特許 7565799 心臓リモデリングのための心臓ペーシング療法の送達

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-03

(45)【発行日】2024-10-11

(54)【発明の名称】心臓リモデリングのための心臓ペーシング療法の送達

(51)【国際特許分類】

   A61N 1/365 20060101AFI20241004BHJP

【ＦＩ】

A61N1/365

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020558872

(86)(22)【出願日】2019-06-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-10-07

(86)【国際出願番号】 US2019037229

(87)【国際公開番号】W WO2019241658

(87)【国際公開日】2019-12-19

【審査請求日】2022-05-09

(31)【優先権主張番号】62/684,828

(32)【優先日】2018-06-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507020152

【氏名又は名称】メドトロニック，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【氏名又は名称】中村 彰吾

(72)【発明者】

【氏名】シャーマ，ビノッド

(72)【発明者】

【氏名】ウィットマン，テレサ・エイ

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン，トロイ・イー

【審査官】和田 将彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１０－５２２０２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００８－５３９００９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５０５０５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１７／２１００４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／００５１６６０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１０－５２００２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５３４４２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／０６７９３１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００１／００３１９８６（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｎ １／３６ － １／３７８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

心臓リモデリングペーシング療法の開始が決定されると、患者の心臓の状態の正常化(normalization)を刺激するために、心臓リモデリングペーシングを送達する手段と、
送達された前記心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視する手段と、
前記監視において、前記患者の活性化信号が受信されないときに、前記監視に応答して、前記心臓リモデリングペーシングが、心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定する手段と、
前記心臓リモデリングペーシングを調整する手段であって、
（ｉ）前記心臓リモデリングペーシングが、前記心臓の正常化に対する効果を有するという決定に応答して、
前記効果が閾値よりも大きく、かつ前記心臓リモデリングペーシングの送達を一時停止しないと決定されたとき、若しくは
前記効果が閾値以下であり、かつ前記心臓リモデリングペーシングを調整すると決定されたときに、又は
（ｉｉ）前記心臓リモデリングペーシングが、前記心臓の正常化に対する効果を有しないという決定に応答して、前記心臓リモデリングペーシングを調整すると決定されたときに、前記心臓リモデリングペーシングを調節する手段と（S１１２）、を含み、
前記患者の前記活性化信号が受信されるときに前記心臓リモデリングペーシングの送達は停止される、デバイス。

【請求項2】

心臓リモデリングペーシングを患者に送達するための心臓デバイスであって、
ハウジングと、
前記患者の心臓の状態の正常化を刺激するために前記心臓リモデリングペーシングを送達するために前記ハウジングに電気的に接続された複数の電極と、
前記ハウジング内に位置付けられたプロセッサであって、
送達された前記心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視し、
監視において、前記患者の活性化信号が受信されないときに、前記監視に応答して、前記心臓リモデリングペーシングが、心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定し、
（ｉ）前記心臓リモデリングペーシングが、前記心臓の正常化に対する効果を有するという決定に応答して、
前記効果が閾値よりも大きく、かつ前記心臓リモデリングペーシングの送達を一時停止しないと決定されたとき、若しくは
前記効果が閾値以下であり、かつ前記心臓リモデリングペーシングを調整すると決定されたときに、又は
（ｉｉ）前記心臓リモデリングペーシングが、前記心臓の正常化に対する効果を有しないという決定に応答して、前記心臓リモデリングペーシングを調整すると決定されたときに、前記心臓リモデリングペーシングを調節するように構成される、プロセッサとを備え、前記患者の前記活性化信号が受信されるときに前記心臓リモデリングペーシングの送達は停止される、心臓デバイス。

【請求項3】

前記監視に応答して、前記心臓リモデリングペーシングが、心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定することが、
前記心臓リモデリングペーシングの送達中に組織潅流(perfusion)を決定することと、
決定された前記組織潅流を、前記心臓リモデリングペーシングが前記患者に送達される前に決定されるペーシングされていないベースライン組織潅流レベルと比較することと、を含み、
前記監視に応答して、前記心臓リモデリングペーシングが、心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定することが、前記比較により、前記決定された組織潅流が、前記ベースライン組織潅流レベルから増加していると決定されたことに応答して、前記心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有していたと決定することを含む、請求項１または２に記載のデバイス。

【請求項4】

決定された前記組織潅流を、前記心臓リモデリングペーシングが前記患者に送達される前に決定されるペーシングされていないベースライン組織潅流レベルと比較することが、前記ベースライン組織潅流レベルに対して組織潅流の増加があるかどうかを決定することを含み、
前記比較に応答して、前記心臓リモデリングペーシングが、心臓の正常化に対する効果を有していたかどうかを決定することが、前記ベースライン組織潅流レベルに対して組織潅流の増加があることに応答して、前記心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対して効果を有していたと決定することを含み、
前記心臓リモデリングペーシングが、前記心臓の正常化に対する効果を有するという決定に応答して、前記心臓リモデリングペーシングを調節することが、組織潅流の増加を決定することに応答して、前記心臓リモデリングペーシングを調節することを含む、請求項３に記載のデバイス。

【請求項5】

前記ベースライン組織潅流レベルに対して組織潅流の増加があることに応答して、前記心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対して効果を有していたと決定することが、心拍出量信号(cardiac output signal)のスロープが増加しているかどうかを決定することを含み、
組織潅流の増加を決定することに応答して、前記心臓リモデリングペーシングを調節することが、前記心拍出量信号の前記スロープが増加していると決定することに応答して、前記心臓リモデリングペーシングを調節することを含む、請求項４に記載のデバイス。

【請求項6】

決定された前記心臓の正常化に対する効果があるときに、前記心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値(symptom avoidance)よりも大きいかどうかを決定する手段を含み、前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいことは、前記心臓リモデリングペーシングが前記患者にとって侵略的すぎることを示す、請求項１または２に記載のデバイス。

【請求項7】

前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
前記心臓リモデリングペーシングの前記送達中に発生する心室性期外収縮（ＰＶＣ[premature ventricular contractions]）の増加があったかどうかを決定することと、
ＰＶＣの増加に応答して、前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいと決定することとを含む、請求項６に記載のデバイス。

【請求項8】

送達された前記心臓リモデリングペーシングに応答して１つまたは複数のパラメータを監視することが、前記心臓リモデリングペーシングの送達中の心音信号を検知することを含み、
前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、検知された前記心音信号に応答してＳ１およびＳ２心音の振幅の減少ならびにＳ３心音が検知されることのうちの一方に応答して、前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいと決定することを含む、請求項６に記載のデバイス。

【請求項9】

前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
前記心臓リモデリングペーシングの前記送達中、バイオマーカ標識(indicator)の増加が、心不全を示す閾値よりも大きいかどうかを決定することと、
前記バイオマーカ標識の前記増加が、前記心不全を示す閾値よりも大きいことに応答して、前記心臓の正常化に対する効果が、前記症状回避閾値よりも大きいと決定することとを含む、請求項６に記載のデバイス。

【請求項10】

前記バイオマーカ標識が、脳性ナトリウム利尿ペプチド(brain natriuretic peptide)を含む、請求項９に記載のデバイス。

【請求項11】

送達された前記心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視することが、心臓信号を検知することを含み、
前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
前記心臓リモデリングペーシングの前記送達中、検知された前記心臓信号のＳＴセグメント測定値の増加があったかどうかを決定することと、
ＳＴセグメント測定値の増加があることに応答して、前記心臓の正常化に対する効果が前記症状回避閾値よりも大きいと決定することとを含む、請求項６に記載のデバイス。

【請求項12】

前記１つまたは複数のパラメータが、組織潅流、心房潅流、推定肺動脈圧（ｅＰａｄ）、右心室圧、左心室圧、ＰＶＣ、ＳＴセグメント測定値、バイオマーカ標識、心音、およびインピーダンスを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のデバイス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１８年６月１４日出願の米国仮出願第６２／６８４，８２８号の利益を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、心臓ペーシング方法およびシステム、ならびにより詳細には、植込み型医療デバイスにおいて心臓リモデリングペーシングを送達するための方法および装置に関する。

【背景技術】

【0003】

心不全（ＨＦ）は、心臓が、その静脈還流に耐えるように十分に拍出すること、および／または身体の代謝要求を満たすために十分な出量を送達することができないことにより広く定義される複雑な病態である。心不全は、著しい身体障害、頻繁な入院、および高い死亡率を特徴とする、ますますよく見られる生命に関わる心血管障害である。ＨＦは、高齢者にますます広まっており（人口の最大１０％）、６５歳を超える人の入院の最も一般的な原因になっている。ＨＦは、入院の主因または一因であり、したがって、医療費の大きな一因として台頭している。ＨＦの特定の臨床所見は、心不全の根本原因によって決定される。

【0004】

心不全（ＨＦ）という用語は、心機能が、代謝要求を満たすため（例えば、身体活動の間、または重症例では静止時に）、または静脈還流を受けるために十分な血液を送達することができない病態生理学的障害を広く指す。また、心臓の様々なさらなる細分類および／または構造が、患者が呈する症状に基づいて適用され得る。症状または客観的評価による心不全の例示的な分類は、ニューヨーク心臓協会によって提供される（クラスＩ－ＩＶ、クラスＡ－Ｄ）。心不全は、駆出率によっても定義され得る。一般的には、０．３５以下の駆出率を呈する患者は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を有するものと分類される一方、０．３５を上回る駆出率は、駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）と見なされる。

【0005】

うっ血性心不全症状は、うっ血性心不全を示す。例示的なうっ血性心不全症状は、易疲労および臓器不全（例えば、腎臓）、ならびに肺（呼吸困難を引き起こす）または末梢（下肢および腹部の腫れに至る）のいずれかにおけるうっ血に関連した症状に至る減少した心拍出量を含む。

【0006】

健康な活動的な男性および座りがちな男性における心室性不整脈の発症の比較、および以前に心筋梗塞を患った男性に基づき、座りがちな生活様式と心室性不整脈のリスクとの間に潜在的な相関が特定されている。座りがちな生活様式の１つの結果は、心臓の腔のサイズが減少し得るというものであり、これは、多くの場合、増大した筋肉厚の結果として起こる。したがって、運動中の心室性不整脈の最大数および最高得点は、健康な座りがちな男性において見られた。

【0007】

心不全を患うすべての患者の半分近くは、正常な駆出率（ＥＦ）を有し、駆出率が保持されている心不全（ＨＦｐＥＦ）と一般的に呼ばれる。ＨＦｐＥＦを患う、うっ血性心不全患者では、１拍動ごとに心臓の左心室から拍出される血液の量（駆出率）は、５０％よりも大きい。ＨＦｐＥＦは、機能の障害が、頻繁に、心室の拡張および充填の間に発生する変化に関連することから、拡張期心不全または拡張不全としても広く知られている。心不全を患う人のおよそ半分は、ＨＦｐＥＦを有する一方、残りは、駆出率の低下、または駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）を見せる。

【0008】

ＨＦｐＥＦの有病率が増加し続けているのは、加齢、高血圧、メタボリック症候群、腎不全、および肥満を含むコモンリスクファクタの有病率の増加がおそらくは理由である。ＨＦｐＥＦは、心臓の左心室の硬さの増大、次の拍動前に血液を充填するときの左心室弛緩の減少、および増大した筋肉厚の結果としてしばしば起こる減少した腔体積として現れる異常拡張機能によって特徴付けられる。ＨＦｐＥＦを経験する患者には、心房細動および肺高血圧のリスクの増大が存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本願発明の一実施例は、例えば、心臓リモデリングのための心臓ペーシング療法の送達に関する。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本開示は、ある時間期間にわたって患者の心臓をリモデリングすることができるペーシング療法を送達するための方法およびデバイスを対象とする。本開示の１つの例によると、方法は、患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するステップと、送達されたリモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視するステップと、監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定するステップと、決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するステップと、を含む。

【0011】

本開示の別の例によると、患者に心臓リモデリングペーシングを送達するための心臓デバイスは、ハウジングと、患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するためにハウジングに電気的に接続された複数の電極と、ハウジング内に位置付けられたプロセッサであって、送達された心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを決定し、監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定し、決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するように構成される、プロセッサと、を備える。

【0012】

本開示の別の例では、方法は、患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するステップと、送達された心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータの短期監視を実施するステップと、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視するステップと、監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定するステップと、短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するステップと、を含む。

【0013】

本開示の別の例において、患者に心臓リモデリングペーシングを送達するための心臓デバイスは、ハウジングと、患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するためにハウジングに電気的に接続された複数の電極と、ハウジング内に位置付けられたプロセッサであって、送達された心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータの短期監視を実施し、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視し、監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定し、短期監視および決定された心臓の正常化に対する長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するように構成されるプロセッサと、を備える。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】本開示に従う、ペーシング療法を送達するために使用され得る例示的な心臓療法送達システムの概略図である。

【図2】図１の例示的な心臓療法送達システムをより詳細に例証する概略図である。

【図3】本開示の例に従う、植込み型医療デバイスの例示的な構成の例示的な機能ブロック図である。

【図4】本開示に従う、植込み型医療デバイスの回路の例示的な機能ブロック図である。

【図5】本開示の例に従う、心臓リモデリングのためのペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。

【図6】患者の心拍出量に対するリモデリングペーシングの効果を例証するグラフ表現である。

【図7】本開示の例に従う、心臓リモデリングのためのペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。

【図8】本開示の例に従う、心臓リモデリングのためのペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。

【図9】本開示の例に従う、リモデリングペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。

【発明を実施するための形態】

【0015】

１つの実施形態からの要素またはプロセスは、他の実施形態の要素またはプロセスと組み合わせて使用されてもよいこと、ならびに、本明細書に明記される特徴の組み合わせを使用したそのような方法、デバイス、およびシステムの潜在的な実施形態は、図に示される、および／または本明細書に説明される、特定の実施形態に限定されないことは、当業者には明白であるものとする。さらに、本明細書に説明される実施形態は、必ずしも縮尺通りに示されない多くの要素を含み得るということを認識されたい。

【0016】

図１は、本開示に従う、ペーシング療法を送達するために使用され得る例示的な心臓療法送達システムの概略図である。療法送達システム１０は、リード１８、２０、２２、およびプログラマ２４に結合され得る植込み型医療デバイス１６（ＩＭＤ）を含み得る。ＩＭＤ１６は、例えば、リード１８、２０、２２のうちの１つまたは複数に結合された電極を介して患者１４の心臓１２に電気信号を提供する植込み型ペースメーカ、電気除細動器、および／または除細動器であってもよい。患者１４は、ヒトであってもよいが、必ずしもそうでなくてもよい。

【0017】

リード１８、２０、２２は、心臓１２の電気的活動を検知するため、および／または心臓１２に電気刺激を送達するために患者１４の心臓１２内へ延びる。図１に示される例では、右心室（ＲＶ）リード１８は、１つまたは複数の静脈（図示せず）、上大静脈（図示せず）、および右心房２６を通って、右心室２８内へ延びる。左心室（ＬＶ）冠状静脈洞リード２０は、１つまたは複数の静脈、大静脈、右心房２６を通って、冠状静脈洞３０内へと、心臓１２の左心室３２の自由壁に隣接する領域まで延びる。右心房（ＲＡ）リード２２は、１つまたは複数の静脈および大静脈を通って、心臓１２の右心房２６内へ延びる。１つの例では、心房リード２２は、Ｈｉｓ束ペーシングの送達のためのＡＶ結節／中隔領域近くに位置付けられ得、下に説明されるように、少なくとも１つの心室リード１８が右心室に位置付けられるか、または心室リード２０が左心室に位置付けられる。

【0018】

ＩＭＤ１６は、リード１８、２０、２２のうちの少なくとも１つに結合された電極を介して、心臓１２の脱分極および再分極に付随する電気信号をとりわけ検知することができる。いくつかの例では、ＩＭＤ１６は、心臓１２内で検知された電気信号に基づいて、心臓１２にペーシング療法（例えば、ペーシングパルス）を提供する。ＩＭＤ１６は、例えば、パルス持続時間、電圧振幅、バースト長などのような、ペーシング療法と関連付けられた１つまたは複数のパラメータを調節するように動作可能であり得る。さらに、ＩＭＤ１６は、単極または二極であり得る、ペーシング療法を送達するために様々な電極構成を使用するように動作可能であり得る。ＩＭＤ１６はまた、リード１８、２０、２２のうちの少なくとも１つに位置する電極を介して除細動療法および／または電気除細動療法を提供することができる。さらに、ＩＭＤ１６は、心室２８、３２の細動など、心臓１２の不整脈を検出し、電気パルスの形態で除細動療法を心臓１２に送達することができる。いくつかの例では、ＩＭＤ１６は、心臓１２の細動が停止するまで、エネルギーレベルの増大を伴って継続した療法、例えば、パルスを送達するようにプログラムされ得る。

【0019】

いくつかの例では、ハンドヘルド演算装置またはコンピュータワークステーションであり得るプログラマ２４が、ＩＭＤ１６と通信するために（例えば、ＩＭＤ１６をプログラムするために）医師、技師、別の臨床医、および／または患者などのユーザによって使用され得る。例えば、ユーザは、ＩＭＤ１６および／またはそれにより送達されるペーシング療法内で関連付けられた１つまたは複数の検出されたまたは示された欠陥に関する情報を取得するためにプログラマ２４と対話し得る。ＩＭＤ１６およびプログラマ２４は、当該技術分野で知られている任意の技術を使用して、ワイヤレス通信により通信し得る。通信技術の例としては、例えば、低周波数または無線周波数（ＲＦ）テレメトリを挙げることができるが、他の技術も企図される。

【0020】

図２は、図１の例示的な心臓療法送達システムをより詳細に例証する概略図である。リード１８、２０、２２は、コネクタブロック３４を介して、療法送達モジュール（例えば、ペーシング療法の送達のため）、検知モジュール（例えば、ペーシング療法の有効性を決定することに使用するための、心臓１２の電気的活動を検知または監視するための１つまたは複数の電極）、および／またはＩＭＤ１６の任意の他のモジュールに電気的に結合され得る。いくつかの例では、リード１８、２０、２２の近位端は、ＩＭＤ１６のコネクタブロック３４内のそれぞれの電気接点に電気的に結合する電気接点を含み得る。加えて、いくつかの例では、リード１８、２０、２２は、止めねじ、接続ピン、または別の好適な機械的結合機序の助けを借りて、コネクタブロック３４に機械的に結合され得る。

【0021】

リード１８、２０、２２の各々は、絶縁体（例えば、管状絶縁シース）により互いから分離されるいくつかの導体（例えば、同心のコイル状導体、直線の導体など）を担持し得る、細長い絶縁リード本体を含む。例証された例では、二極電極４０、４２は、リード１８の遠位端に近接して位置する。加えて、二極電極４４、４６は、リード２０の遠位端に近接して位置し、二極電極４８、５０は、リード２２の遠位端に近接して位置する。

【0022】

電極４０、４４、４８は、リング電極の形態をとってもよく、電極４２、４６、５０は、それぞれ絶縁電極ヘッド５２、５４、５６内に進退可能に装着される延長可能ならせん状のチップ電極の形態をとってもよい。電極４０、４２、４４、４６、４８、５０の各々は、その関連リード１８、２０、２２のリード本体内の導体（例えば、コイル状および／または直線）のそれぞれに電気的に結合され、それにより、リード１８、２０、２２の近位端上の電気接点のそれぞれに結合され得る。電極４０、４２、４４、４６、４８、５０は、さらに、心臓１２の脱分極および再分極に付随する電気信号（例えば、電位図（ＥＧＭ）内の形態学的な波形）を検知するために使用され得る。検知された電気信号は、それぞれのリード１８、２０、２２を介して、ＩＭＤ１６に伝導される。いくつかの例では、ＩＭＤ１６はまた、患者の心臓１２の心組織の脱分極を引き起こすために、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０を介してペーシングパルスを送達し得る。いくつかの例では、図２に例証されるように、ＩＭＤ１６は、ＩＭＤ１６のハウジング６０（例えば、ハーチメックシールされたハウジング）の外表面と一体に形成され得る、またはさもなければハウジング６０に結合され得る、ハウジング電極５８などの１つまたは複数のハウジング電極を含む。電極４０、４２、４４、４６、４８、５０のいずれかが、ハウジング電極５８と組み合わせて、単極検知またはペーシングのために使用され得る。言い換えると、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８のいずれかは、検知ベクトル、例えば、ペーシング療法の有効性を評価および／または分析するために使用され得る検知ベクトルを形成するために、組み合わせて使用され得る。構成検知およびペーシングの例は、２０１１年１２月２３日に出願され、本発明の譲受人に委譲された米国特許第９，００２，４５４号に関して見られ得、この開示は、ペーシングベクトルおよび検知ベクトルのために好ましくはＬＶチップ（すなわち、電極４６）－ＲＶコイル（すなわち、電極６２）を使用することによって修正されて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＬＶチップ－ＲＶコイルベクトルは、インピーダンス測定を実施するためにより良い場合がある。このインピーダンスは、ＬＶ腔サイズに逆相関し得、ＬＶ腔がリモデリングペーシングにより拡張すると低下し得る。他の電極もまた、ペーシングおよび検知ベクトルとして選択され得ることは当業者によって一般的に理解される。

【0023】

図３および図４を参照してさらに詳細に説明されるように、ハウジング６０は、心臓ペーシングパルスおよび除細動または電気除細動ショックを生成するための刺激生成器を含み得る療法送達モジュール、ならびに患者の心臓リズムを監視するための検知モジュールを取り囲み得る。リード１８、２０、２２はまた、コイルの形態をとり得る細長い電極６２、６４、６６をそれぞれ含み得る。ＩＭＤ１６は、細長い電極６２、６４、６６およびハウジング電極５８の任意の組み合わせを介して除細動ショックを心臓１２に送達し得る。電極５８、６２、６４、６６もまた、電気除細動パルスを心臓１２に送達するために使用され得る。さらに、電極６２、６４、６６は、限定されるものではないが、白金、白金合金、および／または植込み型除細動電極において使用可能であることが知られている他の材料など、任意の好適な導電性材料から製作され得る。電極６２、６４、６６が、一般的には、ペーシング療法を送達するように構成されていないため、電極６２、６４、６６のいずれかは、ペーシング療法の間、電気的活動を検知するために使用され得（例えば、ペーシング療法有効性を分析することに使用するため）、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８のいずれかと組み合わせて使用され得る。少なくとも１つの実施形態において、ＲＶ細長電極６２は、ペーシング療法の送達中、患者の心臓の電気的活動を検知するために使用され得る（例えば、ハウジング電極５８と組み合わせて、ＲＶ細長、コイル、または除細動電極－ハウジング電極ベクトルを形成する）。

【0024】

図１～２に例証される例示的な療法送達システム１０の構成は、単に一例にすぎない。１つの例では、心房リード２２は、Ｈｉｓ束ペーシングの送達のためのＡＶ結節／中隔領域近くに位置付けられ、心室リード１８が右心室に位置付けられるか、もしくは心室リード２０が左心室に位置付けられるかのいずれかであるか、または以下に説明されるように、両方の心室リード１８および２０が含まれ得る。加えて、リード２２の電極５０は、以下に説明されるように、リードがＨｉｓ束ペーシングの送達のためのＡＶ結節／中隔領域の近くに固定して係合されることを可能にするために、らせん状のチップ電極の形態をとり得る。

【0025】

図３は、本開示の例に従う、植込み型医療デバイスの例示的な構成の機能ブロック図である。図３に例証されるように、ＩＭＤ１６は、制御モジュール８１、療法送達モジュール８４（例えば、刺激生成器を含み得る）、検知モジュール８６、および電源９０を含み得る。制御モジュール８１は、プロセッサ８０、メモリ８２、およびテレメトリモジュール８８を含み得る。メモリ８２は、例えば、プロセッサ８０によって実行されるとき、本明細書に説明されるＩＭＤ１６および／または制御モジュール８１に付随する様々な機能をＩＭＤ１６および／または制御モジュール８１に実施させるコンピュータ可読命令を含み得る。さらに、メモリ８２は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、不揮発性ＲＡＭ（ＮＶＲＡＭ）、電気的に消去可能なプログラマブルＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ、および／または任意の他のデジタル媒体などの、任意の揮発性、不揮発性、磁気、光学、および／または電気媒体を含み得る。メモリ８２は、以下に詳細に説明されるように、本開示に従う捕捉管理の方法を含む、捕捉管理に関連したコンピュータ命令を含む。さらには、メモリ８２は、１つまたは複数のペーシングレジメン（例えば、１つまたは複数のペーシングアルゴリズムなど）のためのコンピュータ命令を含む。例えば、１つまたは複数のペーシングアルゴリズムは、指定された持続時間の間、上昇した心拍数で心臓をペーシングし、この後に、別の予め指定された持続時間の間、第２の心拍数レベルで心臓をペーシングすることが続く。１つまたは複数の他の実施形態は、第１の上昇したレートおよび第１の持続時間で患者の心臓をペーシングすることを伴う。１つまたは複数のペーシングレジメンにおいて、ペースメーカは、第１の上昇したペーシングレート（例えば、最大１０分または最大２０分の間、安静時心拍数から毎分最大３０心拍上回る）を送達する。その後、ペーシングレートは、第２の上昇したペーシングレート（例えば、最大１０または２０分の間、第１の上昇した心拍数から最大２０ＨＢＭ上回る）まで上昇される。その後、第３のペーシングレートが送達されて、心臓が第２の上昇したペーシングレートよりもゆっくりと拍動できるようにする。第３のペーシングレートよりも低い第４のペーシングレートが、ペースメーカを通じて心臓に送達される。その後、心拍数は、安静時心拍数レベルへと徐々に戻るようにされる（ペーシングありまたはなしで）。心臓をリモデリングするためにペースメーカによって用いられ得る複数の他のペーシングレジメンが、本明細書に開示される。

【0026】

制御モジュール８１のプロセッサ８０（プロセッサ回路とも呼ばれる）は、マイクロプロセッサ、コントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、および／または等価の離散もしくは集積論理回路のうちの任意の１つまたは複数を含み得る。いくつかの例では、プロセッサ８０は、１つもしくは複数のマイクロプロセッサ、１つもしくは複数のコントローラ、１つもしくは複数のＤＳＰ、１つもしくは複数のＡＳＩＣ、および／または１つもしくは複数のＦＰＧＡ、ならびに他の離散もしくは集積論理回路の任意の組み合わせなど、複数の構成要素を含み得る。本明細書においてプロセッサ８０に付随する機能は、ソフトウェア、ファームウェア、ハードウェア、またはそれらの任意の組み合わせとして具現化され得る。

【0027】

制御モジュール８１は、メモリ８２に格納され得る選択された１つまたは複数の療法プログラムに従って、療法（例えば、ペーシングなどの電気刺激療法）を心臓１２に送達するように療法送達モジュール８４を制御し得る。さらに、詳細には、制御モジュール８１（例えば、プロセッサ８０）は、例えば、選択された１つまたは複数の治療プログラム（例えば、ペーシング療法プログラム、ペーシング回復プログラム、捕捉管理プログラムなど）によって指定される振幅、パルス幅、周波数、または電極極性で、ペーシングパルスなどの電気刺激を送達するように療法送達モジュール８４を制御し得る。示されるように、療法送達モジュール８４は、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８、６２、６４、６６に、例えば、それぞれのリード１８、２０、２２の導体を介して、またはハウジング電極５８の場合は、ＩＭＤ１６のハウジング６０内に配設された導電体を介して、電気的に結合される。療法送達モジュール８４は、ペーシング療法などの電気刺激療法を生成し、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８、６２、６４、６６のうちの１つまたは複数を使用して心臓１２に送達するように構成され得る。

【0028】

例えば、療法送達モジュール８４は、リード１８、２０、および２２にそれぞれ結合されるリング電極４０、４４、４８、ならびに／またはそれぞれリード１８、２０、および２２のらせん状のチップ電極４２、４６、および５０を介して、ペーシング刺激（例えば、ペーシングパルス）を送達し得る。さらに、例えば、療法送達モジュール８４は、電極５８、６２、６４、６６のうちの少なくとも２つを介して、除細動ショックを心臓１２に送達し得る。いくつかの例では、療法送達モジュール８４は、ペーシング、電気除細動、または除細動刺激を電気パルスの形態で送達するように構成され得る。他の例では、療法送達モジュール８４は、これらのタイプの刺激のうちの１つまたは複数を、正弦波、方形波、および／または他の実質的に連続した時間信号など、他の信号の形態で送達するように構成され得る。

【0029】

ＩＭＤ１６は、スイッチモジュール８５をさらに含み得、制御モジュール８１（例えば、プロセッサ８０）は、利用可能な電極のうちのどれがペーシング療法のためのペーシングパルスなどの療法を送達するために使用されるか、または利用可能な電極のうちのどれが検知のために使用されるかを、例えば、データ／アドレスバスを介して選択するためにスイッチモジュール８５を使用し得る。スイッチモジュール８５は、スイッチアレイ、スイッチマトリックス、マルチプレクサ、または、検知モジュール８６および／もしくは療法送達モジュール８４を１つまたは複数の選択された電極に選択的に結合するのに好適な任意の他のタイプのスイッチングデバイスを含み得る。より詳細には、療法送達モジュール８４は、複数のペーシング出力回路を含み得る。複数のペーシング出力回路の各ペーシング出力回路は、例えば、スイッチモジュール８５を使用して、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８、６２、６４、６６のうちの１つまたは複数（例えば、ペーシングベクトルへの療法の送達のための一対の電極）に選択的に結合され得る。言い換えると、各電極は、スイッチングモジュール８５を使用して療法送達モジュールのペーシング出力回路のうちの１つに選択的に結合され得る。

【0030】

検知モジュール８６は、検知装置に結合（例えば、電気的に結合）され、該検知装置は、追加の検知装置の中でも特に、心臓１２の電気的活動、例えば、心電図（ＥＣＧ）／電位図（ＥＧＭ）信号などを監視するために電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８、６２、６４、６６を含み得る。ＥＣＧ／ＥＧＭ信号は、複数のペーシング事象を分析するために使用され得る。より詳細には、ＥＣＧ／ＥＧＭ信号内の各ペーシング事象の１つまたは複数の形態学的特徴は、各ペーシング事象が予め定められたレベルの有効性を有するかどうかを決定するために使用され得る。ＥＣＧ／ＥＧＭ信号は、心拍数（ＨＲ）、心拍変動（ＨＲＶ）、心拍数乱れ（ＨＲＴ）、減速／加速能力、減速シーケンス発生率、Ｔ波オルタナンス（ＴＷＡ）、Ｐ波－Ｐ波間隔（Ｐ－Ｐ間隔またはＡ－Ａ間隔とも呼ばれる）、Ｒ波－Ｒ波間隔（Ｒ－Ｒ間隔またはＶ－Ｖ間隔とも呼ばれる）、Ｐ波－ＱＲＳ群間隔（Ｐ－Ｒ間隔、Ａ－Ｖ間隔、またはＰ－Ｑ間隔とも呼ばれる）、ＱＲＳ群形態学、ＳＴセグメント（すなわち、ＱＲＳ群およびＴ波が接続するセグメント）、Ｔ波変化、ＱＴ間隔、電気ベクトルなどを監視するためにさらに使用され得る。

【0031】

スイッチモジュール８５はまた、利用可能な電極のうちのどれが、例えば、患者の心臓の電気的活動（例えば、電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８、６２、６４、６６の任意の組み合わせを使用して、患者の心臓の１つまたは複数の電気ベクトル）を検知するために使用されるかを選択するために、検知モジュール８６と共に使用され得る。いくつかの例では、制御モジュール８１は、例えば、データ／アドレスバスを介して信号を提供することによって、検知モジュール８６内のスイッチモジュールを介して、検知電極として機能する電極を選択し得る。いくつかの例では、検知モジュール８６は、１つまたは複数の検知チャネルを含み得、その各々が、増幅器を含み得る。

【0032】

いくつかの例では、検知モジュール８６は、Ｒ波またはＰ波増幅器よりも比較的幅広い通過帯域を有する増幅器を含むチャネルを含む。この広帯域増幅器に結合するために選択される、選択された検知電極からの信号は、マルチプレクサに提供され得、その後、ＥＧＭとしてメモリ８２内に格納するためにアナログデジタル変換器によってマルチビットデジタル信号に変換され得る。いくつかの例では、メモリ８２内へのそのようなＥＧＭの格納は、ダイレクトメモリアクセス回路の制御下にあり得る。制御モジュール８１（例えば、プロセッサ８０を使用する）は、ＥＧＭ信号の１つまたは複数の形態学的な波形を分析および／または分類して、ペーシング療法有効性を決定するために、デジタル信号分析技術を用いて、メモリ８２に格納されるデジタル化された信号を特徴付け得る。例えば、プロセッサ８０は、患者の心臓の１つまたは複数の電気ベクトル内の１つまたは複数の検知された形態学的な波形の１つまたは複数の特徴を決定し、または獲得し、後でペーシング療法の有効性を決定することに使用するためにこの１つまたは複数の特徴をメモリ８２内に格納するように構成され得る。

【0033】

ＩＭＤ１６がペーシングパルスを生成して心臓１２に送達するように構成される場合、制御モジュール８１は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはそれらの任意の組み合わせとして具現化され得るペーサタイミングおよび制御モジュールを含み得る。ペーサタイミングおよび制御モジュールは、マイクロプロセッサなどのプロセッサ８０とは別個のＡＳＩＣなど、１つまたは複数の専用ハードウェア回路、および／またはマイクロプロセッサもしくはＡＳＩＣであり得るプロセッサ８０の構成要素によって実行されるソフトウェアモジュールを含み得る。ペーサタイミングおよび制御モジュールは、ＤＤＤ、ＶＶＩ、ＤＶＩ、ＶＤＤ、ＡＡＩ、ＤＤＩ、ＤＤＤＲ、ＶＶＩＲ、ＤＶＩＲ、ＶＤＤＲ、ＡＡＩＲ、ＤＤＩＲ、ならびに単腔および二腔ペーシングの他のモードと関連付けられた基本時間間隔を制御するプログラマブルカウンタを含み得る。前述のペーシングモードにおいて、「Ｄ」は二腔を示すことができ、「Ｖ」は心室を示すことができ、「Ｉ」は抑制ペーシング（例えば、ペーシングなし）を示すことができ、「Ａ」は心房を示すことができ、「Ｒ」は心拍応答を示すことができる。ペーシングモード内の最初の文字は、ペーシングされる腔を示すことができ、２番目の文字は、電気信号が検知される腔を示すことができ、３番目の文字は、検知に対する応答が提供される腔を示すことができる。

【0034】

制御モジュール８１内のペーサタイミングおよび制御モジュールによって規定される間隔は、心房および心室ペーシング補充収縮間隔、検知されたＰ波およびＲ波が補充収縮間隔の再開タイミングに対して効力のない不応期、ならびに／またはペーシングパルスのパルス幅を含み得る。別の例として、ペーサタイミングおよび制御モジュールは、ブランキング期間を規定し、心臓１２への電気刺激の送達中および送達後の期間にわたって、１つまたは複数のチャネル、例えば増幅器、をブランクにするために検知モジュール８６からの信号を提供し得る。これらの間隔の持続時間は、メモリ８２内の格納されたデータに応答して決定され得る。制御モジュール８１のペーサタイミングおよび制御モジュールはまた、心臓ペーシングパルスの振幅を決定し得る。

【0035】

ペーシング中、ペーサタイミング／制御モジュール内の補充収縮間隔カウンタは、Ｒ波およびＰ波の検知の際にリセットされ得る。療法送達モジュール８４（例えば、刺激生成器を含む）は、例えば、スイッチモジュール８５によって選択的に、心臓１２の腔のうちの１つへの二極または単極ペーシングパルスの送達に適切な電極４０、４２、４４、４６、４８、５０、５８、６２、または６６の任意の組み合わせに結合される１つまたは複数のペーシング出力回路を含み得る。制御モジュール８１は、療法送達モジュール８４によるペーシングパルスの生成の際に補充収縮間隔カウンタをリセットし、それにより抗頻脈性不整脈ペーシングを含む心臓ペーシング機能の基本タイミングを制御し得る。

【0036】

いくつかの例では、制御モジュール８１は、割り込み駆動型デバイスとして動作し得、ペーサタイミングおよび制御モジュールからの割り込みに応答し得、この割り込みは、検知されたＰ波およびＲ波の発生ならびに心臓ペーシングパルスの生成に対応し得る。任意の必要な数学的計算が、プロセッサ８０によって実施され得、ペーサタイミングおよび制御モジュールによって制御される値または間隔の任意の更新は、そのような割り込みの後に起こり得る。メモリ８２の一部分は、患者の心臓１２が現在心房または心室頻脈性不整脈を呈するかどうかを決定するために、ペースまたはセンス割り込みの発生に応答して、例えば、プロセッサ８０によって分析され得る連続した測定間隔を保持することができる、複数の再循環バッファとして構成され得る。

【0037】

制御モジュール８１のテレメトリモジュール８８は、図１に関して本明細書に説明されるようなプログラマ２４などの別のデバイスと通信するため、任意の好適なハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。例えば、プロセッサ８０の制御下で、テレメトリモジュール８８は、内部および／または外部であり得るアンテナの助けを借りて、プログラマ２４からダウンリンクテレメトリを受信し、プログラマ２４にアップリンクテレメトリを送信し得る。プロセッサ８０は、例えば、アドレス／データバスを介して、プログラマ２４にアップリンクされるべきデータ、およびテレメトリモジュール８８内のテレメトリ回路のための制御信号を提供し得る。いくつかの例では、テレメトリモジュール８８は、マルチプレクサを介して、受信したデータをプロセッサ８０に提供し得る。少なくとも１つの実施形態において、テレメトリモジュール８８は、ペーシング療法が非効果的になるか、あまり効果的でなくなった場合（例えば、予め定められたレベルの有効性を有さない）、警告またはアラートを伝送するように構成され得る。

【0038】

ＩＭＤ１６の様々な構成要素は、充電式または非充電式バッテリを含み得る電源９０にさらに結合される。非充電式バッテリは、数年間もつように選択され得る一方、充電式バッテリは、外部デバイスから、例えば、毎日または毎週、誘導的に充電され得る。

【0039】

図４は、本開示に従う、植込み型医療デバイスの回路の例示的な機能ブロック図である。図４は、ペーシング技術において知られている二心室ＤＤＤ／Ｒタイプのプログラマブルモードおよびパラメータを有する植込み型パルス生成器（ＩＰＧ）回路３１と結合されるＬＡ ＣＳペース／センス電極２８および３０なしに、二極ＲＡリード２２、二極ＲＶリード１８、および二極ＬＶ ＣＳリード２０を描写する。代わりに、センサ信号処理回路４３は、タイミング回路８３に、ならびにデータおよび制御バスを介してマイクロコンピュータ回路３３に、間接的に結合する。ＩＰＧ回路３１は、マイクロコンピュータ回路３３およびペーシング回路に全体的に分割されて機能ブロック図内に例証される。ペーシング回路は、デジタルコントローラ／タイマ回路、出力増幅器回路５１、センス増幅器回路５５、ＲＦテレメトリトランシーバ４１、活動センサ回路３５、ならびに以下に説明されるいくつかの他の回路および構成要素を含む。

【0040】

水晶発振回路４７は、ペーシング回路のための基本タイミングクロックを提供する一方、バッテリ２９は、電力を提供する。パワーオンリセット回路４５は、初期動作状態を規定するためにバッテリへの回路の初期接続に応答し、また同様に、低バッテリ状態の検出に応答してデバイスの動作状態をリセットする。参照モード回路３７が、ペーシング回路内のアナログ回路のために安定した電圧参照および電流を生成する一方、アナログデジタル変換器ＡＤＣおよびマルチプレクサ回路３９が、アナログ信号および電圧をデジタル化して、ＲＦトランスミッタおよびレシーバ回路４１を介したアップリンク伝送のため、センス増幅器５５からの心臓信号のリアルタイムテレメトリを提供する。電圧参照およびバイアス回路３７、ＡＤＣおよびマルチプレクサ３９、パワーオンリセット回路４５、ならびに水晶発振回路４７は、現在市販されている植込み型心臓ペースメーカにおいて現在使用されるもののいずれかに対応し得る。

【0041】

ＩＰＧは、心組織へのペーシングパルスを生成する。典型的には、ペーシングパルスは、患者ごとの標的心拍数にタイミングを合わせられ得る。患者の心拍数を調節するため、ペーシングパルス間の間隔は、ペースメーカによって調節される。例えば、患者の心拍数を増大させるために、ペースメーカから生成されるパルス間の間隔が減少される。対照的に、患者の心拍数を減少させるために、パルス間の間隔が増大される。１つまたは複数の実施形態において、運動レジメンは、運動間隔（すなわち、患者の安静時心拍数レベルよりも高い、より高い標的心拍数）を回復間隔（すなわち、直前の運動間隔よりも低い、より低い標的心拍数）と交互に含むように構成され得る。心臓を運動させるための１つの標的心拍数区域は、患者の最大心拍数の５０～８５％であり得る。１つまたは複数の実施形態において、標的心拍数区域は、患者の最大心拍数区域の７５～９５％に設定され得る。１つまたは複数の他の実施形態において、標的心拍数区域は、短い時間期間の間（例えば、最大２０分、または最大３０分など）患者の最大心拍数区域の最大１０５％に設定され得る。

【0042】

回復レート間隔（減少したレート間隔とも呼ばれる）と交互にされる増大したレート間隔のセットを含む運動レジメンは、間隔ごとにペーシングパルスを修正することによって調節される基本レートを使用することによって実施され得る。例えば、安静時心拍数が、間隔が測定される基本レートである場合、第１の増大したレートは、その患者の平均安静時心拍数（例えば、６０ＨＢＭ）を用いて、その特定の間隔のための予め指定した数のＨＢＭ（例えば、２０ＨＢＭなど）を追加して、第１の時間期間（例えば、１０分）にわたって８０ＨＢＭ（すなわち、６０ＨＢＭ＋２０ＨＢＭ）を獲得することによって決定され得る。標的心拍数レベルがここでは８０ＨＢＭであるため、ペースメーカから生成されるパルス間の間隔は減少される。

【0043】

ペースメーカは、基本レートおよび標的レートが、最大心拍数から標的心拍数区域（例えば、最大心拍数区域の５０％～８５％）へ下方に調節されるため、最大心拍数レベルを使用するように構成され得る。患者の最大心拍数は、患者の追跡された日々の活動を使用すること、または既知の等式を使用すること（すなわち、２２０ＨＢＰＭから患者の年齢をひく）によって決定され得る。最大心拍数は、患者の年齢、身体活動、および心臓状態を含む様々な因子に依存し得る。

【0044】

ＩＰＧがレート応答モードにプログラムされる場合、１つまたは複数の生理学的センサによって出力される信号は、生理学的補充収縮間隔を導出するためにレート制御パラメータ（ＲＣＰ）として用いられる。例えば、補充収縮間隔は、描写された例示的なＩＰＧ回路３１内の患者活動センサ（ＰＡＳ）回路３５で展開される患者の活動レベルに比例して調節される。患者活動センサ３５は、ＩＰＧハウジングに結合され、当該技術分野においてよく知られているような圧電性クリスタルトランデューサの形態をとり得、その出力信号は処理されて、ＲＣＰとして使用される。センサ３１６は、活動回路３５によって処理されデジタルコントローラ／タイマ回路８３に提供される検知された身体活動に応答して、電気信号を生成する。活動回路３５および関連センサ３１６は、米国特許第５，０５２，３８８号および同第４，４２８，３７８号に開示される回路に対応し得る。

【0045】

従来のペースメーカは、現在、特定の時間期間（例えば、１日）の間、ある人の心拍数を自動的に追跡し、患者の活動に応答してペーシングパルス間隔をカスタマイズするように構成される。活動センサは、１日を通してその人の活動を検知し、プロセッサは、ペースメーカのペーシングレートを患者の活動に合わせて調節する。ある人の心拍数が１日追跡された後、レートプロファイル最適化が、メドトロニックマニュアルＣＬＡＲＩＡ ＭＲＩ（商標）／ＣＬＡＲＩＡ ＭＲＩ（商標）ＱＵＡＤ ＣＲＴ－Ｄ参照マニュアルＭ９６３４３２Ａ００１に完全に説明されるように、自動的に実施され、これは参照によりその全体が組み込まれ、７１０ Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｐａｒｋｗａｙ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ５５４３２にある、メドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）、およびｗｗｗ．ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍから無料公開されている。レートプロファイル最適化の目的は、ペースメーカのレート応答が幅広い患者活動のために適切なままであることを確実にすることである。毎日、ペースメーカは、患者センサが示したレートが異なるペーシングレートにある時間の割合の日々および長期の平均を収集し格納する。次いでペースメーカは、ＡＤＬ応答および労作応答パラメータを使用して、ペーシングレートがＡＤＬレート範囲および労作レート範囲にそれぞれ留まる時間の割合を規定する。日々の比較に基づいて、ペースメーカは、ＡＤＬ設定点、ＵＲ設定点、または両方の設定点を自動的に調節する。運動レジメンの実施中、レートプロファイル最適化は、心臓が意図的に運動されていることを認識し、ペーシングを減少させない。

【0046】

同様に、本発明は、酸化センサ、圧力センサ、ｐＨセンサ、および呼吸センサなどのオルタネイトタイプのセンサと併せて実践され得、これらのセンサはすべて、レート応答ペーシング能力を提供することに使用することがよく知られている。代替的に、ＱＴ時間が、レートを示すパラメータとして使用され得、この場合、追加のセンサは必要とされない。同様に、本発明はまた、非レート応答型ペースメーカにおいて実践され得る。

【0047】

外部プログラマへの、およびそこからのデータ伝送は、受信したダウンリンクテレメトリを復調すること、およびアップリンクテレメトリを伝送することの両方の役割を果たす、テレメトリアンテナ５７および関連したＲＦトランシーバ４１を用いて達成される。アップリンクテレメトリ能力は、典型的には、格納されたデジタル情報、例えば、ペーシング技術においてよく知られているように、動作モードおよびパラメータ、ＥＧＭヒストグラム、および他の事象、ならびに心房および／または心室電気的活動のリアルタイムＥＧＭ、さらには心房および心室内の検知およびペーシングされた脱分極の発生を示すマーカーチャネルパルスを伝送する能力を含む。

【0048】

マイクロコンピュータ３３は、マイクロプロセッサ８０および関連したシステムクロック、ならびにプロセッサ上のＲＡＭおよびＲＯＭチップ、それぞれ８２Ａおよび８２Ｂを含む。加えて、マイクロコンピュータ回路３３は、追加のメモリ容量を提供するために別個のＲＡＭ／ＲＯＭチップ８２Ｃを含む。マイクロプロセッサ８０は、通常、低減された電力消費モードで動作し、割り込み駆動型である。マイクロプロセッサ８０は、数ある中でも、デジタルタイマ／コントローラ回路８３内のタイマによって生成されるＡ－ＴＲＩＧ、ＲＶ－ＴＲＩＧ、ＬＶ－ＴＲＩＧ信号、およびセンス増幅器回路５５によって生成されるＡ－ＥＶＥＮＴ、ＲＶ－ＥＶＥＮＴ、ＬＶ－ＥＶＥＮＴ信号を含み得る、規定された割り込み事象に応答して起動される。デジタルコントローラ／タイマ回路８３によってタイムアウトされる間隔および遅延の特定の値は、プログラムされたパラメータ値および動作モードからデータおよび制御バス３０６を用いてマイクロコンピュータ回路３３によって制御される。加えて、レート応答型ペースメーカとして動作するようにプログラムされる場合、例えばサイクルごとまたは２秒ごとの、タイミングを合わせた割り込みが、マイクロプロセッサが活動センサデータを分析し、該当する場合に基本Ａ－Ａ、Ｖ－Ａ、またはＶ－Ｖ補充収縮間隔を更新することを可能にするために提供され得る。加えて、マイクロプロセッサ８０はまた、可変の動作ＡＶ遅延間隔および各心室に送達されるエネルギーを規定する役割を果たし得る。

【0049】

１つの実施形態において、マイクロプロセッサ８０は、従来の様式でＲＡＭ／ＲＯＭユニット８２Ｃに格納される命令をフェッチおよび実行するように適合されるカスタムマイクロプロセッサである。しかしながら、他の実装形態が本発明を実践するのに好適であり得ることが企図される。例えば、既製の市販のマイクロプロセッサもしくはマイクロコントローラ、またはカスタムの特定用途向け、ハードワイヤード論理、もしくは状態マシンタイプ回路が、マイクロプロセッサ８０の機能を実施し得る。

【0050】

デジタルコントローラ／タイマ回路８３は、ペーシング回路内のタイミングおよび他の機能を制御するためにマイクロコンピュータ３３の一斉制御下で動作し、本発明に関連する特定のものが描写されるタイミングおよび関連した論理回路のセットを含む。描写されたタイミング回路は、経過したＶ－ＥＶＥＮＴからＶ－ＥＶＥＮＴまでの間隔またはＶ－ＥＶＥＮＴからＡ－ＥＶＥＮＴまでの間隔、またはＶ－Ｖ伝導間隔のタイミングを合わせるためのＵＲＩ／ＬＲＩタイマ８３Ａ、Ｖ－Ｖ遅延タイマ８３Ｂ、固有間隔タイマ８３Ｃ、Ａ－Ａ、Ｖ－Ａ、および／またはＶ－Ｖペーシング補充収縮間隔のタイミングを合わせるための補充収縮間隔タイマ８３Ｄ、先行するＡ－ＥＶＥＮＴまたはＡ－ＴＲＩＧからのＡ－ＬＶｐ遅延（またはＡ－ＲＶｐ遅延）のタイミングを合わせるためのＡＶ遅延間隔タイマ８３Ｅ、心室後時間期間のタイミングを合わせるための心室後タイマ８３Ｆ、ならびに日付／時間クロック８３Ｇを含む。

【0051】

ＡＶ遅延間隔タイマ８３Ｅは、先行するＡ－ＰＡＣＥまたはＡ－ＥＶＥＮＴから開始してタイムアウトするために、１つの心室腔について適切な遅延間隔を持つ（すなわち、既知の方法を使用して決定されるようなＡ－ＲＶｐ遅延またはＡ－ＬＶｐ遅延のいずれか）。間隔タイマ８３Ｅは、ペーシング刺激送達をトリガし、１つまたは複数の以前の心臓周期に基づき得る（または、所与の患者について経験的に導出されるデータセットから）。

【0052】

事象後タイマ８３Ｆは、ＲＶ－ＥＶＥＮＴもしくはＬＶ－ＥＶＥＮＴまたはＲＶ－ＴＲＩＧもしくはＬＶ－ＴＲＩＧの後の心室後時間期間、およびＡ－ＥＶＥＮＴまたはＡ－ＴＲＩＧの後の心房後時間期間をタイムアウトする。事象後時間期間の持続時間はまた、マイクロコンピュータ３３に格納されるプログラマブルパラメータとして選択され得る。心室後時間期間は、ＰＶＡＲＰ、心房後心室ブランキング期間（ＰＡＶＢＰ）、心室ブランキング期間（ＶＢＰ）、心室後心房ブランキング期間（ＰＶＡＲＰ）、心室不応期（ＶＲＰ）を含むが、他の期間が、ペーシングエンジンに用いられる動作回路に少なくとも部分的に依存して、好適に規定され得る。心房後時間期間は、Ａ－ＥＶＥＮＴがいかなるＡＶ遅延もリセットする目的で無視される心房不応期（ＡＲＰ）、および、心房検知が無効にされる心房ブランキング期間（ＡＢＰ）を含む。心房後時間期間およびＡＶ遅延の開始は、各Ａ－ＥＶＥＮＴもしくはＡ－ＴＲＩＧの始まりもしくは終わりと実質的に同時に、またはＡ－ＴＲＩＧの場合、Ａ－ＴＲＩＧが後に続き得るＡ－ＰＡＣＥの終わりに、開始され得るということに留意されたい。同様に、心室後時間期間およびＶ－Ａ補充収縮間隔の開始は、Ｖ－ＥＶＥＮＴもしくはＶ－ＴＲＩＧの始まりもしくは終わりと実質的に同時に、またはＶ－ＴＲＩＧの場合、Ｖ－ＴＲＩＧが後に続き得るＶ－ＰＡＣＥの終わりに、開始され得る。マイクロプロセッサ８０はまた、任意選択的に、ＲＣＰに応答して確立されるセンサベースの補充収縮間隔および／または固有心房レートによって変化する、ＡＶ遅延、心室後時間期間、および心房後時間期間を計算する。

【0053】

出力増幅器回路５１は、ＲＡペースパルス生成器（および、ＬＡペーシングが提供される場合はＬＡペースパルス生成器）、ＲＶペースパルス生成器、およびＬＶペースパルス生成器を含み、または心房および心室ペーシングを提供する市販の心臓ペースメーカで現在用いられるもののいずれかに対応する。ＲＶ－ＰＡＣＥまたはＬＶ－ＰＡＣＥパルスの生成をトリガするため、デジタルコントローラ／タイマ回路８３は、ＡＶ遅延間隔タイマ８３Ｅ（またはＶ－Ｖ遅延タイマ８３Ｂ）によって提供される、Ａ－ＲＶｐ遅延のタイムアウト時のＲＶ－ＴＲＩＧ信号（ＲＶ早期興奮の場合）、またはＡ－ＬＶｐ遅延のタイムアウト時のＬＶ－ＴＲＩＧ（ＬＶ早期興奮の場合）を生成する。同様に、デジタルコントローラ／タイマ回路８３は、補充収縮間隔タイマ８３Ｄによってタイミングを合わせられるＶ－Ａ補充収縮間隔の終わりに、ＲＡ－ＰＡＣＥパルスの出力をトリガするＲＡ－ＴＲＩＧ信号（または、提供される場合、ＬＡ－ＰＡＣＥパルスの出力をトリガするＬＡ－ＴＲＩＧ信号）を生成する。

【0054】

出力増幅器回路５１は、リード導体のうちの選択されたペース電極対および中性カン（ＩＮＤ＿ＣＡＮ）電極２０を、ＲＡペースパルス生成器（および、提供される場合、ＬＡペースパルス生成器）、ＲＶペースパルス生成器、およびＬＶペースパルス生成器に結合するためのスイッチング回路を含む。ペース／センス電極対選択および制御回路５３は、ＲＡ、ＬＡ、ＲＶ、およびＬＶペーシングを達成するため、出力増幅器回路５１内の心房および心室出力増幅器と結合されるべきリード導体および関連したペース電極対を選択する。

【0055】

センス増幅器回路５５は、心房および心室ペーシングおよび検知のための現代の心臓ペースメーカに現在用いられるもののいずれかに対応するセンス増幅器を含む。心臓脱分極波面の通過によりセンス電極対にわたって生成される電圧差信号を増幅するために非常に高いインピーダンスＰ波およびＲ波センス増幅器を使用することは先行技術においては一般的であった。高インピーダンスセンス増幅器は、低振幅信号を増幅するために高利得を使用し、背景電気雑音からＰ波またはＲ波を区別するために通過帯域フィルタ、時間領域フィルタリング、および振幅閾値比較に依拠する。デジタルコントローラ／タイマ回路８３は、心房および心室センス増幅器５５の感度設定を制御する。

【0056】

センス増幅器は、典型的には、センス増幅器の飽和を回避するために、ペーシングシステムのペース電極のいずれかへのペースパルスの送達前、送達中、および送達後、ブランキング期間中にセンス電極から切り離される。センス増幅器回路５５は、ＡＢＰ、ＰＶＡＢＰ、およびＶＢＰの間、リード導体およびＩＮＤ＿ＣＡＮ電極２０の選択された対をＲＡセンス増幅器（および、提供される場合、ＬＡセンス増幅器）、ＲＶセンス増幅器、およびＬＶセンス増幅器の入力から切り離すためのブランキング回路を含む。センス増幅器回路５５はまた、選択されたセンス電極リード導体およびＩＮＤ＿ＣＡＮ電極２０をＲＡセンス増幅器（および、提供される場合、ＬＡセンス増幅器）、ＲＶセンス増幅器、およびＬＶセンス増幅器に結合するためのスイッチング回路を含む。ここでも、センス電極選択および制御回路５３は、出力増幅器回路５１内の心房および心室センス増幅器、ならびに所望の単極および二極検知ベクトルに沿ってＲＡ、ＬＡ、ＲＶ、およびＬＶ検知を達成するためのセンス増幅器回路５５と結合されるべき導体および関連したセンス電極対を選択する。

【0057】

ＲＡセンス増幅器によって検知されるＲＡ－ＳＥＮＳＥ信号内の右心房脱分極またはＰ波は、デジタルコントローラ／タイマ回路８３に通信されるＲＡ－ＥＶＥＮＴ信号を結果としてもたらす。同様に、提供される場合、ＬＡセンス増幅器によって検知されるＬＡ－ＳＥＮＳＥ信号内の左心房脱分極またはＰ波は、デジタルコントローラ／タイマ回路８３に通信されるＬＡ－ＥＶＥＮＴ信号を結果としてもたらす。心室センス増幅器によって検知されるＲＶ－ＳＥＮＳＥ信号内の心室脱分極またはＲ波は、デジタルコントローラ／タイマ回路８３に通信されるＲＶ－ＥＶＥＮＴ信号を結果としてもたらす。同様に、心室センス増幅器によって検知されるＬＶ－ＳＥＮＳＥ信号内の心室脱分極またはＲ波は、デジタルコントローラ／タイマ回路８３に通信されるＬＶ－ＥＶＥＮＴ信号を結果としてもたらす。ＲＶ－ＥＶＥＮＴ、ＬＶ－ＥＶＥＮＴ、およびＲＡ－ＥＶＥＮＴ、ＬＡ－ＳＥＮＳＥ信号は、不応性または非不応性であり得、電気雑音信号、または真のＲ波もしくはＰ波ではなく異常に伝導された脱分極波によって意図せずトリガされ得る。

【0058】

図５は、本開示の例に従う、ある時間期間にわたって心臓をリモデリングすることができるペーシング療法を送達するためにペースメーカを使用する方法のフローチャートである。１つまたは複数の実施形態において、ペーシング療法は、心臓リモデリングを結果としてもたらし得る。１つの例によると、心臓リモデリングのためのペーシング療法は、チップ電極５０およびリング電極４８を介したペーシングの送達のためのＡＶ結節／高い中隔領域近くに位置付けられた心房リード２２を使用して送達され得る。当業者は、他のペーシングベクトルが、心臓をペーシングするために使用され得るということを理解する（例えば、２０１８年１１月３日出願の米国特許出願第６２／５８１，４８６号、および２０１８年１０月１７日出願の米国特許出願第６２／５７３，６８５号に説明されるようなＨｉｓ束療法、参照によりそれらの全体が組み込まれる）。本開示の１つの例によると、リモデリングペーシング療法は、１日の予め定められた時間に送達され得る。例えば、ペーシング療法は、患者が活動していない可能性が最も高い（例えば、患者が眠っているか、または仰臥位にある）ときに送達され得る。無活動状態は、様々なやり方で決定され得る（例えば、検出モニタリング、センサを有するウェアラブルデバイス（例えば、Ｇａｒｍｉｎ（商標）などの時計）から集められる過去データ、またはユーザ入力情報）。患者は、患者が眠っているか、または仰臥位にあるときなど、安静時心拍数が検出されるときに活動していないと決定され得る。代替的に、ペーシング療法は、手動で、またはいかなるデータも検知することなく、自動的に送達され得る（例えば、１日の特定の時間に（例えば、夜間））。したがって、図５に例証されるように、本開示の例に従う、心臓リモデリング１０１のためのペースメーカデバイスによりペーシング療法を送達する方法において、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法の送達を開始するかどうかを決定することができる（ブロック１００）。例えば、プロセッサ８０は、例えば、午前１２時～午前５時の間など、または、活動センサにより検知される患者の活動が、患者が眠っているおよび／もしくは仰臥位にあることを示す予め定められた閾値よりも低いと決定することによって、患者が活動していない可能性が最も高い１日の予め定められた時間であると決定することができる。

【0059】

リモデリングペーシングの送達がスケジュールされると決定する（ブロック１００におけるＹＥＳ）と、プロセッサ８０は、予め定められたレートおよび／または持続時間で、リモデリングペーシング療法を送達することができる（ブロック１０２）。例えば、プロセッサ８０は、上昇したレート（例えば、３０分の持続時間にわたって１００ｂｐｍ）で、または別の例では上昇したレート（例えば、特定の時間期間の間、例えば、１日あたり５時間、１００ｂｐｍなど）でリモデリングペーシングが送達されることを引き起こし得る。別の例では、プロセッサ８０は、７０ｂｐｍなどの初期のより低いレートでリモデリングペーシングが送達されることを引き起こし、患者の心拍数を、例えば１００ｂｐｍなどの予め定められた心拍数閾値まで徐々に増大させることができる。様々なレートおよび／または持続時間でリモデリングペーシングを送達するための例示的なパターンは、以下に詳細に説明される。加えて、心臓の運動は、心拍数を増大させるための調節されたペーシングパラメータ（例えば、振幅など）により、ある時間期間の間、および／または終了条件の検出まで継続し得る。

【0060】

リモデリングペーシングの送達が開始されると（ブロック１０２）、プロセッサ８０は、送達されたリモデリングペーシングから生じる患者の症状を監視し始めることができる（ブロック１０４）。加えて、プロセッサ８０は、患者活性化信号が患者から受信されたかどうかを監視することができる。患者活性化信号の例は、患者が送達されたリモデリングペーシングの結果として不快感を経験していることを示す、患者によって開始される信号、または患者がもはや眠っていない、もしくは仰臥位にないことを示す、活動センサ３５から受信される信号のいずれかであり得る（ブロック１０６）。プロセッサ８０が、患者活性化信号が受信されたと決定する場合（ブロック１０６におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法の送達を一時停止し（ブロック１１６）、リモデリングペーシングの送達のための次のスケジュールされたセッションを待つ（ブロック１００）。

【0061】

監視された症状（ブロック１０４）に基づいて、および患者活性化信号が受信されていない場合（ブロック１０６におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、送達されたリモデリングペーシングが、リモデリングペーシングの送達が患者の心臓の状態のなんらかのレベルの正常化を引き起こすことに効果的であることを示す測定可能な効果があるという結果をもたらすかどうかを決定する（ブロック１０８）。例えば、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが、なんらかのレベルの心臓の正常化があることを示すやり方で患者の心臓の全体的な状態に影響を及ぼしているという指標として、組織潅流、心房潅流、推定肺動脈拡張期圧（ｅＰａｄ）、右心室圧、左心室圧、およびインピーダンスなどの圧力代用物などの１つまたは複数のパラメータにおける変化を監視することができる。１つまたは複数の他の実施形態において、療法は、組織潅流、心房潅流、推定肺動脈圧（ｅＰａｄ）、右心室圧、左心室圧、およびインピーダンスなどの圧力代用物などのパラメータの検出なしに、ある時間期間後、自動的に送達および／または一時停止される（例えば、ペーシングを送達してから３０分後、１時間後などに療法を一時停止する）。

【0062】

１つの例では、測定可能な正常化効果があるかどうかを決定する（ブロック１０８）ため、プロセッサ８０は、患者と関連付けられた潅流の変化があるかどうかを決定することができる。例えば、組織潅流の変化は、リモデリングペーシング療法の送達中に組織潅流を測定し、測定された組織潅流を、例えばデバイスの植込み時などリモデリングペーシングが患者に送達される前に決定されるペーシングされていないベースライン組織潅流レベルと比較することによって決定され得る。以下の説明は、療法を調節するための標的パラメータとして組織潅流を使用するが、上で述べた他のパラメータが同様に使用され得る。

【0063】

組織潅流の現在測定されたレベルがベースライン組織潅流レベルに対して増大していない場合、プロセッサ８０は、送達されたリモデリングペーシングが、心臓の正常化を示す測定可能な効果があるという結果をもたらさなかったと決定する（ブロック１０８におけるＮＯ）。次いで、続いて送達されるリモデリングペーシングが心臓の正常化を示す測定可能な効果を結果としてもたらす可能性を増大させるために、リモデリングペーシングの送達を調節するかどうかに関して決定がなされる（ブロック１１０）。

【0064】

図６は、患者の心拍出量に対するリモデリングペーシングの効果を例証するグラフ表現である。心拍出量（ＣＯ）は、１分あたりに心臓によって拍出される血液の量を指し、心拍数（ＨＲ）または１分あたりの拍動の数と、１拍動あたりに拍出される血液の量である１回拍出量（ＳＶ）との積、つまりＣＯ＝ＨＲ×ＳＶである。図６に例証されるように、心拍出量は、典型的には、心拍出量１１３の最大増加が達成されるまで、心拍数が増加するにつれて増加する。この最大出量１１３は、患者によって異なる傾向があり、患者の心臓の現在の状態に応じて、単一の患者においても異なり得る。最大心拍出量１１３が達成されると、ペーシングされた心拍数の任意のさらなる増加は、患者の心拍出量１１５の減少を結果としてもたらし、患者の心臓状態に対する悪影響を示す可能性があり得る。

【0065】

したがって、ペーシング療法を調節するかどうかを決定する（図５のブロック１１０）ため、心臓の正常化を示す測定可能な効果が検出されていないとき（ブロック１０８におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、患者の心拍出量のスロープが増大していると決定される場合、ペーシング療法を調節することを決定することができる（ブロック１１０におけるＹＥＳ）。次いで、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングのレートおよび／または持続時間を増大させることによって、リモデリングペーシングを調節することができる（ブロック１１２）。典型的な介入調節は、最大ペーシングレートを増大させることを好み、レート効果が症状となる場合は二次的な調節として持続時間を増大させる。しかしながら、患者の心拍出量のスロープが増大していると決定されない場合、プロセッサ８０は、ペーシング療法を調節しないことを決定する（ブロック１１０におけるＮＯ）。

【0066】

プロセッサ８０が、療法を調節することを決定し（ブロック１１０におけるＹＥＳ）、したがってリモデリングペーシングが調節されるか（ブロック１１２）、またはプロセッサ８０が、療法を調節しないことを決定するか（ブロック１１０におけるＮＯ）のいずれかで、セッション時間が終了したかどうかに関して決定がなされる（ブロック１１４）。例えば、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法が少なくとも１００ｂｐｍのレートで特定の時間期間の間（例えば、３０分など）送達されたかどうか、または別の例では、リモデリングペーシング療法が少なくとも１００ｂｐｍのレートで１日あたり５時間送達されたかどうかを決定することができる。

【0067】

セッション時間が終了していない場合（ブロック１１４におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、同じレートおよび／もしくは持続時間または調節されたレートおよび／もしくは持続時間のいずれかを使用して、リモデリングペーシング療法を送達し続ける（ブロック１０２）。一方、セッション時間が終了した場合（ブロック１１４におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法の送達を一時停止し（ブロック１１６）、リモデリングペーシングの送達のための次のスケジュールされたセッションを待つ（ブロック１００）。

【0068】

組織潅流の現在の測定レベルがベースライン組織潅流レベルに対して増大していた場合、プロセッサ８０は、送達されたリモデリングペーシングが、心臓の正常化を示す測定可能な効果があるという結果をもたらしたことを決定する（ブロック１０８におけるＹＥＳ）。次いで、リモデリングペーシングが患者にとって侵略的すぎることを示す、効果が予め定められた症状回避閾値よりも大きいかどうかに関して決定がなされる（ブロック１１８）。効果が予め定められた症状回避閾値よりも大きいことが決定される場合（ブロック１１８におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが患者にとって侵略的すぎるという標示に対処するために、調節して、調節されたリモデリングペーシング療法の送達を継続するか、またはリモデリング療法の送達を一時停止するかどうかを決定する（ブロック１２０）。

【0069】

例えば、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの送達中に発生した心室性期外収縮（ＰＶＣ）の数の増加があった場合、効果が予め定められた症状回避閾値よりも大きいこと、したがってリモデリング療法が侵略的すぎることを決定することができる（ブロック１１８におけるＹＥＳ）。増加したＰＶＣが、リモデリングペーシングが侵略的すぎることを決定するためにブロック１１８において使用される標示であるとき、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの送達を一時停止しないことを決定し（ブロック１２０におけるＮＯ）、したがって、予め定められた増分だけペーシングの送達のレートを減少させることによって、ペーシング療法を調節する（ブロック１２０におけるＹＥＳ）。例えば、送達レートは、１分あたり１０拍動だけ減少され得る。別の例では、プロセッサ８０は、元のベースラインスロープを追跡し、このスロープがベースラインスロープから予め定められた量または割合だけ逸脱するときに療法を一時停止することができる。

【0070】

別の例では、プロセッサ８０は、収縮性閾値の尺度が満足されることが決定される場合、効果が予め定められた症状回避閾値よりも大きいこと、したがってリモデリング療法が侵略的すぎることを決定することができる（ブロック１１８におけるＹＥＳ）。例えば、収縮性の尺度が満足されるかどうかを決定することは、心音センサにより検知されるＳ１およびＳ２心音の振幅の減少があるかどうか、またはＳ３心音が送達されたリモデリングペーシング中に心臓センサにより検知されるかどうかを決定することを含み得る。多くのペースメーカは、心音を検出するように構成される。Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮにあるメドトロニック社から入手可能な例示的なペースメーカＡＭＰＬＩＡ（商標）またはＣＬＡＲＩＡ（商標）は、心音を検出するように構成される。収縮性閾値の尺度が、リモデリング療法が侵略的すぎることを決定するためにブロック１１８において使用される指標であるとき、プロセッサ８０は、標示の結果として、リモデリングペーシングの送達を一時停止することを決定し（ブロック１２０におけるＹＥＳ）、したがってリモデリングペーシング療法の送達を一時停止し（ブロック１１６）、リモデリングペーシングの送達のための次のスケジュールされたセッションを待つ（ブロック１００）。

【0071】

さらに別の例では、プロセッサ８０は、バイオマーカ標識がバイオマーカ標識閾値を超える場合、効果が予め定められた症状回避閾値よりも大きいこと、したがってリモデリング療法が侵略的すぎることを決定することができる（ブロック１１８におけるＹＥＳ）。例えば、バイオマーカ標識がバイオマーカ標識閾値を越えるかどうかを決定することは、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドとも呼ばれる脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）などのうっ血性心不全（ＣＨＦ）を診断するためのバイオマーカ標識が、ＣＨＦを示す予め定められた閾値を超えて増加するかどうかを決定することを含み得る。バイオマーカ標識が、リモデリング療法が侵略的すぎることを決定するために使用された標示であるとき、プロセッサ８０は、標示の結果として、リモデリングペーシングの送達を一時停止することを決定し（ブロック１２０におけるＹＥＳ）、したがってリモデリングペーシング療法の送達を一時停止し（ブロック１１６）、リモデリングペーシングの送達のための次のスケジュールされたセッションを待つ（ブロック１００）。

【0072】

別の例では、プロセッサ８０は、ＳＴセグメント測定値がＳＴセグメント閾値を満足することが決定される場合、効果が予め定められた症状回避閾値よりも大きいこと、したがってリモデリング療法が侵略的すぎることを決定することができる（ブロック１１８におけるＹＥＳ）。例えば、ＳＴセグメント測定値は、ＩＭＤ１６によって検知されるＥＣＧ信号に基づいて、または別の場所から検知される別の内部もしくは外部監視デバイスによって検知されるＥＧＭ心臓信号に基づいて、送達されたリモデリングペーシング中に決定され得る。１つまたは複数の実施形態において、データは、患者用のメモリ内に格納され（テーブル内など）、ここでは、データは、ペーシングが継続できるようにＳＴセグメントを許容できるペーシング療法結果と関連付け、および／またはＳＴセグメントは、療法を一時停止するために、侵略的すぎるペーシング療法と関連付けられる。送達されたペーシング中に決定されるＳＴセグメント測定値は、ペーシングされていない心臓活動中に決定され得るＳＴ閾値と比較され、ＳＴセグメント測定値の増加が発生することが決定される場合、ＳＴセグメント閾値は、満足されることが決定される。ＳＴセグメント測定値の変化が、リモデリング療法が侵略的すぎることを決定するためにブロック１１８において使用される標示であるとき、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの送達を一時停止しないことを決定し（ブロック１２０におけるＮＯ）、したがって、予め定められた増分だけペーシングの送達のレートを減少させることによって、ペーシング療法を調節する（ブロック１２０におけるＹＥＳ）。

【0073】

リモデリングペーシング療法が侵略的すぎる（ブロック１１８におけるＹＥＳ）という事実に対処すること、またはリモデリングペーシング療法が測定可能な正常化効果があるという結果をもたらさない（ブロック１０８におけるＮＯ）という事実に対処することのいずれかのため、プロセッサ８０がリモデリングペーシングの送達を調節すると（ブロック１１２）、次いで、セッション時間が終了したかどうかに関して決定がなされる（ブロック１１４）。例えば、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法が、少なくとも１００ｂｐｍのレートで３０分間送達されたかどうかを決定することができる。別の例では、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法が、少なくとも１００ｂｐｍのレートで２週間の時間期間にわたって１日あたり５時間送達されたかどうかを決定することができる。セッション時間が終了していない場合（ブロック１１４におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法を送達し続け（ブロック１０２）、療法は継続する。一方、セッション時間が終了した場合（ブロック１１４におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシング療法の送達を一時停止し（ブロック１１６）、次のスケジュールされた送達されるリモデリングペーシングセッションを待つ（ブロック１００）。

【0074】

このやり方では、本開示の例に従う心臓リモデリングペーシング療法を送達するための方法は、プロセッサ８０が、心房リード２２のチップ電極５０およびリング電極４８により心臓信号３００を検知すること、ならびに望ましくない症状が送達されたリモデリングペーシングの結果として誘発されるかどうかを決定するために心臓の症状を監視することを含み得る。例えば、プロセッサ８０は、患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達し、送達されたリモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視し、監視に応答して、心臓の正常化に対する効果を決定し、決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、リモデリングペーシングを調節し得る。

【0075】

図７は、本開示の例に従う、心臓リモデリングのためのペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。別の例によると、リモデリングペーシング療法のリアルタイム送達中、プロセッサ８０は、短期的な症状回避因子に基づいて、望ましくない症状が送達されたリモデリングペーシングの結果として誘発されるかどうかを決定し、上に説明されるように、それに応じて送達された療法を調節または一時停止し得る。加えて、プロセッサ８０はまた、送達されたリモデリングペーシング療法の結果として長い時間期間にわたって心臓の状態における長期的改善があるかどうかを決定するために、長期的な有効性改善因子を監視し得る。特に、リモデリングペーシング療法が、例えば、少なくとも１００ｂｐｍのレートで２週間の時間期間にわたって１日あたり５時間送達されるなど、予め定められた長期の時間期間にわたって送達されると、プロセッサ８０は、心臓の正常化へ向かう所望のレベルの改善があったかどうかを決定するために、リモデリングペーシングの効果の長期監視を実施し始め得る。

【0076】

例えば、図７の例に例証されるように、上に説明される、送達されたリモデリングペーシング１０１の連続的なリアルタイム監視中、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが患者の心臓の正常化の成功があるという結果をもたらしたかどうかを決定するために、送達されたリモデリングペーシングの長期的効果を評価する。例えば、プロセッサ８０が、リモデリングペーシングの長期監視を実施する時間であると決定すると（ブロック２００におけるＹＥＳ）、すなわち、リモデリングペーシングが、例えば、少なくとも１００ｂｐｍのレートで２週間の時間期間にわたって１日あたり５時間送達されたと決定されるとき、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの長期送達と関連付けられた１つまたは複数の長期パラメータを監視し始め（ブロック２０２）、リモデリングペーシングが患者の心臓の正常化の成功があるという結果をもたらしたかどうかを決定するために、送達されたリモデリングペーシングの長期的効果を評価する。次いで、長期パラメータに基づいて、リモデリングペーシングを調節するかどうかに関して決定がなされる（ブロック２０４）。プロセッサ８０が、長期パラメータが、リモデリングペーシングが調節されるべきであることを示すと決定する場合（ブロック２０４におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングを調節し（ブロック２０６）、リモデリングペーシングの長期監視を実施するための次のスケジュールされた時間を待つ（ブロック２００におけるＹＥＳ）。一方、プロセッサ８０が、長期パラメータが、リモデリングペーシングが調節されるべきではないことを示すと決定する場合（ブロック２０４におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが患者の心臓の正常化の成功があるという結果をもたらしたことを示すかどうかを決定するために、追加の長期パラメータを監視するかどうかを決定することができる（ブロック２０８）。

【0077】

追加の長期パラメータが決定されないことになる場合（ブロック２０８におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの長期監視を実施するための次のスケジュールされた時間を待つ（ブロック２００におけるＹＥＳ）。追加の長期パラメータが決定されることになる場合（ブロック２０８におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが患者の心臓の正常化の成功があるという結果をもたらしたことを示すかどうかを決定するために、追加の長期パラメータを監視する（ブロック２０２）。次いで、追加の長期パラメータに基づいて、リモデリングペーシングを調節するかどうかに関して決定がなされる（ブロック２０４）。プロセッサ８０が、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが調節されるべきであることを示すと決定する場合（ブロック２０４におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングを調節し（ブロック２０６）、リモデリングペーシングの長期監視を実施するための次のスケジュールされた時間を待つ（ブロック２００におけるＹＥＳ）。一方、プロセッサ８０が、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが調節されるべきではないことを示すと決定する場合（ブロック２０４におけるＮＯ）、プロセッサ８０は、追加の長期パラメータを監視するかどうかを決定することができる（ブロック２０８）。

【0078】

このやり方では、１つの例において、プロセッサ８０は、長期パラメータが、リモデリングペーシングが調節されるべきであることを示すかどうかを決定するために、単一の長期パラメータを監視し得る。別の例では、プロセッサ８０は、長期パラメータのうちの少なくとも１つが、リモデリングペーシングが調節されるべきであることを示すかどうかを決定するために、複数の長期パラメータを監視し得る。

【0079】

１つの例によると、プロセッサ８０は、ＱＲＳ持続時間が送達されたリモデリングペーシングの結果として経時的に増加しているかどうかを決定するために、患者のＱＲＳ持続時間を監視することができる（ブロック２０２）。ＱＲＳ持続時間が増加していると決定される場合、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが調節されるべきであると決定し（ブロック２０４におけるＹＥＳ）、したがって、送達されたリモデリングペーシングのレートおよびまたは持続時間を減少させることによって調節を行い（ブロック２０６）、リモデリングペーシングの長期監視を実施するための次のスケジュールされた時間を待つ（ブロック２００におけるＹＥＳ）。一方、ＱＲＳ持続時間が増加していると決定されない場合、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが調節されるべきではないと決定する（ブロック２０４におけるＮＯ）。

【0080】

別の例では、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが送達されるべき時間期間を調節するかどうかを決定するために、１つまたは複数の概日パラメータを監視することができる（ブロック２０２）。例えば、プロセッサ８０が、上に説明されるように、午前１２時～午前５時の間など、患者が活動していない可能性が最も高い１日の予め定められた時間の間にリモデリングペーシングを送達すると仮定して、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが送達されるべき時間期間を、例えば、２０分の時間セグメントなどの予め定められた時間セグメントに分割し、２０分の時間セグメントの各々について、またはセグメントの間の予め定められた数の拍動について、その２０分の時間セグメントの間にＡＶブロックが発生していることを示す、心房から心室への伝導の欠如があるかどうかを決定することができる。次いで、プロセッサ８０は、ＡＶブロックが発生する可能性が高いと決定される、初期送達期間、すなわち、午前１２時～午前５時の間、のそれらの２０分の時間セグメントの間、リモデリングペーシングを送達しないことによって、リモデリングペーシングの送達のための時間期間を調節する（ブロック２０４）。

【0081】

以前に説明したペーシングアルゴリズムに加えて、ペースメーカは、心臓をリモデリングするために１つまたは複数のペーシングレジメンを使用することができる。別の例では、プロセッサ８０は、１日を通した患者概日リズムを単に特徴付け、それらのリズムの間に高頻度ペーシングを送達し、送達された高頻度ペーシングに基づいて、ＡＶブロックの可能性が低いことを示す、患者の心臓がより正常な様式で伝導する可能性が高いときを決定することができる。次いで、プロセッサ８０は、ＡＶブロックの可能性が低いそれらの期間の間リモデリングペーシングを送達することによって、リモデリングペーシングの送達のための時間期間を調節する（ブロック２０４）。このやり方では、プロセッサは、固定の時間期間の間リモデリングペーシングを単に送達するのではなく、概日パラメータを利用してリモデリングペーシングをいつ送達すべきかを学習または決定する。

【0082】

別の例では、プロセッサ８０は、心臓の正常化における閾値レベルの長期的改善があるかどうかを識別するために、１つまたは複数の長期パラメータを監視することができる（ブロック２０２）。例えば、プロセッサ８０は、患者の心拍出量のスロープが増加している場合、閾値レベルの長期的改善があることを決定することができる。閾値レベルの長期的改善がある場合、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングのレートおよび／または持続時間を調節することができる。別の例では、プロセッサ８０は、肺動脈圧の所望の変化、または心臓の腔の拡張を示すインピーダンスにおけるシフトなど、インピーダンスの所望の変化がある場合、閾値レベルの長期的改善があることを決定することができる。送達されたリモデリングペーシングの結果として閾値レベルの長期的改善がある場合、プロセッサ８０は、送達されたリモデリングペーシングのレートおよび／または持続時間を増加させることができる（ブロック２０６）。

【0083】

別の例では、プロセッサ８０は、１日あたり４時間の最小時間期間から１日あたり８時間の最大時間期間までの範囲など、リモデリングペーシングの送達のための予め定められたデューティサイクル範囲を利用するようにプログラムされ得る。このやり方では、送達されたリモデリングペーシングの結果として閾値レベルの長期的改善がある場合、プロセッサ８０は、最大デューティサイクルに達していない限り、送達されたリモデリングペーシングの持続時間を増加させることができる（ブロック２０６）。最大デューティサイクルに達すると、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの送達を最大デューティサイクルに維持することができる。

【0084】

図８は、本開示の例に従う、心臓リモデリングのためのペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。別の例によると、プロセッサ８０が、リモデリングペーシングの長期監視を実施する時間であることを決定すると（ブロック２００におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングの長期送達と関連付けられた１つまたは複数の長期パラメータを監視し始め（ブロック２０２）、リモデリングペーシングが一時停止されるべきかどうかを決定するために送達されたリモデリングペーシングの長期的効果を評価する。

【0085】

図８に例証されるように、長期パラメータの監視（ブロック２０２）は、プロセッサ８０が、リモデリングペーシングの送達を一時停止するか（ブロック２１０におけるＹＥＳ）、またはリモデリングペーシングの送達を現在の設定レートおよび／または持続時間に維持するか（ブロック２１０におけるＮＯ）のいずれかを決定するために、パラメータを監視することを含み得る。例えば、長期パラメータの監視（ブロック２０２）は、患者の長期安静時心拍数において変化があるかどうかを決定するために、長い時間期間にわたって患者の安静時心拍数への戻りを監視することを含み得る。

【0086】

例えば、プロセッサ８０は、送達されたリモデリングペーシングの間に生じる上昇した心拍数でのリモデリングペーシングの送達後に心拍数が安静時心拍数に戻るための時間の量と関連付けられた回復レートを決定することができる。決定された回復レートは、例えば植込み時に決定されるベースライン回復レートと比較される。例えば１週間などの長期の時間期間にわたって、決定された回復レートと関連付けられた時間の量に減少がない場合、プロセッサ８０は、長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきではないことを示すことを決定し（ブロック２１０におけるＮＯ）、したがってリモデリングペーシングの送達は、現在のレートおよび／または持続時間で継続または維持される。決定された回復レートと関連付けられた時間の量に減少がある場合、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化を結果としてもたらしたこと、したがってリモデリングペーシングの送達が一時停止されるべきであることを決定し（ブロック２１０におけるＹＥＳ）、したがって、リモデリングペーシングの送達を一時停止する（ブロック２１２）。

【0087】

別の例では、プロセッサ８０が、決定された回復レートに基づいて、長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきではないことを示すことを決定し（ブロック２１０におけるＮＯ）、したがって、リモデリングペーシングの送達が、現在のレートおよび／または持続時間で継続または維持される場合、プロセッサ８０は、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきであることを示すかどうかを決定するために、追加の長期パラメータを監視するかどうかを決定することができる（ブロック２１４）。

【0088】

別の例では、長期パラメータの監視（ブロック２０２）は、長い時間期間にわたって収縮時間間隔（ＳＴＩ）を監視して、患者の長期ＳＴＩにおいて変化があるかどうかを決定することを含み得る。現在の長期ＳＴＩは、例えば植込み時に決定されるベースラインＳＴＩと比較される。例えば、３０パーセント減少など、ＳＴＩにおいて予め定められた減少がない場合、プロセッサ８０は、長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきではないことを示すことを決定し（ブロック２１０におけるＮＯ）、したがってリモデリングペーシングの送達は、現在のレートおよび／または持続時間で継続または維持される。現在の決定されたＳＴＩにおいて予め定められた減少がある場合、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化を結果としてもたらしたこと、したがってリモデリングペーシングの送達が一時停止されるべきであることを決定し（ブロック２１０におけるＹＥＳ）、したがって、リモデリングペーシングの送達を一時停止する（ブロック２１２）。

【0089】

別の例では、プロセッサ８０が、決定されたＳＴＩの減少に基づいて、長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきではないことを示すことを決定し（ブロック２１０におけるＮＯ）、したがって、リモデリングペーシングの送達が、現在のレートおよび／または持続時間で継続または維持される場合、プロセッサ８０は、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきであることを示すかどうかを決定するために、追加の長期パラメータを監視するかどうかを決定することができる（ブロック２１４）。

【0090】

別の例では、長期パラメータの監視（ブロック２０２）は、長い時間期間にわたって、例えば、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）などのうっ血性心不全（ＣＨＦ）を診断するためのバイオマーカ標識を監視して、送達されたリモデリングペーシングが患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化を結果としてもたらしたことを示すバイオマーカにおいて変化があるかどうかを決定することを含み得る。長い時間期間にわたって測定されるバイオマーカは、例えば植込み時に決定されるベースライン尺度と比較される。バイオマーカにおいて予め定められた長期的変化がない場合、プロセッサ８０は、長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきではないことを示すことを決定し（ブロック２１０におけるＮＯ）、したがって、リモデリングペーシングの送達は、現在のレートおよび／または持続時間で継続または維持される。バイオマーカにおいて予め定められた長期的変化がある場合、プロセッサ８０は、リモデリングペーシングが患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化を結果としてもたらしたこと、したがってリモデリングペーシングの送達が一時停止されるべきであることを決定し（ブロック２１０におけるＹＥＳ）、リモデリングペーシングの送達を一時停止する（ブロック２１２）。

【0091】

別の例では、プロセッサ８０が、決定されたＳＴＩの減少に基づいて、長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきではないことを示すことを決定し（ブロック２１０におけるＮＯ）、したがって、リモデリングペーシングの送達が、現在のレートおよび／または持続時間で継続または維持される場合、プロセッサ８０は、追加の長期パラメータが、リモデリングペーシングが一時停止されるべきであることを示すかどうかを決定するために、追加の長期パラメータを監視するかどうかを決定することができる（ブロック２１４）。

【0092】

図９は、本開示の例に従う、リモデリングペーシング療法を送達する方法のフローチャートである。図９に例証されるように、リモデリングペーシングの送達が患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化を引き起こすことに効果的である可能性を増大させるため、プロセッサ８０は、複数の間隔の間リモデリングペーシングを送達することができ、この複数の間隔は、心臓の筋持久力を増大させるようなやり方でリモデリングペーシングのレートおよび／または持続時間における変動を有する。例えば、プロセッサ８０は、予め定められた持続時間の間、現在の設定レートでリモデリングペーシングを送達し（ブロック３００）、リモデリングペーシングが現在の持続時間の間現在のレートで送達されると（ブロック３０２におけるＹＥＳ）、現在のレートから次のレートへとレートを調節するかどうかを決定する（ブロック３０４）、および／または、現在の持続時間から次の持続時間へと持続時間を調節するかどうかを決定することができる（ブロック３０８）。

【0093】

このやり方では、リモデリングペーシングが現在の持続時間の間現在のレートで送達されると（ブロック３０２におけるＹＥＳ）、プロセッサ８０は、レートのみを調節して（ブロック３０６）、現在の持続時間の間調節されたレートで次のリモデリングペーシング間隔を送達するか（ブロック３１２）、持続時間のみを調節して（ブロック３１０）、調節された次の持続時間を用いて現在のレートで次のリモデリングペーシング間隔を送達するか（ブロック３１２）、現在のレート（ブロック３０６）および現在の持続時間（ブロック３１０）の両方を調節して、調節されたレートで調節された持続時間の間次のリモデリングペーシング間隔を送達するか（ブロック３１２）、または、レートもしくは持続時間に対して調節を行わず、現在のレートで現在の持続時間の間次のリモデリングペーシング間隔を送達し続けるか（ブロック３１２）のいずれかである。持続時間が、次のリモデリングペーシングの送達の間に満了すると（ブロック３０２におけるＹＥＳ）、このプロセスは、現在のリモデリングペーシング送達セッションが終了するまで、次のリモデリングペーシング送達間隔を生成するために繰り返される。

【0094】

このやり方では、プロセッサ８０は、第１のレートおよび第１の持続時間を有する第１の間隔の間リモデリングペーシングを送達し、第１の間隔の後に続く次の間隔の間のリモデリングペーシングの送達の間第１のレートおよび第１の持続時間のうちの一方または両方を調節するかどうかを決定し、この決定に応答して、次の間隔の間リモデリングペーシングを送達することができ、その結果として、次の間隔は、リモデリングペーシングが、第１のレートおよび第１の持続時間の両方、調節されたレートおよび第１の持続時間、第１のレートおよび調節された持続時間、ならびに調節されたレートおよび調節された持続時間の両方、のうちの１つを有して送達されることを含み得る。

【0095】

特に、１つの例では、リモデリングペーシングの送達は、リモデリングペーシングが患者と関連付けられた安静時心拍数をわずかに上回るレートで初期持続時間の間送達されるウォームアップ間隔、それに続いて、リモデリングペーシングが初期持続時間に対してより短い持続時間の間増加したレートで送達されるビルドアップ間隔を含み得る。ビルドアップ間隔の間のリモデリングペーシングの送達が完了すると、リモデリングペーシングは、リモデリングペーシングの上昇／減少送達を生成するために、初期間隔のレートおよび持続時間を使用して送達され得るか、増加したレート、増加した持続時間、または増加したレートおよび持続時間などで送達され得る。このやり方では、リモデリングペーシングは、筋持久力を増大させ、それによりリモデリングペーシングの送達が患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化を引き起こすことにおいて効果的である可能性を増大させるために、繰り返し上昇するおよび／または減少するパターンで送達され得る。

【0096】

１つの例では、リモデリングペーシングの送達は、リモデリングペーシングが患者の安静時レートをちょうど超える低レート（安静時心拍数から最大毎分３０回の心拍（ＨＢＭ）上回るまで心拍数を増大させるための第１のレート）で送達される１０分のウォームアップ間隔（第１の時間期間）、それに続いて、リモデリングペーシングが最大レート（第１の心拍数から最大５０ＨＢＭ上回るなど）で送達される３分の第１のビルドアップ間隔、それに続いて、リモデリングペーシングが最大レートよりも低いレートで送達される第２の間隔（例えば、２分の間隔）、それに続いて、リモデリングペーシングが最大レートで送達される第３のビルドアップ間隔（例えば、２分の間隔）、それに続いて、リモデリングペーシングが最大レートより低いレートで送達される１分の時間間隔、それに続いて、リモデリングペーシングが最大レートで送達される１分の間隔、それに続いて、リモデリングペーシングが最大レートより低いレートで送達される１分の時間間隔を含み得る。次いでこのプロセスは繰り返され得る。例えば、このアルゴリズムは、最大１日１時間繰り返し実施され得る。

【0097】

別の例では、リモデリングペーシングの送達は、同じレートであるが変化する持続時間での送達を含み得る。例えば、リモデリングペーシングの送達は、２分の間隔（第１の間隔）の間所与のレート（第１のレート）でリモデリングペーシングを送達すること、それに続いて、４分の間隔（第２の間隔）の間同じレートでリモデリングペーシングを送達すること、それに続いて、６分の間隔（第３の間隔）の間同じレートでリモデリングペーシングを送達すること、それに続いて、別の６分の間隔（第４の間隔）の間同じレートでリモデリングペーシングを送達すること、それに続いて、４分の間隔（第５の間隔）の間同じレートでリモデリングペーシングを送達すること、およびそれに続いて、２分の間隔（第６の間隔）の間同じレートでリモデリングペーシングを送達することを含み得る。別の例では、送達は、リモデリングペーシングが減少したレートおよび減少した持続時間で送達される、様々な間隔の各々の間の回復間隔（第７の間隔）を含み得る。このアルゴリズムは、最大１日１時間繰り返し実施され得る。

【0098】

別の例では、リモデリングペーシングは、リモデリングペーシングが最小レートで送達される（例えば、心拍数を最大３０ＨＢＭ上昇させる）ウォームアップ間隔（心拍数が最大２０ＨＢＭまで徐々に上がることを可能にする第１の間隔）、それに続いて、リモデリングペーシングがウォームアップ間隔の間送達される最小レートよりも大きい第１のレートで送達されるビルドアップ間隔、それに続いて、リモデリングペーシングが最小レートよりも大きく（例えば、心拍数を第１のレートより最大３０ＨＢＭ増加させる）また以前のビルドアップ間隔の間利用される第１のレートと等しいかそれよりも大きいかのいずれかである第２のレートで送達される別のビルドアップ間隔を含む階段状パターンで送達され得る。このアルゴリズムは、最大１日１時間繰り返し実施され得る。

【0099】

別の例では、リモデリングペーシングの送達は、リモデリングペーシングが高レートで送達される（心拍数を最大５０ＨＢＭ増大させる）初期間隔（最大３～５分）、それに続いて、リモデリングペーシングが減少したレートで送達される（ＨＢＭを第１の間隔から２０ＨＢＭ減少させる）次の間隔、または、リモデリングペーシングが減少したレートで送達される初期間隔、それに続いて、リモデリングペーシングが高レートで送達される次の間隔を含み得、２つを交互に含み得る。

【0100】

このやり方では、リモデリングペーシングの送達は、数日または１つもしくは複数の週など、長いまたは短い時間期間にわたって送達される異なるレートおよび／または持続時間パターンの複数の組み合わせを含み得る。加えて、回復間隔も含まれ得、この間、リモデリングペーシングの送達は、ある時間期間にわたって保留されるか、または、１つもしくは複数のウォームアップ間隔および１つもしくは複数のビルドアップ間隔の組み合わせを含み得る、リモデリングペーシングの送達のための可変パターンを可能にするために減少したレートおよび／もしくは持続時間で送達されるかのいずれかであり、結果として患者の心臓の状態の所望のレベルの正常化をもたらす。

【0101】

ＩＭＤ１６、プログラマ２４、プロセッサ８０、または様々な構成部品に帰属する技術を含め、本開示に説明される技術は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらの任意の組み合わせに少なくとも部分的に実装され得る。例えば、本技術の様々な態様は、医師もしくは患者プログラマなどのプログラマ、刺激装置、画像処理デバイス、または他のデバイスにおいて具現化される、１つまたは複数のマイクロプロセッサ、ＤＳＰ、ＡＳＩＣ、ＦＰＧＡ、または任意の他の等価の集積もしくは離散論理回路、ならびにそのような構成要素の任意の組み合わせを含む１つまたは複数のプロセッサ内に実装され得る。用語「モジュール」、「プロセッサ」、または「処理回路」は、概して、先述の論理回路のいずれかを、単独で、もしくは他の論理回路と組み合わせて、または任意の他の等価の回路を指し得る。

【0102】

そのようなハードウェア、ソフトウェア、および／またはファームウェアは、本開示に説明される様々な動作および機能をサポートするために、同じデバイス内または別個のデバイス内に実装され得る。加えて、説明されたユニット、モジュール、または構成要素のいずれかは、一緒に、または離散的であるが相互運用可能な論理デバイスとして別個に、実装され得る。モジュールまたはユニットとしての異なる特徴の描写は、異なる機能的態様を強調することを目的とし、そのようなモジュールまたはユニットが別個のハードウェアまたはソフトウェア構成要素によって実現されなければならないことを必ずしも示唆しない。むしろ、１つまたは複数のモジュールまたはユニットと関連付けられた機能性は、別個のハードウェアもしくはソフトウェア構成要素によって実施され得るか、または共通もしくは別個のハードウェアもしくはソフトウェア構成要素内に統合され得る。

【0103】

ソフトウェアに実装されるとき、本開示に説明されるシステム、デバイス、および技術のものとされる機能性は、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＮＶＲＡＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気データ記憶媒体、光学データ記憶媒体、または同様のものなど、コンピュータ可読媒体上の命令として具現化され得る。命令は、本開示に説明される機能性の１つまたは複数の態様をサポートするために１つまたは複数のプロセッサによって実行され得る。

【0104】

１つの例では、本明細書に説明される運動レジメンは、患者が眠っている間に実施されるが、運動レジメンは、任意の患者データの検出（例えば、無活動性の検出）なしに実施され得る。加えて、運動レジメンは、診断目的のために使用されるのではなく、むしろ、心臓を運動させることは、心臓をリモデリングする目的のためである。
例証的な実施形態

【実施例1】

【0105】

患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するステップと、
送達されたリモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視するステップと、
監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定するステップと、
決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するステップと、を含む、方法。

【実施例2】

【0106】

心臓リモデリングペーシングを患者に送達するための心臓デバイスであって、
ハウジングと、
患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するためにハウジングに電気的に接続された複数の電極と、
ハウジング内に位置付けられたプロセッサであって、
送達された心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを決定し、
監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定し、
決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するように構成される、プロセッサと
を備える、心臓デバイス。

【実施例3】

【0107】

監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定することが、
リモデリングペーシング療法の送達中に組織潅流を決定することと、
決定された組織潅流を、心臓リモデリングペーシングが患者に送達される前に決定されるペーシングされていないベースライン組織潅流レベルと比較することと、を含み、
監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定することが、比較に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有していたかどうかを決定することを含む、実施例１または２に記載の方法またはデバイス。

【実施例4】

【0108】

決定された組織潅流を、心臓リモデリングペーシングが患者に送達される前に決定されるペーシングされていないベースライン組織潅流レベルと比較することが、ベースライン組織潅流レベルに対して組織潅流の増加があるかどうかを決定することを含み、
比較に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対して効果を有していたかどうかを決定することが、ベースライン組織潅流レベルに対して組織潅流の増加があることに応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対して効果を有していたと決定することを含み、
決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、組織潅流の増加を決定することに応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することを含む、実施例３に記載の方法またはデバイス。

【実施例5】

【0109】

ベースライン組織潅流レベルに対して組織潅流の増加があることに応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対して効果を有していたと決定することが、心拍出量信号のスロープが増加しているかどうかを決定することを含み、
組織潅流の増加を決定することに応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、心拍出量信号のスロープが増加していると決定することに応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することを含む、実施例４に記載の方法またはデバイス。

【実施例6】

【0110】

監視に応答して、心臓リモデリングペーシングが心臓の正常化に対する効果を有するかどうかを決定することが、心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することを含み、
決定された心臓の正常化に対する効果に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいことに応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することを含む、実施例１～５のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例7】

【0111】

心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
心臓リモデリングペーシングの送達中に発生する心室性期外収縮（ＰＶＣ）の増加があったかどうかを決定することと、
ＰＶＣの増加に応答して、心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいと決定することとを含む、実施例６に記載の方法またはデバイス。

【実施例8】

【0112】

心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
心臓リモデリングペーシングの送達中に心音信号を検知することと、
検知された心音信号に応答してＳ１およびＳ２心音の振幅の減少ならびにＳ３心音が検知されることのうちの一方に応答して、心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいと決定することを含む、実施例６または７に記載の方法またはデバイス。

【実施例9】

【0113】

心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
心臓リモデリングペーシングの送達中、バイオマーカ標識の増加が、心不全を示す閾値よりも大きいかどうかを決定することと、
バイオマーカ標識の増加が、心不全を示す閾値よりも大きいことに応答して、心臓の正常化に対する効果が、症状回避閾値よりも大きいと決定することとを含む、実施例６～８のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例10】

【0114】

バイオマーカ標識が、脳性ナトリウム利尿ペプチドを含む、実施例９に記載の方法またはデバイス。

【実施例11】

【0115】

送達されたリモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータを監視することが、心臓信号を検知することを含み、
心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいかどうかを決定することが、
心臓リモデリングペーシングの送達中、検知された心臓信号のＳＴセグメント測定値の増加があったかどうかを決定することと、
ＳＴセグメント測定値の増加があることに応答して、心臓の正常化に対する効果が症状回避閾値よりも大きいと決定することとを含む、実施例６～１０のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例12】

【0116】

１つまたは複数のパラメータが、組織潅流、心房潅流、推定肺動脈圧（ｅＰａｄ）、右心室圧、左心室圧、ＰＶＣ、ＳＴセグメント測定値、バイオマーカ標識、心音、およびインピーダンスを含む、実施例１～１１のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例13】

【0117】

患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するステップと、
送達された心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータの短期監視を実施するステップと、
心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視するステップと、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定するステップと、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するステップと、を含む、方法。

【実施例14】

【0118】

心臓リモデリングペーシングを患者に送達するための心臓デバイスであって、
ハウジングと、
患者の心臓の状態の正常化を刺激するために心臓リモデリングペーシングを送達するためにハウジングに電気的に接続された複数の電極と、
ハウジング内に位置付けられたプロセッサであって、
送達された心臓リモデリングペーシングに応答して、１つまたは複数のパラメータの短期監視を実施し、
心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視し、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定し、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節するように構成されるプロセッサと
を備える、心臓デバイス。

【実施例15】

【0119】

心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視することが、心臓リモデリングペーシングの送達中、心臓信号を検知することを含み、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、
検知された心臓信号に応答して、予め定められた長期の時間期間にわたってＱＲＳ持続時間を決定することと、
ＱＲＳ持続時間が増加しているかどうかを決定することと、を含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、ＱＲＳ持続時間が増加していると決定されることに応答して、ＱＲＳ持続時間に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することを含む、実施例１３または１４に記載の方法またはデバイス。

【実施例16】

【0120】

方法、またはデバイスのプロセッサは、
予め定められた時間期間中、心臓リモデリングペーシングを送達すること、および
心臓リモデリングペーシングが送達される時間期間を予め定められた時間セグメントに分割すること、をさらに含み、またはこれを行うようにさらに構成され、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、予め定められた時間セグメントの各々について、ＡＶブロックが発生しているかどうかを決定することを含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、ＡＶブロックが発生すると決定される予め定められた時間セグメントに応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を調節することを含む、実施例１３～１５のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例17】

【0121】

監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、
心拍出量信号のスロープが増加しているかどうかを決定することと、
心拍出量信号のスロープが増加していると決定することに応答して、心臓の正常化の長期的改善を決定することとを含む、実施例１３～１６のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例18】

【0122】

心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視することが、心臓リモデリングペーシングの送達中、心臓信号を検知することを含み、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、検知された心臓信号に応答して、心腔の拡張を示すインピーダンスにおいて予め定められた変化があるかどうかを決定することを含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、決定されたインピーダンスの変化に応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を調節することを含む、実施例１３～１７のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例19】

【0123】

監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、心臓リモデリングペーシングの長期送達中の肺動脈圧の変化を決定することを含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、決定された肺動脈圧の変化に応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を調節することを含む、実施例１３～１８のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例20】

【0124】

短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、決定された長期的効果に応答して、心臓リモデリングペーシングのデューティサイクルを調節することを含む、実施例１３～１９のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例21】

【0125】

監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、
心臓リモデリングペーシングの送達後に心拍数が安静時心拍数に戻るための時間の量と関連付けられた回復レートを決定することと、
決定された回復レートをベースライン回復レートと比較することとを含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、比較に応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を一時停止するかどうかを決定することを含む、実施例１３～２０のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例22】

【0126】

心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視することが、心臓リモデリングペーシングの送達中、心臓信号を検知することを含み、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、検知された心臓信号に応答して、収縮時間間隔において予め定められた変化があるかどうかを決定することを含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、決定された収縮時間間隔の変化に応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を一時停止するかどうかを決定することを含む、実施例１３～２１のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例23】

【0127】

監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、
心臓リモデリングペーシングの送達中、心不全を示すバイオマーカ標識の長期的変化を決定することと、
バイオマーカ標識の長期的変化が、心臓の正常化に対する長期的効果があることを示すかどうかを決定することと、を含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、バイオマーカ標識の長期的変化が、心臓の正常化に対する長期的効果があることを示すことに応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を一時停止することを含む、実施例１３～２２のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【実施例24】

【0128】

バイオマーカ標識が、脳性ナトリウム利尿ペプチドを含む、実施例２３に記載の方法またはデバイス。

【実施例25】

【0129】

心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を示す１つまたは複数の長期パラメータを監視することが、長い時間期間にわたって収縮時間間隔（ＳＴＩ）を監視して長期ＳＴＩを生成することを含み、
監視に応答して、心臓の正常化に対する送達された心臓リモデリングペーシングの長期的効果を決定することが、長期ＳＴＩをベースラインＳＴＩと比較することを含み、
短期監視および心臓の正常化に対する決定された長期的効果のうちの一方または両方に応答して、心臓リモデリングペーシングを調節することが、比較に応答して、心臓リモデリングペーシングの送達を一時停止するかどうかを決定することを含む、実施例１３～２４のいずれか一項に記載の方法またはデバイス。

【0130】

本開示は、例証的な実施形態を参照して提供されており、制限的意味に解釈されることは意味されない。先に説明されるように、当業者は、他の様々な例証的な応用が、本明細書に説明される装置および方法の有益な特徴を利用するために、本明細書に説明されるような技術を使用し得るということを認識するものとする。例証的な実施形態の様々な修正形態、ならびに本開示の追加の実施形態は、本説明への参照の際に明白であるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】