を、所与の状態を患うことが分かっている患者またはそのリスクがあることが分かっている患者のそれらの値と比較することを指す。患者試料における評価は、特定の診断と関連付けられることが分かっている値と比較され得る。試料の評価は、診断と相関させたと言われ、これはつまり、当業者であれば、この評価を使用して、患者が特定の種類の疾患を患うことを決定し、相応に応答できるということである。あるいは、評価は、良好な転帰（例えば、疾患の非存在など）と関連付けられることが分かっている評価と比較することができる。好ましい実施形態では、マーカーレベルのパネルおよびそれらの組み合わせた指標値は、大域的確率または特定の転帰と相関付けられる。

【0054】

本発明では、本発明の方法が実施される患者のすべてが消化管手術を受ける。本発明の方法の目的は、これらの患者がＭＡＣＣＥ、好ましくは感染症と組み合わせたＭＡＣＣＥを有するか、またはそのリスクがあるかどうかを決定することである。したがって、本発明の方法のステップｉｖ）の相関は、好ましくは、消化管手術を受けた患者、ならびにＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳ、好ましくは感染症と組み合わせたＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有したおよび／または有しなかった患者に関する参照データを提供することを含む。次に、患者の併用評価をこの参照データと比較して、患者がＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳ、好ましくは感染症と組み合わせたＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有するか、またはそのリスクがあるかどうかを決定する。消化管手術も受けた患者からなる参照群は、例えば、健康な患者の参照群よりも、本発明により好適である。

【0055】

本発明の方法の性能をさらに増加させるために、好ましい実施形態では、試料中の少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定し、追加のバイオマーカーは、コペプチン、トロポニン、ＢＮＰ、中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ）、Ｃ末端プロエンドセリン－１（ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１）、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、ＭＲ－ｐｒｏＡＮＰ（中間領域のプロ心房性ナトリウム利尿ペプチド）、クレアチニンキナーゼ、クレアチンキナーゼ－ＭＢ、ミオグロビン、乳酸塩、およびＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）からなる群から選択される。少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを組み合わせて併用評価にする。特に好ましい実施形態では、バイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、ＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴのうちのすべてのレベルを決定し、組み合わせて併用評価にする。バイオマーカーの組み合わせを用いることにより、本方法の診断性能が増加し、本方法が単一のバイオマーカーの変動の影響を受けにくくなる。

【0056】

１５３アミノ酸のプレプロＡＮＰの配列は、配列番号２１に示されている。Ｎ末端シグナルペプチド（２５個のアミノ酸）および２つのＣ末端アミノ酸が切断されると、ｐｒｏＡＮＰ（配列番号２２）が放出される。「プロ心房性ナトリウム利尿ペプチド」または「ｐｒｏＡＮＰ」は、１２６個のアミノ酸を含むプロホルモンを指す。本明細書で使用されるとき、１２６個のアミノ酸を含むプロホルモン（ｐｒｏＡＮＰ）のＣ末端セクションの２８個のアミノ酸（９９～１２６）を含むペプチドは、実ホルモンＡＮＰと称される。ＡＮＰがそのプロホルモンｐｒｏＡＮＰから放出されると、９８個のアミノ酸からなるｐｒｏＡＮＰの残りのより大きな部分ペプチドであるＮ末端ｐｒｏＡＮＰ（ＮＴ－ｐｒｏＡＮＰ；ｐｒｏＡＮＰ（１～９８）；配列番号２３として示される）の等モル量が循環に放出される。ＮＴ－ｐｒｏＡＮＰは大幅に優れた半減期および安定性を備えているため、ＮＴ－ｐｒｏＡＮＰは、診断、経過観察、および治療管理のための検査パラメータとして使用することができる。例えば、Ｌｏｔｈａｒ Ｔｈｏｍａｓ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｌａｂｏｒ ｕｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｅ，５ｔｈ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｅｄ．，第２章の節２．１４，Ｋａｒｄｉａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，１１６～１１８頁、およびＷＯ２００８／１３５５７１を参照されたい。ｐｒｏＡＮＰのレベルは、好ましくは、対象の血漿または血清中で測定される。

【0057】

ナトリウム利尿ペプチドファミリーのメンバーである「心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）」は、利尿およびナトリウム利尿、ならびに動脈血圧（ＢＰ）の低下を含むいくつかの生理学的パラメータを調節する。これは、主に心臓の心房で産生され、循環中のナトリウム利尿ペプチドの９８％を構成する（Ｖｅｓｅｌｙ ＤＬ．Ｌｉｆｅ ２００２；５３：１５３－１５９）。ＡＮＰは、その前駆体であるプロホルモンの切断に由来し、プロホルモンは、成熟ペプチドよりも循環中で大幅により安定である。中間領域ｐｒｏＡＮＰ（ＭＲ－ｐｒｏＡＮＰ）と呼ばれる前駆体ホルモンの中間領域断片（ＮＴ－ｐｒｏＡＮＰのアミノ酸５３～９０；配列番号２４）は、以前の免疫アッセイで使用されるｐｒｏＡＮＰのＮまたはＣ末端のエピトープとは異なり、エキソプロテアーゼによる分解に対して比較的耐性があり得る（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２００４；５０：２３４－２３６；Ｇｅｒｓｚｔｅｎ ＲＥ ｅｔ ａｌ．２００８．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ）。本態性高血圧症の成人では、ＭＲ－ｐｒｏＡＮＰの血漿レベルが高いほど、収縮期血圧（ＳＢＰ）が高くなり、動脈硬化が大きくなり、高血圧の重症度が高くなることを以前に指摘した（未発表データ）。これらの発見に基づいて、血漿ＭＲ－ｐｒｏＡＮＰが高血圧症の成人における標的臓器損傷の測定に関連している可能性があると仮定した。

【0058】

本明細書で使用されるとき、「乳酸塩」は、血中で測定された乳酸塩濃度を指す。通常、乳酸塩濃度は、毎日またはさらにより頻繁に評価される。血中の乳酸濃度は、乳酸オキシダーゼ分光光度法によって決定することができる。臨床用途に関して、乳酸塩は、罹患率および死亡率のリスクが高い患者を特定できることが当該技術分野で周知である（Ｂｒｏｄｅｒ Ｇ，Ｗｅｉｌ ＭＨ．Ｅｘｃｅｓｓ ｌａｃｔａｔｅ：Ａｎ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｒｅｖｅｒｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １９６４；１４３：１４５７－５９、Ｍａｎｉｋｉｓ Ｐ，Ｊａｎｋｏｗｓｋｉ Ｓ，Ｚｈａｎｇ Ｈ，Ｋａｈｎ ＲＪ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＪＬ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｌａｃｔａｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ｔｏ ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｔｒａｕｍａ．Ａｍ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ １９９５；１３，６：６１９－２２）。

【0059】

「ミオグロビン」は、１５３個のアミノ酸（配列番号２６）の一本鎖球状タンパク質であり、中央にヘム（鉄含有ポルフィリン）補欠分子族を含有し、その周りに残りのアポタンパク質が折り畳まれる。その配列は、配列番号２５に示されている。ミオグロビンは、筋肉傷害に対する感受性マーカーであるため、胸痛のある患者の心臓発作に対する可能性のあるマーカーとなる（Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．２００５．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８：１０２７－３０）。ＣＫ－ＭＢと心臓トロポニンＴであるｃＴｎＴとは、ＥＣＧ、および急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を診断するための臨床徴候と組み合わせて使用される。心臓トロポニンは、Ｔ（ｃＴｃＴ）、Ｉ（ｃＴｃＩ）、およびＣの３つのサブユニットからなるタンパク質複合体であり、そのうちＴおよびＩは、熱筋組織にのみ存在し、診断目的のマーカーとして使用される（Ｒｏｔｔｂａｕｅｒ Ｗ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ １９９６；１７：３－８）。

【0060】

「クレアチンキナーゼ」は、酵素であり、Ｂ－（脳型）またはＭ－（筋肉型）サブユニットを有し得る異なるアイソフォームによって表される。クレアチンキナーゼは、組織型に基づいて別個の発現パターンを有することができるアイソフォームであるＣＫ－ＭＭ、ＣＫ－ＭＢ、およびＣＫ－ＢＢで構成される（Ｓｃｈｌａｔｔｎｅｒ Ｕ，Ｔｏｋａｒｓｋａ－Ｓｃｈｌａｔｔｎｅｒ Ｍ，Ｗａｌｌｉｍａｎｎ Ｔ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００６）．「Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ」．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ．１７６２（２）：１６４－８０）。この酵素は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）代謝において機能的な役割を果たしているため、筋肉、網膜、脳、心臓、または腎臓など、ＡＴＰの需要が高い臓器に存在する。クレアチンキナーゼの血中レベルを検出して、例えば、心筋梗塞、筋ジストロフィー、または急性腎傷害のような関連疾患における組織損傷を検出する。（Ｗａｌｌｉｍａｎｎ Ｔ，Ｗｙｓｓ Ｍ，Ｂｒｄｉｃｚｋａ Ｄ，Ｎｉｃｏｌａｙ Ｋ，Ｅｐｐｅｎｂｅｒｇｅｒ ＨＭ（Ｊａｎｕａｒｙ １９９２）．「Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｓｏｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ａｎｄ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｄｅｍａｎｄｓ：ｔｈｅ『ｐｈｏｓｐｈｏｃｒｅａｔｉｎｅ ｃｉｒｃｕｉｔ』ｆｏｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｎｅｒｇｙ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」．Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ．２８１（Ｐｔ １）（１）：２１－４０、Ｍｏｇｈａｄａｍ－Ｋｉａ Ｓ，Ｏｄｄｉｓ ＣＶ，Ａｇｇａｒｗａｌ Ｒ（Ｊａｎｕａｒｙ ２０１６）．「Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｃｒｅａｔｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ」．Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．８３（１）：３７－４２）。

【0061】

「Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）」は、炎症状態の間に生理学的に誘導される急性期タンパク質である（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｄ，Ｐｅｐｙｓ ＭＢ，Ｗｏｏｄ ＳＰ（１９９９）．「Ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｍｐｌｅｘ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ」．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．７（２）：１６９－７７）。ＣＲＰの配列は、配列番号２７に付与されている。ＣＲＰは、マクロファージの食作用を促進することによる補体系の一部である。さらに、ＣＲＰは、感染症に対する自然免疫応答を活性化することもできる（Ｂｒａｙ Ｃ，Ｂｅｌｌ ＬＮ，Ｌｉａｎｇ Ｈ，Ｈａｙｋａｌ Ｒ，Ｋａｉｋｓｏｗ Ｆ，Ｍａｚｚａ ＪＪ，Ｙａｌｅ ＳＨ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１６）．「Ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ ａｎｄ Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」）．Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ（ＷＭＪ）．１１５（６）：３１７－２１．）。ＣＲＰは、炎症に対するマーカーとして既知であり、広く使用されている。健康な成人では、ＣＲＰの通常濃度は、０．８ｍｇ／Ｌ～３．０ｍｇ／Ｌの間で変化し、まれではあるが１０ｍｇ／Ｌまでになる。病理学的レベルは、軽度の炎症およびウイルス感染症（１０～４０ｍｇ／Ｌ）、活動性炎症、細菌感染症（４０～２００ｍｇ／Ｌ）、重度の細菌感染症および熱傷（２００ｍｇ／Ｌ超）と定義され得る（Ｃｈｅｗ ＫＳ（Ａｐｒｉｌ ２０１２）．「Ｗｈａｔ’ｓ ｎｅｗ ｉｎ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｉｅｓ Ｔｒａｕｍａ ａｎｄ Ｓｈｏｃｋ？Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：Ｍｏｒｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ｔｈａｎ ａｎｓｗｅｒｓ」． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｉｅｓ，Ｔｒａｕｍａ，ａｎｄ Ｓｈｏｃｋ．５（２）：１１５－７．）。

【0062】

アドレノメデュリンの前駆体ペプチド（プレプロアドレノメデュリン）のアミノ酸配列は、配列番号１２に付与されている。プロアドレノメデュリンは、プレプロアドレノメデュリンの配列のアミノ酸残基２２～１８５に関係する。プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）のアミノ酸配列は、配列番号１３に付与されている。ＭＲ－プロアドレノメデュリン（ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ）は、ｐｒｅ－ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸残基４５～９２に関係する。ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列は、配列番号１４に提供されている。

【0063】

エンドセリン－１の２１２アミノ酸前駆体ペプチド（プレプロエンドセリン－１）の配列は、配列番号１５に付与されている。ｐｒｏ－ＥＴ－１は、ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＥＴ－１の配列のアミノ酸残基１８～２１２に関係する。ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸配列は、配列番号１６に付与されている。ｐｒｏ－ＥＴ－１は、成熟ＥＴ－１、ｂｉｇ－ＥＴ－１、およびＣ末端ｐｒｏＥＴ－１（ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１）に切断される。ＥＴ－１は、ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸残基５３～７３に関係する。ＥＴ－１のアミノ酸配列は、配列番号１７に示されている。ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１は、ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸残基１６８～２１２に関係する。ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１のアミノ酸配列は、配列番号１８に提供されている。ｂｉｇ－ＥＴ－１は、ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸残基５３～９０を含み、その配列は、配列番号１９に示されている。

【0064】

プロカルシトニンは、カルシトニンおよびカタカルシンの前駆体である。ＰＣＴ１－１１６のアミノ酸配列は配列番号２０に付与されている。

【0065】

概して、言及されるバイオマーカーのレベルは、バイオマーカー自体を直接決定することによって測定することができる。しかしながら、好ましい実施形態では、バイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルは、前駆体、前駆体断片、およびバイオマーカーの断片のうちの少なくとも１つのレベルを決定することによって決定される。言い換えれば、バイオマーカーのレベルは、前駆体、前駆体断片、またはバイオマーカーの断片のレベルを決定することによって間接的に決定される。利点は、これらの間接ペプチド標的が、多くの場合、患者の体液またはアッセイ環境のいずれかでより容易に測定されるか、またはより安定しているという事実にある。関心のバイオマーカーに対する間接ペプチド標的の割合が分かっているので、関心のバイオマーカーのレベルを決定するために間接ペプチド標的のレベルを容易に使用することができる。

【0066】

タンパク質および他のペプチドの文脈で本明細書に記載されるように、「断片」という用語は、より大きなタンパク質またはペプチドから誘導可能であり、したがってより大きなタンパク質またはペプチドの部分配列を含む、より小さなタンパク質またはペプチドを指す。該断片は、そのペプチド結合のうちの１つ以上の鹸化によって、より大きなタンパク質またはペプチドから誘導可能である。バイオマーカーの「断片」は、好ましくは、長さが少なくとも６アミノ酸、最も好ましくは、長さが少なくとも１２アミノ酸残基の断片に関する。そのような断片は、好ましくは、免疫学的アッセイにより検出可能である。

【0067】

例えば、好ましい実施形態では、トロポニンのレベルを決定することは、サブユニット心臓トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）、好ましくはｃＴｎＴのアイソフォーム６（配列番号５）、またはｃＴｎＴのアイソフォーム６と少なくとも７５％のアミノ酸配列同一性を有する相同ペプチドのレベルを決定することを含む。より好ましくは、ｃＴｎＴのアイソフォーム６とのアミノ酸配列同一性は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％である。心臓トロポニンＴは、組織損傷によって心筋から放出されるため、ＭＩのバイオマーカーとして使用される。ｃＴｎＴにはいくつかのアイソフォームがあり、本発明はそれらのうちのいずれにも限定されないが、アイソフォーム６が好ましい。しかしながら、他のアイソフォームのいずれも、本発明において使用することができる。

【0068】

別の好ましい実施形態では、ＢＮＰのレベルを決定することは、前駆体断片ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ（配列番号１０）のレベルを決定することを含む。

【0069】

術後合併症のリスクは患者の年齢とともに増加するため、本発明の方法は少なくとも５０歳である患者に対して実施することが好ましい。本方法が実施される患者集団を制限することで、カットオフ値を、標的集団によく見られるバイオマーカーレベルに対して具体的に選択することが可能になる。少なくとも５０歳の患者を評価することにより、本発明の方法をこの群の生理学的パラメータに合わせて調整することができる。

【0070】

本発明は、消化管手術後の深刻な合併症の診断を対象とする。したがって、重大な外科的処置後は重大な合併症がより顕著になるため、患者は消化管手術を受けた後、少なくとも１日は入院することが好ましい。入院期間は、外科的処置の重大度を反映し、したがって合併症の一般的なリスクを反映する。本発明はまた、鎮痛剤または疼痛治療により治療されている患者の試料に対して実施することができる。この患者の群を本方法の対象にすることにより、本発明の診断は、最も必要としている可能性がある患者を対象にするようになる。

【0071】

適格な消化管手術手順は、腹腔鏡下または観血（従来型）のいずれかであり得る。具体的には、消化管手術は、
－胃手術、
－小腸手術、特に十二指腸手術、
－大腸手術、特に直腸手術、
－生殖器系手術、特に子宮摘出術または卵管卵巣摘出術、
－腎臓手術、特に腎摘出術、
－膀胱手術、特に膀胱摘出術、
－胆嚢手術、特に胆嚢摘出術、および
－消化管嚢胞の手術、からなる群から選択される。

【0072】

本発明の方法は、消化管手術に起因する、好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥの診断を対象とするので、患者には心血管系共存症がないことが好ましい。そのような共存症はまた、本明細書に記載されるバイオマーカーの非生理学的レベルにつながることが多いため、消化管手術の結果として新たに獲得されたＭＡＣＣＥとして覆い隠すまたは誤解され得る。したがって、本方法の診断的価値は、ＭＡＣＣＥとして誤解され得る既存の状態のない患者においてより高い。

【0073】

したがって、好ましい実施形態では、患者は、患者に除外条件がある場合に除外され、除外条件は、臓器移植、外傷性損傷、内分泌疾患、内分泌手術、血管疾患、血管手術（例えば、動脈瘤の手術）、血管内疾患、血管内手術、急性冠症候群（ＡＣＳ）、心不全、非代償性鬱血性心不全、大動脈弁狭窄症、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下、および循環性ショックからなる群から選択される。除外条件は、患者の最近の過去に存在するかもしくは診断されたかのいずれか、または消化管手術の直後に診断され得る。主な基準は、患者に存在する除外条件が、患者のサンプリング時の本方法によるバイオマーカーのレベルに影響を与えることである。これが事実であり、これらの状況が適時に同定された場合、患者は除外される。このようにして、本発明の診断性能に対する除外条件の有害な影響を防ぐことができる。さもないと、本発明の方法により、除外条件のうちの１つ以上の影響下で、患者におけるＭＡＣＣＥの誤った診断を生じさせ得る。

【0074】

本発明は、消化管手術を受けて、好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥの迅速な診断を目的とするので、試料は、消化管手術の直前および／もしくは直後の時点に、または手術後最初の３日以内に採取されることが好ましい。具体的には、試料は、消化管手術前２４時間以内、消化管手術後２４時間以内、消化管手術後１日目、消化管手術後２日目、または消化管手術後３日目に、患者から採取されたものであることが好ましい。消化管手術後に試料を採取することは、言うまでもなく、消化管手術自体がバイオマーカーのレベルに与える影響を監視するのに好適であるが、消化管手術の直前に試料を採取することには、２つの主な用途がある。まず第一に、これは、特定の患者において本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルのベースラインを確立するのに役立つ。したがって、後の時点で取得されたバイオマーカーのレベルは、これらのベースラインと比較することができる。第二に、前述の除外条件のうちの１つを有しない患者においてさえ、健康な対照群と比較してより高いレベルの本明細書で言及されるバイオマーカーは、この特定の患者が消化管手術の後に好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥを発症するリスクの増加を示し得る。したがって、消化管手術前のバイオマーカーのレベルの測定は、本発明の方法の診断的価値を増加させるのに役立ち得る。対照群はまた、消化管手術を受け、好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを発症した、または好ましくは発症しなかった患者の群であり得る。

【0075】

本発明の方法により、前述の時点のうちの１つで採取された患者の１つの試料のみが評価される場合であっても、価値のある結果が得られる。しかしながら、本発明の方法の性能は、異なる時点で採取された患者の複数の試料が評価されるときに増大する。したがって、好ましい実施形態では、本方法は、患者からの２～５個の試料を提供することを含み、試料は、消化管手術の前および／または後の異なる時間に採取され、ステップｉｉ）、ｉｖ）、およびｖ）は、すべての該試料に対して実行される。最も好ましい実施形態では、５個の試料が、消化管手術の直前および直後の異なる時点で患者から採取される。好ましくは、２～５個の試料が採取されると言われる異なる時間は、消化管手術前２４時間以内、消化管手術後２４時間以内、消化管手術後１日目、消化管手術後２日目、および消化管手術後３日目からなる群から選択される。５個の試料が採取される実施形態では、それぞれの試料は、これらの時点のうちの１つで採取される。これらの試料におけるバイオマーカーレベルの決定は、順次行うことができ、例えば、各試料は、それを採取した日に測定することができる。あるいは、例えば最後の試料が採取された後、すべての時点からの試料を同時に収集して測定することもできる。異なるバイオマーカーに対して、異なるアッセイまたは１つのマルチマーカー共同アッセイを使用することができる。

【0076】

１つ超の患者試料が提供される本方法の実施形態では、試料中のバイオマーカーのレベルの発達、例えば、試料が採取された時点間のバイオマーカーレベルの増加または減少を使用して、本発明の診断的価値を増加させることができる。例えば、好ましい実施形態では、異なる時間に採取された試料中のバイオマーカーのレベルを決定し、次に比較し、異なる時間でのバイオマーカーのレベルの差を組み合わせて、併用評価にする。異なる時間に採取された試料中のレベルを比較することにより、特定の時間のバイオマーカーレベルを超えて、患者の状態に関する追加情報を取得することができる。すでに述べたように、この追加情報は、試料が採取された期間にわたる特定のバイオマーカーの増加または減少であり得る。しかしながら、バイオマーカーの各々と他のバイオマーカーとの関係をより複雑に評価することで、追加情報を取得することもできる。例えば、概してＭＡＣＣＥの指標であることの、消化管手術後１日目の高レベルのコペプチンの重要性は、患者が２日目および／もしくは３日目に高レベルのトロポニンおよび／もしくはＢＮＰを示す場合に増加するか、またはトロポニンおよび／もしくはＢＮＰのレベルがこれらの時間に増加を示さない場合減少するかのいずれかである。このようにして、異なる時間に採取された試料で測定されたバイオマーカーのレベルは、本発明の方法の診断的価値において相乗効果を生み出し、単なる１つ以上の時点でのバイオマーカーのレベルをはるかに超える（すなわち、１つのサンプリング時間から別のサンプリング時間までである特定の値だけ低下したバイオマーカーレベルの情報は、これらのサンプリング時間単独でのバイオマーカーレベルに関する情報よりも診断的価値が高くなる）。

【0077】

好ましい実施形態では、特定の閾値を超えると決定されたバイオマーカーレベルは、患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥを示すものである。この特定の閾値の値については、以下で説明するように、いくつかの要因を考慮する必要がある。

【0078】

まず第一に、診断試験および／または予後試験の感度および特異度は、試験の分析的な「品質」だけに左右されるのではなく、異常な結果を構成するものの定義にも左右される。実際には、受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）は、典型的には、「正常」集団（すなわち、見かけは健康であり、本明細書では具体的に、感染症の有無に関わらず、消化管手術を受け、ＭＡＣＣＥを発症していない患者）および「疾患」集団（すなわち、糖尿病、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームを患っている患者；本明細書では具体的に、消化管手術を受け、ＭＡＣＣＥおよび可能性として感染症も発症している患者）において変数の値をその相対頻度に対してプロットすることによって計算される。いずれかの特定のマーカーについて、疾患を有する対象および有しない対象についてのマーカーレベルの分布は重複する可能性が高い。そのような条件下では、試験は正常を疾患から１００％の精度で完全に区別することはなく、重複の領域により、試験が正常を疾患から区別できない場所が示される。閾値が選択され、それを超えると（または、マーカーが疾患によってどのように変化するかに応じて、それを下回ると）、試験は異常であると見なされ、それを下回ると、試験は正常であると見なされる。ＲＯＣ曲線の横軸は（１－特異性）を表し、これは偽陽性率とともに増加する。曲線の縦軸は感度を表し、これは真陽性率とともに増加する。このため、選択された特定のカットオフについて、（１－特異性）の値が決定されてもよく、対応する感度が得られてもよい。ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）は、測定されたマーカーレベルが疾患または状態の適正な同定を可能にするであろう確率の尺度である。このため、ＲＯＣ曲線下面積を使用して、試験の有効性を決定することができる。試験結果により必ずしも正確な数が得られない場合でも、ＲＯＣ曲線を使用することができる。結果をランク付けできる限り、ＲＯＣ曲線を作成することができる。例えば、「疾患」試料に対する試験の結果は、程度に応じてランク付けされ得る（例えば、１＝低い、２＝正常、および３＝高い）。このランク付けは、「正常な」集団における結果と相関し得、ＲＯＣ曲線が作成される。これらの方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ｈａｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．１９８２．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １４３：２９－３６を参照されたい）。好ましくは、ＲＯＣ曲線は、約０．５より大きい、より好ましくは約０．７より大きい、なおより好ましくは約０．８より大きい、さらにより好ましくは約０．８５より大きい、最も好ましくは約０．９より大きいＡＵＣをもたらす。この文脈における「約」という用語は、所与の測定値の＋／－５％を指す。ある特定の実施形態では、マーカーおよび／またはマーカーパネルは、少なくとも約７０％の感度、より好ましくは少なくとも約８０％の感度、さらにより好ましくは少なくとも約８５％の感度、なおより好ましくは少なくとも約９０％の感度、最も好ましくは少なくとも約９５％の感度を、少なくとも約７０％の特異性、より好ましくは少なくとも約８０％の特異性、さらにより好ましくは少なくとも約８５％の特異性、なおより好ましくは少なくとも約９０％の特異性、最も好ましくは少なくとも約９５％の特異性と組み合わせて呈するように選択される。特に好ましい実施形態では、感度および特異性の両方は、少なくとも約７５％、より好ましくは少なくとも約８０％、さらにより好ましくは少なくとも約８５％、なおより好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％である。この文脈における「約」という用語は、所与の測定値の＋／－５％を指す。

【0079】

したがって、本発明の方法で使用される特定の閾値は、実際の本発明の使用に適合させる必要があることに留意することが重要である。異なる閾値は、本発明の異なる感度および特異性をもたらすことになり、これは、特定の状況を考慮して、本発明を使用する臨床医によって適合されるべきである。このため、「偽陽性」を同定することを代償にして、リスクのある対象の大部分を同定することがより適切であると考えられるかどうか、または中程度にリスクのある数人の対象を逃すことを代償にして、高いリスクのある対象を主に同定することがより適切であると考えられるかどうかに応じて、閾値を適合させてもよい。これらの決定は、本発明を実施する臨床医によって行われなければならず、閾値を修正することにより遂行される。したがって、本明細書で付与される閾値は例示的なものであり、いかようにも本発明を制限するものと理解されるべきではない。

【0080】

考慮すべきもう１つの事項は、異なるアッセイには、これらのアッセイが異なって較正されている場合、異なる閾値が必要とされ得ることである。したがって、上述の閾値は、較正の差異を考慮に入れて、適宜そのような異なって較正されたアッセイに適用されなければならない。較正の差異を定量化する１つの可能性は、両方法を使用して試料中のそれぞれのバイオマーカー（例えば、コペプチン）を測定することによる本発明に使用されるそれぞれのバイオマーカーアッセイ（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ Ｋｒｙｐｔｏｒ Ｃｏｍｐａｃｔ ｐｌｕｓ）を用いた問題のアッセイ（例えば、コペプチンアッセイ）の方法比較分析（相関）である。別の可能性は、この試験が十分な分析感度を有すると仮定して、問題のアッセイを用いて代表的な正規母集団のバイオマーカーレベルの中央値を決定し、文献に記載されているように結果をバイオマーカーレベルの中央値と比較し、この比較によって得られた差異に基づいて較正を再計算することである。

【0081】

全体として、本発明で使用される特定の閾値は、本発明が用いられるときはいつでも、個別に決定しなければならない。例示的な値として、および本発明の好ましい実施形態において、特定の閾値は以下からなる群から選択され、これを超えると、バイオマーカーレベルは患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥを示す。
－コペプチンの場合、２５ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは７５ｐｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１２５ｐｍｏｌ／Ｌ、さらにより好ましくは１７５ｐｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは２２５ｐｍｏｌ／Ｌ、
－ｃＴｎＴの場合、１５ｎｇ／Ｌ、好ましくは２０ｎｇ／Ｌ、より好ましくは２５ｎｇ／Ｌ、さらにより好ましくは３０ｎｇ／Ｌ、最も好ましくは３５ｎｇ／Ｌ、４５ｎｇ／Ｌ、または６５ｎｇ／Ｌ、
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの場合、５００ｎｇ／Ｌ、好ましくは、９００ｎｇ／Ｌ、より好ましくは１３００ｎｇ／Ｌ、さらにより好ましくは１７００ｎｇ／Ｌ、最も好ましくは２１００ｎｇ／Ｌまたは２８００ｎｇ／Ｌ、
－ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの場合、０．８ｎｍｏｌ／Ｌまたは１．０ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．５ｎｍｏｌ／Ｌ、さらにより好ましくは１．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは２．０ｎｍｏｌ／Ｌまたは２．４ｎｍｏｌ／Ｌ、
－ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の場合、８０ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは９０ｐｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１００ｐｍｏｌ／Ｌ、さらにより好ましくは１１０ｐｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは１２０ｐｍｏｌ／Ｌ、
－ＰＣＴの場合、０．５μｇ／Ｌ、好ましくは１．０μｇ／Ｌ、より好ましくは１．５μｇ／Ｌ、さらにより好ましくは２．０μｇ／Ｌ、最も好ましくは２．５μｇ／Ｌまたは３．０μｇ／Ｌ。
別の特定の実施形態では、閾値は、上述の閾値のうちのいずれかのプラスマイナス１０％のマージン内にある。このため、コペプチンの閾値は、例えば、２２．５ｐｍｏｌ／Ｌ～２７．５ｐｍｏｌ／Ｌの間のどこか（例えば、２５ｐｍｏｌ／Ｌプラスマイナス１０％の範囲）であり得る。これは、本明細書で付与されるすべての例示的な閾値に適用される。

【0082】

さらなる特定の実施形態では、患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥのリスクは、消化管手術後３０日以内および１２か月以内のうちの少なくとも一方の患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥのリスクに関係する。これらの期間は、臨床的予後において最も重要であることが証明されている。

【0083】

好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥの単なる発生とは別に、本発明はまた、患者の死亡、具体的には、消化管手術後の好ましくは感染と組み合わされたＭＡＣＣＥの発症による死亡のリスクを評価するために使用されてもよい。したがって、予後は、消化管手術後３０日以内および１２か月以内うちの少なくとも一方の死亡のリスクを含む。

【0084】

ＭＡＣＣＥの重要なサブグループである非心臓手術後心筋傷害（ＭＩＮＳ）については、すでに言及した。ＭＩＮＳは、患者の死亡率の増加を含む多数の合併症および長期入院の原因であるため、本発明の好ましい実施形態では、ＭＡＣＣＥはＭＩＮＳであり、本方法は、消化管手術を受けた患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＩＮＳの診断のための方法である。言い換えれば、本発明の方法は、消化管手術を受けた患者において好ましくは感染症と組み合わされたＭＩＮＳに関係する特定の診断および／または予後を対象とし得る。ＭＩＮＳは、典型的には、ＥＣＧを含む他の臨床試験においていずれの特定の症状も十分に示さないので、ＭＩＮＳを発症する患者は別様には検出されず、したがって治療されない可能性があることを理由に、本発明は高い実用的価値がある。

【0085】

したがって、本発明の好ましい実施形態では、特定の閾値を超えると決定されたバイオマーカーレベルは、患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＩＮＳを示すものである。言うまでもなく、上述の特定の閾値の定義および決定に関する一般的な注意は、好ましくは感染症と組み合わされたＭＩＮＳに関連して、この特定の閾値にも適用される。

【0086】

本発明の別の好ましい実施形態では、特定の閾値を超えると決定されたバイオマーカーレベルは、患者における周術期心筋傷害を示すものである。言うまでもなく、上述の特定の閾値の定義および決定に関する一般的な注意は、周術期心筋傷害に関連して、この特定の閾値にも適用される。

【0087】

例示的な値として、および本発明の好ましい実施形態において、特定の閾値は以下からなる群から選択され、これを超えると、バイオマーカーレベルは患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＩＮＳを示す。
－コペプチンの場合、２５ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは５０ｐｍｏｌ／Ｌまたは７５ｐｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１２５ｐｍｏｌ／Ｌ、さらにより好ましくは１７５ｐｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは２２５ｐｍｏｌ／Ｌ、
－ｃＴｎＴの場合、１０ｎｇ／Ｌ、好ましくは２０ｎｇ／Ｌ、より好ましくは３０ｎｇ／Ｌ、さらにより好ましくは４０ｎｇ／Ｌ、最も好ましくは５０ｎｇ／Ｌまたは６０ｎｇ／Ｌ、
－ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの場合、２５０ｎｇ／Ｌまたは５００ｎｇ／Ｌ、好ましくは７５０ｎｇ／Ｌ、より好ましくは１２５０ｎｇ／Ｌまたは１５００ｎｇ／Ｌ、さらにより好ましくは１７５０ｎｇ／Ｌ、最も好ましくは２２５０ｎｇ／Ｌ、
－ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの場合、０．８ｎｍｏｌ／Ｌまたは１．０ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１．２５ｎｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１．５ｎｍｏｌ／Ｌ、さらにより好ましくは１．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは２．０ｎｍｏｌ／Ｌ、
－ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の場合、６５ｐｍｏｌ／Ｌまたは７５ｐｍｏｌ／Ｌまたは８０ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは９０ｐｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは１００ｐｍｏｌ／Ｌ、さらにより好ましくは１１０ｐｍｏｌ／Ｌ、最も好ましくは１２０ｐｍｏｌ／Ｌ、
－ＰＣＴの場合、０．２μｇ／Ｌまたは０．５μｇ／Ｌ、好ましくは０．７５μｇ／Ｌまたは０．８μｇ／Ｌ、より好ましくは１．０μｇ／Ｌ、さらにより好ましくは１．２５μｇ／Ｌ、最も好ましくは１．５μｇ／Ｌ。
別の特定の実施形態では、閾値は、上述の閾値のうちのいずれかのプラスマイナス１０％のマージン内にある。このため、コペプチンの閾値は、例えば、２２．５ｐｍｏｌ／Ｌ～２７．５ｐｍｏｌ／Ｌの間のどこか（例えば、２５ｐｍｏｌ／Ｌプラスマイナス１０％の範囲）であり得る。これは、本明細書で付与されるすべての例示的な閾値に適用される。

【0088】

それを超えるとバイオマーカーのレベルがＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳを示す特定の閾値を決定する際のもう１つの選択肢は、好ましくは感染と組み合わせて、問題の試料が患者から採取された時点も考慮することである。例えば、特定のバイオマーカー、例えば、コペプチンのレベルは、消化管手術の直後に、ＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳを発症している患者とそのような合併症を発症していない患者との両方で上昇する。しかしながら、この増加は再び素早く下降する。したがって、コペプチンのレベルを評価するときには、他のどの時点と比較しても、消化管手術の最大２４時間後に採取した試料に対して、より高い特定の閾値を選択する必要がある。これは、本明細書で言及されるバイオマーカーのいずれに対しても行うことができる。したがって、本発明の好ましい実施形態では、異なる時間に取得された決定されたバイオマーカーレベルは、異なる閾値を使用して評価されることが好ましい。このようにして、感染症を伴うまたは伴わないＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳを発症していない患者において決定されたバイオマーカーレベルの生理学的ベースラインを検討し、本発明の方法において考慮することができる。

【0089】

本発明の診断的性能の別の増加は、異なる時間に取得された決定されたバイオマーカーレベルが、異なって重み付けされる場合に達成されてもよい。例えば、消化管手術後２日目および／または３日目に採取された試料中のトロポニンレベルの増加は、消化管手術前に採取された試料中のトロポニンレベルの増加よりも重要である。したがって、消化管手術後２日目および／または３日目のレベルの増加には、併用評価においてより大きい診断的重みを与えることができ、これはつまり、これらの特定の時点でのこれらのレベルの増加は、併用評価に対して、他の時点でのより重要でない測定値よりも影響を与えることを意味する。異なる時間に取得されたバイオマーカーレベルに割り当てられた異なる重みは、異なるバイオマーカーにも関係すし得る。例えば、消化管手術後２日目および／または３日目に採取された試料中のトロポニンレベルの増加は、消化管手術後１日目および／または２日目および／または３日目のコペプチンレベルの増加よりも重要であり得る。それぞれの測定の特定の時点での診断的価値に従って決定されたバイオマーカーレベルに重みを付けることにより、本発明の性能を増加させることができる。

【0090】

患者に由来する異なる時点からの複数の試料を提供することにより、これらの試料ならびに患者の診断および／または予後に対するそれらの重要性を、多くの異なる方法で評価することができる。例えば、異なる時間に採取された２つの試料間のバイオマーカーレベルにおける相対変化を組み合わせて前記併用評価にすることができる。相対変化は、例えばパーセンテージとして以前のレベルと比較して表された、特定のバイオマーカーのレベルの減少または増加として測定される。これは、例えば、１つ以上の以前の測定値を考慮してバイオマーカーがどれだけ増加または減少したかによって決定され得る。これらの測定値は連続したものである必要はない。例えば、バイオマーカーのレベルの増加または減少は、消化管手術の前の測定から、第１および／または第２および／または第３および／または第４の術後測定まで決定することができる。このように、特定の時点で採取された試料の各々を、いずれかの他の時点からのいずれかの他の試料と比較することができる。これは、バイオマーカー各々について異なり得る。例えば、本方法は、手術後２日目と３日目とで採取された試料からのＢＮＰの相対変化、および加えて消化管手術後最大２４時間で採取された試料と手術後１日目に採取された試料とのコペプチンの相対変化を使用することを含み得る。いずれのそのような組み合わせも可能である。

【0091】

本発明の別の好ましい実施形態では、試料中の少なくとも２つのバイオマーカーのレベル間の割合を決定し、割合を組み合わせて併用評価にし、ここで、割合を決定するためのバイオマーカーは、好ましくは、コペプチン／トロポニン対、コペプチン／ＢＮＰ対、およびＢＮＰ／トロポニン対から選択される。少なくとも２つのバイオマーカーのレベルは、１つの試料由来であっても、異なる試料、具体的には異なる時点で採取された異なる試料のものであってもよい。割合は、バイオマーカーの測定されたレベル間で直接計算することも、バイオマーカーのレベルから導出されたパラメータ、例えばバイオマーカーレベルの相対変化間で計算することもできる。好ましい実施形態では、少なくとも２つのバイオマーカーの相対変化間の割合を決定し、組み合わせて併用評価にする。別の好ましい実施形態では、異なる時間に採取された試料から決定された割合を比較し、好ましくはパーセンテージとして表した、時間の経過に伴う割合の相対変化を得て、その後これも組み合わせて併用評価にする。

【0092】

例えば、本方法は、決定されたバイオマーカー、および特に上記のように決定されたパラメータ、例えば、２つの異なる時点でのバイオマーカーレベル間の差異、バイオマーカーレベルの相対変化、またはバイオマーカーレベルの割合のための参照データを提供することも含む。次に、この参照データを使用して、測定結果を比較し、患者の状態を決定することができる。この好ましい実施形態では、ステップｉｖ）は、決定されたバイオマーカーのための参照データを提供することを含み、
－バイオマーカーのうちの少なくとも１つの決定されたレベル、
－異なる時間に取得されたバイオマーカーのうちの少なくとも１つのレベルにおける差異、
－異なる時間に取得された２つの試料中で決定されたバイオマーカーのうちの１つのレベルにおける相対変化、
－同時に取得されたまたは異なる時間に取得された少なくとも２つのバイオマーカーのレベル間の割合、および
－異なる時間に取得された少なくとも２つの試料中で決定された少なくとも２つのバイオマーカーの割合の相対変化、からなる群から選択される、少なくとも１つの値を、
参照データと比較し、決定した値の差異および参照データを計算し、計算した差異は、好ましくは、スコアの形式で、特に数値として表される。

【0093】

参照データは、追加のパラメータとしての臨床パラメータに関しても提供することが好ましい。参照データは、ここでも、消化管手術も受けた患者からなる参照群から提供されることが好ましいが、健康な患者の参照群からの参照データも基本的には好適である。前に述べたように、患者において決定した臨床パラメータを参照データと比較し、結果を、スコア、特に数値に変換することが好ましい。臨床パラメータはバイオマーカーレベル（複数可）と同じ時（複数可）に決定することができるが、問題の時間枠で臨床パラメータの有意な変化が予想される場合には、１つ超の値を取って初めて道理にかなうであろう。年齢、喫煙習慣、患者の病歴などといった臨床パラメータは、当然一度だけ取得すればよい。ＥＣＧなどの他の臨床パラメータは、いくつかの時点で取得してもよい。このようにして得られた値の相対変化は、バイオマーカーレベルについて説明したのと同様の方法で評価し得る。

【0094】

本発明の文脈における「スコア」という用語は、特定の成果、または該患者に存在するある特定の性質もしくは状態（例えば、バイオマーカーのレベルまたは導出されたパラメータ）の程度に基づいて、特に数値として表される格付けを指す。

【0095】

少なくとも２つの異なるスコアを決定し、かつ併用評価が、患者における好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥの存在または非存在を示す該少なくとも２つの異なるスコアから決定された組み合わされたスコアを含むことがさらに好ましい。言い換えると、本方法は、決定されたパラメータの各々、すなわち、少なくとも１つのバイオマーカーレベルおよび少なくとも１つの追加のパラメータを、中間結果を表すスコアとして表し、その後これらを組み合わせて組合せ評価にし、そこから所望の診断および／または予後を導出することができる。例えば、参照データを値の群に分割し、それらの値は、好ましくは線形に増加または減少する。増加または減少は、参照データを取得した患者の転帰の重症度と好適に合致する。各群は、例えば、数が重症度とともに増加するように、それぞれのスコアに関連付けられる。次に、ステップｉｉ）およびｉｉｉ）に従って患者に対して決定した値を、事前に定義した群に関連付けられた参照値と比較する。その後、適切な群のスコアを、決定したパラメータに帰し、組み合わせたスコアを評価するために使用すると、これが最終的な評価の基礎を形成するようになる。この評価を、ステップｉｉ）およびｉｉｉ）で決定されたパラメータの各々、つまり、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルおよび少なくとも１つの追加のパラメータに対して行う。同じようにして、上記の特定の時点でのバイオマーカーレベルまたはそれらの差異またはそれらの相対変化またはそれらの割合を評価し、スコアとして表わすことができ、その後これらを組合せスコアにおいて使用する。

【0096】

これらのスコアおよび組合せスコアは、数値で表すことができるため、参照データに対するそれらの差異の程度に従って等級分けすることもできる。これにより、好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有するまたは発症している患者の診断および／または予後に関係する特定のリスク群に患者を層別化するのに役立ち得る等級分けされた組合せスコアが得られる。そのようなリスク群は、例えば、具体的に上述した時間枠において、好ましくは感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有するまたは発症するリスクが低いこと、中程度であること、または高いことに関係してもよい。層別化は、再び具体的に上述した時間枠における、死亡のリスクにも関係し得る。記載のスコアは、治療指針のためにも使用することができ、異なるリスク群は、特定の患者に異なる治療アプローチが必要であることを示す。

【0097】

参照データは、健康な対象から得られたデータであり得る。これらの対象は、既知の病変がなく、消化管手術を受けない者であり得る。しかしながら、参照データは、消化管手術を受けた患者、ならびに感染症を伴うまたは伴わないＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有したおよび／または有しなかった患者に関係することが好ましい。上記のように患者から得られたデータを、同様に消化管手術を受けているが感染症を伴うまたは伴わないＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを発症していない患者からの参照データと比較することは、特に有意義であり、これが最も好ましい実施形態である理由である。

【0098】

次では、バイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、およびＢＮＰのうちの少なくとも１つのレベルを、感染症と組み合わされたＭＡＣＣＥを診断または予測するためのバイオマーカーであるｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびｐｒｏＥＴ－１、またはその断片（複数可）のうちの少なくとも１つのレベルと併せて決定することに関する実施形態を記載する。

【0099】

ＡＤＭ／いずれかの感染症：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。

【0100】

一実施形態では、試料は術前に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７ｎｍｏｌ／Ｌ～０．８ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0101】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．０ｎｍｏｌ／Ｌ～１．２ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0102】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0103】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0104】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0105】

一実施形態では、試料は術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0106】

一実施形態では、試料は、手術から１日、２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0107】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加または水平化は、感染症の可能性が高いことを示す。

【0108】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～０．４ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のｐｒｏＡＤＭまたは断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0109】

ＡＤＭ／血液感染症：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。

【0110】

一実施形態では、試料は術前に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７ｎｍｏｌ／Ｌ～０．９ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８．０．８９、０．９ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0111】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．０ｎｍｏｌ／Ｌ～１．３ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．０、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0112】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．２ｎｍｏｌ／Ｌ～１．８ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0113】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．２ｎｍｏｌ／Ｌ～１．８ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0114】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．２ｎｍｏｌ／Ｌ～１．８ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0115】

一実施形態では、試料は術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．１ｎｍｏｌ／Ｌ～１．５ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0116】

一実施形態では、試料は、手術から１日、２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～１．８ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0117】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加または水平化は、血液感染症の可能性が高いことを示す。

【0118】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～０．４ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のｐｒｏＡＤＭまたは断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0119】

ＰＣＴ／いずれかの感染症：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。

【0120】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．２μｇ／Ｌ～０．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．１、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３μｇ／Ｌ。

【0121】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～０．９μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９μｇ／Ｌ。

【0122】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７μｇ／Ｌ～１．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３μｇ／Ｌ。

【0123】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～１．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３μｇ／Ｌ。

【0124】

一実施形態では、試料は、手術から１日またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～１．１μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１μｇ／Ｌ。

【0125】

一実施形態では、試料は、手術から２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７μｇ／Ｌ～１．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３μｇ／Ｌ。

【0126】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症の可能性が高いことを示す。

【0127】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．１μｇ／Ｌ～０．６μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のＰＣＴまたは断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６μｇ／Ｌ。

【0128】

ＰＣＴ／血液感染症：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。

【0129】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．１μｇ／Ｌ～０．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３μｇ／Ｌ。

【0130】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～１．８μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８μｇ／Ｌ。

【0131】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７μｇ／Ｌ～２．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３μｇ／Ｌ。

【0132】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７μｇ／Ｌ～２．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３μｇ／Ｌ。

【0133】

一実施形態では、試料は、手術から１日またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７μｇ／Ｌ～１．８μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８μｇ／Ｌ。

【0134】

一実施形態では、試料は、手術から２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１μｇ／Ｌ～２．３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３μｇ／Ｌ。

【0135】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、血液感染症の可能性が高いことを示す。

【0136】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．１μｇ／Ｌ～１μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のＰＣＴまたは断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８、０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１μｇ／Ｌ。

【0137】

ｐｒｏＥＴ－１／いずれかの感染症：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。

【0138】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８５ｐｍｏｌ／Ｌ～９５ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0139】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～９５ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0140】

一実施形態では、試料は、手術から２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～９５ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0141】

ｐｒｏＥＴ－１／血液感染症：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。

【0142】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８５ｐｍｏｌ／Ｌ～１０５ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0143】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１１０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0144】

一実施形態では、試料は、手術から２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１１０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、血液感染症の可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0145】

ＡＤＭ／感染症およびＭＡＣＣＥ／ＭＩＮＳ：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。

【0146】

一実施形態では、試料は術前に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７ｎｍｏｌ／Ｌ～０．９ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７０、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0147】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．０ｎｍｏｌ／Ｌ～１．６ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0148】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～２．２ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0149】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～２．３ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0150】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～２．３ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0151】

一実施形態では、試料は術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～２ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0152】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１．３ｎｍｏｌ／Ｌ～２．３ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0153】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。

【0154】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．０１ｎｍｏｌ／Ｌ～１ｎｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＡＤＭまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のｐｒｏＡＤＭまたは断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８ ０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0155】

ＰＣＴ／感染症およびＭＡＣＣＥ／ＭＩＮＳ：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。

【0156】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．１μｇ／Ｌ～０．４μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４μｇ／Ｌ。

【0157】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～１．８μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８μｇ／Ｌ。

【0158】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７、２．７１、２．７２、２．７３、２．７４、２．７５、２．７６、２．７７、２．７８、２．７９、２．８、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．９９、３μｇ／Ｌ。

【0159】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．６μｇ／Ｌ～３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７、２．７１、２．７２、２．７３、２．７４、２．７５、２．７６、２．７７、２．７８、２．７９、２．８、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．９９、３μｇ／Ｌ。

【0160】

一実施形態では、試料は術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．７μｇ／Ｌ～３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７、２．７１、２．７２、２．７３、２．７４、２．７５、２．７６、２．７７、２．７８、２．７９、２．８、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．９９、３μｇ／Ｌ。

【0161】

一実施形態では、試料は、手術から１日、２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１μｇ／Ｌ～３μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２、２．０１、２．０２、２．０３、２．０４、２．０５、２．０６、２．０７、２．０８、２．０９、２．１、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３、２．３１、２．３２、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７、２．７１、２．７２、２．７３、２．７４、２．７５、２．７６、２．７７、２．７８、２．７９、２．８、２．８１、２．８２、２．８３、２．８４、２．８５、２．８６、２．８７、２．８８、２．８９、２．９、２．９１、２．９２、２．９３、２．９４、２．９５、２．９６、２．９７、２．９８、２．９９、３μｇ／Ｌ。

【0162】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルの増加または水平化は、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。

【0163】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、０．１μｇ／Ｌ～２μｇ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるＰＣＴまたはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のＰＣＴまたは断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９、０．５、０．５１、０．５２、０．５３、０．５４、０．５５、０．５６、０．５７、０．５８ ０．５９、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６、１．０７、１．０８、１．０９、１．１、１．１１、１．１２、１．１３、１．１４、１．１５、１．１６、１．１７、１．１８、１．１９、１．２、１．２１、１．２２、１．２３、１．２４、１．２５、１．２６、１．２７、１．２８、１．２９１．３、１．３１、１．３２、１．３３、１．３４、１．３５、１．３６、１．３７、１．３８、１．３９、１．４、１．４１、１．４２、１．４３、１．４４、１．４５、１．４６、１．４７、１．４８、１．４９、１．５、１．５１、１．５２、１．５３、１．５４、１．５５、１．５６、１．５７、１．５８、１．５９、１．６、１．６１、１．６２、１．６３、１．６４、１．６５、１．６６、１．６７、１．６８、１．６９、１．７、１．７１、１．７２、１．７３、１．７４、１．７５、１．７６、１．７７、１．７８、１．７９、１．８、１．８１、１．８２、１．８３、１．８４、１．８５、１．８６、１．８７、１．８８、１．８９、１．９、１．９１、１．９２、１．９３、１．９４、１．９５、１．９６、１．９７、１．９８、１．９９、２μｇ／Ｌ。

【0164】

ｐｒｏＥＴ－１／感染症およびＭＡＣＣＥ／ＭＩＮＳ：
一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。

【0165】

一実施形態では、試料は術前に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、６０ｐｍｏｌ／Ｌ～８５ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0166】

一実施形態では、試料は、術後１２時間以内、好ましくは６時間以内に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１１０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0167】

一実施形態では、試料は、手術から１日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１２０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0168】

一実施形態では、試料は、手術から２日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１２０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0169】

一実施形態では、試料は、手術から３日で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１２０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0170】

一実施形態では、試料は術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１１０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0171】

一実施形態では、試料は、手術から１日、２日、３日、またはそれ以上後で、術後に単離され、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１２０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルは、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、適切な閾値とみなされ得る。例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0172】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルの増加または水平化は、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。

【0173】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点、好ましくは手術から１日またはそれ以上後で、術後に患者から単離され、第２の試料は、後続する第２の時点で、術後に患者から単離され、第１の時点と第２の時点との間で、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれ以上が経過していることが好ましく、少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、１ｐｍｏｌ／Ｌ～４０ｐｍｏｌ／Ｌの間の値の範囲から選択される閾値±２０％以上を超えるｐｒｏＥＴ－１またはその断片（複数可）のレベルの増加は、感染症、好ましくは血液感染症、ならびに心血管または脳血管有害事象、好ましくはＭＡＣＣＥおよび／またはＭＩＮＳの可能性が高いことを示す。この範囲内のいずれの値も、第１の時点と第２の時点との間のｐｒｏＥＴ－１または断片（複数可）の増加について適切な閾値とみなされ得る。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０ｐｍｏｌ／Ｌ。

【0174】

周術期心筋障害（ＰＭＩ）である心血管または脳血管事象、および血液感染症などの感染症を診断または予測するために、ｐｒｏＥＴ－１、ＰＣＴ、もしくはｐｒｏＡＤＭ、またはその断片（複数可）のレベルを追加のバイオマーカーとして決定することに関する実施形態もある。

【0175】

一実施形態では、少なくとも１つの追加のバイオマーカーのレベルを決定することは、ｐｒｏＥＴ－１、ＰＣＴ、および／もしくはｐｒｏＡＤＭ、またはその断片（複数可）のレベルを決定することを含み、閾値を超えるｐｒｏＥＴ－１、ＰＣＴ、および／もしくはｐｒｏＡＤＭ、またはその断片（複数可）のレベルは、心血管または脳血管有害事象、好ましくは周術期心筋障害（ＰＭＩ）の可能性が高く、感染症、好ましくは血液感染症が存在することを示す。試料は、いくつかの実施形態では、術前または術中に採取されてもよい。

【0176】

本発明はまた、本明細書で説明される方法を実行するためのキットに関する。本発明の方法の特徴、効果、および利点のすべては、本発明のキットにも適用され、逆もまた同様である。したがって、繰り返しを避けるために、前の説明が参照される。具体的には、本発明のキットは、患者に由来する体液の試料中の、バイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）のうちの少なくとも１つのレベルを決定するための少なくとも１つの検出試薬と、コペプチン、トロポニン、およびＢＮＰレベルのうちの少なくとも１つに対応する消化管手術を受けた患者からの参照データ、特に参照レベルと、を含み、該参照データは、好ましくは、コンピュータ可読媒体に記憶され、かつ／またはコペプチン、トロポニン、およびＢＮＰのうちの少なくとも１つの決定されたレベルを該参照データと比較するように構成されたコンピュータ実行可能コードの形態で用いられる。特に好ましくは、検出試薬は、該患者に由来する体液の試料中の、バイオマーカーであるコペプチン、トロポニン、および脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）のレベルを決定するための試薬を含み、参照データは、消化管手術を受けた患者の該バイオマーカーに対応するデータを含む。

【0177】

検出試薬は、例えば、捕捉分子を含み得る。これらは、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ Ｋｒｙｐｔｏｒ Ｃｏｍｐａｃｔ ｐｌｕｓなどのアッセイシステムで使用するように設計され得る。キットの好ましい実施形態では、検出試薬は、該患者に由来する体液の試料中の、バイオマーカーである中央領域プロアドレノメデュリン（ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ）、Ｃ末端プロエンドセリン－１（ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１）、およびプロカルシトニン（ＰＣＴ）のうちの少なくとも１つのレベルを決定するための試薬も含み、参照データは、消化管手術を受けた患者の該少なくとも１つのバイオマーカーに対応するデータを含む。

【0178】

本明細書では、「捕捉分子」という用語は、試料からの標的分子または目的の分子、すなわち分析物（例えば、バイオマーカー）に結合するために使用されてもよい分子を含む。したがって、捕捉分子は、空間的にも、表面電荷、疎水性、親水性、ルイス供与体および／または受容体の存在または非存在などの表面の特徴に関しても適切に成形され、標的分子または目的の分子に特異的に結合する必要がある。これにより、結合は、例えば、イオン、ファンデルワールス力、パイ－パイ、シグマ－パイ、疎水性もしくは水素結合相互作用、または前述の相互作用のうちの２つ以上の組み合わせ、または捕捉分子と標的分子もしくは目的の分子との間の共有的相互作用によって媒介されてもよい。本発明の文脈において、捕捉分子は、例えば、核酸分子、炭水化物分子、ＰＮＡ分子、タンパク質、ペプチド、および糖タンパク質からなる群から選択されてもよい。捕捉分子には、例えば、抗体、アプタマー、ＤＡＲピン（Ｄｅｓｉｇｎｅｄ Ａｎｋｙｒｉｎ Ｒｅｐｅａｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ）が含まれる。アフィマーなどが含まれる。

【0179】

本明細書で使用される「抗体」という用語は、別途示されない限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗血清、濃縮または精製ポリクローナル抗体、組換え抗体などの抗体分子と、様々な抗体由来分子、特に機能的誘導体との両方を指すように広範囲に使用される。そのような抗体由来分子は、少なくとも１つの可変領域（重鎖可変領域または軽鎖可変領域のいずれか）、ならびに個々の抗体軽鎖、個々の抗体重鎖、抗体鎖と他の分子との間のキメラ融合、および同様のものを含む。本発明による機能的免疫グロブリン断片は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ジスルフィド結合Ｆｖ、Ｆａｂ、およびＦ（ａｂ’）２であってもよい。「抗体」という用語には、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、好ましくはＩｇＧ１抗体、キメラモノクローナル抗体、ヒト化抗体、遺伝子操作されたモノクローナル抗体も包含される。機能的誘導体は、類似の機能性／結合能力を有する抗体／抗血清の化学的および／または生化学的に修飾された変異体である。

【0180】

本発明のキットで提供される参照データは、好ましくは、患者を、消化管手術後にＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有する／有しない、および発症する／発症しないという対のうちの少なくとも１つの間で区別するように設計される。したがって、参照データは、好ましくは、上記のように特定の時点で患者から採取された試料中で決定されたバイオマーカーレベルと比較されるように設計される。本発明のキットを使用することにより、臨床医は、ＭＡＣＣＥまたはＭＩＮＳを有するおよび／または発症するリスクを考慮して、消化管手術を受ける患者の迅速かつ容易な診断および／または予後を得ることができる。

【0181】

本発明はまた、コンピュータ実行可能コードを実行するコンピュータを包含し、コンピュータ実行可能コードは、本発明の方法のステップｉｖ）および／またはｖ）を実行するように構成される。例えば、コンピュータ実行可能コードは、入力データ、例えば、決定されたバイオマーカーレベルから併用評価を作成するように設計される。好ましい実施形態では、コードを実行するコンピュータはまた、アッセイシステムに接続され、アッセイシステムは、本発明の方法のステップｉｉ）および任意選択でステップｉｉｉ）を実行するように構成される。アッセイシステムは、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ Ｋｒｙｐｔｏｒ Ｃｏｍｐａｃｔ ｐｌｕｓであり得る。このようにして、アッセイシステムは、ステップｉｖ）および／またはｖ）を実行するための入力データをコンピュータに提供することができる。コンピュータには、前述の参照データを提供することもできる。最適には、ユーザはステップｉ）を実行するだけでよく、アッセイシステムを有するコンピュータが残りの方法を実行し、結果として得られる診断および／もしくは予後、または少なくとも、成され得る診断および／もしくは予後の基準となるスコア（複数可）をユーザに提示する。

【0182】

最後に、本発明は、少なくとも１つのコンピュータ可読媒体に記憶されたコンピュータ命令のセットを含むコンピュータプログラム製品にも関し、該コンピュータ命令のセットは、本発明の方法のステップｉｖ）および／またはｖ）を実行するために１つ以上のプロセッサによって実行可能な命令をさらに含む。コンピュータ可読媒体は、ＵＳＢスティック、外部または内部ハードディスク、ディスケット、テープ記憶装置、外部形態端末、例えば、携帯電話、タブレット、または同様のものなど、いずれの種類のコンピュータ記憶手段であってもよい。

【実施例】

【0183】

スウェーデンのいくつかの病院で多施設前向きコホート研究を実施した。対象を、２０１７年４月から２０１８年１０月まで引き続いて募集した。Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｒｉｓｋ Ｔｏｏｌ、ＳＯＲＴ［Ｐｒｏｔｏｐａｐａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ，１０１（１３），ｐｐ．１７７４－１７８３．ｄｏｉ：１０．１００２／ｂｊｓ．９６３８，２０１４］により主要または主要／複雑と格付けされた待機的腹部手術を受ける年齢５０歳以上の患者を適格とした。また、手順は全身麻酔下で行われる必要があり、かつ少なくとも１泊の入院が求められる。適格患者は、術前評価クリニックで患者リストを毎日スクリーニングすることにより特定した。患者は、参加に同意する前に、試験の目的、方法、期待される利益、可能性のある危険性、および何時でも離脱可能であることについて説明を受けた。組み入れの前に、すべての患者から書面によるインフォームドコンセントを得た。参加者は一度しか組み入れることができず、インフォームドコンセントを提出することができなかった場合、または次の種類の腹部手術のうちの１つを受けた場合、除外した：移植、外傷、内分泌、血管、または血管内。組み入れられた患者は、患者の死亡により待機的手術が取り消された場合、または本待機的手術の前に別の非待機的手術が行われた場合、除外した。事前定義した試験評価項目は、３０日以内のＭＡＣＣＥ（上で定義したとおり）であった。全体的な患者の特徴を表１に付与する。

【表1】

【0184】

５つの試料点を定義した：術前（麻酔前２４時間未満）、術後（手術の２４時間以内）、および手術後１、２、３日目。これらの時点で、８．５ｍｌのＥＤＴＡ Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）を使用して、動脈血または静脈血の試料を得た。血液試料を地元の臨床化学研究所に送り、そこで試料を遠心分離させ、血漿を－８０℃にてアリコートで凍結し、バイオマーカーの血漿濃度のバッチ分析を行うまで保存した。同時に、ＥＣＧを各サンプリング点で各患者から取得した。

【0185】

ＭＡＣＣＥの発生を、１、２、および３日目にカルテをとおして、また手術の３０日後に電話インタビューを介して、および／または患者の医療記録を閲覧することによって、検討した。ＭＩＮＳの発生率を、分析したｃＴｎＴ血漿レベルから計算した［Ｓｅｓｓｌｅｒ ａｎｄ Ｋｈａｎｎａ；Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ（２０１８）４４：８１１－８２２、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００７／ｓ００１３４－０１８－５２２４－７による］。死亡率を、スウェーデンの人口登録を使用して評価した。すべての試料を得る前に患者が退院、脱落、または死亡した場合、患者がデータ分析に含めないよう求めない限り、患者を除外せず、収集した試料を分析した。

【0186】

Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ Ｋｒｙｐｔｏｒ Ｃｏｍｐａｃｔ ｐｌｕｓを製造業者（Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ ＧｍｂＨ，Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の指示に従って使用して、コペプチン、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴを測定した。Ｃｏｂａｓ ｅ ６０２／Ｃｏｂａｓ ｅ ６０１／Ｃｏｂａｓ ｅ ４１１アッセイを製造業者（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の指示に従って使用して、心臓トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）およびＮＴ－ｐｒｏＢＮＰを測定した。

【0187】

データ分析は、Ｇｒａｐｈｐａｄ ＰＲＩＳＭ ８を使用して行った。データ分布は、ダゴスティーノ＆パーソン検定を使用して検討した。異なる群間の比較は、フィッシャーの直接確率検定およびクラスカル・ウォリス検定を使用して行った。０．０５未満のｐ値を有意とみなした。

【0188】

患者特徴および臨床特徴を表２に示す。ここでは、ＡＳＡは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｓｔｓ（ＡＳＡ）による身体状態分類体系を表す。３８７人の外科患者を募集し、分析に含めた。ＭＡＣＣＥを患っていた患者の４３％のみが高リスク患者（ＡＳＡ ＩＩＩ～ＩＶ）として分類され、３８％のみがＭＩＮＳを有すると分類されたことは、注目に値する。

【表2】

【0189】

収集したデータはダゴスティーノ－パーソンの正規性検定に合格しなかったため、ノンパラメトリック検定を分析に使用した。クラスカル・ウォリス検定を使用して、測定したバイオマーカーの血漿レベルがＭＡＣＣＥの影響を受けた患者と影響を受けなかった患者との間でどのように異なったかを比較した。図１～６は、すべてのサンプリング点／時間でのＭＡＣＣＥを有する患者および有しない患者における測定されたバイオマーカーであるコペプチン、ｃＴｎＴ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの血漿レベルを示す。図中、ＰｒｅＯｐは術前サンプリング点を指し、ＰＡＣＵ（麻酔後ケアユニット）は術後サンプリング点を指し、ＰＯＤ１は手術後１日のサンプリング点を指し、ＰＯＤ２は手術後２日のサンプリング点を指し、ＰＯＤ３は手術後３日のサンプリング点を指す。

【0190】

図１～６からわかるように、測定したすべてのバイオマーカーのバイオマーカーレベルは、ＭＡＣＣＥを患っていない患者の群と比較して、消化管手術から３０日以内にＭＡＣＣＥを患った患者の群において増加する。

【0191】

バイオマーカーレベルの変動も、クラスカル・ウォリス検定を使用して、ＭＩＮＳを有する患者と有しない患者とで比較した。図１～６と同様に、図７～１２は、すべてのサンプリング点／時間でのＭＩＮＳを有する患者および有しない患者における測定されたバイオマーカーであるコペプチン、ｃＴｎＴ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１、およびＰＣＴの血漿レベルを示す。ここでも、図７～１２からわかるように、測定したすべてのバイオマーカーのバイオマーカーレベルは、ＭＩＮＳを患っていない患者の群と比較して、消化管手術から３０日以内にＭＩＮＳを患った患者の群において増加する。

【0192】

術後の有害事象としての感染症に関しては、１０５人（２７％）の患者が感染症を発症し、そのうち１１人が血液感染症を患った。全死亡率は１．３％（死亡５人）であった。表２は、感染症の発生に関する患者特徴を要約する。バイオマーカーレベルを、術前（ｐｒｅＯＰ）、麻酔後ケアユニット（ＰＡＣＵ）、ならびに手術後１日（ＰＯＤ１）、２日（ＰＯＤ２）、および３日（ＰＯＤ３）で、すべての患者について決定した。

【表3】

【0193】

図１３～１８は、追加の感染症を有するまたは有しないＭＡＣＣＥ患者のバイオマーカーレベルを示す。手術前のＰＣＴを除いて、バイオマーカーのすべてが、ＭＡＣＣＥと感染症との組み合わせを有する患者において有意に高いレベルを示す。バイオマーカーであるトロポニン（図１４）、ＢＮＰ（図１５）、ｐｒｏＡＤＭ（図１６）、ｐｒｏＥＴ－１（図１７）、およびＰＣＴ（図１８）では、バイオマーカーレベルの増加はより後の時点（すなわち、ＰＯＤ２およびＰＯＤ３）でさらにより顕著になるが、コペプチン（図１３）は、分析したすべての時点で、感染症を有しない患者と比較して、より一定した増加を示す。したがって、バイオマーカーのすべてが、ＭＡＣＣＥのみを有する患者とＭＡＣＣＥおよび感染症の両方を有する患者とを区別するのに好適である。基礎的データを表４に示す。

【表4】

【0194】

表４に付与した値から、当業者であれば、どの試験パラメータ、例えばカットオフ値を本発明の方法に使用すべきかを、容易に推測することができる。その後、これらを、目下の実用途に関して選択することができる。測定したバイオマーカーレベルは、試料が採取された時点に関して便宜上評価されるべきであることも明らかとなる。例えば、術前（ＰｒｅＯＰ）に採取した試料における、１５ｐｍｏｌ／Ｌ超、好ましくは２０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２５ｐｍｏｌ／Ｌ超のコペプチンレベルは、患者が術後にＭＡＣＣＥと感染症との両方を発症するリスクが高いことを示す。サンプリングの他の時点では、これらの値は変動してもよく、例えば、ＰＡＣＵでは、１９５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２００ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２０５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２１０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２１５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２２０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２２５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２３０ｐｍｏｌ／Ｌ超、ＰＯＤ１では、３０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または３５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または４０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または４５ｐｍｏｌ／Ｌ超、ＰＯＤ２では、２０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または３０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または３５ｐｍｏｌ／Ｌ超、ＰＯＤ３では、１５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または２５ｐｍｏｌ／Ｌ超であってもよい。言うまでもなく、いずれのバイオマーカーについても、カットオフ値以外の評価値を計算することができ、これにより、測定したバイオマーカーレベルが、感染症を伴わずにおよび／またはまったく症状なくＭＡＣＣＥを有する患者について確立されたバイオマーカーレベルに関連付けられる。例えば、測定したバイオマーカーレベルが、ＭＡＣＣＥを有するが感染症を有しない患者のレベルと異なる要因を確立してもよい。

【0195】

ｈｓＴｎＴの場合、ＰｒｅＯＰおよび／またはＰＡＣＵに採取した試料における、８ｎｇ／Ｌ超、または９ｎｇ／Ｌ超、または１０ｎｇ／Ｌ超、または１１ｎｇ／Ｌ超、または１２ｎｇ／Ｌ超のレベルは、患者が術後にＭＡＣＣＥと感染症との両方を発症するリスクが高いことを示す。サンプリングの他の時点では、これらの値は変動してもよく、例えば、ＰＯＤ１および／またはＰＯＤ２および／またはＰＯＤ３では、１０ｎｇ／Ｌ超、または１５ｎｇ／Ｌ超、または２０ｎｇ／Ｌ超、または２５ｎｇ／Ｌ超、または３０ｎｇ／Ｌ超であってもよい。すべての時点に対する大域的カットオフ値は、例えば、所望の感度および特異性、ならびに目下の用途の他の要因に応じて、１０ｎｇ／Ｌ超または１５ｎｇ／Ｌ超で選択され得る。

【0196】

ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの場合、ＰｒｅＯＰおよび／またはＰＡＣＵに採取した試料における、２６０ｎｇ／Ｌ超、または２８０ｎｇ／Ｌ超、または３００ｎｇ／Ｌ超、または３２０ｎｇ／Ｌ超のレベルは、患者が術後にＭＡＣＣＥと感染症との両方を発症するリスクが高いことを示す。サンプリングの他の時点では、これらの値は変動してもよく、例えば、ＰＯＤ１および／またはＰＯＤ２および／またはＰＯＤ３では、５００ｎｇ／Ｌ超、または５５０ｎｇ／Ｌ超、または６００ｎｇ／Ｌ超、または６５０ｎｇ／Ｌ超、または７００ｎｇ／Ｌ超、または７５０ｎｇ／Ｌ超、または８００ｎｇ／Ｌ超、または８５０ｎｇ／Ｌ超であってもよい。すべての時点に対する大域的カットオフ値は、例えば、所望の感度および特異性、ならびに目下の用途の他の要因に応じて、３００ｎｇ／Ｌ超または５００ｎｇ／Ｌ超で選択され得る。

【0197】

ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの場合、ＰｒｅＯＰに採取した試料における、０．７０ｎｍｏｌ／Ｌ超、または０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ超、または０．８０ｎｍｏｌ／Ｌ超のレベルは、患者が術後にＭＡＣＣＥと感染症との両方を発症するリスクが高いことを示す。サンプリングの他の時点では、これらの値は変動してもよく、例えば、ＰＡＣＵおよび／またはＰＯＤ１および／またはＰＯＤ２および／またはＰＯＤ３では、１．００ｎｍｏｌ／Ｌ超、または１．１０ｎｍｏｌ／Ｌ超、または１．２０ｎｍｏｌ／Ｌ超、または１．３０ｎｍｏｌ／Ｌ超、または１．４０ｎｍｏｌ／Ｌ超、または１．５０ｎｍｏｌ／Ｌ超、または１．６０ｎｍｏｌ／Ｌ超であってもよい。すべての時点に対する大域的カットオフ値は、例えば、所望の感度および特異性、ならびに目下の用途の他の要因に応じて、０．８ｎｍｏｌ／Ｌ超または１．５ｎｍｏｌ／Ｌ超で選択され得る。

【0198】

ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の場合、ＰｒｅＯＰに採取した試料における、６５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または７０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または７５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または８０ｐｍｏｌ／Ｌ超のレベルは、患者が術後にＭＡＣＣＥと感染症との両方を発症するリスクが高いことを示す。サンプリングの他の時点では、これらの値は変動してもよく、例えば、ＰＡＣＵおよび／またはＰＯＤ１および／またはＰＯＤ２および／またはＰＯＤ３では、８５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または９０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または９５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または１００ｐｍｏｌ／Ｌ超、または１０５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または１１０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または１１５ｐｍｏｌ／Ｌ超、または１２０ｐｍｏｌ／Ｌ超、または１２５ｐｍｏｌ／Ｌ超であってもよい。すべての時点に対する大域的カットオフ値は、例えば、所望の感度および特異性、ならびに目下の用途の他の要因に応じて、８０ｐｍｏｌ／Ｌまたは１００ｐｍｏｌ／Ｌ超で選択され得る。

【0199】

ＰＣＴの場合、ＰｒｅＯＰおよび／またはＰＡＣＵに採取した試料における、０．０６μｇ／Ｌ、または０．０８μｇ／Ｌ超、または０．１０μｇ／Ｌ超、または０．１２μｇ／Ｌ超のレベルは、患者が術後にＭＡＣＣＥと感染症との両方を発症するリスクが高いことを示す。サンプリングの他の時点では、これらの値は変動してもよく、例えば、ＰＯＤ１および／またはＰＯＤ２および／またはＰＯＤ３では、０．８μｇ／Ｌ超、または０．９μｇ／Ｌ超、または１．０μｇ／Ｌ超、または１．１μｇ／Ｌ超、または１．２μｇ／Ｌ超、または１．３μｇ／Ｌ超、または１．４μｇ／Ｌ超、または１．５μｇ／Ｌ超であってもよい。すべての時点に対する大域的カットオフ値は、例えば、所望の感度および特異性、ならびに目下の用途の他の要因に応じて、０．１μｇ／Ｌ超、または１．０μｇ／Ｌ超、または１．５μｇ／Ｌ超で選択され得る。

【0200】

図１９～２１は、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１についての感染症に関する結果を要約する。すべてのバイオマーカー、特にＭＲ－ｐｒｏＡＤＭおよびＰＣＴのレベルは、手術後に感染症を患った患者の群で高かった。この傾向は、ｐｒｅＯＰ、ＰＡＣＵ、およびＰＯＤ１～３のすべての試料点で明らかである。

【0201】

術後に感染症を発症している患者のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのレベルは、ＰＡＣＵの初期の試料点について、また術前であっても軽度に、感染症を有しない患者のレベルと比較して高かった。この差異は、ＰＯＤ１、特にＰＯＤ２およびＰＯＤ３から、術後により顕著となる（図１９）。いずれの感染症も有しない患者のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのレベルは、ＰＯＤ１後、約１．２５ｎｍｏｌ／ＬからＰＯＤ３の１．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満に低下する。感染症を有する患者では、すべてのＰＯＤ１～３でレベルが１．５ｎｍｏｌ／Ｌ超で堅実に維持される。

【0202】

感染の発生のマーカーとしてのＰＣＴの場合、ＰＯＤ１からＰＯＤ３をとおして術後に際立った顕著な違いが見られる（図２０）。感染症を有しない術後患者のＰＣＴのレベルは０．７５μｇ／Ｌ前後またはそれを下回ったままであるが、感染症を有する患者のＰＣＴのレベルはＰＯＤ１（約１．０μｇ／Ｌ）からＰＯＤ２および３の約１．２５μｇ／Ｌ超に継続的に上昇する。とりわけ、術前およびＰＡＣＵの早い段階でも、軽度の差異が明らかである。

【0203】

ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の場合、感染症を有する患者と有しない患者との間の差異は、マーカーのＰＣＴおよびＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの場合よりも顕著ではない。しかしながら、特に手術後２～３日のより遅い試料点では、明らかな差異により信頼性の高い区別が可能になる（図２１）。

【0204】

これらの結果により、特にＭＲ－ｐｒｏＡＤＭおよびＰＣＴ、多少程度は低いがＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１も、術後患者における感染症の発生率の信頼性の高い予測または診断を提供するために使用することができ、したがって、コペプチン、トロポニン、およびＢＮＰの測定値と有利に組み合わせることができることが示される。予測または診断は、試料点固有の値と比較することにより、すべての試料点についての、または個々の試料点（例えば、ｐｒｅＯＰ、ＰＡＣＵ、ＰＯＤ１－３）での単一の閾値を用いて確立され得る。

【0205】

加えて、いずれかの感染症を有する患者および有しない患者におけるバイオマーカーのレベルの異なる時間的推移により、少なくとも２つの時点で試料を採取し、異なる試料点についての割合または絶対差を分析するときに、さらに信頼性のある予後または診断が可能になる。

【0206】

表５は、血液感染症の発生に関する患者特徴を要約する。バイオマーカーレベルを、術前（ｐｒｅＯＰ）、麻酔後ケアユニット（ＰＡＣＵ）、ならびに手術後１日（ＰＯＤ１）、２日（ＰＯＤ２）、および３日（ＰＯＤ３）で、すべての患者について決定した。

【表5】

【0207】

図２２～２４は、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１についての結果を要約する。すべてのバイオマーカー、特にＭＲ－ｐｒｏＡＤＭおよびＰＣＴのレベルは、手術後に血液感染症を患った患者の群で高かった。この傾向は、ｐｒｅＯＰ、ＰＡＣＵ、およびＰＯＤ１～３のすべての試料点で明らかである。

【0208】

術後に血液感染症を発症している患者のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのレベルは、ＰＡＣＵの初期の試料点について、また術前であっても著しく、感染症を有しない患者のレベルと比較して高かった。この差異は、ＰＯＤ１からＰＯＤ３へと、術後により顕著となる（図２２）。いずれの感染症も有しない患者のＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのレベルは、ＰＯＤ１後、約１．３ｎｍｏｌ／ＬからＰＯＤ３の１．２ｎｍｏｌ／Ｌ未満に低下する。血液感染症を有する患者については、すべてのＰＯＤ１～３でレベルが約１．７５ｎｍｏｌ／Ｌ超で堅実に維持される。

【0209】

血液感染症の発生に対する感染症の発生と同様に、ＰＣＴのレベルの特に顕著な違いが、ＰＯＤ１からＰＯＤ３をとおして術後に見られる（図２３）。血液感染症を有しない術後患者のＰＣＴのレベルは０．７５μｇ／Ｌ前後またはそれを下回ったままであるが、血液感染症を有する患者のＰＣＴのレベルはＰＯＤ１（約２．０μｇ／Ｌ）からＰＯＤ２および３の約２．５μｇ／Ｌ超に継続的に上昇する。とりわけ、術前およびＰＡＣＵの早い段階でも、軽度の差異が明らかである。

【0210】

ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の場合、血液感染症を有する患者と有しない患者との間の差異は、マーカーのＰＣＴおよびＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの場合よりも顕著ではない。しかしながら、特に手術後２～３日のより遅い試料点では、明らかな差異により区別が可能になる。ＰＯＤ２および３で血液感染症を有する患者のＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１のレベルは１００ｐｍｏｌ／Ｌを超えたが、ＰＯＤ２およびＰＯＤ３で血液感染症を有しない患者のレベルは約０．７５ｐｍｏｌ／Ｌ前後またはそれを下回った（図２４）。

【0211】

これらの結果により、特にＭＲ－ｐｒｏＡＤＭおよびＰＣＴ、程度は低いがＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１も、術後患者における血液感染症の発生率の信頼性の高い予測または診断に役立ち得、したがって、コペプチン、トロポニン、およびＢＮＰの測定値と有利に組み合わせ得ることが示される。予測または診断は、試料点固有の値と比較することにより、すべての試料点についての、または個々の試料点（例えば、ｐｒｅＯＰ、ＰＡＣＵ、ＰＯＤ１－３）での単一の閾値を用いて確立され得る。

【0212】

加えて、血液感染症を有する患者および有しない患者におけるバイオマーカーのレベルの異なる時間的推移により、２つ以上の時点で試料を採取し、異なる試料点についての割合または絶対差を分析するときに、さらに信頼性のある予後または診断が可能になる。

【0213】

表６は、感染症およびＭＡＣＣＥの術後の発生に関する患者特徴を要約する。バイオマーカーレベルを、術前（ｐｒｅＯＰ）、麻酔後ケアユニット（ＰＡＣＵ）、ならびに手術後１日（ＰＯＤ１）、２日（ＰＯＤ２）、および３日（ＰＯＤ３）で、すべての患者について決定した。

【表6】

【0214】

図２５～２７は、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭ、ＰＣＴ、およびＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１についての結果を要約する。

【0215】

ひときわ、すべてのバイオマーカーのレベルは、感染症とＭＡＣＣＥとの両方を患った患者の群で特に高かった。この傾向は、ｐｒｅＯＰ、ＰＡＣＵ、およびＰＯＤ１～３のすべての試料点ではっきりと分かった。

【0216】

ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭの場合、感染症およびＭＡＣＣＥを患った患者のレベルは、これらの事象のいずれも患わなかった患者、またはすべての試料点にわたって有害事象のうちの１つのみを患った患者と比較して、はっきりした差異を呈する（図２５）。差異は特に術後に顕著である。感染を発症せず、術後にＭＡＣＣＥを経験しなかった患者は、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのレベルがＰＡＣＵまたはＰＯＤ１～３で１ｎｍｏｌ／Ｌ以下であったが、両方の有害事象を患った患者は、ＭＲ－ｐｒｏＡＤＭのレベルがＰＡＣＵでの約１．５ｎｍｏｌ／ＬからＰＯＤ３での約２．３ｎｍｏｌ／Ｌへと堅実に増加した。

【0217】

ＰＣＴは、感染症とＭＡＣＣＥとの組み合わせた予後または診断のための特に貴重なマーカーであるように見える。これは特に、ＰＯＤ１からＰＯＤ３までの術後の試料点に当てはまる（図２６）。感染症を発症し、ＰＯＤ１からＰＯＤ３でＭＡＣＣＥ事象を患った患者のＰＣＴレベルは、一貫して２μｇ／Ｌを超え、ＰＯＤ３ではさらに平均して約３．５μｇ／Ｌであった。それどころか、術後にＭＡＣＣＥも感染症も経験しなかった患者については、ＰＣＴレベルが０．５μｇ／Ｌ前後またはそれ以下であることが決定された。ＰＯＤ１での４倍超の差異、およびＰＯＤ３での７倍超の差異により、ＰＣＴをマーカーとして使用する感染症とＭＡＣＣＥとの組み合わせた診断または予測に対する強力な相乗効果が示される。

【0218】

同様に、すべての試料点にわたるＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の場合、感染症とＭＡＣＣＥとの両方を術後に患った患者におけるレベルは、これらの有害事象のいずれも経験しなかった患者よりもかなり高かったことが決定された（図２７）。前者の群については、ＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１レベルは約８０ｐｍｏｌ／Ｌまたはそれ以下のままであったが、後者の群では、ＰＡＣＵからＰＯＤ３までのＣＴ－ｐｒｏＥＴ－１の術後レベルは約１２５ｐｍｏｌ／Ｌまたはそれ以上であった。

【0219】

本データにより、記載したバイオマーカーのうちの１つを使用した感染症およびＭＡＣＣＥの予後および／または診断が、特に高い精度および信頼性で達成され得ることが示される。したがって、これらのバイオマーカーは、コペプチン、トロポニン、およびＢＮＰの測定値と有利に組み合わせることができる。有害事象のうちの１つに対するマーカーの予測可能性からは、このような強力な予測力は予期できるものではなく、このことは、これらの目立った有害事象の診断または予測に関するこれらのバイオマーカーの機能的相乗効果を示す。

【0220】

予測または診断は、試料点固有の値と比較することにより、すべての試料点についての、または個々の試料点（例えば、ｐｒｅＯＰ、ＰＡＣＵ、ＰＯＤ１－３）での単一の閾値を用いて確立され得る。

【0221】

加えて、感染症およびＭＡＣＣＥを有する患者および有しない患者におけるバイオマーカーのレベルの異なる時間的推移により、２つの時点以上で試料を採取し、異なる試料点についての割合または絶対差を分析するときに、さらに信頼性のある予後または診断が可能になる。

配列
配列番号１（ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＡＶＰのアミノ酸配列）：

配列番号２（ｐｒｏ－ＡＶＰのアミノ酸配列）：

配列番号３（ＣＴ－ｐｒｅ－ｐｒｏＡＶＰコペプチンのアミノ酸配列）：

配列番号４（ニューロフィジンＩＩのアミノ酸配列）：

配列番号５（ｃＴｎＴ（アイソフォーム－６）のアミノ酸配列）：

配列番号６（ｃＴｎＩのアミノ酸配列）：

配列番号７（ＴｎＣのアミノ酸配列）：

配列番号８（ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＢＮＰのアミノ酸配列）：

配列番号９（ｐｒｏ－ＢＮＰのアミノ酸配列）：

配列番号１０（ＮＴ－ｐｒｏ－ＢＮＰのアミノ酸配列）：

配列番号１１（ＢＮＰのアミノ酸配列）：

配列番号１２（ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＡＤＭのアミノ酸配列）：

配列番号１３（ｐｒｏ－ＡＤＭのアミノ酸配列）：

配列番号１４（ＭＲ－ｐｒｏ－ＡＤＭのアミノ酸配列）：

配列番号１５（ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸配列）：

配列番号１６（ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸配列）：

配列番号１７（ＥＴ－１のアミノ酸配列）：

配列番号１８（ＣＴ－ｐｒｏ－ＥＴ－１のアミノ酸配列）：

配列番号１９（Ｂｉｇ－ＥＴ－１のアミノ酸配列）：

配列番号２０（ＰＣＴのアミノ酸配列）：

配列番号２１（ｐｒｅ－ｐｒｏ－ＡＮＰのアミノ酸配列（ホモサピエンス））：

配列番号２２（ｐｒｏ－ＡＮＰのアミノ酸配列（ホモサピエンス））：

配列番号２３（ＮＴ－ｐｒｏＡＮＰのアミノ酸配列）：

配列番号２４（ＭＲ－ｐｒｏＡＮＰ＝ｐｒｏＡＮＰのアミノ酸５３～９０のアミノ酸配列）：

配列番号２５（ミオグロビン（ホモサピエンス））

配列番号２６（クレアチンキナーゼ（ホモサピエンス））

配列番号２７（Ｃ反応性タンパク質（ホモサピエンス））

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【配列表】

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