特許 7566021 うつ病の治療に使用するための５－ＨＴ２Ａアゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-03

(45)【発行日】2024-10-11

(54)【発明の名称】うつ病の治療に使用するための５－ＨＴ２Ａアゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07D 211/20 20060101AFI20241004BHJP

   C07D 211/22 20060101ALI20241004BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20241004BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20241004BHJP

【ＦＩ】

C07D211/20

C07D211/22 CSP

A61K31/451

A61P25/18

A61P25/20

A61P25/24

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2022525596

(86)(22)【出願日】2020-11-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-18

(86)【国際出願番号】 EP2020081357

(87)【国際公開番号】W WO2021089824

(87)【国際公開日】2021-05-14

【審査請求日】2023-10-13

(31)【優先権主張番号】19207578.6

(32)【優先日】2019-11-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】17/090,457

(32)【優先日】2020-11-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】522172302

【氏名又は名称】ロホラ エペィエス

【氏名又は名称原語表記】ＬＯＰＨＯＲＡ ＡＰＳ

【住所又は居所原語表記】Ｇｙｌｄｅｎｌｕｎｄｓｖｅｊ ２１，１．，ＤＫ－２９２０ Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｎｌｕｎｄ（ＤＫ）

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クリステンセン，イェスパー ランゴー

(72)【発明者】

【氏名】イェンセン，アナス アスビョルン

(72)【発明者】

【氏名】メルシャー－ローステッド，エミル

(72)【発明者】

【氏名】レス－ピーターセン，セバスチャン

【審査官】中村 政彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５２７３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５０１１４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】JUNCOSA, J. I. et al.，Extensive Rigid Analogue Design Maps the Binding Conformation of Potent N-Benzylphenethylamine 5-HT2A Serotonin Receptor Agonist Ligands，ACS Chemical Neuroscience，2012年，Vol. 4, No. 1，pp. 96-109，DOI: 10.1021/cn3000668

【文献】CAS REGISTRY No. 1898119-24-8等，DATABASE REGISTRY，[検索日：2023.11.21]，[online]，2016年04月26日，Retrieved from: STN

【文献】CAS REGISTRY No. 1897965-85-3等，DATABASE REGISTRY，[検索日：2023.11.21]，[online]，2016年04月26日，Retrieved from: STN

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ２１１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｐ ２５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩：

【化1】

式中、
＊は、（Ｓ）立体異性体を表し；
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、または３の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、ＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^４は、Ｈである。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２が独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記１つ以上のＲ^３基が、ピペリジン中の２位、３位または６位に存在する、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：

【化4】

【請求項5】

医薬の製造における、以下の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の使用：

【化4】

【請求項6】

一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物：

【化3】

式中、
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、または３の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、ＣＨ_３、およびＣＦ_３からなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３である。

【請求項7】

大うつ病性障害（ＭＤＤ）（臨床的うつ病、単極性うつ病としても知られている）、メランコリー、精神病性うつ病、産前うつ病、産後うつ病、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、気分変調性障害または季節性情動障害、治療抵抗性うつ病性障害（ＴＲＤ）および重度の治療抵抗性うつ病性障害からなるリストから選択されるうつ病性障害の治療のための、請求項６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、５－ＨＴ_２Ａセロトニン受容体のアゴニストに関する。一態様では、本発明は５－ＨＴ_２Ａアゴニストに関する。別の態様では、本発明は選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストに関する。さらに別の態様では、本発明は混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストに関する。さらに別の態様では、本発明は、特にうつ病性障害の治療に使用するための、より具体的には治療抵抗性うつ病の治療に使用するための医薬としての使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、５－ＨＴ_２Ａアゴニストに関する。

【背景技術】

【0002】

うつ病は、長い間、心の病気と考えられていたが、現在は脳の障害と見なされている。生体アミン、特にノルエピネフリン（ノルアドレナリン（ＮＡ）とも呼ばれる）およびセロトニン（５－ヒドロキシトリプタミン、５－ＨＴ）が脳内で神経伝達物質として作用するという発見後、パラダイムシフトが５０年以上前に始まった。モノアミン（ＮＡ、５－ＨＴおよびドーパミン）に本質的に言及するうつ病のモノアミン仮説が最初に提案され、その後、セロトニンの可能な役割が強調された。セロトニンは、例えば、気分、感情および睡眠などの脳における多様な生体機能に関与し、調節する。したがって、セロトニン作動系およびセロトニン受容体は、うつ病の治療に関連して、ならびに他の精神障害に関連して数十年にわたって研究されてきた。その初期の策定では、うつ病に対する５－ＨＴ仮説は、主因としての脳における５－ＨＴレベルの欠損が、うつ病患者において正常な機能を回復させると思われる抗うつ薬によって逆転されると仮定された。

【0003】

大うつ病性障害（ＭＤＤ）に対する現在の「第一選択」治療法は、３つのクラス：選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、およびノルエピネフリン－ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）に分類することができる。これらの再取り込み阻害剤は、３種のモノアミンの取り込みを媒介する３種のトランスポータに対して様々な程度の選択性を示し、ＳＳＲＩはノルエピネフリンおよびドーパミントランスポータに対する親和性が無視できる。今日のうつ病の治療に使用されている主な薬剤は、旧世代の抗うつ薬にほとんど取って代わっているＳＳＲＩ、例えば、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｓｅｒｏｘａｔ）およびシタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）などのいくつかのＳＳＲＩが存在する。ＳＳＲＩは、シナプス前細胞へのセロトニンの再取り込みを制限することによってその細胞外レベルの増加を介してそれらの効果を発揮し、それにより、シナプス前セロトニン受容体およびシナプス後セロトニン受容体に結合して活性化するために利用可能な、シナプス間隙におけるセロトニンのレベルを増加させると考えられている。現代のクラスの抗うつ薬は、ＴＣＡなどの古い薬剤よりも優れた耐容性および安全性を提供するが、現在のところ、ＭＤＤのための普遍的に有効な薬理学的治療がない。それ故、有効な疾患管理には、薬剤応答および副作用の管理の慎重な注意および継続的な評価が必要である。したがって、薬剤のＳＳＲＩクラスには欠点がないわけではなく、これらの中で最も注目すべきは、薬物の抗うつ効果の遅発性（数週間～数ヶ月）、および患者の約半数が「非応答者」である、すなわちＳＳＲＩにそれほど応答しないという事実である。さらに、ＳＳＲＩの投与は、悪心、体重増加および性欲減退などの有害作用を伴う。それにもかかわらず、ＴＣＡと比較したＳＳＲＩの有意な安全性および忍容性の利点、ならびにＳＮＲＩと比較したそれらの控えめであるが実際の忍容性の利点により、ＭＤＤの軽度から中程度に重度のエピソードに対して抗うつ薬を選択するときに最初にこのクラスの薬剤を考慮することが正当化される。

【0004】

非抗うつ薬によるいくつかの追加療法がうつ病内で検討されている。これらの追加療法は、抗うつ薬の有効性を高め、場合によっては治療抵抗性うつ病の人々に有効であることが示されている。そのような追加療法には、ベンゾジアゼピン、非定型抗精神病薬、ならびにアンフェタミンおよびメチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）などの刺激薬が含まれる。一例として、非定型抗精神病薬のアリピプラゾールは、ＭＤＤの治療のための抗うつ薬の補助剤として米国食品医薬品局によって承認されている。さらに、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ケタミンは、治療抵抗性うつ病のための即効性抗うつ薬としての効果を示している。しかし、これらの治療法のいくつかには重大な副作用があり、刺激薬の場合には薬物乱用の可能性もある。したがって、うつ病の治療のための新しい薬剤、特に治療抵抗性うつ病における使用に有効な新しい薬剤のさらなる開発に対する満たされていない必要性が依然として存在する。

【0005】

最近の研究努力は、古典的な幻覚剤が、精神障害、例えば大うつ病、重度のうつ病、治療抵抗性うつ病、アルコール依存症、アルコール使用障害、ニコチン依存症、コカイン関連障害、ヘロイン依存症、強迫性障害、摂食障害、全般不安症、末期がん患者の死亡関連不安症、ＰＴＳＤ、アルツハイマー病、軽度認知障害、窮迫、悲嘆、片頭痛、外傷後頭痛、群発性頭痛、パーキンソン病、および精神病の治療に有用であり得ることを示している^１，２（非特許文献１及び２）。幻覚剤は、その一次作用がセロトニン受容体アゴニズムを介して幻覚体験を誘発し、思考および視覚／聴覚変化ならびに意識状態の変化をもたらすことである薬物のクラスである。古典的な幻覚剤としては、メスカリン（ペヨーテサボテン（ｐｅｙｏｔｅ ｃａｃｔｕｓ）の活性成分）、リゼルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビン（一般に「マジックマッシュルーム」として知られているシロシビンマッシュルームの活性成分）およびＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）（アヤワスカの活性成分）が挙げられる。ほとんどの古典的な幻覚薬物は、トリプタミン、フェネチルアミンまたはエルゴリンの３つのファミリーのうちの１つに分類される。エルゴリンは独自の基を構成するが、実際にはトリプタミンでもフェネチルアミンでもある。

【0006】

古典的な幻覚剤は、多重薬理学を示し、すなわち、多数の神経伝達物質受容体に対する効果を媒介する。例えば、ＬＳＤは、多数のモノアミン作動性受容体において完全アゴニスト／部分アゴニストとして作用し、シロシン（シロシビンの活性代謝産物）は、多数の５－ＨＴ受容体においてアゴニスト／部分アゴニストとして作用する。しかしながら、これらの古典的な幻覚剤の迅速な抗うつ効果は、主に５－ＨＴ_２Ａ受容体の活性化に起因するとされてきた^３（非特許文献３）。

【0007】

セロトニン受容体ファミリーは、サブファミリー（５－ＨＴ_１～５－ＨＴ_７）に分けられる少なくとも１４の異なる受容体サブタイプを含む。５－ＨＴ_２受容体ファミリーは、サブタイプ５－ＨＴ_２Ａ、５－ＨＴ_２Ｂおよび５－ＨＴ_２Ｃによって構成される。上述のように、５－ＨＴ_２Ａは、古典的な幻覚剤の抗うつ効果を媒介する一次標的であると考えられている。対照的に、５－ＨＴ_２Ｂは主に末梢組織で発現され、非選択的セロトニン受容体アゴニストの心臓副作用を媒介することが知られている。したがって、うつ病における推定標的としての５－ＨＴ_２Ａの可能性を探索することを目的とした研究努力は、５－ＨＴ_２Ｂを標的としない５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト、特に５－ＨＴ_２Ｂも５－ＨＴ_２Ｃも標的としない５－ＨＴ_２Ａ選択的アゴニストを開発することに焦点をあててきた。しかし、５－ＨＴ_２Ｂおよび５－ＨＴ_２Ｃは５－ＨＴ_２Ａと密接に相同であるため、これは困難であることが判明している。さらに、真に選択的なアゴニストの発見は、放射性リガンド競合結合アッセイで決定される結合親和性（Ｋ_ｉまたはＩＣ_５０）に関する選択性が機能アッセイでの同じ選択性に変換され得ないので、機能アッセイでアゴニストの効力および有効性を決定することを必要とする。５－ＨＴ_２Ａ＞５－ＨＴ_２Ｃの選択性を示すアゴニストの一開示は、非特許文献４において、４－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル骨格を使用して報告されている。一例として、化合物２５ＣＮ－ＮＢＯＨは、２つの蛍光ベースのＣａ^２＋イメージングアッセイで測定した場合、５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｃより高い機能的選択性を示した（２０倍または１２７倍）。しかしながら、これらの化合物は、一般に、薬物様特性の点であまり適しておらず、代謝的に不安定および／または毒性である^４－５（非特許文献５及び６）。５－ＨＴ_２Ａ＞５－ＨＴ_２Ｃの選択性を示すアゴニストの別の開示は、非特許文献７において、２，５－ジアリール－ピペリジン骨格、４－アリール－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン骨格および２－ベンジル－６－アリールピペリジン骨格を使用して報告されている。シリーズ中の２－ベンジル－６－アリールピペリジン骨格の１つは、結合親和性に関して５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｃより高い合理的な選択性を示し（１２４倍）、該化合物のラセミ混合物は、機能的イノシトールリン酸（ＩＰ）アッセイにおいて５－ＨＴ_２Ａアゴニズムを示した。しかしながら、化合物は５－ＨＴ_２Ｃで機能的に試験されておらず、結合アッセイにおけるその５－ＨＴ_２Ａ＞５－ＨＴ_２Ｃの選択性は、機能アッセイにおける同様の程度の選択性に必ずしも変換されない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【文献】ＣＭＡＪ ２０１５，１８７（１４），１０５４－１０５９

【文献】Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１６，３（７），６１９－６２７

【文献】Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１９，４４（７），１３２８－１３３４

【文献】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１７，３６１，４４１－４５３

【文献】Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１６，２９（１），９６－１００

【文献】Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．Ｍａｒｃｈ １，２０１５，ｐｐ １２９－１３９

【文献】ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３，４，９６－１０９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

非特許文献７で報告された２－ベンジル－６－アリールピペリジン骨格８ａおよび８ｂは、結合親和性に関して中程度の５－ＨＴ_２Ａ＞５－ＨＴ_２Ｃの選択性を示し（それぞれ１３倍および２７倍）、本発明の骨格とのいくつかの構造的類似性のために本発明者らによってさらに特性評価された。本発明者らは、化合物８ａのみが、機能的Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイおよび機能的イノシトールリン酸（ＩＰ）アッセイにおいてそれぞれ最大５０μＭおよび１００μＭの濃度で、５－ＨＴ_２Ａで有意なアゴニスト応答を誘起し、化合物８ｂはこれらのアッセイにおいてアゴニスト応答を全く示さなかったことを実証した（表１ａおよび４を参照されたい）。したがって、化合物８ｂは５－ＨＴ_２Ａアゴニストではない。さらに、化合物８ａは、ＩＰアッセイにおいて５－ＨＴ_２Ｃおよび５－ＨＴ_２Ｂに対して５－ＨＴ_２Ａより高い選択性を示し、Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイにおいて５－ＨＴ_２Ａ に対して５－ＨＴ_２Ｃよりもわずかに高い選択性しか示さなかった（表１ａおよび４を参照されたい）。さらに、これらの骨格は両方とも、それらがＮ－ベンジル化アミンも含むため、４－（２－（ベンジルアミノ）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル骨格と同じ、代謝的に不安定および／または毒性であるという欠点に悩まされ得る。

【課題を解決するための手段】

【0010】

様々な精神医学的状態に対するシロシンおよび他の古典的な幻覚剤の効果は、主にそれらの５－ＨＴ_２Ａアゴニスト成分から生じることが提唱されているので、本発明者らは、これらの薬物によって示される迅速な抗うつ効果を得るためにこれらの受容体を単独で活性化することで十分であり得ると仮定した。ＣＮＳ薬物様特性を有する選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストの欠如は、これまで、そのような薬物の治療可能性の探求を妨げてきた。さらに、うつ病障害の多様性および複雑性に照らして、一部の患者群は混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストから利益を得ることができるが、他の患者群では、選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストで十分であり得るか、または混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストよりもさらに良好であり得ると仮定することができる。したがって、本発明の第１の目的は、５－ＨＴ_２Ａアゴニストを提供することである。本発明の第２の目的は、５－ＨＴ_２Ｃおよび／または５－ＨＴ_２Ｂよりも選択的である選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストを提供することである。本発明の別の目的は、混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストを提供することである。さらに、本発明の目的は、うつ病の治療に使用するための、特に治療抵抗性うつ病の治療に使用するための化合物を提供することである。本発明者らは、驚くべきことに、全てが５－ＨＴ_２Ａアゴニストとして作用する３－（２，４，５三置換フェニル）ピペリジン、３－（２，４－二置換フェニル）ピペリジンまたは３－（３，４－二置換フェニル）ピペリジンを含む新規クラスの化合物を見出し、これらの化合物のサブグループ（すなわち、（Ｓ）－エナンチオマー）が、（特に５－ＨＴ_２Ｃおよび／または５－ＨＴ_２Ｂに対して）選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストとして作用することを見出した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、５－ＨＴ_２Ａおよび５－ＨＴ_２Ｃでほぼ同等の活性を有する非常に強力なアゴニストとして作用する３－（２，４，５三置換フェニル）アゼチジンまたは３－（２，４，５三置換フェニル）ピロリジンを含むさらに別のクラスの化合物を見出した。これらの化合物は全て、うつ病の治療、特に治療抵抗性うつ病に罹患している個体の治療において有益であり得る。

【0011】

したがって、第１の態様において、本発明は、３－（２，４，５三置換フェニル）ピペリジン、３－（２，４－二置換フェニル）ピペリジンまたは３－（３，４－二置換フェニル）ピペリジンを含む５－ＨＴ_２Ａアゴニストに関する。第２の態様では、本発明は、５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｃおよび／または５－ＨＴ_２Ｂよりも選択性が高い、第１の態様による化合物のサブグループ（すなわち、（Ｓ）－エナンチオマー）に関する。第３の態様において、本発明は、５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト、好ましくは５－ＨＴ_２Ｂよりも選択性が高い５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストに関する。本発明のさらなる態様は、医薬としての使用のための、特にうつ病性障害の治療における医薬としての使用のための、より具体的には治療抵抗性うつ病の治療における医薬としての使用のための、第１、第２および／または第３の態様の化合物を含む。

【0012】

定義：

【0013】

本発明によれば、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルは、ｎが１～５である、すなわち１～５個の炭素原子が含まれるアルカン（Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２）から、任意の炭素原子から水素原子を除去することによって誘導される一価の基として理解されるべきである。Ｃ_１－Ｃ_５アルキルは、直鎖（－Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１）または分枝鎖（－Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋１）であり得る。同様に、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキル（－Ｃ_ｎＨ_２ｎ－１）は、ｎが３～５である、すなわち３～５個の炭素原子が含まれるシクロアルカン（Ｃ_ｎＨ_２ｎ）から、任意の炭素原子から水素原子を除去することによって誘導される一価の基として理解されるべきである。Ｃ_１－Ｃ_５などのＣ_ｘ－Ｃ_ｙは、一般に、アルケニルおよびアルキニルについても炭素原子の総数を指す。Ｃ_２－Ｃ_５アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_５アルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得る。さらに、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニルまたはアルキニルは、１つ以上のアルケンまたはアルキンを含有し得る。

【0014】

本発明によれば、フルオロアルキルは、１つ以上の水素（－Ｈ）原子が、１または複数のフッ素（－Ｆ）原子によって置換されているアルキル基として理解されるべきである。したがって、本文脈において、フルオロアルキルは、完全にフッ素化されていてもよく、モノフッ素化されていてもよく、またはその間の任意のものであってもよい。非限定的な例として、Ｃ_２－フルオロアルキルは、例えば、ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨＦ_２、－ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＨＦＣＨＦ_２、－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆを指し得る。別の非限定的な例として、Ｃ_１－フルオロアルキルは、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２Ｈまたは－ＣＦＨ_２を指し得る。フルオロアルケニルおよびフルオロアルキニルは、同様の方法で理解されるべきである。フッ素化は、例えば、部位が代謝されるのを防ぐのに適していると思われる。

【0015】

本発明の態様１および３によれば、５－ＨＴ_２Ａアゴニストは、実験の項に記載の機能的Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイで測定した場合、１２μＭ未満、例えば１０μＭ未満、例えば５μＭ未満、好ましくは３μＭ未満、例えば２μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、さらにより好ましくは０．５μＭ未満のＥＣ_５０で５－ＨＴ_２Ａ受容体を活性化するアゴニストとして理解されるべきである。

【0016】

本発明の態様２および４によれば、５－ＨＴ_２Ａ選択的アゴニストは、Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４機能アッセイで測定した場合、５μＭ未満、例えば３μＭ未満、好ましくは２μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、さらにより好ましくは０．５μＭ未満、例えば０．２５μＭ未満、より好ましくは０．１５μＭ未満、例えば０．１２μＭ未満、さらにより好ましくは０．１μＭ未満、例えば９０ｎＭ未満、最も好ましくは８０ｎＭ未満、例えば７０ｎＭ未満のＥＣ_５０で５－ＨＴ_２Ａ受容体を活性化し、さらに、機能的Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイ（実験の項に記載）で測定した場合、５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｃより高い選択性、および／または機能的イノシトールリン酸（ＩＰ）アッセイ（実験の項に記載）で測定した場合、５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｂより高い選択性示すアゴニストとして理解されるべきである。機能的Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイで試験された濃度範囲において５－ＨＴ_２Ｃ受容体で化合物によって示される有意なアゴニスト活性の欠如は、受容体での非常に低いアゴニスト効力、アッセイで検出できないほど低い受容体でのアゴニスト効力を有する化合物、または化合物が競合的アンタゴニストであり、したがって定義によれば受容体でアゴニスト効力を有さないことのいずれかの結果であり得る。最も好ましくは、５－ＨＴ_２Ａ選択的アゴニストは、Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４機能アッセイにおいてアゴニスト活性（有効性）を全く示さない。したがって、好ましくは、５－ＨＴ_２Ａの５－ＨＴ_２Ｃに対する選択性（すなわちＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｃ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}）は、５－ＨＴ_２Ａおよび５－ＨＴ_２ＣのＥＣ_５０値が実験の項に記載されるようなＣａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４機能アッセイにおいて測定される場合、少なくとも２倍、例えば少なくとも３倍、例えば少なくとも４倍、より好ましくは少なくとも５倍、例えば少なくとも６倍、例えば少なくとも７倍、さらにより好ましくは少なくとも８倍、例えば少なくとも９倍、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、例えば少なくとも１１倍、例えば少なくとも１２倍、さらにより好ましくは少なくとも２０倍、例えば少なくとも３０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍である。好ましくは、選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストは、５－ＨＴ_２Ｂを有意に活性化しない。したがって、好ましくは、５－ＨＴ_２Ｂに対する選択性（すなわちＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｂ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}）は、５－ＨＴ_２Ａおよび５－ＨＴ_２ＢのＥＣ_５０値が実験の項に記載の機能的ＩＰアッセイにおいて測定される場合、少なくとも２倍、例えば３倍、例えば４倍、より好ましくは少なくとも５倍、例えば６倍、例えば７倍、さらにより好ましくは少なくとも８倍である。

【0017】

本発明の態様３および６によれば、混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストは、実験の項に記載の機能的Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイで測定した場合、５μＭ未満、例えば３μＭ、例えば２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、例えば０．５μＭ未満、より好ましくは０．２５μＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満の５－ＨＴ_２ＡＥＣ_５０値、ならびに５μＭ未満、例えば３μＭ未満、例えば２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、例えば０．５μＭ未満、より好ましくは０．２５μＭ未満、さらにより好ましくは１００ｎＭ未満の５－ＨＴ_２Ｃ ＥＣ_５０値で、５－ＨＴ_２Ａおよび５－ＨＴ_２Ｃの両方を活性化するアゴニストとして理解されるべきである。好ましくは、５－ＨＴ_２Ａ ＥＣ_５０値は、９０ｎＭ未満、例えば８０ｎＭ未満、例えば７０ｎＭ未満、より好ましくは６０ｎＭ未満、例えば５０ｎＭ未満、さらにより好ましくは４０ｎＭ未満、例えば３０ｎＭ未満、最も好ましくは２０ｎＭ未満、例えば１０ｎＭ未満である。好ましくは、５－ＨＴ_２Ｃ ＥＣ_５０値は９０ｎＭ未満、例えば８０ｎＭ未満、好ましくは７０ｎＭ未満、より好ましくは６０ｎＭ未満、最も好ましくは５０ｎＭ未満である。好ましくは、５－ＨＴ_２Ａと５－ＨＴ_２Ｃとの間の選択性（すなわちＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｃ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}）は、２０倍未満、例えば１５倍未満、より好ましくは１０倍未満、例えば８倍未満、最も好ましくは７倍未満、例えば６倍未満である。好ましくは、混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストは５－ＨＴ_２Ｂを活性化しない。同様に、好ましくは、５－ＨＴ_２Ａの５－ＨＴ_２Ｂに対する選択性（すなわちＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｂ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}）は、５－ＨＴ_２Ａおよび５－ＨＴ_２ＢのＥＣ_５０値が実験の項に記載のＩＰアッセイにおいて測定される場合、少なくとも２倍、例えば３倍、例えば４倍、より好ましくは少なくとも５倍、例えば６倍、例えば７倍、さらにより好ましくは少なくとも８倍である。

【0018】

本発明による化合物はまた、実験の項に記載の結合アッセイで測定した場合、他のモノアミン作動性受容体、例えば、他のセロトニン受容体サブファミリー（５－ＨＴ_１、５－ＨＴ_３、５－ＨＴ_５、５－ＨＴ_６および５－ＨＴ_７）のメンバー、ノルエピネフリン受容体ファミリー（α_１Ａ、α_１Ｂ、α_１Ｃ、α_２Ａ、α_２Ｂ、α_２Ｃ）のメンバーおよびドーパミン受容体（Ｄ_１、Ｄ_２、Ｄ_３、Ｄ_４、Ｄ_５）のメンバーと比較して、化合物８について例示されるように、５－ＨＴ_２受容体での結合親和性に関して高い選択性（より低いＫ_ｉ値）を有することが示されている（表３を参照されたい）。したがって、本発明によれば、５－ＨＴ_２Ａアゴニストは、実験の項に記載のドーパミン受容体結合アッセイで測定した場合、好ましくは、１０００ｎＭ超、例えば２０００ｎＭ超、好ましくは３０００ｎＭ超、例えば４０００ｎＭ超、より好ましくは５０００ｎＭ超、例えば６０００ｎＭ超、さらにより好ましくは７０００ｎＭ超、例えば８０００ｎＭ超、最も好ましくは９０００ｎＭ超、例えば１００００ｎＭ超のＤ_１～Ｄ_５に対するＫ_ｉ値を有するべきである。同様に、本発明によれば、５－ＨＴ_２Ａアゴニストは、実験の項に記載のノルエピネフリン受容体結合アッセイで測定した場合、好ましくは、１０００ｎＭ超、例えば２０００ｎＭ超、好ましくは３０００ｎＭ超、例えば４０００ｎＭ超、より好ましくは５０００ｎＭ超、例えば６０００ｎＭ超、さらにより好ましくは７０００ｎＭ超、例えば８０００ｎＭ超、最も好ましくは９０００ｎＭ超、例えば１００００ｎＭ超のα_１Ａ、α_１Ｂおよびα_２Ｃに対するＫ_ｉ値を有し、２００ｎＭ超、例えば２５０ｎＭ超、好ましくは３００ｎＭ超、例えば３５０ｎＭ超、より好ましくは４００ｎＭ超、例えば４５０ｎＭ超、さらにより好ましくは５００ｎＭ超、例えば５５０ｎＭ超、最も好ましくは５５０ｎＭ超、例えば６００ｎＭ超のα_２Ａおよびα_２Ｂに対するＫ_ｉ値を有するべきである。同様に、本発明によれば、５－ＨＴ_２Ａアゴニストは、実験の項に記載のセロトニン受容体結合アッセイで測定した場合、好ましくは、１０００ｎＭ超、例えば２０００ｎＭ超、好ましくは３０００ｎＭ超、例えば４０００ｎＭ超、より好ましくは５０００ｎＭ超、例えば６０００ｎＭ超、さらにより好ましくは７０００ｎＭ超、例えば８０００ｎＭ超、最も好ましくは９０００ｎＭ超、例えば１００００ｎＭ超の５－ＨＴ_３および５－ＨＴ_５Ａに対するＫ_ｉ値を有し、好ましくは、１００ｎＭ超、例えば１５０ｎＭ超、好ましくは２００ｎＭ超、例えば２５０ｎＭ超、より好ましくは３００ｎＭ超の５－ＨＴ_１Ａ、５－ＨＴ_１Ｄ、５－ＨＴ_６および５－ＨＴ_７に対するＫ_ｉ値を有するべきである。

【0019】

本発明によれば、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は、所望の臨床結果に達することができるように、公知の抗うつ薬および／または心理療法では十分に治療することができない（すなわち、不十分な応答が観察された）うつ病性障害、好ましくは大うつ病性障害（ＭＤＤ）として理解されるべきである。不十分な応答とは、臨床的応答がない（例えば、うつ病症状の改善なし）またはうつ病症状の完全な寛解を達成しない人として理解されるべきである。

【発明を実施するための形態】

【0020】

発明の概要

【0021】

第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化1】

【0022】

式中、
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_１－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0023】

第２の態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）の選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化2】

【0024】

式中、
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0025】

第３の態様では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化3】

【0026】

式中、
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
＊は、キラル中心が存在する場合、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
ｎは、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、ｎ＝３の場合、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、さらにＹ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0027】

第４の態様では、本発明は、医薬としての使用のための一般式（Ｉ）の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化4】

【0028】

式中、
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0029】

第５の態様では、本発明は、医薬としての使用のための一般式（ＩＩ）の選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化5】

【0030】

式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0031】

第６の態様では、本発明は、医薬としての使用のための一般式（ＩＩＩ）の混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化6】

【0032】

式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
＊は、キラル中心が存在する場合、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
ｎは、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、ｎ＝３の場合、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、さらにＹ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0033】

本発明の第７の態様は、本発明の第１～第６の態様のいずれかによる化合物の合成方法に関する。

【0034】

第８の態様は、本発明による化合物の特定の医学的使用に関する。

【0035】

第９の態様は、本発明による１つ以上の化合物を含む医薬組成物に関する。

【0036】

以下の実施形態において、本発明をより詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1A】アゴニストとして試験した場合の機能的Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイにおいて、５－ＨＴ_２Ａ発現細胞株、５－ＨＴ_２Ｂ発現細胞株および５－ＨＴ_２Ｃ発現細胞株において化合物８によって誘発される濃度依存的応答を示す図である。

【図1B】アンタゴニストとして試験した場合の化合物８によって媒介される同じアッセイにおける５－ＨＴ_２Ｃ発現細胞株での５－ＨＴ ＥＣ_８０誘導性応答の濃度依存的阻害を示す図である。アッセイは、実験の項に記載のように行った。

【図2A】マウスにおいて化合物８によって誘導された頭部単収縮反応（ＨＴＲ）を示す。５－ＨＴ_２Ａアゴニストが齧歯類においてこの特徴的なＨＴＲを誘発することは十分に確立されており、したがって、行動効果は、インビボでのＣＮＳ曝露および５－ＨＴ_２Ａアゴニズムの実証を表す^６、７。 図２Ａは、雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける化合物８（皮下投与）によって媒介されるＨＴＲの用量依存的増大を示す図である。

【図2B】ラットにおいて化合物８によって誘導された頭部単収縮反応（ＨＴＲ）を示す。５－ＨＴ_２Ａアゴニストが齧歯類においてこの特徴的なＨＴＲを誘発することは十分に確立されており、したがって、行動効果は、インビボでのＣＮＳ曝露および５－ＨＴ_２Ａアゴニズムの実証を表す。^６、７図２Ｂは、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ雄ラットにおける化合物８（腹腔内投与）によって媒介されるＨＴＲの用量依存的増大を示す図である。

【図3】強制水泳試験におけるＦｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ（ＦＳＬ）ラットの不動時間に対する化合物８および（Ｓ）－ケタミン（別のクラスの即効性抗うつ薬に属する）の効果を示す図である。ＦＳＬは、動物が食欲低下、運動性低下、無快感および睡眠異常を示す、うつ病の遺伝子齧歯類モデルである。^８ Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｌｉｎｅ（ＦＲＬ）は、これらのうつ病様症状のいずれも示さない対照系統である。化合物８（１．５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）および（Ｓ）－ケタミン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の両方が、腹腔内投与の１時間後にビヒクル処置ＦＳＬラットと比較して不動時間を減少させる。

【図4A】強制水泳試験における副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）で処置したラットの不動時間に対する化合物８およびＴＣＡイミプラミンの効果を示す図である。ラットへのＡＣＴＨの長期投与は、ＴＣＡ（例えば、イミプラミンなど）の抗うつ効果を無効にし、したがって、これは、治療抵抗性うつ病の有効なストレス誘発性齧歯類モデルである。^９

【図4B】ビヒクル処置ラット（陽性対照）におけるイミプラミン（１５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）の有意な抗うつ薬様効果を示し、これは、ＡＣＴＨ処置ラットにおける同用量のイミプラミンの効果の欠如と対照的である（図４Ａ）。

【図5】化合物５９のＸ線構造を示す図である。

【図6】化合物５８のＸ線構造を示す図である。

【0038】

発明の詳細な説明
態様１－一般式（Ｉ）の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト

【0039】

本発明者らは、３－（２，４，５三置換フェニル）ピペリジン、３－（２，４－二置換フェニル）ピペリジンまたは３－（３，４－二置換フェニル）ピペリジンを含む化合物が強力な５－ＨＴ_２Ａアゴニストとして作用し、抗うつ薬として有望な結果を示すことを見出した。したがって、１つの全体的な発明概念は、５－ＨＴ_２Ａアゴニストおよび医薬としてのそれらの使用、好ましくは抗うつ薬としてのそれらの使用に関し、該５－ＨＴ_２Ａアゴニストは、３－（２，４，５三置換フェニル）ピペリジン、３－（２，４－二置換フェニル）ピペリジンまたは３－（３，４－二置換フェニル）ピペリジンを含む。

【0040】

第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化7】

【0041】

式中、
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0042】

置換基Ｘ

【0043】

本発明者らは、式（Ｉ）中の置換基Ｘが５－ＨＴ_２Ａアゴニストの効力に重要であり、Ｘが様々な親油性置換基を許容することを見出した。当業者は、親油性置換基としての役割を果たすのに適した一連の置換基を認識している。したがって、本発明の一実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。より好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択される。さらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３から選択される。非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、Ｓ－ＣＨ_３から選択される。本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、ＸはＩまたはＣＦ_３から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３である。

【0044】

置換基Ｙ^１およびＹ^２

【0045】

本発明者らはさらに、Ｙ^１およびＹ^２が、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンから選択され得るが、但し、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とすることを見出した。したがって、Ｙ^１がＨ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである場合には、Ｒ^１は存在しない（欠失している）。同様に、Ｙ^２がＨ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである場合には、Ｒ^２は存在しない（欠失している）。本発明の一実施形態では、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され、Ｙ^２はＯ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。本発明の好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯ、Ｓ、Ｈまたはハロゲンから選択され、Ｙ^２はＯ、Ｓ、Ｈまたはハロゲンから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯ、ＳまたはＣＨ_３から選択され、Ｙ^２はＯ、ＳまたはＣＨ_３から選択される。本発明のより好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯ、ＳまたはＨから選択され、Ｙ^２はＯ、ＳまたはＨから選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯまたはＳから選択され、Ｙ^２はＯまたはＳから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯまたはＳであり、Ｙ^２はＨ、ハロゲン、ＯまたはＳから選択される。特に、Ｙ^１およびＹ^２中のヘテロ原子の存在により、強力な５－ＨＴ_２Ａ化合物が提供される。したがって、本発明の一実施形態では、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＳである。本発明の別の実施形態では、Ｙ^１はＳであり、Ｙ^２はＯである。さらに別の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はＳである。本発明の最も好ましい実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はＯである。

【0046】

置換基Ｒ^１およびＲ^２

【0047】

本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）中のＲ^１およびＲ^２が占めるファーマコフォアが、化合物の５－ＨＴ_２Ａ活性および効力を維持しながら、小さな親油性置換基を可能にすることを見出した。したがって、本発明の一実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択される。本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される。非常に好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、およびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される。別の非常に好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、メチル（ＣＨ_３）およびトリフルオロメチル（ＣＦ_３）からなる群から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともメチル（ＣＨ_３）である。

【0048】

（１または複数の）Ｒ^３置換基のタイプ

【0049】

本発明の一実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、およびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）およびトリフルオロメチル（ＣＦ_３）からなる群から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆおよびメチル（ＣＨ_３）からなる群から選択される。

【0050】

（１または複数の）Ｒ^３置換基の数（ｚ）および好ましい位置

【0051】

本発明者らはさらに、ピペリジン環系の炭素原子を小さな親油性置換基（Ｒ^３）で置換できることを見出した。したがって、本発明によれば、１つ以上（１または複数）のＲ^３置換基（存在する場合）は、以下の式（Ｉ）に示す（２）、（３）、（４）、（５）および／または（６）の位置のいずれかに存在する。より好ましくは、１つ以上（１または複数）のＲ^３置換基（存在する場合）は、以下の式（Ｉ）に示す（２）、（３）および／または（６）の位置のいずれか、最も好ましくは以下の式（Ｉ）に示す（２）または（３）の位置に存在する。したがって、２つのＲ^３置換基が同じ位置（炭素原子）に存在してもよい。本発明者らは、ピペリジン環系中の第二級アミン（遊離ＮＨ）が５－ＨＴ_２Ａ受容体において高いアゴニスト活性を維持するために非常に重要であるのに対して、窒素置換基（第三級アミン）が、５－ＨＴ_２Ａでの効力の有意な喪失をもたらした（化合物８と比較して、化合物５９（Ｎ－Ｅｔ）については約８０倍、化合物６１（Ｎ－Ｍｅ）については約２０倍）ことを見出した。いくつかのあまり好ましくない実施形態では、他の特性、例えばＡＤＭＥ特性を変化させるために、効力の喪失にもかかわらず、ピペリジンをＮ－メチル化することができる。

【0052】

【化8】

【0053】

したがって、本発明の一実施形態では、ｚは０～４であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１～４個のＲ^３基で置換される。本発明の好ましい実施形態では、ｚは０～３であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１～３個のＲ^３基で置換される。本発明のより好ましい実施形態では、ｚは０～２であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１～２個のＲ^３基で置換される。本発明のさらにより好ましい実施形態では、ｚは０～１であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１個のＲ^３基で置換される。本発明の最も好ましい実施形態では、ｚは０であり、Ｒ^３置換基は存在しない。

【0054】

本発明の非常に好ましい実施形態では、ｚは０または１であり、したがって、ピペリジンが非置換であるかまたは１つのＲ^３基で置換され、１つのＲ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置に存在する。

【0055】

立体化学

【0056】

第１の態様では、式（Ｉ）の化合物は、＊で表されるキラル中心での（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の両方を含む。したがって、化合物は、単一の立体異性体または任意の比の（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の混合物、例えば＊で表される中心での立体異性体の１：１混合物（すなわち、Ｒ^３基が存在しない場合はラセミ体）であり得る。ピペリジン上のＲ^３置換基の場合、１つ以上の追加のキラル中心が分子中に存在し得ることは当業者には明らかである。これらの他のキラル中心はまた、カーン・インゴルド・プレローグ優先順位則に従って（Ｒ）および（Ｓ）配置のいずれかであり得る。可能な立体異性体の数は、存在するキラル中心の数に依存し、２^ｎ（ｎは追加のキラル中心の数）として計算することができる。本文脈において、本発明は、可能なすべての単一の立体異性体ならびにそれらの任意の混合物を網羅することを意図する。本発明による立体異性体は、当技術分野における従来の方法を用いて分離することができる。したがって、ジアステレオマーは、選択的結晶化、液体カラムクロマトグラフィー、例えば従来のシリカゲルクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（逆相および順相）によって分離することができる。さらに、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣなどのキラル分割を使用して、またはキラル誘導体化剤でジアステレオマーを形成し、上記の従来の方法のいずれかで分離することによって、分離することができる。

【0057】

好ましい実施形態

【0058】

本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0059】

本発明の別の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、ＯまたはＳから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0060】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３ アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0061】

本発明の別の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、ＯまたはＳから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0062】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３ アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0063】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３ アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0064】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３ アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され得る。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在し；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0065】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、またはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0066】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0067】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0068】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれかの位置、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0069】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0070】

本発明のより好ましい実施形態ではＸは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0071】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0072】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0073】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0074】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立してＯまたはＳからであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0075】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0076】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0077】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0078】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0079】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0080】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0081】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0082】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択される。

【0083】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0084】

本発明の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳとして選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0085】

本発明のさらに非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳとして選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0086】

本発明の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0087】

本発明のさらに非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0088】

本発明の非常により好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0089】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0090】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0091】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。
本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0092】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、最も好ましくはメチル（ＣＨ_３）であり、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0093】

本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３であり；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり、ならびにｚは０である。

【0094】

上記の実施形態のいずれかでは、Ｒ^４は最も好ましくはＨとして選択される。上記の実施形態のいずれかでは、Ｙ^１およびＹ^２は最も好ましくはＯとして選択される。上記の実施形態のいずれかでは、ｚは最も好ましくは０または１である。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ^３は、最も好ましくはメチル（ＣＨ_３）である。

【0095】

態様２－選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト

【0096】

第２の態様では、本発明は、一般式（ＩＩ）の選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化9】

【0097】

式中、
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルまたはＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0098】

置換基Ｘ

【0099】

本発明者らは、式（ＩＩ）中の置換基Ｘが５－ＨＴ_２Ａアゴニストの効力に重要であり、Ｘが様々な親油性置換基を許容することを見出した。当業者は、親油性置換基としての役割を果たすのに適した一連の置換基を認識している。したがって、本発明の一実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。より好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択される。さらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３から選択される。非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、Ｓ－ＣＨ_３から選択される。本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、ＸはＩまたはＣＦ_３から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３から選択される。

【0100】

置換基Ｙ^１およびＹ^２

【0101】

本発明者らはさらに、Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンから選択され得るが、但し、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とすることを見出した。したがって、Ｙ^１がＨ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである場合には、Ｒ^１は存在しない（欠失している）。同様に、Ｙ^２がＨ、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_３アルキルである場合には、Ｒ^２は存在しない（欠失している）。本発明の一実施形態では、Ｙ^１はＯ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され、Ｙ^２はＯ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。本発明の好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯ、Ｓ、Ｈまたはハロゲンから選択され、Ｙ^２はＯ、Ｓ、Ｈまたはハロゲンから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯ、ＳまたはＣＨ_３から選択され、Ｙ^２はＯ、ＳまたはＣＨ_３から選択される。本発明のより好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯ、ＳまたはＨから選択され、Ｙ^２はＯ、ＳまたはＨから選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯまたはＳから選択され、Ｙ^２はＯまたはＳから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｙ^１はＯまたはＳから選択され、Ｙ^２はＨ、ハロゲン、ＯまたはＳから選択される。特に、Ｙ^１およびＹ^２中のヘテロ原子の存在により、強力な５－ＨＴ_２Ａアゴニストが提供される。したがって、本発明の一実施形態では、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＳである。本発明の別の実施形態では、Ｙ^１はＳであり、Ｙ^２はＯである。さらに別の実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はＳである。本発明の最も好ましい実施形態では、Ｙ^１およびＹ^２はＯである。

【0102】

置換基Ｒ^１およびＲ^２

【0103】

本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＩ）中のＲ^１およびＲ^２が占めるファーマコフォアが、化合物の５－ＨＴ_２Ａ活性および効力を維持しながら、小さな親油性置換基を可能にすることを見出した。したがって、本発明の一実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択される。本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、およびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される。非常に好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、およびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される。別の非常に好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、メチル（ＣＨ_３）およびトリフルオロメチル（ＣＦ_３）からなる群から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は両方ともメチル（ＣＨ_３）である。

【0104】

（１または複数の）Ｒ^３置換基の数（ｚ）および好ましい位置

【0105】

本発明者らはさらに、ピペリジン環系の炭素原子を小さな親油性置換基（Ｒ^３）で置換できることを見出した。したがって、本発明によれば、１つ以上（１または複数）のＲ^３置換基（存在する場合）は、以下の式（ＩＩ）に示す（２）、（３）、（４）、（５）および／または（６）の位置のいずれかに存在する。より好ましくは、１つ以上（１または複数）のＲ^３置換基（存在する場合）は、以下の式（ＩＩ）に示す（２）、（３）および／または（６）の位置のいずれか、最も好ましくは以下の式（ＩＩ）に示す（２）または（３）の位置に存在する。したがって、２つのＲ^３置換基が同じ位置（炭素原子）に存在してもよい。本発明者らは、ピペリジン環系中の第二級アミン（遊離ＮＨ）が５－ＨＴ_２Ａ受容体において高いアゴニスト活性を維持するために非常に重要であるのに対して、窒素置換基（第三級アミン）が、５－ＨＴ_２Ａでの効力の有意な喪失をもたらした（化合物８と比較して、化合物５９（Ｎ－Ｅｔ）については約８０倍、化合物６１（Ｎ－Ｍｅ）については約２０倍）ことを見出した。さらに、ピペリジンのＮ－メチル化は、化合物８と比較して化合物６１について示されるように、５－ＨＴ_２Ａに対する５－ＨＴ_２Ｃより高い選択性の喪失をもたらした。したがって、第２の態様では、ピペリジンは第２級アミン（遊離ＮＨ）を含む（すなわち、ピペリジンはＮ－メチル化されていない）。

【0106】

【化10】

【0107】

したがって、本発明の一実施形態では、ｚは０～４であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１～４個のＲ^３基で置換される。本発明の好ましい実施形態では、ｚは０～３であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１～３個のＲ^３基で置換される。本発明のより好ましい実施形態では、ｚは０～２であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１～２個のＲ^３基で置換される。本発明のさらにより好ましい実施形態では、ｚは０～１であり、したがってピペリジンは非置換であるか、または１個のＲ^３基で置換される。本発明の最も好ましい実施形態では、ｚは０であり、Ｒ^３置換基は存在しない。

【0108】

本発明の好ましい実施形態では、ｚは０または１であり、したがって、ピペリジンが非置換であるかまたは１つのＲ^３基で置換され、１つのＲ^３基は、上記式（ＩＩ）に示される（２）、（３）、（４）、（５）または（６）の位置、好ましくは上記式（ＩＩ）に示される（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（ＩＩ）の（２）または（３）のとして示される位置のいずれかに存在する。

【0109】

（１または複数の）Ｒ^３置換基のタイプ

【0110】

本発明の一実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、またはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される。本発明の非常に好ましい実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）からなる群から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、（１または複数の）Ｒ^３基は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）からなる群から選択され、最も好ましくはメチル（ＣＨ_３）である。

【0111】

立体化学

【0112】

第２の態様では、化合物は、式（ＩＩ）に示されるようなキラル中心に絶対立体化学を有する立体異性体（すなわち、（Ｓ）－立体異性体）である。ピペリジン上のＲ^３置換基の場合、１つ以上の追加のキラル中心が分子中に存在し得ることは当業者には明らかである。これらの他のキラル中心は、カーン・インゴルド・プレローグ優先順位則に従って（Ｒ）および（Ｓ）配置のいずれかであり得る。可能な立体異性体の数は、存在するキラル中心の数に依存し、２^ｎ（ｎは追加のキラル中心の数）として計算することができる。本文脈において、本発明は、可能なすべての単一の立体異性体ならびにそれらの任意の混合物を網羅することを意図する。本発明による立体異性体は、当技術分野における従来の方法を用いて分離することができる。したがって、ジアステレオマーは、選択的結晶化、液体カラムクロマトグラフィー、例えば従来のシリカゲルクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（逆相および順相）によって分離することができる。さらに、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣなどのキラル分割を使用して、または上記の従来の方法のいずれかで分離することができるジアステレオマーを形成するためにキラル誘導体化剤を使用して分離することができる。

【0113】

好ましい実施形態

【0114】

本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルまたはＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルから選択され；ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0115】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0116】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｏ、ＣＨ_３またはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３である場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＣＨ_３である場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0117】

本発明のより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0118】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0119】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0120】

本発明の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0121】

本発明の非常により好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0122】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0123】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0124】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0125】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0126】

本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３であり；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり、ならびにｚは０である。

【0127】

さらに、態様１で述べられる任意の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）の化合物についての態様２に等しく十分に適用される。

【0128】

態様３－混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト

【0129】

第３の態様では、本発明は、一般式（ＩＩＩ）の５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化11】

【0130】

式中、
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
＊は、キラル中心が存在する場合、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
ｎは、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、ｎ＝３の場合、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、さらにＹ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0131】

第３の態様では、Ｘ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｚおよびＲ^３は、態様１または２と同じ優先度で選択される。したがって、「置換基Ｘ」、「置換基Ｙ^１およびＹ^２」、「置換基Ｒ^１およびＲ^２」、「（１または複数の）Ｒ^３置換基の数（ｚ）および好ましい位置」および「Ｒ^３置換基のタイプ」というすべての見出しの実施形態は、態様３に等しく適用される。同様に、態様１および２に記載された好ましい実施形態は、全ての環系（すなわち、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系）について態様３に等しく適用される。

【0132】

最も好ましい実施形態では、Ｒ^４はＨである。

【0133】

立体化学（＊）

【0134】

本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載のＣａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４機能アッセイで測定した場合、以下に示す式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の（Ｒ）および（Ｓ）－立体異性体の両方が、５－ＨＴ_２Ａ受容体に対して５－ＨＴ_２Ｃ受容体よりわずかに上回る選択性を有する強力な５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストをもたらすことを見出した（ＥＣ_５０値でおよそ２～５倍）。場合によっては、キラル中心が存在しないことに留意されたい（例えば、ｎ＝１の場合、Ｒ^３置換基を有さないアゼチジンを形成する）。同様に、式（ＶＩＩ）に示される（Ｒ）－立体異性体（すなわち、（Ｒ）－ピペリジン）もまた、混合型５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストプロファイルを有し、Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４機能アッセイで測定した場合、５－ＨＴ_２Ａ受容体に対して５－ＨＴ_２Ｃ受容体よりわずかに高い（ＥＣ_５０でおよそ２～１０倍）選択性を有する５－ＨＴ_２Ａアゴニストを提供した。しかしながら、これらのアゴニストは、効力の有意な喪失を有した（（Ｒ）－ピロリジンと比較した場合、５－ＨＴ_２Ａでは約１３～７０倍および５－ＨＴ_２Ｃでは２０～７０倍）。したがって、態様３および６の好ましい実施形態では、ｎは１、２または４の値を有する整数であり、より好ましくはｎは１または２の値を有する整数であり、最も好ましくはｎは１の値を有する整数である。

【化12】

【0135】

本発明の態様３および６では、（＊）は、上記に示される式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）の（Ｒ）および（Ｓ）－立体異性体の両方（すなわち、他のキラル中心が存在しない場合のエナンチオマー）ならびにそれらの任意の混合物ならびに式（ＶＩＩ）の（Ｒ）－立体異性体を包含することが意図される。飽和ヘテロシクリル（すなわち、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系）上のＲ^３置換基の場合、１つ以上の追加のキラル中心が分子中に存在し得ることは当業者には明らかである。可能な立体異性体の数は、存在するキラル中心の数に依存し、２^ｎ（ｎはキラル中心の数）として計算することができる。本文脈において、本発明は、可能なすべての単一の立体異性体ならびにそれらの任意の混合物を網羅することを意図する。本発明による立体異性体は、態様１に記載の当技術分野における従来の方法を用いて分離することができる。

【0136】

態様４－５－ＨＴ_２Ａアゴニストの医学的使用

【0137】

第４の態様では、本発明は、医薬としての使用のための一般式（Ｉ）の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化13】

【0138】

式中、
＊は、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0139】

第４の態様では、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｚおよびＲ^３は、態様１および２と同じ優先度で選択される。したがって、態様１および２の「置換基Ｙ^１およびＹ^２」、「置換基Ｒ^１およびＲ^２」、「Ｒ^３置換基の数（ｚ）および好ましい位置」および「（１または複数の）Ｒ^３置換基のタイプ」という見出しの実施形態は、態様４に等しく適用される。さらに、態様１および２の好ましい実施形態は、態様４にも適用される。さらに、態様１の「立体化学」という見出しの記載は、態様４にも等しく適用される。

【0140】

芳香環上の置換基Ｘ

【0141】

態様４、５および６（すなわち、医学的使用の態様）では、ＸはＣＨ_３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒをさらに含む。したがって、態様４、５または６の一実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたはＣ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたはＣ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４フルオロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。さらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。より好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択される。さらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮまたはＳ－ＣＨ_３から選択される。非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３またはＳ－ＣＨ_３から選択される。別の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３から選択される。さらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＣＦ_３から選択される。さらにまたより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３から選択される。

【0142】

好ましい実施形態

【0143】

本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３ アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0144】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、ＯまたはＳから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルからなる群から選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0145】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－ＣＦ _３、Ｃ_１－Ｃ_３ アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され得る。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0146】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0147】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0148】

本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択され得る。Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0149】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0150】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１は、ＯまたはＳから選択され；Ｙ^２は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３またはハロゲンから選択される。Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；Ｒ^２は、非存在（Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、ＣＨ_３またはハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；Ｒ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0151】

本発明のより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0152】

本発明のさらにより好ましい実施形態ではＸは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0153】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３はＦ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0154】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0155】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0156】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0157】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0158】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0159】

本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0160】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0161】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0162】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0163】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択される。

【0164】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、ＣＨ_３、ＣＦ_３から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0165】

本発明の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、シクロプロピルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0166】

本発明のさらに非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0167】

本発明のさらに非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0168】

本発明のさらに非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0169】

本発明の非常により好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0170】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0171】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0172】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0173】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され、Ｙ^１はＯであり、Ｙ^２はＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルから選択され；ｚは０または１であり；ならびにＲ^３は、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。
本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０または１であり；Ｒ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、最も好ましくはメチル（ＣＨ_３）であり、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0174】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０または１であり；Ｒ^３は、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され、最も好ましくはメチル（ＣＨ_３）であり、該Ｒ^３基は、上記式（Ｉ）の（２）、（３）、（４）、（５）または（６）として示される位置のいずれか、好ましくは上記式（Ｉ）の（２）、（３）または（６）として示される位置のいずれか、最も好ましくは上記式（Ｉ）の（２）または（３）として示される位置のいずれかに存在する。

【0175】

本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３であり；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり、ならびにｚは０である。

【0176】

上記の実施形態のいずれにおいても、Ｒ^４は最も好ましくはＨとして選択される。

【0177】

態様５－選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストの医学的使用

【0178】

第５の態様では、本発明は、医薬としての使用のための一般式（ＩＩ）の選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化14】

【0179】

式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0180】

第５の態様では、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｚおよびＲ^３は、態様１および２と同じ優先度で選択される。したがって、態様１および２の「置換基Ｙ^１およびＹ^２」、「置換基Ｒ^１およびＲ^２」、「Ｒ^３置換基の数（ｚ）および好ましい位置」および「（１または複数の）Ｒ^３置換基のタイプ」という見出しの実施形態は、態様５に等しく適用される。さらに、態様１、２および４の好ましい実施形態は、態様５にも適用される。さらに、態様２の「立体化学」という見出しの記載は、態様５にも等しく適用される。

【0181】

芳香環上の置換基Ｘ

【0182】

態様４、５および６（すなわち、医学的使用の態様）では、ＸはＣＨ_３、Ｆ、ＣｌおよびＢｒもまた含む。したがって、態様４、５または６の一実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたはＣ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキルまたはＣ_１－Ｃ_５フルオロアルキルから選択される。より好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。さらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択される。本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択される。本発明のさらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択される。さらにまたより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮまたはＳ－ＣＨ_３から選択される。非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３またはＳ－ＣＨ_３から選択される。別の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３から選択される。さらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、ＩまたはＣＦ_３から選択される。さらにまたより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択される。本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３から選択される。

【0183】

好ましい実施形態

【0184】

本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３ フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｏ、ＣＨ_３またはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３である場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＣＨ_３である場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0185】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３ アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0186】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ハロゲン、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0187】

本発明の好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｏ、ＣＨ_３またはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＣＨ_３である場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＣＨ_３である場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0188】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルまたはＣ_１－Ｃ_３ フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がＨである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がＨである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0189】

本発明のさらに好ましい実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ハロゲン、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、非存在（Ｒ^１は、Ｙ^１がハロゲンである場合には存在せず、Ｒ^２は、Ｙ^２がハロゲンである場合には存在しない）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、またはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0190】

本発明のより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルから選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0191】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0192】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１、２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0193】

本発明の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、またはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0194】

本発明のさらに別の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、またはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0195】

本発明のさらに別の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、またはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0196】

本発明のより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、またはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0197】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２は独立して、ＯまたはＳから選択され；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0198】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0199】

本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１、２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される。

【0200】

本発明の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはシクロプロピルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0201】

本発明の別の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３またはＳ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１、２または３であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0202】

本発明のさらに別の非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0203】

本発明のより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0204】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２は独立して、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択され；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は独立して、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0205】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0206】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は、Ｆ、メチル（ＣＨ_３）またはトリフルオロメチル（ＣＦ_３）から選択される。

【0207】

本発明のさらにより非常に好ましい実施形態では、Ｘは、ＩまたはＣＦ_３から選択され；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり；Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ｚは０、１または２であり；ならびにＲ^３は、Ｆまたはメチル（ＣＨ_３）から選択される。

【0208】

本発明の最も好ましい実施形態では、ＸはＣＦ_３であり；Ｙ^１およびＹ^２はＯであり、Ｒ^１およびＲ^２はメチル（ＣＨ_３）であり；ならびにｚは０である。

【0209】

さらに、態様１、２、または４で述べられた任意の好ましい実施形態は、態様５にも等しく適用される。

【0210】

態様６－５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニストの医学的使用

【0211】

第６の態様では、本発明は、医薬としての使用のための一般式（ＩＩＩ）の５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩に関する：

【化15】

【0212】

式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
＊は、キラル中心が存在する場合、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
ｎは、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３は独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３から選択され；
ただし、ｎ＝３の場合、＊は（Ｒ）立体異性体を表し、さらにＹ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0213】

第６の態様では、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、ｚ、Ｒ^３は、態様１、２および３と同じ優先度で選択される。したがって、態様１および２の「置換基Ｙ^１およびＹ^２」、「置換基Ｒ^１およびＲ^２」、「Ｒ^３置換基の数（ｚ）および好ましい位置」および「（１または複数の）Ｒ^３置換基のタイプ」という見出しの実施形態は、態様６に等しく適用される。さらに、第６の態様では、Ｘは、態様４および５と同じ優先度で選択される。したがって、態様４および５の「置換基Ｘ」という見出しの下の実施形態は、態様６に等しく適用される。さらに、態様３の「立体化学」という見出しの記載は、態様６にも等しく適用される。最後に、態様１～５に記載された好ましい実施形態は、全ての環系（すなわち、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系）について態様６に等しく適用される。最も好ましくは、これらの実施形態のいずれにおいても、Ｒ^４はＨとして選択される。

【0214】

態様７－本発明による化合物の合成

【0215】

アゼチジンまたはピロリジンを含む態様３または６に記載の化合物を、以下の反応スキーム１に例示するように、ボロン酸とジアゾ化合物（アリールスルホニルヒドラゾンからその場で生成）との間のメタルフリー還元的クロスカップリングによって合成した。アリールヒドラゾンは、アリールスルホニルヒドラジドと適切な３－オキソ－複素環との間の縮合によって調製した。大量のアリールボロン酸は市販されており、または従来の化学、例えばハロゲン金属交換、その後のホウ酸塩によるクエンチ、または遷移金属触媒の存在下でのハロゲン化アリールと例えばビス（ピナコラト）ジボロンとの間のクロスカップリング反応を使用して、ハロゲン化アリールから調製することができる。同様に、アゼチジン－３－オン、ピロリジン－３－オン、ピペリジン－３－オンまたはアゼパン－３－オンなどのケトンを含む複素環は市販されており、または従来の化学を使用して数工程で調製することができる。

【0216】

【化16】

【0217】

反応スキーム１．

【0218】

ピペリジンを含む態様１～６による化合物は、例えば、３－ハロ－ピリジンとアリールボロン酸との間またはその逆（すなわち、ピリジン－３－イルボロン酸およびハロゲン化アリール）のＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリングなどの適切なクロスカップリング反応を使用して容易に合成された。クロスカップリング生成物中のピリジンは、続いて、Ａｄａｍｓ触媒（ＰｔＯ_２）などの適切な触媒を使用した水素化によってピペリジンに還元され得る。以下の反応スキーム２は、３－ハロ－ピリジンおよびボロン酸を使用して、本発明の態様１～６によるピペリジンを含む化合物を合成する１つの方法を例示する。

【0219】

【化17】

【0220】

反応スキーム２．

【0221】

置換基Ｘは、反応の化学選択性を妨害せず、水素化を許容する場合、クロスカップリング中にボロン酸構成要素中に存在してもよく、または代替的に、所望のＸは、例えば、求電子芳香族置換（ハロゲン化）、次いで任意選択的にさらなる反応、例えば、アルキルチオールとのＵｌｌｍａｎｎ型クロスカップリングまたはＲｏｓｅｎｍｕｎｄ－ｖｏｎ Ｂｒａｕｎ反応によって導入されてもよい。

【0222】

構成要素としての大量の置換３－ハロ－ピリジンおよび置換ハロゲン化アリールは市販されており、直接使用することができる。あるいは、そのような構成要素は、当業者に周知の従来の化学を使用して、数ステップで市販の構成要素から調製することができる。そのような化学としては、例えば、求電子芳香族置換、Ｓ_ＮＡＲ、クロスカップリング、ハロゲン－金属交換およびＳａｎｄｍｅｙｅｒ化学などを挙げることができる。同様に、大量のアリールボロン酸は市販されており、または従来の化学、例えばハロゲン金属交換、およびホウ酸塩によるクエンチ、または例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンとのクロスカップリング反応を使用して、ハロゲン化アリールから調製することができる。

【0223】

態様８－本発明による化合物の医学的使用

【0224】

本発明による化合物は、医薬としての使用のためのものであり、より具体的には、うつ病性障害の治療における使用のためのものである。うつ病性障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）（臨床的うつ病、単極性うつ病としても知られている）、治療抵抗性うつ病性障害（ＴＲＤ）、重度の治療抵抗性うつ病性障害、メランコリー、精神病性うつ病、産前うつ病、産後うつ病、双極性障害、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、気分変調性障害または季節性情動障害からなるリストから選択することができる。本発明の非常に好ましい実施形態では、本発明による化合物は、上記のうつ病性障害のいずれかの中のＴＲＤまたは重度の治療抵抗性うつ病の治療における使用のためのものである。本発明の別の非常に好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ＭＤＤ、治療抵抗性うつ病性障害（ＴＲＤ）または重度の治療抵抗性うつ病の治療における使用のためのものである。最も好ましい実施形態では、本発明による化合物は、ＭＤＤまたはＭＤＤの中のＴＲＤの治療における使用のためのものである。

【0225】

さらに、５－ＨＴ_２Ａアゴニスト（例えば、シロシビンなど）は、上記のうつ病性障害に加えて、いくつかの疾患、障害および嗜癖の治療において有用であることが示されている。したがって、別の好ましい実施形態では、態様４～６による化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、全般性不安、実存的不安、終末不安、末期がん関連終末不安、てんかん、睡眠覚醒障害、神経認知障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、ストレス、急性ストレス障害、ホルトン頭痛、慢性群発性頭痛、片頭痛、一般的局所炎症、筋炎症、関節炎症、肺炎症、喘息、関節炎、禁煙、断酒、コカイン離脱、ヘロイン離脱、オピオイド離脱、メタンフェタミン離脱、一般嗜癖療法、強迫性摂食障害などの摂食障害、拒食症、過食嘔吐症、過食性障害、異食症、反芻症、回避的／制限的食物摂取障害、夜食症候群、他の特定の栄養補給または摂食障害（ＯＳＦＥＤ）、身体醜形恐怖症、排出性障害、疼痛、慢性疼痛障害、睡眠覚醒障害または身体リハビリテーションからなるリストから選択される疾患、障害、嗜癖または乱用の治療における使用のためのものである。非常に好ましい実施形態では、態様４～６による化合物は、慢性群発性頭痛、双極性ＩＩ型障害、身体醜形恐怖症の治療における使用のためのものである。

【0226】

図４Ａおよび４Ｂの結果は、うつ病および治療抵抗性うつ病のげっ歯類モデルにおける化合物８の効果を示す。したがって、非常に好ましい実施形態では、本発明は、任意のうつ病性障害、最も好ましくはＭＤＤにおける治療抵抗性うつ病の治療における使用のための、態様３の選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニストの使用に関する。したがって、本発明の化合物は、ＳＳＲＩなどの現在の抗うつ治療に十分に応答しない個体の治療における使用を特に意図している。本発明の一実施形態では、治療抵抗性うつ病の治療は、ＳＳＲＩの遅発性を回避するための即効性抗うつ薬として、本発明による化合物の初期共投与を含み得る。本発明の別の実施形態では、治療抵抗性うつ病の治療は、抗うつ薬を本発明による化合物に置き換えることを含み得る。

【0227】

態様９－医薬組成物

【0228】

本発明の別の態様は、本発明の態様１～６による化合物と、薬学的に許容され得る担体と、任意選択的に１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。本文脈において、医薬組成物は、例えば、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）親、経口、吸入または局所投与を意図した任意の従来型の製剤として理解されるべきである。非経口（Ｐａｒｅｎｔａｌ）製剤は、静脈内、皮下または筋肉内投与を意図し得る。適切な経口製剤には、経口投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤または持続放出製剤が含まれ得る。他の適切な製剤は、局所投与のためのクリーム、軟膏、ゲル、ペーストまたはパッチを含み得る。適切な非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）製剤は、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与の前に溶解するための液体、凍結乾燥または噴霧乾燥粉末を含み得る。好ましくは、製剤は、錠剤などの経口製剤または液体などの非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）製剤である。当業者は、様々なタイプの製剤の製造に精通しており、異なる製剤タイプで使用するのに適した賦形剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。本発明の態様２または４による化合物を含む医薬組成物において、（Ｓ）－立体異性体は、好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、例えば８５％ｅｅ、例えば９０％ｅｅ、例えば９５％ｅｅ、例えば９６％ｅｅ、好ましくは９７％ｅｅ、より好ましくは９８％ｅｅ、さらにより好ましくは少なくとも９９％ｅｅ、最も好ましくは（Ｓ）－立体異性体のみで存在すべきである。

【0229】

薬学的に許容され得る塩

【0230】

化合物１～５７のリストで例示される本発明による化合物はいずれも、それらが全て塩基性部分（すなわち、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン中の第２級アミン）を含むので、薬学的に許容され得る塩の形態であり得る。したがって、化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩の形態であり得る。塩は、非晶質生成物または結晶生成物のいずれであってもよく、塩は異なる多形として存在してもよい。当業者は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓに見られるように、薬学的に許容され得る塩の形成に適した多数の酸を認識している。典型的な薬学的に許容され得る酸付加塩は、本発明による化合物と、限定するものではないが、例えば酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸、カンファースルホン酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、クエン酸、デカン酸、エチレンジアミン四酢酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、酒石酸、トシル酸、硫酸、サリチル酸またはコハク酸からなる群から選択される酸との間に形成され得る。当業者は、医薬塩の重要性を十分に認識している。したがって、有利な特性を有する適切な結晶生成物を同定するために、塩スクリーニングがしばしば行われる。生成物の異なる塩または結晶形態は、化合物の物理化学的特性に影響を及ぼし得る。したがって、塩は、例えば、化学的および物理的安定性、吸湿性、融点、溶解度、溶解速度およびバイオアベイラビリティに影響を及ぼし得る。したがって、本文脈において、薬学的に許容され得る塩は、非晶質形態および結晶形態の両方ならびにそれらの異なる多形のすべての適切な酸付加塩を含むことが意図される。

【0231】

併用療法

【0232】

本発明による化合物は、単独で（すなわち、単剤療法で）、または１つ以上の公知の抗うつ薬と組み合わせて（すなわち、併用療法で）使用され得る。したがって、併用療法には、限定するものではないが、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ＮＤＲＩ、ＴＣＡ、ベンゾジアゼピン、非定型抗精神病薬、刺激薬、例えばアンフェタミンおよびメチルフェニデート、ケタミン、古典的幻覚剤、例えばメスカリン、リセルグ酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、シロシビンおよびＮ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（ＤＭＴ）などの他の治療有効成分との組合せが含まれ得る。併用療法の場合、他の治療有効成分は、別個の剤形で、または本発明による１つ以上の化合物を１つ以上の他の治療有効成分と組み合わせて含む単一剤形として投与することができる。特に、上記のような例えばＳＳＲＩの遅発性のため、場合によっては、抗うつ効果の遅延を回避するために、例えばＳＳＲＩと共に、またはそれに続いて本発明による１つ以上の化合物による治療を開始することが有益であり得る。

【実施例】

【0233】

インビトロ薬理学の一般情報

【0234】

Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイ

【0235】

化合物の機能的特性を、ヒト５－ＨＴ_２Ａ受容体またはヒト５－ＨＴ_２Ｃ受容体を安定に発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株において、本質的に以前に記載されたようにＣａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイにおいて特性評価した^１０。簡潔には、細胞を、透明な底部を有するポリ－Ｄ－リシン被覆黒色９６ウェルプレートに分割した（６×１０^４細胞／ウェル）。翌日、培養培地を吸引し、細胞を、６ｍＭ Ｆｌｕｏ－４／ＡＭを補充した５０μｌアッセイバッファー［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭｍｇＣｌ_２、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４を含有するハンクス緩衝生理食塩水］中で３７℃において１時間インキュベートした。次に、緩衝液を吸引し、細胞を１００μｌのアッセイ緩衝液で一回洗浄し、次いで、１００μｌのアッセイ緩衝液を細胞に添加した（アンタゴニスト実験では、化合物をこの時点で添加した）。９６ウェルプレートを、ＦＬＥＸＳｔａｔｉｏｎ^３ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｃｒａｗｌｅｙ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）でアッセイし、３３．３μｌの試験化合物溶液をアッセイ緩衝液に添加する前および添加してから最大９０秒後に４８５ｎＭで励起することによって引き起こされる５２５ｎＭにおける発光（蛍光単位）を測定した。化合物を各細胞株で少なくとも３回２連で特性評価した。アンタゴニスト試験では、５－ＨＴ（ＥＣ_８０）をアゴニストとして使用した。

【0236】

【表1a】

【0237】

表１ａ 安定なｈ５－ＨＴ_２Ａ－およびｈ５－ＨＴ_２Ｃ－ＨＥＫ２９３細胞株においてカルシウムフルオロフォアＦｌｕｏ－４を使用したＣａ^２＋イメージングアッセイで試験した場合の、本発明による化合物によって示されるアゴニスト効力（ＥＣ_５０値）および有効性（最大応答、Ｒ_ｍａｘ値）。

【0238】

ＥＣ_５０値をｎＭで示し、ｐＥＣ_５０値を括弧内に示し、Ｒ_ｍａｘ値を、それぞれの受容体における５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する％で示す。化合物のＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｃ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}比は、それらの５－ＨＴ_２Ａ＞５－ＨＴ_２Ｃの選択性の度合いの尺度として与えられる。化合物を、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３，４，９６－１０９による参照化合物８ａおよび８ｂ、ならびにＮ－アルキル化類似体５８～６１と比較して示す。
データは、両方の受容体で行われた全ての化合物についての３回または４回の個々の実験に基づく（ｎ＝３～４）^ａ。ｎ．ａ．、アゴニスト活性なし：化合物は、最大５０μＭの濃度で有意な応答を誘発しなかった^ｂ。ｗ．ａ．、弱いアゴニスト活性：化合物は、示された濃度でのみ有意な応答を誘発した。したがって、完全な濃度応答曲線を当てはめることができず、ＥＣ_５０およびＲ_ｍａｘ値を決定することができなかった^ｃ。化合物によって示されるアゴニスト濃度－応答関係は、５０μＭで完全には飽和しなかった。したがって、ＥＣ_５０およびＲ_ｍａｘ値は、フィッティングされた曲線から推定され、個々の実験で得られた値の間隔として与えられる^ｄ。ｎ．ｄ．、判定不可^ｅ。５－ＨＴ_２ＣでのＥＣ_５０値を決定することができなかったので、化合物について与えられたＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｃ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}比は、５－ＨＴ_２Ａ ＥＣ_５０と、５－ＨＴ_２Ｃでの化合物の有効濃度によって誘起されるアゴニスト応答のサイズに基づく控えめな推定値である。

【0239】

本発明による化合物はすべて、低μＭ～低ｎＭ範囲の様々な程度の効力を有する５－ＨＴ_２Ａアゴニストであった。一般に、（Ｓ）－エナンチオマーは、５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｃより高い選択性を示し、いくつかの（Ｓ）－エナンチオマーは、最大５０μＭの濃度でｈ５－ＨＴ_２Ｃ－ＨＥＫ２９３細胞において有意なアゴニスト応答を誘発しなかった（図１Ｂの化合物８について例示）。

【0240】

【表1b】

【0241】

表１ｂ．安定なｈ５－ＨＴ_２Ａ－およびｈ５－ＨＴ_２Ｃ－ＨＥＫ２９３細胞株においてカルシウムフルオロフォアＦｌｕｏ－４を使用したＣａ^２＋イメージングアッセイで試験した場合の、本発明による化合物のアゴニスト効力（ＥＣ_５０）および有効性（Ｒ_ｍａｘ）。

【0242】

ＥＣ_５０値をｎＭで示し、ｐＥＣ_５０値を括弧内に示し、Ｒ_ｍａｘ値を、それぞれの受容体における５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する％で示す。データは、両方の受容体におけるすべての化合物についての３～４回の実験に基づく（ｎ＝３～４）。

【0243】

化合物８の機能的特性を、同様の蛍光ベースのＣａ^２＋イメージングアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施）で、ヒト５－ＨＴ_２Ｂ受容体を安定に発現する細胞株において特性評価した。簡潔には、標準的な手順に従って、細胞株を冷凍庫ストックから増殖させた。細胞を、黒色壁の透明底のポリ－Ｄ－リジン被覆３８４ウェルマイクロプレートに総体積２０μＬで播種し、試験前に３７℃において適切な時間インキュベートした。アッセイは、ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中１×色素、１×添加剤Ａおよび２．５ｍＭプロベネシドからなる１×色素負荷緩衝液中で行った。細胞に、試験前に色素を負荷した。培地を細胞から吸引し、２０μＬのＤｙｅ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒと交換し、細胞を３７℃において３０～６０分間インキュベートした。色素負荷後、細胞をインキュベーターから取り出し、１０μＬのＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを添加した。細胞を暗所で室温において３０分間インキュベートしてプレート温度を平衡化した。サンプルストックの中間希釈を実施して、アッセイバッファー中４Ｘのサンプルを生成した。化合物のアゴニスト活性をＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ（ＭＤＳ）で測定した。カルシウム動員を２分間モニターし、１０μＬのＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ中４×サンプルをアッセイの５秒後に細胞に添加した。

【0244】

【表2】

【0245】

表２．安定なｈ５－ＨＴ_２Ｂ細胞株において経口ベースのＣａ^２＋イメージングアッセイ（Ｅｕｒｏｆｉｎｓにより実施）で試験した場合の、本発明による化合物８のアゴニスト効力（ＥＣ_５０）および有効性（Ｒ_ｍａｘ）。ＥＣ_５０値をｎＭで示し、Ｒ_ｍａｘ値を、受容体における５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する％で示す。５－ＨＴ_２Ａ－ＨＥＫ２９３細胞株における化合物８の薬理学的データ（表１ａから）を比較のために示す。

【0246】

ＩＰアッセイ

【0247】

化合物のアゴニスト特性を、ヒト５－ＨＴ_２Ａ、ヒト５－ＨＴ_２Ｂまたはヒト５－ＨＴ_２Ｃ受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞株において本質的に以前に記載したようにＩＰアッセイにおいて特性評価した^１９。試験は、Ｅｕｒｏｆｉｎｓによって実施した。アッセイでは、受容体での化合物のアゴニスト活性を、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出法を使用して、細胞内のＩＰ１産生に対するその効果を測定することによって調べる。簡潔には、アッセイの当日に、細胞を、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）、４．２ｍＭ ＫＣｌ、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．５ｍＭｍｇＣｌ_２、５．５ｍＭグルコースおよび５０ｍＭ ＬｉＣｌを含有する緩衝液に懸濁し、次いで、１．５×１０^４細胞／ウェルの密度でマイクロプレートに分配し、緩衝液（基礎対照）、試験化合物または参照アゴニストの存在下、３７℃において３０分間インキュベートした。刺激されたコントロール測定のために、１μＭの５－ＨＴ（５－ＨＴ_２Ｂおよび５－ＨＴ_２Ｃ）または１０μＭの５－ＨＴ（５－ＨＴ_２Ａ）を含有する別個のアッセイウェルが含まれた。インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター（Ｄ２標識ＩＰ１）および蛍光ドナー（ユウロピウムクリプテートで標識された抗ＩＰ１抗体）を添加した。室温で６０分後、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてλ_ｅｘ＝３３７ｎＭならびにλ_ｅｍ＝６２０および６６５ｎＭで蛍光移動を測定した。試験化合物を、３つの細胞株のそれぞれにおいて２連で８つの異なる濃度で特性評価した。参照アゴニスト５－ＨＴを各実験で試験した。異なるウェル中のＩＰ１濃度を、６６５ｎＭで測定したシグナルを６２０ｎＭで測定したシグナルで割ることによって決定した（比）。試験化合物のデータを、５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する対照応答のパーセントとして表した。

【0248】

【表3】

【0249】

表３．ヒト５－ＨＴ_２Ａおよびヒト５－ＨＴ_２Ｂ受容体においてＥｕｒｏｆｉｎｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＩＰアッセイで試験した場合の、本発明による選択された化合物によって示されるアゴニスト効力（ＥＣ_５０）および有効性（Ｒ_ｍａｘ）。ＥＣ_５０（ｎＭ）およびＲ_ｍａｘ（それぞれの受容体における５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する％）は、２連の測定に基づく。化合物のＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｂ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}比は、それらの５－ＨＴ_２Ａ－ｏｖｅｒ－５－ＨＴ_２Ｂ選択性の度合いの尺度として与えられる^ａ。ｎ．ａ．、アゴニスト活性なし：化合物は、最大１００μＭの濃度で有意な応答を誘発しなかった^ｂ。判定不可^ｃ。５－ＨＴ_２ＢでのＥＣ_５０値を決定することができなかったので、化合物について示されたＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｂ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}比は、その５－ＨＴ_２ＡのＥＣ_５０および１００μＭでの５－ＨＴ_２Ｂでの有意なアゴニスト応答の欠如に基づく控えめな推定値である。表３から分かるように、化合物の大部分は、５－ＨＴ_２Ａに対して５－ＨＴ_２Ｂより高い選択性を示した。

【0250】

【表4】

【0251】

表４．公知の５－ＨＴ_２Ａアゴニストである４－トリフルオロメチル－２，５－ジメトキシフェネチルアミン（２Ｃ－ＴＦＭ）、２，５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）および４－（２－（（２－ヒドロキシベンジル）アミノ）エチル）－２，５－ジメトキシベンゾニトリル ２５ＣＮ－ＮＢＯＨの、ヒト５－ＨＴ_２Ａ、５－ＨＴ_２Ｂおよび５－ＨＴ_２ＣにおいてＥｕｒｏｆｉｎｓ ＩＰアッセイでＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３，４，９６－１０９による化合物８ａおよび８ｂと比較した機能的特性。ＥＣ_５０（ｎＭ）およびＲ_ｍａｘ（５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する％）は、２連の測定に基づく。化合物のＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ｃ}／ＥＣ_５０ ^{５－ＨＴ２Ａ}比は、それらの５－ＨＴ_２Ａ＞５－ＨＴ_２Ｃの選択性の度合い尺度として示される^ａ。ｎ．ａ．、アゴニスト活性なし：化合物は、最大１００μＭの濃度で有意な応答を誘発しなかった^ｂ。ｗ．ａ．、弱いアゴニスト活性：化合物は、１００μＭでのみ有意な応答を誘発した。したがって、完全な濃度－応答曲線を当てはめることができず、ＥＣ_５０およびＲ_ｍａｘ値を決定することができなかった^ｃ。ｎ．ｄ．、判定不可。表４から分かるように、化合物８ｂは、５－ＨＴ_２Ａ、５－ＨＴ_２Ｂおよび５－ＨＴ_２Ｃにおいてアゴニストとして作用しない。さらに、化合物８ａは、５－ＨＴ_２Ａおよび５－ＨＴ_２Ｃにおいてアゴニストであるが、５－ＨＴ_２Ｃに対して５－ＨＴ_２Ａより高い選択性を有する。

【0252】

放射性リガンド結合アッセイ。

【0253】

様々なモノアミン作動性受容体におけるシロシンおよび化合物８の表５に示される結合親和性を、Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｂｏｏｋ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ＩＩＩに記載の実験に従って、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍによる放射性リガンド競争結合アッセイで決定した。^{１１、１６} 示されるように、化合物８は、様々なモノアミン作動性受容体に対してシロシンと比較してより低い親和性を示す。

【0254】

【表5】

【0255】

表５．放射性リガンド結合競合アッセイにおいて様々なモノアミン作動性受容体においてシロシンおよび化合物８によって示される結合親和性（Ｋ_ｉ）。シロシンおよび化合物８の結合データをＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍによって決定した。^１１

【0256】

【表6】

【0257】

表６．安定な５－ＨＴ_２Ａ細胞株及び５－ＨＴ_２Ｃ細胞株並びに５－ＨＴ_２Ｂを一過性トランスフェクトした細胞においてホスホイノシチド加水分解アッセイで試験した場合の、シロシン（シロシビンの活性代謝産物）のアゴニスト効力（ＥＣ_５０）及び有効性（Ｒ_ｍａｘ）。ＥＣ_５０±Ｓ．Ｄ．値をｎＭで示し、Ｒ_ｍａｘ±Ｓ．Ｄ．値を、それぞれの受容体における５－ＨＴのＲ_ｍａｘに対する％で示す。データは、Ｓａｒｄ，Ｈ．ｅｔ ａｌ^１５からのものである。

【0258】

インビボ薬理学の一般情報

【0259】

頭部単収縮反応モデル１（マウス）

【0260】

動物。

【0261】

Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ，ＵＳＡ）から入手した雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～８週齢）を、実験動物の世話および処置に関する連邦および州のすべての要件を満たすＡＡＡＬＡＣ承認動物施設の動物飼養場に収容した。マウスを逆光サイクル（１９００時間で点灯、０７００時間で消灯）で気候制御室に１ケージあたり４匹まで収容し、行動試験中を除いて、食物および水を自由に摂取できるようにした。試験は１０００～１８００時間行った。全ての動物実験は、ＮＩＨガイドラインに従って実施した。

【0262】

頭部単収縮反応の研究。

【0263】

頭部単収縮反応（ＨＴＲ）を、頭部装着型磁石および磁力計検出コイル１２を使用して評価した。

【0264】

簡潔には、マウスを麻酔し、頭皮に小さな切開を行い、歯科用セメントを使用して頭蓋の背面に小さなネオジム磁石を取り付けた。２週間の回復期間の後、ＨＴＲ実験を明るい部屋で行い、持ち越し効果を回避するためにセッションの間を少なくとも７日間空けた。化合物８を、０．０６ｍｇ／ｍＬ、０．２ｍｇ／ｍＬ、０．６ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬおよび６ｍｇ／ｍＬの濃度で等張食塩水（ビヒクル）に溶解し、５ｍＬ／ｋｇの体積で腹腔内（ＩＰ）注射した。マウスに化合物８またはビヒクルを注射し、次いで、ＨＴＲ活性を、磁力計コイルに取り囲まれたガラスシリンダー中で３０分間記録した。コイル電圧を、ローパスフィルタリングし（カットオフ周波数２～１０ｋＨｚ）、増幅し、Ｐｏｗｅｒｌａｂ／８ＳＰおよびＬａｂＣｈａｒｔ ｖ７．３．２（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ、ＣＯ、ＵＳＡ）を使用してデジタル化し（サンプリングレート２０ｋＨｚ）、次いで、オフラインでフィルタリングした（バンドパス４０～２００Ｈｚ）。頭部単収縮を以下の基準に基づいて手動で特定した：１）正弦波ウェーブレット；２）周波数≧４０Ｈｚの少なくとも３回の連続した頭部運動（通常は双極ピークとして示される）のエビデンス；３）バックグラウンドノイズのレベルを超える振幅；４）持続時間＜０．１５秒；５）各応答の直前および直後の安定したコイル電圧。

【0265】

データ分析

【0266】

頭部単収縮数を、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて分析した。選択された群間の事後ペアワイズ比較を、テューキーの範囲検定法を使用して行った。ＨＴＲ用量－応答実験についての中央有効用量（ＥＤ５０値）および９５％信頼区間（９５％ＣＩ）を非線形回帰によって計算した（Ｐｒｉｓｍ７．００、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）。ガウス分布を使用して、二相性ＨＴＲ用量応答データを当てはめた（図２Ａを参照されたい）。

【0267】

頭部単収縮反応モデル２（ラット）

【0268】

動物

【0269】

合計８匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（９～１０週齢、体重３００～４５０ｇ）を、化合物８の用量応答ＨＴＲ試験に使用した（ｎ＝２動物／用量）。ラットを、Ａａｒｈｕｓ大学のＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｕｎｉｔ（ＴＮＵ）で飼育し、収容した。これらの動物を、ペアで（ケージ１２９１ＨユーロスタンダードＩＩＩ型Ｈ、４２５×２６６×１８５ｍｍ、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、Ｂｕｇｕｇｇｉａｔｅ、Ｉｔａｌｙ）２０±２℃において１２時間の明／暗サイクル（０７：００ＡＭに点灯）で収容し、固形飼料ペレットおよび水道水を自由に摂取させた。動物コロニーを外部ノイズから保護し、すべての実験手順を、動物飼養場内の特別に装備された部屋で行った。デンマーク動物実験倫理委員会により、実験開始前にすべての動物手順は承認されていた（２０１６－１５－０２０１－０１１０５）。

【0270】

薬物

【0271】

化合物８の用量は、文献^１２に記載されているフェニルアルキルアミンのクラスの古典的な幻覚剤であるセロトニン作動性幻覚性薬物の使用に従って確立した。０．３７５、０．７５、１．５および３．０ｍｇ／ｋｇの濃度の化合物８を、生理食塩水－ＮａＣｌ溶液－９ｍｇ／ｍＬ（ＶＥＨ）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ｌａｂ、Ｂａｄ Ｈｏｍｂｕｒｇ ｖ．ｄ．Ｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の投与と比較して試験した。

【0272】

スケールを較正し、化合物を１．５ｍＬエッペンドルフチューブ内で秤量し、ＮａＣｌ溶液－９ｍｇ／ｍＬ（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ ｌａｂ、Ｂａｄ Ｈｏｍｂｕｒｇ ｖ．ｄ．Ｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に希釈し、実験日の前に１５ｍＬチューブに移した。薬物を翌日の使用のために－４℃で保存した。全ての用量を計算し、最終容量１ｍＬ／ｋｇの注射用に調製した。

【0273】

手順

【0274】

動物を無作為化し、実験の１日前に体重を量った。ケージを、動物を順応させるために、実験開始の１時間前に動物飼養場から実験室に移した。注射前に、様々な用量の薬物を含むチューブを室温に保った。各動物を記録するために２つのカメラを使用してセットアップを構築した。カメラ１をケージの上部に配置し、動物を上から記録し、一方、正面カメラ２は横から記録した。０．５ｍＬの２９Ｇ滅菌注射器（ＢＤウルトラファインインスリン注射器、Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に、個々の動物の体重に従って計算した容量を充填した。薬物をｉ．ｐ．投与した。動物を、セットアップされたカメラルームに移し、蓋のない新しい透明ケージ（４８２×２６７×２１０ｍｍ）に入れた。動物を１時間観察し、一方、ビヒクル群は３０分間観察した。

【0275】

記録後、動物を水および食物が自由な元のケージに入れ、さらに３０分間放置した。エンドポイント１．５時間で、動物を断頭によって安楽死させた。前頭皮質、視床下部および海馬の脳構造を収集し、さらなる分子分析のために粉末ドライアイス上で凍結した。組織を－８０℃で保存した。

【0276】

ＨＴＲスコア

【0277】

ビデオ記録からのＭＴＳファイルをコンピュータに転送し、分析した。頭部の揺れを引き起こす応答をカウントし、タイムラインで報告した（図２Ｂを参照されたい）。

【0278】

Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ（ＦＳＬ）モデル

【0279】

動物

【0280】

Ａａｒｈｕｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（元々はｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡのコロニーに由来する）（ＴＮＵ）で維持されたコロニー由来の雄のＦｌｉｎｄｅｒｓ系統ラット（Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ（ＦＳＬ）およびそれらの対照Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｌｉｎｅ（ＦＲＬ）；９～１１週齢；２２８～３３６ｇ）を、ペアで（ケージ１２９１ＨユーロスタンダードＩＩＩ型Ｈ、４２５×２６６×１８５ｍｍ、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ、Ｂｕｇｕｇｇｉａｔｅ、Ｉｔａｌｙ）２０±２℃において１２時間の明／暗サイクル（０７：００ ＡＭに点灯）で収容した。動物は、固形飼料ペレットおよび水道水を自由に摂取した。動物コロニーを外部ノイズから保護し、すべての実験手順を、動物飼養場内の特別に装備された部屋で行った。デンマーク動物実験倫理委員会により、実験開始前にすべての動物手順は承認されていた（２０１６－１５－０２０１－０１１０５）。

【0281】

行動試験

【0282】

オープンフィールド試験：化合物８を生理食塩水に溶解し、１．５ｍｇ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。以下の群を実験に含めた：ＦＲＬ－ビヒクル（ｎ＝１０）、ＦＳＬ－ビヒクル（ｎ＝１０）、ＦＳＬ－ケタミン（１５ｍｇ／ｋｇのＳ－ケタミン、Ｐｆｉｚｅｒ）（ｎ＝８）およびＦＳＬ－化合物８（１．５ｍｇ／ｋｇ）（ｎ＝１０）。ビヒクルまたは化合物８のいずれかを注射した５０分後、自発運動活性をオープンフィールドで評価して、強制水泳試験（ＦＳＴ）での性能を混乱させる可能性のある阻害または刺激薬の効果を検出した。約５ルクスの光強度を有する正方形のオープンフィールドアリーナ（プラスチック；５０×５０×３７ｃｍ）を使用した。各ラットを５分間自由に移動させた。嗅覚合図の影響を最小限に抑えるために、試験アリーナを各ラット間で７０％エタノールで十分に清浄化した。フィールドの中心の真上に位置するカメラがセッションを記録し、移動した総距離を、ＥｔｈｏＶｉｓｉｏｎ ＸＴビデオ追跡ソフトウェア（バージョン１１．０．９２８；Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を使用して定量化した。

【0283】

強制水泳試験：オープンフィールド試験（ＯＦＴ）の後、およびビヒクルまたは化合物８のいずれかの注射の６０分後、抗うつ薬の可能性を修正ＦＳＴで評価した^１３。ＦＳＬラットは本質的にうつ病様表現型を示すので、水泳前セッションは必要ではなかった。ラットを、４０ｃｍの水（２５±１℃）を含有するアクリルプラスチックシリンダー（高さ６０ｃｍ、直径２４ｃｍ）に７分間入れた。シリンダの直前に配置したカメラでセッションを記録した。処置に対して盲目である経験豊富な調査員が、もがいている時間（シリンダ壁を登る試みまたは潜水する試みとして定義される）、水泳する時間（水面での前進推進力として定義される）、および不動である時間（頭部を水面上に保つのに必要な活動を除いて運動がないこととして定義される）を測定した。結果を表３に示す。

【0284】

副腎皮質刺激ホルモンモデル

【0285】

副腎皮質刺激ホルモンモデル（ＡＣＴＨ）モデルを前述のように行った^１４。雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを使用した（７週齢、Ｎ＝５０）（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ａ／Ｓ、Ｌｉｌｌｅ Ｓｋｅｎｓｖｅｄ、Ｄｅｎｍａｒｋ）。１週間の馴化後、ラットに、１００μｇのＡＣＴＨ／動物／日（副腎皮質刺激ホルモン１－２４（Ｃｈｉｎａ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、Ｃｈｉｎａ））を午前１０時に１４日間（ｎ＝３０）、または０．９％生理食塩水からなるビヒクル（ＶＥＨ）（ｎ＝２０）のいずれかを皮下投与した。１４日目に、ラットを水泳前試験（１５分）に供した。水泳前試験の後、ＡＣＴＨ群のラット（ｎ＝３０）に、イミプラミン（ｎ＝１０）（ＩＭＩ、１５ｍｇ／ｋｇ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｄｅｎｍａｒｋ、ｉ．ｐ．）の３回の注射、化合物８（ｎ＝１０）（１．５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）、またはビヒクル（ｎ＝１０）の１回の注射のいずれかを投与した。ＶＥＨ群のラット（ｎ＝２０）に、イミプラミン（ｎ＝１０）またはビヒクル（ｎ＝１０）のいずれかを３回注射し、各群１０匹の動物の５つの群を作製した（ＶＥＨ－ＶＥＨ、ＶＥＨ－ＩＭＩ、ＡＣＴＨ－ＶＥＨ、ＡＣＴＨ－ＩＭＩ、ＡＣＴＨ－化合物８）。３回のＩＭＩ注射を、１５日目の強制水泳試験（ＦＳＴ）の２４時間前、１８時間前、および１時間前に行った。

【0286】

化合物８をＦＳＴの１時間前に投与した。ＦＳＴに先立って、ラットのベースライン運動性を（ＯＦＴ）で決定した。ＯＦＴおよびＦＳＴは上記のように行った。結果を図４Ａおよび４Ｂに示す。

【0287】

化学合成の一般的実験の詳細

【0288】

特に明記しない限り、全ての反応はアルゴン雰囲気下で行った。試薬および出発物質は商業的供給源から入手し、受け取ったまま使用した。溶媒は、クロマトグラフィーグレードのものであったか、またはＳＧ水溶媒精製システムによって（ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ）、もしくは３Åの分子篩で（ＤＭＳＯ、トルエン、ＭｅＣＮ、Ｅｔ_２Ｏ、ＥｔＯＨ、ＤＭＥおよびＭｅＯＨ）のいずれかで乾燥させた。無水反応を、火力乾燥またはオーブン乾燥（１５０℃）させたガラス器具中でＮ_２またはアルゴン下において実行した。カラムクロマトグラフィーおよび乾燥真空カラムクロマトグラフィー（ＤＣＶＣ）による精製を、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０（それぞれ４０～６３μｍまたは１５～４０μｍメッシュ）を使用して、標準的な手順に従って行った。マイクロ波支援反応を、密封バイアルにおいて温度モニタリングのための外面センサを使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ装置で行った。

【0289】

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）

【0290】

ＴＬＣ分析のために、メルクから購入したプレコートシリカゲル６０Ｆ_２５４プレートを使用した。ＥｔＯＡｃ、ｎ－ヘプタン、アセトン、トルエン、ＤＣＭ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＯＨ、Ｅｔ_３Ｎ、およびそれらの混合物を溶離剤として使用した。化合物の可視化を、ＵＶ光（２５４ｎＭ）、シリカまたは過マンガン酸カリウム上のヨウ素、アニスアルデヒド、ニンヒドリンまたは塩化第二鉄染色で達成した。示された保持率（Ｒｆ）は、０．０５の位に四捨五入した。

【0291】

液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）

【0292】

ＬＣ／ＭＳ分析を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ２０００質量分析計、カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ_１８；５０×２ｍｍ、溶離剤 ＭｅＣＮ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）／Ｈ_２Ｏ（＋０．１％ＨＣＯＯＨ）に接続されたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅクロマトグラフで行った。

【0293】

高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）

【0294】

ＨＰＬＣ保持時間（ｔ_Ｒ）を分（ｍｉｎ）で報告し、括弧内に示す異なる方法によって決定した。

【0295】

方法Ａ：ＨＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒに接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ ＵｌｔｉＭａｔｅ機器で、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ３μｍ Ｃ １８ １１０ Ａ（２５０×４．６ｍｍ）カラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とによって記録した。移動相（ＭＰ）Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ ＴＦＡ、１０％ Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ）。流速：１．０ｍＬ／分。勾配：０～３０分：０～１００％ＭＰ Ｂ。

【0296】

方法Ｂ：ＨＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒに接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ＵｌｔｉＭａｔｅ機器で、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ３μｍ Ｃ １８ １１０Ａ（２５０×４．６ｍｍ）カラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とを使用して記録した。ＭＰ Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％ ＴＦＡ（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１％ＴＦＡ、１０％ Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ）。流速：１．０ｍＬ／分。勾配：０～２０分：０～１００％ＭＰ Ｂ。

【0297】

方法Ｃ（分取ＨＰＬＣ）：分取ＨＰＬＣを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ ａｒｒａｙ ｄｅｔｅｃｔｏｒに接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ ｕｌｔｉｍａｔｅ機器で、Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ５ｕ ＲＰ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ）と２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とを使用して行った。ＭＰ Ａ：０．１％ＴＦＡ、１００％Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：０．１％ＴＦＡ、１０％Ｈ_２Ｏ、９０％ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ／ｖ）。流速：２０ｍＬ／分。勾配：０～２５分：０～１００％ＭＰ Ｂ、２５～３０分：１００％ＭＰ Ｂ。

【0298】

方法Ｄ（キラルＨＰＬＣ）：所望のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒに接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ ＵｌｔｉＭａｔｅを使用して、分析用Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とを使用して決定した。ＭＰ Ａ：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。流速：アイソクラティックグラジエント：１０％ＭＰ Ｂを使用して１０．０ｍＬ／分。

【0299】

高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）

【0300】

マトリックス支援レーザーイオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）によって実行される。分析は、ＡＰ－ＳＭＡＬＤＩ １０イオン源（ＴｒａｎｓｍｉｔＭＩＴ、Ｇｉｅｓｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を備え、ｍ／ｚ２００において質量分解能１４０，０００で動作するＴｈｅｒｍｏ ＱＥｘａｃｔｉｖｅ Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｒｅｍｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で、ＭＡＬＤＩイオン化を用いて陽イオンモードで行った。２，５－ジヒドロキシ安息香酸を、マトリックスおよび内部質量較正のためのロックマスとして使用し、３ｐｐｍ以上の質量精度を得た。サンプルを、マトリックスとして２，５－ジヒドロキシ安息香酸を使用して調製した。

【0301】

融点（ＭＰ）

【0302】

融点は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍ ＯｐｔｉＭｅｌｔ毛細管融点装置で目視検査により再結晶化合物について測定し、値は０．５℃単位で四捨五入した範囲で報告する。

【0303】

核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）

【0304】

ｎＭＲ実験は、３００、４００または６００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ装置またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）装置で行った。得られたスペクトルを、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ １１．０ソフトウェアを使用し、典型的にはＷｈｉｔｔａｋｅｒ ｓｍｏｏｔｈｅｒのベースライン補正を使用して分析した。化学シフトは、使用した重水素化溶媒を基準にしてｐｐｍ（δ）で報告する。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。多重項パターンは、以下の略語またはそれらの組み合わせで呼ばれる：ｂｒ（ブロード）、ｍ（多重項）、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｐ（五重項）、ｓｅｘ（六重項）およびｈｅｐ（七重項）。

【0305】

一般的手順

【0306】

水素化手順Ａ．Ｐａｒｒ装置を用いたフェニルピリジンの水素化

【0307】

フェニルピリジン（１当量）を水素化フラスコ中の氷ＡｃＯＨ（１．０Ｍ）に溶解した。ＰｔＯ_２（０．１当量）を添加し、反応容器をＨ_２雰囲気（５０～６０ｐｓｉ）下でＰａｒｒ－装置において２４時間振盪した。完了したら、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通してＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を３５％ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性化した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。

【0308】

水素化手順Ｂ．Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅを用いたフェニルピリジンの水素化

【0309】

フェニルピリジンを氷ＡｃＯＨ（０．０１Ｍ）に溶解した。Ｔｈａｌｅｓｎａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅに新しい触媒カートリッジ（Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ）を装填した。装置を１００℃および８０バールで作動するように設定した。反応後、ＴＬＣを行った。出発物質が完全に消費されたら、ＡｃＯＨを真空中で除去した。

【0310】

一般手順Ｃ．フェニルピリジンの合成

【0311】

撹拌棒および冷却器を装備し、Ｎ_２ガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、適切なボロン酸（１当量）、３－ブロモピリジン（１．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．１５当量）およびＤＭＥ（１０Ｍ）を装入した。２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２．７当量）を添加した後、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８０℃において１７時間、Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。

【0312】

一般手順Ｄ．遊離アミンのエナンチオマー混合物の分離

【0313】

分析量のラセミ体をＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびジエチルアミン（１０：１７：０．１）の混合物に溶解し、特に明記しない限り、エナンチオマー分離法１、２または３によって分離した。塩酸塩を、生成物を最小量のＥｔ_２Ｏに溶解し、この溶液をジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理することによって調製した。沈殿物をデカンテーションによって単離し、最小量のＭｅＯＨに再溶解した。核形成が観察されるまでＥｔ_２Ｏを滴下し、溶液を－４℃で一晩結晶化させ、純粋な表題化合物を白色またはオフホワイト色の固体として得た。所望のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ＥＥ）を、キラルＨＰＬＣ方法１を使用して、決定した（ｅｅ＞９５％）。（Ｓ）－エナンチオマーが最初に溶出された。他のすべての分析データは、両方のエナンチオマーについて同一であった。

【0314】

エナンチオマー分離方法１．－キラルＨＰＬＣ

【0315】

分析量のラセミ体を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびジエチルアミン（１０：１７）の混合物に溶解し、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ に接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ ＵｌｔｉＭａｔｅ機器で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５ Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×１０ｍｍ）キラルカラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とによって分離した。ＭＰ Ａ：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。流速：３０～１０％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを使用して１０．０ｍＬ／分。負荷は１回の注射につき１～３ｍＬ（３～５ｍｇ／ｍＬ）であった。（Ｓ）－エナンチオマーは、負荷に応じて２分～１８分の保持時間で溶出した。所望のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ＥＥ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムを使用して同一の機器で決定した。

【0316】

エナンチオマー分離方法２．－キラルＳＦＣ

【0317】

塩酸塩としてのラセミアミンをＭｅＯＨに溶解し、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。分離を、５０ｍＬ／分で３５℃および１００バールの背圧において動作するＢｅｒｇｅｒ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩに接続されたＤｉａｃｅｌｌ ＡＤ－Ｈ ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム（２５０×２１．２ｍｍ）で積層注入を使用して行った。ＭＰ：ＣＯ_２（７５％）およびエタノール＋０．１％ジエチルアミン（２５％）。２９０ｎＭのＵＶ検出により、エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ＥＥ）を、４ｍＬ／分で４０℃および１５０バールの背圧において動作するＡｕｒｏｒａ Ｆｕｓｉｏｎ Ａ ５／Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＦＣシステムに接続されたＤｉａｃｅｌｌ ＡＤ－Ｈ ｃｈｉｒａｌｐａｋカラム ３μ１５ｃｍ（１５０×４．６ｍｍ）において測定した。ＭＰ：ＣＯ_２（７５％）およびエタノール＋０．１％ジエチルアミン（２５％）。

【0318】

エナンチオマー分離方法３．－キラル塩の形成と結晶化による分割

【0319】

ラセミアミン（１当量）を室温でＭｅＯＨ（０．５Ｍ）に溶解し、ＭｅＯＨ（７０ｍＭ）中のＬ（＋）酒石酸（１当量）の沸騰溶液に５分間かけて添加した。添加が完了したら、反応物を室温に４８時間冷却し、白色結晶性固体を得て、これを濾過によって単離した。濾液を４℃で一晩放置し、第２の固体産出物を得て、濾過によって単離した。産出物を合わせ、沸騰ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解し、室温に冷却して白色固体を得て、これを再び沸騰ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）からの再結晶に供し、最終的に透明なプリズム状結晶（全収率５％、エナンチオマー過剰率９６％）を得た。

【0320】

所望のエナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ＥＥ）を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒに接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ３０００ ＵｌｔｉＭａｔｅ機器を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とによって決定した。ＭＰ Ａ：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。流速：３０～１０％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを使用して１０．０ｍＬ／分。

【0321】

一般手順Ｅ．フェニルアゼチジンおよびフェニルピロリジンを得るための官能化スルホニルヒドラジンとボロン酸とのカップリング。

【0322】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、スルホニルヒドラゾン（１当量）、ボロン酸（２当量）および乾燥Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１当量）を装入した。バイアルの内容物を密封し、高真空に２時間供した後、アルゴン雰囲気を再確立した。バイアルの内容物を無水１，４ジオキサン（０．１２Ｍ）に懸濁した。懸濁液を完全に脱気し、その後バイアルに蓋をした。反応物を激しく撹拌しながら１１０℃に加熱した。１８時間後、反応物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、直ちにフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製に供して、少量の不純物を含む所望の化合物を透明な油状物として得た。

【0323】

粗カルボキシレートをジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、周囲温度で２４時間撹拌した。純粋なアミン塩酸塩をＥｔ_２Ｏ（２５ｍＬ）の添加によって沈殿させ、デカンテーションによって単離して、表題化合物を得た。

【0324】

一般方法Ｆ．ピリジルボロン酸と臭化アリールとのカップリング

【0325】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、対応するボロン酸（１当量）および［１，１´－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｏｌ％）をグローブボックス内で装入し、密封した。脱気したＫ_３ＰＯ_４水溶液（０．９Ｍ、１．５当量）を添加し、続いて脱気ジオキサン（０．３Ｍ）中の対応する臭化アリール（１当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射によって加熱し、次いで、周囲温度に冷却し、シリカパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに溶出し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0326】

一般手順Ｇ．フェノールの臭素化。

【0327】

撹拌棒およびゴム製セプタムを装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎丸底フラスコに、ＤＣＭおよびＡｃＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中の対応するフェノール（１当量）を装入し、元素臭素を０℃において滴下した（１．０５当量）。反応混合物を周囲温度に一晩ゆっくり温め、次いで、真空中で直接蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0328】

一般手順Ｈ．フェノールのメチル化。

【0329】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、アセトン（０．２５Ｍ）中の対応するフェノール（１当量）を装入した。Ｋ_２ＣＯ_３（８当量）を添加した後、ヨウ化メチル（６当量）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、真空中で直接蒸発させ、ＤＣＭとＨ_２Ｏとで分配した。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0330】

一般手順Ｊ．フェノールのエチル化。

【0331】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、アセトン（０．２５Ｍ）中の対応するフェノール（１当量）を装入し、Ｋ_２ＣＯ_３（８当量）を添加し、続いてブロモエタン（５当量）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、真空中で直接蒸発させ、ＤＣＭとＨ_２Ｏとで分配した。相を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0332】

一般的手順Ｉ．圧力反応器を用いたピリジンの水素化。

【0333】

氷ＡｃＯＨ（０．２５Ｍ）中の基質（１当量）の撹拌溶液に、ＰｔＯ_２（１５ｍｏｌ％）を添加した。反応混合物を、周囲温度においてＢｕｃｈｉティニクレーブスティール圧力反応器中で、１０バールのＨ_２の圧力下で水素化した。１６時間後、反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液との間で分配した。

【0334】

有機相を分離し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0335】

一般手順Ｋ．Ｂｏｃ保護基の導入。

【0336】

丸底フラスコにアミン（１当量）を装入し、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．５当量）およびＥｔ_３Ｎ（２当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0337】

一般手順Ｌ．Ｂｏｃ保護基の切断。

【0338】

丸底フラスコにカルボキシレート（１当量）を装入し、エーテル性ＨＣｌ（４０当量）を添加した。溶液を周囲温度で３～７日間撹拌して完全な変換を達成し、最終的に所望の生成物を白色沈殿物として得た。スラリーを遠心分離し、エーテル層を廃棄した。得られた固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で蒸発乾固させた。

【0339】

一般的手順Ｍ．還元的アミノ化。

【0340】

撹拌棒およびゴム製セプタムを備えた火炎乾燥丸底フラスコに、アミン（１当量）およびＭｅＯＨ（６１．５ｍＭ）を装入した。対応するアルデヒド（５当量）を添加し、続いて１滴のＡｃＯＨを添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮａＣＮＢＨ_３（３当量）を添加した。反応混合物を一晩室温まで温めた。ＤＣＭを添加し、混合物を１ Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶解し、エーテル性２Ｍ ＨＣｌ（５当量）で処理した。得られた懸濁液を遠心分離した。上清を廃棄し、固体をエーテルで洗浄し、真空中でさせた。

【0341】

一般的手順Ｎ．ブロモベンゼンからのチオアニソール誘導体合成

【0342】

撹拌棒およびゴム製セプタムを装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（０．４Ｍ）中の１，４－ジブロモ－２，５－ジメトキシベンゼン（１当量）を装入した。得られた溶液を－７８℃に冷却し、ヘキサン（１．１当量）中２．５Ｍのｎ－ＢｕＬｉを滴下した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、適切なジスルフィド（１．１当量）を滴下した。混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌し、次いで、１ Ｍ ＨＣｌでクエンチした。混合物を、減圧下で初期体積の半分まで濃縮した。Ｅｔ_２Ｏを添加し、相を分離した。有機相をＨ_２ＯおよびＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0343】

一般的手順Ｏ．フルオロベンゼンからのチオアニソール誘導体合成

【0344】

撹拌棒および冷却器を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（１当量）および無水ＤＭＦ（２３３Ｍ）を装入した。この懸濁液に適切なナトリウムチオレート（１．５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃に２４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた粗残渣をＥｔ_２ＯとＨ_２Ｏとの間で分配した。有機相を単離し、水相をＥｔ_２Ｏでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相混合物を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0345】

化合物１および２の合成

【0346】

４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド

【0347】

撹拌棒およびゴム製セプタムを装備した丸底フラスコに、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．１７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を装入し、０℃に冷却した。５０％ヒドラジン水溶液（３．９０ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃において１時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。粗残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させると、表題化合物が無色非晶質固体（３．７９ｇ、７５％）として得られた。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６３．８６，１３０．６３，１２７．６４，１１４．６８，５５．８６。

【0348】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジネイリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート

【0349】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（３．８３ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（３．２４ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルの内容物を無水ＤＭＳＯ（１３ｍＬ）に溶解した。バイアルに蓋をし、６０℃に加熱した。反応後、Ｈ－ＮＭＲを行った。完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（３５０ ｍＬ）中に注ぎ入れ、水性混合物をＥｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で、わずかな不純物を含むオフホワイトの固体として得た。生成物は、さらに精製することなくその後の反応に使用するのに十分な純度であると考えられた。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（ヘプタン中３３％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４８－４．３４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｂｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１６３．１３，１５６．１７，１４８．４４，１３０．８６，１３０．００，１１４．８５，７９．９６，５６．１６，２８．３８。

【0350】

（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸

【0351】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥容器に、１，４－ジブロモ－２，５－ジメトキシベンゼン（２．２２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。反応物を－７８℃に冷却した後、ｎ－ＢｕＬｉ溶液（２．１７Ｍ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。溶液を－７８℃で２０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（５．１９ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却源を除去し、反応物を周囲温度に到達させ、さらに２０時間撹拌し続けた後、２ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチした。水性混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、シリカプラグを通して濾過し、蒸発させて、表題化合物をわずかな不純物を含む粗白色固体として得た。生成物は、さらに精製することなくその後の反応に使用するのに十分な純度であると考えられた。

【0352】

（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸

【0353】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥容器に、１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）を装入して冷却（－７８℃）した後、ｎ－ＢｕＬｉ（２．３Ｍ、７．０４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。溶液を－７８℃で２０分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（５．１９ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。冷却源を除去し、反応物を周囲温度に到達させ、さらに２０時間撹拌し続けた後、０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、続いてＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を慎重に添加することによって反応物をクエンチした。反応物を真空中で濃縮し、残りの水性混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカプラグを通して濾過し、蒸発させて、粗化合物を定量的収率で、わずかな不純物を含むオフホワイトの固体として得た。生成物は、さらに精製することなくその後の反応に使用するのに十分な品質であると考えられた。

【0354】

３－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）アゼチジン塩酸塩（１）

【化18】

【0355】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジネイリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（２４９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３６５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って合成した。表題化合物を無色結晶性固体として単離した（２６ｍｇ、１２％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（ヘプタン中３３％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３０－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．１７，１５１．７４，１２７．９１，１１７．３３，１１３．８５，１１２．０６，５７．５７，５６．６９，５２．５０，３４．７３；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮＯ_２］^＋（Ｍ_{ｆｒｅｅ ｂａｓｅ}＋Ｈ）についての計算値２７２．０２８１；実測値：２７２．０２８２。

【0356】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン塩酸塩（２）

【化19】

【0357】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ヒドラジネイリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５７ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）、（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３６２ｍｇ、１．４５ ｍｍｏｌ）を使用して、一般手順Ｅに従って合成した。表題化合物を無色結晶性固体として単離した（１５．３ｍｇ、７％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．３４（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５１．６１，１５０．７２，１３１．６６，１２４．３６，１１２．７９，１０９．０８，１０９．０４，５５．８１，５５．２０，５１．００，３３．３８；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_３ＮＯ_２］^＋（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）についての計算値２６２．１０４９；実測値：２６２．１０５１．

【0358】

化合物３および４の合成

【0359】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ジアゼニル）ピロリジン－１－カルボキシレート

【0360】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（１．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．４６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を装入した。バイアルに蓋をし、６０℃に１８時間加熱した。反応後、^１Ｈ－ＮＭＲを行った。完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（３５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＨ_２Ｏ（５×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗化合物を定量的収率で、わずかな不純物を含むオフホワイトの固体として得た。生成物は、さらに精製することなくその後の反応に使用するのに十分な品質であると考えられた。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４－６．９２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１０Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２６．３（ｂｒ），２８．４，３０．６（ｂｒ），４３．９（ｂｒ），４６．５（ｂｒ），４９．５（ｂｒ），５５．６，８０．１，８０．４，１１４．３，１２９．６，１３１．３，１５４．１，１５９．９，１６３．５。

【0361】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート

【0362】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（（４－メトキシフェニル）スルフィニル）ジアゼニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３６９．４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（３６３．９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で、一般手順Ｅに従って合成した。表題化合物を茶色油状物として単離した（４２．６ｍｇ、１３％）。ＴＬＣ Ｒｆ０．３（ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８３－６．６６（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｔｔ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．８，６．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５４．７４，１５３．７９，１５１．８８，１３１．１０，１１３．７８，１１１．４５，１１１．４０，７９．１９，５６．０８，５１．１３，４５．６６，３７．７１，３１．３４，２８．７１。
３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン塩酸塩

【0363】

撹拌棒を装備した丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を装入し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、塩酸塩を沈殿させた。沈殿物をデカンテーションによって単離し、最小量のＭｅＯＨに溶解した。核形成が観察されるまでＥｔ_２Ｏを滴下し、溶液を－４℃で一晩結晶化させ、純粋な表題化合物を白色固体として得た（５４ｍｇ、９４％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｈ，Ｊ＝１４．１，３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，９．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）１５５．３０，１５２．９８，１２９．００，１１５．５９，１１３．４３，１１２．９３，５６．３０，５６．１５，５０．７３，４６．８４，４０．０６，３０．９２；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ＝９．８８（方法Ｂ）。

【0364】

（Ｒ）－３－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン（３）臭化水素酸塩および（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン臭化水素酸塩（４）

【化20】

【0365】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥容器に、３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピロリジン塩酸塩（６３．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を装入した。氷ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の元素状臭素（１４μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を遮光し、周囲温度において撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。完了したら、反応物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水性混合物を１０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、続いてＥｔＯＨとクロロホルム（１：２）の混合物（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗臭化水素酸塩が褐色固体として高純度で得られた（５９ｍｇ、６２％）。ラセミ混合物の分析量を、２５％ ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを使用する一般手順Ｄを使用して、それらの塩酸塩としての２つの個々のエナンチオマーとして分離および単離した。エナンチオマー１（化合物４）：Ｒｔ１８．０３、エナンチオマー２（化合物３）：Ｒｔ２＝２６．０２；^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔｔ，Ｊ＝９．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．５，７．３，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｄｔｄ，１Ｈ）．）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５１．４２，１４９．６０，１２７．９０，１１６．１１，１１２．５７，１０９．１５，５６．８８，５６．３９，４８．８５，４４．８８，３６．９８，２９．９２；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ＝１８．３０（方法Ａ）；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＮＯ_２］＋（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）についての計算値２８６．０４３７、実測値２８６．０４３９。

【0366】

化合物５および６の合成

【0367】

（Ｒ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（５）および（Ｓ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン（６）

【化21】

【0368】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（（４－メトキシフェニル）スルホニル）ジアゼニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（８６０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および乾燥Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルの内容物を密封し、高真空に１時間供した後、アルゴン雰囲気を再確立した。バイアルの内容物を無水１，４ジオキサン（０．１２Ｍ）に懸濁した。懸濁液を完全に脱気し、その後バイアルに蓋をした。反応物を激しく撹拌しながらマイクロ波照射によって１５０℃に加熱した。１時間後、反応物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグで濾過して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製に供し、主要な不純物を除去して、わずかな不純物を含むｂｏｃ保護アミンを褐色油状物として得た。粗生成物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ｃ）によってさらに精製して、純粋なラセミ混合物を白色固体（６９．９ｍｇ、６％）として得た。分析量のラセミ混合物を分離し、１５％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを用いた一般手順Ｄを使用して、２つの個々のエナンチオマーをそれらの塩酸塩として単離した。エナンチオマー１（化合物６）：Ｒｔ６．１６、エナンチオマー２（化合物５）：Ｒｔ７．３６。

【0369】

両方の化合物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ｃ）によって再精製し、最後に表題化合物を分析量のそれらのトリフルオロ酢酸塩として単離した。^１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｔｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．３６－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，９．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １５１．６３，１５０．８３，１３２．３４，１２６．２０（ｑ），１１７．９５（ｑ），１１２．９９，１０９．３０（ｑ），５５．７７，５５．２０，４８．９６，４５．４７，３８．８０，２９．４４；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ＝１９．８７（方法Ａ）；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_３ＮＯ_２］＋（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）についての計算値２７６．１２０６、実測値２７６．１２０６。

【0370】

化合物７および８の合成

【0371】

１，４－ジメトキシ－２（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0372】

アルゴンガスをバックフィルし、無水脱気ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（４０．５２ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液を含む火炎乾燥丸底フラスコに、１－フルオロ－４－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４．５６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、ＮＭＲによって出発物質の完全な消費が観察されるまで、１２０℃において１９時間撹拌した。反応物を氷Ｈ_２Ｏ（７００ｍＬ）でクエンチし、有機物をＥｔ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ（２×２００ｍＬ）、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、所望のジメトキシベンゼンを透明な油状物として得た。油状物は数日間かけて固体に結晶化し、さらに精製することなく使用するのに十分に高い純度であった（１５．２１ｇ、９８％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５３．１２，１５１．７０，１２６．２７，１２４．４７，１２２．６６，１２０．８５，１１９．９０，１１９．６９，１１９．４９，１１９．２８，１１８．２７，１１３．７７，１１３．００，１１２．９６，５６．７５，５６．０６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２６．７９ 分（方法Ａ）

【0373】

１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン
アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、１，４－ジメトキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を装入した。反応物を遮光し、氷浴で冷却した後、ＴｆＯＨ（４．４３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２分間撹拌した後、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（３．５７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物をさらに５分間撹拌し続けた後、周囲温度まで温め、合計で３時間撹拌し続けた。次いで、反応物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（７ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３０ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。得られた二相系を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、オフホワイトの粗固体を得、これを沸騰イソプロパノールに溶解し、周囲温度まで冷却した。濁りが観察されるまでＥｔ_２Ｏを滴下し、次いで、反応物を４℃において一晩放置して、所望の臭化物（４．６３ｇ、６５％）を無色結晶性固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．６（ヘプタン中１０％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３））δ１５１．７７，１４９．８６，１２３．２１（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７０．９Ｈｚ），１１８．５１（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３１．３），１１８．２３，１１６．３７，１１０．８６（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３．６Ｈｚ），５７．１６，５６．９５。

【0374】

ＨＰＬＣ ｔＲ＝２８．６４分（方法Ａ）

【0375】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0376】

アルゴンガスをバックフィルした２０ｍＬの火炎乾燥マイクロ波バイアルに、１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９０９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン－３－イルボロン酸（７６２ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）および無水脱気１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）を添加した。混合物をさらに１０分間脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を添加し、続いてトルエン中１Ｍのトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンの溶液（０．１５５ｍＬ、０．１５５ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、脱気した２ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バイアルを密封した。反応物を、マイクロ波照射を用いて８０分間、１２０℃に加熱した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。臭化物を完全に消費させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して混合された湿潤固体を得た。粗生成物を、すぐにフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製した。所望のフェニルピリジンをオフホワイト色の固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１８（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３））δ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５１．７６，１５０．１４，１５０．０５，１４８．８８，１３６．８８，１３３．２２，１３１．６３，１２３．４９（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝２７３．６Ｈｚ），１２３．１３，１１８．９９（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝３１．３Ｈｚ），１１５．２８，１１０．７６（ｑ，Ｊ_ＣＦ＝５．４Ｈｚ），５６．８５，５６．４９．；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２０．２３（方法Ａ）

【0377】

（Ｒ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（７）および（Ｓ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（８）

【化22】

【0378】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（４ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）を使用して水素化手順ＡまたはＢに従って合成した。塩酸塩を、生成物を最小量のＥｔ_２Ｏに溶解し、この溶液を４Ｍのジオキサン性ＨＣｌで処理することによって調製した。沈殿物をデカンテーションによって単離し、最小量のＭｅＯＨに再溶解した。核形成が観察されるまでＥｔ_２Ｏを滴下し、溶液を－４℃で一晩結晶化させ、純粋な表題化合物を白色固体として得た（２．８２ｇ、６９％）。ラセミ混合物を分離し、１０％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを用いた一般手順Ｄを使用して、２つの個々のエナンチオマーをそれらの塩酸塩として単離した。エナンチオマー１（化合物８）：Ｒｔ７．２２、エナンチオマー２（化合物７）：Ｒｔ１１．２４７。

【0379】

エナンチオマー分離方法２および３を使用して、キラル分割も達成した。

【0380】

ＭＰ ２３９～２４１℃；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ中５％ＴＥＡおよび１０％ ＭｅＯＨ ｖ／ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３））δ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））δ１５３．１８，１５１．７３，１３５．５９，１２４．９２（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１８．８１（ｑ，Ｊ＝３１．３Ｈｚ），１１３．７５，１１０．６２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５７．２２，５６．７３，４５．１９，３５．４１，２８．８４，２３．９８；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ＝１１．７５（方法Ａ）；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１４Ｈ_１９Ｆ_３ＮＯ_２］＋（Ｍ遊離塩基＋Ｈ）についての計算値２９０．１３６２、実測値２９０．１３７７．

【0381】

化合物９および１０の合成

【0382】

３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン

【0383】

（２，５－ジメトキシフェニル）ボロン酸（２．１８４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を使用して一般手順Ｃに従って合成した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中４０％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物を定量的収率で、わずかな不純物を含む透明な油状物として得た。生成物は十分な純度であると考えられ、さらに精製することなくその後の反応に使用した。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ヘプタン中４０％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５３．８９，１５０．８３，１５０．１６，１４８．０３，１３６．７７，１３４．１０，１２７．９１，１２２．９０，１１６．５６，１１３．９２，１１２．６６，５６．１９，５５．７９；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ＝９．８８（方法Ｂ）。

【0384】

３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン

【0385】

３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン（６．０１２ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）を使用して一般手順Ｂに従って合成した。塩酸塩を、生成物を最小量のＥｔ_２Ｏに溶解し、この溶液をジオキサン中４ ＭのＨＣｌで処理することによって調製した。沈殿物をデカンテーションによって単離し、最小量のＭｅＯＨに再溶解した。核形成が観察されるまでＥｔ_２Ｏを滴下し、溶液を－４℃で一晩結晶化させ、純粋な表題化合物を大型の白色結晶として得た（３．４４ｇ、４８％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ中５％ＴＥＡおよび１０％ ＭｅＯＨ ｖ／ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），６．８０－６．６３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑ，Ｊ＝１２．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝１３．４，１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８３－１．６５（ｍ，１Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５３．６６，１５１．３８，１２９．７２，１１４．２３，１１２．３２，１１１．６５，５５．７８，５５．７５，４７．５７，４４．０８，３５．３５，２８．２８，２２．８５；ＨＰＬＣ ｔ_Ｒ＝１７．０４（方法Ａ）。

【0386】

（Ｒ）－３－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（９）および（Ｓ）－３－（４－クロロ－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１０）

【化23】

【0387】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（３１０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮを装入した。溶液を冷却し（０℃）、ＴｉＣｌ_４（０．２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応物を１０分間撹拌した。冷却源を除去し、反応物をさらに５分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）でクエンチした。反応物を周囲温度に温め、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１０％ｖ／ｖ）により白色固体の沈殿下で塩基性化した（約ｐＨ９）。溶液をフリットガラス漏斗で濾過することによって清澄化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、最小の不純物を含む粗遊離塩基を黄色固体として得た（５２９ｍｇ、粗収率９４％）。分析量のラセミ混合物を分離し、３０％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを用いた一般手順Ｄを使用して、２つの個々のエナンチオマーをわずかな不純物を含むそれらの塩酸塩として単離した。エナンチオマー１（化合物１０）：Ｒｔ６．９４３、エナンチオマー２（化合物９）：Ｒｔ１３．４９３。

【0388】

両方のエナンチオマーを、ＥｔＯＡｃ、イソプロパノールおよびＥｔ_２Ｏの混合物から再び再結晶化させて、両方のエナンチオマーを高純度で得た。ＭＰ２３５～２３６℃；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ中５％ ＴＥＡおよび１０％ ＭｅＯＨ ｖ／ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５２．５５，１５０．８７，１２９．６１，１２２．８０，１１４．５２，１１３．６３，５７．５０，５６．７４，４９．０５，４５．１８，３５．１７，２８．９５，２４．０５；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１８．５４（方法Ａ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ［Ｃ１３Ｈ１８ＣｌＮＯ２］＋（Ｍ遊離塩基＋Ｈ）についての計算値 ２５６．１０９９、実測値２５６．１１０２。

【0389】

化合物１１および１２の合成

【0390】

（Ｒ）－３－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１１）および（Ｓ）－３－（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１２）

【化24】

【0391】

撹拌棒を装備した丸底フラスコに、３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および氷ＡｃＯＨ（１９ｍＬ）を装入した。氷ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の元素状臭素の溶液（０．１９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。生成物が白色固体として完全に沈殿するまで、混合物を３０分間撹拌した。反応物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって単離した。生成物を沸騰ＭｅＯＨ、イソプロパノールおよびＥｔ_２Ｏの混合物から再結晶化させて、生成物を白色固体として得た（８５３．５ｍｇ、５８％）。分析量のラセミ混合物を分離し、２５％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを用いた一般手順Ｄを使用して、２つの個々のエナンチオマーをそれらの塩酸塩として単離した。エナンチオマー１（化合物１２）：Ｒｔ７．２００、エナンチオマー２（化合物１１）：Ｒｔ１２．１６０。

【0392】

ＭＰ ２５３～２５４℃；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ中０．０１％ ＴＥＡおよび２５％ＭｅＯＨ ｖ／ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，６Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２２－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．８４（ｍ，３Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５２．７６，１５１．９４，１３０．３３，１１７．４４，１１３．３３，１１１．５４，５７．６１，５６．７９，４５．２３，３５．２７，２８．９０，２４．０６。

【0393】

ＨＰＬＣ ｔＲ＝１４．０７（方法Ａ）；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ［Ｃ_１３Ｈ_１８ＢｒＮＯ_２］＋（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）についての計算値３００．０５９４、実測値３００．０５８８。

【0394】

化合物１３および１４の合成

【0395】

（Ｒ）－３－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１３）および（Ｓ）－３－（４－ヨード－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１４）

【化25】

【0396】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを装入した。反応混合物を氷浴上で０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４８３．０６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら慎重に添加した。反応物を０℃において５分間撹拌した後、周囲温度に温め、４０分間撹拌した。反応をＴＬＣでモニターした。完了したら、反応物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、定量的収率で粗トリフルオロアセトアミドを得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５（ヘプタン中３３％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）。粗生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス流でパージした。反応物を氷浴上で０℃に冷却し、アルミニウム箔で遮光した。ＡｇＮＯ_３（３５５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、続いてＩ_２（５７８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて少量ずつ添加した。反応物を０℃で１．７５時間撹拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅプラグ上で洗浄して氷とＮａＨＳＯ_３飽和水溶液の混合物とした。

【0397】

混合物を周囲温度に温め、有機物を真空中で蒸発させた。残りの水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブラインで（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗ヨウ化物を黄色の油状物として得た。主な不純物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３３％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）によって除去した。保護されたヨウ化物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁し、２５％のＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を添加した。反応物を、完全な溶液になるまでヒートガンで穏やかに温め、ＴＬＣがアミンの完全な脱保護を示すまで撹拌したままにした。反応物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびＨ_２Ｏの混合物（１：１：２、ｖ／ｖ）に分配した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブラインで（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、純粋なヨウ化物を透明な油状物として得た（４７１ｍｇ、７１％）。分析量のラセミ混合物を分離し、３０％ ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを用いた一般手順Ｄを使用して、２つの個々のエナンチオマーをそれらの塩酸塩として単離した。エナンチオマー１（化合物１４）：Ｒｔ６．９５、エナンチオマー２（化合物１３）：Ｒｔ １０．１６３。

【0398】

ＭＰ ２５２～２５５℃；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ中５％ ＴＥＡおよび１０％ ＭｅＯＨ ｖ／ｖ／ｖ）^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，９．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，３Ｈ）．；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５４．５８，１５２．９９，１３１．３８，１２３．２６，１１１．９２，８４．８８，５７．６６，５６．７８，４８．９４，４５．１８，３５．４０，２８．８５，２４．０３；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１８．９６（方法Ａ）；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１３Ｈ_１８ＩＮＯ_２］＋（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）についての計算値３４８．０４５５ 実測値３４８．０４５３。

【0399】

化合物１５および１６の合成

【0400】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0401】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル字カルボネート（９３１．３９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を装入した。容器の内容物を、ＴＥＡとＤＣＭとの混合物（１：１０ｖ／ｖ）（１２ｍＬ）に懸濁した。反応を、室温で１８時間撹拌した。反応を、ＴＬＣによってモニターした。カルボキシレートへの完全な変換後、反応物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）によって主な不純物を除去して、定量的収率で保護アミンを透明な油状物として得た。生成物は、その後の反応に使用するのに十分な純度であると考えられ、さらに精製することはなかった。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３５（ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５５．００，１５３．７９，１５１．６０，１３３．３３，１１４．１１，１１１．５８，１１０．９８，７９．３４，５６．１９，５５．８５，３６．０７，３２．０４，２８．６６，２５．７５，２２．８４，１４．２６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１７．０４（方法Ａ）。

【0402】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミル－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0403】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、および無水ＤＣＭ（７ｍＬ）を装入した。反応物を冷却し（－７８℃）、ＴｉＣｌ_４（０．８７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した後、ジクロロメチルメチルエーテル（１１０３．５０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによってモニターした。完了したら、反応物を撹拌下で０℃に温め、次いで氷（５０ｍＬ）に注いだ。氷を融解させた後、混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）および濃ＮａＯＨの液滴で塩基性化し、相を分離した。水層を、ＥｔＯＨとＣＨＣｌ_３との混合物（１：２ ｖ／ｖ）（３×１５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。アミンの完全な保護を確実にするために、粗生成物を、ＴＥＡとＤＣＭとの混合物（１：１０ｖ／ｖ）（１０ｍＬ）に懸濁し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（７６９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、繰り返しフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。２回の精製により、純粋な表題化合物を透明な油状物として得た（７８６ｍｇ、７０％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）（発色剤：ニンヒドリン）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１８９．１２，１５６．７７，１５４．７８，１５１．４０，１４１．０８，１２３．１４，１０８．４１，７９．４６，５６．２４，５５．８５，３６．６７，３１．８７，２９．００，２８．４７，２５．２５，２２．６８，１４．１０。

【0404】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノ－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0405】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ホルミル－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７８６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（２１９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）を装入した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．５９ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を約１分間かけて滴下した。反応物を室温で３分間撹拌した後、真空中で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）で希釈した。水性混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＮａＯＨ（約ｐＨ１０）の液滴で塩基性化した。塩基性水性懸濁液を、ＥｔＯＨとＣＨＣｌ_３との混合物（１：２）（３×５０ ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色のゴム状物を得た。アミンの完全な保護を確実にするために、粗生成物を、ＴＥＡとＤＣＭとの混合物（１１ｍＬ、１：１０ｖ／ｖ）に懸濁し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌したままにした。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なニトリルを白色固体として得た（２９８ｍｇ、３８％）。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３（ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）（発色剤：ニンヒドリン）；^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１０Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５６．０８，１５４．８９，１５１．０７，１３９．５５，１１６．７７，１１４．５５，１１１．１３，９９．２７，７９．６７，５６．６２，５６．２０，３６．６１，２８．６１，２７．５６，２５．３３

【0406】

（Ｒ）－２，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－３－イル）ベンゾニトリル（１５）および（Ｓ）－２，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－３－イル）ベンゾニトリル（１６）

【化26】

【0407】

撹拌棒を装備した丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－シアノ－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ．０．４４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を装入した。４Ｍのジオキサン性ＨＣｌを２時間かけて徐々に添加した（１．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）。反応を、ＴＬＣによってモニターした。完全に変換したら、核形成が観察されるまで追加のＥｔ_２Ｏを添加し、反応物を－４℃で一晩結晶化させたままにして、塩酸塩として純粋なニトリルをオフグリーン結晶として得、これをデカンテーションによって単離し、次いで、真空中で少量の残留溶媒を除去し、さらに減圧下で乾燥させた（７８ｍｇ、６２％）。分析量のラセミ混合物を分離し、３０％ ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを用いた一般手順Ｄを使用して、２つの個々のエナンチオマーを定量的収率でそれらの塩酸塩として単離した。エナンチオマー１（化合物１６）：Ｒｔ８．５２７、エナンチオマー２（化合物１５：Ｒｔ１１．８６０。

【0408】

ＭＰ ２５２～２５４℃ ＴＬＣ Ｒｆ＝０．１（ヘプタン中２５％ ＥｔＯＡｃ ｖ／ｖ）（発色剤：ニンヒドリン）^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔｄｄ，Ｊ＝１６．３，１５．０，６．７，３．４Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ－ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５６．１３，１５０．７５，１３６．３０，１１５．６８，１１４．７５，１１１．２６，９９．６０，５５．８３，５５．４２，４３．７７，３４．２４，２７．３０，２２．５２；ＨＰＬＣ ｔＲ＝９．７５（方法Ｂ）；）。ＩＲ ｖｍａｘ（ｎｅａｔ）／ｃｍ－１ ２２２５，１１（ＣＮ）；ＨＲＭＳｍ／ｚ［Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２］＋（Ｍ_遊離塩基＋Ｈ）についての計算値２４７．１４４１、実測値２４７．１４４６。

【0409】

化合物１７および１８の合成

【0410】

（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）（メチル）スルファン

【0411】

表題化合物を、１，４－ジブロモ－２，５－ジメトキシベンゼン（５００ｍｇ、１．６８９ ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｎに従って調製した。表題化合物８６０ｍｇ（４９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。

【0412】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）ピリジン

【0413】

表題化合物を（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）（メチル）スルファン（５６８ｍｇ、２．１５８ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３５１ｍｇ（６２％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0414】

（Ｒ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１７）および（Ｓ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１８）

【化27】

【0415】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｉに従って調製した。物質を、触媒の濾過および蒸発後に得た。化合物を、移動相にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（＋５％ Ｅｔ_３Ｎ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。エナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：３０％イソプロパノール／７０％ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分において分離した。分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：３０％イソプロパノール／７０％ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：１ｍＬ／分。エナンチオマー１：Ｒｔ１６．７０分（３５ｍｇ、１０％）。エナンチオマー２：Ｒｔ ２１．７５分（３５ｍｇ、１０％）。両方のエナンチオマーを、一般手順Ｌを使用して、定量的収率で対応する塩酸塩にさらに変換した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５２．９，１５２．３，１２８．５，１２７．１，１１１．６，１１１．２，５７．２，５６．７，４９．３，４５．２，３５．１，２９．１，２４．１，１４．８。

【0416】

ＭＳ：ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0417】

化合物１９および２０の合成

【0418】

２－ブロモ－４－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール

【0419】

表題化合物を、市販の４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（２．００ｇ、９．７０１ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｇに従って調製した。表題化合物２．６０ｇ（９４％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0420】

１－ブロモ－５－エトキシ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0421】

表題化合物を、２－ブロモ－４－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１．１４ｇ、４．０１３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｈに従って調製した。表題化合物１．０７ｇ（８９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0422】

３－（５－エトキシ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0423】

表題化合物を、１－ブロモ－５－エトキシ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．００ｍｇ、３．３４３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物８０１ｍｇ（８１％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0424】

（Ｒ）－３－（５－エトキシ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（１９）および（Ｓ）－３－（５－エトキシ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２０）

【化28】

【0425】

表題化合物を、３－（５－エトキシ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：５％イソプロパノール／９５％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物１９）：Ｒｔ１５．３５分（９５ｍｇ、７４％）、エナンチオマー２（化合物２０）：Ｒｔ ２６．７９分（９０ｍｇ、７７％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。この塩酸塩を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ に接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ＵｌｔｉＭａｔｅ機器を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラム と２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とによってさらに分析した。ＭＰ Ａ：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。流速：正確な立体化学を確実にするために１０％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを使用して１０．０ｍＬ／分。エナンチオマー１（化合物２０）：Ｒｔ５．３００、エナンチオマー２（化合物１９）：Ｒｔ５．９７０。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．５２－３．３６（ｍ，３Ｈ）；３．１７－２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．０２－１．８４（ｍ，３Ｈ）；１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ：１５２．６，１５１．７，１３５．５，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１９．３（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１４．８，１１０．４（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６６．５，５６．７，４５．２，３５．３，２８．８，２４．０，１５．１。

【0426】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0427】

化合物２１および２２の合成

【0428】

１－ブロモ－２，５－ジエトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0429】

表題化合物を、２－ブロモ－４－エトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１．１４ｍｇ、４．０１３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｊに従って調製した。表題化合物１．１８ｍｇ（９４％）を調製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，４Ｈ）１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。

【0430】

３－（２，５－ジエトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0431】

表題化合物を、１－ブロモ－２，５－ジエトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１２ｍｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｅに従って調製した。表題化合物７６８ｍｇ（６９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0432】

（Ｒ）－３－（２，５－ジエトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２１）および（Ｓ）－３－（２，５－ジエトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２２）

【化29】

【0433】

表題化合物を、３－（２，５－ジエトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：５％イソプロパノール／９５％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物２１）：Ｒｔ７．０３分（４５ｍｇ、３４％）、エナンチオマー２（化合物２２）：Ｒｔ８．６９分（３０ｍｇ、３４％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率で得た。この塩酸塩を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ に接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ ３０００ ＵｌｔｉＭａｔｅ機器を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とによってさらに分析した。ＭＰ Ａ：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。流速：正確な立体化学を確実にするために１０％ ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを使用して１０．０ｍＬ／分。エナンチオマー１（化合物２２）：Ｒｔ５．８５０、エナンチオマー２（化合物２１）：Ｒｔ６．４９０。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；４．１７－４．０３（ｍ，４Ｈ）；３．５４－３．３８（ｍ，３Ｈ）；３．１９－２．９８（ｍ，２Ｈ）；２．１５－２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．０２－１．８５（ｍ，３Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ：１５２．５，１５１．０，１３５．６，１２５．０（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１９．３（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１４．８，１１１．５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６６．５，６５．９，４５．２，３５．４，２８．９，２４．０，１５．２，１５．１。

【0434】

ＭＳ：ｍ／ｚ３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0435】

化合物２３および２４の合成

【0436】

３－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）ピリジン

【0437】

表題化合物を、１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－メチルベンゼン（２７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｅに従って調製した。表題化合物２６３ｍｇ（９５％）を調製した。

【0438】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0439】

（Ｒ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（２３）および（Ｓ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（２４）

【化30】

【0440】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－メチルフェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｉに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：５％イソプロパノール／９５％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物２４）：Ｒｔ９．３８分（５０ｍｇ、３９％）、エナンチオマー２（化合物２３）：Ｒｔ１２．８４分（４０ｍｇ、４５％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）６．８１（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．４５－３．３３（ｍ，３Ｈ）；３．１０－２．９７（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．１０－２．０２（ｍ，１Ｈ）；１．９８－１．８４（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，１つの信号がＣＤ_３ＯＤと重複している）δ：１５３．４，１５２．０，１２７．６，１２７．５，１１５．２，１１０．９，５６．６，５６．５，４５．２，３５．３，２９．１，２４．１，１６．２。

【0441】

ＭＳ：ｍ／ｚ３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0442】

化合物２５および２６の合成

【0443】

（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）（イソプロピル）スルファン

【0444】

表題化合物を、１，４－ジブロモ－２，５－ジメトキシベンゼン（１．５０ｍｇ、５．０６８ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｎに従って調製した。表題化合物７９４ｍｇ（５４％）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0445】

３－（４－（イソプロピルチオ）－２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン

【0446】

表題化合物を（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）（イソプロピル）スルファン（７８９ｍｇ、２．７０９ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物５８９ｍｇ（７５％）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0447】

（Ｒ）－３－（４－（イソプロピルチオ）－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（２５）および（Ｓ）－３－（４－（イソプロピルチオ）－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン（２６）

【化31】

【0448】

表題化合物を、３－（４－（イソプロピルチオ）－２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン（５９０ｍｇ、２．０３９ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｉに従って調製した。触媒の濾過および蒸発後に得られた物質を、移動相にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（＋５％Ｅｔ_３Ｎ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。エナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％イソプロパノール／８５％ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分において分離した。分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％イソプロパノール／８５％ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ ２１０ｎＭ；流速：１ｍＬ／分。エナンチオマー１（化合物２６）：Ｒｔ１３．０１ 分（４１ｍｇ、７％）。エナンチオマー２（化合物２５）：Ｒｔ１８．１３分（４０ｍｇ、７％）。両方のエナンチオマーを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩にさらに変換し、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５４．６，１５２．２，１２９．８，１２４．６，１１７．２，１１２．３，５７．２，５６．６，４５．２，３７．４，３５．２，２９．０，２４．１，２３．３。

【0449】

ＭＳ：ｍ／ｚ２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0450】

化合物２７および２８の合成

【0451】

（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）（エチル）スルファン

【0452】

表題化合物を、１，４－ジブロモ－２，５－ジメトキシベンゼン（１．５０ｍｇ、５．０６８ ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｎに従って調製した。表題化合物６１０ｍｇ（４３％）を調製した。

【0453】

３－（４－（エチルチオ）－２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン

【0454】

表題化合物を（４－ブロモ－２，５－ジメトキシフェニル）（エチル）スルファン（５８９ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物４０７ｍｇ（６９％）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0455】

（Ｒ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（エチルチオ）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２７）および（Ｓ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（エルチオ）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２８）

【化32】

【0456】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（エチルチオ）フェニル）ピリジン（４０７ｍｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｉに従って調製した。触媒の濾過および蒸発後に得られた物質を、移動相にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（＋５％Ｅｔ_３Ｎ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。エナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：１５％イソプロパノール／８５％ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分において分離した。分析カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：１５０％イソプロパノール／８５％ヘプタン（＋０．１％ジエチルアミン）；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：１ｍＬ／分。エナンチオマー１（化合物２８）のエナンチオマー：Ｒｔ１４．９２分（４５ｍｇ、１１％）。エナンチオマー２（化合物２７）：Ｒｔ１９．３０分（５９ｍｇ、１４％）。両方のエナンチオマーを、一般手順Ｌを使用して、定量的収率で対応する塩酸塩にさらに変換した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５３．４，１５２．５，１２８．４，１２５．９，１１４．１，１１２．１，５７．１，５６．７，４５．２，３５．２，２９．０，２７．０，２４．１，１４．６９。

【0457】

ＭＳ：ｍ／ｚ２８２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0458】

化合物２９および３０の合成

【0459】

１－ブロモ－２－エトキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0460】

表題化合物を、２－ブロモ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（７００ｍｇ、２．５８３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｊに従って調製した。表題化合物７６７ｍｇ（９９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
３－（２－エトキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0461】

表題化合物を、１－ブロモ－２－エトキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物５４０ｍｇ（７２％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0462】

（Ｒ）－３－（２－エトキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（２９）および（Ｓ）－３－（２－エトキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（３０）

【化33】

【0463】

表題化合物を、３－（２－エトキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物２９）：Ｒｔ８．６５分（８５ｍｇ、３２％）、エナンチオマー２（化合物３０）：Ｒｔ９．４３分（９１ｍｇ、３２％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。この塩酸塩を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒに接続されたＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｏｎｅｘ３０００ＵｌｔｉＭａｔｅ機器を使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ５Ａｍｙｌｏｓｅ－２（２５０×４．６ｍｍ）キラルカラムと２０５、２１０、２５４ｎＭおよび２８０ｎＭのＵＶ検出とによってさらに分析した。ＭＰ Ａ：ヘプタン中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。ＭＰ Ｂ：ＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン（ｖ／ｖ）。流速：正確な立体化学を確実にするために１０％ＭＰ Ｂのアイソクラティックグラジエントを使用して１０．０ｍＬ／分。エナンチオマー１（化合物３０）：Ｒｔ ５．６００、エナンチオマー２（化合物２９）：Ｒｔ６．３１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５３．１，１５１．０，１３５．８，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１３．６，１１１．７（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６５．９，５７．２，４５．２，３５．４，２８．９，２４．０，１５．２。

【0464】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0465】

化合物３１および３２の合成

【0466】

２－ブロモ－５－エチル－４－メトキシフェノール

【0467】

表題化合物を、公知の３－エチル－４－メトキシフェノール（２．０８３ｇ、１３．６８７ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｇに従って調製した。表題化合物１．８１０ｇ（５７％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【0468】

１－ブロモ－４－エチル－２，５－ジメトキシベンゼン

【0469】

表題化合物を、２－ブロモ－５－エチル－４－メトキシフェノール（１．４６ｇ，６．３１８ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｈに従って調製した。表題化合物４００ｇ（２６％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0470】

３－（４－エチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン

【0471】

表題化合物を、１－ブロモ－４－エチル－２，５－ジメトキシベンゼン（４００ｍｇ、１．６３２ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物１６３ｍｇ（４１％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９－７．２８（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0472】

（Ｒ）－３－（４－エチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３１）および（Ｓ）－３－（４－エチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３２）

【化34】

【0473】

表題化合物を、３－（４－エチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物３２）：Ｒｔ１１．３５分（３２ｍｇ、４９％ｍｇ）、エナンチオマー２（化合物３１）：Ｒｔ１４．１０分（３２ｍｇ、４９％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５３．０，１５２．２，１３３．７，１２７．７，１１３．８，１１１．３，５６．６，５６．５，４５．２，３５．３，２９．１，２４．４，２４．１，１４．９。

【0474】

ＭＳ：ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0475】

化合物３３および３４の合成

【0476】

２－ブロモ－４－エトキシ－５－エチルフェノール

【0477】

表題化合物を、公知の３－エチル－４－エトキシフェノール（１．９６ｇ、１１．７９２ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｇに従って調製した。表題化合物９３０ｍｇ（３２％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0478】

１－ブロモ－５－エトキシ－４－エチル－２－メトキシベンゼン

【0479】

表題化合物を、２－ブロモ－４－エトキシ－５－エチルフェノール（９５０ｍｇ、３．８７６ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｈに従って調製した。表題化合物８６０ ｇ（８６％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．００（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0480】

３－（５－エトキシ－４－エチル－２－メトキシフェニル）ピリジン

【0481】

表題化合物を、１－ブロモ－５－エトキシ－４－エチル－２－メトキシベンゼン（８６０ｍｇ、３．１３９ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３８０ｍｇ（４４％）を調製した。

【0482】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0483】

（Ｒ）－３－（５－エトキシ－４－エチル－２－メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３３）および（Ｓ）－３－（５－エトキシ－４－エチル－２－メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３４）

【化35】

【0484】

表題化合物を、３－（５－エトキシ－４－エチル－２－メトキシフェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物３４）：Ｒｔ１０．０６分（２２ｍｇ、１３％）、エナンチオマー２（化合物３３）：Ｒｔ１４．３５分（２０ｍｇ、１１％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５２．２，１５２．２，１３４．１，１２７．７，１１３．７，１１２．８，６５．７，５６．５，４９．４，４５．２，３５．２，２９．２，２４．４，２４．１，１５．４，１５．０。

【0485】

ＭＳ：ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0486】

化合物３５の合成

【0487】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリジン

【0488】

表題化合物を、１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物５２１ｍｇ（９９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）。

【0489】

ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0490】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン塩酸塩（３５）

【化36】

【0491】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリジン（５１５ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｉに従って調製した。表題化合物を、分取ＨＰＬＣ：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×１９ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ＋０．１％ ＨＣＯＯＨ；溶出：勾配３０％～５０％ＭｅＯＨ（＋０．１％ ＨＣＯＯＨ）、４５分；検出：ＵＶ ２１０ｎＭ；流速：２０ｍＬ／分で精製した。単一のジアステレオマーを得た。少量の画分を廃棄した。生成物を含む画分を蒸発させた。ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を残渣に添加し、Ｅｔ_２Ｏ層を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏに溶解し、エーテル性ＨＣｌ（２Ｍ、２ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を遠心分離した。上清を廃棄し、固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。表題化合物８３ｍｇ（１４％）を調製した。単離されたジアステレオマーの相対立体化学（すなわち、シスまたはトランスのいずれか）は解明されなかった。ジアステレオマーのエナンチオマーを分離することはできなかった。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．０，１５１．７，１３４．８，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ，１１８．９（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１１４．３，１１０．２（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５７．２，５６．６，５１．３，３８．９，３８．４，２４．０，２１．７，１０．３。

【0492】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0493】

化合物３６の合成

【0494】

３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピリジン

【0495】

表題化合物を、１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３０８ｍｇ（５９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0496】

シスまたはトランス３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピペリジン塩酸塩（３６）

【化37】

【0497】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－メチルピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。ジアステレオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。単一のジアステレオマーを単離した。ジアステレオマー１：Ｒｔ１９．０７分（１７ｍｇ、１１％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。単離されたジアステレオマーの相対立体化学（すなわち、シスまたはトランスのいずれか）は解明されなかった。ジアステレオマーのエナンチオマーを分離することはできなかった。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：１５３．２，１５１．７，１３５．３，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１３．６，１１０．６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５７．１，５６．７，５０．７，４８．２，３７．４，３５．１，３０．６，１８．９。

【0498】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0499】

化合物３７および３８の合成

【0500】

５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリジン

【0501】

表題化合物を、１－ブロモ－２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３３５ｍｇ（６４％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0502】

５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン

【0503】

表題化合物を、５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピリジン（３３５ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｉに従って調製した。表題化合物３１５ｍｇ（９２％）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0504】

シスおよびトランス５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン塩酸塩

【化38】

【0505】

Ｂｏｃ保護を、５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン（１８１ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｋに従って行った。表題化合物２１３ｍｇ（８８％）を調製した。Ｂｏｃ保護ジアステレオマーを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分で分離した。２つの画分を単離した。Ｂｏｃ－ジアステレオマー１：Ｒｔ８．８９（６９ｍｇ、３１％）およびＢｏｃ－ジアステレオマー２：Ｒｔ １６．９９（６５ｍｇ、３０％）。Ｂｏｃ－ジアステレオマー１を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂｏｃ－ジアステレオマー１、６９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｌに従って脱保護した。表題化合物３２ｍｇ（５５％）を調製した。相対立体化学はさらには解明されなかった。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．２，１５１．８，１３５．４，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１４．１，１１０．５９（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５７．２，５６．６，４９．２，４２．６，３６．２，２８．９，２３．２，１４．６。

【0506】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0507】

Ｂｏｃ－ジアステレオマー２を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂｏｃ－ジアステレオマー２、６５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）から出発して一般手順Ｌに従って脱保護した。表題化合物２７ｍｇ（５０％）を調製した。単離されたジアステレオマーの相対立体化学はさらには解明されなかった。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｓ，３Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．２，１５１．８，１３５．４，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１８．９０（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１１４．１，１１０．６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５７．２，５６．６，４９．２，４２．６，３６．２，２８．９，２３．２，１４．６。

【0508】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0509】

化合物３９の合成

【0510】

１－ブロモ－２－（フルオロメトキシ）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0511】

撹拌棒を装備し、アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥丸底フラスコに、２－ブロモ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（７００ｍｇ、２．５８３ ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４ｍＬ）を装入した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２６２ｇ、３．８７４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封した後、セプタムを通して注射器でＩＣＨ_２Ｆ（０．１８６ｍＬ、２．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの移動相を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物６０４ｍｇ（７７％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。

【0512】

３－（２－（フルオロメトキシ）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0513】

表題化合物を、１－ブロモ－２－（フルオロメトキシ）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０４ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物５１７ｍｇ（８６％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７４（ｓ，１Ｈ）；８．６４（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；５．５８（ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0514】

（Ｓ）－３－（２－（フルオロメトキシ）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン（３９）

【化39】

【0515】

表題化合物を、３－（２－（フルオロメトキシ）－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。単一のエナンチオマーのみを単離した。エナンチオマー１：Ｒｔ１６．１７分（３０ｍｇ、３３％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．８８（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５５．３，１４８．６，１３７．９，１２４．５（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１９．３（ｑ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ），１１６．２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１１３．１，１０３．４，（ｄ，Ｊ＝２１８．３Ｈｚ），５７．１，４５．１，３５．１，２９．１，２３．９。

【0516】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0517】

化合物４０および４１の合成

【0518】

１－ブロモ－２，５－ジエトキシ－４－エチルベンゼン

【0519】

表題化合物を、２－ブロモ－５－エチル－４－エトキシフェノール（９３０ｍｇ、３．７９４ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｊに従って調製した。表題化合物４０７ｍｇ（３９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。

【0520】

３－（２，５－ジエトキシ－４－エチルフェニル）ピリジン

【0521】

表題化合物を、１－ブロモ－２，５－ジエトキシ－４－エチルベンゼン（４０７ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物２８７ｍｇ（７１％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８１－８．７６（ｍ，１Ｈ）；８．５５－８．４９（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；４．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３６－１．２１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0522】

（Ｒ）－３－（２，５－ジエトキシ－４－エチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（４０）および（Ｒ）－３－（２，５－ジエトキシ－４－エチルフェニル）ピペリジン塩酸塩（４１）

【化40】

【0523】

表題化合物を、３－（２，５－ジエトキシ－４－エチルフェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物４１）：Ｒｔ８．０４分（４９ｍｇ、３１％）、エナンチオマー２（化合物４０）：Ｒｔ１０．０６分（３０ｍｇ、１８％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５２．３，１５１．５，１３４．１，１２７．９，１１４．９，１１２．６，６５．７，６５．５，４５．２，３５．３，２９．２，２４．４，２４．１，１５．４，１５．０。

【0524】

ＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0525】

化合物４２および４３の合成

【0526】

１－ブロモ－２－エトキシ－４－エチル－５－メトキシベンゼン

【0527】

表題化合物を、２－ブロモ－５－エチル－４－メトキシフェノール（１．００ｇ、４．３２７ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｊに従って調製した。表題化合物８１３ｍｇ（７２％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．００（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0528】

３－（２－エトキシ－４－エチル－５－メトキシフェニル）ピリジン

【0529】

表題化合物を、１－ブロモ－２－エトキシ－４－エチル－５－メトキシベンゼン（８１３ｍｇ、３．１３４ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物５４３ｍｇ（６７％）を調製した。

【0530】

^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0531】

（Ｒ）－３－（２－エトキシ－４－エチル－５－メトキシフェニル）ピペリジン（４２）および（Ｓ）－３－（２－エトキシ－４－エチル－５－メトキシフェニル）ピペリジン（４３）

【化41】

【0532】

表題化合物を、３－（２－エトキシ－４－エチル－５－メトキシフェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物４３）：Ｒｔ８．９９分（５０ｍｇ、３４％）、エナンチオマー２（化合物４２）：Ｒｔ１１．４８分（４９ｍｇ、３６％）．カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１４－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５，２Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５３．０，１５１．５，１３３．７，１２８．０，１１５．０，１１１．２，６６．５，５６．６，４５．２，３５．３，２９．２，２４．３，２４．１，１５．４，１５．０。

【0533】

ＭＳ：ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0534】

化合物４４および４５の合成

【0535】

２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール

【0536】

表題化合物を、市販の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール（８．００ｇ、４４．４２０ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｇに従って調製した。表題化合物５．１５ｇ（４５％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0537】

１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0538】

表題化合物を、２－ブロモ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（８．６７ｇ、３３．４８３ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｈに従って調製した。表題化合物６．１０ｇ（６７％）を調製した。

【0539】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0540】

３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0541】

表題化合物を、１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．００ｇ、７．３２５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物１．５１ｇ（７６％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0542】

３－（２－メトキシ－５－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0543】

表題化合物を、３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（７００ｍｇ、２．５８１ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｏに従って調製した。表題化合物５１５ｍｇ（６７％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３００［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0544】

（Ｒ）－３－（２－メトキシ－５－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（４４）および（Ｓ）－３－（２－メトキシ－５－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（４５）

【化42】

【0545】

表題化合物を、３－（２－メトキシ－５－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物４５）：Ｒｔ７．９４分（９０ｍｇ、１４％）、エナンチオマー２（化合物４４）：Ｒｔ９．７１分（８８ｍｇ、１４％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的（ｑｕａｎｔａｔｉｖｅ）収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５６．７，１３４．８，１３１．８，１３０．８（ｑ，Ｊ＝３０．４Ｈｚ），１３０．１，１２５．１（ｑ，Ｊ＝２７３．１Ｈｚ），１１０．４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５６．５，４５．２，３５．２，２８．７，２４．０，１８．４。

【0546】

ＭＳ：ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0547】

化合物４６および４７の合成

【0548】

３－（２－メトキシ－５－（エチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0549】

表題化合物を、３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン（７００ｍｇ、２．５８１ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｏに従って調製した。表題化合物４６０ｍｇ（５７％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0550】

（Ｒ）－３－（２－メトキシ－５－（エチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（４６）および（Ｓ）－３－（２－メトキシ－５－（エチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（４７）

【化43】

【0551】

表題化合物を、３－（２－メトキシ－５－（エチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物４７）：Ｒｔ９．５９分（９０ｍｇ、９％）、エナンチオマー２（化合物４６）：Ｒｔ１１．０９分（９８ｍｇ、１０）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５７．２，１３４．６，１３４．５，１３２．６（ｑ，Ｊ＝２９．９Ｈｚ），１２７．８，１２５．０（ｑ，Ｊ＝２７３．０Ｈｚ），１１０．３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５６．５，４５．１，３５．０，３０．８，２８．８，２３．９，１４．６。

【0552】

ＭＳ：ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0553】

化合物４８および４９の合成

【0554】

３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0555】

表題化合物を、４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３９１ｍｇ（７９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0556】

（Ｒ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（４８）および（Ｓ）－３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（４９）

【化44】

【0557】

表題化合物を、３－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジンから出発して、一般手順Ｉに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物４９）：Ｒｔ１０．１５分（１３１ｍｇ、４９％）、エナンチオマー２（化合物４８）：Ｒｔ１３．２２分（１２２ｍｇ、４５％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，２Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５９．３，１４８．９，１２８．４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１２５．１（ｑ，Ｊ＝２７１．３Ｈｚ），１１９．７，１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１．１ Ｈｚ），１１２．５，５６．６，４５．０，４１．６，３０．６，２３．８。

【0558】

ＭＳ：ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0559】

化合物５０および５１の合成

【0560】

（Ｒ）－３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５０）および（Ｓ）－３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５１）

【化45】

【0561】

表題化合物を、３－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物５１）：Ｒｔ９．３８分（３６ｍｇ、２３％ｍｇ）、エナンチオマー２（化合物５０）：Ｒｔ １８．１６分（３８、２０％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．２９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８１（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５５．２（ｄ，Ｊ＝２４７．６Ｈｚ），１５４．５，１３７．０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１２４．０（ｑ，Ｊ＝２７１．３Ｈｚ），１１８．０（ｔｄ，Ｊ＝３３．１，１３．５Ｈｚ），１１７．３（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ），１０９．７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５６．９，４５．１，３４．９，２８．７，２３．８。

【0562】

ＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0563】

化合物５２および５３の合成

【0564】

３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン

【0565】

表題化合物を、１－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９６０ ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３９２ｍｇ（７９％）を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ２５４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0566】

（Ｒ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５２）および（Ｓ）－３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５３）

【化46】

【0567】

表題化合物を、３－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジンから出発して、一般手順Ｉに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：５％イソプロパノール／９５％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１（化合物５３）：Ｒｔ９．１１分（２２ｍｇ、３１％）、エナンチオマー２（化合物５２）：Ｒｔ１０．３１分（１９ｍｇ、３２％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ；１つのシグナルがＣＤ_３ＯＤと重複している）δ１５８．７，１３４．５，１３１．８（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），１２８．９，１２５．５（ｑ，Ｊ＝２７１．４Ｈｚ），１１８．７（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１０８．５（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５６．４，４５．２，３５．０，２８．９，２４．０。

【0568】

ＭＳ：ｍ／ｚ２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0569】

化合物５４および５５の合成

【0570】

１－ブロモ－２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン

【0571】

アルゴンをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、２－ブロモ－４－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（１．００ｇ、３．６９０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．６０６ｇ、１１．０６９ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（５５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ブロモシクロプロパン（１．１７８ｍＬ、１．７８５ｇ、１４．７５８ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）を装入した。反応物を１５０℃で１０時間加熱した。完了したら、反応物を周囲温度まで冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ 飽和水溶液に注ぎ入れ、ＮＨ_４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ移動相を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物５９０ｍｇ（５１％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８１（ｍ，４Ｈ）。

【0572】

ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート

【0573】

アルゴンガスをバックフィルした火炎乾燥マイクロ波バイアルに、グローブボックス内でｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１７３ｇ、３．７９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＊ＤＣＭ（７７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、Ｋ_２ＣＯ_３（５２４ｍｇ、３．７９３ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５９０ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）を装入し、密封した。脱気したＨ_２Ｏ（３．５ｍＬ）およびジオキサン（７ｍＬ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を用いて１００℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物をシリカパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでさらに溶出して、真空中で蒸発させた。残渣を、Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ移動相を用いて、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物７３５ｍｇ（８９％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．９４－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．８２－０．７２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0574】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0575】

撹拌棒を備えた丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１当量）およびＥｔＯＨ（７ ｍＬ）を装入し、次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（５９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を添加した。フラスコを排気し、Ｈ_２を８回バックフィルし、次いで、Ｈ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。完了したら、触媒を濾別し、揮発性物質を真空中で蒸発させた。残渣を分取で精製した。ＨＰＬＣ：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×１９ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ＋０．１％ＡｃＯＨ；溶出：勾配２０％～８０％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＡｃＯＨ）、１時間；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：２０ｍＬ／分。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２２－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．５２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．８７－０．６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0576】

（Ｒ）－３－（２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５４）および（Ｓ）－３－（２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩（５５）

【化47】

【0577】

表題化合物を、３－（２－シクロプロポキシ－５－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－１－カルボキシレートから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。化合物５５：Ｒｔ７．７４分（３５ｍｇ、５３％）。化合物５４：Ｒｔ９．８５分（３６ｍｇ、５３％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させ、表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．００（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，３Ｈ），０．８８－０．７２（ｍ，４Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．４，１５０．９，１３５．３，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１３．５，１１２．４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５７．２，５２．５，４８．７，４５．２，３５．３，２８．８，２３．９，６．８。

【0578】

ＭＳ：ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0579】

化合物５６および５７の合成

【0580】

２－ブロモ－５－ブチル－４－メトキシフェノール

【0581】

表題化合物を、公知の３－ブチル－４－メトキシフェノール（１．１５ｇ、６．３８０ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｇに従って調製した。表題化合物９３４ｍｇ（５６％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0582】

１－ブロモ－４－ブチル－２，５－ジメトキシベンゼン

【0583】

表題化合物を、２－ブロモ－５－ブチル－４－メトキシフェノール（９３４ｍｇ、３．６０４ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｈに従って調製した。表題化合物３４３ｇ（３５％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

【0584】

３－（４－ブチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピリジン

【0585】

表題化合物を、１－ブロモ－４－ブチル－２，５－ジメトキシベンゼン（３４０ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）から出発して、一般手順Ｆに従って調製した。表題化合物３０８ｍｇ（９１％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．６９－２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．６７－１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0586】

（Ｒ）－３－（４－ブチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（５６）および（Ｓ）－３－（４－ブチル－２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（５７）

【化48】

【0587】

表題化合物を、３－（４－ブチル２，５－ジメトキシフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから出発して、一般手順Ｌに従って調製した。エナンチオマーを、一般手順Ｋを用いて対応するｔｅｒｔ－ブチルカルボキシレートに変換し、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：２％イソプロパノール／９８％ヘプタン；溶出：アイソクラティック；検出：ＵＶ２１０ｎＭ；流速：４０ｍＬ／分を使用して分離した。エナンチオマー１：Ｒｔ８．０８分（９０、４８％ｍｇ）、エナンチオマー２：Ｒｔ１１．１５分（１００ｍｇ、５２％）。カルボキシレートを、一般手順Ｌを使用して対応する塩酸塩として遊離させた。表題化合物を定量的収率で得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ６．７８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．１，１５２．０，１３２．３，１２７．７，１１４．４，１１１．３，５６．６，５６．５，４５．２，３５．２，３３．５，３０．９，２４．１，２３．６，１４．３。

【0588】

ＭＳ：ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0589】

（Ｒ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－エチルピペリジン（５８）

【化49】

【0590】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩 エナンチオマー２（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒドから出発して、一般手順Ｍに従って調製した。表題化合物５４ｍｇ（９２％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．２，１５１．７，１３５．２，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．６Ｈｚ），１１８．９（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１１３．８，１１０．７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５７．２，５６．８，５６．６，５３．７，５３．２，３６．０，２８．６，２４．５，９．６。

【0591】

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0592】

（Ｓ）－３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－エチルピペリジン（５９）

【化50】

【0593】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩 エナンチオマー１（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒドから出発して、一般手順Ｍに従って調製した。表題化合物５７ｍｇ（９７％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．２，１５１．７，１３５．１，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１８．９（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１１３．８，１１０．７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５７．２，５６．８，５６．６，５３．７，５３．２，３６．０，２８．６，２４．５，９．６。

【0594】

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0595】

（Ｒ）３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチルピペリジン（６０）

【化51】

【0596】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩 エナンチオマー２（３４ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）およびホルマリンから出発して、一般手順Ｍに従って調製し、表題化合物２７ｍｇ（８５％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．２，１５１．７，１３５．０，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．７Ｈｚ），１１９．０（ｑ，Ｊ＝３１．１Ｈｚ），１１３．７，１１０．６（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５８．７，５７．２，５６．７，５５．６，４４．３，３６．２，２８．０，２４．７。

【0597】

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0598】

（Ｓ）３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１－メチルピペリジン（６１）

【化52】

【0599】

表題化合物を、３－（２，５－ジメトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン塩酸塩 エナンチオマー１（４０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびホルマリンから出発して、一般手順Ｍに従って調製し、表題化合物３５ｍｇ（９４％）を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，３Ｈ）。^１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１５３．２，１５１．７，１３５．０，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７１．５Ｈｚ），１１９．０（ｑ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ），１１３．７，１１０．７（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５８．７，５７．２，５６．７，５５．５，４４．３，３６．２，２８．１，２４．７。

【0600】

ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0601】

エナンチオマー同一性の解明

【0602】

分離したエナンチオマーの絶対立体化学を解明するために、例として５９および５８のＸ線結晶構造を生成した。化合物５９（最も速く溶出するエナンチオマー）は（Ｓ）－エナンチオマーであると決定され、化合物５８（最も遅く溶出するエナンチオマー）は（Ｒ）エナンチオマーであると決定された。残りの化合物の立体化学を、溶出の順序（すなわち、保持時間に基づく初期または二次溶出）に基づいて割り当てた。

【0603】

塩酸塩を用いたＸＲＤ分析に適した結晶の調製

【0604】

１０ｍＬバイアル中で、基質（２０～４０ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／クロロホルム（１：１）（３～４ｍＬ）に溶解した。バイアルを、ゴム製セプタムインサートを備えたスクリューキャップで密封した。プリズム状結晶の形成が観察されるまで、サンプルを７２時間にわたって蒸発させた。

【0605】

化合物５８および５９のＸ線構造の生成

【0606】

適切な結晶０．１８×０．１３×０．１１ｍｍ３を選択し、適切な支持体に取り付け、Ｒｉｇａｋｕ、ＸｔａＬＡＢ Ｓｙｎｅｒｇｙ、Ｄｕａｌｆｌｅｘ、ＨｙＰｉｘ回折計を使用して分析した。データ収集中、結晶を一定のＴ＝１５０．０（１）Ｋに保った。Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｐｈａｓｉｎｇ溶液法を用いて、ＳｈｅｌＸＴ構造解明プログラム^１７を用いて構造を解明した。モデルを、Ｇａｕｓｓ－Ｎｅｗｔｏｎ最小化^１８を使用してプログラムｏｌｅｘ２．ｒｅｆｉｎｅのバージョンで改良した。

【0607】

本発明の実施形態（項目）

【0608】

１．
一般式（ＩＩＩ）の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩：

【化53】

式中、
Ｘは、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
＊は、キラル中心が存在する場合、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
ｎは、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0609】

２．
ｎが、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し、但し、ｎ＝３である場合、＊が、（Ｒ）立体異性体を表す、項目１に記載の５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト。

【0610】

３．
ｎが値３を有する整数であり、ピペリジンを形成し、（＊）が一般式（ＩＩ）の（Ｓ）立体異性体を表す、項目１に記載の選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト

【化54】

【0611】

４．
Ｘが、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、エチニル、フルオロエチニルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；Ｒ^１およびＲ^２が独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚが０、１、２または３であり；ならびにＲ^３が独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0612】

５．
Ｘが、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0613】

６．
Ｘが、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される、項目１から５のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0614】

７．
Ｘが、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、エチルおよびＣＦ_３からなる群から選択される、項目１から６のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0615】

８．
Ｘが、Ｉ、ＣＮおよびＣＦ_３からなる群から選択される、項目１から７のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0616】

９．
ＸがＣＦ_３である、項目１から８のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0617】

１０．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルおよびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0618】

１１．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0619】

１２．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｏ、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択される、項目１から１１のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0620】

１３．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、ＯおよびＣＨ_３からなる群から選択される、項目１から１２のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0621】

１４．
Ｒ^１およびＲ^２が独立して、非存在（欠失している）、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0622】

１５．
Ｒ^１およびＲ^２が独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択され、Ｙ^１およびＹ^２がＯである、項目１から１４のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0623】

１６．
ｚが０、１、２または３である、項目１から１５のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0624】

１７．
ｚが０、１または２である、項目１から１６のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0625】

１８．
ｚが０または１である、項目１から１７のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0626】

１９．
ｚが０である、項目１から１８のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0627】

２０．
Ｒ^３が独立して、Ｆ、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0628】

２１．
Ｒ^３が独立して、ＦまたはＣＨ_３から選択される、項目１から１８のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0629】

２２．
Ｒ^３がＣＨ_３である、項目１から１８のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0630】

２３．
Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイで測定した場合に１００ｎＭ未満の５－ＨＴ_２Ａ ＥＣ_５０値を有する、項目１から２２のいずれか一項に記載の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0631】

２４．
医薬としての使用のための一般式（ＩＩＩ） の５－ＨＴ_２Ａアゴニスト、またはその薬学的に許容され得る塩：

【化55】

式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）、Ｓ－（Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル）、Ｓ－（Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル）、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニルおよびＣ_２－Ｃ_５フルオロアルキニルからなる群から選択され；
Ｙ^１およびＹ^２は独立して、Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１は、Ｙ^１がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^２は、Ｙ^２がＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキルまたはハロゲンである場合には存在せず；
Ｒ^１およびＲ^２が存在する場合、これらは独立して、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、Ｃ_１－Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルケニル、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２－Ｃ_５フルオロアルキニル、Ｃ_３－Ｃ_５シクロアルキルおよびＣ_３－Ｃ_５フルオロシクロアルキルからなる群から選択され；
＊は、キラル中心が存在する場合、（Ｒ）もしくは（Ｓ）立体異性体またはそれらの任意の混合物を表し；
ｎは、１、２、３または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環系を形成し；
ｚは、Ｒ^３基の数を表し、０、１、２、３または４の値を有する整数であり；
Ｒ^３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニルおよびＣ_２－Ｃ_３アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３であり；
ただし、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも一方がＯまたはＳとして選択されることを条件とする。

【0632】

２５．
ｎが、１、２または４の値を有する整数であり、アゼチジン、ピロリジンまたはアゼパン環系を形成する、項目２４に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａ／５－ＨＴ_２Ｃアゴニスト。

【0633】

２６．
ｎが値３を有する整数であり、ピペリジンを形成し、（＊）が一般式（ＩＩ）の（Ｓ）立体異性体を表す、項目２４に記載の使用のための選択的５－ＨＴ_２Ａアゴニスト

【化56】

【0634】

２７．
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、エチニル、フルオロエチニルおよびシクロプロピルからなる群から選択され；Ｒ^１およびＲ^２が独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３フルオロアルキル、およびＣ_３－Ｃ_５シクロアルキルからなる群から選択され；ｚが０、１または２であり；ならびにＲ^３が独立して、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルまたはＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルから選択される、項目２４から２６のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0635】

２８．
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよびＣ_２－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択される、項目２４から２７のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0636】

２９．
Ｘが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、Ｃ_２－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される、項目２４から２８のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0637】

３０．
Ｘが、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｓ－ＣＨ_３、Ｓ－ＣＦ_３、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択される、項目２４から２９のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0638】

３１．
Ｘが、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ_３からなる群から選択される、項目２４から３０のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0639】

３２．
ＸがＣＦ_３である、項目２４から３１のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0640】

３３．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｏ、Ｓ、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルおよびＣ_１－Ｃ_２フルオロアルキルからなる群から選択される、項目２４から３２のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0641】

３４．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択される、項目２４から３３のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0642】

３５．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、Ｏ、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択される、項目２４から３４のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0643】

３６．
Ｙ^１およびＹ^２が独立して、ＯおよびＣＨ_３からなる群から選択される、項目２４から３５のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0644】

３７．
Ｒ^１およびＲ^２が独立して、非存在、またはＣ_１－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択されるかのいずれかである、項目２４から３６のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0645】

３８．
Ｒ^１およびＲ^２が独立して、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルおよびＣ_１－Ｃ_３フルオロアルキルからなる群から選択され、Ｙ^１およびＹ^２がＯである、項目２４から３７のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0646】

３９．
ｚが０、１、２または３である、項目２４から３８のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0647】

４０．
ｚが０、１または２である、項目２４から３９のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0648】

４１．
ｚが０または１である、項目２４から４０のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0649】

４２．
ｚが０である、項目２４から４１のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0650】

４３．
Ｒ^３が独立して、Ｆ、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択される、項目２４から４１のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0651】

４４．
Ｒ^３が独立して、ＦおよびＣＨ_３からなる群から選択される、項目２４から４１のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0652】

４５．
Ｒ^３がＣＨ_３である、項目２４から４１のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0653】

４６．
Ｃａ^２＋／Ｆｌｕｏ－４アッセイで測定した場合に１００ｎＭ未満の５－ＨＴ_２Ａ ＥＣ_５０値を有する、項目２４から４１のいずれか一項に記載のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0654】

４７．
うつ病性障害の治療における、項目２４から４６のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0655】

４８．
ＭＤＤの治療における、項目２４から４７のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0656】

４９．
治療抵抗性うつ病の治療における、項目２４から４８のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0657】

５０．
医薬が、０．１ｍｇ～５００ｍｇの用量範囲で規則的な間隔で投与される、項目２４から４９のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0658】

５１．
規則的な間隔が、１日１回、１週間に１回、２週間に１回および１ヶ月に１回からなる群から選択される、項目２４から５０のいずれか一項に記載の使用のための５－ＨＴ_２Ａアゴニスト。

【0659】

５２．
項目１から５１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体と、任意選択的に１つ以上の賦形剤とを含む、医薬組成物。

【0660】

参考文献
（１）Ｔｕｐｐｅｒ，Ｋ．Ｗ．；Ｗｏｏｄ，Ｅ．；Ｙｅｎｓｅｎ，Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｗ．Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ａ Ｒｅ－Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｒａｄｉｇｍ．ＣＭＡＪ ２０１５，１８７（１４），１０５４－１０５９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１５０３／ｃｍａｊ．１４１１２４．
（２）Ｃａｒｈａｒｔ－Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｂｏｌｓｔｒｉｄｇｅ，Ｍ．；Ｒｕｃｋｅｒ，Ｊ．；Ｄａｙ，Ｃ．Ｍ．Ｊ．；Ｅｒｒｉｔｚｏｅ，Ｄ．；Ｋａｅｌｅｎ，Ｍ．；Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ，Ｍ．；Ｒｉｃｋａｒｄ，Ｊ．Ａ．；Ｆｏｒｂｅｓ，Ｂ．；Ｆｅｉｌｄｉｎｇ，Ａ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ｗｉｔｈ Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ａｎ Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１６，３（７），６１９－６２７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ２２１５－０３６６（１６）３００６５－７．
（３）Ｍａｄｓｅｎ，Ｍ．Ｋ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｐ．Ｍ．；Ｂｕｒｍｅｓｔｅｒ，Ｄ．；Ｄｙｓｓｅｇａａｒｄ，Ａ．；Ｓｔｅｎｂａｋ，Ｄ．Ｓ．；Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，Ｓ．；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｓ．Ｓ．；Ｌｅｈｅｌ，Ｓ．；Ｌｉｎｎｅｔ，Ｋ．；Ｓｖａｒｅｒ，Ｃ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｅｄｅｌｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ２Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ａｎｄ Ｐｌａｓｍａ Ｐｓｉｌｏｃｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１９，４４（７），１３２８－１３３４．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１３８６－０１９－０３２４－９．
（４）Ｌｅｔｈ－Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．；Ｇａｂｅｌ－Ｊｅｎｓｅｎ，Ｃ．；Ｇｉｌｌｉｎｇｓ，Ｎ．；Ｌｅｈｅｌ，Ｓ．；Ｈａｎｓｅｎ，Ｈ．Ｄ．；Ｋｎｕｄｓｅｎ，Ｇ．Ｍ．；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｆａｔｅ ｏｆ Ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｉｃ ＮＢＯＭｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１６，２９（１），９６－１００．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ａｃｓ．ｃｈｅｍｒｅｓｔｏｘ．５ｂ００４５０．
（５）Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．；Ｄｅｋｋｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｖａｌｅｎｔｉ，Ｅ．Ｓ．；Ａｒｂｅｌｏ Ｃｒｕｚ，Ｆ．Ａ．；Ｃｏｒｒｅａ，Ａ．Ｍ．；Ｐｏｋｌｉｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｐｏｋｌｉｓ，Ａ．Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ ＮＢＯＭｅ Ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ－Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃｓ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．Ｍａｒｃｈ １，２０１５，ｐｐ １２９－１３９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｐｓｙｍ．２０１４．１１．００２．（６）
Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ，Ａ．Ｌ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．Ｂ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ５－ＨＴ２Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｐｈｅｎｙｌａｌｋｙｌａｍｉｎｅ Ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，７０，２１８－２２７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．２０１３．０１．０１４．
（７）Ｈａｌｂｅｒｓｔａｄｔ，Ａ．Ｌ．；Ｖａｎ Ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅｎ，Ｉ．；Ｒｕｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｒｉｓｂｒｏｕｇｈ，Ｖ．Ｂ．；Ｇｉｎｇｒｉｃｈ，Ｊ．Ａ．；Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．Ａ．；Ｐｏｗｅｌｌ，Ｓ．Ｂ．５－ＨＴ ２Ａ ａｎｄ ５－ＨＴ ２Ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ Ｅｘｅｒｔ Ｏｐｐｏｓｉｎｇ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００９，３４（８），１９５８－１９６７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｎｐｐ．２００９．２９．
（８）Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ，Ｄ．Ｈ．；Ｗｅｇｅｎｅｒ，Ｇ．Ｔｈｅ Ｆｌｉｎｄｅｒｓ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｌｉｎｅ Ｒａｔ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－２５ Ｙｅａｒｓ ａｎｄ Ｓｔｉｌｌ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１３，ｐｐ １４３－１５５．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１２４／ｐｒ．１１１．００５３９７．
（９）Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｙ．；Ａｒａｋｉ，Ｈ．；Ｇｏｍｉｔａ，Ｙ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＡＣＴＨ ｏｎ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ，Ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｌｉｔｈｉｕｍ ｏｎ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｒａｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｒｃｅｄ Ｓｗｉｍ Ｔｅｓｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００２，７１（１－２），６３－６９．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／Ｓ００９１－３０５７（０１）００６２５－６．
（１０）Ｊｅｎｓｅｎ，Ａ．Ａ．；Ｐｌａｔｈ，Ｎ．；Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｍ．Ｈ．Ｆ．；Ｉｓｂｅｒｇ，Ｖ．；Ｋｒａｌｌ，Ｊ．；Ｗｅｌｌｅｎｄｏｒｐｈ，Ｐ．；Ｓｔｅｎｓｂｏｌ，Ｔ．Ｂ．；Ｇｌｏｒｉａｍ，Ｄ．Ｅ．；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．；Ｆｒｏｌｕｎｄ，Ｂ．Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ－ａｎｄ Ｏ－Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ５，６，７，８－Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－４ Ｈ－Ｉｓｏｘａｚｏｌｏ［４，５－ｄ ］Ａｚｅｐｉｎ－３－Ｏｌ Ａｎａｌｏｇｕｅｓ：Ｎｏｖｅｌ ５－ＨＴ _２Ａ ／５－ＨＴ _２Ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｏ－Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６（３），１２１１－１２２７．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ｊｍ３０１６５６ｈ．
（１１）Ｒｏｔｈ Ｂ．Ｌ．．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｓｙｃｈｉａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｐｒｏｇｒａｍ，Ａｓｓａｙ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｂｏｏｋ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ＩＩＩ，Ｍａｒｃｈ ２０１８
（１２）Ｃａｎａｌ，ＣＥ，Ｍｏｒｇａｎ，Ｄ．Ｈｅａｄ－ｔｗｉｔｃｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｈａｌｌｕｃｉｎｏｇｅｎ ２，５－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－４－ｉｏｄｏａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｈｉｓｔｏｒｙ，ａ ｒｅ－ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ ｉｔｓ ｕｔｉｌｉｔｙ ａｓ ａ ｍｏｄｅｌ．Ｄｒｕｇ Ｔｅｓｔ Ａｎａｌ．２０１２，Ｊｕｌ－Ａｕｇ；４（７－８）：５５６－７６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｄｔａ．１３３３
（１３）Ｄｅｔｋｅ ＭＪ，Ｒｉｃｋｅｌｓ Ｍ，Ｌｕｃｋｉ Ｉ．Ａｃｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９５，（Ｂｅｒｌ）１２１（１）：６６－７２．ｄｏｉ：１０．１００７／ｂｆ０２２４５５９２
（１４）Ｐｅｒｅｉｒａ ＶＳ，Ｊｏｃａ ＳＲＬ，Ｈａｒｖｅｙ ＢＨ，Ｅｌｆｖｉｎｇ Ｂ，Ｗｅｇｅｎｅｒ Ｇ．Ｅｓｋｅｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ，ｈａｖｅ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅ ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒ．２０１９，３１（５）：２５８－２６５．ｄｏｉ：１０．１０１７／ｎｅｕ．２０１９．２５
（１５）Ｓａｒｄ，Ｈ．；Ｋｕｍａｒａｎ，Ｇ．；Ｍｏｒｅｎｃｙ，Ｃ．；Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．；Ｔｏｔｈ，Ｂ．Ａ．；Ｈｅ，Ｐ．；Ｓｈｕｓｔｅｒ，Ｌ．ＳＡＲ ｏｆ ｐｓｉｌｏｃｙｂｉｎ ａｎａｌｏｇｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ５－ＨＴ_２Ｃ ａｇｏｎｉｓｔ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５ ４５５５－４５５９．
（１６）Ｂｅｓｎａｒｄ Ｊ，Ｒｕｄａ ＧＦ，Ｓｅｔｏｌａ Ｖ，Ａｂｅｃａｓｓｉｓ Ｋ，Ｒｏｄｒｉｇｕｉｚ ＲＭ，Ｈｕａｎｇ ＸＰ，Ｎｏｒｖａｌ Ｓ，Ｓａｓｓａｎｏ ＭＦ，Ｓｈｉｎ ＡＩ，Ｗｅｂｓｔｅｒ ＬＡ，Ｓｉｍｅｏｎｓ ＦＲ，Ｓｔｏｊａｎｏｖｓｋｉ Ｌ，Ｐｒａｔ Ａ，Ｓｅｉｄａｈ ＮＧ，Ｃｏｎｓｔａｍ ＤＢ，Ｂｉｃｋｅｒｔｏｎ ＧＲ，Ｒｅａｄ ＫＤ，Ｗｅｔｓｅｌ ＷＣ，Ｇｉｌｂｅｒｔ ＩＨ，Ｒｏｔｈ ＢＬ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＡＬ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１２ Ｄｅｃ １３；４９２（７４２８）：２１５－２０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１６９１．
（１７）Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．２０１５．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１，３－８．
（１８）Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．，Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．，Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ，Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．＆Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．２００９，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．４２，３３９－３４１．
（１９）Ｐｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２８：１３．

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】