特許 7566010 四環式化合物及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-03

(45)【発行日】2024-10-11

(54)【発明の名称】四環式化合物及びそれらの塩、組成物、ならびにそれらの使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/551 20060101AFI20241004BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241004BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20241004BHJP

【ＦＩ】

A61K31/551

A61K9/08

A61K9/19

A61P35/00

A61P35/02

A61P15/00

A61P1/18

A61P13/08

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2022509131

(86)(22)【出願日】2020-08-14

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-19

(86)【国際出願番号】 US2020046329

(87)【国際公開番号】W WO2021030671

(87)【国際公開日】2021-02-18

【審査請求日】2023-08-14

(31)【優先権主張番号】62/886,621

(32)【優先日】2019-08-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/946,774

(32)【優先日】2019-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】513227354

【氏名又は名称】センワ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ジョン

【審査官】田澤 俊樹

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１８－５３７４８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５３４３２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】Amit Khot et al.，"First-in-Human RNA Polymerase I Transcription Inhibitor CX-5461 in Patients with Advanced Hematologic Cancers: Results of a Phase I Dose-Escalation Study"，Cancer Discovery，2019年08月01日，Vol.9，No.8，p.1036-1049，DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1455

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４

４７／００－４７／６９

９／００－９／７２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ヒト対象におけるがんの処置方法であって、それを必要とするヒト対象に、治療上有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、

【化1】

前記ヒト対象が、ＰＡＬＢ２変異を有する、前記方法において使用するための、薬学的組成物。

【請求項2】

前記ヒト対象が、ＰＡＬＢ２変異及びＢＲＣＡ２変異を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

前記がんが、固形腫瘍である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

前記がんが、血液悪性腫瘍、大腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、骨癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、または喉頭及び口腔の癌である、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

前記がんが、乳癌、卵巣癌、または膵臓癌である、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

前記血液悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

前記がんが、ＰＡＬＢ２変異型癌である、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

前記がんが、ＢＲＣＡ２変異型癌である、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項9】

前記がんが、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項７または８に記載の薬学的組成物。

【請求項10】

前記がんが、乳癌または前立腺癌である、請求項７または８に記載の薬学的組成物。

【請求項11】

前記ＰＡＬＢ２変異が、ＰＡＬＢ２遺伝子の機能喪失型変異である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

前記ＰＡＬＢ２変異が、片アレルにおける機能喪失型変異である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項13】

前記ＰＡＬＢ２変異が、両アレルにおける機能喪失型変異である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記ＢＲＣＡ２変異が、ＢＲＣＡ２遺伝子の機能喪失型変異である、請求項２～１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み、
ヒト対象におけるがんの処置方法であって、それを必要とするヒト対象に、治療上有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含み、

【化2】

前記ヒト対象が、ＰＡＬＢ２変異を有し、前記ヒト対象が、前記ヒト対象の体表面積（ｍ^２）当たり５０ｍｇ～１，０００ｍｇの範囲の前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与される、前記方法において使用するための、薬学的組成物。

【請求項16】

前記用量が、前記ヒト対象の体表面積（ｍ^２）当たり１５０ｍｇ～６５０ｍｇの範囲の前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である、請求項１５に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、静脈内投与される、請求項１～１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルで投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

ある用量の前記化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、
ａ）前記２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与されるか、
ｂ）前記２８日サイクルの１日目、及び８日目に投与される、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年８月１４日に出願された米国仮出願第６２／８８６，６２１号、及び２０１９年１２月１１日に出願された米国仮出願第６２／９４６，７７４号の優先権の利益を主張するものであり、同文献の開示は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【0002】

本発明は全般的に、縮合四環式化合物またはその薬学的に許容される塩、それらを含有する薬学的組成物、及びがんを含めた疾患または障害の処置におけるそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

様々な四環式キノロン化合物またはナフチリジノン縮合四環式化合物が、核酸の四重鎖形成領域と相互作用して、リボソームＲＮＡ転写を調節することによって機能することが示唆されている。例えば、米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号を参照されたい。具体的には、四環式キノロン化合物は、がん細胞においてＤＮＡのＧ四重鎖（Ｇ４）を安定化することによって、がん細胞において合成致死性を誘導し得る。Ｇ４安定化剤による細胞の処理は、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の形成をもたらし得るため、Ｇ４安定化リガンド／剤（四環式キノロン等）の処理によって誘導されるＤＳＢ形成は、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）及び相同組換え（ＨＲ）修復の両方を含む修復経路に遺伝的に欠陥がある、またはそれが化学的に阻害されている細胞ではさらに顕著となる。さらに、四環式キノロン化合物は、核小体におけるＲＮＡポリメラーゼＩ（Ｐｏｌ Ｉ）によるｒＲＮＡ合成を選択的に阻害するが、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ ＩＩ）によるｍＲＮＡ合成は阻害せず、ＤＮＡ複製またはタンパク質合成も阻害しない。ＲＮＡポリメラーゼＩ（Ｐｏｌ Ｉ）を標的とし、核小体ストレス経路を介してｐ５３を活性化することで、腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的活性化がもたらされる可能性があることが示唆される。ｐ５３タンパク質は通常、がん細胞の自己破壊を引き起こすことによって腫瘍抑制因子として機能する。ｐ５３を活性化してがん細胞を死滅させることは、十分に検証された抗がん戦略であり、この経路を利用するために多くのアプローチが用いられている。腫瘍細胞におけるｐ５３の選択的活性化は、正常な健常細胞に影響を及ぼすことなく、腫瘍細胞を処置、制御、改善する魅力的な方法であろう。前述の四環式キノロンは、米国特許第７，９２８，１００号及び同第８，８５３，２３４号に開示され、この刊行物の内容は、参照によりそれらの全体が全ての意図される目的で本明細書に援用される。

【発明の概要】

【0004】

本発明の一実施形態は、治療上有効量の化合物Ｉ：

【化1】

またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与することを含む、がんの処置を必要とする対象におけるがんの処置方法を提供し、該対象は、ＰＡＬＢ２変異及び／またはＢＲＣＡ２変異を有する。

【0005】

本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、ＰＡＬＢ２変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ２変異を有する。一部の実施形態では、対象は、ＰＡＬＢ２変異及びＢＲＣＡ２変異を有する。他の実施形態では、対象は、相同組換え経路における１つまたは複数の追加の遺伝子変異を有する。

【0006】

本明細書に開示されるがんの処置方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍、大腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、骨癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、または喉頭及び口腔の癌である。一実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、または膵臓癌である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から選択される。

【0007】

本明細書に開示されるがんの処置方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、がんは、ＰＡＬＢ２変異型癌である。一実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２変異型癌である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異型癌またはＢＲＡＣＡ２変異型癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異型癌またはＢＲＡＣＡ２変異型癌は、乳癌または前立腺癌である。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ２変異型癌またはＰＡＬＢ２変異型癌は、乳癌または卵巣癌である。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ２変異型癌またはＰＡＬＢ２変異型癌は、乳癌である。

【0008】

本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、ＰＡＬＢ２遺伝子の機能喪失型変異である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、片アレルにおける機能喪失型変異である。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、両アレルにおける機能喪失型変異である。

【0009】

本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、ＢＲＣＡ２遺伝子の機能喪失型変異である。

【0010】

本明細書に開示される方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与される。他の実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ～約６５０ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与される。一実施形態では、用量は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約１５０ｍｇ～約６５０ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。一部の実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約６５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。

【0011】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり少なくとも１００ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。本明細書に開示されるがんの処置方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり少なくとも１５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約１５０ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ２変異を有する。

【0012】

本明細書に開示されるがんの処置方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり少なくとも６５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約６５０ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、ＰＡＬＢ２変異を有する。

【0013】

本明細書に開示されるがんの処置方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、固体剤形または液体剤形として投与される。一部の実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、凍結乾燥形態にある。他の実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、凍結乾燥形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩から調製された液体剤形で投与される。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。

【0014】

本明細書に開示されるがんの処置方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、２８日サイクルで投与される。一実施形態では、ある用量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与される。他の実施形態では、ある用量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルの１日目及び８日目に投与される。

【0015】

一実施形態では、本開示は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を提供し、該組成物は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ～約６５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でのヒト対象への該組成物の単回用量投与後に、約２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬの範囲の化合物Ｉの血漿中ＡＵＣ_∞を提供する。

【0016】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の用量は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約１５０ｍｇ^２～約６５０ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0017】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉの血漿中ＡＵＣ_∞は、約５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬの範囲である。

【0018】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、該組成物は、約２００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物Ｉの血漿中Ｃ_ｍａｘを提供する。一部の実施形態では、該組成物は、約５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物Ｉの血漿中Ｃ_ｍａｘを提供する。

【0019】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、該組成物は、約０．３時間～約２．０時間の範囲の化合物Ｉの血漿中Ｔ_ｍａｘを提供する。一部の実施形態では、該組成物は、約０．４時間～約１．５時間の範囲の化合物Ｉの血漿中Ｔ_ｍａｘを提供する。

【0020】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、該組成物は、約２００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物Ｉの血漿中Ｃ_ｍａｘを提供し、かつ該組成物は、約０．３時間～約２．０時間の範囲の化合物Ｉの血漿中Ｔ_ｍａｘを提供する。一部の実施形態では、該組成物は、約５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物Ｉの血漿中Ｃ_ｍａｘを提供し、かつ該組成物は、約０．４時間～約１．５時間の範囲の化合物Ｉの血漿中Ｔ_ｍａｘを提供する。

【0021】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉの血漿中ＡＵＣ_∞は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約４７５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でのヒト対象への該組成物の単回用量投与後に、約１１，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬの範囲である。一実施形態では、化合物Ｉの血漿中ＡＵＣ_∞は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約４７５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でのヒト対象への該組成物の単回用量投与後に、約３０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約４０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬの範囲である。

【0022】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉの血漿中Ｃ_ｍａｘは、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約４７５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でのヒト対象への該組成物の単回用量投与後に、約９００ｎｇ／ｍＬ～約２，６００ｎｇ／ｍＬの範囲である。一実施形態では、化合物Ｉの血漿中Ｃ_ｍａｘは、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約４７５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でのヒト対象への該組成物の単回用量投与後に、約１，２００ｎｇ／ｍＬ～約２，３００ｎｇ／ｍＬの範囲である。

【0023】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉの血漿中Ｔ_ｍａｘは、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約４７５ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でのヒト対象への該組成物の単回用量投与後に、約１．０時間～約１．４時間の範囲である。

【0024】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、該組成物は、固体組成物または液体組成物である。一実施形態では、該組成物は、凍結乾燥形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一実施形態では、該組成物は、凍結乾燥形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物により調製された液体組成物を含む。一実施形態では、該組成物は、静脈内投与用である。

【0025】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、該組成物は、約１％未満の不純物を含む。一部の実施形態では、該組成物は、０．１％未満の

【化2】

を含む。

【0026】

本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つの一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、増量剤である。一実施形態では、増量剤は、スクロース、マンニトール、またはトレハロースである。

【0027】

本開示の一実施形態では、対象における細胞増殖障害の処置方法または改善方法が開示され、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に開示されるような薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む。一実施形態では、細胞増殖障害は、がんである。

【0028】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍、大腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、骨癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、または喉頭及び口腔の癌である。一部の実施形態では、がんは、乳癌、卵巣癌、または膵臓癌である。他の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫から選択される。

【0029】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、がんは、ＰＡＬＢ２変異型癌である。他の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２変異型癌である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異型癌またはＢＲＣＡ２変異型癌は、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異型癌またはＢＲＣＡ２変異型癌は、乳癌または前立腺癌である。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ２変異型癌またはＰＡＬＢ２変異型癌は、乳癌または卵巣癌である。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ２変異型癌またはＰＡＬＢ２変異型癌は、乳癌である。

【0030】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、ＰＡＬＢ２遺伝子の機能喪失型変異である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、片アレルにおける機能喪失型変異である。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、両アレルにおける機能喪失型変異である。

【0031】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、ＢＲＣＡ２遺伝子の機能喪失型変異である。

【0032】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ～約１，０００ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与される。一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ～約６５０ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を投与される。一部の実施形態では、用量は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約１５０ｍｇ～約６５０ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約６５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。

【0033】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり少なくとも１００ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり少なくとも１５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約１５０ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ２変異を有する。

【0034】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり少なくとも６５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一部の実施形態では、対象は、対象の体表面積（ｍ^２）当たり約６５０ｍｇ～約８００ｍｇの範囲の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を投与される。一実施形態では、対象は、ＰＡＬＢ２変異を有する。

【0035】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。

【0036】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、該組成物は、２８日サイクルで投与される一実施形態では、ある用量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与される。他の実施形態では、ある用量の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩が、２８日サイクルの１日目及び８日目に投与される。

【0037】

一実施形態では、本開示は、対象におけるＰｏｌ Ｉ転写の阻害方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に開示されるような化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む。一実施形態では、阻害Ｐｏｌ Ｉ転写は、末梢血単核細胞中で起こる。

【0038】

一実施形態では、本開示は、対象におけるＧ四重鎖（Ｇ４）の安定化方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に開示されるような化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物のうちのいずれか１つを投与することを含む。一実施形態では、Ｇ４の安定化は、末梢血単核細胞中で起こる。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1A】群１～７における全ての対象についての１日目に投与された実際の用量に対する個々のＣ_ｍａｘのプロットである。考えられるＰＫ外れ値のため、拡大図が提示される。

【図1B】群１～７における全ての対象についての８日目に投与された実際の用量に対する個々のＣ_ｍａｘのプロットである。

【図1C】群１～７における全ての対象についての１日目に投与された実際の用量に対する個々のＡＵＣ_∞のプロットである。

【図1D】群１～７における全ての対象についての８日目に投与された実際の用量に対する個々のＡＵＣ_∞のプロットである。

【図2A】群８～１０における全ての対象についての１日目に投与された実際の用量に対する個々のＣ_ｍａｘのプロットである。

【図2B】群８～１０における全ての対象についての１５日目に投与された実際の用量に対する個々のＣ_ｍａｘのプロットである。

【図2C】群８～１０における全ての対象についての１日目に投与された実際の用量に対する個々のＡＵＣ_∞のプロットである。

【図2D】群８～１０における全ての対象についての１５日目に投与された実際の用量に対する個々のＡＵＣ_∞のプロットである。

【図3A】群１～７における全ての対象についての８日目に投与された実際の用量に対する個々の用量正規化Ｃ_ｍａｘのプロットである。

【図3B】群８～１０における全ての対象についての１５日目に投与された実際の用量に対する個々の用量正規化Ｃ_ｍａｘのプロットである。

【図3C】群１～７における全ての対象についての８日目に投与された実際の用量に対する個々の用量正規化ＡＵＣ_∞のプロットである。

【図3D】群８～１０における全ての対象についての１５日目に投与された実際の用量に対する個々の用量正規化ＡＵＣ_∞のプロットである。

【図4】実施例３に記載される研究によるＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を有する全ての患者におけるベースラインからの最良の腫瘍縮小％を示す。

【図5】実施例３に記載される研究による患者におけるＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を有する全ての乳癌患者におけるベースラインからの最良の腫瘍縮小％を示す。

【図6】実施例３に記載される研究によるＢＲＣＡ２変異を有する全ての乳癌患者におけるベースラインからの最良の腫瘍縮小％を示す。

【図7】実施例３に記載される研究によるラベル付けされた遺伝子変異を有する評価可能な患者についてのベースラインからの最良の腫瘍縮小％を示す。

【図8】実施例３に記載される研究によるラベル付けされた遺伝子変異を有する全ての患者についての各用量レベルでの治療を受けている継続期間を示す。

【図9】Ａ）化合物Ｉでの処置前、及びＢ）化合物Ｉでの処置から６ヶ月後の追跡調査におけるスキャンでの、ＰＡＬＢ２変異を持つと共に部分奏効（ＰＲ）を示した、群１０（６５０ｍｇ／ｍ^２）からの患者のＣＴスキャンを図示する。

【発明を実施するための形態】

【0040】

本発明は、２－（４－メチル－［１，４］ジアゼパン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－７－チア－１，１１ｂ－ジアザ－ベンゾ［ｃ］フルオレン－６－カルボン酸（５－メチル－ピラジン－２－イルメチル）－アミド（化合物Ｉ）またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、Ｇ四重鎖（Ｇ４）を安定化及び／またはＰｏｌ Ｉを阻害し得、細胞の増殖を特徴とする障害の処置に有用であり得る。

【0041】

定義

【0042】

本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することを目的とするにすぎず、限定することは意図されないことを理解されたい。

【0043】

別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者に一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料と類似または同等の任意の方法及び材料が、本願の実施または試験に使用され得るが、代表的な方法及び材料が本明細書に記載される。

【0044】

長年にわたる特許法の慣例に従って、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、特許請求の範囲を含めて、本願で使用される場合、「１つまたは複数」を指す。故に、例えば、「担体」への言及は、１つまたは複数の担体、２つ以上の担体等の混合物を含む。

【0045】

「本発明の化合物（複数可）」または「本化合物（複数可）」という用語は、２－（４－メチル－［１，４］ジアゼパン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－７－チア－１，１１ｂ－ジアザ－ベンゾ［ｃ］フルオレン－６－カルボン酸（５－メチル－ピラジン－２－イルメチル）－アミド（化合物Ｉ）またはその異性体、塩、Ｎ－オキシド、スルホキシド、スルホン、もしくは溶媒和物を指す。

【化3】

【0046】

「異性体」という用語は、同じ化学式を有するが、異なる立体化学式、構造式、または原子の特有の配置を有する可能性がある化合物を指す。異性体の例としては、立体異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、配座異性体、回転異性体、幾何異性体、及びアトロプ異性体が挙げられる。

【0047】

「Ｎ－オキシド」、別名アミンオキシドまたはアミン－Ｎ－オキシドは、本発明の化合物のアミン基の酸化を介して本発明の化合物から誘導される化合物を意味する。Ｎ－オキシドは、典型的には、官能基Ｒ_３Ｎ^＋－Ｏ^－（Ｒ_３Ｎ＝ＯまたはＲ_３Ｎ→Ｏと記述される場合もある）を含有する。

【0048】

「エステル」という用語は、分子の－ＣＯＯＨ官能基のうちのいずれかが－ＣＯＯＲ官能基で置き換えられている本発明の化合物の任意のエステルを指し、ここで、エステルのＲ部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びそれらの置換誘導体を含むがこれらに限定されない、安定なエステル部分を形成する任意の炭素含有基である。「エステル」という用語は、その薬学的に許容されるエステルを含むが、これに限定されない。薬学的に許容されるエステルには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、及びボロン酸を含むがこれらに限定されない、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルエステルが含まれるが、これらに限定されない。

【0049】

「スルホキシド」は、硫黄（Ｓ）原子の酸化を介して本発明の化合物から誘導された化合物を指す。スルホキシドは、一般的に－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、または－（Ｓ→Ｏ）－と記述される。「スルホン」は、硫黄原子のさらなる酸化を介して本発明の化合物から誘導された化合物を指す。スルホンは、一般的に－Ｓ（＝Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２－、または－（Ｓ（→Ｏ）_２）－と記述される。

【0050】

本明細書で使用される「室温」という用語は、摂氏２１度～摂氏２７度を意味する。

【0051】

「組成物」という用語は、固体、液体、気体、またはそれらの混合物等の物理的形態にある１つまたは複数の物質を表す。組成物の一例は、薬学的組成物、すなわち、医学的処置に関連する、そのために調製される、またはそれに使用される組成物である。「製剤」という用語もまた、固体、液体、気体、またはそれらの混合物等の物理的形態にある１つまたは複数の物質を示すように使用される。

【0052】

「共投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「共投与（ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む製剤または組成物と、（ｂ）１つまたは複数の追加の治療剤及び／または放射線療法との組み合わせた、すなわち連携した様式で一緒にした、投与を指す。

【0053】

「カルボン酸」という用語は、酢酸及びシュウ酸等の、１つまたは複数のカルボキシル基を特徴とする有機酸を指す。「スルホン酸」は、Ｒ－（Ｓ（Ｏ）_２－ＯＨ）_ｎの一般式を有する有機酸を指し、式中、Ｒは有機部分であり、ｎは１、２、及び３等のゼロを超える整数である。「ポリヒドロキシ酸」という用語は、２つ以上のヒドロキシル基を含有するカルボン酸を指す。ポリヒドロキシ酸の例としては、ラクトビオン酸、グルコン酸、及びガラクトースが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的なベネフィット／リスク比に見合っており、賢明な医学的判断の範囲内でのそれらの意図される使用に有効であることを意味する。

【0055】

「塩」は、活性薬剤がその酸または塩基付加塩を作製することによって修飾されている、活性薬剤の誘導体を含む。好ましくは、塩は、薬学的に許容される塩である。かかる塩には、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される塩基付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウム及びアルキル化アンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。酸付加塩には、有機酸ならびに無機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表的な例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。好適な有機酸の代表的な例としては、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ－アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サルフェート、ナイトレート、ホスフェート、パークロレート、ボレート、アセテート、ベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、グリセロホスフェート、ケトグルタレート等が挙げられる。塩基付加塩には、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス－（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジン及びアルギニンジシクロヘキシルアミン等が含まれるが、これらに限定されない。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例としては、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、エチルアンモニウム塩、ヒドロキシエチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ブチルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基の例としては、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等が挙げられる。薬学的に許容される塩及びそれらの製剤の調製のための標準的な方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ．を含めた、種々の参考文献に開示される。

【0056】

本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」とは、溶媒和によって形成される複合体（溶媒分子と本発明の化合物の分子またはイオンとの組合せ）、または溶質イオンもしくは分子（本発明の化合物）と１つもしくは複数の溶媒分子とからなる凝集体を意味する。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。本化合物の薬学的に許容される塩がまた溶媒和物形態で存在してもよいことが当業者には理解されるはずである。溶媒和物は、典型的には、本化合物の調製の一部であるか、または本発明の無水化合物による自然な吸湿によるかのいずれかである水和反応を介して形成される。水和物を含む溶媒和物は、化学量論比で、例えば、溶媒和物分子または水和物分子当たり２個、３個、４個の塩分子で構成され得る。別の可能性として、例えば、２個の塩分子が３個、５個、７個の溶媒分子または水和物分子と化学量論的に関連する。結晶化に使用される溶媒、例えば、アルコール、特にメタノール及びエタノール；アルデヒド；ケトン、特にアセトン；エステル、例えば、酢酸エチルが、結晶格子に埋め込まれてもよい。薬学的に許容される溶媒が好ましい。

【0057】

薬物動態のバイオアベイラビリティに関して本明細書で使用される「実質的に類似した」という用語は、２つ以上の治療活性薬剤または薬物が、対象において同じ治療効果を提供することを意味する。

【0058】

本明細書で使用される「～を実質的に含まない」という用語は、示唆される用量で投与される場合に治療上有効量の化合物を含まないが、非治療上有効量の微量の化合物を含み得ることを意味する。

【0059】

「賦形剤」、「担体」、及び「ビヒクル」という用語は、本願全体を通して互換的に使用され、本発明の化合物と共に投与される物質を表す。

【0060】

「治療上有効量」とは、疾患または他の望ましくない医学的状態を処置するために患者に投与される場合に、その疾患または状態に関して有益な効果を有するのに十分である、治療活性薬剤の量を意味する。治療上有効量は、治療活性薬剤、疾患または状態及びその重症度、ならびに処置される患者の年齢、体重等に応じて様々であろう。治療上有効量の治療活性薬剤の決定は、当業者の技能の範囲内であり、日常的な実験しか必要としない。

【0061】

本明細書で使用されるとき、本明細書に記載の化合物に関する「追加の医薬品」または「追加の治療剤」または「追加の治療活性薬剤」という用語は、治療効果を引き出すために投与される、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物以外の活性薬剤を指す。医薬品（複数可）は、本開示の化合物により処置または改善することが意図される状態（例えば、がん）に関連する治療効果を目的とし得るか、あるいは医薬品は、基礎状態の症状（例えば、腫瘍増殖、出血、潰瘍形成、疼痛、リンパ節腫大、咳、黄疸、腫脹、体重減少、悪液質、発汗、貧血、腫瘍随伴現象、血栓症等）を処置もしくは改善すること、または本開示の化合物の副作用の出現もしくは重症度をさらに低減することが意図され得る。

【0062】

本明細書で使用されるとき、「細胞増殖を特徴とする障害」または「細胞増殖を特徴とする状態」という語句は、がん、良性及び悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。がん及び腫瘍の例としては、大腸、乳房（炎症性乳癌を含む）、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、直腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）のがんまたは腫瘍増殖が挙げられるが、これらに限定されない。

【0063】

「処置する」という用語は、対象における状態の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、遅延、低減、改善、または管理することのうちの１つまたは複数を意味する。「処置する」という用語はまた、発症の阻止、遅延（すなわち、状態の臨床症状前の期間）、または状態を発症もしくは悪化させるリスクの低減のうちの１つまたは複数を意味する場合がある。

【0064】

本明細書で使用される「患者」または「対象」という用語は、ヒト及び動物、好ましくは哺乳動物を含む。

【0065】

本明細書で使用されるとき、細胞増殖を「阻害する」または「低減する」という用語は、本願の方法及び組成物に供されていない増殖細胞と比較した場合に、当業者に既知の方法を使用して測定されるような細胞増殖の量を、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％減速させる、減少させる、または例えば、停止させることを意味する。

【0066】

本明細書で使用されるとき、「アポトーシス」という用語は、内因性の細胞自己破壊または自殺プログラムを指す。誘発刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の小疱形成、ならびにクロマチン凝縮及び断片化を含む、一連の事象を経る。これらの事象は、やがて細胞を膜結合粒子のクラスター（アポトーシス小体）へと変換させることとなり、これらはその後、マクロファージによって貪食される。

【0067】

別途指示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての出現例において「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に定められる数値パラメータは、本願によって得られることが求められる所望の特性に応じて様々であり得る近似値である。

【0068】

化合物Ｉ

【0069】

化合物Ｉは、合成的に誘導された低分子であり、これはＤＮＡ Ｇ四重鎖（Ｇ４）構造に選択的に結合してそれを安定化させ得る。化合物Ｉの主要な特質には、分解に向けたインタクトなＢＲＣＡ１／２及び他の相同組換え媒介経路に依存するＧ４安定化によるＤＮＡ損傷の誘導が含まれる。ＢＲＣＡ１／２及び相同組換え（ＨＲ）欠損腫瘍細胞に影響を及ぼす累積変異は、合成致死性をもたらす。

【0070】

化合物Ｉは、異なる遺伝的背景（結腸、乳房、及び卵巣）及び異なる種の起源（ｓｐｅｃｉｆｉｅｓ ｏｒｉｇｉｎ）（マウス及びヒト）のいくつかの細胞株においてＢＲＣＡ１／２欠損細胞に対して特異的な毒性を示した。化合物Ｉは、同質遺伝子野生型対照細胞と比較した場合に、異種移植モデルにおけるＢＲＣＡ２ノックアウト腫瘍細胞において幅広い活性治療指数を表した。いかなる理論にも束縛されるものではないが、これまでのデータは、化合物Ｉの抗腫瘍活性が、Ｇ４ ＤＮＡ構造に結合してそれを安定化させ、ＤＮＡ複製複合体の進行を妨げて一本鎖ＤＮＡギャップまたは切断を誘導することに起因するとしている。ＢＲＣＡ経路は、化合物Ｉ誘導性ＤＮＡ損傷の修復に必要とされ、ＢＲＣＡ遺伝子の不在下でのその損なわれたＤＮＡ損傷の修復は、致死性につながろう。ＢＲＣＡ欠損細胞は、ｒＤＮＡ転写の阻害には有効でない低薬物濃度で化合物Ｉによって死滅させることができ、このことは、いかなる理論にも束縛されるものではないが、ＢＲＣＡ欠損癌の処置に使用される用量が、ＲＮＡポリメラーゼＩの阻害及び核子機能の破壊に必要とされる用量よりも低いことを示唆する。

【0071】

さらに、化合物Ｉは、ＰＡＬＢ２変異型癌に反応性であることが示されている。ＰＡＬＢ２遺伝子は、ＢＲＣＡ２遺伝子のパートナー及びローカライザーと呼ばれる。それは、損傷したＤＮＡを修復し、腫瘍増殖を停止させるようにＢＲＣＡ２タンパク質と共に働くタンパク質を作製するための指示を提供する。２つの異常なＰＡＬＢ２遺伝子を受け継ぐことにより、ファンコニ貧血Ｎ型が引き起こされ、これは骨髄機能を抑制して、極めて低レベルの赤血球、白血球、及び血小板につながる。

【0072】

一部の実施形態では、化合物Ｉは、遊離塩基である。他の実施形態では、化合物Ｉは、薬学的に許容される塩として提供される。一実施形態では、塩は、塩酸付加塩、硫酸付加塩、スルホン酸付加塩、カルボン酸付加塩、またはポリヒドロキシ酸付加塩である。

【0073】

化合物Ｉは、様々ながん細胞株に対して抗増殖活性を表した。実施例２を参照されたい。

【0074】

薬学的製剤

【0075】

一実施形態では、本発明は、活性成分として、本明細書に開示されるような治療上有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、エステル、及び／または溶媒和物を、薬学的に許容される賦形剤または担体と組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。賦形剤は、様々な目的で製剤に添加される。

【0076】

一実施形態では、本開示は、固体または液体製剤に関する。一実施形態では、液体製剤は、静脈内投与用であり得る。一実施形態では、固体製剤は、凍結乾燥させた治療活性成分を含み得る。

【0077】

希釈剤が本発明の製剤に添加されてもよい。希釈剤は、固体の薬学的組成物の嵩を増加させ、組成物を含有する医薬品剤形を患者及び介護者にとって扱いやすいものにし得る。固体組成物用の希釈剤には、例えば、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ）、超微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標））、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクが含まれる。液体組成物用の希釈剤には、水、糖類及び／または糖アルコールの水溶液（例えば、グルコース溶液、デキストロース溶液、ラクトース溶液、マルトース溶液、フルクトース溶液）、食塩液、ならびに他の水性媒体が含まれるが、これらに限定されない。

【0078】

錠剤等の剤形に圧縮固化される固体の薬学的組成物は、賦形剤を含んでもよく、その機能には、圧縮後に活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合させるのを助けることが含まれる。固体の薬学的組成物用の結合剤には、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カーボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、トラガカントガム、硬化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ）、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ、ＰＬＡＳＤＯＮＥ）、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンが含まれる。

【0079】

患者の胃中における圧縮固化された固体の薬学的組成物の溶解速度は、組成物に崩壊剤を添加することによって増加させてもよい。崩壊剤には、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ－ＤＩ－ＳＯＬ及びＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ）、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ及びＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ）、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＢＴＡＢ）、ジャガイモデンプン、及びデンプンが含まれる。

【0080】

圧縮固化されていない固体組成物の流動性を改善し、投薬の精度を改善するために、流動促進剤が添加され得る。流動促進剤として機能し得る賦形剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。

【0081】

粉末状組成物を圧縮固化することによって錠剤等の剤形を作製する場合には、組成物は、パンチ及びダイ（ｐｕｎｃｈ ａｎｄ ｄｙｅ）から圧力をかけられる。一部の賦形剤及び活性成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向を有し、これにより製品に窪み及び他の表面の不規則性を引き起こし得る。付着を低減し、製品をダイから容易に外すために、滑沢剤が組成物に添加され得る。滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれる。

【0082】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、パンチ及びダイからの圧力下に置くことを含む錠剤化プロセスにより維持される。

【0083】

香味剤及び香味増強剤は、患者にとって剤形をより味の良いものにする。本発明の組成物に含まれ得る一般的な医薬製品用の香味剤及び香味増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、及び酒石酸が含まれる。

【0084】

固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改善するため及び／または患者による製品及び単位投与量レベルの識別を容易にするために、任意の薬学的に許容される着色剤を使用して着色されてもよい。

【0085】

液体中の薬学的組成物が、本発明の結晶形態及び任意の他の固体賦形剤を使用して調製されてもよく、この場合、構成成分は、水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、またはグリセリン等の液体担体中に溶解または懸濁される。

【0086】

液体の薬学的組成物は、液体担体中に溶解しない活性成分または他の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含有してもよい。本発明の液体の組成物において有用であり得る乳化剤には、例えば、ゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、ツノマタ、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール、及びセチルアルコールが含まれる。

【0087】

液体の薬学的組成物はまた、製品の口当たりを改善するため及び／または胃腸管の内壁をコーティングするために粘度増強剤を含有してもよい。かかる薬剤には、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウムまたはナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプントラガカント、及びキサンタンガムが含まれる。

【0088】

アスパルテーム、ラクトース、ソルビトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、スクロース、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖等の甘味剤が、味を改善するために添加されてもよい。

【0089】

アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸等の防腐剤及びキレート剤が、保管安定性を改善するために、摂取に安全なレベルで添加されてもよい。

【0090】

液体組成物はまた、グルコン酸、乳酸、クエン酸もしくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、または酢酸ナトリウム等の緩衝液を含有してもよい。賦形剤の選択及び使用される量は、経験ならびに当該分野における標準的手順及び参考文献の考慮に基づいて、製剤科学者によって容易に決定され得る。

【0091】

液体組成物は、注射用であり得る。液体組成物は、限定されないが、水、グルコース溶液、デキストロース溶液、スクロース溶液、または食塩液等の滅菌希釈剤を含有してもよい。

【0092】

本開示の液体組成物において、組成物のｐＨは、酸性化剤及び／またはアルカリ化剤を使用して調整することができる。一部の実施形態では、組成物のｐＨは、ＨＣｌ水溶液及び／またはＮａＯＨ水溶液で調整することができる。一部の実施形態では、組成物のｐＨは、約４．０～約６．０（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）の範囲にある。

【0093】

一部の実施形態では、液体組成物は、嫌気条件下で調製される。一部の実施形態では、液体組成物を調製するために使用される材料は、使用前に窒素でスパージされる。一部の実施形態では、液体組成物は、可溶性酸素レベルが１．０ｐｐｍ未満に達するまで窒素でスパージされる。一部の実施形態では、液体組成物は、窒素下で調製され、密封または蓋をされる。

【0094】

一実施形態では、液体製剤は、約１０ｍｇ／ｍＬ超、約１１ｍｇ／ｍＬ超、約１２ｍｇ／ｍＬ超、約１３ｍｇ／ｍＬ超、約１４ｍｇ／ｍＬ超、約１５ｍｇ／ｍＬ超、約１６ｍｇ／ｍＬ超、約１７ｍｇ／ｍＬ超、約１８ｍｇ／ｍＬ超、約１９ｍｇ／ｍＬ超、約２０ｍｇ／ｍＬ超、約２１ｍｇ／ｍＬ超、約２２ｍｇ／ｍＬ超、約２３ｍｇ／ｍＬ超、約２４ｍｇ／ｍＬ超、もしくは約２５ｍｇ／ｍＬ超、またはそれらのうちの任意の他の値もしくは値の範囲の濃度で、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。一部の実施形態では、製剤は、約１５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。他の実施形態では、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ超の濃度で、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む。

【0095】

本発明の固体組成物には、粉末、顆粒、凝集体、及び圧縮固化された組成物が含まれる。投与量には、経口、頬側、直腸、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、吸入剤、及び眼投与に好適な投与量が含まれる。いずれの所定の場合においても、最も好適な投与は、処置されている状態の性質及び重症度に左右されようが、本発明の最も好ましい経路は、経口である。投与量は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、薬学分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製されてもよい。

【0096】

剤形には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、サシェ剤、トローチ剤及びロゼンジ剤のような固体剤形、ならびに液体シロップ剤、懸濁剤、エアロゾル剤、及びエリキシル剤が含まれる。

【0097】

本発明の剤形は、本発明の組成物、好ましくは粉末状または顆粒の固体組成物をハードシェル内またはソフトシェル内のいずれかに含有する、カプセル剤であってもよい。シェルはゼラチンから作製されてもよく、任意選択でグリセリン及びソルビトール等の可塑剤、ならびに乳白剤または着色剤を含有してもよい。

【0098】

錠剤化またはカプセル充填用の組成物は、湿式造粒法によって調製されてもよい。湿式造粒法では、粉末形態の活性成分及び賦形剤の一部または全てを混ぜ合わせ、次いで液体、典型的には水の存在下でさらに混合することにより、粉末を顆粒へと凝集させる。その顆粒を篩分する、及び／または粉砕し、乾燥させ、次いで篩分する、及び／または粉砕することにより、所望の粒径が得られる。その顆粒は錠剤化されてもよいし、または錠剤化の前に流動促進剤及び／または潤沢剤等の他の賦形剤が添加されてもよい。

【0099】

錠剤化組成物は、乾式混合によって従来通りに調製されてもよい。例えば、活性物質及び賦形剤の混ぜ合わされた組成物が、スラグまたはシートに圧縮固化され、次いで圧縮固化された顆粒へと粉砕されてもよい。圧縮固化された顆粒はその後、錠剤へと圧縮されてもよい。

【0100】

乾式造粒法の代替手段として、混ぜ合わされた組成物は、直接圧縮技法を使用して圧縮固化された剤形へと直接圧縮されてもよい。直接圧縮は、顆粒を伴わずにより均一な錠剤を生み出す。直接圧縮錠剤化に特に適している賦形剤には、微晶質セルロース、噴霧乾燥ラクトース、リン酸二カルシウム二水和物、及びコロイド状シリカが含まれる。直接圧縮錠剤化におけるこれらの及び他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮錠剤化の特定の製剤化課題において経験及び技能を有する当業者に既知である。

【0101】

本発明のカプセル充填剤は、錠剤化に関して説明した前述のブレンド及び顆粒のうちのいずれも含み得るが、それらは、最終的な錠剤化ステップに供されていない。

【0102】

一実施形態では、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物は、投与前に薬学的に許容される担体または溶媒中で再構成される。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む再構成された溶液製剤は、ＩＶによって投与される。

【0103】

一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物は、凍結乾燥製剤で提供される。凍結乾燥製剤は、増量剤を含み得る。一部の実施形態では、増量剤には、スクロース、マンニトール、及びトレハロースが含まれ得るが、これらに限定されない。化合物Ｉの凍結乾燥製剤及び液体製剤に関してはＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８２２５を参照されたい。ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８２２５の開示は、参照によりそれらの全体が全目的で本明細書に援用される。他の実施形態では、固体または液体製剤は、凍結乾燥形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を使用して調製される。

【0104】

一実施形態では、凍結乾燥形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物から調製された液体製剤が提供される。一実施形態では、液体製剤は、任意の形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物から調製され得、提供される。一実施形態では、液体製剤は、任意の固体形態の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物から調製され得、提供される。この液体製剤は、ＩＶ投与に使用することができる。

【0105】

活性成分及び賦形剤は、当該技術分野で既知の方法に従って組成物及び剤形へと製剤化されてもよい。

【0106】

一実施形態では、剤形は、化合物Ｉの結晶形態と薬学的に許容される賦形剤及び担体とを別個の構成成分として含む、キットとして提供されてもよい。一部の実施形態では、剤形キットは、医師及び患者が、化合物Ｉの結晶形態を薬学的に許容される賦形剤及び担体と溶解、懸濁、または混合することによって、使用前に経口溶液または注射液を製剤化することを可能にする。一実施形態では、化合物Ｉの結晶形態を提供する剤形キットは、事前に製剤化された化合物Ｉの液体製剤と比較して、化合物Ｉの安定性を改善させる。

【0107】

本発明の剤形は、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値の量で、本明細書に開示されるような化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の結晶形態のうちの少なくとも１つを含有してもよい。すなわち、本発明の剤形は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの量で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含有してもよい。

【0108】

本発明の剤形は、化合物Ｉ（遊離塩基、塩、多形等を含めた種々の形態にあり得る）の総量が総計で約５ｍｇ～約５００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値となるように、本明細書に開示されるような化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの結晶形態のうちの少なくとも１つを含有してもよい。すなわち、本発明の剤形は、化合物Ｉの総量が約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇの量であるように、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの結晶形態、及び任意選択で化合物Ｉの他の形態を含む。

【0109】

一実施形態では、本発明の薬学的製剤または組成物は、製剤または組成物中に２５～１００重量％または５０～１００重量％の、本明細書に記載されるような化合物Ｉの結晶形態のうちの少なくとも１つを含有する。

【0110】

本開示の一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む薬学的製剤のうちのいずれか１つは、約５％未満の不純物を含む。一部の実施形態では、不純物は、約４％未満、約３％未満、約２％未満である。一実施形態では、不純物は、約１％未満である。

【0111】

本開示の一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む薬学的製剤のうちのいずれか１つは、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の酸化からもたらされる５％未満の不純物を含む。一実施形態では、酸化不純物は、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％である。一実施形態では、不純物は、約０．５％未満または約０．１％未満である。

【0112】

一実施形態では、化合物Ｉの酸化生成物は、下記から選択される：

【化4】

一実施形態では、酸化生成物は、ケトン生成物である。一部の実施形態では、酸化生成物は、Ｎ－オキシド生成物である。一実施形態では、ケトン生成物は、化合物１０である。一実施形態では、Ｎ－オキシド生成物は、化合物９である。

【0113】

本開示の一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を含む薬学的製剤のうちのいずれか１つは、約０．５％未満または約０．１％未満の化合物９を含む。

【0114】

一実施形態では、本明細書に開示されるような組成物、製剤、剤形のうちのいずれか１つの調製物は、嫌気条件下で調製され得る。

【0115】

治療的使用

【0116】

本発明はまた、細胞の増殖に関連する障害の処置も提供する。一態様では、細胞増殖に関連する障害に罹患した細胞を本化合物と接触させることを含む、ｐ５３タンパク質を選択的に活性化する方法が提供される。一実施形態では、本方法は、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、エステル、及び／または溶媒和物の結晶形態と接触させることを含む。別の実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、エステル、及び／または溶媒和物の結晶形態と接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導、または障害の進行を緩和もしくは阻止し得る。

【0117】

一実施形態では、本発明は、細胞増殖に関連する障害に罹患した細胞を本発明の少なくとも１つの化合物と接触させることを含む、Ｇ四重鎖（Ｇ４）を安定化する方法を提供する。一実施形態では、方法は、がん及び／または腫瘍細胞を本発明の少なくとも１つの化合物と接触させることを含む。別の実施形態では、がん及び／または腫瘍細胞を本発明の少なくとも１つの化合物と接触させる方法は、細胞アポトーシスを誘導、または障害の進行を緩和もしくは遅延させ得る。

【0118】

一実施形態では、本発明の化合物は、がん及び／または腫瘍細胞においてＧ４を安定化するのに有効な量で投与され得、これにより細胞死またはアポトーシスがもたらされ得る。

【0119】

本発明はまた、対象における細胞増殖を特徴とする障害または状態の進行を処置、予防、改善、及び／または緩和する方法も提供する。より具体的には、本発明の方法は、細胞増殖を特徴とする障害または状態を処置するために、対象において、有効量の本明細書に記載のキノロン化合物の結晶形態を投与することを伴う。結晶形態は、がん及び／または腫瘍細胞においてｐ５３タンパク質を選択的に活性化するのに有効な量で投与され得、これにより細胞死またはアポトーシスがもたらされ得る。「対象」及び「患者」という用語は、本願全体を通して互換的に使用される。

【0120】

一実施形態では、本発明は、がんの処置を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、がんの処置方法に関する。一実施形態では、本明細書に開示されるような方法によって処置または改善されるがんは、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、小児異型奇形腫瘍／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色種）、小児胆管癌、肝外膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣腫、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、カルチノイド腫瘍、胃腸の原発不明癌、心（心臓）腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、骨の悪性線維性組織球腫、及び骨肉腫、胆嚢癌、胃（Ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、性腺外癌、卵巣癌、精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、脳幹癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球腫、ランゲルハンス細胞癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、腎細胞癌、ウィルムス腫瘍及び他の小児腎臓腫瘍、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、慢性リンパ球性癌、慢性骨髄性癌、有毛細胞癌、口唇及び口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、非小細胞癌、小細胞癌、リンパ腫、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫及びセザリー症候群）、ホジキン癌、非ホジキン癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、黒色腫、眼内（眼）癌、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中管癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口部癌（Ｏｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（Ｏｒａｌ Ｃａｖｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ）、口唇及び口腔咽頭癌、骨肉腫及び骨の悪性線維性組織球腫、上皮癌、低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、パラガングリオーマ、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、中枢神経系原発リンパ腫、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫ユーイング癌、カポジ癌、骨肉腫（骨癌）、軟組織癌、子宮癌、セザリー症候群、皮膚癌、小児黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色種、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色種）、原発不明小児扁平上皮頸部癌、転移癌、胃（Ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（Ｇａｓｔｒｉｃ））癌、Ｔ細胞リンパ腫、皮膚癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂と尿管の移行上皮癌、原発不明小児癌、小児には稀な癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに女性のがんから選択されてもよい。

【0121】

さらに、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞の処置方法が開示される。本開示の方法によって処置され得るがんの非限定的な例としては、大腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、直腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、卵巣、子宮頸部、甲状腺、膀胱、腎臓、ならびに血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）のがんまたはがん細胞が挙げられる。本開示の方法によって処置され得る腫瘍の非限定的な例としては、大腸、乳房、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、直腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、ならびに血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、及び癌腫）、子宮、胃腸、喉頭、ならびに口腔の腫瘍及び腫瘍細胞が挙げられる。

【0122】

一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ヘム癌（血液悪性腫瘍）、大腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、心臓の癌、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択されてもよい。一部の実施形態では、本方法によって処置または改善されるがんは、子宮癌、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌からなる群から選択される。一実施形態では、本方法によって処置または改善されるがんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される血液悪性腫瘍である。一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、血液悪性腫瘍、大腸癌、乳癌、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、リンパ節の癌、結腸癌、前立腺癌、脳癌、頭頸部の癌、皮膚癌、腎臓癌、骨肉腫、及び心臓の癌からなる群から選択されてもよい。一実施形態では、本方法によって処置または改善されるがんは、白血病、リンパ腫、骨髄腫、及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるヘム癌である。

【0123】

一実施形態では、本発明の化合物は、乳癌の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、卵巣癌の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、固形腫瘍の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、膵臓癌の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、膵臓腫瘍の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、非小細胞肺癌の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、血液悪性腫瘍の処置に有用である。一実施形態では、本発明の化合物は、血液悪性腫瘍の処置に有用である。

【0124】

一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、対象がＤＮＡ修復遺伝子において変異を有するものであり得る。具体的な実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え遺伝子である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え（ＨＲ）依存性のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路における遺伝子である。具体的な実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）遺伝子である。別の実施形態では、ＤＮＡ修復遺伝子は、相同組換え（ＨＲ）または非相同末端結合（ＮＨＥＪ）依存性のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）二本鎖切断（ＤＳＢ）修復経路における遺伝子である。別の方法では、ＤＮＡ修復遺伝子は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ｒａｄ５１、ＲＰＡ、及びＸＲＣＣ３からなる群から選択される１つまたは複数の遺伝子である。

【0125】

本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つの一実施形態では、対象は、ＨＲ経路、ファンコニ貧血経路、ミスマッチ修復経路、ＡＴＭ経路、細胞周期経路、ｐ５３シグナル伝達経路、ポリメラーゼ経路、トポイソメラーゼ経路における１つまたは複数の遺伝子において変異を有する。一実施形態では、対象は、ＨＲ修復、ＡＴＭ経路、細胞周期、トポイソメラーゼ、二本鎖切断修復、除去修復、Ｃ－Ｍｙｂ転写因子ネットワーク、ｐ－５３シグナル伝達、及び／またはアポトーシスもしくはゲノム安定性において機能を有する１つまたは複数の遺伝子において変異を有する。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＰＴＥＮ、ＡＴＭ、ＣＨＥＫ１、ＴＯＰ２Ａ、ＡＢＬ１、ＰＥＲ１、ＲＡＤ５１、ＥＲＣＣ５、ＮＢＮ、ＴＲＩＭ２８、ＳＥＴＭＡＲ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＥＹＡ１、及びＴＰ５３から選択される１つまたは複数の遺伝子において変異を有する。一実施形態では、対象は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＥＲＣＣ３、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＨＥＬＱ、ＭＬＨ１、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＵＴＹＨ、ＰＭＳ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＲ１Ｂ、ＰＴＥＮ、ＲＡＤ１７、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、ＴＯＰ３Ａ、及び／またはＷＲＮから選択される１つまたは複数の遺伝子において変異を有する。

【0126】

一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＴＰ５３、及びＰＡＬＢ２から選択される１つまたは複数の遺伝子において変異を有する。別の実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ１、及び／またはＢＲＣＡ２遺伝子、及び／またはＨＲ経路の他の遺伝子において変異を有する。一部の実施形態では、変異は、体細胞変異である。他の実施形態では、変異は、生殖細胞変異である。

【0127】

一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の有効性は、ＨＲ経路またはファンコニ貧血経路における遺伝子の変異またはコピー数損失に関連し、該遺伝子は、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＬＭ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＨＥＬＱ、ＭＲＥ１１Ａ、ＮＢＮ、ＰＡＬＢ２、ＰＴＥＮ、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５４Ｌ、及び／またはＷＲＮから選択される。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩の有効性は、ＨＲ経路遺伝子ＢＲＣＡ２及び／またはＰＡＬＢ２の変異またはコピー数損失に関連する。

【0128】

別の実施形態では、本方法によって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ１遺伝子（乳癌１型）、ＢＲＣＡ２（乳癌２型）、及び／または相同組換え経路の他のメンバーにおいて欠陥を持つがん細胞を含む。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における変異についてホモ接合型である。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における変異についてヘテロ接合型である。一部の実施形態では、がん細胞は、生殖細胞系列ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、体細胞系列ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。

【0129】

一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ２欠損型である。別の実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、すなわち本発明の化合物は、ＢＲＣＡ２機能正常（ｐｒｏｆｉｃｉｅｎｔ）またはＢＲＣＡ２野生型細胞と比べて、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞においてより多くのアポトーシス細胞死を誘導する。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、すなわち本発明の化合物は、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞よりも、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞に対して選択的に毒性がある。他の実施形態では、ＢＲＣＡ２欠損またはＢＲＣＡ２ノックアウト細胞は、ＢＲＣＡ２機能正常またはＢＲＣＡ２野生型細胞と比較したときに、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、すなわち本発明の化合物に対してより高い感受性を表す。

【0130】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子における１つまたは複数の変異を特徴とする。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は、腫瘍抑制遺伝子であり、ＤＮＡ損傷修復に関与するタンパク質をコードする。ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２タンパク質の発現または活性を変化させる変異は、遺伝的変更の蓄積につながる場合があり、対象におけるがんにつながり得る。かかる変異は、本明細書で「疾患関連変異」と称される。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２遺伝子における１つまたは複数の変異を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１遺伝子における１つまたは複数の変異を特徴とするが、ＢＲＣＡ２遺伝子においては変異を有しない。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２遺伝子における１つまたは複数の変異を特徴とするが、ＢＲＣＡ１遺伝子においては変異を有しない。

【0131】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２における１つまたは複数の疾患関連変異を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２における１つまたは複数の疾患関連変異を特徴とする。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１における１つまたは複数の疾患関連変異を特徴とするが、ＢＲＣＡ２においては疾患関連変異を持たない。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２における１つまたは複数の疾患関連変異を特徴とするが、ＢＲＣＡ１においては疾患関連変異を持たない。

【0132】

一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体がんである。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体がんは、ＢＲＣＡ２変異型癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体がんは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ変異体またはＢＲＣＡ様変異体がんは、乳癌または前立腺癌である。一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ変異体がんである。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体がんは、ＢＲＣＡ２変異型癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体がんは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。他の実施形態では、ＢＲＣＡ変異体がんは、乳癌、卵巣癌、または膵臓癌である。一実施形態では、ＢＲＣＡ変異体がんは、乳癌または前立腺癌である。

【0133】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＢＲＣＡ駆動型（ｄｒｉｖｅｎ）がんである。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１駆動型がんである。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ２駆動型がんである。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１駆動型及びＢＲＣＡ２駆動型がんである。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ１駆動型がんでも、ＢＲＣＡ２駆動型がんでもない。

【0134】

一実施形態では、本開示は、ヒト対象における細胞増殖障害の処置方法または改善方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に開示されるような本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ変異を保有する。他の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２変異を保有する。別の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２における変異についてホモ接合型である。

【0135】

一実施形態では、本開示は、ヒト対象における細胞増殖障害の処置方法または改善方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ変異を保有する。他の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２変異を保有する。別の実施形態では、ヒト対象は、ＢＲＣＡ２における変異についてホモ接合型である。

【0136】

一実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、ＢＲＣＡ２遺伝子の置換、有害な短縮、スプライシング、挿入、または欠失である。一部の実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、機能喪失型変異である。

【0137】

一実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、４０８８ｉｎｓＡ、ｃ．６８－８０ｉｎｓＴ、ｃ．７９３＋３４Ｔ＞Ｇ、９９９ｄｅｌ５、６５０３ｄｅｌＴＴ、４４８６ｄｅｌＧ、２５９４ｄｅｌＣ、５３８２ｉｎｓＣ、３８２９ｄｅｌＴ、Ｑ５６３Ｘ、３４３８Ｇ＞Ｔ、１６７５ｄｅｌＡ、９９９ｄｅｌ５、８２９５Ｔ４Ａ、９９００ｉｎｓＡ、５５７９ｉｎｓＡ、７６４７ｄｅｌＴＧ、７２５３ｄｅｌＡＡ、９３０３ｉｎｓ３１、３０３４ｄｅｌ４ｂｐ、５９１０Ｃ３Ｇ、６６７６ｉｎｓＴＡ、６０８５Ｇ＞Ｔ、８７６５ｄｅｌＡＧ、３３９８ｄｅｌＡＡＡＡＧ、１４９９ｉｎｓＡ、７５２５＿７５２６ｉｎｓＴ、６１７４ｄｅｌＴ、ｃ．２８９Ｇ＞Ｔ、ｃ．２９５０Ｇ＞Ｔ、ｃ．７９６３Ｃ＞Ｔ、ｃ．８８７８Ｃ＞Ｔ、

【化5】

６５０３－６５０４ｄｅｌＴＴ、９１３２ｄｅｌＣ、９２５４ｄｅｌ５、ｃ．９２５４＿９２５８ｄｅｌＡＴＣＡＴ、ｃ．３４９２＿３４９３ｉｎｓＴ、９４７５Ａ＞Ｇ、ｃ．９０２６＿９０３０ｄｅｌＡＴＣＡＴ、ｃ．３２６４ｉｎｓＴ、ｃ．８９７８＿８９９１ｄｅｌ１４、ｃ．１５６＿１５７ｉｎｓＡｌｕ、６２３８ｉｎｓ２ｄｅｌ２１、１０３２３ｄｅｌＣｉｎｓ１１、８８７６ｄｅｌＣ、８１３８＿８１４２ｄｅｌ５、ｃ．８７６５＿８７６６ｄｅｌＡＧ、エクソン２１－２４ ｄｅｌ、ｃ．６５８９ｄｅｌＡ、４８１７Ａ＞Ｇ、８４７７ｄｅｌＡＧＡ、８９８４ｄｅｌＧ、Ｇ４Ｘ、３７８３ｄｅｌ１０、ｃ．５１０１Ｃ＞Ｔ、ｃ．５４３３＿５４３６ｄｅｌＧＧＡＡ、ｃ．７８０６－２Ａ＞Ｇ、ｃ．５２９１Ｃ＞Ｇ、ｃ．３９７５＿３９７８ｄｕｐＴＧＣＴ、ＩＶＳ１６－２Ａ＞Ｇ、ｃ．３３１８Ｃ＞Ａ、ｃ．４７９０Ｃ＞Ａ、９３２６ｉｎｓＡ及び６１７４ｄｅｌＴ、８９８４ｄｅｌＧ、１９１３Ｔ＞Ａ、１３４２Ｃ＞Ａ、３１９９Ａ＞Ｇ、１０９３Ａ＞Ｃ、ｃ．３３９４Ｃ＞Ｔ、ｃ．７６９７Ｔ＞Ｃ、５５３１ｄｅｌＴＴ、Ｃ５５０７Ｇ、６１７４ｄｅｌＴ、ｃ．５３７３＿５３７６ ｄｅｌ ＧＴＡＴ、ｃ．３７３Ｇ＞Ｔ、Ｓ２２１９Ｘ、Ｃ１２９０Ｙ、６６３３ｄｅｌ５、３０３４ｄｅｌＡＣＡＡ、８１８ｄｅｌＡ、エクソン８－９ ｄｅｌ、ｃ．３０３６＿３０３９ｄｅｌＡＣＡＡ、ｃ．６０２４＿６０２５＿ｄｅｌＴＡ、ｃ．２７３２＿２７３３ｉｎｓＡ、ｃ．３８７０＿３８７３ｄｅｌＧ、４１５０Ｇ＞Ｔ、６０２７ｄｅｌ４、ｃ．５１１４＿５１１７ｄｅｌＴＡＡＡ、ｃ．２６３９＿２６４０ｄｅｌＴＧ、６８８０ ｉｎｓＧ、３０３４ ｄｅｌ ＡＡＡＣ、６９５ｉｎｓＴ、１５２８ｄｅｌ４、９３１８ｄｅｌ４、Ｓ１０９９Ｘ、５８０２ｄｅｌＡＡＴＴ、８７３２Ｃ＞Ａ、ｃ．２８３５Ｃ＞Ａ、ｃ．７４８０Ｃ＞Ｔ、１６２７Ａ．Ｔ、３９７２ｄｅｌＴＧＡＧ、７７０８Ｃ．Ｔ、７８８３ｄｅｌＴＴＡＡ、ｃ．２８０８＿２８１１ｄｅｌＡＣＡＡ、ｃ．３１０９Ｃ＞Ｔ、ｃ．７４３６＿７８０５ｄｅｌ３７０、ｃ．９０９７＿９０９８ｉｎｓＡ、２６７０ｄｅｌＣ、３０７３ｄｅｌＴ、６６９６－７ｄｅｌＴＣ、エクソン４－１１ ｄｕｐ、４８５９ｄｅｌＡ、４２６５ｄｅｌＣＴ、１３４２Ｃ．Ａ、４９０ ｄｅｌＣＴ、３３３７Ｃ＞Ｔ、５０５７ｄｅｌＴＧ、ｇ．－１２３５Ｇ＞Ａ、ｇ．－２６Ｇ＞Ａ、ｇ．６８１＋５６Ｃ＞Ｔ、ｃ．８６５Ａ＞Ｃ、ｃ．１１１４Ａ＞Ｃ、ｃ．１３６５Ａ＞Ｇ、ｃ．２２２９Ｔ＞Ｃ、ｃ．２９７１Ａ＞Ｇ、ｃ．３３９６Ａ＞Ｇ、ｃ．３５１６Ｇ＞Ａ、ｃ．３８０７Ｔ＞Ｃ、ｃ．４４１５＿４４１８ｄｅｌＡＧＡＡ、ｃ．５５２９Ａ＞Ｃ、ｃ．６０３３＿６０３４ｉｎｓＧＴ、ｃ．７２４２Ａ＞Ｇ、ｇ．７４３５＋５３Ｃ＞Ｔ、ｇ．７８０６－１４Ｔ＞Ｃ、ｇ．８７５５－６６Ｔ＞Ｃ、ｃ．４４１５－４４１８ｄｅｌＡＧＡＡ、ｃ．６０３３ｉｎｓＧＴ、ｃ．５５７６＿５５７９ｄｅｌＴＴＡＡ、ｃ．９４８５－１Ｇ＞Ａ、４２６５ｄｅｌＣＴ、４８５９ｄｅｌＡ、６７７５Ｇ＞Ｔ、ｐ．Ｇｌｕ２１８３Ｘ、ｃ．２６９９＿２７０４ｄｅｌＴＡＡＡＴＧ、４７０６ｄｅｌＡＡＡＧ、Ｒ２３３６Ｐ、ＩＶＳ２＋１Ｇ＞Ａ、８７６５ｄｅｌＡＧ、９９９ ｄｅｌ ５、１５３７ ｄｅｌ４、５９０９ ｉｎｓＡ、ｃ．２１１ｄｕｐＡ、ｃ．３３８１ｄｅｌＴ／３６０９ｄｅｌＴ、ｃ．７１１０ｄｅｌＡ／７３３８ｄｅｌＡ、ｃ．７２３５ｉｎｓＧ／７４６３ｉｎｓＧ、ｃ．２８２６＿２８２９ｄｅｌ、ｃ．６４４７＿６４４８ｄｕｐ、ｃ．５７７１＿５７７４ｄｅｌ、及び／または５９９９ｄｅｌ４のうちの１つまたは複数におけるコーディング変化または変異として存在する。Ｋａｒａｍｉ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ．Ｉｎｔ’ｌ２０１３，２０１３，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９２８５６２を参照されたく、同文献は参照によりその全体が全目的で本明細書に援用される。

【0138】

一実施形態では、ＢＲＣＡ２変異は、ｃ．８５３７＿８５３８ｄｅｌ ＡＧ、エクソン２０におけるｃ．８５３７＿８５３８ｄｅｌ ＡＧ変異、ｃ．８５９Ｇ＞Ｃ、エクソン７におけるｃ．８５９Ｇ＞Ｃ、ｃ．４６１４Ｔ＞Ｃ、ｐ．Ｓｅｒ１５３８Ｓｅｒ同義変異、ｃ．５９４６ｄｅｌＴ、ｐ．Ｓ１９８２ｆｓ、ｃ．６８１９ＤｅｌｉｎｓＧＴ、ｃ．６５９２Ｇ＞Ｔ、ｃ．３８４７＿３８４８ｄｅｌＧＴ、ｃ．６８２１Ｇ＞Ｔ、またはエクソン１１におけるｃ．６８２１Ｇ＞Ｔのうちの１つまたは複数におけるコーディング変化または変異として存在する。

【0139】

一実施形態では、本開示の化合物は、親細胞株と比べてＢＲＣＡ２ヌル細胞株に対して感受性を示す。一実施形態では、ＢＲＣＡ２ヌル細胞株の感受性は、ＢＲＣＡ２野生型細胞株よりも少なくとも２００倍高い。他の実施形態では、感受性は、少なくとも２０倍高い。一部の実施形態では、感受性は、少なくとも２００倍高い。他の実施形態では、感受性は、少なくとも２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、または４００倍高い。

【0140】

一実施形態では、本開示は、対象におけるがんの処置方法に関し、該方法は、治療上有効量の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を対象に投与することを含み、該対象は、ＰＡＬＢ２変異及び／またはＢＲＣＡ２変異を有する。一実施形態では、対象は、ＰＡＬＢ２変異を有する。一実施形態では、対象は、ＢＲＣＡ２変異を有する。一実施形態では、対象は、ＰＡＬＢ２変異及びＢＲＣＡ２変異を有する。一実施形態では、対象は、相同組換え経路における１つまたは複数の追加の遺伝子変異を有する。

【0141】

別の実施形態では、本方法によって処置または改善されるがんは、ＰＡＬＢ２遺伝子において欠陥を持つがん細胞を含む。別の実施形態では、がん細胞は、ＰＡＬＢ２を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ＰＡＬＢ２における変異についてホモ接合型である。別の実施形態では、がん細胞は、ＰＡＬＢ２における変異についてヘテロ接合型である。

【0142】

一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、すなわち本発明の化合物は、ＰＡＬＢ２機能正常またはＰＡＬＢ２野生型細胞と比べて、ＰＡＬＢ２欠損またはＰＡＬＢ２ノックアウト細胞においてより多くのアポトーシス細胞死を誘導する。一実施形態では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、すなわち本発明の化合物は、ＰＡＬＢ２機能正常またはＰＡＬＢ２野生型細胞よりも、ＰＡＬＢ２欠損またはＰＡＬＢ２ノックアウト細胞に対して選択的に毒性がある。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２欠損またはＰＡＬＢ２ノックアウト細胞は、ＰＡＬＢ２機能正常またはＰＡＬＢ２野生型細胞と比較したときに、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、すなわち本発明の化合物に対してより高い感受性を表す。

【0143】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＰＡＬＢ２遺伝子における１つまたは複数の変異を特徴とする。ＰＡＬＢ２タンパク質の発現または活性を変化させる変異は、遺伝的変更の蓄積につながる場合があり、対象におけるがんにつながり得る。かかる変異は、本明細書で「疾患関連変異」と称される。一部の実施形態では、がんは、ＰＡＬＢ２遺伝子における１つまたは複数の変異を特徴とする。

【0144】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＰＡＬＢ２における１つまたは複数の疾患関連変異を特徴とする。

【0145】

一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＰＡＬＢ２変異体またはＰＡＬＢ２様変異体がんである。一部の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異体またはＰＡＬＢ２様変異体がんは、ＰＡＬＢ２変異型癌である。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異体またはＰＡＬＢ２様変異体がんは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異体またはＰＡＬＢ２様変異体がんは、乳癌または前立腺癌である。一実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＰＡＬＢ２変異体がん（ＰＡＬＢ２変異型癌）である。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異体がんは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、または前立腺癌である。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異体がんは、乳癌、卵巣癌、または膵臓癌である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異体がんは、乳癌または前立腺癌である。

【0146】

一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、ＰＡＬＢ２遺伝子の機能喪失型変異である。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、ＰＡＬＢ２遺伝子がその機能を喪失する原因となる。一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、ＰＡＬＢ２遺伝子の置換、有害な短縮、スプライシング、挿入、または欠失である。一部の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、片アレルにおける機能喪失型変異である。他の実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、両アレルにおける機能喪失型変異である。

【0147】

一実施形態では、本開示は、ヒト対象における細胞増殖障害の処置方法または改善方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に開示されるような本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒト対象は、ＰＡＬＢ２変異を保有する。別の実施形態では、ヒト対象は、ＰＡＬＢ２における変異についてホモ接合型である。

【0148】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような方法のうちのいずれか１つによって処置または改善されるがんは、ＰＡＬＢ２駆動型がんである。

【0149】

一実施形態では、本開示は、ヒト対象における細胞増殖障害の処置方法または改善方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することを含む。一部の実施形態では、ヒト対象は、ＰＡＬＢ２変異を保有する。別の実施形態では、ヒト対象は、ＰＡＬＢ２における変異についてホモ接合型である。

【0150】

一実施形態では、ＰＡＬＢ２変異は、ｃ．４８Ｇ＞Ａ、ｃ．７２ｄｅｌ、ｃ．１５６ｄｅｌ、ｃ．１７２＿１７５ｄｅｌ、ｃ．１９６Ｃ＞Ｔ、ｃ．２２９ｄｅｌ、ｃ．４５１Ｃ＞Ｔ、ｃ．５０９＿５１０ｄｅｌ、ｃ．７５７＿７５８ｄｅｌ、ｃ．８８６ｄｅｌ、ｃ．９５６＿９６２ｄｅｌ、ｃ．１０２７Ｃ＞Ｔ、ｃ．１０３７＿１０４１ｄｅｌ、ｃ．１１０８Ｃ＞Ｔ、ｃ．１２４０Ｃ＞Ｔ、ｃ．１３１４ｄｅｌ、ｃ．１４３１ｄｅｌ、ｃ．１５７１Ｃ＞Ｇ、ｃ．１５９１＿１６００ｄｅｌ、ｃ．１５９２ｄｅｌ、ｃ．１６５３Ｔ＞Ａ、ｃ．２０７４Ｃ＞Ｔ、ｃ．２１６７＿２１６８ｄｅｌ、ｃ．２２５７Ｃ＞Ｔ、ｃ．２３２３Ｃ＞Ｔ、ｃ．２３８６Ｇ＞Ｔ、ｃ．２５１５－１Ｇ＞Ｔ、ｃ．２５２１ｄｅｌ、ｃ．２６８６ｄｕｐ、ｃ．２７１８Ｇ＞Ａ、ｃ．２７８７＿２７８８ｄｅｌ、ｃ．２８３４＋１Ｇ＞Ｔ、ｃ．２８３５－１Ｇ＞Ｃ、ｃ．２８８８ｄｅｌ、ｃ．２９１９＿２９２０ｄｅｌ、ｃ．２９８２ｄｕｐ、ｃ．３０２２ｄｅｌ、ｃ．３１１３Ｇ＞Ａ、ｃ．３１１６ｄｅｌ、ｃ．３２０１＋１Ｇ＞Ｃ、ｃ．３３２３ｄｅｌ、ｃ．３４２３＿３４２６ｄｅｌ、ｃ．３４２６ｄｕｐ、ｃ．３４５６ｄｕｐ、ｃ．３４９７＿３４９８ｄｅｌ、ｃ．３５０４＿３５０５ｄｅｌ、ｃ．３５４９Ｃ＞Ａ、ｃ．３５４９Ｃ＞Ｇ、ｄｅｌ５３４０ｂｐ、またはｃ．３３６２ｄｅｌのうちの１つまたは複数におけるコーディング変化として存在する。Ａｎｔｏｎｉｏｕ，Ａ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０１４，３７１，４９７－５０６を参照されたく、同文献は参照によりその全体が全目的で本明細書に援用される。

【0151】

一実施形態では、本開示は、対象におけるがんの処置方法に関し、該方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＢＲＣＡ２またはＰＡＬＢ２変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＢＲＣＡ２変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＰＡＬＢ２変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。

【0152】

一実施形態では、本開示は、対象におけるがんの処置方法に関し、該方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＢＲＣＡ２またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＢＲＣＡ２遺伝子における疾患関連変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。一実施形態では、対象におけるがんの処置方法は、ａ）対象がＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つかどうかを決定することと、ｂ）対象がＰＡＬＢ２遺伝子における疾患関連変異を持つ場合、その対象に、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することと、を含む。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における変異についてホモ接合型である。別の実施形態では、がん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２における変異についてヘテロ接合型である。一部の実施形態では、がん細胞は、生殖細胞系列ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。別の実施形態では、がん細胞は、体細胞系列ＢＲＣＡ１及び／またはＢＲＣＡ２を欠損している。

【0153】

さらに、本開示は、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞の処置方法に関し、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を投与することを含む。本開示はまた、がん、がん細胞、腫瘍、または腫瘍細胞の処置方法に関し、該方法は、治療上有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。本開示の方法によって処置され得るがんの非限定的な例としては、大腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、直腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、骨（例えば、ユーイング肉腫）、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）、子宮、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌のがんまたはがん細胞が挙げられる。本開示の方法によって処置され得る腫瘍の非限定的な例としては、大腸、乳房、卵巣、子宮頸部、肺、肝臓、膵臓、リンパ節、結腸、直腸、前立腺、脳、頭頸部、皮膚、腎臓、骨肉腫、骨（例えば、ユーイング肉腫）、血液及び心臓（例えば、白血病、リンパ腫、癌腫）、子宮、胃腸悪性腫瘍、ならびに喉頭及び口腔の癌の腫瘍及び腫瘍細胞が挙げられる。

【0154】

本発明はまた、Ｐｏｌ Ｉ転写を減少させる方法も提供し、該方法は、本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を、必要性のある対象に投与することを含む。一部の実施形態では、Ｐｏｌ Ｉ転写の阻害は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中で起こる。他の実施形態では、Ｐｏｌ Ｉ転写の阻害は、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤を含む用量のＩＶ注入後１時間で、ＰＢＭＣ中で観察され得る。

【0155】

一実施形態では、注入後１時間でのＰＢＭＣ中のＰｏｌ Ｉ転写の阻害は、平均で約１５％以上の阻害レベルである。別の実施形態では、注入後１時間でのＰＢＭＣ中のＰｏｌ Ｉ転写は、平均で約５％以上の阻害、約１０％以上の阻害、約１５％以上の阻害、約２０％以上の阻害、約２５％以上の阻害、約３０％以上の阻害、約３５％以上の阻害、約４０％以上の阻害、約４５％以上の阻害、約５０％以上の阻害、約５５％以上の阻害、約６５％以上の阻害、または約７０％以上の阻害レベルである。

【0156】

本明細書に開示される本方法の一実施形態では、Ｐｏｌ Ｉ転写の阻害は、ＭＡＣＳ（磁気活性化細胞選別）で選別された腫瘍細胞中で観察され得る。

【0157】

本明細書で使用されるとき、投与は、当業者に既知の種々の方法のうちのいずれかを使用して遂行または実施され得る。本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤は、従来の非毒性の生理学的に許容される担体もしくはビヒクルを含有する投与製剤において、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、経腸（例えば、経口的に）、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、吸入スプレーによって、薬物ポンプによって、または埋め込みリザーバを介して投与され得る。本発明の化合物を含む製剤または組成物は、従来の非毒性の生理学的に許容される担体もしくはビヒクルを含有する投与製剤において、例えば、皮下に、静脈内に、非経口的に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、局所的に、経腸（例えば、経口的に）、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、舌下に、経膣的に、吸入スプレーによって、薬物ポンプによって、または埋め込みリザーバを介して投与され得る。一実施形態では、本開示の組成物は、静脈内投与される。

【0158】

さらに、本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤は、処置を必要とする局所的領域に投与され得る。例えば、本発明の化合物から調製された製剤は、処置を必要とする局所的領域に投与され得る。局所的領域への投与は、例えば、限定するものではないが、手術中の局所注入、局所適用、経皮パッチによって、注射によって、カテーテルによって、坐剤によって、またはサイラスティック膜もしくは繊維等の膜を含む、インプラント（インプラントは、任意選択で、多孔質、非多孔質、もしくはゼラチン状材料のものであり得る）によって達成され得る。

【0159】

対象への投与用の本発明の化合物の製剤形態（例えば、シロップ剤、エリキシル剤、カプセル剤、錠剤、泡沫剤、乳剤、ゲル等）は、それが投与される経路に部分的に左右されよう。例えば、粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸、腸粘膜、気管支粘膜）投与の場合、点鼻薬、エアロゾル剤、吸入剤、ネブライザー、点眼剤、または坐剤が使用され得る。本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤はまた、体内埋め込み型材料をコーディングして、神経突起伸長、神経系細胞生存、またはインプラント表面との細胞の相互作用を向上させるために使用することもできる。本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤は、細胞増殖を特徴とする障害または状態の１つまたは複数の症状または原因を制御し得る、抗がん剤、鎮痛剤、抗炎症剤、麻酔剤、及び他の薬剤等の他の生物活性薬剤と一緒に投与され得る。

【0160】

一実施形態では、本明細書に開示されるような本発明の化合物または本発明の化合物から調製された製剤は、１つまたは複数の治療活性薬剤と組み合わせて投与され得る。一実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、抗がん剤である。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療的に活性な抗がん剤には、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、ドキソルビシン、ハーセプチン、ラパチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストラゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、シクロホスファミド、タキソテール、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、クロラムブシル、フェニルアラニン、マスタード、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、ブスルファン、チオテパ、シスプラチン、カルボプラチン、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ドキソルビシン（アドリアマイシ）、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、プリカマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、それらの組合せ等が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１つまたは複数の治療的に活性な抗がん剤には、ＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。好適なＰＡＲＰ阻害剤には、４－（３－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－４－カルボニル）－４－フルオロベンジル）フタラジン－１（２Ｈ）－オン（オラパリブ、ＡＺＤ２２８１、Ｋｕ－００５９４３６）、２－［（２Ｒ）－２－メチルピロリジン－２－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－４－カルボキサミド（ベリパリブ、ＡＢＴ－８８８）、（８Ｓ，９Ｒ）－５－フルオロ－８－（４－フルオロフェニル）－９－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－８，９－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３（７Ｈ）－オン（タラゾパリブ、ＢＭＮ６７３）、４－ヨード－３－ニトロベンズアミド（イニパリブ、ＢＳＩ－２０１）、８－フルオロ－５－（４－（（メチルアミノ）メチル）フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－１（６Ｈ）－オンリン酸（ルカパリブ、ＡＧ－０１４６９９、ＰＦ－０１３６７３３８）、２－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン－７（４Ｈ）－オン（ＡＧ１４３６１）、３－アミノベンズアミド（ＩＮＯ－１００１）、２－（２－フルオロ－４－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボキサミド（Ａ－９６６４９２）、Ｎ－（５，６－ジヒドロ－６－オキソ－２－フェナントリジニル）－２－アセトアミド塩酸塩（ＰＪ３４、ＰＪ３４ ＨＣｌ）、ＭＫ－４８２７、３，４－ジヒドロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］－２－キナゾリンプロパンアミド（ＭＥ０３２８）、５－（２－オキソ－２－フェニルエトキシ）－１（２Ｈ）－イソキノリノン（ＵＰＦ－１０６９）、４－［［４－フルオロ－３－［（４－メトキシ－１－ピペリジニル）カルボニル］フェニル］メチル］－１（２Ｈ）－フタラジノン（ＡＺＤ２４６１）、５－（（３－クロロフェニル）アミノ）ベンゾ［ｃ］［２，６］ナフチリジン－８－カルボン酸等が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、免疫療法剤である。一部の実施形態では、１つまたは複数の免疫療法剤には、モノクローナル抗体、免疫エフェクター細胞、養子細胞移入、免疫毒素、ワクチン、サイトカイン等が含まれるが、これらに限定されない。

【0161】

一実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制性マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、ＣＨＫ（チェックポイントキナーゼ）阻害剤、ＰＡＲＰ（ポリ（ＤＰ－リボース）ポリメラーゼ）阻害剤、またはそれらの組合せから選択される。

【0162】

一実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブである。

【0163】

一実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、ＰＡＲＰ阻害剤である。別の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブである。

【0164】

他の実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、ＰＤ－１遮断及びＣＴＬＡ－４遮断等の免疫チェックポイント遮断を誘導する薬剤である。

【0165】

一部の実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）とプログラム死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）との間の相互作用を妨害する抗体またはその抗原結合部分である。一実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、抗ＰＤ－１抗体、ＰＤ－１アンタゴニスト、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＰＤ－１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、ＰＤ－Ｌ１の発現を標的とするｓｉＲＮＡ、及びペプチド、断片、ドミナントネガティブ型、またはＰＤ－１もしくはＰＤ－Ｌ１の可溶型からなる群から選択される。

【0166】

一実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、ペムブロリズマブアレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、抗Ｂ７－Ｈ４、抗Ｂ７－Ｈ１、抗ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、抗Ｔｉｍ３、抗Ｂ７－ＤＣ、抗ＣＤ１６０、ＭＲアンタゴニスト抗体、抗４－１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＣＤ２７、及び／またはＣＤ４０アゴニスト抗体からなる群から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の治療活性薬剤は、抗ＰＤ－１抗体である。他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ヒト化抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、ニボルマブ及びペムブロリズマブからなる群から選択される。具体的な実施形態では、モノクローナル抗体は、ニボルマブである。

【0167】

一部の実施形態では、ＷＯ２０１７／０８７２３５に開示される１つまたは複数の治療活性薬剤が、参照によりその全体が全目的で本明細書に援用される。

【0168】

別の実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、または化合物Ｉの薬学的に許容される塩、エステル、及び／または溶媒和物の結晶形態は、放射線療法と組み合わせて投与され得る。

【0169】

さらに、投与は、好適な期間にわたって複数の投与量を対象に投与することを含み得る。かかる投与レジメンは、本開示を査読すれば、日常的な方法に従って決定することができる。

【0170】

化合物Ｉまたは薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物は、一般に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／用量～約１００ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。代替として、用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量、または約１ｍｇ／ｋｇ／用量～１０ｍｇ／ｋｇ／用量であり得る。徐放性調製物が用いられてもよいし、または用量は、好都合であるだけ多くの分割用量で投与されてもよい。他の方法が使用される場合（例えば、静脈内投与）、結晶形態は、約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇ／時間、代替として、約０．１～約１ｍｇ／ｋｇ／時間の速度で患部組織に投与される。かかる速度は、本明細書で考察されるようにこれらの結晶形態が静脈内投与される場合に、容易に維持される。一般に、局所的に投与される製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／用量～約１０ｍｇ／ｋｇ／用量範囲の用量で投与される。代替として、局所製剤は、約１ｍｇ／ｋｇ／用量～約７．５ｍｇ／ｋｇ／用量、またはさらには約１ｍｇ／ｋｇ／用量～約５ｍｇ／ｋｇ／用量の用量で投与される。

【0171】

約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が、単回用量に適切である。連続投与は、約０．０５～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲で適切である。

【0172】

薬物用量はまた、体重ではなく、体表面積１平方メートル当たりのミリグラム単位で与えられることもあり得、これは、この方法によりある特定の代謝及び排泄機能との良好な相関が得られるためである。さらに、体表面積は、成人及び小児、ならびに異なる動物種における薬物投与量の公分母として使用され得る（Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ．５０，２１９－２４４）。簡潔に述べると、任意の所与の種においてｍｇ／ｋｇ用量を同等のｍｇ／ｓｑ ｍ用量として表すためには、投与量に適切なｋｍ係数を乗じる。成人ヒトでは、１００ｍｇ／ｋｇは、１００ｍｇ／ｋｇ×３７ｋｇ／ｓｑ ｍ＝３７００ｍｇ／ｍ^２に相当する。

【0173】

本発明の剤形は、約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、エステル、及び／または溶媒和物を含有してもよい。すなわち、本発明の剤形は、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、またはそれらの間の任意の値の量で、化合物Ｉを含有してもよい。一実施形態では、かかる投与量は、単回用量で、または１日に複数回、例えば、１日に２回、３回、もしくは４回で提供される分割部分量のいずれかで、１日用量として患者に投与される。

【0174】

一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、一般に、対象の体表面積（ｍｇ／ｍ^２）当たり約１ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物から、約２，０００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約２５ｍｇ／ｍ^２～約２，０００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約２５ｍｇ／ｍ^２、約３０ｍｇ／ｍ^２、約３５ｍｇ／ｍ^２、約４０ｍｇ／ｍ^２、約４５ｍｇ／ｍ^２、約５０ｍｇ／ｍ^２、約５５ｍｇ／ｍ^２、約６０ｍｇ／ｍ^２、約６５ｍｇ／ｍ^２、約７０ｍｇ／ｍ^２、約７５ｍｇ／ｍ^２、約８０ｍｇ／ｍ^２、約８５ｍｇ／ｍ^２、約９０ｍｇ／ｍ^２、約９５ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、約１１０ｍｇ／ｍ^２、約１２０ｍｇ／ｍ^２、約１２５ｍｇ／ｍ^２、約１３０ｍｇ／ｍ^２、約１４０ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２、約１６０ｍｇ／ｍ^２、約１７０ｍｇ／ｍ^２、約１７５ｍｇ／ｍ^２、約１８０ｍｇ／ｍ^２、約１９０ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、約２１０ｍｇ／ｍ^２、約２２０ｍｇ／ｍ^２、約２２５ｍｇ／ｍ^２、約２３０ｍｇ／ｍ^２、約２４０ｍｇ／ｍ^２、約２５０ｍｇ／ｍ^２、約２６０ｍｇ／ｍ^２、約２７０ｍｇ／ｍ^２、約２７５ｍｇ／ｍ^２、約２８０ｍｇ／ｍ^２、約２９０ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２、約３１０ｍｇ／ｍ^２、約３２０ｍｇ／ｍ^２、約３２５ｍｇ／ｍ^２、約３３０ｍｇ／ｍ^２、約３４０ｍｇ／ｍ^２、約３５０ｍｇ／ｍ^２、約３６０ｍｇ／ｍ^２、約３７０ｍｇ／ｍ^２、約３７５ｍｇ／ｍ^２、約３８０ｍｇ／ｍ^２、約３９０ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２、約４１０ｍｇ／ｍ^２、約４２０ｍｇ／ｍ^２、約４２５ｍｇ／ｍ^２、約４３０ｍｇ／ｍ^２、約４４０ｍｇ／ｍ^２、約４５０ｍｇ／ｍ^２、約４６０ｍｇ／ｍ^２、約４７０ｍｇ／ｍ^２、約４７５ｍｇ／ｍ^２、約４８０ｍｇ／ｍ^２、約４９０ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２、約５１０ｍｇ／ｍ^２、約５２０ｍｇ／ｍ^２、約５２５ｍｇ／ｍ^２、約５３０ｍｇ／ｍ^２、約５４０ｍｇ／ｍ^２、約５５０ｍｇ／ｍ^２、約５６０ｍｇ／ｍ^２、約５７０ｍｇ／ｍ^２、約５７５ｍｇ／ｍ^２、約５８０ｍｇ／ｍ^２、約５９０ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２、約６１０ｍｇ／ｍ^２、約６２０ｍｇ／ｍ^２、約６２５ｍｇ／ｍ^２、約６３０ｍｇ／ｍ^２、約６４０ｍｇ／ｍ^２、約６５０ｍｇ／ｍ^２、約６６０ｍｇ／ｍ^２、約６７０ｍｇ／ｍ^２、約６７５ｍｇ／ｍ^２、約６８０ｍｇ／ｍ^２、約６９０ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２、約７１０ｍｇ／ｍ^２、約７２０ｍｇ／ｍ^２、約７２５ｍｇ／ｍ^２、約７３０ｍｇ／ｍ^２、約７４０ｍｇ／ｍ^２、約７５０ｍｇ／ｍ^２、約７６０ｍｇ／ｍ^２、約７７０ｍｇ／ｍ^２、約７７５ｍｇ／ｍ^２、約７８０ｍｇ／ｍ^２、約７９０ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２、約８１０ｍｇ／ｍ^２、約８２０ｍｇ／ｍ^２、約８２５ｍｇ／ｍ^２、約８３０ｍｇ／ｍ^２、約８４０ｍｇ／ｍ^２、約８５０ｍｇ／ｍ^２、約８６０ｍｇ／ｍ^２、約８７０ｍｇ／ｍ^２、約８７５ｍｇ／ｍ^２、約８８０ｍｇ／ｍ^２、約８９０ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２、約９１０ｍｇ／ｍ^２、約９２０ｍｇ／ｍ^２、約９２５ｍｇ／ｍ^２、約９３０ｍｇ／ｍ^２、約９４０ｍｇ／ｍ^２、約９５０ｍｇ／ｍ^２、約９６０ｍｇ／ｍ^２、約９７０ｍｇ／ｍ^２、約９７５ｍｇ／ｍ^２、約９８０ｍｇ／ｍ^２、約９９０ｍｇ／ｍ^２、約１０００ｍｇ／ｍ^２、またはそれらの間の任意の値の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与され得る。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約６５０ｍｇの化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与され得る。一部の実施形態では、用量は、患者の健康状態、あるいは化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物に対する患者の感受性に応じて様々であり得る。

【0175】

一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約８００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１００ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約２５０ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約３００ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約４００ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約４２５ｍｇ／ｍ^２～約６７５ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約４５０ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約４７５ｍｇ／ｍ^２の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。

【0176】

一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約２５０ｍｇ／ｍ^２（またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲）の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１７０ｍｇ／ｍ^２の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。

【0177】

一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、一般に、約５００ｍｇ／ｍ^２未満ほどの化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、一般に、約５００ｍｇ／ｍ^２未満、約４９０ｍｇ／ｍ^２未満、約４８０ｍｇ／ｍ^２未満、約４７５ｍｇ／ｍ^２未満、約４７０ｍｇ／ｍ^２未満、約４６０ｍｇ／ｍ^２未満、約４５０ｍｇ／ｍ^２未満、約４４０ｍｇ／ｍ^２未満、約４３０ｍｇ／ｍ^２未満、約４２０ｍｇ／ｍ^２未満、約４１０ｍｇ／ｍ^２未満、約４００ｍｇ／ｍ^２未満、約３９０ｍｇ／ｍ^２未満、約３８０ｍｇ／ｍ^２未満、約３７５ｍｇ／ｍ^２未満、約３７０ｍｇ／ｍ^２未満、約３６０ｍｇ／ｍ^２未満、約３５０ｍｇ／ｍ^２未満、約３４０ｍｇ／ｍ^２未満、約３３０ｍｇ／ｍ^２未満、約３２０ｍｇ／ｍ^２未満、約３１０ｍｇ／ｍ^２未満、約３００ｍｇ／ｍ^２未満、約２９０ｍｇ／ｍ^２未満、約２８０ｍｇ／ｍ^２未満、約２７５ｍｇ／ｍ^２未満、約２７０ｍｇ／ｍ^２未満、約２６０ｍｇ／ｍ^２未満、約２５０ｍｇ／ｍ^２未満、約２４０ｍｇ／ｍ^２未満、約２３０ｍｇ／ｍ^２未満、約２２０ｍｇ／ｍ^２未満、約２１０ｍｇ／ｍ^２未満、約２００ｍｇ／ｍ^２未満、約１９０ｍｇ／ｍ^２未満、約１８０ｍｇ／ｍ^２未満、もしくは約１７０ｍｇ／ｍ^２未満、またはそれらの間の任意の値の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で投与される。

【0178】

一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約７５０ｍｇ／ｍ^２未満、約７００ｍｇ／ｍ^２未満、約６００ｍｇ／ｍ^２未満、約５００ｍｇ／ｍ^２未満、約４７５ｍｇ／ｍ^２未満、約４００ｍｇ／ｍ^２未満、約３２５ｍｇ／ｍ^２未満、約３００ｍｇ／ｍ^２未満、約２００ｍｇ／ｍ^２未満、約１７０ｍｇ／ｍ^２未満、またはそれらの間の任意の部分範囲の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約１７０ｍｇ／ｍ^２未満の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量で、３週間毎にがん患者に投与され得る。一実施形態では、がん患者は、ヘム癌患者である。

【0179】

一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約１，５５０ｍｇ／ｍ^２、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約１，２５０ｍｇ／ｍ^２、約２５０ｍｇ／ｍ^２～約１，０５０ｍｇ／ｍ^２、約３５０ｍｇ／ｍ^２～約９５０ｍｇ／ｍ^２、約３７５ｍｇ／ｍ^２～約８５０ｍｇ／ｍ^２、約４２５ｍｇ／ｍ^２～約８５０ｍｇ／ｍ^２、約４５０ｍｇ／ｍ^２～約８００ｍｇ／ｍ^２、もしくは約５００ｍｇ／ｍ^２～約７５０ｍｇ／ｍ^２、またはそれらの間の任意の部分範囲の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物としてがん患者に投与され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、約７５０ｍｇ／ｍ^２未満の化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の用量でがん患者に投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、本明細書に記載の投薬頻度、投薬サイクル、または投薬レジメンのうちのいずれかでがん患者に投与され得る。一実施形態では、処置は、固形腫瘍に対するものである。

【0180】

一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、部分奏効、病勢安定（腫瘍増殖なし）、または腫瘍縮小を含めた臨床結果をもたらすために、約５０ｍｇ／ｍ^２超の用量でがん患者に投与され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、部分奏効、病勢安定、または腫瘍縮小を含めた臨床結果をもたらすために、約１００ｍｇ／ｍ^２超の用量でがん患者に投与され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、部分奏効、病勢安定、または腫瘍縮小を含めた臨床結果をもたらすために、約１５０ｍｇ／ｍ^２超の用量でがん患者に投与され得る。

【0181】

本発明の剤形は、毎時、毎日、毎週、または毎月投与されてもよい。本発明の剤形は、１日２回または１日１回投与されてもよい。本発明の剤形は、食物と共にまたは食物なしで投与されてもよい。

【0182】

一実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、または１ヶ月に１回投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、毎週１回の投与を含む４週間の処置サイクル（ＱＷ×４）で投与される。一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、２週間にわたって毎週１回の投与、続いて２週間の休薬期間（処置なし）を含む４週間の処置サイクル（ＱＷ×２）で投与される。一部の実施形態では、投与は、３週間にわたって毎週１回の投与、続いて１週間の休薬期間（処置なし）を含む４週間の処置サイクルで行われる。一部の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、２週間にわたって毎週１回の投与、続いて１週間の休薬期間を含む３週間の処置サイクルで投与される。別の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、３週間に１回投与される。他の実施形態では、本発明の化合物または本発明の化合物により調製された製剤は、ＩＶ注入によって３週間に１回投与される。

【0183】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物での処置レジメンは、１サイクル～２０サイクル、またはそれよりも長い一定期間持続し得る。処置の適切な長さは、医師によって決定され得る。

【0184】

一部の実施形態では、本発明の化合物での処置は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０１８２２５に開示されるようなＰＫ範囲をもたらし、同文献の開示は参照によりそれらの全体が全目的で本明細書に援用される。

【0185】

本明細書に開示される結晶形態が模倣体またはその断片の形態をとり得る限り、有効量の効力、したがって投与量は、様々であり得ることが理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本願によって現在想定される種類の結晶形態の効力を容易に評価することができる。

【0186】

細胞増殖を特徴とする、徐々に進行する障害または状態の設定では、本願の結晶形態は、一般に、継続的に投与される。ある特定の設定では、本明細書に開示される結晶形態の投与は、疾患を遅延または予防するための戦略の一環として、疾患症状の発症前に開始することができる。他の設定では、本明細書に開示される結晶形態は、疾患過程を減速もしくは逆行させるための戦略の一環として及び／または細胞機能を改善して症状を低減するための戦略の一環として、疾患症状の発現後に投与される。

【0187】

投与量範囲は特定の結晶形態、及びその効力に左右されることが当業者には理解されよう。投与量範囲は、神経変性もしくは他の障害及びそれらに関連する症状が改善される及び／または細胞の生存が達成される所望の効果をもたらすのに十分大きいが、管理できない有害な副作用を引き起こすほどには大きくないと理解される。しかしながら、当業者には十分に理解されるように、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いられる具体的な結晶形態の活性；処置されている個体の年齢、体重、全般的な健康、性別、及び食生活；投与時間及び経路；排泄速度；以前に投与されたことのある他の薬物；ならびに療法を受けている特定の疾患の重症度を含めた、様々な要因に左右されることが理解されよう。投与量はまた、何らかの合併症が生じた場合、個々の医師によって調整され得る。本明細書に開示される結晶形態が本願に従って使用される場合、許容できない毒物学的作用は何ら予想されない。

【0188】

本明細書に開示される有効量の結晶形態は、測定可能な生物学的応答をもたらすのに十分な量を含む。本願の治療用結晶形態における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の対象及び／または適用に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性結晶形態の量を投与するように変動させることができる。好ましくは、最小用量が投与され、この用量は、用量制限毒性の不在下で最小有効量まで段階的に増加させられる。治療上有効用量の決定及び調整、ならびにかかる調整をいつどのように行うかについての評価は、当業者に既知である。

【0189】

さらに本願の方法に関して、好ましい対象は脊椎動物対象である。好ましい脊椎動物は温血であり、好ましい温血脊椎動物は哺乳動物である。本開示の方法によって処置される対象は、望ましくはヒトであるが、本願の原理が、「対象」という用語に含まれる全ての脊椎動物種に関して有効性を示すことを理解されたい。この文脈において、脊椎動物は、神経変性障害の処置が望ましい任意の脊椎動物種であると理解される。

【0190】

そのため、本願は、哺乳動物、例えば、ヒト、ならびにシベリアトラ等の絶滅の危機に瀕しているために重要な哺乳動物；ヒトによる消費のために農場で飼育される動物等の経済的に重要な哺乳動物；及び／またはペットとしてもしくは動物園もしくは農場で飼育されている動物等のヒトにとって社会的に重要な動物等の処置を可能にする。かかる動物の例としては、ネコ及びイヌ等の肉食動物；ブタ（ｐｉｇ）、雄ブタ、及びイノシシを含むブタ（ｓｗｉｎｅ）；反芻動物及び／または有蹄動物、例えば、ウシ、雄ウシ、ヒツジ、キリン、シカ、ヤギ、バイソン、及びラクダ；ならびにウマが挙げられるが、これらに限定されない。トリの処置もまた提供され、例えば、絶滅の危機に瀕している及び／または動物園で飼育されている種類のトリ、ならびに家禽、より具体的には家畜化された家禽（ｆｏｗｌ）、すなわち、家禽（ｐｏｕｌｔｒｙ）、例えば、シチメンチョウ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ等の処置も、それらがまたヒトにとって経済的に重要な動物であることから含まれる。故に、家畜の処置もまた提供され、これには家畜化されたブタ、反芻動物、有蹄動物、ウマ（競走馬を含む）、家禽等が含まれるが、これらに限定されない。

【0191】

以下の実施例は、本発明をさらに例示しているが、その範囲をいかようにも限定するものとして解釈されるべきではない。

【0192】

本明細書に開示されるような製剤のうちのどれでも１つは、がんの処置を含めた、本明細書に開示される方法のうちのどれでも１つに使用することができる。化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物について本明細書に開示されるような用量のうちのどれでも１つは、がんの処置を含めた、本明細書に開示される方法のうちのどれでも１つに使用することができる。本明細書に開示されるような投薬スケジュールのうちのどれでも１つは、がんの処置を含めた、本明細書に開示される方法のうちのどれでも１つに使用することができる。

【0193】

薬物動態

【0194】

一部の実施形態では、本明細書に開示されるような化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物での処置レジメンは、１サイクル～２０サイクル、またはそれよりも長い一定期間持続し得る。１サイクルは、４週間の処置（２８日間）１回であり得る。４週間の処置は、３週間にわたって週１回の投与、次いで１週間の休薬であり得る（投薬スケジュールＡ）。投薬スケジュールＡの例は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、２８日サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に投与することである。４週間の処置は、２週間にわたって週１回の投与、次いで２週間の休薬であり得る（投薬スケジュールＢ）。処置の適切な長さは、医師によって決定され得る。投薬スケジュールＢの例は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を、２８日サイクルの１日目及び８日目に投与することである。

【0195】

一実施形態では、約２５ｍｇ／ｍ^２～約１，０００ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＴ_ｍａｘは、約０．２５時間～約１．２５時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。別の実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．５時間～約１．０時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。

【0196】

一実施形態では、ヒト対象についての化合物ＩのＴ_ｍａｘは、約０．３時間～約２．０時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一部の実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約１．５時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ヒト対象には、約５０ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物が与えられる。

【0197】

一実施形態では、投薬スケジュールＡに基づき、約３２５ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての、化合物ＩのＴ_ｍａｘは、約０．４時間～約１．４時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約１．１時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．６時間～約０．８時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約１．０時間～約１．４時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約１．１時間～約１．３時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．５時間～約１．１時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．７時間～約０．９時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＡでの用量は、約３２５ｍｇ／ｍ^２、４７５ｍｇ／ｍ^２、または６５０ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0198】

一実施形態では、投薬スケジュールＡに基づき、約３２５ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の３回目の用量を与えたヒト対象についての化合物ＩのＴ_ｍａｘは、約０．２時間～約１．２時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約１．１時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約１．１時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．７時間～約０．９時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．２時間～約１．３時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．９時間～約１．２時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．９時間～約１．１時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＡでの用量は、約３２５ｍｇ／ｍ^２、４７５ｍｇ／ｍ^２、または６５０ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0199】

一実施形態では、投薬スケジュールＢに基づき、約５０ｍｇ／ｍ^２～約４７５ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての化合物ＩのＴ_ｍａｘは、約０．４時間～１．６時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約０．６時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約０．８時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．５時間～約０．９時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．７時間～約０．９時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．９時間～約１．１時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約１．０時間～約１．２時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＢでの用量は、約５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３２５ｍｇ／ｍ^２、または４７５ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0200】

一実施形態では、投薬スケジュールＢに基づき、約５０ｍｇ／ｍ^２～約４７５ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の２回目の用量を与えたヒト対象についての化合物ＩのＴ_ｍａｘは、約０．１時間～２．７時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．２時間～約２．０時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．３時間～約１．５時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．４時間～約１．３時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、Ｔ_ｍａｘは、約０．５時間～約１．２時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＢでの用量は、約５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３２５ｍｇ／ｍ^２、または４７５ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0201】

一実施形態では、約２５ｍｇ／ｍ^２～約１，０００ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の平均消失半減期（Ｔ_１／２）は、約２０時間～約９５時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、約５０ｍｇ／ｍ^２～約１，０００ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての、化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の平均消失半減期（Ｔ_１／２）は、約２０時間～約５０時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。

【0202】

一実施形態では、ヒト対象についての化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の平均消失半減期（Ｔ_１／２）は、約１０時間～約１９５時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｔ_１／２は、約２０時間～約１２５時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｔ_１／２は、約３０時間～約１３０時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｔ_１／２は、約３０時間～約１００時間、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。

【0203】

一実施形態では、ヒト対象についての化合物Ｉの平均Ｃ_ｍａｘは、約２００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一部の実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ヒト対象には、約５０ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物が与えられる。

【0204】

一実施形態では、投薬スケジュールＡに基づき、約３２５ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての化合物Ｉの平均Ｃ_ｍａｘは、約８００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約１，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約８００ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約９００ｎｇ／ｍＬ～約２，６００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約１，２００ｎｇ／ｍＬ～約２，３００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約１，２００ｎｇ／ｍＬ～約２，２００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約４，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約３，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＡでの用量は、約３２５ｍｇ／ｍ^２、４７５ｍｇ／ｍ^２、または６５０ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0205】

一実施形態では、投薬スケジュールＡに基づき、約３２５ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の３回目の用量を与えたヒト対象についての化合物Ｉの平均Ｃ_ｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約１，５００ｎｇ／ｍＬ～約５，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍＬ～約５，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約２，０００ｎｇ／ｍＬ～約３，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約２，５００ｎｇ／ｍＬ～約６，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約３，５００ｎｇ／ｍＬ～約４，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＡでの用量は、約３２５ｍｇ／ｍ^２、４７５ｍｇ／ｍ^２、または６５０ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0206】

一実施形態では、投薬スケジュールＢに基づき、約５０ｍｇ／ｍ^２～約４７５ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象についての化合物Ｉの平均Ｃ_ｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約２，８００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍＬ～約２，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約１，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約６００ｎｇ／ｍＬ～約１，６００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約２，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約５５０ｎｇ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約８００ｎｇ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約１，４００ｎｇ／ｍＬ～約２，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＢでの用量は、約５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３２５ｍｇ／ｍ^２、または４７５ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0207】

一実施形態では、投薬スケジュールＢに基づき、約５０ｍｇ／ｍ^２～約４７５ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の２回目の用量を与えたヒト対象についての化合物Ｉの平均Ｃ_ｍａｘは、約２００ｎｇ／ｍＬ～約２，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約１，９００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約４００ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約２００ｎｇ／ｍＬ～約１，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約３００ｎｇ／ｍＬ～約１，３００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約７００ｎｇ／ｍＬ～約１，８００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約３００ｎｇ／ｍＬ～約２，１００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約２００ｎｇ／ｍＬ～約１，５００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約５００ｎｇ／ｍＬ～約１，６００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、平均Ｃ_ｍａｘは、約１，４００ｎｇ／ｍＬ～約２，０００ｎｇ／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＢでの用量は、約５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３２５ｍｇ／ｍ^２、または４７５ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0208】

一実施形態では、定常状態の曝露量が達成された後１６８時間毎の各投薬間隔についての濃度－時間曲線下面積における未結合の化合物Ｉ（ＡＵＣ_ｓｓτ）は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約１，５５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約２ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約１，０５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約５ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約２５０ｍｇ／ｍ^２～約９５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約１０ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１５０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約３５０ｍｇ／ｍ^２～約８５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約１５ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１４０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約４５０ｍｇ／ｍ^２～約７５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約１５ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１５０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約４５０ｍｇ／ｍ^２～約７５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約２０ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１２０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一部の実施形態では、対象は、投薬スケジュールＡまたは投薬スケジュールＢで、ＱＷ×４サイクルの投薬レジメンを受ける。

【0209】

一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約５０ｍｇ／ｍ^２～約１，５５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約２ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２５０ｎｇ^＊時間／ｍＬである。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約１５０ｍｇ／ｍ^２～約１，０５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約５ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１５０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約２５０ｍｇ／ｍ^２～約９５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約１０ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１５０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約３５０ｍｇ／ｍ^２～約８５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約１５ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１３０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約４５０ｍｇ／ｍ^２～約７５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約１５ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１３０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_ｓｓτは、約４５０ｍｇ／ｍ^２～約７５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約２０ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１２０ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一部の実施形態では、対象は、ＱＷ×２の４週間サイクルの投薬レジメンを受ける。

【0210】

一実施形態では、ヒト対象（血漿中で測定）におけるＡＵＣ_∞（０時間から無限大時間までの濃度－時間曲線下面積における未結合の化合物Ｉ；総曝露量）は、約５０ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物を与えた対象について、約２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。

【0211】

一実施形態では、投薬スケジュールＡに基づき、約３２５ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象におけるＡＵＣ_∞は、約１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約８０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７７，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２８，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３１，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１１，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約３０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約４０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約３８，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７７，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約５０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約６５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＡでの用量は、約３２５ｍｇ／ｍ^２、４７５ｍｇ／ｍ^２、または６５０ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0212】

一実施形態では、投薬スケジュールＡに基づき、約３２５ｍｇ／ｍ^２～約６５０ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の３回目の用量を与えたヒト対象におけるＡＵＣ_∞は、約１２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１０１，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約９０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約４５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１０１，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約４５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＡでの用量は、約３２５ｍｇ／ｍ^２、４７５ｍｇ／ｍ^２、または６５０ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0213】

一実施形態では、投薬スケジュールＢに基づき、約５０ｍｇ／ｍ^２～約４７５ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の１回目の用量を与えたヒト対象におけるＡＵＣ_∞は、約５，００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約５，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約４５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約５，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約７，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約７，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１８，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１３，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３３，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１９，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５３，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約３０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約４０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＢでの用量は、約５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３２５ｍｇ／ｍ^２、または４７５ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【0214】

一実施形態では、投薬スケジュールＢに基づき、約５０ｍｇ／ｍ^２～約４７５ｍｇ／ｍ^２で化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物のＩＶ注入投与の２回目の用量を与えたヒト対象におけるＡＵＣ_∞は、約１，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５３，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５３，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約８，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５３，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約８，５００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約６，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２７，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約２０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２４，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３２，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１９，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３９，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約２５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約３５，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約１９，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約５３，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、ＡＵＣ_∞は、約３０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ～約４０，０００ｎｇ^＊時間／ｍＬ、またはそれらの間の任意の値もしくは部分範囲である。一実施形態では、投薬スケジュールＢでの用量は、約５０ｍｇ／ｍ^２、１００ｍｇ／ｍ^２、１５０ｍｇ／ｍ^２、２００ｍｇ／ｍ^２、２５０ｍｇ／ｍ^２、３２５ｍｇ／ｍ^２、または４７５ｍｇ／ｍ^２での化合物Ｉ、またはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物である。

【実施例】

【0215】

実施例１：化合物１の合成

【化6】

【0216】

５Ｌ反応器に、２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボン酸エチル（１０１ｇ、合成についてはＷＯ２００９／０４６３８３を参照されたい）及びアセトニトリル（２Ｌ）を添加した。混合物に２８～３０％ＮＨ_３（水溶液）（１９５０ｍｌ）を添加し、次いで－１３℃の凝縮器温度で最大６０℃まで加熱した（大量のＮＨ_３ガスが放出）。混合物を４日間撹拌し、さらなる２８～３０％ＮＨ３（水溶液）（４００ｍｌ）を添加した。混合物を２日間撹拌し、さらなる２８～３０％ＮＨ３（水溶液）（２００ｍｌ）を添加した。混合物を１日撹拌し、さらなる２８～３０％ＮＨ３（水溶液）（１００ｍｌ）を添加した。１０日間の撹拌後、大量の固体が沈殿した。混合物を室温まで冷却し、１日撹拌した。混合物を濾過して、９２ｇの粗化合物１を９４．６６％の純度により５３．８％の収率で得、乾燥減量（ＬＯＤ）は４２．１％であった。

【0217】

２Ｌ反応器に、３８ｇの粗化合物１及び８００ｍｌのアセトニトリルを添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、次いで８００ｍｌの２８～３０％ＮＨ_３（水溶液）を添加した。混合物を３時間撹拌し、５０～６０℃で濾過し、３５０ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。湿潤ケークを４０℃で一晩乾燥させて、３４．８ｇの化合物１、（２－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］チアゾロ［３，２－ａ］［１，８］ナフチリジン－６－カルボキサミド）を９８．０％の純度により９２％の収率で得、ＬＯＤは２．３０％であった。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０８．１３６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

生物学的アッセイ及び実施例

【0219】

実施例２．細胞生存能評価及び細胞増殖評価

【0220】

細胞生存能に対する化合物Ｉの効果を、種々のがん細胞株における代謝活性のＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイによって評価した。表１は、化合物Ｉが複数のがん細胞株において広範囲の抗増殖活性を実証する一方で、正常細胞では有意に活性が低いことを示している。

【0221】

【表1】

【0222】

実施例３．ヒトにおける薬物動態（ＰＫ）研究

【0223】

疾患進行まで抗がん剤による事前処置（複数可）を受けた、転移性、再発性、局所、進行性、または切除不能な固形悪性腫瘍を有する成人患者（組織学的及び／または細胞学的に確認された固形悪性腫瘍を有する患者）において、１０種の異なる用量レベルの化合物Ｉで薬物動態研究及び用量漸増研究を実施した。群１～７には、４週間サイクルの１日目及び８日目に、それぞれ５０、１００、１５０、２００、２５０、３２５、及び４７５ｍｇ／ｍ^２（凍結乾燥製剤）で静脈内投与した。群８～１０には、４週間サイクルの１日目、８日目、及び１５日目に、それぞれ３２５、４７５、及び６５０ｍｇ／ｍ^２（凍結乾燥製剤）で静脈内投与した。各患者には、上述した日に各用量をＩＶ注入によって１時間かけて与えた。

【0224】

凍結乾燥製剤：

【0225】

２ＬのＷＦＩをＳｃｈｏｔｔボトルに注ぎ、溶存酸素含量が≦１ｐｐｍになるまで（溶存酸素計及びプローブ；Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）Ｎ_２で３０分間脱気した。１５０ｇ±１．０ｇのマンニトール及び１０００ｍＬの脱気ＷＦＩを、マグネチックスターラーを備え、アルミ箔で包んだ風袋計量済みの２Ｌ Ｓｃｈｏｔｔボトルに添加することによって、１０％マンニトール溶液を調製した。マンニトールを含有するＳｃｈｏｔｔボトルに、１５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加し、およそ１０分間撹拌した。得られた溶液を、溶存酸素含量が≦１ｐｐｍになるまで（およそ３０分間）撹拌しながらＮ_２でスパージした。マンニトール及びＨＣｌを含有するＳｃｈｏｔｔボトルのヘッドスペースをＮ_２で３分間パージし、ボトルを密封した。

【0226】

４５．３３５ｇの化合物Ｉ（遊離塩基）を計量し、次いでＢｉｇ Ｎｅａｔ及びＣＴＳキャビネット内部で継続的に磁気撹拌しながら、マンニトール及びＨＣｌ溶液を含有する２Ｌ Ｓｃｈｏｔｔボトルに添加した。化合物Ｉを添加してから約５５分の撹拌後、懸濁液が観察された。約３０ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加し、約２５分間撹拌したが、懸濁液のままであった。約５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加し、約１５分間撹拌し、次いで約１００ｍＬの脱気ＷＦＩを添加し、約５分間撹拌して、明澄な溶液を得た。明澄な溶液が得られると、溶液を、溶存酸素含量が≦１ｐｐｍになるまで（およそ４０分間）撹拌しながらＮ_２でスパージした。

【0227】

化合物Ｉ溶液（Ｓｃｈｏｔｔボトル中）のｐＨを測定し、次いで段階的な方式で２Ｍ ＨＣｌ及び２Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用してｐＨ４．５±０．１に調整した。ＨＣｌまたはＮａＯＨ溶液の各添加の後では、ｐＨを検証する前に溶液を数分間撹拌した。ｐＨ調整済みの化合物Ｉ溶液を１０００ｍＬのメスフラスコ及び５００ｍＬのメスフラスコに移し、フラスコを、マークに達するまで脱気ＷＦＩで充填した。希釈した溶液を元の２Ｌ Ｓｃｈｏｔｔボトルに戻し、溶存酸素含量が≦１ｐｐｍになるまで（およそ３０分間）撹拌しながらＮ_２でスパージした。ＳｃｈｏｔｔボトルのヘッドスペースをＮ_２で３分間パージし、ボトルを密封した。

【0228】

最終溶液（ｐＨ調整及び希釈済み）をＢｉｇ Ｎｅａｔ及びＣＴＳキャビネット中で濾過し（ＰＶＤＦメンブレンフィルター１×０．４５μｍ及び２×０．２２μｍを直列で含むチェーン、蠕動濾過ポンプ）、濾過した溶液を含有するボトルを密封した（蠕動ポンプ濾過ステップはＮ_２下で実施しなかった）。濾過した溶液を、３０ｍＬ Ｓｃｈｏｔｔ透明ガラスバイアルにポンプで注入した（Ｗａｔｓｏｎ Ｍａｒｌｏｗ Ｆｌｅｘｉｃｏｎ ＰＦ６－Ｂポンプ、１００ＲＰＭ）（各々５．０ｍＬの濾過した溶液）。ガラスバイアルを、ヒュームフード内部で滅菌器具を用いて、２０ｍｍの凍結乾燥栓Ｆｌｕｒｏｔｅｃ（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａ）で一度に１バイアルずつ部分的に栓をし、凍結乾燥機のトレイ上に置いた。凍結乾燥機のトレイを凍結乾燥チャンバーに移し、バイアルプローブを配置した。実施例２、表３に従った凍結乾燥サイクルを使用して、凍結乾燥を実施した。凍結乾燥サイクルが終了した後、バイアルをＮ_２でバックフィルし、その場で栓を配置し、凍結乾燥機から取り出すとすぐにヒュームフード中においてイソプロパノールで拭き取り、一致させ（ｒｅｃｏｎｃｉｌｅｄ）、次いで圧着した。

【0229】

凍結乾燥製剤を、ＩＶ注入のために滅菌水中の５％グルコース、または類似の生物学的に許容される流体で再構成した。

【0230】

血漿収集：

【0231】

群１～７の患者については、血液試料を典型的に、１日目の注入前（ｔ＝－１時間）、注入中の約３０分時点（ｔ＝－０．５時間）、注入直後（ｔ＝０時間）、注入後３０分、注入後１時間、注入後２時間、注入後４時間、及び注入後６時間、ならびに注入後約２４時間、注入後４８時間、及び注入後７２時間で収集した。８日目には、血液試料を典型的に、注入前（ｔ＝－１時間）、注入中の約３０分時点（ｔ＝－０．５時間）、注入直後（ｔ＝０時間）、注入後３０分、注入後１時間、注入後２時間、注入後４時間、及び注入後６時間、ならびに注入後約２４時間、及び注入後１６８時間（１５日目）で収集した。

【0232】

群８～１０の患者については、血液試料を典型的に、１日目の注入前（ｔ＝－１時間）、注入中の約３０分時点（ｔ＝－０．５時間）、注入直後（ｔ＝０時間）、注入後３０分、注入後１時間、注入後２時間、注入後４時間、及び注入後６時間、ならびに注入後約２４時間、注入後４８時間、及び注入後７２時間で収集した。８日目には、血液試料を典型的に、注入前（ｔ＝－１時間）で収集した。１５日目には、血液試料を典型的に、注入前（ｔ＝－１時間）、注入中の約３０分時点（ｔ＝－０．５時間）、注入直後（ｔ＝０時間）、注入後３０分、注入後１時間、注入後２時間、注入後４時間、及び注入後６時間、ならびに注入後約２４時間、及び注入後１６８時間（２２日目）で収集した。

【0233】

患者の血漿中の化合物Ｉのレベルを、液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）アッセイによって分析した。検証された方法の実験手順を下記に要約する。群１～７については１回目の用量及び２回目の用量後、群８～１０については１回目の用量及び３回目の用量後の薬物動態パラメータが、表２Ａ～２Ｊに示される。表２Ａ～２Ｊにおいて、ＳＤ＝標準偏差、Ｃ_ｍａｘ＝最高観察濃度、Ｄ＝用量、Ｔ_ｍａｘ＝最高観察濃度までの時間、Ｔ_１／２＝消失半減期；Ｖｄ＝分布容積、ＣＬ＝薬物クリアランス、及びＡＵＣ_∞＝０時間から無限大時間までの濃度－時間曲線下面積（総曝露量）。

【0234】

【表2】

【0235】

【表3】

【0236】

【表4】

【0237】

【表5】

【0238】

【表6】

【0239】

【表7】

【0240】

【表8】

【0241】

【表9】

【0242】

【表10】

【0243】

【表11】

【0244】

表２Ａ～２Ｇに示されるように、１日目／８日目Ｑ４ｗレジメン（群１～７）による１日目及び８日目の用量に次いで、化合物Ｉは一般に、両日において、定常分布相、続いて長い緩徐な消失相を伴う片対数的な二相性の速度論的挙動を表した。これは全ての用量レベルにわたって類似していた。さらに、これはまた１日目／８日目／１５日目Ｑ４ｗレジメンによる１日目及び１５日目の両方の用量でも観察された（群８～１０、表２Ｈ～２Ｊ）。

【0245】

１日目／８日目Ｑ４ｗレジメン（群１～７）によると、１日目の投与に次いで、化合物Ｉは、試験した全ての用量レベル（公称５０ｍｇ／ｍ^２～４７５ｍｇ／ｍ^２）にわたって、０．５０８±０．０１６７時間～１．１９±０．３３７時間（Ｔ_ｍａｘ）で最高血漿中濃度に達することが観察された。Ｃ_ｍａｘ値は、７２８±２９１ｎｇ／ｍＬ～１，９４０±５３１ｎｇ／ｍＬの範囲であった。２００ｍｇ／ｍ^２の用量では外れ値が存在するようであり、平均Ｃ_ｍａｘ値は８，９５０±１５，１００ｎｇ／ｍＬであった。８日目には、Ｃ_ｍａｘは、６４２±３８５ｎｇ／ｍＬ～１，７１０±２２１ｎｇ／ｍＬと観察された。両日に次ぐ総曝露量（ＡＵＣ_∞）は、１日目及び８日目の投薬について、それぞれ６，６５０±８０３時間^＊ｎｇ／ｍＬ～３６，２００±１６，６００ｎｇ／ｍＬ、及び９，１２０±７，６３０時間^＊ｎｇ／ｍＬ～３５，４００±１６，８００時間^＊ｎｇ／ｍＬと観察された。対象間ＰＫ変動にもかかわらず、試験した７つの用量レジメンにわたって用量と曝露量との間にいくらかの相関が存在するようであった（図１Ａ～１Ｄ）。見かけ上の消失半減期は長く、１日目の用量に次いで３７．３±８．３時間～８１．８±４１．２時間、及び８日目の用量に次いで４２．６±２２．２時間～９６．９±１５．３時間の範囲であった。これら２つの用量間で観察される見かけ上の差異は存在しないようであった。

【0246】

１日目／８日目／１５日目Ｑ４ｗレジメン（群８～１０）によると、１日目の投与に次いで、化合物Ｉは、０．７６７±０．２８９時間～１．１８±０．１６９時間（Ｔ_ｍａｘ）で最高血漿中濃度に達することが観察された。Ｃ_ｍａｘ値は、１，１４０±２９５ｎｇ／ｍＬ～３，０８０±１，０２０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。１５日目には、Ｃ_ｍａｘ値は、２，８７０±２，３１０ｎｇ／ｍＬ～４，１７０±１，５７０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。３２５ｍｇ／ｍ^２の用量では外れ値が存在するようであり、平均Ｃ_ｍａｘ値は２１，１００±３８，０００ｎｇ／ｍＬであった。両日に次ぐ総曝露量（ＡＵＣ_∞）は、１日目及び１５日目の投薬について、それぞれ２９，１００±４，４４０時間^＊ｎｇ／ｍＬ～５７，５００±１８，７００ｎｇ／ｍＬ、及び３２，５００±１９，６００時間^＊ｎｇ／ｍＬ～６２，２００±３８，２００時間^＊ｎｇ／ｍＬと観察された。対象間ＰＫ変動にもかかわらず、試験した３つの用量レジメンにわたって用量と曝露量との間にいくらかの相関が存在するようであった（図２Ａ～２Ｄ）。見かけ上の消失半減期は長く、１日目の用量に次いで６１．５±１５．５時間～１２２±７１．９時間、及び１５日目の用量に次いで５９．０±１１．２時間～９３．６±７８．８時間の範囲であった。１回目の用量と３回目の用量との間で観察される見かけ上の差異は存在しないようであった。

【0247】

２つの用量スケジュール（群１～７対群８～１０）間において、大きい対象間変動に起因して、曝露量と消失半減期との間に見かけ上の差異は存在しないようであった（図３Ａ～３Ｄ）。

【0248】

用量レベル毒性（ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）（ＤＬＴ）は、群１～１０の間で何ら観察されなかった。５件の処置関連のグレード３の非ＤＬＴ光線過敏症（群１、５、及び８～１０において）が生じたが、これは可逆的であり、光防護措置の欠如に続発するものであった。３件の重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、化合物Ｉに関連すると考えられた（皮膚の光線過敏症（ｎ＝２）及び眼の光線過敏症（ｎ＝１））。処置関連ＡＥ≧１０％は、皮膚の光線過敏症（５９％）、眼の光線過敏症（２１％）、粘膜炎（１５％）、悪心（４４％）、手足症候群（２３％）、頭痛（１０％）、及び湿疹（１０％）であった。

【0249】

このＰＫ研究から、第ＩＩ相試験に関して４７５ｍｇ／ｍ^２が１日目／８日目／１５日目Ｑ４ｗレジメンに適切な用量であると決定された。

【0250】

処置された４０人の患者のうち、３４人は、病勢進行（ｎ＝２９）、疾患症状の進行（ｎ＝４）、または同意撤回（ｎ＝１）のいずれかに起因して試験中止となった。最良奏効の点では、乳癌を有する３人を含めた４人の患者（２例の生殖細胞系列ＢＲＣＡ２、１例の生殖細胞系列ＢＲＣＡ２ ＶＵＳ、生殖細胞系列ＰＡＬＢ２）、及び乳癌を有する２人を含めたさらなる６人の患者（４例の生殖細胞系列ＢＲＣＡ２、２例の体細胞系列ＢＲＣＡ１／２）において部分奏効が確認され、このうち≧４サイクルについては病勢安定が最良奏効であった。実施例３における患者のうち、ＰＡＲＰ阻害剤による事前療法を受けた８人の患者は全て、≦２サイクル後に早期進行を有したが、１人の卵巣癌患者及び１人の転移性乳癌患者のみがＢＲＣＡ２変異を有していた。

【0251】

ヒト血漿試料のアッセイ

【0252】

上述したように対象から収集したヒト血漿試料中の化合物Ｉの濃度。血漿試料中の化合物Ｉの濃度を、５．００～５０００ｎｇ／ｍＬの９つのレベルの校正標準、ならびに１５．０ｎｇ／ｍＬ（低）、２５００ｎｇ／ｍＬ（中）、及び４０００ｎｇ／ｍＬ（高）の３つのレベルのＱＣに基づいて測定した。

【0253】

ヒト血漿中の化合物Ｉを測定するＬＣ／ＭＳ／ＭＳで検証した方法（ヘパリンナトリウム）

【0254】

試料調製

【0255】

化合物Ｉの２つの参照標準マスター原液を、化合物１参照標準を５０：５０：０．１のＡＣＮ：ｄｉＨ_２Ｏ：ＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）と共に溶解させ、７分間超音波処理することによって調製した（ｄｉＨ_２Ｏ＝脱イオン水）。得られた溶液を、化合物Ｉ校正標準及びＱＣ試料のスパイキングのために５０：５０：０．１のＡＣＮ：ｄｉＨ_２Ｏ：ＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）で一連の希釈標準原液（ＷＳＳ）へとさらに希釈した。マスター原液は、アッセイ当日に新たに調製したか、または後の使用のために公称２℃～８℃で保管した。マスター原液は、安定性時間枠内に使用した。

【0256】

内部標準マスター原液である（２－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－５－オキソ－５Ｈ－７－チア－１，１１ｂ－ジアザ－ベンゾ［ｃ］フルオレン－６－カルボン酸（５－メチル－ピラジン－２－イルメチル）－アミド）（化合物Ａ）を、化合物Ａ内部標準を５０：５０：０．１のＡＣＮ：ｄｉＨ２Ｏ：ＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）に溶解させることによって調製した。この原液を、使用するまで公称２℃～８℃で保管した。保管された内部標準原液は、各アッセイのバッチにおいて化合物Ｉの検出に対する干渉の欠如を示すことにより、使用に好適であることが検証された。アッセイ当日、原液を、試料のスパイキングのために５０：５０：０．１のＡＣＮ：ｄｉＨ_２Ｏ：ＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）で希釈標準原液へとさらに希釈した。

【0257】

各校正標準及びＱＣ試料を調製するために、１０μＬの適切な希釈標準原液をＰＰＥ管に添加した。ブランクアッセイマトリックスを５００×ｇで１分間遠心分離して沈殿物を除去し、遠心分離したアッセイマトリックスを適切にラベル付けされた新たな容器に注いだ。遠心分離したアッセイマトリックスの１９０μＬのアリコートを全ての管に添加し、渦流混合した。体積１０μＬのスパイキングＩＴＳ（内部標準）を、ｂｌｋ試料を除いて全ての二次ＰＰＥ管に添加し、１００μＬの適切にスパイクした試料を二次ＰＰＥ管に移し、渦流混合した。全てを６００μＬのＡＣＮの添加によりタンパク質沈殿させ、渦流混合し、１３７００×ｇで５分間遠心分離した。上清を１３×１００ｍｍ使い捨てガラス管に移し、空気または窒素流下において４０℃±２℃で蒸発乾固させた。乾燥させた試料を、５０：５０：０．１のＡＣＮ：ｄｉＨ２Ｏ：ＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）を添加することによって再構成し、１分間渦流混合し、７分間超音波処理し、２４４０×ｇで５分間遠心分離した。試料を機器にロードするためにＬＣバイアルに移す。

【0258】

ヒト血漿試験試料を室温で補助なしに解凍させた。室温まで解凍すると、試料を最高速度で渦流混合した。体積１０μＬのスパイキングＩＴＳをＰＰＥ管に添加し、１００μＬの試験試料を適切なＰＰＥ管に添加した。試験試料を、タンパク質沈殿、乾燥、及び再構成のために、校正試料及びＱＣ試料と同じプロセスに供した。希釈を必要とする試験試料の場合、５０μＬの試験試料を二次ＰＰＥ管に移し、４５０μＬのブランクアッセイマトリックスを添加し、十分に渦流混合した。総体積１００μＬの希釈した試験試料を、アッセイのためにＩＴＳを含有するＰＰＥ管に添加する。再構成した試料は、校正標準及びＱＣ試料と共にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のためにＬＣバイアルに移すことになる。

【0259】

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ計測機器パラメータ

【0260】

Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）バージョン４．０によって制御されるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（商標）Ｑｕａｔｔｒｏ－ＬＣまたはＱｕａｔｔｒｏ－Ｍｉｃｒｏタンデムトリプル四重極型質量分析計と結合したＡｇｉｌｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ １１００ ＨＰＬＣシステムをアッセイに使用した。

【0261】

分析法パラメータを下記に要約する。

【0262】

一定濃度

【0263】

移動相：７：３（ｖ／ｖ）のＡＣＮ：７５ｍＭギ酸アンモニウム（ｐＨ２．５）とギ酸を使用した溶出

【0264】

カラム：Ｚｏｒｂａｘ ３００－ＳＣＸ、３×５０ｍｍ、５μｍ

【0265】

流量：０．５ｍＬ／分

【0266】

ランタイム：６分間

【0267】

注入体積：５μＬ

【0268】

ＭＳモード：ＥＳＩポジティブＭＲＭモード

【0269】

データ収集及びクロマトグラフピーク積分は、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）バージョン４．０を使用して実施した。回帰分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｗａｔｓｏｎ（商標）Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＬＩＭＳバージョン７．４．０．０により実施した。記述統計は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｗａｔｓｏｎ（商標）Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＬＩＭＳバージョン７．４．０．０またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００７を使用して実施した。

【0270】

ノンコンパートメント薬物動態パラメータは、定着しているソフトウェアプログラムであるＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン８から導出した。

【0271】

実施例４：化合物Ｉに対する応答の予測的バイオマーカーの評価

【0272】

図７は、ｇＢＲＣＡ１、ｇＢＲＣＡ２、体細胞系列ＢＲＣＡ１、ｐ５３、ＰＡＬＢ２における遺伝子変異、または他の体細胞系列相同組換え変異を有する患者における、各用量レベルでのベースラインからの腫瘍縮小％を示す。変異ステータス不明の患者は、図７で「ｕ」とラベル付けされ、ラベル付けのない患者は、同定されたゲノム変異を有しなかった。評価可能な患者についての各用量レベルでの治療を受けている継続期間は、図８に図示される。

【0273】

実施例３に記載される研究において、１８人の患者が転移性乳癌であると診断された。これら１８人の患者のうち、ＰＡＲＰ阻害剤による事前処置を受けなかった、ＢＲＣＡ１／２生殖細胞及び関連性のある体細胞変異を有する転移性乳癌である１０人の患者を、乳癌に関連するバイオマーカーの予測性を評価するための継続中の研究に組み入れた。この研究は、化合物Ｉに対する応答の予測的バイオマーカーを評価し、生殖細胞系列ＨＲＤ異常と化合物Ｉの処置の成果との間の関係を探索するために実施された。

【0274】

実施例３に記載される研究において、１２人の患者がＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を持っていた。処置中のこれらの１２人の患者の腫瘍体積の要約が図４に示される。ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２変異を持つ１２人の患者の同じ群から、８人の患者が乳癌を有していた（図５）。これら８人の患者のうち、６人の患者がＢＲＣＡ２変異を持ち、乳癌を有していた（図６）。図４～６において、各バーは、実施例３における処置群に対応する群番号によって示されるような処置群の個体を表す。

【0275】

この研究に組み入れた１０人の患者のうちの１人は、群１０（６５０ｍｇ／ｍ^２）からの患者であり、この患者はＰＡＬＢ２変異及びＢＲＣＡ２変異を持ち、化合物Ｉでの処置に対して部分奏効（ＰＲ）を示した。

【0276】

この研究は、ＢＲＣＡ２変異を有する患者が、１５０ｍｇ／ｍ^２以上の用量で化合物Ｉでの処置に応答し、腫瘍縮小が観察されたことを示した。

【0277】

実施例５：注射３０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍｇ／バイアル）用の化合物Ｉ及びスクロースを含む液体製剤の調製ならびにスクロースとの化合物Ｉの凍結乾燥形態の調製

【0278】

組成：

【表12】

【0279】

配合：３７．５ｋｇのＷＦＩを１５～３０℃の範囲の温度で配合容器に加えた。圧力容器の底に窒素スパージング管を配置することによって、ＷＦＩを窒素で３０分以上激しくスパージする。溶存酸素含量が≦１ｐｐｍとなるまで、容器中でスパージングを継続する。第２の圧力容器に２０．０ｋｇの窒素でスパージしたＷＦＩ及びスクロースを添加し、窒素スパージングを継続しながら溶解するまで１５分以上混合した。溶存酸素含量がスクロース溶液の≦１ｐｐｍとなるまで、必要に応じて窒素スパージングを継続した。スクロース溶液に、８１３．８ｇの２Ｍ ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加し、添加が完了してから１０分以上混合した。化合物Ｉをスクロース溶液の容器に添加し、化合物Ｉを含有していた容器を、窒素でスパージしたＷＦＩですすぐ。溶解するまで溶液を混合する（１５分以上）。４３．５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌを添加し、５分以上混合する。溶液が外観上溶解していない場合、さらなる４３．５ｍＬ分量の２Ｍ ＨＣｌを添加し、５分以上混合する。必要であれば、窒素でスパージしたＷＦＩを使用して調製した２Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨ溶液で、ｐＨを４．４～４．６に調整する。２Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨの各添加の後では、溶液を混合する。必要に応じて、窒素でスパージしたＷＦＩで量を調整する。１０ｍＬの試料を取り出してｐＨを測定する。必要であれば、窒素でスパージしたＷＦＩを使用して調製した２Ｍ ＨＣｌまたは１Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用して、ｐＨを４．４～４．６に再調整する。このステップに直接続けて濾過及び充填を行った。いかなる材料も一晩保管はしなかった。

【0280】

０．２２μＭメンブレンフィルターによる滅菌：標準的な滅菌濾過作業は、ポリカーボネートハウジングに収容される２つの０．２２μＭ親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に通した膜濾過によって、配合済みバルク溶液の滅菌を実施するように設計された。配合済みバルクは、滅菌濾過作業では典型的であるが、重複的な滅菌性能を提供するように直列の２つの滅菌膜に通過させた。

【0281】

滅菌溶液の無菌充填：化合物Ｉの滅菌溶液を、目標充填量（５．０５ｇ／バイアル）の維持を保証するために定期的な重量チェックを行いながら、２０ｃｃの清浄な脱パイロジェン処理したガラスバイアル中に充填し、バイアルを滅菌エラストマークロージャーで半分栓をして、製剤Ａの試料を得た。次いで、充填したバイアルを、凍結乾燥のために凍結乾燥機チャンバーの棚上に移して、凍結乾燥製剤Ｂの試料を得る。製剤Ｂは、ＩＶ投与用に、水、５％デキストロース水溶液、または５％グルコース水溶液等の溶液で再構成することができる。

【0282】

引用を特定することによって本明細書で参照される全ての刊行物、特許、特許出願、及び公開特許出願の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【0283】

引用される参考文献と本明細書との間に何らかの矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。本願の実施形態の説明においては、明確さを目的として具体的な用語が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択された具体的な用語に限定されることは意図されない。本明細書において、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきものは何もない。提示される全ての実施例は、代表的かつ非限定的なものである。上記の教示に照らして当業者には理解されようが、上述の実施形態は、本発明から逸脱することなく修正または変更されてもよい。したがって、特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内で、本発明が具体的に記載される様態とは異なる様態で実施されてもよいことを理解されたい。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】