▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-02
(45)【発行日】2024-10-10
(54)【発明の名称】ＴＲＰＡ１阻害剤としてのテトラゾール誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 491/048 20060101AFI20241003BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241003BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241003BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241003BHJP
【ＦＩ】
C07D491/048
A61P11/00
A61P29/00
A61K31/519
【請求項の数】
11
(21)【出願番号】P 2023522545
(86)(22)【出願日】2021-10-13
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-10-26
(86)【国際出願番号】 EP2021078295
(87)【国際公開番号】W WO2022079092
(87)【国際公開日】2022-04-21
【審査請求日】2023-04-12
(31)【優先権主張番号】20201708.3
(32)【優先日】2020-10-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】フレック マルティン トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ビンダー フロリアン パウル クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】ヴィルヴァチャー イェンス
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／０６０４８８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１２－５２１４０６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０２０－５２７１７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第９６／０４０２５６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】SCHENKEL, L. B. et al.，Optimization of a Novel Quinazolinone-Based Series of Transient Receptor Potential A1 (TRPA1) Antagonists Demonstrating Potent in Vivo Activity，Journal of Medicinal Chemistry，2016年，Vol.59, No.6，pp.2794-2809，DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00039
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）に従う化合物。【化1】
（式中、
Ａは、
Ｒ1は、Ｈ、Ｈ3Ｃ又はＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、
Ｒ2は、Ｈ3Ｃ又はＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、
但し、
Ｒ1がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃである場合、Ｒ2はＨ3Ｃであり、
Ｒ2がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃである場合、Ｒ1はＨ又はＨ3Ｃである）
【請求項2】
Ｒ1がＨ3Ｃであり、Ｒ2がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項3】
Ｒ1がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、Ｒ2がＨ3Ｃである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項4】
【化4】
【請求項5】
【化5】
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項6】
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物の塩。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項8】
請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又は薬学的に許容されるその塩と、１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項9】
請求項１～５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項10】
炎症性気道疾患又は線維性疾患又は咳の処置又は予防のための、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
特発性肺疾患（ＩＰＦ）又は咳の処置又は予防のための、請求項８又は９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、したがって、ＴＲＰＡ１の阻害によって処置可能な疾患の処置に有用な、ある特定のテトラゾール誘導体を提供する。それを含有する医薬組成物、及び前記化合物を調製するための方法も提供される。
【背景技術】
【0002】
一過性受容体電位チャネル（ＴＲＰチャネル）は、多数の哺乳動物細胞型の原形質膜に主に位置する電圧依存性イオンチャネルの群である。群：ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＭＬ、ＴＲＰＮ、ＴＲＰＰ及びＴＲＰＶに分類されるおよそ３０種の構造的に関係しているＴＲＰチャネルがある。一過性受容体電位アンキリン１としても公知である一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＡ、メンバー１（ＴＲＰＡ１）は、ＴＲＰＡ遺伝子サブファミリーの唯一のメンバーである。構造的に、ＴＲＰＡチャネルは、アンキリン指定を表す「Ａ」を生じさせる複数のＮ末端アンキリン反復（ヒトＴＲＰＡ１のＮ末端において約１４）によって特徴付けられる（Montell, 2005）。
【0003】
ＴＲＰＡ１は、皮膚及び肺の両方に役立つ後根及び節状神経節における、並びに小腸、結腸、膵臓、骨格筋、心臓、脳、膀胱及びリンパ球における（https://www.proteinatlas.org/）、並びにヒト肺線維芽細胞における感覚ニューロンの原形質膜において、高度に発現される。
【0004】
ＴＲＰＡ１は、疼痛、寒冷及び掻痒等の体性感覚モダリティを生じさせる環境刺激物のためのセンサーとして最も公知である。ＴＲＰＡ１は、若干数の反応性求電子刺激（例えば、アリルイソチオシアネート、活性酸素種）及び非反応性化合物（例えばイシリン）によって活性化され、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に関連する咳若しくはウイルス感染後の咳に、又は慢性特発性咳及び感受性患者における咳に関与する（Song and Chang, 2015; Grace and Belvisi, 2011）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、ＴＧＦ－βの咳誘発性上昇を示す研究に基づき、咳と肺傷害との間の関連性を理由として咳が高度に蔓延しているＩＰＦの処置において有用である（Xie et al., 2009; Froese et al., 2016; Tschumperlin et al., 2003; Yamamoto et al., 2002; Ahamed et al., 2008）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、タバコ煙抽出物（ＣＳＥ）酸化ストレス、炎症メディエーター放出及び下方調節された抗酸化物質遺伝子発現等の咳トリガーによってトリガーされるカルシウムシグナル伝達を阻害する（Lin et al., 2015; Wang et al., 2019）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、アトピー性皮膚炎（Oh et al., 2013; Wilson et al., 2013）、接触皮膚炎（Liu et al., 2013）、乾癬関連掻痒（Wilson et al., 2013）及びＩＬ－３１依存性掻痒（Cevikbas et al., 2014）の研究において有効である。ヒトＴＲＰＡ１機能獲得型は、家族性エピソード性疼痛症候群に関連するとされてきた（Kremeyer et al., 2010）。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、片頭痛関連異痛症の行動モデルにおいて有効であった（Edelmayer et al., 2012）。ＴＲＰＡ１は、健康な歯の神経を支配している三叉神経節におけるＴＲＰＡ１発現と比較した場合、負傷した歯の神経を支配している三叉神経節において選択的に増大する（Haas et al., 2011）。術後疼痛の軽減のためのＴＲＰＡ１阻害剤に論理的根拠を提供しているイソフルラン（Matta et al., 2008）を含む数種の麻酔薬がＴＲＰＡ１アゴニストであることが公知である。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウス及びＴＲＰＡ１アンタゴニストで処置した野生型マウスは、抗不安及び抗うつ様表現型を示した（de Moura et al., 2014）。ＴＲＰＡ１阻害剤は、ＡＭＰＫとＴＲＰＡ１との間の逆調節の機構的連結を示す研究に基づき、糖尿病性ニューロパチーの処置において利益を有することが期待される（Hiyama et al., 2018; Koivisto and Pertovaara, 2013; Wang et al., 2018）。ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して小さい心筋梗塞サイズを呈する（Conklin et al., 2019）。ＴＲＰＡ１ノックアウト及び薬理学的介入は、マウスにおいてＴＮＢＳ誘発性大腸炎を阻害した（Engel et al., 2011）。マウス脳虚血モデルにおいて、ＴＲＰＡ１ノックアウト及びＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ミエリン損傷を低減させる（Hamilton et al., 2016）。尿酸結晶及び関節の炎症は、痛風の尿酸一ナトリウムマウスモデルにおいてＴＲＰＡ１ノックアウトマウスで低減される（Moilanen et al., 2015）。ラットにおけるＴＲＰＡ１欠失は、急性痛風フレアのラットモデルにおいて関節の炎症及び痛覚過敏を寛解させた（Trevisan et al., 2014）。ＴＲＰＡ１の活性化は、変形性関節症の軟骨細胞において炎症応答を誘起する（Nummenmaa et al., 2016）。ＴＲＰＡ１阻害及び遺伝子欠失は、変形性関節症のマウス軟骨細胞及びネズミ軟骨において炎症メディエーターを低減させる（Nummenmaa et al., 2016）。最後に、ＴＲＰＡ１ノックアウトマウスは、ＭＩＡ惹起性膝腫脹モデルにおいて変形性関節症の四肢への体重負荷における改善を呈した（Horvath et al., 2016）。ＴＲＰＡ１は、ラット(Du et al., 2007)の及び膀胱出口閉塞患者(Du et al., 2008)の膀胱上皮において差次的に発現される。ＴＲＰＡ１受容体変調は、脊髄損傷のラットモデルにおいて膀胱過活動を減衰させ（Andrade et al., 2011）、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのくも膜下腔内投与は、排尿反射亢進を持つラットにおいてシクロホスファミド誘発性膀胱炎を減衰させる（Chen et al., 2016）。
【発明の概要】
【0005】
したがって、強力なＴＲＰＡ１阻害剤を提供することが望ましい。
種々の構造クラスのＴＲＰＡ１阻害剤が、S. Skerratt, Progress in Medicinal Chemistry, 2017, Volume 56, 81-115において、D. Preti, G. Saponaro, A. Szallasi, Pharm. Pat. Anal. (2015) 4 (2), 75-94において、及びH. Chen, Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) antagonists: a patent review (2015-2019), Expert Opin Ther Pat., 2020において総括されている。
国際公開第２０１７／０６０４８８号は、一般化された構造式
種々の構造クラスのＴＲＰＡ１阻害剤が、S. Skerratt, Progress in Medicinal Chemistry, 2017, Volume 56, 81-115において、D. Preti, G. Saponaro, A. Szallasi, Pharm. Pat. Anal. (2015) 4 (2), 75-94において、及びH. Chen, Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) antagonists: a patent review (2015-2019), Expert Opin Ther Pat., 2020において総括されている。
国際公開第２０１７／０６０４８８号は、一般化された構造式
【0006】
【化1】
【0007】
その中にテトラゾリル環を担持する実施例２８及び２９のＴＲＰＡ１活性は開示されていない。
L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809は、一般化された構造式
L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809は、一般化された構造式
【0008】
【化2】
【発明を実施するための形態】
【0009】
本発明は、一過性受容体電位アンキリン１（ＴＲＰＡ１）の阻害剤であり、ＴＲＰＡ１の阻害によって処置可能な状態及び／又は疾患の処置のための医薬としての使用を可能にする適切な薬理学的及び薬物動態特性を保有する、新規テトラゾール誘導体を開示するものである。
本発明の化合物は、増強された効力、高い代謝及び／又は化学的安定性、高い選択性、安全性及び忍容性、増強された溶解度、増強された透過性、望ましい血漿タンパク質結合、増強されたバイオアベイラビリティ、好適な薬物動態プロファイル、並びに安定な塩を形成する可能性等のいくつかの利点を提供し得る。
本発明の化合物は、増強された効力、高い代謝及び／又は化学的安定性、高い選択性、安全性及び忍容性、増強された溶解度、増強された透過性、望ましい血漿タンパク質結合、増強されたバイオアベイラビリティ、好適な薬物動態プロファイル、並びに安定な塩を形成する可能性等のいくつかの利点を提供し得る。
【0010】
本発明の化合物
本発明は、ＴＲＰＡ１の驚くほど強力な阻害剤であり（アッセイＡ）、
－ ヒト肝ミクロソームにおける改善された安定性（アッセイＢ）
－ ヒト肝細胞における改善された安定性（アッセイＣ）
によってさらに特徴付けられる、新規テトラゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、それらのフロ［２，３－ｄ］ピリダジノイルコア及び第二級脂肪族アルコールに隣接する置換基が、国際公開第２０１７／０６０４８８号の実施例２８及び２９とは構造的に異なる。本発明の化合物は、加えて、テトラゾリル環を担持するという点において、L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809の実施例３１とは構造的に異なる。これらの構造的差異は、予想外にも、（ｉ）ＴＲＰＡ１の阻害、（ｉｉ）ヒト肝ミクロソームにおける安定性、及び（ｉｉｉ）ヒト肝細胞における安定性の好都合な組合せにつながる。
故に、本発明の化合物は、以下のパラメーター：
－ ＴＲＰＡ１の阻害剤としての効力
－ ヒト肝ミクロソームにおける安定性
－ ヒト肝細胞における安定性
の組合せの観点から、先行技術で開示されているものよりも優れている。
本発明は、ＴＲＰＡ１の驚くほど強力な阻害剤であり（アッセイＡ）、
－ ヒト肝ミクロソームにおける改善された安定性（アッセイＢ）
－ ヒト肝細胞における改善された安定性（アッセイＣ）
によってさらに特徴付けられる、新規テトラゾール誘導体を提供する。本発明の化合物は、それらのフロ［２，３－ｄ］ピリダジノイルコア及び第二級脂肪族アルコールに隣接する置換基が、国際公開第２０１７／０６０４８８号の実施例２８及び２９とは構造的に異なる。本発明の化合物は、加えて、テトラゾリル環を担持するという点において、L. Schenkel, et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 2794-2809の実施例３１とは構造的に異なる。これらの構造的差異は、予想外にも、（ｉ）ＴＲＰＡ１の阻害、（ｉｉ）ヒト肝ミクロソームにおける安定性、及び（ｉｉｉ）ヒト肝細胞における安定性の好都合な組合せにつながる。
故に、本発明の化合物は、以下のパラメーター：
－ ＴＲＰＡ１の阻害剤としての効力
－ ヒト肝ミクロソームにおける安定性
－ ヒト肝細胞における安定性
の組合せの観点から、先行技術で開示されているものよりも優れている。
【0011】
ヒト肝ミクロソームにおける安定性は、好都合な薬物動態特性を持つ薬物を最初のスクリーニングステップとして選択及び／又は設計する文脈における生体内変換に対する化合物の感受性を指す。多くの薬物のための主要な代謝部位は肝臓である。ヒト肝ミクロソームはシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含有し、故に、第Ｉ相薬物代謝をインビトロで研究するためのモデルシステムを代表する。ヒト肝ミクロソームにおける増強された安定性は、バイオアベイラビリティの増大及び十分な半減期を含むいくつかの利点に関連し、患者のより低頻度の投薬を可能にすることができる。故に、ヒト肝ミクロソームにおける増強された安定性は、薬物に使用される化合物にとって好都合な特徴である。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１を阻害することができるのに加えて、好都合なインビボクリアランス及び故にヒトにおける所望の作用持続時間を有するものと期待される。
【0012】
ヒト肝細胞における安定性は、好都合な薬物動態特性を持つ薬物を選択及び／又は設計する文脈における生体内変換に対する化合物の感受性を指す。多くの薬物に関する主要な代謝部位は肝臓である。ヒト肝細胞はシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）及び他の薬物代謝酵素を含有し、故に、薬物代謝をインビトロで研究するためのモデルシステムを代表する（重要なことに、肝ミクロソームアッセイとは対照的に、肝細胞アッセイは、第ＩＩ相生体内変換及び肝臓特異的輸送体媒介プロセスも網羅し、したがって、薬物代謝研究のためのより完全なシステムを代表する）。ヒト肝細胞における増強された安定性は、増大したバイオアベイラビリティ及び十分な半減期を含むいくつかの利点に関連し、患者のより低頻度の投薬を可能にすることができる。故に、ヒト肝細胞における増強された安定性は、薬物に使用される化合物にとって好都合な特徴である。
本発明は、式（Ｉ）に従う新規化合物
本発明は、式（Ｉ）に従う新規化合物
【0013】
【化3】
（式中、
Ａは、非置換であるか又は－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-4－アルキル、Ｏ－Ｃ1-4－アルキル、Ｃ1-4－フルオロアルキル、Ｏ－Ｃ1-4－フルオロアルキル、Ｃ3-4－シクロアルキル、Ｏ－Ｃ3-4－シクロアルキル、Ｃ3-4－シクロフルオロアルキル及びＯ－Ｃ3-4－シクロフルオロアルキルからなる基Ｒ3の１つ若しくは２つのメンバーで置換されている、フェニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾフラニルからなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｈ、Ｈ3Ｃ又はＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、
Ｒ2は、Ｈ3Ｃ又はＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、
但し、
Ｒ1がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃである場合、Ｒ2はＨ3Ｃであり、
Ｒ2がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃである場合、Ｒ1はＨ又はＨ3Ｃである）
を提供する。
本発明の別の実施形態は、
Ａが、非置換であるか又は基Ｒ3の１つ若しくは２つのメンバーで置換されている、
【0014】
【化4】
置換基Ｒ1及びＲ2が、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【0015】
本発明の別の実施形態は、Ｒ3が、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＨ3Ｃからなる群から選択され、置換基Ａ、Ｒ1及びＲ2が、先行する実施形態のいずれかのように定義される、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、
Ａが、
本発明の別の実施形態は、
Ａが、
【0016】
【化5-1】
【化5-2】
置換基Ｒ1及びＲ2が、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【0017】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＨ3Ｃであり、Ｒ2がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、
置換基Ａ及びＲ3が、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ1がＨ3Ｃであり、Ｒ2がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、
置換基Ａ及びＲ3が、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物に関する。
【0018】
本発明の別の実施形態は、
Ｒ1がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、Ｒ2がＨ3Ｃであり、
置換基Ａ及びＲ3が、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましいのは、
Ｒ1がＨ2Ｎ（Ｏ）Ｃであり、Ｒ2がＨ3Ｃであり、
置換基Ａ及びＲ3が、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましいのは、
【0019】
【化6】
置換基Ａが、先行する実施形態のいずれかでのように定義される、
式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、
【0020】
【化7-1】
【化7-2】
【化7-3】
【0021】
使用される用語及び定義
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する明示がない限り、以下の用語は、指示されている意味を有し、以下の既約を順守する。
本明細書において具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈を踏まえて当業者によって与えられるであろう意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書において使用される場合、それに反する明示がない限り、以下の用語は、指示されている意味を有し、以下の既約を順守する。
【0022】
以下で定義される基、ラジカル又は部分において、炭素原子の数は、多くの場合、基に先行して指定され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。概して、ＨＯ、Ｈ2Ｎ、（Ｏ）Ｓ、（Ｏ）2Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ3Ｃ等のような基において、当業者は、基自体の自由原子価から、分子とのラジカル結合点を見ることができる。２つ以上のサブ基を含む複合基について、最後に挙げられているサブ基はラジカル結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル」は、Ｃ1-3－アルキル基と結合しているアリール基を意味し、後者はコアと又は置換基が結合している基と結合している。
【0023】
本発明の化合物が化学名の形態で及び式として描写される場合には、何らかの矛盾がある場合、式を優先するものとする。アスタリスクは、サブ式において、定義されている通りのコア分子と接続されている結合を指示するために使用され得る。
置換基の原子の記数は、コアに又は置換基が結合している基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は、以下の置換基：
置換基の原子の記数は、コアに又は置換基が結合している基に最も近い原子から始める。
例えば、用語「３－カルボキシプロピル基」は、以下の置換基：
【0024】
【化8】
【0025】
【化9】
用語「Ｃ1-n－アルキル」（式中、ｎは、２、３、４又は５から選択される整数である）は、単独で又は別のラジカルと組み合わせてのいずれかで、１～ｎ個のＣ原子を持つ非環式、飽和、分枝状又は直鎖状炭化水素ラジカルを表示する。例えば、Ｃ1-5－アルキルという用語は、ラジカルＨ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を内包する。
「アルキル」、「アルキレン」又は「シクロアルキル」基に付加される用語「フルオロ」（飽和又は不飽和）は、１個又は複数の水素原子がフッ素原子によって置きかえられている、そのようなアルキル又はシクロアルキル基を意味する。例は、Ｈ2ＦＣ－、ＨＦ2Ｃ－及びＦ3Ｃ－を含むがこれらに限定されない。
フェニルという用語は、以下の環
【0026】
【化10】
チオフェニルという用語は、以下の環
【0027】
【化11】
ベンゾチオフェニルという用語は、以下の環
【0028】
【化12】
ベンゾフラニルという用語は、以下の環
【0029】
【化13】
フロ［２，３－ｄ］ピリダジノイルという用語は、以下の環
【0030】
【化14】
テトラゾールという用語は、以下の環
【0031】
【化15】
用語「置換されている」は、本明細書において使用される場合、指定された原子上のいずれか１個又は複数の水素が指示されている群からの選択肢で置きかえられており、但し、指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定化合物をもたらすことを意味する。
【0032】
具体的に指示がない限り、本明細書及び添付の請求項の全体にわたって、所与の化学式又は名称は、互変異性体並びにすべての立体、光学及び幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）及びそれらのラセミ体、並びに別個の鏡像異性体の異なる割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又はそのような異性体及び鏡像異性体が存在する場合の前述の形態のいずれかの混合物、並びに、薬学的に許容されるその塩を含む塩、及び、例えば遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む水和物等のそれらの溶媒和物を包含するものとする。
概して、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を使用することによって、及び／又は立体選択的合成によって取得され得る。ラセミ形態の分割によって若しくは例えば光学活性出発材料から出発する合成によって、及び／又はキラル試薬を使用することによって等、光学活性形態をどのようにして調製するかは、当技術分野において公知である。
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成を介して、例えば、公知の方法によって（例えばクロマトグラフ分離又は結晶化によって）分離され得る適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製及びその後の分離によって、並びに／又はキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル補助基等のキラル試薬を使用することによって、調製され得る。
さらに、キラル固定相における対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離によって；又は適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性酸若しくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出を利用して；又は、光学活性キラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって；又は、ラセミ体の速度論的分割によって（例えば酵素的分割によって）；好適な条件下での鏡像体結晶の集合体からの鏡像異性選択的結晶化によって；又は、光学活性キラル補助基の存在下での好適な溶媒からの（分別）結晶化によって等、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物をどのようにして調製するかは、当業者には公知である。
概して、実質的に純粋な立体異性体は、当業者に公知の合成原理に従って、例えば対応する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を使用することによって、及び／又は立体選択的合成によって取得され得る。ラセミ形態の分割によって若しくは例えば光学活性出発材料から出発する合成によって、及び／又はキラル試薬を使用することによって等、光学活性形態をどのようにして調製するかは、当技術分野において公知である。
本発明の鏡像異性的に純粋な化合物又は中間体は、不斉合成を介して、例えば、公知の方法によって（例えばクロマトグラフ分離又は結晶化によって）分離され得る適切なジアステレオマー化合物若しくは中間体の調製及びその後の分離によって、並びに／又はキラル出発材料、キラル触媒若しくはキラル補助基等のキラル試薬を使用することによって、調製され得る。
さらに、キラル固定相における対応するラセミ混合物のクロマトグラフ分離によって；又は適切な分割剤を使用するラセミ混合物の分割によって、例えば、光学活性酸若しくは塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩形成、その後の塩の分割及び塩からの所望の化合物の放出を利用して；又は、光学活性キラル補助試薬による対応するラセミ化合物の誘導体化、その後のジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって；又は、ラセミ体の速度論的分割によって（例えば酵素的分割によって）；好適な条件下での鏡像体結晶の集合体からの鏡像異性選択的結晶化によって；又は、光学活性キラル補助基の存在下での好適な溶媒からの（分別）結晶化によって等、対応するラセミ混合物から鏡像異性的に純粋な化合物をどのようにして調製するかは、当業者には公知である。
【0033】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題も合併症もなく使用するために好適な、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために用いられる。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基との塩又は錯体を形成する、開示化合物の誘導体を指す。
塩基性部分を含有する親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例は、鉱物、又はベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸等の有機酸を含む。
酸性部分を含有する親化合物と薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、ＮＨ4 +、Ｌ－アルギニン、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル若しくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製され得る。
例えば本発明の化合物を精製する又は単離するために有用である上記で言及したもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸又は塩基との塩又は錯体を形成する、開示化合物の誘導体を指す。
塩基性部分を含有する親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例は、鉱物、又はベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸等の有機酸を含む。
酸性部分を含有する親化合物と薬学的に許容される塩を形成するカチオン及び塩基の例は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+、Ｍｇ2+、ＮＨ4 +、Ｌ－アルギニン、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン又はトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成され得る。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、十分な量の適切な塩基又は酸と、水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール若しくはアセトニトリル若しくはそれらの混合物のような有機希釈剤中で反応させることによって、調製され得る。
例えば本発明の化合物を精製する又は単離するために有用である上記で言及したもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【0034】
生物学的アッセイ
ＴＲＰＡ１活性の評価
アッセイＡ：ＴＲＰＡ１アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロＴＲＰＡ１細胞アッセイを使用して実証され得る。
ＴＲＰＡ１活性の評価
アッセイＡ：ＴＲＰＡ１アッセイ
本発明の化合物の活性は、以下のインビトロＴＲＰＡ１細胞アッセイを使用して実証され得る。
【0035】
方法：
ヒトＴＲＰＡ１イオンチャネルを過剰発現しているヒトＨＥＫ２９３細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＸ－００４－ＰＣＬ）を、化合物効能及び効力に関する試験システムとして使用する。化合物活性は、ＦＬＩＰＲテトラシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）においてＡＩＴＣ（アリルイソチオシアネート（Ａｌｌｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔ））アゴニズムによって誘発される細胞内カルシウム濃度に対する化合物の効果を測定することによって決定される。
ヒトＴＲＰＡ１イオンチャネルを過剰発現しているヒトＨＥＫ２９３細胞株（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、製品番号ＡＸ－００４－ＰＣＬ）を、化合物効能及び効力に関する試験システムとして使用する。化合物活性は、ＦＬＩＰＲテトラシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）においてＡＩＴＣ（アリルイソチオシアネート（Ａｌｌｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔ））アゴニズムによって誘発される細胞内カルシウム濃度に対する化合物の効果を測定することによって決定される。
【0036】
細胞培養：
細胞をクライオバイアル中の凍結細胞として入手し、使用するまで－１５０℃で貯蔵する。細胞を培養培地（１０％ＦＣＳ及び０．４ｍｇ／ＭＬジェネテシンを加えたＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）中で成長させる。密度が９０％集密を超えないことが重要である。継代培養のために、細胞をバーゼン液によってフラスコから剥離させる。アッセイ前日に、細胞を剥離させ、培地（１０％ＦＣＳを加えたＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で２回洗浄し、２０μｌ／ウェル中２００００個の細胞をＣｏｒｎｉｎｇ製のポリＤ－リジンバイオコート３８４ウェルプレート（黒色、透明底、カタログ番号３５６６９７）に播種する。プレートを、アッセイにおいて使用する前に、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間にわたってインキュベートする。
細胞をクライオバイアル中の凍結細胞として入手し、使用するまで－１５０℃で貯蔵する。細胞を培養培地（１０％ＦＣＳ及び０．４ｍｇ／ＭＬジェネテシンを加えたＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）中で成長させる。密度が９０％集密を超えないことが重要である。継代培養のために、細胞をバーゼン液によってフラスコから剥離させる。アッセイ前日に、細胞を剥離させ、培地（１０％ＦＣＳを加えたＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地）で２回洗浄し、２０μｌ／ウェル中２００００個の細胞をＣｏｒｎｉｎｇ製のポリＤ－リジンバイオコート３８４ウェルプレート（黒色、透明底、カタログ番号３５６６９７）に播種する。プレートを、アッセイにおいて使用する前に、３７℃／５％ＣＯ２で２４時間にわたってインキュベートする。
【0037】
化合物調製
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解し、第１のステップにおいてＤＭＳＯ中で５ｍＭの濃度に希釈し、続いて、１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈ステップを行う。希釈倍率及び希釈ステップ数は必要に応じて変動し得る。１：５希釈で典型的には８種の異なる濃度を調製し、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ製の１×ＨＥＰＥＳ、カタログ番号１４０６５、ＳＩＧＭＡ製の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、カタログ番号８３２６４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の０．１％ＢＳＡ、カタログ番号１１９２６、ｐＨ７．４）を用いて、物質のさらなる中間希釈（１：２０）を行う。
試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解し、第１のステップにおいてＤＭＳＯ中で５ｍＭの濃度に希釈し、続いて、１００％ＤＭＳＯ中で連続希釈ステップを行う。希釈倍率及び希釈ステップ数は必要に応じて変動し得る。１：５希釈で典型的には８種の異なる濃度を調製し、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｇｉｂｃｏ製の１×ＨＥＰＥＳ、カタログ番号１４０６５、ＳＩＧＭＡ製の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、カタログ番号８３２６４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の０．１％ＢＳＡ、カタログ番号１１９２６、ｐＨ７．４）を用いて、物質のさらなる中間希釈（１：２０）を行う。
【0038】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
アッセイ日に、細胞をアッセイ緩衝液（ｐｕｆｆｅｒ）で３回洗浄し、洗浄後に２０μＬの緩衝液がウェル中に残る。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中の１０μＬのＣａ６キット（カタログ番号Ｒ８１９１ ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）ローディング緩衝液を細胞に添加し、蓋をしてプレートを３７℃／５％ＣＯ２で１２０分間にわたってインキュベートする。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／５％ＤＭＳＯ中の１０μＬの化合物又は対照を中間希釈プレートからウェルに慎重に添加する。発光（カルシウム流入又は放出を指示する）をＦＬＩＰＲテトラデバイスで１０分間にわたって読み取って、化合物誘発性効果（例えばアゴニズム）をモニターする。最後に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／０．０５％ＤＭＳＯ（最終濃度１０μＭ）に溶解した１０μＬのアゴニストＡＩＴＣ５０μＭをウェルに添加し、続いて、ＦＬＩＰＲテトラデバイスで１０分間にわたって追加で読み取る。ＡＩＴＣ添加後のシグナル曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＩＣ５０／阻害％算出に使用する。
アッセイ日に、細胞をアッセイ緩衝液（ｐｕｆｆｅｒ）で３回洗浄し、洗浄後に２０μＬの緩衝液がウェル中に残る。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ中の１０μＬのＣａ６キット（カタログ番号Ｒ８１９１ ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）ローディング緩衝液を細胞に添加し、蓋をしてプレートを３７℃／５％ＣＯ２で１２０分間にわたってインキュベートする。ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／５％ＤＭＳＯ中の１０μＬの化合物又は対照を中間希釈プレートからウェルに慎重に添加する。発光（カルシウム流入又は放出を指示する）をＦＬＩＰＲテトラデバイスで１０分間にわたって読み取って、化合物誘発性効果（例えばアゴニズム）をモニターする。最後に、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液／０．０５％ＤＭＳＯ（最終濃度１０μＭ）に溶解した１０μＬのアゴニストＡＩＴＣ５０μＭをウェルに添加し、続いて、ＦＬＩＰＲテトラデバイスで１０分間にわたって追加で読み取る。ＡＩＴＣ添加後のシグナル曲線下面積（ＡＵＣ）を、ＩＣ５０／阻害％算出に使用する。
【0039】
データ評価及び算出：
各アッセイマイクロタイタープレートは、ＡＩＴＣ誘発性発光についての対照としての化合物（１００％ＣＴＬ；高対照）の代わりにビヒクル（１％ＤＭＳＯ）対照を加えたウェル及び発光における非特異的な変化についての対照としてのＡＩＴＣを用いないビヒクル対照を加えたウェル（０％ＣＴＬ；低対照）を含有する。
データの分析は、個々のウェルのシグナル曲線下面積の算出によって実施される。この値に基づき、ＭｅｇａＬａｂソフトウェア（社内開発）を使用して、各物質濃度の測定についての％値を算出する（ＡＵＣ（試料）－ＡＵＣ（低））×１００／（ＡＵＣ（高）－ＡＵＣ（低））。ＩＣ５０値は、対照％値から、ＭｅｇａＬａｂソフトウェアを使用して算出される。算出：［ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０Ｍ；ｂ＝ヒル；ｙ＝対照％
各アッセイマイクロタイタープレートは、ＡＩＴＣ誘発性発光についての対照としての化合物（１００％ＣＴＬ；高対照）の代わりにビヒクル（１％ＤＭＳＯ）対照を加えたウェル及び発光における非特異的な変化についての対照としてのＡＩＴＣを用いないビヒクル対照を加えたウェル（０％ＣＴＬ；低対照）を含有する。
データの分析は、個々のウェルのシグナル曲線下面積の算出によって実施される。この値に基づき、ＭｅｇａＬａｂソフトウェア（社内開発）を使用して、各物質濃度の測定についての％値を算出する（ＡＵＣ（試料）－ＡＵＣ（低））×１００／（ＡＵＣ（高）－ＡＵＣ（低））。ＩＣ５０値は、対照％値から、ＭｅｇａＬａｂソフトウェアを使用して算出される。算出：［ｙ＝（ａ－ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０Ｍ；ｂ＝ヒル；ｙ＝対照％
【0040】
【表1】
【0041】
【表2】
【0042】
【表3】
【0043】
ミクロソームクリアランスの評価
アッセイＢ：ミクロソームクリアランス：
試験化合物の代謝分解は、プールした肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイされる。１時点当たり１００μｌの最終インキュベーション体積は、室温でｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）及び１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。
３７℃での短いプレインキュベーション期間後、ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、異なる時点（０、５、１５、３０、６０分）後にアリコートを溶媒中に移すことによって終了させる。加えて、ＮＡＤＰＨ非依存性分解を、ＮＡＤＰＨを用いないインキュベーションでモニターし、最終時点において終了させる。ＮＡＤＰＨ非依存性インキュベーション後の残りの試験化合物［％］はパラメーターｃ（対照）（代謝安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを遠心分離（１００００ｇ、５分）によってペレット化する。
アッセイＢ：ミクロソームクリアランス：
試験化合物の代謝分解は、プールした肝ミクロソームを用いて３７℃でアッセイされる。１時点当たり１００μｌの最終インキュベーション体積は、室温でｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍｌ）及び１μＭの最終濃度の試験化合物を含有する。
３７℃での短いプレインキュベーション期間後、ベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって反応を開始し、異なる時点（０、５、１５、３０、６０分）後にアリコートを溶媒中に移すことによって終了させる。加えて、ＮＡＤＰＨ非依存性分解を、ＮＡＤＰＨを用いないインキュベーションでモニターし、最終時点において終了させる。ＮＡＤＰＨ非依存性インキュベーション後の残りの試験化合物［％］はパラメーターｃ（対照）（代謝安定性）によって反映される。クエンチしたインキュベーションを遠心分離（１００００ｇ、５分）によってペレット化する。
【0044】
上清のアリコートを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって親化合物の量についてアッセイする。半減期（ｔ１／２ ＩＮＶＩＴＲＯ）は、濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって決定される。
固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮することによって算出される：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（Ｌｎ２／（半減期［分］×タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））×１０００
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］×ＭＰＰＧＬ［ｍｇタンパク質／ｇ肝臓］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実度（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）、ヒト：１２０×１０ｅ６細胞／ｇ肝臓
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）
固有クリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）は、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮することによって算出される：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μｌ／分／ｍｇタンパク質］＝（Ｌｎ２／（半減期［分］×タンパク質含有量［ｍｇ／ｍｌ］））×１０００
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／ｍｇタンパク質］×ＭＰＰＧＬ［ｍｇタンパク質／ｇ肝臓］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実度（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）、ヒト：１２０×１０ｅ６細胞／ｇ肝臓
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）
【0045】
【表4】
【0046】
【表5】
【0047】
【表6】
【0048】
肝細胞クリアランスの評価
アッセイＣ：肝細胞クリアランス
試験化合物の代謝分解を、肝細胞懸濁液でアッセイする。肝細胞（凍結保存したもの）を、５％種血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（３．５μｇのグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇのインスリン／５００ｍＬ及び３．７５ｍｇ／５００ｍＬのヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎ）を補充したもの）中でインキュベートする。
インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ２）内で３０分間のプレインキュベーション後、５μｌの試験化合物溶液（８０μＭ；培地で１：２５希釈したＤＭＳＯストック溶液中２ｍＭから）を３９５μｌの肝細胞懸濁液中に添加する（種に応じて０．２５～５００万細胞／ｍＬの範囲内の細胞密度、典型的には１００万細胞／ｍＬ；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）。
アッセイＣ：肝細胞クリアランス
試験化合物の代謝分解を、肝細胞懸濁液でアッセイする。肝細胞（凍結保存したもの）を、５％種血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（３．５μｇのグルカゴン／５００ｍＬ、２．５ｍｇのインスリン／５００ｍＬ及び３．７５ｍｇ／５００ｍＬのヒドロコルチゾン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎ）を補充したもの）中でインキュベートする。
インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ２）内で３０分間のプレインキュベーション後、５μｌの試験化合物溶液（８０μＭ；培地で１：２５希釈したＤＭＳＯストック溶液中２ｍＭから）を３９５μｌの肝細胞懸濁液中に添加する（種に応じて０．２５～５００万細胞／ｍＬの範囲内の細胞密度、典型的には１００万細胞／ｍＬ；試験化合物の最終濃度１μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．０５％）。
【0049】
細胞を６時間にわたってインキュベートし（インキュベーター、オービタルシェーカー）、試料（２５μｌ）を０、０．５、１、２、４及び６時間で採取する。試料をアセトニトリル中に移し、遠心分離（５分）によってペレット化する。上清を新たな９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁する。
親化合物の減少をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。
ＣＬｉｎｔは、次の通りに算出される。ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）×１０００／６０。Ｃ０：インキュベーションにおける初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生体細胞の細胞密度［１０ｅ６細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×時］、ｃｌａｓｔ：最終データ点の濃度［μＭ］、ｋ：親の減少についての回帰線の傾斜［時－１］。
親化合物の減少をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。
ＣＬｉｎｔは、次の通りに算出される。ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＝用量／ＡＵＣ＝（Ｃ０／ＣＤ）／（ＡＵＤ＋ｃｌａｓｔ／ｋ）×１０００／６０。Ｃ０：インキュベーションにおける初期濃度［μＭ］、ＣＤ：生体細胞の細胞密度［１０ｅ６細胞／ｍＬ］、ＡＵＤ：データ下面積［μＭ×時］、ｃｌａｓｔ：最終データ点の濃度［μＭ］、ｋ：親の減少についての回帰線の傾斜［時－１］。
【0050】
算出されたインビトロ肝固有クリアランスを、固有インビボ肝クリアランスにスケールアップし、肝臓モデル（十分に撹拌されたモデル）の使用によって肝インビボ血中クリアランス（ＣＬ）を予測するために使用することができる。
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０ｅ６細胞］×肝細胞充実度［１０ｅ６細胞／ｇ肝臓］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実度、ヒト：１２０×１０ｅ６細胞／ｇ肝臓
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μＬ／分／１０ｅ６細胞］×肝細胞充実度［１０ｅ６細胞／ｇ肝臓］×肝因子［ｇ／ｋｇ体重］）／１０００
ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］＝ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］×肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］／（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＿ＩＮＶＩＶＯ［ｍｌ／分／ｋｇ］＋肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
Ｑｈ［％］＝ＣＬ［ｍｌ／分／ｋｇ］／肝血流量［ｍｌ／分／ｋｇ］）
肝細胞充実度、ヒト：１２０×１０ｅ６細胞／ｇ肝臓
肝因子、ヒト：２５．７ｇ／ｋｇ体重
血流量、ヒト：２１ｍｌ／（分×ｋｇ）
【0051】
【表7】
【0052】
【表8】
【0053】
【表9】
【0054】
透過性の評価
Ｃａｃｏ－２細胞（１～２×１０５細胞／１ｃｍ２面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランズウェルポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、０．４μｍ細孔径）に播種し、１０～２５日間にわたって培養する（ＤＭＥＭ）。化合物を適切な溶媒に溶解する（ＤＭＳＯのような、１～２０ｍＭストック溶液）。ストック溶液をＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で希釈して、輸送溶液（０．１～３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯは０．５％以下）を調製する。Ａ－Ｂ又はＢ－Ａ透過性（フィルター３連）をそれぞれ測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端又は側底ドナー側に適用する。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数による濃度測定のために、実験の開始時及び終了時にドナーから及び最大２時間にわたる種々の時間間隔でレシーバー側からも試料を収集する。試料採取したレシーバー体積を新鮮なレシーバー溶液で置きかえる。
Ｃａｃｏ－２細胞（１～２×１０５細胞／１ｃｍ２面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランズウェルポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、０．４μｍ細孔径）に播種し、１０～２５日間にわたって培養する（ＤＭＥＭ）。化合物を適切な溶媒に溶解する（ＤＭＳＯのような、１～２０ｍＭストック溶液）。ストック溶液をＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で希釈して、輸送溶液（０．１～３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯは０．５％以下）を調製する。Ａ－Ｂ又はＢ－Ａ透過性（フィルター３連）をそれぞれ測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端又は側底ドナー側に適用する。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数による濃度測定のために、実験の開始時及び終了時にドナーから及び最大２時間にわたる種々の時間間隔でレシーバー側からも試料を収集する。試料採取したレシーバー体積を新鮮なレシーバー溶液で置きかえる。
【0055】
血漿タンパク質結合の評価
この平衡透析（ＥＤ）技術を使用して、試験化合物の血漿タンパク質との近似インビトロ分画結合（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ）を決定する。Ｄｉａｎｏｒｍテフロン透析セル（マイクロ０．２）を使用する。各セルは、５ｋＤａの分子量カットオフを持つ極薄半透膜で分離されたドナー及びアクセプターチャンバーからなる。各試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１ｍＭで調製し、１．０μＭの最終濃度に希釈する。その後の透析溶液を男性及び女性ドナー由来のプールしたヒト又はラット血漿（ＮａＥＤＴＡを加えたもの）中で調製する。２００μＬの透析緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）のアリコートを、緩衝液チャンバーに分注する。２００μＬの試験化合物透析溶液のアリコートを、血漿チャンバーに分注する。インキュベーションを、回転させながら、３７℃で２時間にわたって行う。
透析期間の終わりに、透析物を反応チューブに移す。緩衝液画分用のチューブは、０．２ｍＬのＡＣＮ／水（８０／２０）を含有している。２５μＬの血漿透析物のアリコートを、ディープウェルプレートに移し、２５μＬのＡＣＮ／水（８０／２０）、２５μＬの緩衝液、２５μＬのキャリブレーション溶液及び２５μＬの内部標準溶液と混合する。２００μＬのＡＣＮを添加することにより、タンパク質沈殿を行う。５０μＬの緩衝液透析物のアリコートを、ディープウェルプレートに移し、２５μＬのブランク血漿、２５μＬの内部標準溶液及び２００μＬのＡＣＮと混合する。試料を、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、アナリストソフトウェアで評価する。結合パーセントを、式：結合％＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿３０濃度）×１００で算出する。
この平衡透析（ＥＤ）技術を使用して、試験化合物の血漿タンパク質との近似インビトロ分画結合（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ）を決定する。Ｄｉａｎｏｒｍテフロン透析セル（マイクロ０．２）を使用する。各セルは、５ｋＤａの分子量カットオフを持つ極薄半透膜で分離されたドナー及びアクセプターチャンバーからなる。各試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ中１ｍＭで調製し、１．０μＭの最終濃度に希釈する。その後の透析溶液を男性及び女性ドナー由来のプールしたヒト又はラット血漿（ＮａＥＤＴＡを加えたもの）中で調製する。２００μＬの透析緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）のアリコートを、緩衝液チャンバーに分注する。２００μＬの試験化合物透析溶液のアリコートを、血漿チャンバーに分注する。インキュベーションを、回転させながら、３７℃で２時間にわたって行う。
透析期間の終わりに、透析物を反応チューブに移す。緩衝液画分用のチューブは、０．２ｍＬのＡＣＮ／水（８０／２０）を含有している。２５μＬの血漿透析物のアリコートを、ディープウェルプレートに移し、２５μＬのＡＣＮ／水（８０／２０）、２５μＬの緩衝液、２５μＬのキャリブレーション溶液及び２５μＬの内部標準溶液と混合する。２００μＬのＡＣＮを添加することにより、タンパク質沈殿を行う。５０μＬの緩衝液透析物のアリコートを、ディープウェルプレートに移し、２５μＬのブランク血漿、２５μＬの内部標準溶液及び２００μＬのＡＣＮと混合する。試料を、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムで測定し、アナリストソフトウェアで評価する。結合パーセントを、式：結合％＝（血漿濃度－緩衝液濃度／血漿３０濃度）×１００で算出する。
【0056】
溶解度の評価
飽和溶液は、ウェルプレート（フォーマットはロボットによって決まる）中、適切な体積の選択された水性培地（典型的には０．２５～１．５ｍｌの範囲内）を、公知の分量の固体薬物物質（典型的には０．５～５．０ｍｇの範囲内）を含有する各ウェルに添加することによって、調製される。ウェルを事前定義された期間（典型的には２～２４時間の範囲内）にわたって振とう又は撹拌し、次いで（ｔｈａｎ）、適切なフィルター膜（典型的には０．４５μｍの細孔径を持つＰＴＦＥフィルター）を使用して濾過する。濾液の最初の数滴を廃棄することによってフィルター吸収を回避する。溶解した薬物物質の量をＵＶスペクトル法によって決定する。加えて、ガラス電極ｐＨメーターを使用して飽和水溶液のｐＨを測定する。
飽和溶液は、ウェルプレート（フォーマットはロボットによって決まる）中、適切な体積の選択された水性培地（典型的には０．２５～１．５ｍｌの範囲内）を、公知の分量の固体薬物物質（典型的には０．５～５．０ｍｇの範囲内）を含有する各ウェルに添加することによって、調製される。ウェルを事前定義された期間（典型的には２～２４時間の範囲内）にわたって振とう又は撹拌し、次いで（ｔｈａｎ）、適切なフィルター膜（典型的には０．４５μｍの細孔径を持つＰＴＦＥフィルター）を使用して濾過する。濾液の最初の数滴を廃棄することによってフィルター吸収を回避する。溶解した薬物物質の量をＵＶスペクトル法によって決定する。加えて、ガラス電極ｐＨメーターを使用して飽和水溶液のｐＨを測定する。
【0057】
薬物動態学的特徴の評価
試験化合物は、それぞれの試験種へ静脈内に又は経口的のどちらか一方で投与される。血液試料を、試験化合物の適用後いくつかの時点で採取し、抗凝固剤処置し、遠心分離する。
被検物質－投与された化合物及び／又は代謝産物－の濃度を、血漿試料で定量化する。非コンパートメント方法を使用して、ＰＫパラメーターを算出する。ＡＵＣ及びＣｍａｘを、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に対して正規化する。
試験化合物は、それぞれの試験種へ静脈内に又は経口的のどちらか一方で投与される。血液試料を、試験化合物の適用後いくつかの時点で採取し、抗凝固剤処置し、遠心分離する。
被検物質－投与された化合物及び／又は代謝産物－の濃度を、血漿試料で定量化する。非コンパートメント方法を使用して、ＰＫパラメーターを算出する。ＡＵＣ及びＣｍａｘを、１μｍｏｌ／ｋｇの用量に対して正規化する。
【0058】
インビトロでのヒト肝細胞における代謝の評価
試験化合物の代謝経路は、懸濁液中の初代ヒト肝細胞を使用して調査する。凍結保存からの回復後、５％ヒト血清を含有し、３．５μｇのグルカゴン／５００ｍｌ、２．５ｍｇのインスリン／５００ｍｌ及び３．７５ｍｇ／５００ｍｌのヒドロコルチゾンを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で、ヒト肝細胞をインキュベートする。
細胞培養インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ2）内で３０分間のプレインキュベーション後、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液中に混ぜて、１．０×１０6～４．０×１０6細胞／ｍｌの最終細胞密度（初代ヒト肝細胞で観察された化合物の代謝回転率に応じて）、１０μＭの最終試験化合物濃度及び０．０５％の最終ＤＭＳＯ濃度を取得する。
細胞を、水平シェーカー上の細胞培養インキュベーター内で６時間にわたってインキュベートし、代謝回転率に応じて０、０．５、１、２、４又は６時間後にインキュベーションから試料を除去する。試料をアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によってペレット化する。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁した後、推定代謝産物の同定のために液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析による生物分析を行う。
試験化合物の代謝経路は、懸濁液中の初代ヒト肝細胞を使用して調査する。凍結保存からの回復後、５％ヒト血清を含有し、３．５μｇのグルカゴン／５００ｍｌ、２．５ｍｇのインスリン／５００ｍｌ及び３．７５ｍｇ／５００ｍｌのヒドロコルチゾンを補充したダルベッコ変法イーグル培地中で、ヒト肝細胞をインキュベートする。
細胞培養インキュベーター（３７℃、１０％ＣＯ2）内で３０分間のプレインキュベーション後、試験化合物溶液を肝細胞懸濁液中に混ぜて、１．０×１０6～４．０×１０6細胞／ｍｌの最終細胞密度（初代ヒト肝細胞で観察された化合物の代謝回転率に応じて）、１０μＭの最終試験化合物濃度及び０．０５％の最終ＤＭＳＯ濃度を取得する。
細胞を、水平シェーカー上の細胞培養インキュベーター内で６時間にわたってインキュベートし、代謝回転率に応じて０、０．５、１、２、４又は６時間後にインキュベーションから試料を除去する。試料をアセトニトリルでクエンチし、遠心分離によってペレット化する。上清を９６ディープウェルプレートに移し、窒素下で蒸発させ、再懸濁した後、推定代謝産物の同定のために液体クロマトグラフィー－高分解能質量分析による生物分析を行う。
【0059】
フーリエ変換ＭＳnデータに基づき、構造を暫定的に割り当てる。代謝産物は、４％以上の閾値を持つヒト肝細胞インキュベーションにおける親のパーセンテージとして報告される。
【0060】
処置方法
本発明は、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患並びに疼痛及び神経学的障害の処置及び／又は予防を含むがこれらに限定されない、ＴＲＰＡ１活性に関連する又はそれによって変調される疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置において有用な、一般式１の化合物に関する。前記障害、疾患及び愁訴は、咳、特発性肺線維症、他の間質性肺疾患及び他の線維性、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びに炎症性及び免疫調節障害、例を挙げると、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症、並びに疼痛及び神経学的障害、例を挙げると、急性疼痛、手術疼痛、慢性疼痛並びにうつ病及び膀胱障害を含む。
本発明は、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患並びに疼痛及び神経学的障害の処置及び／又は予防を含むがこれらに限定されない、ＴＲＰＡ１活性に関連する又はそれによって変調される疾患及び／又は状態の予防及び／又は処置において有用な、一般式１の化合物に関する。前記障害、疾患及び愁訴は、咳、特発性肺線維症、他の間質性肺疾患及び他の線維性、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びに炎症性及び免疫調節障害、例を挙げると、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症、並びに疼痛及び神経学的障害、例を挙げると、急性疼痛、手術疼痛、慢性疼痛並びにうつ病及び膀胱障害を含む。
【0061】
一般式１の化合物は、以下の予防及び／又は処置に有用である。
（１）咳、例を挙げると、慢性特発性咳又は慢性難治性咳、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後及び特発性肺線維症に関連する咳、並びに他の間質性肺疾患。
（２）肺線維性疾患、例を挙げると、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎及び皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｓｉｔｉｓ）に関連する肺炎又は間質性肺炎、特発性間質性肺炎、例を挙げると、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＩＰＦ）、非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性器質化（ｏｒｇａｉｎｉｚｉｎｇ）肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症（ｌｙｍａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ）、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質線維弾性症、公知の原因の間質性肺疾患、例を挙げると、石綿症、珪肺症、坑夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、ハト飼育者肺（鳥）又は金属粉塵若しくはマイコバクテリア等の他の職業上の空気媒介トリガー（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ａｉｒｂｏｕｒｎｅ ｔｒｉｇｇｅｒ）等の職業被曝の結果としての、又は、放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン若しくは化学療法薬等の又は多発血管炎性肉芽腫、チャーグ・ストラウス症候群、サルコイドーシス等の肉芽腫性疾患のための処置の結果としての、間質性肺炎、異なる起源、例えば、誤嚥、有毒ガス、蒸気の吸入によって引き起こされる過敏性肺炎若しくは間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、Ｍ．ｂｏｅｃｋ若しくはサルコイドーシス、肉芽腫症、膵嚢胞線維症若しくは嚢胞性線維症又はアルファ－１－アンチトリプシン欠乏症によって引き起こされる、気管支炎又は肺炎又は間質性肺炎。
（３）他の線維性疾患、例を挙げると、肝線維性架橋形成（ｈｅｐａｔｉｃ ｂｒｉｄｇｉｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維化、心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈壁の硬化、関節線維化、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ぺロニー病、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、癒着性関節包炎。
（１）咳、例を挙げると、慢性特発性咳又は慢性難治性咳、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後及び特発性肺線維症に関連する咳、並びに他の間質性肺疾患。
（２）肺線維性疾患、例を挙げると、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎及び皮膚筋炎（ｄｅｒｍａｔｏｍｙｓｉｔｉｓ）に関連する肺炎又は間質性肺炎、特発性間質性肺炎、例を挙げると、肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）（ＩＰＦ）、非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性器質化（ｏｒｇａｉｎｉｚｉｎｇ）肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症（ｌｙｍａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａｔｏｓｉｓ）、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質線維弾性症、公知の原因の間質性肺疾患、例を挙げると、石綿症、珪肺症、坑夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、ハト飼育者肺（鳥）又は金属粉塵若しくはマイコバクテリア等の他の職業上の空気媒介トリガー（ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ａｉｒｂｏｕｒｎｅ ｔｒｉｇｇｅｒ）等の職業被曝の結果としての、又は、放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン若しくは化学療法薬等の又は多発血管炎性肉芽腫、チャーグ・ストラウス症候群、サルコイドーシス等の肉芽腫性疾患のための処置の結果としての、間質性肺炎、異なる起源、例えば、誤嚥、有毒ガス、蒸気の吸入によって引き起こされる過敏性肺炎若しくは間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、Ｍ．ｂｏｅｃｋ若しくはサルコイドーシス、肉芽腫症、膵嚢胞線維症若しくは嚢胞性線維症又はアルファ－１－アンチトリプシン欠乏症によって引き起こされる、気管支炎又は肺炎又は間質性肺炎。
（３）他の線維性疾患、例を挙げると、肝線維性架橋形成（ｈｅｐａｔｉｃ ｂｒｉｄｇｉｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維化、心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈壁の硬化、関節線維化、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ぺロニー病、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、癒着性関節包炎。
【0062】
（４）炎症性、自己免疫性又はアレルギー性疾患及び状態、例を挙げると、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリポーシス、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、過反応性気道、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、気管支及び肺水腫、気管支炎又は肺炎、好酸球性蜂窩織炎（ｃｅｌｌｕｌｉｔｅｓ）（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染されたトリプトファンの摂取による好酸球増加筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫性疾患、例を挙げると、関節リウマチ、グレーブス病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫性及び薬物誘発性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児のＲｈ疾患、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ病）、セリアック病、自己免疫性心筋症、若年発症性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植拒絶反応（例えば、移植術において）；炎症性腸疾患、例を挙げると、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚病、例を挙げると、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴うがん；眼科疾患、例を挙げると、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季カタル、瘢痕、前眼部瘢痕、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱性障害、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、神経膠症、環状肉芽腫、グレーブス眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ブドウ膜炎、急性痛風フレア、痛風又は変形性関節症。
（５）疼痛、例を挙げると、慢性特発性疼痛症候群、神経因性疼痛、感覚異常、異痛症、片頭痛、歯痛及び術後疼痛。
（６）うつ病、不安、糖尿病性ニューロパチー及び膀胱障害、例を挙げると、膀胱出口閉塞、過活動膀胱、膀胱炎；心筋再潅流傷害又は脳虚血傷害。
（５）疼痛、例を挙げると、慢性特発性疼痛症候群、神経因性疼痛、感覚異常、異痛症、片頭痛、歯痛及び術後疼痛。
（６）うつ病、不安、糖尿病性ニューロパチー及び膀胱障害、例を挙げると、膀胱出口閉塞、過活動膀胱、膀胱炎；心筋再潅流傷害又は脳虚血傷害。
【0063】
したがって、本発明は、医薬として使用するための、一般式１の化合物に関する。
さらに、本発明は、ＴＲＰＡ１活性に関連する又はそれによって変調される疾患及び／又は状態の処置及び／又は予防のための、一般式１の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患並びに疼痛及び神経学的障害の処置及び／又は予防のための、一般式１の化合物の使用に関する。前記障害、疾患及び愁訴は、咳、特発性肺線維症、他の間質性肺疾患及び他の線維性、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びに炎症性及び免疫調節障害、例を挙げると、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症、並びに疼痛及び神経学的障害、例を挙げると、急性疼痛、手術疼痛、慢性疼痛並びにうつ病及び膀胱障害を含む。
さらに、本発明は、ＴＲＰＡ１活性に関連する又はそれによって変調される疾患及び／又は状態の処置及び／又は予防のための、一般式１の化合物の使用に関する。
さらに、本発明は、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は愁訴、眼科疾患、関節の炎症性疾患並びに鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患並びに疼痛及び神経学的障害の処置及び／又は予防のための、一般式１の化合物の使用に関する。前記障害、疾患及び愁訴は、咳、特発性肺線維症、他の間質性肺疾患及び他の線維性、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、並びに炎症性及び免疫調節障害、例を挙げると、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症、並びに疼痛及び神経学的障害、例を挙げると、急性疼痛、手術疼痛、慢性疼痛並びにうつ病及び膀胱障害を含む。
【0064】
さらに、本発明は、以下の処置及び／又は予防のための、一般式１の化合物の使用に関する。
（１）咳、例を挙げると、慢性特発性咳又は慢性難治性咳、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後及び特発性肺線維症に関連する咳、並びに他の間質性肺疾患。
（２）肺線維性疾患、例を挙げると、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎及び皮膚筋炎に関連する肺炎又は間質性肺炎、特発性間質性肺炎、例を挙げると、肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質線維弾性症、公知の原因の間質性肺疾患、例を挙げると、石綿症、珪肺症、坑夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、ハト飼育者肺（鳥）又は金属粉塵若しくはマイコバクテリア等の他の職業上の空気媒介トリガー等の職業被曝の結果としての、又は、放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン若しくは化学療法薬の又は多発血管炎性肉芽腫、チャーグ・ストラウス症候群、サルコイドーシス等の肉芽腫性疾患のための処置の結果としての、間質性肺炎、異なる起源、例えば、誤嚥、有毒ガス、蒸気の吸入によって引き起こされる過敏性肺炎若しくは間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、Ｍ．ｂｏｅｃｋ若しくはサルコイドーシス、肉芽腫症、膵嚢胞線維症若しくは嚢胞性線維症又はアルファ－１－アンチトリプシン欠乏症によって引き起こされる、気管支炎又は肺炎又は間質性肺炎。
（３）他の線維性疾患、例を挙げると、肝線維性架橋形成、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維化、心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈壁の硬化、関節線維化、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ぺロニー病、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、癒着性関節包炎。
（１）咳、例を挙げると、慢性特発性咳又は慢性難治性咳、喘息、ＣＯＰＤ、肺がん、ウイルス感染後及び特発性肺線維症に関連する咳、並びに他の間質性肺疾患。
（２）肺線維性疾患、例を挙げると、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性強皮症、関節リウマチ、多発性筋炎及び皮膚筋炎に関連する肺炎又は間質性肺炎、特発性間質性肺炎、例を挙げると、肺線維症（ＩＰＦ）、非特異性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎、リンパ脈管筋腫症、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞組織球症、胸膜実質線維弾性症、公知の原因の間質性肺疾患、例を挙げると、石綿症、珪肺症、坑夫肺（炭塵）、農夫肺（干し草及びカビ）、ハト飼育者肺（鳥）又は金属粉塵若しくはマイコバクテリア等の他の職業上の空気媒介トリガー等の職業被曝の結果としての、又は、放射線、メトトレキサート、アミオダロン、ニトロフラントイン若しくは化学療法薬の又は多発血管炎性肉芽腫、チャーグ・ストラウス症候群、サルコイドーシス等の肉芽腫性疾患のための処置の結果としての、間質性肺炎、異なる起源、例えば、誤嚥、有毒ガス、蒸気の吸入によって引き起こされる過敏性肺炎若しくは間質性肺炎、心不全、Ｘ線、放射線、化学療法、Ｍ．ｂｏｅｃｋ若しくはサルコイドーシス、肉芽腫症、膵嚢胞線維症若しくは嚢胞性線維症又はアルファ－１－アンチトリプシン欠乏症によって引き起こされる、気管支炎又は肺炎又は間質性肺炎。
（３）他の線維性疾患、例を挙げると、肝線維性架橋形成、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、心房線維化、心筋線維症、陳旧性心筋梗塞、グリア性瘢痕、動脈壁の硬化、関節線維化、デュピュイトラン拘縮、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、縦隔線維症、骨髄線維症、ぺロニー病、腎性全身性線維症、後腹膜線維症、癒着性関節包炎。
【0065】
（４）炎症性、自己免疫性又はアレルギー性疾患及び状態、例を挙げると、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎又は鼻炎、鼻ポリポーシス、慢性鼻副鼻腔炎、急性鼻副鼻腔炎、喘息、小児喘息、アレルギー性気管支炎、肺胞炎、過反応性気道、アレルギー性結膜炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、気管支及び肺水腫、気管支炎又は肺炎、好酸球性蜂窩織炎（例えば、ウェルズ症候群）、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸性肺炎）、好酸球性筋膜炎（例えば、シュールマン症候群）、遅延型過敏症、非アレルギー性喘息；運動誘発性気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性気管支炎、慢性気管支炎、咳、肺気腫；全身性アナフィラキシー又は過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、汚染されたトリプトファンの摂取による好酸球増加筋痛症候群、虫刺されアレルギー；自己免疫性疾患、例を挙げると、関節リウマチ、グレーブス病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、免疫性血小板減少症（成人ＩＴＰ、新生児血小板減少症、小児ＩＴＰ）、免疫性溶血性貧血（自己免疫性及び薬物誘発性）、エバンス症候群（血小板及び赤血球免疫性血球減少症）、新生児のＲｈ疾患、グッドパスチャー症候群（抗ＧＢＭ病）、セリアック病、自己免疫性心筋症、若年発症性糖尿病；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；同種移植拒絶反応又は移植片対宿主病を含む移植拒絶反応（例えば、移植術において）；炎症性腸疾患、例を挙げると、クローン病及び潰瘍性大腸炎；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚病、例を挙げると、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹；血管炎（例えば、壊死性、皮膚性及び過敏性血管炎）；結節性紅斑；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、皮膚又は臓器の白血球浸潤を伴うがん；眼科疾患、例を挙げると、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫、角膜炎、好酸球性角膜炎、角結膜炎、春季カタル、瘢痕、前眼部瘢痕、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、水疱性障害、瘢痕性類天疱瘡、結膜黒色腫、乳頭結膜炎、ドライアイ、上強膜炎、緑内障、神経膠症、環状肉芽腫、グレーブス眼症、眼内黒色腫、瞼裂斑、増殖性硝子体網膜症、翼状片、強膜炎、ブドウ膜炎、急性痛風フレア、痛風又は変形性関節症。
【0066】
（５）疼痛、例を挙げると、慢性特発性疼痛症候群、神経因性疼痛、感覚異常、異痛症、片頭痛、歯痛及び術後疼痛。
（６）うつ病、不安、糖尿病性ニューロパチー及び膀胱障害、例を挙げると、膀胱出口閉塞、過活動膀胱、膀胱炎；心筋再潅流傷害又は脳虚血傷害。
（６）うつ病、不安、糖尿病性ニューロパチー及び膀胱障害、例を挙げると、膀胱出口閉塞、過活動膀胱、膀胱炎；心筋再潅流傷害又は脳虚血傷害。
【0067】
さらなる態様では、本発明は、上記で言及した疾患及び状態の処置及び／又は予防において使用するための、一般式１の化合物に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記で言及した疾患及び状態の処置及び／又は予防のための医薬の調製のための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、上記で言及した疾患及び状態の処置又は予防のための方法であって、有効量の一般式１の化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、上記で言及した疾患及び状態の処置及び／又は予防のための医薬の調製のための、一般式１の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる態様では、本発明は、上記で言及した疾患及び状態の処置又は予防のための方法であって、有効量の一般式１の化合物のヒトへの投与を含む方法に関する。
【0068】
併用療法
本発明の化合物を、１種又は複数、好ましくは１種の追加の治療剤とさらに組み合わせてよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、以上で記述した疾患又は状態の、特に、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は愁訴、関節の若しくは鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患、又は、例えば、咳、特発性肺線維症、他の間質性肺疾患、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎等の状態、並びに、自己免疫性病理、例を挙げると、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症に関連する処置において有用な治療剤、或いは、眼科疾患、疼痛及びうつ病の処置に有用な治療剤の群から選択される。
本発明の化合物を、１種又は複数、好ましくは１種の追加の治療剤とさらに組み合わせてよい。一実施形態によれば、追加の治療剤は、以上で記述した疾患又は状態の、特に、線維性疾患、炎症性及び免疫調節障害、呼吸器又は胃腸の疾患又は愁訴、関節の若しくは鼻咽頭、目及び皮膚の炎症性疾患、又は、例えば、咳、特発性肺線維症、他の間質性肺疾患、喘息又はアレルギー性疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎等の状態、並びに、自己免疫性病理、例を挙げると、関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症に関連する処置において有用な治療剤、或いは、眼科疾患、疼痛及びうつ病の処置に有用な治療剤の群から選択される。
【0069】
そのような組合せに好適な追加の治療剤は、特に、例えば、言及した適応症の１つに関して１種若しくは複数の活性物質の治療効果を強化する及び／又は１種若しくは複数の活性物質の投薬量を低減させることを可能にするものを含む。
したがって、本発明の化合物を、抗線維化剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤、鎮痛薬、抗けいれん薬、抗不安薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬又は抗うつ薬からなる群から選択される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせてよい。
したがって、本発明の化合物を、抗線維化剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗アトピー性皮膚炎剤、鎮痛薬、抗けいれん薬、抗不安薬、鎮静薬、骨格筋弛緩薬又は抗うつ薬からなる群から選択される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせてよい。
【0070】
抗線維化剤は、例えば、ニンテダニブ、ピルフェニドン、ホスホジエステラーゼ－ＩＶ（ＰＤＥ４）阻害剤、例を挙げると、ロフルミラスト、オートタキシン阻害剤、例を挙げると、ＧＬＰＧ－１６９０又はＢＢＴ－８７７；結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）遮断抗体、例を挙げると、パムレブルマブ；Ｂ細胞活性化因子受容体（ＢＡＦＦ－Ｒ）遮断抗体、例を挙げると、ラナルマブ（Ｌａｎａｌｕｍａｂ）；アルファ－Ｖ／ベータ－６遮断阻害剤、例を挙げると、ＢＧ－０００１１／ＳＴＸ－１００、組換えペントラキシン－２（ＰＴＸ－２）、例を挙げると、ＰＲＭ－１５１；ｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、例を挙げると、ＣＣ－９０００１；ガレクチン－３阻害剤、例を挙げると、ＴＤ－１３９；Ｇタンパク質共役受容体８４（ＧＰＲ８４）阻害剤、例を挙げると、ＧＬＰＧ－１２０５；Ｇタンパク質共役受容体８４／Ｇタンパク質共役受容体４０二重阻害剤、例を挙げると、ＰＢＩ－４０５０；Ｒｈｏ関連コイルドコイル含有タンパク質キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）阻害剤、例を挙げると、ＫＤ－０２５；熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）低分子干渉ＲＮＡ、例を挙げると、ＢＭＳ－９８６２６３／ＮＤ－Ｌ０２－ｓ０２０１；Ｗｎｔ経路阻害剤、例を挙げると、ＳＭ－０４６４６；ＬＤ４／ＰＤＥ３／４阻害剤、例を挙げると、タイペルカスト；ヒスチジルｔＲＮＡ合成酵素（ＨＡＲＳ）の組換え免疫調節ドメイン、例を挙げると、ＡＴＹＲ－１９２３；プロスタグランジンシンターゼ阻害剤、例を挙げると、ＺＬ－２１０２／ＳＡＲ－１９１８０１；１５－ヒドロキシ－エイコサペンタエン酸（１５－ＨＥＰＥ、例えばＤＳ－１０２）；リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ２）阻害剤、例を挙げると、ＰＡＴ－１２５１、ＰＸＳ－５３８２／ＰＸＳ－５３３８；ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）二重阻害剤、例を挙げると、ＨＥＣ－６８４９８；カルパイン阻害剤、例を挙げると、ＢＬＤ－２６６０；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ１９）阻害剤、例を挙げると、ＭＧ－Ｓ－２５２５；キチナーゼ阻害剤、例を挙げると、ＯＡＴＤ－０１；分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰＫ２）阻害剤、例を挙げると、ＭＭＩ－０１００；形質転換成長因子ベータ１（ＴＧＦ－ベータ１）低分子干渉ＲＮＡ、例を挙げると、ＴＲＫ２５０／ＢＮＣ－１０２１；又はリゾホスファチジン酸受容体アンタゴニスト、例を挙げると、ＢＭＳ－９８６２７８である。
【0071】
鎮咳剤は、例えば、プリン受容体３（Ｐ２Ｘ３）受容体アンタゴニスト、例を挙げると、ゲーファピキサント、Ｓ－６００９１８、ＢＡＹ－１８１７０８０又はＢＬＵ－５９３７；ニューロキニン１（ＮＫ－１）受容体アンタゴニスト、例を挙げると、オルベピタント、アプレピタント；ニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７サブユニット刺激剤、例を挙げると、ＡＴＡ－１０１／ブラダニクリン；コデイン、ガバペンチン、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂｌｉｎ）又はアジスロマイシンである。
【0072】
抗炎症剤は、例えば、コルチコステロイド、例を挙げると、プレドニゾロン又はデキサメタゾン；シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ２）阻害剤、例を挙げると、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ又はルミラコキシブ；プロスタグランジンＥ２アンタゴニスト；ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、例を挙げると、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ）；５－リポキシゲナーゼ阻害剤；或いは他の非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、例を挙げると、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、イブプロフェン又はインドメタシンである。
【0073】
抗アトピー性皮膚炎剤は、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、ヤヌス関連キナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤（例えば、トファシチニブ）、ＩＬ－４／ＩＬ－１３（例えば、デュピルマブ）、ＩＬ－１３（例えば、レブリキズマブ、トラロキヌマブ）及びＩＬ－３１（ネモリズマブ）に対する中和抗体である。
鎮痛薬は、例えば、オピオイド型のもの、例を挙げると、モルヒネ、オキシモルヒネ、レボパノール、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎ）、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｎｄｏｎ）、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン；又は非オピオイド型のもの、例を挙げると、アセトフェナミンである。
鎮痛薬は、例えば、オピオイド型のもの、例を挙げると、モルヒネ、オキシモルヒネ、レボパノール、オキシコドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎ）、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン（ｈｙｄｒｏｃｏｎｄｏｎ）、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、ペンタゾシン；又は非オピオイド型のもの、例を挙げると、アセトフェナミンである。
【0074】
抗うつ薬は、例えば、三環系抗うつ薬、例を挙げると、アミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン（ｄｅｓｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤抗うつ薬（ＳＳＲＩｓ）、例を挙げると、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラム；ノルエピネフリン再取り込み阻害剤抗うつ薬（ＳＮＲＩｓ）、例を挙げると、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ヒドロキシブプロピオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシン、ビロキサジン；二重セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤抗うつ薬（ＳＮＲＩｓ）、例を挙げると、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、レボミルナシプラン；非定型抗うつ薬、例を挙げると、トラゾドン、ミルタザピン、ボルチオキセチン、ビラゾドン、ブプロピオン；又はモノアミン酸化酵素阻害剤抗うつ薬（ＭＡＯＩｓ）、例を挙げると、トラニルシプロミン、フェネルジン若しくはイソカルボキサジドである。
【0075】
抗不安薬は、例えば、ベンゾジアゼピン、例を挙げると、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム若しくはトフィソパムであるか；又は、それらは、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例を挙げると、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム若しくはゾピクロンであるか；又は、それらは、カルバメート、例えば、メプロバメート、カリソプロドール、チバメート若しくはロルバマートであるか；又は、それらは、抗ヒスタミン薬、例を挙げると、ヒドロキシジン、クロルフェニラミン若しくはジフェンヒドラミンである。
【0076】
鎮静薬は、例えば、バルビツール系鎮静薬、例を挙げると、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール若しくはチオペンタールであるか；又は、それらは、非バルビツール系鎮静薬、例を挙げると、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン若しくはジクロアルフェナゾンである。
骨格筋弛緩薬は、例えば、バクロフェン、メプロバメート、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、クロルゾキサゾン又はオルフェナドリンである。
骨格筋弛緩薬は、例えば、バクロフェン、メプロバメート、カリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、メトカルバモール、チザニジン、クロルゾキサゾン又はオルフェナドリンである。
【0077】
他の好適な組合せパートナーは、ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の阻害剤；オンダンセトロン等の５－ＨＴ－３アンタゴニスト（ａｎａｔｇｏｎｉｓｔｓ）；代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニスト；メキシレチン若しくはフェニトイン等の抗不整脈薬；又はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。
さらなる好適な組合せパートナーは、失禁薬、例えば、抗コリン薬、例を挙げると、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、ソリフェナシン若しくはトロピウムであるか；又は、それらは、ミラベグロン等の膀胱筋弛緩薬であるか；又は、それらは、アルファ遮断薬、例を挙げると、タムスロシン、アルフゾシン、シロドシン、ドキサゾシン若しくはテラゾシンである。
さらなる好適な組合せパートナーは、失禁薬、例えば、抗コリン薬、例を挙げると、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、フェソテロジン、ソリフェナシン若しくはトロピウムであるか；又は、それらは、ミラベグロン等の膀胱筋弛緩薬であるか；又は、それらは、アルファ遮断薬、例を挙げると、タムスロシン、アルフゾシン、シロドシン、ドキサゾシン若しくはテラゾシンである。
【0078】
上記で言及した組合せパートナーの投薬量は、通例、通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１までである。
したがって、別の態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１によって影響され得る又はそれによって媒介される疾患又は状態、特に、上記又は以下で記述される通りの疾患又は状態の処置のための、上記又は以下で記述される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明に従う化合物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、患者においてＴＲＰＡ１の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患又は状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＴＲＰＡ１の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患又は状態の処置ための、１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
したがって、別の態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１によって影響され得る又はそれによって媒介される疾患又は状態、特に、上記又は以下で記述される通りの疾患又は状態の処置のための、上記又は以下で記述される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、本発明に従う化合物の使用に関する。
さらなる態様では、本発明は、患者においてＴＲＰＡ１の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患又は状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
さらなる態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＴＲＰＡ１の阻害によって影響を及ぼされ得る疾患又は状態の処置ための、１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【0079】
また別の態様では、本発明は、患者においてＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は状態の処置のための方法であって、そのような処置を必要とする患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の上記又は以下で記述される１種又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加の治療剤と組み合わせた本発明に従う化合物の使用は、同時に又は時間差で起こり得る。
本発明に従う化合物及び１種又は複数の追加の治療剤は、１個の製剤、例えば、錠剤若しくはカプセル剤中に両方が一緒に、又は２個の同一の若しくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在し得る。
その結果として、別の態様では、本発明は、本発明に従う化合物と上記又は以下で記述される１種又は複数の追加の治療剤とを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
また別の態様では、本発明は、咳測定デバイスにおける、本発明に従う化合物の使用に関する。
本発明の他の特色及び利点は、例として本発明の原理を例証する以下のより詳細な例から明らかとなるであろう。
追加の治療剤と組み合わせた本発明に従う化合物の使用は、同時に又は時間差で起こり得る。
本発明に従う化合物及び１種又は複数の追加の治療剤は、１個の製剤、例えば、錠剤若しくはカプセル剤中に両方が一緒に、又は２個の同一の若しくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在し得る。
その結果として、別の態様では、本発明は、本発明に従う化合物と上記又は以下で記述される１種又は複数の追加の治療剤とを含み、１種又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含んでもよい、医薬組成物に関する。
また別の態様では、本発明は、咳測定デバイスにおける、本発明に従う化合物の使用に関する。
本発明の他の特色及び利点は、例として本発明の原理を例証する以下のより詳細な例から明らかとなるであろう。
【0080】
調製
本発明に従う化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知の及び有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する、特に実験の項において記述される通りの調製方法に類似の方式で取得される。一部の場合には、反応ステップを行う順序は変動し得る。当業者に公知であるがここでは詳細に記述されていない反応方法の変形形態を使用してもよい。
本発明に従う化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知の及び有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する、特に実験の項において記述される通りの調製方法に類似の方式で取得される。一部の場合には、反応ステップを行う順序は変動し得る。当業者に公知であるがここでは詳細に記述されていない反応方法の変形形態を使用してもよい。
【0081】
本発明に従う化合物を調製するための一般的なプロセスは、以下のスキームを研究している当業者に明らかとなるであろう。出発材料又は中間体におけるあらゆる官能基を、従来の保護基を使用して保護してよい。これらの保護基は、反応シーケンス内の好適な段階で、当業者によく知られている方法を使用して再度切断されてよい。
【0082】
本発明に従う化合物は、以下で記述される合成方法によって調製され、ここで、一般式の置換基は、本明細書において先に記した意味を有する。これらの方法は、その主題及び特許請求されている化合物の範囲をこれらの例に制限することなく、本発明の例証として意図されている。出発化合物の調製が記述されていない場合、それらは商業的に入手可能であるか、又は公知の化合物若しくは本明細書において記述されている方法と同様に調製され得る。文献において記述されている物質は、公開された合成方法に従って調製される。略語は実施例の項において定義される通りである。
スキーム１：
スキーム１：
【0083】
【化16】
スキーム２：
【0084】
【化17】
【実施例】
【0085】
調製
本発明に従う化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010及び“March’s Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013において記述されている方法を使用して取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する、特に実験の項において記述される通りの調製方法と同様に取得される。一部の場合には、反応スキームを行う際に採用されるシーケンスは、変動し得る。当業者に公知であるがここでは詳細に記述されていないこれらの反応の変形形態を使用してもよい。本発明に従う化合物を調製するための一般的なプロセスは、この後のスキームを研究している当業者に明らかとなるであろう。出発化合物は、市販されているか、又は文献において若しくは本明細書において記述されている方法によって調製され得るか、又は類似の若しくは同様の様式で調製され得る。反応が行われる前に、出発化合物中のあらゆる対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護してよい。これらの保護基は、反応シーケンス内の好適な段階で、当業者によく知られており、文献において記述されている、例えば“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006において記述されている方法を使用して、再度切断されてよい。用語「周囲温度」及び「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃、例えば１９～２４℃の間の温度を指定する。
本発明に従う化合物及びそれらの中間体は、当業者に公知であり、有機合成の文献において記述されている合成方法を使用して、例えば、“Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, 2010及び“March’s Advanced Organic Chemistry”, 7th Edition, Michael B. Smith, John Wiley & Sons, 2013において記述されている方法を使用して取得され得る。好ましくは、化合物は、以下でさらに十分に説明する、特に実験の項において記述される通りの調製方法と同様に取得される。一部の場合には、反応スキームを行う際に採用されるシーケンスは、変動し得る。当業者に公知であるがここでは詳細に記述されていないこれらの反応の変形形態を使用してもよい。本発明に従う化合物を調製するための一般的なプロセスは、この後のスキームを研究している当業者に明らかとなるであろう。出発化合物は、市販されているか、又は文献において若しくは本明細書において記述されている方法によって調製され得るか、又は類似の若しくは同様の様式で調製され得る。反応が行われる前に、出発化合物中のあらゆる対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護してよい。これらの保護基は、反応シーケンス内の好適な段階で、当業者によく知られており、文献において記述されている、例えば“Protecting Groups”, 3rd Edition, Philip J. Kocienski, Thieme, 2005及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, 2006において記述されている方法を使用して、再度切断されてよい。用語「周囲温度」及び「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃、例えば１９～２４℃の間の温度を指定する。
【0086】
略語：
【表10】
【0087】
中間体の調製
中間体Ｉ
中間体Ｉ．１（一般的手順）
２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オン
中間体Ｉ
中間体Ｉ．１（一般的手順）
２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オン
【0088】
【化18】
Ｃ10Ｈ8Ｃｌ2Ｎ4Ｏ （Ｍ＝２７１．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： １．０１分（方法Ｂ）
【0089】
以下の化合物は、中間体Ｉ．１について記述したものに類似の手順を使用し、適切な出発材料を使用して調製される。当業者には分かるように、これらの類似例は一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0090】
【表11-1】
【表11-2】
【0091】
中間体ＩＩ
中間体ＩＩ．１（一般的手順）
（１Ｒ）－２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール
中間体ＩＩ．１（一般的手順）
（１Ｒ）－２－［５－（クロロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オール
【0092】
【化19】
Ｃ10Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ （Ｍ＝２７３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２７３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９６分（方法Ｂ）
【0093】
以下の化合物は、中間体ＩＩ．１について記述したものに類似の手順を使用し、適切な出発材料を使用して調製される。当業者には分かるように、これらの類似例は一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0094】
【表12】
【0095】
中間体ＩＩＩ
中間体ＩＩＩ．１
１－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン
中間体ＩＩＩ．１
１－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン
【0096】
【化20】
Ｃ10Ｈ7ＦＯ2 （Ｍ＝１７８．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １７９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５０分（方法Ａ）
以下の化合物は、中間体ＩＩＩ．１と同様に調製される。当業者には分かるように、この類似例は、一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0097】
【表13】
【0098】
中間体ＩＶ
中間体ＩＶ．１
２－ブロモ－１－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン
中間体ＩＶ．１
２－ブロモ－１－（７－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン
【0099】
【化21】
Ｃ10Ｈ6ＢｒＦＯ2 （Ｍ＝２５７．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５８分（方法Ａ）
以下の化合物は、中間体ＩＶ．１と同様に調製される。当業者には分かるように、この類似例は、一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0100】
【表14】
中間体Ｖ
６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
【0101】
【化22】
Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｏ3 （Ｍ＝１９３．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６１分（方法Ｂ）
中間体ＶＩ
エチル２－［（５－アセチル－６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ］アセテート
【0102】
【化23】
Ｃ10Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ4 （Ｍ＝２５８．６６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： １．０５分（方法Ｂ）
中間体ＶＩＩ
エチル４－エトキシ－５－メチルフロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
【0103】
【化24】
Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ4 （Ｍ＝２５０．２５ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２５１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．６３分（方法Ａ）
【0104】
中間体ＶＩＩＩ
エチル５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
エチル５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート
【0105】
【化25】
Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ4 （Ｍ＝２２２．２０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７８分（方法Ｂ）
中間体ＩＸ
５－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド
【0106】
【化26】
Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｏ3 （Ｍ＝１９３．１６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．５０分（方法Ｈ）
中間体Ｘ
中間体Ｘ．１
【0107】
【化27】
Ｃ19Ｈ18Ｎ6Ｏ5 （Ｍ＝４１０．３８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．９０分（方法Ｈ）
以下の化合物は、中間体Ｘ．１について記述したものに類似の手順を使用し、適切な出発材料を使用して調製される。当業者には分かるように、これらの類似例は一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0108】
【表15】
【0109】
最終化合物の調製
実施例１（一般的手順Ａ）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）エチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
実施例１（一般的手順Ａ）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）エチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
【0110】
【化28】
Ｃ19Ｈ19Ｎ7Ｏ4 （Ｍ＝４０９．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７３分（方法Ｂ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.74 (d, J=6.6 Hz, 2 H), 5.02 - 5.08 (m, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 5.74 (s, 1 H), 7.10 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.55 (br d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 9.16 - 9.22 (m, 1 H)
【0111】
以下の化合物は、実施例１一般的手順Ａについて記述したものに類似の手順を使用し、適切な出発材料を使用して調製される。当業者には分かるように、これらの類似例は一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0112】
【表16-1】
【表16-2】
【0113】
【表17-1】
【表17-2】
【0114】
最終化合物の調製
（実施例１）
（一般的手順Ｂ）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）エチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
（実施例１）
（一般的手順Ｂ）
３－（｛２－［（２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－（４－メチルフェニル）エチル］－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル｝メチル）－６－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－カルボキサミド
【0115】
【化29】
以下の化合物は、実施例１一般的手順Ｂについて記述したものに類似の手順を使用し、適切な出発材料を使用して調製される。当業者には分かるように、これらの類似例は一般的反応条件における変動を伴い得る。
【0116】
【表18】
上記の表において記述されている化合物についての分析データ：
【0117】
【表19】
分析ＨＰＬＣ方法
方法Ａ
【0118】
【表20】
方法Ｂ
【0119】
【表21】
方法Ｃ
【0120】
【表22】
方法Ｄ
【0121】
【表23】
方法Ｅ
【0122】
【表24】
方法Ｆ
【0123】
【表25】
方法Ｇ
【0124】
【表26】
方法Ｈ
【表27】
方法Ｉ
【0125】
【表28】
方法Ｊ
【0126】
【表29】
方法Ｋ
【0127】
【表30】