特許 7565912 透析移行又は腎死の抑制のための薬剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-03

(45)【発行日】2024-10-11

(54)【発明の名称】透析移行又は腎死の抑制のための薬剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5585 20060101AFI20241004BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241004BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5585

A61K45/00

A61P13/12

A61P43/00 121

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2021504839

(86)(22)【出願日】2020-12-23

(86)【国際出願番号】 JP2020048091

(87)【国際公開番号】W WO2021132302

(87)【国際公開日】2021-07-01

【審査請求日】2023-09-22

(31)【優先権主張番号】P 2019231495

(32)【優先日】2019-12-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000003159

【氏名又は名称】東レ株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】000006677

【氏名又は名称】アステラス製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】車谷 元

(72)【発明者】

【氏名】岡田 清伸

(72)【発明者】

【氏名】山田 尚弘

(72)【発明者】

【氏名】桐山 尚

(72)【発明者】

【氏名】加納 浩之

(72)【発明者】

【氏名】山田 俊介

【審査官】堂畑 厚志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第１６／３１９４９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２００５－２３２００３（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第０４／９８６１１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第００／６７７４８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】NAKAMOTO, Hidemoto et al.，Effects of Sustained-Release Beraprost in Patients With Primary Glomerular Disease or Nephrosclerosi，Therapeutic Apheresis and Dialysis，2020年02月，24 (1)，pp. 42-55，DOI: 10.1111/1744-9987.12840

【文献】KOYAMA, Akio et al.，Orally active prostacyclin analogue beraprost sodium in patients with chronic kidney disease: a rand，BMC Nephrology，2015年，16: 165，DOI: 10.1186/s12882-015-0130-5

【文献】NAKAMOTO, Hidemoto et al.，A multinational phase IIb/III trial of beraprost sodium, an orally active prostacyclin analogue, in，BMC Nephrology，2014年，15: 153，DOI: 10.1186/1471-2369-15-153

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ９／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ４７／００－４７／６９

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤であって、

【化1】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
前記一般式（Ｉ）で示される化合物が、血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に、１日あたり２２０～２６０μｇ投与されるように用いられる、透析移行又は腎死の抑制のための薬剤。

【請求項2】

前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、請求項１記載の薬剤。

【請求項3】

前記原発性糸球体疾患又は前記腎硬化症患者は、慢性腎臓病疫学共同研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：ＣＫＤ－ＥＰＩ）式で算出した推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満である、請求項１又は２記載の薬剤。

【請求項4】

前記原発性糸球体疾患又は前記腎硬化症患者は、前記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤を、食後に１回、前記一般式（Ｉ）で示される化合物として１２０μｇ投与した時の投与後２～６時間における血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上である、請求項１～３のいずれか一項記載の薬剤。

【請求項5】

アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として組み合わせてなる、請求項１～４のいずれか一項記載の薬剤。

【請求項6】

アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する別個の製剤と、同時に、別々に又は順次に投与されるように用いられる、請求項１～４のいずれか一項記載の薬剤。

【請求項7】

透析移行又は腎死の抑制のための治療又は予防において、同時に、別々に又は順次に投与されるように用いられるための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの製剤を別個に含む、請求項１～４のいずれか一項記載の薬剤。
（ａ）前記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する経口徐放性製剤
（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する製剤

【請求項8】

アンジオテンシン変換酵素阻害薬と併用される、請求項１～４のいずれか一項記載の薬剤。

【請求項9】

下記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤であって、

【化2】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
前記一般式（Ｉ）で示される化合物が、栄養障害のある原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に、１日あたり２２０～２６０μｇ投与されるように用いられる、透析移行又は腎死の抑制のための薬剤。

【請求項10】

前記栄養障害は、Protein Energy Wasting（ＰＥＷ）又はその予備軍である、請求項９記載の薬剤

【請求項11】

前記栄養障害は、ＰＥＷの４つの構成要素を１つでも満たす栄養障害である、請求項９又は１０記載の薬剤。

【請求項12】

前記栄養障害は、悪液質、サルコペニア又はフレイルである、請求項９～１１のいずれか一項記載の薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の患者群に投与される透析移行又は腎死の抑制のための薬剤に関する。

【背景技術】

【0002】

透析や腎移植を必要とする末期腎不全患者の世界的な増加が続いており、その著しい社会的な負担が問題になっている。

【0003】

末期腎不全に至る原疾患には、慢性糸球体腎炎等の原発性糸球体疾患、糖尿病性腎症等の続発性糸球体疾患、尿細管及び間質性腎炎等がある。慢性腎不全の中でも、原疾患が糖尿病性腎症と非糖尿病性腎症では病態に違いがあり、国際腎臓病ガイドラインであるKidney Disease: Improving Global Outcomes（以下、ＫＤＩＧＯと略す）が２０１２年に改訂した慢性腎臓病（以下、ＣＫＤと略す）の重症度分類においても、原疾患を糖尿病とする場合と非糖尿病とする場合で大別されることになった。

【0004】

この非糖尿病性の腎障害又は慢性腎不全の中で、原発性糸球体疾患と腎硬化症は主要な部分を占めている。近年、糖尿病の増加に伴い、糖尿病性腎症が透析の原因疾患に占める割合は世界中で増加している。一方、東アジアにおいて、ＩｇＡ腎症をはじめとする原発性糸球体疾患は、透析理由の首位又は２位を占め、特に中国においては透析原因の首位を占める。また腎硬化症も、アジアのほとんど国で透析理由の第３位を占めるほか、近年の動脈硬化性疾患の増加とともに世界的に増大の傾向が続いている。

【0005】

また、近年、糖尿病の治療に対して新たな糖尿病治療剤が広く使用されるようになり、患者の血糖コントロールがさらに良好に行われるようになったことから、これらの薬剤で治療することによって糖尿病性腎症の予後の向上が期待され、一部の薬剤では大規模臨床試験で良好な成績が得られている。しかしながら、非糖尿病性の慢性腎障害の治療の方法は、あまり進んでいないのが現状である。

【0006】

いったん壊れた糸球体は再生しないとされることから、慢性腎障害に対する治療の目的は、腎障害の進行をできるだけゆるやかにすることである。現行の実治療として、塩分制限や低蛋白食中心の食事療法のほか、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（以下、ＡＣＥＩと略す）やアンジオテンシン受容体拮抗薬（以下、ＡＲＢと略す）をはじめとする降圧薬が用いられる。また、透析が近づき尿毒症症状が認められる場合には、その原因となる物質を消化管内から吸着除去する球形吸着炭（日本、韓国及び台湾で販売）が用いられている。

【0007】

しかしながら、これらの治療によっても末期腎不全の患者数は世界的に増加し続けており、慢性腎不全の進行を確実に遅らせることができる新たな治療法が切望されている。

【0008】

ベラプロストナトリウム（以下、ＢＰＳと略す）は、日本において発明されたプロスタサイクリン（ＰＧＩ_２ともいう）誘導体であり、慢性動脈閉塞症、肺動脈性肺高血圧症の治療薬として、日本をはじめアジア各国で広く用いられている。ＢＰＳを有効成分として含有する慢性腎不全の予防又は治療剤が報告されている（特許文献１）。特許文献１には、腎不全モデルラットにＢＰＳを投与すると、血清クレアチニン値の上昇を抑制するとともに腎の組織障害を軽減することが記載されている。また、自然発症の慢性腎臓病ネコへのＢＰＳの投与によって、腎機能の低下が抑制されることが報告されている（非特許文献１）。

【0009】

また、慢性腎不全患者にＢＰＳを１回２０μｇ、１日３回、６ヶ月間投与した際、腎機能の低下速度を示す血清クレアチニン値の逆数の時間変化直線の傾きが、ＢＰＳ投与群で緩やかになることが報告されている（非特許文献２）。本臨床例において使用された薬剤は、当時日本で医薬品として製造販売承認を受けていた、ＢＰＳ速放錠のドルナー（商標）錠（アステラス製薬株式会社）あるいはプロサイリン（商標）錠（科研製薬株式会社）である。

【0010】

さらに非特許文献２に引き続いて、慢性腎不全患者にＢＰＳを１回２０μｇ、１日３回、最大５４か月まで長期継続投与した結果が報告されている（非特許文献３）。本結果によれば、ＢＰＳ投与開始前の血清クレアチニン値が１．９ｍｇ／ｄｌ以下の患者群では、最大５４か月間透析移行が見られなかったものの、ＢＰＳ投与開始前の血清クレアチニン値が２．８ｍｇ／ｄｌ以上の患者群は２４か月以内に透析に移行し、血清クレアチニン値が１．９～２．８ｍｇ／ｄｌの患者群では、血清クレアチニン値が２．２ｍｇ／ｄｌ以上になると、ＢＰＳの効果が認められなくなることが報告されている。

【0011】

ＢＰＳ速放錠では、１日３回ないし４回の服薬が必要であることから、１日２回投与型のＢＰＳ徐放錠が開発され、肺動脈性肺高血圧症を適応として日本での製造販売承認が得られ、ケアロード（商標）ＬＡ錠（アステラス製薬株式会社）又はベラサス（商標）ＬＡ錠（科研製薬株式会社）として、臨床応用されている。このＢＰＳ徐放錠を用いた、原発性糸球体疾患及び腎硬化症患者を原疾患とする慢性腎不全患者を対象とした臨床試験が実施された。

【0012】

まず、用量設定試験として、ＢＰＳ徐放錠を用い、１日用量として１２０μｇ又は２４０μｇ、１日２回投与での用法・用量で、６か月間投与した試験が実施された。主要評価項目であるクレアチニンの逆数の時間変化直線の、治療期と観察期の傾きの差は、２４０μｇ群のプラセボ群に対する優越性が認められなかった。１２０μｇ群のプラセボ群に対する優越性も同様に認められなかった。しかしながら、本評価項目については、いずれの実薬群もプラセボ群を上回ったものの、１２０μｇ群の方が有効性が高く、用量反応性も明確ではなかった。有効性の指標として、投与期間の血清クレアチニン値については、プラセボ群が投与開始前に比べて１．１６９倍に上昇したのに対し、ＢＰＳ１２０μｇ及び２４０μｇ投与群では、その上昇が、それぞれ１．０６９及び１．０６４倍に抑制され、有効性が示唆されている（非特許文献４）。

【0013】

本結果に基づいて、Ｐ－ＩＩｂ／ＩＩＩ試験が設計され（非特許文献５）、日本を含むアジア７か国で実施された（ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験）。これは、血清クレアチニン値の倍化、６ｍｇ／ｍｌへの到達、透析移行及び腎移植を腎複合エンドポイントとし、１２０μｇ又は２４０μｇのＢＰＳ徐放錠の投与によって、プラセボ投与に比較してその発現までの期間が延長されるかを主要評価項目とした試験であり、ＢＰＳの投与期間は２～４年であった。

【0014】

対象患者は、Ｐ－ＩＩ試験と同じ原発性糸球体疾患及び腎硬化症患者を原疾患とする慢性腎不全患者であり、エントリー時の血清クレアチニン値は２．０～４．５ｍｇ／ｄｌであった。本試験の結果は、非特許文献６に報告されたとおり、１２０μｇＢＰＳ投与群及び２４０μｇＢＰＳ投与群の両群とも、腎複合エンドポイントだけでなく、透析への移行までの期間を全く抑制しないことが示されている。

【0015】

ヒトにおいて、腎機能評価の指標として血清クレアチニン値、性別、必要に応じて人種を考慮することで示される推算糸球体濾過量（以下、ｅＧＦＲと略す）が、どの程度低下すれば、透析への移行や腎死を予測できるかが検討されている。その結果、ｅＧＦＲが初期値より３０％～４０％低下（血清クレアチニン値では、３０％～４０％以上の上昇に相当する）を指標とすれば、透析や移植への到達を予測する指標として有用であるが、それよりも少ない低下率では、透析や移植を予測するのに妥当ではないことが報告されている（非特許文献７）。このことからも、Ｐ－ＩＩ試験の結果である、ヒトにおいて、プラセボ群では、血清クレアチニン値が投与前に比べて１．１６７倍に上昇したが、ＢＰＳ投与によってその上昇が、１．０６９あるいは１．０６４倍に抑制されたとの知見から、透析や移植までの期間の延長は予測できず、事実、透析移行をイベントとした実際の臨床試験でも透析や腎死の抑制は認められなかった（非特許文献６）。

【0016】

慢性腎不全患者の栄養障害、特に低栄養状態が、慢性腎不全の進行だけでなく、予後の重要な危険因子になることが、近年特に注目されている。慢性腎不全患者の栄養障害は、単なる低栄養とは質的に異なる点があるとして、国際腎疾患栄養代謝学会と国際腎臓学会は２００８年にProtein Energy Wasting（以下、ＰＥＷと略す）という新しい概念を提唱した。ＰＥＷとは、腎不全患者において、体蛋白（骨格筋・血液中の蛋白質）やエネルギー源（体脂肪）の貯蔵量が減少して引き起こされる低栄養状態を指す。またＰＥＷでは消化管・中枢神経系の食欲関連ホルモンの異常に伴う食欲低下が生じるほか、代謝性アシドーシス・炎症等に起因する蛋白異化・エネルギー代謝亢進により、脂肪のみならず筋肉等の体蛋白も失われるサルコペニア（筋肉量減少）をきたす病態となる。

【0017】

また通常の低栄養は栄養摂取量の相対的な不足に起因するが、腎不全の患者においては尿毒症症状や炎症、体蛋白質の異化亢進等の消耗に関連する要因が重なりあうことにより、栄養摂取量の減少と関連しない除脂肪体重の減少をも認めることがあり、これがＰＥＷの特徴の一つとされている。

【0018】

ＰＥＷは以下の表１に示す診断基準により診断することができる（非特許文献８）。大きく４つのカテゴリーがあり、「Serum chemistry」、「Body mass」、「Muscle mass」「Dietary intake」に分けられ、それぞれのカテゴリー中の１項目でも該当するカテゴリーが、４つのうち３つ以上ある場合は、ＰＥＷと診断され、保存期のＣＫＤ患者の約３０から５０％が、ＰＥＷの診断基準に当てはまるといわれている。

【表1】

【0019】

腎疾患患者の低栄養状態であるＰＥＷはもちろん予後不良因子であり、ＰＥＷを引き起こさないようにすることは非常に大切である。さらに、一般的な栄養状態の評価項目もこのＰＥＷ診断基準に含まれていることから、たとえＰＥＷの診断基準には当てはまらなくても（１項目でも該当するカテゴリーが４つのうち３つ以上ない場合でも）、該当する項目を少しでも減らすよう栄養管理を行っていくことが重要と考えられている（非特許文献８）。

【0020】

低栄養の評価には、総リンパ球数（ＴＬＣ）も多く用いられ、免疫能の指標となる。ＴＬＣ（／ｍｍ^３）＝ＷＢＣ（白血球数）×ＴＬＣ％（白血球中のリンパ球数の割合）／１００で示され、１，５００／ｍｍ^３未満が中等度の低栄養の指標となる。

【0021】

慢性腎不全においては、腎機能の低下をできるだけ遅くするために、蛋白質の摂取の制限を中心とした食事療法が実施されることが多く、また、栄養障害のリスク患者である高齢者が多いことも、栄養障害をもたらすリスク因子となっている。

【0022】

悪液質とは「基礎疾患によって引き起こされ、脂肪量の減少の有無にかかわらず、筋肉量の減少を特徴とする複合的代謝異常の症候群である。」と規定されて、ＰＥＷが重篤化した段階ととらえられる。悪液質の臨床的特徴は、成人の場合は体重減少で、小児の場合は成長障害としてあらわれる。

【0023】

また、サルコペニアは、「高齢期にみられる骨格筋量の減少と筋力もしくは身体機能（歩行速度等）の低下」により定義される。European Working Group on Sarcopenia in Older People（以下、ＥＷＧＳＯＰと略す）から操作的定義が発表されたのに続き、日本人を含むアジアの疫学データを元にしたAsian Working Group for Sarcopenia（以下、ＡＷＧＳと略す）等、各種の定義が報告されている。これらはいずれも骨格筋量の減少を必須とし、筋力低下又は身体機能低下のいずれかあるいは双方を含むものである（非特許文献９）。近年では、種々病態による骨格筋量の低下、いわゆる二次性サルコペニアが注目されており、慢性腎臓病あるいは慢性腎不全も二次性サルコペニアを多く生じる疾患として知られている。慢性腎臓病患者におけるサルコペニアの発症や進展には、腎機能の低下を緩和するための蛋白質の摂取制限も関与していると考えられている。

【0024】

フレイルは、「加齢とともに心身の活力（運動機能や認知機能等）が低下し、複数の慢性疾患の併存等の影響もあり、生活機能が障害され、心身の脆弱性が出現した状態であるが、一方で適切な介入・支援により、生活機能の維持向上が可能な状態像」（非特許文献１０)とされており、健康な状態と日常生活でサポートが必要な介護状態の中間を意味する。これまでフレイルについて、多くの定義が提唱されている（非特許文献１１）。慢性腎不全患者においてフレイルを合併した場合には、その予後が不良であることが認められている。

【0025】

最近、ＳＧＬＴ２阻害剤が糖尿病性腎症に極めて有効であるとの大規模臨床試験成績が発表されて注目を集めている。しかしながら、ＳＧＬＴ２阻害剤は、尿細管からの糖の再吸収を阻害することが主な作用メカニズムであり、体重の減少をもたらす。この体重減少には、体脂肪の減少だけでなく、筋肉量の減少が同程度関与することが知られていることから、ＰＥＷ等の栄養障害の患者や、筋肉量が少ないサルコペニアやフレイルの患者に投与するには、こうした障害を助長し腎不全の悪化や死亡リスクの上昇のリスクが否定できないことから、必ずしも使用しやすいとはいえなかった。

【0026】

また、ラット慢性腎不全モデルにおいて、ＢＰＳとＡＲＢやＡＣＥＩ等のアンジオテンシン系阻害剤との併用により、アンジオテンシン系阻害剤の腎障害進行抑制効果、すなわち血清クレアチニン値の上昇抑制効果が増強されることが報告されている（特許文献２）。ただ、本例においては、ラット腎不全モデルにおいて、ＡＲＢとＡＣＥＩが同等の併用効果をもつことが記載されているだけであり、臨床においてＢＰＳとＡＣＥＩとの併用によって、透析あるいは腎死を抑制できるかについては、何ら示唆されていなかった。

【0027】

このように、従来の公知文献からは、ＢＰＳの速放錠又は徐放錠のいずれの場合にも、ヒトにおいて、透析移行だけでなく、透析又は腎移植で定義される腎死までの期間の延長も認められないと考えられてきた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0028】

【文献】国際公開第２０００／０６７７４８号

【文献】国際公開第２００４／０９８６１１号

【非特許文献】

【0029】

【文献】Takenaka et al. J Vet Intern Med (2018) 32, 236.

【文献】Fujita et al. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids (2001) 65(4), 223-227.

【文献】藤田ら 血管医学 (2006), Vol.7, p.281.

【文献】Koyama et al. BMC Nephrology (2015) 16, 165.

【文献】Nakamoto et al. BMC Nephrology (2014) 15, 153.

【文献】Nakamoto et al. Ther Apher Dial. 2019 May 23. doi: 10.1111/1744-9987.12840.

【文献】Levey et al. Am J Kidney Dis. (2014) 64, 821-835.

【文献】濱田ら 四国医誌 69巻5,6号 p.211～214, 2013.

【文献】サルコペニア診療ガイドライン2017年版2ページ）

【文献】平成27年度厚生労働科学研究費補助金「後期高齢者の保健事業のあり方に関する研究」 平成27年度総括・分担研究報告書

【文献】野藤ら、月刊地域医学 Vol.32 No.4, p.312-320, 2018.

【文献】Kajikawa et al. Arzneimittelforschung (1989) 39, 495-9.

【文献】Shimamura et al. J Clin Pharmacol. （2017）57, 524-535.

【文献】Levey, et al. Ann Intern Med 150 (2009), 604-612.

【文献】日本腎臓学会、エビデンスに基づくＣＫＤ診療ガイドライン、(2009)、３ページ

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0030】

本発明は、特定の患者群に対し式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤を投与することにより、透析移行又は腎死を抑制する薬剤を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0031】

すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）下記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤であって、

【化1】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に、１日あたり２２０～２６０μｇ投与されるように用いられる、透析移行又は腎死の抑制のための薬剤。
（２）上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、上記（１）記載の薬剤。
（３）上記原発性糸球体疾患又は上記腎硬化症患者は、慢性腎臓病疫学共同研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：以下、ＣＫＤ－ＥＰＩと略す）式で算出した推算糸球体濾過量が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満である、上記（１）又は（２）記載の薬剤。
（４）上記原発性糸球体疾患又は上記腎硬化症患者は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤を、食後に１回、上記一般式（Ｉ）で示される化合物として１２０μｇ投与した時の投与後２～６時間における血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上である、上記（１）～（３）のいずれか記載の薬剤。
（５）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として組み合わせてなる、上記（１）～（４）のいずれか記載の薬剤。
（６）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する別個の製剤と、同時に、別々に又は順次に投与されるように用いられる、上記（１）～（４）のいずれか記載の薬剤。
（７）透析移行又は腎死の抑制のための治療又は予防において、同時に、別々に又は順次に投与されるように用いられるための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの製剤を別個に含む、上記（１）～（４）のいずれか記載の薬剤。
（ａ）上記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する経口徐放性製剤
（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する製剤
（８）アンジオテンシン変換酵素阻害薬と併用される、上記（１）～（４）のいずれか記載の薬剤。
（９）下記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤であって、

【化2】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、栄養障害のある原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に、１日あたり２２０～２６０μｇ投与されるように用いられる、透析移行又は腎死の抑制のための薬剤。
（１０）上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、上記（９）記載の薬剤。
（１１）上記栄養障害は、Protein Energy Wasting（ＰＥＷ）又はその予備軍である、上記（９）又は（１０）記載の薬剤
（１２）上記栄養障害は、ＰＥＷの４つの構成要素を１つでも満たす栄養障害である、上記（９）～（１１）のいずれか記載の薬剤。
（１３）上記栄養障害が、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が２３未満又は血清アルブミンが３．８ｇ／ｄｌ未満を満たす栄養障害である、上記（９）～（１２）のいずれか記載の薬剤。
（１４）上記栄養障害は、悪液質、サルコペニア又はフレイルである、上記（９）～（１３）のいずれか記載の薬剤。
（１５）対象患者の血清クレアチニン値が、２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満である、上記（９）～（１４）のいずれか記載の薬剤。
（１６）対象患者の慢性腎臓病疫学共同研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：ＣＫＤ－ＥＰＩ）式で算出した推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満である、上記（９）～（１４）のいずれか記載の薬剤。
（１７）上記原発性糸球体疾患又は上記腎硬化症患者は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤を、食後に１回、上記一般式（Ｉ）で示される化合物として１２０μｇ投与した時の投与後２～６時間における血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上である、上記（９）～（１６）のいずれか記載の薬剤。
（１８）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として組み合わせてなる、上記（９）～（１７）のいずれか記載の薬剤。
（１９）上記栄養障害は、低栄養状態である、上記（９）～（１８）のいずれか記載の薬剤。
（２０）上記栄養障害は、総リンパ球数が１５００／ｍｍ^２未満であることで示される、上記（９）～（１９）のいずれか記載の薬剤。
（２１）下記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤であって、

【化3】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、慢性腎臓病疫学共同研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration：ＣＫＤ－ＥＰＩ）式で算出した推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満である原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に、１日あたり２２０～２６０μｇ投与されるように用いられる、透析移行又は腎死の抑制のための薬剤。
（２２）上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、ベラプロストナトリウムである、上記（２１）に記載の薬剤。
（２３）上記原発性糸球体疾患又は上記腎硬化症患者は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤を、食後に１回、上記一般式（Ｉ）で示される化合物として１２０μｇ投与した時の投与後２～６時間における血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上である、上記（２１）又は（２２）記載の薬剤。
（２４）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として組み合わせてなる、上記（２１）～（２３）のいずれかに記載の薬剤。
（２５）下記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する徐放性製剤とアンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分との組み合わせてなり、

【化4】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］
上記一般式（Ｉ）で示される化合物が、原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に、１日あたり２２０～２６０μｇ投与されるように用いられる、透析移行又は腎死の抑制のための薬剤。
（２６）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する別個の製剤と、同時に、別々に又は順次に投与されるように用いられる、上記（２５）記載の薬剤。
（２７）透析移行又は腎死の抑制のための治療又は予防において、同時に、別々に又は順次に投与されるように用いられるための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの製剤を別個に含む、上記（２５）又は（２６）記載の薬剤。
（ａ）上記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する経口徐放性製剤
（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分として含有する製剤
（２８）アンジオテンシン変換酵素阻害薬と併用される、上記（２５）～（２７）のいずれか記載の薬剤。

【発明の効果】

【0032】

本発明の薬剤は、治療開始前の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に投与することにより、透析移行又は腎死を抑制することができる。

【0033】

また、本発明の組み合わせ製剤は、慢性腎不全患者に投与することにより、透析移行又は腎死を抑制することができる。

【0034】

さらに、本発明の薬剤は、ＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出した推算糸球体濾過量(ｅＧＦＲ)が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に投与することにより、透析移行又は腎死を抑制することができる。

【0035】

さらに、本発明の薬剤は、治療開始前に栄養障害を合併した原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に投与することにより、透析移行を抑制することができる。

【図面の簡単な説明】

【0036】

【図1】図１は、投与開始前の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の日本人患者群に対してＢＰＳ又はプラセボを投与した後の非イベント生存率（event-free survival）の推移を示す図である。イベントとしては、透析移行とした。

【図2】図２は、１回１２０μｇのＢＰＳ徐放錠を食後投与した際の、投与後２～６時間の血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上であった日本人患者群において、イベントを透析移行とした際の、１日２４０μｇのＢＰＳ投与群の結果を示す図である。

【図3】図３は、２４０μｇの日本人及び日本以外のアジア人のＢＰＳ投与群のうち、ＡＣＥＩとの併用を行った患者群と、併用を行わなかった患者群において、透析移行をイベントとした場合の結果を示す図である。

【図4】図４は、投与開始前のボディマスインデックス（以下、ＢＭＩと略す）が２３未満の日本人及び日本人以外のアジア人の慢性腎不全患者に対して、ＢＰＳ２４０μｇ又はプラセボを投与した後の非イベント生存率の推移を示す図である。イベントとしては、透析移行とした。

【図5】図５は、投与開始前のＢＭＩが２３未満の日本人の慢性腎不全患者に対して、ＢＰＳ２４０μｇ又はプラセボを投与した後の非イベント生存率の推移を示す図である。イベントとしては、透析移行とした。

【図6】図６は、投与開始前の血清アルブミンが３．８ｇ／ｄｌ未満の日本人の慢性腎不全患者に対して、ＢＰＳ２４０μｇ又はプラセボを投与した後の非イベント生存率の推移を示す図である。イベントとしては、透析移行とした。

【図7】図７は、投与開始前の総リンパ球数が１５００／ｍｍ^３未満の日本人の慢性腎不全患者に対して、ＢＰＳ２４０μｇ又はプラセボを投与した後の非イベント生存率の推移を示す図である。イベントとしては、透析移行とした。

【発明を実施するための形態】

【0037】

本発明に用いることのできる徐放性製剤は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物を含有する。

【化5】

［式中、Ｒは、水素又は薬理学的に許容される陽イオンを表す。］

【0038】

薬理学的に許容できる陽イオンとしては、ナトリウム、カリウム及びカルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属、モノ－，ジ－，トリメチルアミン、メチルピペリジン、モノ－，ジ－，トリエタノールアミン及びリジンに代表されるアミン類並びに塩基性アミノ酸等が挙げられ、この中でも特に、ナトリウムとカリウムが好ましく用いられる。

【0039】

また、式（Ｉ）で示される化合物の中で、ベラプロスト又はその薬理学的に許容される塩は好ましく用いられる。中でもベラプロストに加え、ベラプロストのナトリウム塩であるＢＰＳあるいはベラプロストのカリウム塩は特に好ましく用いられる。

【0040】

ＢＰＳは４つの立体異性体からなり、その薬効は主にＢＰＳ－３１４ｄ（Sodium（＋）-（1R,2R,3aS,8bS）-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate）が担っている（非特許文献１２）。このため、ＢＰＳの活性成分である、ＢＰＳ－３１４ｄのみを含む製剤も好ましく用いられる。ＢＰＳを投与した場合の、ＢＰＳ－３１４ｄの血漿中濃度は、ＡＵＣ（area under the blood concentration time curve；血中濃度の時間経過を表した曲線（薬物血中濃度－時間曲線）と、横軸（時間軸）によって囲まれた部分の面積）、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）ともほぼ１／４であることが知られている（非特許文献１３）。このため、ＢＰＳの活性体（例えば、ＢＰＳ－３１４ｄ）を単独で含む製剤を投与する場合には、有効な１日あたりのＢＰＳ－３１４ｄの投与量は、ＢＰＳの投与量の１／４となり、５５～６５μｇである。さらにベラプロストカリウムの活性体(Potassium（＋）-（1R,2R,3aS,8bS）-2,3,3a,8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(E)-(3S,4S)-3-hydroxy-4-methyl-1-octen-6-ynyl]-1H-cyclopenta[b]benzofuran-5-butyrate）も特に好ましく用いられるが、この場合の１日投与量は、５７～６７μｇである。

【0041】

ＢＰＳ製剤では、速放錠が市販されているが、ＢＰＳの血中半減期が約１時間と短いため、１日３回ないし４回の服薬が必要である。また、血漿中濃度が急激に上がることで、フラッシングや頭痛等の副作用の発現頻度が上昇するため、投与できる用量が限られていた。このため、本発明の薬剤としては、ベラプロスト又はその薬理学的に許容される塩、好ましくはＢＰＳの徐放性製剤、特に経口徐放性製剤を用いる。

【0042】

徐放性製剤は、日本薬学会の薬学用語解説にも記載されているとおり、「製剤からの有効成分の放出を遅くすることにより、服用回数を減らし、血中の有効成分濃度を一定に長時間保つことにより、副作用を回避するものである。

【0043】

本発明における徐放性製剤とは、以下の溶出試験の溶出挙動を満たすものとして定義される。すなわち本剤１個をとり、試験液としてポリソルベート８０、０．５ｍｌを加えた水５０ｍｌを用い、パドル法（ただし、シンカーを用いる）により毎分１００回転で試験を行った時に、３時間溶出率が２５±１０％、６時間目溶出率が５０±１０％、１０時間目溶出率が７０％以上となる製剤であり、好ましくは、ｐＨ１．２～ｐＨ７．５のｐＨの範囲において、本溶出率を満たすものである。

【0044】

このような条件を満たすことにより、ＢＰＳの有効血漿中濃度の持続化等により１日１回又は２回の経口投与で有効性を示す製剤とすることができる。

【0045】

本発明における徐放性製剤は、上述の溶出特性を満たすものであれば特に制限されない。一例をあげると、ＷＯ９８／４１２１０、ＷＯ２００４／１０３３５０には、ＢＰＳの放出制御成分としてハイドロゲル基剤を配合したＢＰＳ徐放性製剤が記載されており、本法で作成されたＢＰＳ徐放性製剤は、すでに肺動脈性肺高血圧の治療剤として製造販売承認を受け、広く臨床応用されている。

【0046】

以下に上記のハイドロゲル基剤を配合したＢＰＳ徐放性製剤について詳細に述べる。すなわち、放出制御成分とは、製剤中への配合によりＢＰＳの放出速度を変動させる機能を有する物質で、配合方法等については特に限定されるものではない。このような、放出制御成分としては、放出速度の遅延をおこす、いわゆる徐放化基剤や消化管内のｐＨ変動に代表される放出時のｐＨ変動を抑制し、放出速度のｐＨ依存性を回避するための緩衝剤、薬効物質の溶解性を改善し、拡散律速とし放出速度の安定化をはかるための可溶化剤、及び放出促進剤等が含まれる。

【0047】

上記放出制御成分としては、微量のＢＰＳを安定して放出させる観点からハイドロゲル基剤が用いられる。放出制御成分としてハイドロゲル基剤を用いた場合、０．１～１００００μｇ程度の微量のＢＰＳにおいても、放出速度の経時的な変動が極めて少ない、いわゆる０次放出が可能となる。

【0048】

このようなハイドロゲル基剤としては、公知のものが使用できる。ここで使用するハイドロゲルという語は、水膨潤性重合体又は２種以上のそのような重合体の組み合わせを意味する。本発明の目的に適したそのようなハイドロゲルは、水又は他の水性媒体と接触するとそのような水／媒体を吸収してある程度膨潤する重合体物質よりなる。そのような吸収は可逆性又は非可逆性であり、これらは本発明の範囲に入る。ハイドロゲル基剤としては、さまざまな天然及び合成由来の高分子物質が知られているが、本発明において、ハイドロゲル基剤としては、製剤製造や放出制御能を分子量によりコントロールしやすい、共有結合として架橋構造を有しない実質的に線状の高分子で、薬物との相互作用ならびに吸着のないものが望ましい。このようなハイドロゲル基剤の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと略す）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと略す）、ポリエチレンオキシド（以下、ＰＥＯと略す）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。

【0049】

好ましいハイドロゲル基剤としては、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＰＥＯあるいはこれら２種以上の混合物等が用いられる。これらのハイドロゲル基剤は、粘度の度合いにより種々のタイプがあるが、目的により適宜選択される。

【0050】

製剤中に占めるハイドロゲル基剤の含有量は、製剤重量に対して１０重量％～ＢＰＳの残部（緩衝剤を含む場合にはＢＰＳと緩衝剤の残部）、さらに好ましくは４０～９５重量％が好ましい。

【0051】

本発明において、緩衝剤とは先に述べたように、消化管内のｐＨ変動に代表される放出時のｐＨ変動を抑制し、放出速度のｐＨ依存性を回避するための物質で、酸性領域に緩衝作用を有するもの、中性領域に緩衝作用を有するもの、塩基性領域に緩衝作用を有するものがあるが、これらから、ＢＰＳの物性により適宜選択することが好ましい。本発明において、ＢＰＳが弱酸性基のカルボキシル基を持つため、ＢＰＳのカルボキシル基の解離を制御して、ハイドロゲル中での水系溶媒への溶解性を一定に保つことが望ましく、有機酸類、アミノ酸類、無機塩類が好ましい。このような例としては、有機酸類としてクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸又はその塩類、アミノ酸類としてグルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニン又はその塩類、無機塩類として酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれらの１種又は２種以上の混合物が挙げられる。特に、徐放性製剤の緩衝剤としては長時間の緩衝効果を期待するために水に対する溶解度が１５重量％以下の難溶性の緩衝剤が好ましく、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。さらに好ましくは、ＢＰＳのカルボキシル基の解離を抑制することにより、溶出速度を低下させ、放出を持続化させるために、酸性の緩衝剤が挙げられる。このような例としては、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、ホウ酸又はその塩類、あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。このような難溶性でかつ酸性の緩衝剤は、薬物放出性のｐＨ変動を抑制するとともに、放出速度の経時的な変動をも抑制し、従って長時間にわたって一定の放出速度を維持できるため、徐放性製剤の緩衝剤として特に好ましい。

【0052】

緩衝剤の配合量としては、例えば、１製剤重量の０．１～３０重量％の範囲で使用される。好ましい配合量としては、１～２０重量％が挙げられ、特に１～１０重量％が好ましい。

【0053】

本発明に用いる徐放性製剤には必要に応じて、使用可能な賦形剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤、及び可溶化剤等の添加剤を加えてもよい。添加剤としては薬理学的に許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、賦形剤としては乳糖、白糖、ショ糖、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、キシリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略す）１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰ１０１（商標）、プルロニック（商標））等が挙げられる。また、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が、結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸、プロピレングリコール等が、安定化剤としてはブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ジブチルメチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム等が、可溶化剤としてはシクロデキストリン、ポリエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングレコール等が挙げられる。これらの添加剤の配合量は、その種類、目的等により適宜選択される。

【0054】

これらの添加剤の含有量は、特に限定されないが、通常、１製剤重量に対して０重量％～ＢＰＳとハイドロゲル基剤の残部（緩衝剤を含む場合にはＢＰＳ、ハイドロゲル基剤と緩衝剤の残部）程度であり、好ましくは５重量％～ＢＰＳとハイドロゲル基剤の残部（緩衝剤を含む場合にはＢＰＳ、ハイドロゲル基剤と緩衝剤の残部）程度である。

【0055】

本発明に用いる徐放性製剤中に配合されるＢＰＳ、放出制御成分並びに緩衝剤の組み合わせは特に限定されるものではないが、ＢＰＳ、ポリエチレンオキシド及びフマル酸やグルタミン酸等の難溶性かつ酸性の緩衝剤の組み合わせが挙げられる。

【0056】

上記のハイドロゲル基剤を配合したＢＰＳ徐放性製剤の形態は、特に限定されるものではないが、好ましくは錠剤が挙げられる。

【0057】

また、上述の溶出特性を満たすＢＰＳ徐放性製剤は、次のような手法によっても作成することが可能である。すなわち、ＷＯ２００４／１０３３５０には、粒子径１０００μｍ以下の複数の顆粒を含む経口徐放性医薬組成物であって、該顆粒はそれぞれＢＰＳを含有する核顆粒と皮膜剤とを含み、該皮膜剤は（１）難水溶性高分子物質を含む皮膜層と（２）熱溶融性低融点物質を含む皮膜層とを包含する少なくとも２層の皮膜層から成るものであって、上記核顆粒は該皮膜剤で被覆されているＢＰＳ徐放性製剤が記載されている。
上記の複数の顆粒を含む経口徐放性医薬組成物におけるＢＰＳ配合量としては、治療効果のある量であれば特に制限はないが、例えば２０～２５０μｇ／製剤の範囲が挙げられ、好ましい範囲としては、１１５～２５０μｇ／製剤が好ましい。なお、ここで「１製剤」とは１回に経口投与される量の製剤を意味し、１製剤の重量は特に限定されないが、通常２０ｍｇ～１０００ｍｇ程度である。

【0058】

上記皮膜層を構成する難水溶性高分子物質とは、皮膜形成能と薬物放出制御能を有する水不溶性高分子物質である。コーティング方法あるいは配合添加剤については特に限定されるものではない。このような、難水溶性高分子物質の例としては、水不溶性アルキルセルロースエーテル誘導体（例えばエチルセルロース、ブチルセルロース）、水不溶性ビニル誘導体（例えばポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート）及び水不溶性アクリル系ポリマー誘導体（例えばアクリル酸－メタクリル酸共重合体）、並びにこれら２種以上の混合物が挙げられる。好ましい難水溶性高分子物質としては、アクリル酸－メタクリル酸共重合体が挙げられる。

【0059】

上記皮膜層を構成する熱溶融性低融点物質とは、比較的融点が低く、好ましくは７０℃以下、より好ましくは室温から７０℃であり、かつ放出制御能を有した熱溶融性の物質である。コーティング方法及び配合添加剤等については特に限定されるものではない。このような熱溶融性低融点物質の例としては、高級脂肪酸（例えばステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、及びパルミチン酸）、高級アルコール（例えばステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコール、及びセチルアルコール）、高級脂肪酸グリセリンエステル（例えばパルミチン酸オレイン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノベヘニン酸グリセリン、トリミリスチン酸グリセリン、及びトリベヘニン酸グリセリン）、ロウ類（例えばカルナウバロウ）、飽和炭化水素（例えばパラフィン）、並びにこれら２種以上の混合物が挙げられる。好ましい熱溶融性低融点物質の例としては、セチルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸オレイン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノベヘニン酸グリセリン、トリステアリン酸グリセリン、トリミリスチン酸グリセリン、及びトリベヘニン酸グリセリンが挙げられる。

【0060】

皮膜層中の（１）難水溶性高分子物質を含む皮膜層と（２）熱溶融性低融点物質を含む皮膜層の重量比、及び顆粒にしめる皮膜層の被覆率は特に限定されず、使用する薬物及び有効投与量等に応じて適宣決定される。通常、その比率は１：９～９：１の範囲内にあればよく、３：７～７：３の範囲内が好ましい。

【0061】

上記皮膜層には、薬理学的に許容される添加剤が含まれてもよい。添加剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧと略す）１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰ１０１（商標）、プルロニック（商標））、グリセリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトール、ポリビニルピロリドン及びポリソルベート８０のような可塑剤が挙げられる。現在市場で入手できる製薬的可塑剤にとって、有効な量は、コーティング材料の総乾燥重量の１～３０％の間で変動する。

【0062】

該コーティングを形成するフィルムの弾力性を減少させる添加剤である脆性誘導剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、エアロジル及び酸化チタンが挙げられる。脆性誘導剤の有効量は、使用する脆性誘導剤の型に依存して変動する。例えば、タルクが使用される時には１０～７０％、エアロジルの場合は１～４０％、及びステアリン酸マグネシウムの場合には１～７０％であり、ここですべての％はコーティング材料の総乾燥重量に基づいている。

【0063】

上記ＢＰＳを含有する核顆粒に配合可能な添加剤としては、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されるものではない。

【0064】

好ましい添加剤としては、結合剤、賦形剤、安定化剤、可溶化剤又は緩衝剤が挙げられる。

【0065】

結合剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ステアリン酸及びプロピレングリコールが挙げられる。賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ショ糖、Ｄ－マンニトール、ソルビトール、キシリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ２００００及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰ１０１（商標）、プルロニック（商標））が挙げられる。ＢＰＳを含有する核顆粒は、ノンパレル（商標）（白糖）、スグレッツ（ＳＵＧＬＥＴＳ）（商標）（白糖）、又はエチスフェアーズ（ＥＴＨＩＳＰＨＥＲＥＳ）（商標）（結晶セルロース）のような既製の球形顆粒に医薬活性物質を結合剤と共にコーティングすることにより調製できる。あるいは、ＢＰＳを含有する核顆粒は、ＢＰＳを賦形剤と混合し、該混合物を球形顆粒に造粒して製することもできる。安定化剤の例としては、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ジブチルメチルフェノール、チオ硫酸ナトリウム、及び酸化チタンが挙げられる。有効な配合量は、医薬活性物質に依存して変動する。可溶化剤の例としては、シクロデキストリン、ポリエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー及びポリソルベート８０が挙げられる。緩衝剤の例としては、ＭｇＯのようなアルカリ性反応剤、又は例えばクエン酸や酒石酸といった有機酸のような酸性反応剤が挙げられる。

【0066】

上記顆粒の粒子径は、１０００μｍ以下であり、好ましくは１００～８５０μｍ、より好ましくは３００～７５０μｍである。

【0067】

上記の複数の顆粒を含む経口徐放性医薬組成物は、それぞれが徐放性機能を有する粒子径１０００μｍ以下の複数の顆粒粒子から構成される。上記した範囲の粒子径に制御することにより、消化管下部での安定な放出性を維持することが可能となる。その最終形態は特に限定されるものではないが、経口投与可能な形態、例えば錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤及び懸濁剤等が挙げられる。

【0068】

本発明の薬剤は、製剤的に安定であり持続性の良好な製剤であるため、１日に１～２回経口投与することにより、長時間にわたり安定した薬効が得られ、優れたバイオアベイラビリティが得られ、また服用が容易である。

【0069】

経口投与の徐放性製剤として、シングルユニット型とマルチプルユニット型の徐放性製剤が挙げられる。シングルユニット型の多くは、消化管内で投与剤形が保たれたまま徐々に薬物を放出する。シングルユニット型としては、ワックスマトリックス型、グラデュメット型、レペタブ型、ロンタブ型、スパンタブ型等がある。マルチプルユニット型では、投与された錠剤やカプセル剤が速やかに崩壊して顆粒を放出し、放出された顆粒が徐放性を示す。マルチプルユニット型としては、スパスタブ型、スパンスル型、顆粒型等がある。また、放出制御機構からは、リザーバー型とマトリックス型に分けられる。リザーバー型は薬物を含有する錠剤又は顆粒を高分子皮膜でコーティングしたものであり、薬物の放出速度はこの皮膜の性質や厚さで決まる。レペタブ型、スパスタブ型、スパンスル型、顆粒型がリザーバー型に属する。マトリックス型は、薬物を高分子やワックス等の基剤中に分散させたもので、薬物分子のマトリックス内の拡散速度により放出速度は決まる。ワックスマトリックス型、グラデュメット型、ロンタブ型、スパンタブ型等がマトリックス型に属する。上記の放出特性を有するものであれば、その徐放化方法は問わず、種々の徐放性製剤を用いることができる。

【0070】

本発明の薬剤は、式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含む徐放性製剤を、式（Ｉ）で示される化合物として１日あたり２２０～２６０μｇの用量で、１回で、又は２回に分けて投与する。

【0071】

式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含む徐放性製剤は、ＢＰＳを含む徐放性製剤については、ケアロード（商標）ＬＡ錠６０μｇ（東レ株式会社）、ベラサス（商標）ＬＡ錠６０μｇ（科研製薬）として市販されている。このため、ケアロード（商標）ＬＡ錠６０μｇ（東レ株式会社）又はベラサス（商標）ＬＡ錠６０μｇ（科研製薬株式会社）を１回２錠、１日２回（計４錠）投与すれば、ＢＰＳとして１日あたり２４０μｇ投与することになる。

【0072】

また、本発明に用いることのできる徐放性製剤としては、ケアロード（商標）ＬＡ錠６０μｇ（東レ株式会社）又はベラサス（商標）ＬＡ錠６０μｇ（科研製薬株式会社）として、日本において製造販売承認されている徐放性製剤と比較し、「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」あるいはＳＵＰＡＣ－ＭＲ（Modified Release Solid Oral Dosage Forms）等に従って、溶出挙動や臨床での薬物動態試験等によって、生物学的同等性が示された製剤が特に好ましく用いられる。

【0073】

本発明の薬剤は、治療開始前の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満、及び／又は、治療開始前のＣＫＤ－ＥＰＩ（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）式で算出した推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に対し投与することにより、透析移行又は腎死を抑制することができる。

【0074】

非特許文献３では、ＢＰＳ速放錠２０μｇを１日３回、慢性腎不全患者に投与した際の長期フォローの結果、ＢＰＳ投与開始前の血清クレアチニン値が２．８ｍｇ／ｄｌ以上の患者群は２４か月以内に透析に移行すること、血清クレアチニン値が２．２ｍｇ／ｄｌ以上になると、ＢＰＳの効果が認められなくなることが報告されている。しかしながら本発明では、適用対象を原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に限定することにより、透析移行又は腎死を抑制することができ、また、非特許文献３では効果が認められなかった、血清クレアチニン値２．２ｍｇ／ｄｌ以上の患者でも透析移行又は腎死を抑制することができる。

【0075】

本願明細書における透析には、血液透析に加え腹膜透析が含まれる。

【0076】

本発明の薬剤は、上記の原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者のうち、さらにＢＰＳ徐放性製剤をＢＰＳとして１２０μｇ１回食後投与した時の投与後２～６時間における血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上の患者に対して特に優れた効果を示す。

【0077】

ＢＰＳの薬理作用はＢＰＳの濃度依存的に認められることから、ＢＰＳ投与時の血漿中濃度が高いほど効果が高いことが推定できる。ＢＰＳ徐放錠２４０μｇ投与時のＣｍａｘとＡＵＣの関係（Ｃｍａｘが２１４．７±８９．１ｐｇ／ｍｌの時に、ＡＵＣは１２２５±３４３ｐｇ・ｈｒ／ｍｌで約５．７倍である）から、徐放錠のＣｍａｘが５０ｐｇ／ｍｌの時に想定されるＡＵＣは２８６ｐｇ・ｈｒ／ｍｌ、１日２回投与のため、１日あたりのＡＵＣは５７２ｐｇ・ｈｒ／ｍｌである。

【0078】

他方、十分な透析遅延効果が認められていない速放錠２０μｇを、健常者に投与した際のＣｍａｘ及びＡＵＣは、１）ＢＰＳ速放錠４０μｇをヒトに１日２回連日食後経口投与した際の、７日目最終投与時のＣｍａｘが２４２．２±８１．４ｐｇ／ｍｌ、ＡＵＣは５５０±１４８ｐｇ・ｈｒ／ｍｌであること（ケアロード錠インタビューフォーム）、２）ＢＰＳ速放錠の投与量とＣｍａｘ、ＡＵＣとの間には線形性が認められることから（非特許文献１２）、Ｃｍａｘは１２１ｐｇ／ｍｌ、ＡＵＣは２７５ｐｇ・ｈｒ／ｍｌ程度である。速放錠は通常１日３回投与であるため、１日あたりのＡＵＣは８２５ｐｇ・ｈｒ／ｍｌ程度であると想定される。さらに腎障害患者では、健常者に比べＣｍａｘ、ＡＵＣともに上昇することが報告されていることから（非特許文献１３）、速放錠２０μｇを慢性腎障害患者に投与した時のＣｍａｘ、ＡＵＣは、さらに高くなっていたと考えられる。

【0079】

以上のことから、ＢＰＳ徐放錠投与時のＣｍａｘ付近である、投与後２～６時間の血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上（ＡＵＣでは1日あたり５７０ｐｇ・ｈｒ／ｍｌ以上）の患者における、ベラプロスト徐放錠の透析移行又は腎死抑制での顕著な効果が、速放錠２０μｇ１日３回投与の場合よりも低いＣｍａｘ及びＡＵＣで認められることは、従来の知見からは何ら予想できなかった。

【0080】

本願明細書において、「ＢＰＳ徐放性製剤を、食後に１回、ＢＰＳとして１２０μｇ食後投与した時の投与後２～６時間における血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上」とは、投与後２～６時間の間に１回以上、血漿中濃度を測定し、それらの測定値の平均が５０ｐｇ／ｍｌ以上であってもよいし、「１２０μｇ１回食後投与」を１回以上行い、それぞれの測定値の平均が５０ｐｇ／ｍｌ以上であってもよい。またこれらを組み合わせた場合であってもかまわない。

【0081】

また、ＢＰＳをヒトに投与した際に、ＢＰＳの活性本体であるＢＰＳ－３１４ｄのＣｍａｘは、ＢＰＳの１／４であることが知られていることから（非特許文献１３）、本発明で特に有効なＢＰＳの血漿中濃度として５０ｐｇ／ｍｌ以上はＢＰＳ－３１４ｄの血漿中濃度として、１２．５ｐｇ／ｍｌ以上とおきかえることも可能である。特にＢＰＳ－３１４ｄだけを含む製剤の投与の際には、ＢＰＳ－３１４ｄの血漿中濃度で規定する必要がある。

【0082】

本発明の薬剤は、原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者のうち、ＡＣＥＩを服用している患者に対して特に優れた効果を示す。さらに投与前の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の患者ないしは、ＣＫＤ－ＥＰＩ式によるｅＧＦＲが１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の患者において、特に有効に用いられる。

【0083】

上記のＡＣＥＩとしては、例えばカプトプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、モエキシプリル、ホシノプリル及びキナプリルが挙げられる。これらのＡＣＥＩの用法・用量は、それぞれのＡＣＥＩの降圧剤として認められた用法・用量に従えばよい。また、有効成分としてＡＣＥＩが含まれるものであれば、ＡＲＢ、カルシウム拮抗剤、ベータブロッカー、各種利尿剤との合剤であっても差し支えない。

【0084】

本発明は、透析移行又は腎死の抑制のための治療又は予防において、同時に、別々に、又は順次に投与されるように用いられるための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの製剤を別個に含む薬剤を提供する。
（ａ）上記一般式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として含有する経口徐放性製剤であって、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を、１日あたり２２０～２６０μｇ投与するための製剤
（ｂ）ＡＣＥＩを有効成分として含有する製剤

【0085】

本発明の２つの製剤を別個に含む薬剤は、慢性腎不全患者に対し投与することにより、透析移行又は腎死を抑制することができる。

【0086】

本発明の薬剤は、栄養障害をもつ原発性糸球体疾患又は腎硬化症患者に特に有効に用いられる。

【0087】

本発明の薬剤は、栄養障害のうち低栄養状態の際に特に有効である。低栄養状態は、一般的に血清蛋白質量、体格、筋肉量、栄養摂取量等で規定されるが、種々の基準が提案されているため、必ずしも１つの基準にとらわれるものではない。

【0088】

本発明においては、栄養障害として腎障害患者に特徴的な指標であるＰＥＷの基準を満たす症例や、ＰＥＷを構成する要素を満たす症例において特に有効に用いられる。具体的には、ＰＥＷを構成する４つの要素、すなわち「Serum chemistry」、「Body mass」、「Muscle mass」、「Dietary intake」のうちいずれか１つを、さらにはそれぞれの要素の中の１つのパラメータを満たすものであればよい。もちろん複数の構成要素を満たすものであってもかまわないし、むしろ複数有する典型的な症例では、ＢＰＳの効果はより明確に認められる。

【0089】

さらに、栄養障害をもつ患者が、血清クレアチニンが２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の症例や、ＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出した推算糸球体濾過量が１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の患者の際には特に有効である。

【0090】

また、本発明の薬剤は、ＰＥＷが重篤化した前悪液質あるいは悪液質を合併した慢性腎不全患者に用いて有効である。さらに、栄養障害が進んで生じる、サルコペニアあるいはフレイルを合併した、慢性腎不全患者にも極めて有用である。

【0091】

本発明の薬剤による治療は、ＳＧＬＴ２阻害剤による治療時の体重や筋肉量の低下が起きないため、ＰＥＷ及び悪液質、さらには、サルコペニアやフレイルを合併した慢性腎不全症例の患者に対し有効に使用することができる。

【0092】

本発明の原発性糸球体疾患や、腎硬化症においては、糖尿病の合併があっても特に問題ない。

【0093】

（ｅＧＦＲの算出方法）
本発明におけるｅＧＦＲの値は、ＣＫＤ－ＥＰＩ式によるものであり、非特許文献１４に記載されたものである。具体的には次のように示される。すなわち血清クレアチニンを［Ｃｒ］ｍｌ／ｄｌ、［Ａｇｅ］を年齢としたとき、男性では以下の式１、女性では以下の式２を用いてｅＧＦＲを算出する。
ｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ^２）＝１４１ｘ（［Ｃｒ］／０．９）^{－１．２０９}ｘ０．９９３^{［Ａｇｅ］} ・・・式１
ｅＧＦＲ（ｍｌ／分／１．７３ｍ^２）＝１４４ｘ（［Ｃｒ］／０．９）^{－１．２０９}ｘ０．９９３^{［Ａｇｅ］} ・・・式２

【0094】

なお、ＣＫＤ－ＥＰＩ式は、別途、イオサラメートやイヌリンを用いた実測値により合致するように、補正係数をかけることが日本人をはじめとした各国で行われており、今後も提案されることが予想される。しかしながら本発明では、オリジナルの文献に基づく上述の推算式を用いるのが好ましい。ＣＫＤ－ＥＰＩ式の算出に用いる血清クレアチンは原則として、酵素法で測定した値を用い、Ｊａｆｆｅ法で測定された場合には、補正が必要になる。

【0095】

（血清クレアチニン値の測定方法）
血清クレアチニン値の測定は、酵素法によるものであり、具体的には、臨床検査薬として販売されている、シグナスオートＣＲＥ（シノテスト）のほか、Ｌ タイプワコーＣＲＥ・Ｍ（富士フィルム・和光純薬）、ピュアオート Ｓ ＣＲＥ－Ｎ（積水メディカル）、セロテック ＣＲＥ－Ｎ（セロテック）、アクアオートカイノス ＣＲＥ－ＩＩＩ ｐｌｕｓ（カイノス）、シカリキッド－Ｎ ＣＲＥ（関東化学）等が用いられるが、酵素法を用いるものであれば、特に制限されない。

【0096】

従来用いられてきたＪａｆｆｅ法と酵素法を比較すると、特異性がより低いＪａｆｆｅ法の方が、０．２ｍｇ／ｍｌ高くでることが注意喚起されている。（非特許文献１５）。このため、Ｊａｆｆｅ法で測定されたクレアチニン値を用いる場合には酵素法での測定値に換算するために、０．２ｍｇ／ｍｌを減ずるものとする。

【0097】

（血漿中ＢＰＳ濃度の測定方法）
血漿中のＢＰＳ濃度の定量は、ＧＣ－ＭＳ法、ＬＣ－ＭＳ法又はＬＣ－ＭＳ－ＭＳ法等によって行われるが、バリデートされた方法であれば、どのような方法によっても特に差し支えない。

【0098】

解析は、非特許文献５で規定したフルアナリシスセット及びIntention to treat（以下、ＩＴＴと略す）を用い、Ｃｏｘの比例ハザードモデルによって、本発明の薬剤とプラセボとのハザード比（以下、ＨＲと略す）を算出した。ＨＲの値が小さいほど、本発明の薬剤の有効性が高いことを示す。

【実施例】

【0099】

次に本発明について実施例及び比較例を示してさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、以下の実施例及び比較例において行った測定方法を以下に示す。

【0100】

（ｅＧＦＲの算出方法）
本発明におけるｅＧＦＲは、上記式１及び式２を用いて算出した。

【0101】

（血清クレアチニン値の測定方法）
血清クレアチニン値の測定は、株式会社エスアールエルにおいて、酵素法によって実施した。

【0102】

（血漿中ＢＰＳ濃度の測定方法）
血漿中のＢＰＳ濃度の定量は、株式会社東レリサーチセンターにおいて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって行った。

【0103】

（実施例１）
ＢＰＳ徐放錠であるＴＲＫ－１００ＳＴＰ （ケアロード（商標）ＬＡ錠６０μｇ（東レ株式会社）と同一製剤である）は、ＢＰＳ６０μｇ及び、添加物としてポリエチレンオキシド５０００Ｋ、マクロゴール６０００、Ｌ－グルタミン酸、ステアリン酸マグネシウムを含む、ゲルマトリックス型徐放性製剤であり、プラセボ錠とともに東レ株式会社三島工場にて製造した。ＴＲＫ－１００ＳＴＰからのｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶出挙動は以下のように測定した。すなわち本剤１個をとり、試験液としてポリソルベート８０、０．５ｍｌを加えた蒸留水５０ｍｌを用い、パドル法（ただし、シンカーを用いる）により毎分１００回転で試験を行った。この際、３時間でのＢＰＳの溶出率は２５％、６時間では５０％、１０時間では８３％であった。さらに、水の代わりに日局１液（ｐＨ１．２）及び日局２液（ｐＨ６．８）を用いて、同プロトコールで溶出試験を行ったところ、同等の溶出率が得られた。

【0104】

非特許文献５に記載のプロトコールに従ったＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験において取得したデータセットを用いた。ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験のプロトコールを要約すると、原発性糸球体疾患及び腎硬化症を原疾患とする慢性腎不全患者を対象とし、ＢＰＳ徐放錠であるＴＲＫ－１００ＳＴＰ（ケアロード（商標）ＬＡ錠６０μｇ（東レ株式会社）と同一製剤である）を、ＢＰＳとして１２０μｇ又は２４０μｇ／日になるよう、朝夕２回に分けて投与するものである。また本試験は、多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲験比較試験であり、日本、中国、韓国、台湾、香港、マレーシア及びタイで実施された。

【0105】

薬剤の投与期間は２～４年、ランダム化された患者数は８９２例、実施施設は１６０施設であった。また、ＩＴＴ集団を主たる解析対象集団とした。主要評価項目は、血清クレアチニンの２倍化又は末期腎不全で定義される腎複合エンドポイントの発現までの時間とした。透析移行時期の判断は、日本透析医学会の指針（２０１３）を参考とした。すなわち、「十分な保存的治療を行っても進行性に腎機能の悪化を認め、ＧＦＲ＜１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２になった時点で必要性が生じてくる。ただし実際の血液透析の導入は、腎不全症候、日常生活の活動性、栄養状態を総合的に判断し、それらが透析療法以外に回避できないときに決定する」との方針に従い、最終的に治験責任医師の判断に基づき、透析移行時期及び腎死到達時期を決定した。ここで、「透析」とは、血液透析に加えて腹膜透析が含まれる。

【0106】

さらに、ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験において、症例報告書の記載及び血漿中濃度の測定結果から、服薬順守率が高いことが確認されている日本人集団において、投与開始前の血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄｌ以上３．０ｍｇ／ｄｌ未満の患者群におけるＨＲは０．５１、Ｐ値は０．０４２９であり、透析移行を抑制する効果が確認できた（図１）。またイベントを、透析移行又は移植からなる腎死までの期間とした場合にも、ＨＲは０．５４、Ｐ値は０．０６２４と０．１を下回り、透析移行の場合と同様の強い傾向を認めた。さらに投与開始前の血清クレアチニン値を、２．２ｍｇ／ｄｌを超え、３．０ｍｇ／ｄｌ未満の患者においても、透析移行をイベントとした際のＨＲは０．５１、Ｐ値は０．０４９５であり、有意な透析移行までの期間の延長効果が認められた。また、ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験の日本人集団において、投与開始前のＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出したｅＧＦＲが１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の患者群では、透析移行をイベントとしたときのＨＲは０．６４、Ｐ値は０．０６９１であり、透析移行までの期間の延長の傾向が認められた。

【0107】

（比較例１）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験において、治療開始前の血清クレアチニン値が３．０ｍｇ／ｄｌ以上の日本人では、透析移行をイベントとしたときのＨＲは０．９１、Ｐ値は０．７２１９であり、ＴＲＫ－１００ＳＴＰ投与の効果は認められなかった。同様に、治療開始前のＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出したｅＧＦＲが１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満の日本人患者において、透析移行をイベントとしたときのＨＲは１．０５であり、ＴＲＫ－１００ＳＴＰ投与の効果は全く認められなかった。

【0108】

（実施例２）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した全日本人のうち、ＢＰＳ徐放錠を１回あたりＢＰＳとして１２０μｇを食後投与した際の、投与後２～６時間の血漿中濃度が平均５０ｐｇ／ｍｌ以上であることが確認された患者において、イベントを透析移行までの期間として、１日２４０μｇ投与の効果を検討した。この結果、ＨＲ＝０．６３、Ｐ値＝０．０３１５であり、ＢＰＳを２４０μｇ投与することにより、透析移行を遅延させることが示された（図２）。またイベントを腎死とした場合も同様の傾向が認められた。なお、本明細書の実施例１や本実施例では、服薬順守率が高かった、日本人集団のデータを解析に用いたが、服薬を順守しさえすれば、適用対象は日本人に限定されるものではなく、中国、韓国、台湾、香港、マレーシア、タイ等のアジア及びその他の国の患者でも同様の効果が得られる。例えば、ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験の中国及びタイの症例について、服薬がより確実になされたと想定される、投与後２～６時間の血漿中濃度が平均５０ｐｇ/ｍｌ以上の患者においては、透析移行をイベントとした際のＨＲは、ともに０．７４であり、日本人部分集団とほぼ同等の有効性が示された。

【0109】

また、上記のＢＰＳ濃度が確認された患者群において、治療開始前のＣＫＤステージとして、ＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出したｅＧＦＲが１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満のＣＫＤステージ３ｂと４に該当する患者群では、ＨＲ＝０．５９、Ｐ値＝０．０３６８であり、透析移行までの期間を抑制する効果はより顕著であった。また、血清クレアチニン値が３ｍｇ／ｄｌ未満の患者群ではＨＲ＝０．４６、Ｐ値＝０．０２５１であり、透析移行までの期間を抑制する効果はさらに顕著であった。同様の傾向はイベントを腎死とした場合にも同様に認められた。

【0110】

（比較例２）
実施例２で、ＢＰＳ投与後の血漿中濃度が５０ｐｇ／ｍｌ以上であることが示されていない患者では、日本人の場合に加え、中国の症例、さらにはタイの症例においても、ＢＰＳ徐放錠１日２４０μｇの投与による透析移行までの期間の延長は認められなかった。腎死までの期間の延長についても同様であった。

【0111】

（実施例３）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験において、ＢＰＳ徐放錠とＡＣＥＩ（リシノプリル、テモカプリル、デラプリル、ぺリンドプリル、ベナゼプリル、エナラプリル、カプトプリル、キナプリル、フォジノプリル、イミダプリルもしくはその塩酸塩、シラザプリル、トランドラプリル、キナプリル、ラミプリル、テモカプリルもしくはその塩酸塩又はトランドラプリル）を併用した全被検者における、透析移行又は腎死までの期間をイベントとした場合の、１日あたり２４０μｇのＢＰＳ投与群のＨＲ及びＰ値を、Ｃｏｘ Ｈａｚａｒｄモデルによって解析した。

【0112】

１日あたり２４０μｇのＢＰＳ投与群のうち、ＡＣＥＩとの併用を行った患者群（さらにＡＲＢを併用した患者を除く）では、ＨＲ＝０．６０、Ｐ値＝０．０９９４であった（図３）。Ｐ値が０．１を下回り、２４０μｇのＢＰＳとＡＣＥＩの併用によって、透析移行までの期間を延長することが強く示唆された。

【0113】

さらに、患者群を日本人に限定した場合、ＨＲ＝０．４９、Ｐ値＝０．０８８２であり、併用による透析移行までの期間の延長効果はさらに顕著に示唆された。

【0114】

（比較例３）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験において、ＡＲＢ（テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン又はエプロサルタン）を併用し、ＡＣＥＩを併用しない患者群の場合、透析移行までの期間をイベントとした際のＢＰＳ２４０μｇ投与群のハザード比及びＰ値は、ＨＲ＝０．８８、Ｐ値＝０．５４０１、日本人部分集団では、ＨＲ＝０．７９、Ｐ値＝０．３５９７であり、ＡＲＢ併用群においては、ＢＰＳの１日、２４０μｇ投与による、透析移行までの期間の延長効果は認められなかった。

【0115】

（比較例４）
また、降圧剤として汎用されるカルシウム拮抗剤（アムロジピン、アラニジピン、アゼルニピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エフォニジピン、フェロディピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニトレピン、パラニジピン、フェンジリン、ガロパミル、ベラパミル、ジルチアゼム、ミカモロコンビネーション、セヴィカー、エクロフォルゲ又はアムロジン）を併用した場合にも、ＢＰＳ徐放錠を１日あたり２４０μｇ投与時に、透析移行までの期間をイベントとした際には、ＨＲ＝０．８５、Ｐ値＝０．３７１８であり、透析移行までの期間の延長効果は認められなかった。

【0116】

（実施例４）
低栄養状態の患者の指標として、ＰＥＷの診断基準の１つであるＢＭＩが２３未満（以下の表２を参照）を用いた。ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験において、ＢＭＩが２３未満の患者群は、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．６６、Ｐ値＝０．０４１１であり、２４０μｇの有意な透析移行抑制効果が確認できた（図４）。

【表2】

【0117】

さらに、ＢＭＩが２３未満の日本人患者においては、ＨＲ＝０．３８、Ｐ値＝０．００４８と、さらに著しい透析移行抑制効果が認められた（図５）。また、ＢＰＳ徐放錠投与群及びプラセボ群で、投与前後でのＢＭＩに有意な変化を認めず、上記の透析移行抑制効果は、試験期間中のＢＭＩの変化によってもたらされたものではないことが確認できた。またこのような知見は、イベントを透析移行又は移植からなる腎死とした場合も同様に認められた。

【0118】

（比較例５）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した全患者のうち、ＢＭＩが２３以上の患者においては、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝１．３８、Ｐ値＝０．０７５４であり、ＢＰＳ徐放錠の透析移行までの期間の延長は認められなかった。日本人集団にした場合にも、ＨＲ＝１．０６、Ｐ値＝０．８２６６であり、同様にＢＰＳ徐放錠の効果は認められなかった。

【0119】

（実施例５）
低栄養状態の患者の指標として、ＰＥＷの診断基準の１つになっている血清アルブミン値が３．８ｇ／ｄｌ未満であること（表２）を用いた。ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した日本人患者のうち、血清アルブミンが３．８ｇ／ｄｌ未満の患者では、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．５０、Ｐ値＝０．１５６７であり、２４０μｇの透析移行抑制傾向が示された（図６）。また、ＢＰＳ徐放錠投与群及びプラセボ群で、投与前後での血清アルブミン値に変化を認めず、上記の透析移行抑制効果は、血清アルブミン値の変化によってもたらされたものではないことが確認できた。

【0120】

上記患者のうち、さらに治療開始前のＣＫＤステージとして、ＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出したｅＧＦＲが１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満のＣＫＤステージ３ｂと４に該当する患者群では、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．４３、Ｐ＝０．０２７３であり、本剤のさらに顕著な有効性が示された。このような知見は、イベントを透析移行又は移植からなる腎死とした場合も同様に認められた。

【0121】

（比較例６）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した日本人患者のうち、血清アルブミン値が３．８ｇ／ｄｌ以上の患者においては、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．７８、Ｐ値＝０．２６５６であり、ＨＲが１に近く、ＢＰＳ徐放錠の透析移行までの期間の延長は全く認められなかった。

【0122】

（実施例６）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した日本人患者のうち、総リンパ球数が１５００／ｍｍ^３未満の患者では、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．６２、Ｐ値＝０．０６８９であり、２４０μｇの透析移行抑制傾向が示された（図７）。また、ＢＰＳ徐放錠投与群及びプラセボ群で、投与前後でのリンパ球数に変化を認めず、上記の透析移行抑制効果は、リンパ球数自体の変化によってもたらされたものではないことが確認できた。

【0123】

上記患者のうち、治療開始前のＣＫＤステージとして、ＣＫＤ－ＥＰＩ式で算出したｅＧＦＲが１５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上４５ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満のＣＫＤステージ３ｂと４に該当する患者群では、ＨＲ＝０．５２、Ｐ値＝０．０３８３であり、透析移行までの期間を延長する効果はさらに顕著であった。このような知見は、イベントを透析移行又は移植からなる腎死とした場合も同様に認められた。

【0124】

（比較例７）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した日本人患者のうち、総リンパ球数が１５００／ｍｍ^３以上の患者では、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．８３、Ｐ値＝０．５８２２であり、ＨＲが１に近く、ＢＰＳ徐放錠の透析移行までの期間の延長は全く認められなかった。

【0125】

（実施例７）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した日本人患者のうち、ＢＭＩが２３未満、かつ、血清アルブミン値が３．８ｇ／ｄｌ未満の患者では、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．２９であった。実施例４及び実施例５で述べたように、ＢＭＩが２３未満の日本人患者群ではＨＲ＝０．３８、血清アルブミン値が３．８ｇ／ｄｌ未満の日本人患者群では、ＨＲ＝０．５０であることから、ＰＥＷの構成要素が単独よりも複数ある症例の方が、ＢＰＳの効果がより顕著に認められた。このような知見は、イベントを透析移行又は移植からなる腎死とした場合も同様に認められた。

【0126】

（実施例８）
ＣＡＳＳＩＯＰＥＩＲ試験に参加した日本人患者群のうち、総リンパ球数が１５００／ｍｍ^３未満、かつ、血清アルブミンが３．８ｇ／ｄｌ未満の患者群では、透析移行をイベントとした際は、ＨＲ＝０．２３、Ｐ値＝０．０４０４であった。実施例４、５及び６に記載した栄養障害を構成する要素として、ＢＭＩ２３未満、血清アルブミン３．８ｇ／ｄｌ未満又は総リンパ球数が１５００／ｍｍ^３未満という基準を、１つだけ満たす患者と比較して、これらの構成要素を複数もつ栄養障害がより明確な患者において、１日あたり２４０μｇのＢＰＳ徐放錠投与群の顕著な効果が認められた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】