特許 7566870 酵素阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-04

(45)【発行日】2024-10-15

(54)【発明の名称】酵素阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20241007BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241007BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20241007BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20241007BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20241007BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P7/00

A61P7/02

A61P7/10

A61P9/00

A61P9/10

A61P17/00

A61P25/00

A61P25/06

A61P25/08

A61P25/28

A61P27/02

A61P31/04

A61P43/00 111

A61K31/4725

A61K31/506

A61K31/497

A61K31/501

C07D401/12

A61K31/5377

A61K31/496

A61P9/10 101

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2022503825

(86)(22)【出願日】2020-02-13

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-10-26

(86)【国際出願番号】 GB2020050332

(87)【国際公開番号】W WO2021032937

(87)【国際公開日】2021-02-25

【審査請求日】2023-02-10

(31)【優先権主張番号】PCT/GB2019/052359

(32)【優先日】2019-08-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】515004935

【氏名又は名称】カルビスタ・ファーマシューティカルズ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】エドワーズ，ハンナ・ジョイ

(72)【発明者】

【氏名】エバンス，デイビッド・マイケル

(72)【発明者】

【氏名】マッツァカニ，アレッサンドロ

(72)【発明者】

【氏名】オバラ，アリツィア・ステラ

(72)【発明者】

【氏名】クラーク，デイビッド・エドワード

(72)【発明者】

【氏名】ガンシア，エマヌエーラ

(72)【発明者】

【氏名】ピッタウェイ，レイチェル

(72)【発明者】

【氏名】ウリグルスワース，ジョーセフ・ウィリアム

【審査官】谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１８／０９３７１６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１８／０９３６９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／１２３５１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１９－５１６７７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１９／１０８５６５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１４－５０８７７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５２８２４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０３１５１９８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０２２－５４５１５９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０１／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４７２５

Ａ６１Ｋ ３１／５０６

Ａ６１Ｋ ３１／４９７

Ａ６１Ｋ ３１／５０１

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
ＸがＣである場合、Ｒ２及びＲ３のうちの一方は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ２及びＲ３のうちの他方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、又は
ＸがＮである場合、Ｒ２は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ３は存在せず、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ，－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｌは、結合、アルキレン及び－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｖは、存在しない、又はＯ及びＮＲ１２から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ及びアルキル^ｂから選択され、
Ｒ１３は（ＣＨ_２）_０～３（ヘテロシクリル）であり、
アルキルは、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素であり、又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＨＣＯＣＨ_３、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
アルキル^ｂは、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素、又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキル^ｂは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＣＯＣＨ_３及びハロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
アルキレンは、１～４個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する二価直鎖飽和炭化水素であり、又は３～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）を有する分枝二価飽和炭化水素であり、
アルコキシは、１～３個の間の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_３）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は３～４個の間の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－Ｎ（Ｒ１２）_２及びフルオロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する４、５又は６員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ及びアルキル^ｂから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ及びアルキルから選択される］
並びにその互変異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体及び薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物。

【請求項2】

（ａ）Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環が、ベンゼン、ピリジン及びピリダジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、又は
（ｂ）Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択され、任意に、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＨである、又は
（ｃ）Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択され、任意に、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５のうちの１つが存在せず、他の２つがＨである、又は
（ｄ）Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピラジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択され、任意に、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５のうちの２つが存在せず、他の１つがＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ又はスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【請求項3】

（ａ）ＸがＣであり、任意に（ｉ）Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ３が－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である、又は（ｉｉ）Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ２が－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である、及び／又は
（ｂ）Ｌが、（ｉ）結合、又は（ｉｉ）メチレンである、及び／又は
（ｃ）ＶがＯである、請求項１又は２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ又はスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【請求項4】

（ａ）Ｒ１３が、（ｉ）ヘテロシクリル、又は（ｉｉ）－ＣＨ_２－ヘテロシクリルである、又は
（ｂ）Ｒ１３上のヘテロシクリルがピペリジニルであり、ピペリジニルがアルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ _３ 、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい、
請求項１～３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ又はスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【請求項5】

存在する場合、ＮＲ１６がＮＣＨ_３である、請求項１～４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ又はスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がすべてＨである、請求項１～５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体及びラセミ又はスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【請求項7】

以下の表１の実施例番号１８．０１～１８．２４、及び表２の実施例番号１８．２０１～１８．２１９の化合物：

【表1】

【表2】

から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。

【請求項8】

請求項１～７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物並びに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項9】

薬に使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態の処置の方法における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物であって、
第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態が、ブラジキニン媒介性血管性浮腫である、医薬組成物。

【請求項11】

（ａ）ブラジキニン媒介性血管性浮腫が、遺伝性血管性浮腫である、又は、
（ｂ）ブラジキニン媒介性血管性浮腫が、非遺伝性である、
請求項１０に記載の使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態の処置の方法における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物であって、
第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態が、血管系透過性亢進；虚血性脳卒中及び出血を伴う事故を含む脳卒中；レチナール浮腫；糖尿病性網膜症；糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）；網膜静脈閉塞；並びに加齢黄斑変性（ＡＭＤ）から選択される、医薬組成物。

【請求項13】

第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態の処置の方法における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物であって、
第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態が血栓性障害である、医薬組成物。

【請求項14】

血栓性障害が、血栓症；医療用具が血液と接触して血液を凝固させる傾向の増加に起因する血栓塞栓症；血栓形成促進性状態；機械心臓弁若しくは生体心臓弁に起因する合併症；カテーテルに起因する合併症；体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）に起因する合併症；左室補助人工心臓（ＬＶＡＤ）に起因する合併症；透析に起因する合併症；人工心肺（ＣＰＢ）に起因する合併症；鎌状赤血球症；関節形成術；ｔＰＡに対して誘発される血栓症；パジェットシュレッター症候群若しくはバッドキアリ症候群；又はアテローム動脈硬化症である、請求項１３に記載の使用のための、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項15】

血栓形成促進性状態が、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、又は、がんに伴う血栓症である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態の処置の方法における使用のための、請求項８に記載の医薬組成物であって、
第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態が、神経炎症；神経炎症障害及び／又は神経変性障害；敗血症；細菌性敗血症；炎症；血管系透過性亢進；並びにアナフィラキシーから選択される、医薬組成物。

【請求項17】

神経炎症障害及び／又は神経変性障害が、ＭＳ（多発性硬化症）、アルツハイマー病、てんかん、又は片頭痛である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

化合物がＦＸＩＩａを標的とする、請求項１０～１７のいずれかに記載の使用のための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、因子ＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）の阻害剤である酵素阻害剤及び医薬組成物及びこのような阻害剤の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

本発明の化合物は因子ＸＩＩａ（ＦＸＩＩａ）の阻害剤であり、よって、特に因子ＸＩＩａ阻害が関与する疾患又は状態の処置において、いくつかの可能性のある治療上の用途を有する。

【0003】

ＦＸＩＩａは、その酵素前駆体、因子ＸＩＩ（ＦＸＩＩ）から誘導されるセリンプロテアーゼ（ＥＣ３．４．２１．３８）であり、Ｆ１２遺伝子により発現する。単鎖ＦＸＩＩは低レベルのアミド分解活性を有し、このアミド分解活性は負荷電の表面との相互作用により増加し、その活性化に関与してきた（Ｉｎｖａｎｏｖら、ｂｌｏｏｄ．２０１７年３月１６日；１２９巻（１１号）：１５２７～１５３７頁、ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－１０－７４４１１０を参照されたい）。ＦＸＩＩの、ＦＸＩＩａの重鎖及び軽鎖へのタンパク質分解的切断は、触媒活性を劇的に増加させる。その全重鎖を保持するＦＸＩＩａがαＦＸＩＩａである。その重鎖の小さな断片を保持するＦＸＩＩａがβＦＸＩＩａである。αＦＸＩＩａ及びβＦＸＩＩａの別個の触媒活性は、ＦＸＩＩａの活性化及び生化学的機能に寄与する。Ｆ１２遺伝子における突然変異及び多形性はＦＸＩＩ及びＦＸＩＩａの切断を変化させ得る。

【0004】

ＦＸＩＩａは、他の多くのセリンプロテアーゼとは異なる独特の及び特定の構造を有する。例えば、ＦＸＩＩａのＴｙｒ９９は活性部位の方向を向き、Ｓ２ポケットを部分的に遮断し、それに密閉特徴を付与する。Ｔｙｒ９９残基（例えばＦＸａ、ｔＰＡ及びＦＩＸａ）を含有する他のセリンプロテアーゼは、より開かれたＳ２ポケットを有する。さらに、いくつかのトリプシン様セリンプロテアーゼにおいて、Ｐ４ポケットは、Ｐ４推進性活性及び対応する阻害剤の選択性に関与する「芳香族ボックス」で覆われている。しかし、ＦＸＩＩａの「芳香族ボックス」は不完全であり、その結果、より開かれたＰ４ポケットがもたらされる。例えば、「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ β－ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｂｏｕｎｄ Ｔｈｒ－Ａｒｇ ａｎｄ Ｐｒｏ－Ａｒｇ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓ」、Ｍ．Ｐａｔｈａｋら、Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔ．２０１９年、Ｄ７５、 １～１４頁； 「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ β－ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ａ Ｄｅｍｅｎｔｉｅｖら、Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ ２０１８年、２巻（５号）、５４９～５５８頁；「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａｃｔｉｖｅ－Ｓｉｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓ１Ａ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ Ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｄｒｕｇｓ」、Ｐ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１８年、６１巻（９号）、３７９９～３８２２頁；「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩ ａｎｄ ｃｏｒｎ ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｙ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」、Ｂ．Ｋ．Ｈａｍａｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１５巻：１８１８～１８２８頁を参照されたい。

【0005】

ＦＸＩＩａは、血漿プレカリクレイン（ＰＫ）を血漿カリクレイン（ＰＫａ）に変換し、この変換はＦＸＩＩのＦＸＩＩａへの正のフィードバック活性化をもたらす。ＦＸＩＩ、ＰＫ及び高分子キニノゲン（ＨＫ）は総合して接触系を表す。接触系はいくつかの機序を介して活性化され、この機序は、接触系の構成成分の集合を媒介するような負荷電表面、負荷電分子、折り畳まれていないタンパク質、人工的表面、外来性組織（例えば生体プロテーゼの心臓弁及び臓器／組織移植を含む生物学的移植）、細菌及び生物学的表面（内皮及び細胞外マトリクスを含む）との相互作用を含む。加えて、接触系はプラスミンにより活性化され、他の酵素によるＦＸＩＩの切断はその活性化を促進することができる。

【0006】

接触系の活性化は、カリクレインキニン系（ＫＫＳ）、補体システム及び内因性凝固経路（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｏｍｅ．ｊｐ／ｋｅｇｇ－ｂｉｎ／ｓｈｏｗ＿ｐａｔｈｗａｙ？ｍａｐ０４６１０を参照されたい）の活性化もたらす。加えて、ＦＸＩＩａは、直接的にも、ＰＫａを介して間接的にも追加の基質を有し、これらの基質にはＦＸＩＩａの生物学的活性に寄与することができるプロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）、プラスミノゲン及びニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）が含まれる。ＦＸＩＩａの阻害は、これらの系、経路、受容体及びホルモンに関連する疾患及び状態を処置することによる臨床上の利益を提供することができる。

【0007】

ＰＫａによるＰＡＲ２の活性化は神経炎症を媒介し、多発性硬化症を含む神経炎症障害の原因となり得る（Ｇｏｂｅｌら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．、２０１９年１月２日；１１６巻（１号）：２７１～２７６頁、ｄｏｉ： １０．１０７３／ｐｎａｓ．１８１００２０１１６を参照されたい）。血管平滑筋細胞上でのＰＫａによるＰＡＲ１及びＰＡＲ２の活性化は、血管系肥厚及びアテローム動脈硬化症に関与する（Ａｂｄａｌｌａｈら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２０１０年１１月５日；２８５巻（４５号）：３５２０６～１５頁、ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１０．１７１７６９を参照されたい）。ＦＸＩＩａによるプラスミノゲンのプラスミンへの活性化は、線維素溶解の原因となる（Ｋｏｎｉｎｇｓら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．、２０１５年８月；１３６巻（２号）：４７４～８０頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｔｈｒｏｍｒｅｓ．２０１５．０６．０２８を参照されたい）。ＰＫａはタンパク質分解性によりＮＰＹを切断し、これによってＮＰＹ受容体へのその結合が変化する（Ａｂｉｄら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２００９年９月１１日；２８４巻（３７号）：２４７１５～２４頁、ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１０９．０３５２５３）。ＦＸＩＩａの阻害は、ＰＡＲシグナル伝達、ＮＰＹ代謝及びプラスミノゲン活性化により引き起こされる疾患及び状態を処置することによる臨床上の利益を提供することができる。

【0008】

ＫＫＳのＦＸＩＩａ媒介性活性化は、ブラジキニン（ＢＫ）の産生を結果として生じ、このブラジキニンは、例えば、血管性浮腫、疼痛、炎症、血管系透過性亢進及び血管拡張を媒介し得る（Ｋａｐｌａｎら、Ａｄｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１４年；１２１巻：４１～８９頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｂ９７８－０－１２－８００１００－４．００００２－７；及びＨｏｐｐら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．、２０１７年２月２０日；１４巻（１号）：３９頁、ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２９７４－０１７－０８１５－８を参照されたい）。ＣＳＬ－３１２、すなわちＦＸＩＩａに対する抗体阻害物質は現在、Ｃ１インヒビター欠損と正常Ｃ１インヒビター遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）との両方の予防法及び処置に対して治験を受けており、Ｃ１インヒビター欠損とＨＡＥは、顔、手、喉、胃腸管及び生殖器の断続的腫脹を結果として生じる（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３７１２２２８を参照されたい）。ＦＸＩＩａへのその活性化を促進するＦＸＩＩの突然変異は、ＨＡＥの原因として特定された（Ｂｊｏｒｋｑｖｉｓｔら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．、２０１５年８月３日；１２５巻（８号）：３１３２～４６頁．、ｄｏｉ：１０．１１７２／ＪＣＩ７７１３９；及びｄｅ Ｍａａｔら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１６年１１月；１３８巻（５号）：１４１４～１４２３頁、ｅ９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１６．０２．０２１を参照されたい）。ＦＸＩＩａはＰＫのＰＫａへの産生を媒介するので、ＦＸＩＩａの阻害剤は、ＨＡＥ及び非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫（ＢＫ－ＡＥｎＨ）を含む、すべての形態のＢＫ媒介性血管性浮腫の保護作用を提供することができる。

【0009】

「遺伝性血管性浮腫」は、遺伝性機能障害／欠陥／突然変異により引き起こされるブラジキニン媒介性血管性浮腫（例えば激しい腫脹）の再発エピソードを特徴とする任意の障害と定義することができる。現在ＨＡＥの３種の公知のカテゴリーが存在する：（ｉ）ＨＡＥ１型、（ｉｉ）ＨＡＥ２型及び（ｉｉｉ）正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥ）。しかし、ＨＡＥの病因の特徴付けについての研究は進行中であるため、将来的にはさらなる種類のＨＡＥが定義され得ることが予想される。

【0010】

理論に制約されることを望むことなく、ＨＡＥ１型は、血液中のＣ１インヒビターレベルの減少をもたらすセルピンＧ１遺伝子における突然変異により引き起こされると考えられている。理論に制約されることを望むことなく、ＨＡＥ２型は、血液中のＣ１インヒビターの機能障害をもたらすセルピンＧ１遺伝子の突然変異により引き起こされると考えられている。理論に制約されることを望むことなく、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥの原因は、あまり十分に定義されておらず、根底にある遺伝的機能障害／欠陥／突然変異は時には未知のままであることもある。知られていることは、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥの原因は、Ｃ１インヒビターのレベルの減少又は機能障害に関係していないということである（これはＨＡＥ１及び２型とは対照的である。）。正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥは、家族歴を見直し、血管性浮腫が過去の世代からの遺伝である（よって、それは遺伝性血管性浮腫である。）ことに注目することにより診断することができる。正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥはまた、Ｃ１インヒビターに関係するもの以外の遺伝子に機能障害／欠陥／突然変異があると判定することにより診断することができる。例えば、プラスミノゲンの機能障害／欠陥／突然変異は正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥを引き起こし得ることが報告されている（例えば、Ｖｅｒｏｎｅｚら、Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．、２０１９年２月２１日；６巻：２８頁．、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１９．０００２８；又はＲｅｃｋｅら、Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．、２０１９年２月１４日；９：９．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３６０１－０１９－０２４７－ｘ．を参照されたい）。因子ＸＩＩの機能障害／欠陥／突然変異は、正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥを引き起こし得ることもまた報告されている（例えば、Ｍａｎｓｉら、２０１４ Ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａ ｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５年、２７７巻；５８５～５９３頁；又はＭａａｔら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．、２０１９年１月；１７巻（１号）：１８３～１９４頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｔｈ．１４３２５を参照されたい）。

【0011】

しかし、血管性浮腫は必ずしも遺伝するものではない。実際に、別のクラスの血管性浮腫はブラジキニン媒介性血管性浮腫非遺伝性（ＢＫ－ＡＥｎＨ）であり、これは遺伝性遺伝子機能異常／欠陥／突然変異により引き起こされたものではない。多くの場合、ＢＫ－ＡＥｎＨの根底にある原因は未知であり及び／又は定義されていない。しかし、ＢＫ－ＡＥｎＨの兆し及び症状はＨＡＥのものと類似であり、理論に拘束されることなく、ＨＡＥとＢＫ－ＡＥｎＨとの間で共有されているブラジキニン媒介性経路によるものと考えられる。具体的には、ＢＫ－ＡＥｎＨは、流体が血管の外側に蓄積し、血液又はリンパ液の正常な流れを遮断し、例えば、手、足、肢、顔、腸管、気道又は生殖器などの組織の急速な腫脹を引き起こす再発性急性発作を特徴とする。

【0012】

特定の種類のＢＫ－ＡＥｎＨとして以下が挙げられる：正常Ｃ１インヒビターを有する非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）（環境性、ホルモン又は薬物誘発性であることができる）；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤誘発性血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）。しかし、これらの因子及び状態が比較的に小さな割合の個人にのみ血管性浮腫を引き起こす理由は未知である。

【0013】

ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈを誘発することができる環境因子として、空気汚染（Ｋｅｄａｒｉｓｅｔｔｙら、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ．、２０１９年４月３０日：１９４５９９８１９８４６４４６．ｄｏｉ：１０．１１７７／０１９４５９９８１９８４６４４６）及びヘルスケア製品、生物医学的製品及び消費者製品において抗菌剤の構成成分として使用されているような銀ナノ粒子（Ｌｏｎｇら、Ｎａｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ．、２０１６年；１０巻（４号）：５０１～１１頁、ｄｏｉ：１０．３１０９／１７４３５３９０．２０１５．１０８８５８９）が挙げられる。

【0014】

様々な刊行物は、ブラジキニンと接触系経路とＢＫ－ＡＥｎＨとの間の関連、さらに処置の潜在的有効性を示唆している。例えば：Ｂａｓら（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１５年；Ｌｅｉｂｆｒｉｅｄ ａｎｄ Ｋｏｖａｒｙ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｒａｃｔ ２０１７年）；ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｌｚｅｎら、（Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８年）；Ｈａｎら（ＪＣＩ ２００２年）を参照されたい。

【0015】

例えば、ＢＫ投薬治療を受けているＡＥは、血栓溶解療法により引き起こされる可能性がある。例えば、ｔＰＡ誘発性血管性浮腫は、急性脳卒中の患者における血栓溶解療法後の潜在的に生命にかかわる合併症として、様々な刊行物において論じられている（例えば、Ｓｉｍａｏら、Ｂｌｏｏｄ．２０１７年４月２０日；１２９巻（１６号）：２２８０～２２９０頁． 、ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０；Ｆｒｏｈｌｉｃｈら、Ｓｔｒｏｋｅ．２０１９年６月１１日：ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ１１９０２５２６０．ｄｏｉ：１０．１１６１／ＳＴＲＯＫＥＡＨＡ．１１９．０２５２６０；Ｒａｔｈｂｕｎ，Ｏｘｆ Ｍｅｄ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．、２０１９年１月２４日；２０１９年（１巻）：ｏｍｙ１１２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｏｍｃｒ／ｏｍｙ１１２；Ｌｅｋｏｕｂｏｕら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．、２０１４年７月；３６巻（７号）：６８７～９４頁．、ｄｏｉ：１０．１１７９／１７４３１３２８１３Ｙ．０００００００３０２；Ｈｉｌｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．、２００３年５月１３日；６０巻（９号）：１５２５～７頁を参照されたい）。

【0016】

Ｓｔｏｎｅら（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．、２０１７年８月；３７巻（３号）：４８３～４９５頁）は、ある特定の薬物は血管性浮腫を引き起こす可能性があることを報告している。

【0017】

Ｓｃｏｔｔら（Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ．、２０１８年；１４巻（４号）：３２７～３３３頁、ｄｏｉ：１０．２１７４／１５７３３９９８１３６６６１７０２１４１１３８５６）ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤誘発性血管性浮腫の症例を報告している。

【0018】

Ｈｅｒｍａｎｒｕｄら、（ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ．２０１７年１月１０日；２０１７．ｐｉｉ：ｂｃｒ２０１６２１７８０２）はジペプチジルペプチダーゼＩＶの薬理学的阻害に伴う再発性血管性浮腫を報告し、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥＩ－ＡＡＥ）に関係した後天性血管性浮腫についても論じている。Ｋｉｍら、（Ｂａｓｉｃ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１９年１月；１２４巻（１号）：１１５～１２２頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｃｐｔ．１３０９７）はアンジオテンシンＩＩ受容体遮断剤（ＡＲＢ）に関連した血管性浮腫について報告している。Ｒｅｉｃｈｍａｎら、（Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．２０１７年１０月；２６巻（１０号）：１１９０～１１９６頁、ｄｏｉ：１０．１００２／ｐｄｓ．４２６０）もまたＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ阻害剤及びβ遮断剤を服用している患者に対する血管性浮腫の危険性について報告している。Ｄｉｅｓｔｒｏら（Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ、２０１９年５月；２８巻（５号）：ｅ４４～ｅ４５頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｔｒｏｋｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｄｉｓ．２０１９．０１．０３０）はまたある特定の血管性浮腫とＡＲＢとの間の可能性のある結合について報告している。

【0019】

Ｇｉａｒｄら（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１２年；２２５巻（１号）：６２～９頁、ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４００２９）は、エストロゲン避妊により沈殿し得るブラジキニン媒介性血管性浮腫、いわゆる「エストロゲンに伴う血管性浮腫」について報告している。

【0020】

ＫＫＳの接触系媒介性活性化もまたレチナール浮腫及び糖尿病性網膜症に関与する（Ｌｉｕら、Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２０１３年３月；３９４巻（３号）：３１９～２８頁、ｄｏｉ：１０．１５１５／ｈｓｚ－２０１２－０３１６を参照されたい）。進行性糖尿病性網膜症を有する患者からの硝子体流体及び糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）においてＦＸＩＩａ濃度は増加している（Ｇａｏら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２００７年２月；１３巻（２号）：１８１～８頁、Ｅｐｕｂ、２００７年１月２８日及びＧａｏら、Ｊ Ｐｒｏｔｅｏｍｅ Ｒｅｓ．、２００８年６月；７巻（６号）：２５１６～２５頁、ｄｏｉ：１０．１０２１／ｐｒ８００１１２ｇを参照されたい）。ＦＸＩＩａは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の独立したＤＭＥ（Ｋｉｔａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．、２０１５年１０月；６４巻（１０号）：３５８８～９９頁、ｄｏｉ：１０．２３３７／ｄｂ１５－０３１７を参照されたい）とＶＥＧＦ媒介性ＤＭＥ（Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．、２０１６年５月１日；５７巻（６号）：２３９０～９頁、ｄｏｉ：１０．１１６７／ｉｏｖｓ．１５－１８２７２を参照されたい）との両方の媒介に関与する。ＦＸＩＩ欠損症は、マウスにおけるＶＥＧＦ誘発性レチナール浮腫に対する防御である（Ｃｌｅｒｍｏｎｔら、ＡＲＶＯ ｔａｌｋ ２０１９年）。したがって、ＦＸＩＩａ阻害は、ＤＭＥ、網膜静脈閉塞、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）を含むレチナール血管系透過性亢進により引き起こされる糖尿病性網膜症及びレチナール浮腫に対する治療効果を提供することが提案されてきた。

【0021】

上述のように、接触系は、細菌との相互作用により活性化され得るので、ＦＸＩＩａは敗血症及び細菌性敗血症の処置に関与する（Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、１９７４年９月１日；１４０巻（３号）：７９７～８１１頁を参照されたい）。したがって、ＦＸＩＩａ阻害剤は、敗血症、細菌性敗血症及び多発性血管内凝固（ＤＩＣ）を処置することにおいて治療利益を提供することができる。

【0022】

ＫＫＳのＦＸＩＩａ媒介性活性化及びＢＫの産生は、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び片頭痛を含む神経変性疾患に関与する（Ｚａｍｏｌｏｄｃｈｉｋｏｖら、 Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１５年３月３１日；１１２巻（１３号）：４０６８～７３頁、ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１４２３７６４１１２； Ｓｉｍｏｅｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２０１９年８月；１５０巻（３）：２９６～３１１頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｎｃ．１４７９３；Ｇｏｂｅｌら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１６年５月１８日；７巻：１１６２６頁、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１１６２６；及びｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３１０８４６９を参照されたい）。したがって、ＦＸＩＩａ阻害剤は、これら神経変性疾患の進行及び臨床症候を減少させることにおいて治療利益を提供する。

【0023】

ＦＸＩＩａはまたアナフィラキシーにも関与する（Ｂｅｎｄｅｒら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１７年９月１５日；８巻：１１１５頁、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１７．０１１１５；及びＳａｌａ－Ｃｕｎｉｌｌら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５年４月；１３５巻（４号）：１０３１～４３頁、ｅ６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１４．０７．０５７を参照されたい）。したがって、ＦＸＩＩａ阻害剤は、アナフィラキシー反応の臨床的重症度及び発症率を減少させることにおいて治療利益を提供する。

【0024】

凝固におけるＦＸＩＩａの役割は５０年以上も前に特定され、生化学的、薬理学的、遺伝的及び分子の実験を使用して刊行物に広範囲にわたり記録されてきた（Ｄａｖｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．、１９６４年９月１８日；１４５巻（３６３８号）：１３１０～２頁を参照されたい）。因子ＸＩ（ＦＸＩ）のＦＸＩＩａ媒介性活性化は内因性凝固経路を引き起こす。加えて、ＦＸＩＩａは、ＦＸＩとは独立した方式で凝固を増加させることができる（Ｒａｄｃｌｉｆｆｅら、Ｂｌｏｏｄ．、１９７７年１０月；５０巻（４号）：６１１～７頁；及びＰｕｙら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．、２０１３年７月；１１巻（７号）：１３４１～５２頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｔｈ．１２２９５参照されたい）。ＦＸＩＩ欠損症が、うっ血に悪影響を及ぼさずに活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を長引かせることは、ヒト実験でも実験動物モデル実験でも実証されている（Ｒｅｎｎｅら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、２００５年７月１８日；２０２巻（２号）：２７１～８１頁；及びＳｉｍａｏら、Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．、２０１７年７月、３１巻；４号：１２１頁、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１７．００１２１を参照されたい）。ＦＸＩＩａの薬理学的阻害はまた、出血を増加させずにＡＰＴＴを長引かせる（Ｗｏｒｍら、Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．、２０１５年１０月；３巻（１７号）：２４７頁、ｄｏｉ：１０．３９７８／ｊ．ｉｓｓｎ．２３０５－５８３９．２０１５．０９．０７を参照されたい）。これらのデータは、ＦＸＩＩａの阻害が出血を阻害することなく血栓症に対する治療効果を提供することができることを示唆している。したがって、ＦＸＩＩａ阻害剤は、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）；がんに伴う血栓症；機械心臓弁及び生体心臓弁、カテーテル、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、左室補助人工心臓（ＬＶＡＤ）、透析、人工心肺（ＣＰＢ）に起因する合併症；鎌状赤血球症、関節形成術、ｔＰＡ誘発性血栓症、パジェットシュレッター症候群並びにバッドキアリ症候群を含む一連の血栓形成促進性の状態を処置するために使用することができる。ＦＸＩＩａ阻害剤は、これらの状態に伴う血栓症、浮腫及び炎症の処置及び／又は予防に使用することができる。

【0025】

血液と接触する医療用具の表面は血栓症を引き起こす可能性がある。ＦＸＩＩａ阻害剤はまた、デバイスが血液と接触し、血液を凝固する傾向を低下させることにより、血栓塞栓症を処置又は予防するのに有用となり得る。血液と接触するデバイスの例として、血管系グラフト、ステント、留置用カテーテル、外部カテーテル、整形外科用人工器官及び体外循環システムが挙げられる。

【0026】

ＦＸＩＩａが虚血性脳卒中及び出血を伴う事故の後の脳卒中及びその合併症の一因となることを示すことが臨床前実験により示されている（Ｂａｒｂｉｅｒｉら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２０１７年３月；３６０巻（３号）：４６６～４７５頁、ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１６．２３８４９３；Ｋｒｕｐｋａら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６年１月２７日；１１巻（１号）：ｅ０１４６７８３頁、 ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４６７８３；Ｌｅｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｓｔｒｏｋｅ Ｒｅｓ．、２０１２年９月；３巻（３号）：３８１～９頁、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２９７５－０１２－０１８６－５； Ｓｉｍａｏら、Ｂｌｏｏｄ．、２０１７年４月２０日；１２９巻（１６号）：２２８０～２２９０頁、ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０；及びＬｉｕら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１１年２月；１７巻（２号）：２０６～１０頁、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２２９５を参照されたい）。したがって、ＦＸＩＩａの阻害は、脳卒中を有する患者の処置において臨床的神経系結果を改善することができる。

【0027】

ＦＸＩＩ欠損症は、Ａｐｏｅ^－／－マウスにおける動脈硬化性病変の形成を減少させることが示されている（Ｄｉｄｉａｓｏｖａら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．、２０１８年１１月；５１巻：２５７～２６５頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌｓｉｇ．２０１８．０８．００６）。したがって、ＦＸＩＩａ阻害剤はアテローム動脈硬化症の処置に使用することができる。

【0028】

ＦＸＩＩａは、直接的又はＰＫａを介して間接的に、補体系を活性化することが示されている（Ｇｈｅｂｒｅｈｉｗｅｔら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．、２０１６年１１月；２７４巻（１号）：２８１～２８９頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｉｍｒ．１２４６９）。ＢＫは網膜の補体Ｃ３を増加させ、硝子体における補体Ｃ３の増加はＤＭＥに伴う（Ｍｕｒｕｇｅｓａｎら、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、２０１９年７月２４日；１８６巻：１０７７４４頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｅｒ．２０１９．１０７７４４）。ＦＸＩＩａもＰＫａも補体系を活性化する（Ｉｒｍｓｃｈｅｒら、Ｊ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ．、２０１８年；１０巻（２号）：９４～１０５頁、ｄｏｉ：１０．１１５９／０００４８４２５７及びＧｈｅｂｒｅｈｉｗｅｔら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、１９８１年３月１日；１５３巻（３号）：６６５～７６頁を参照されたい）。

【0029】

ＦＸＩＩａ阻害剤と言われている化合物は、Ｒａｏら（「Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第２０１８／０９３６９５号）、Ｈｉｃｋｓら（「Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」国際公開第２０１８／０９３７１６号）、Ｂｒｅｓｌｏｗら（「Ａｍｉｎｏｔｒｉａｚｏｌｅ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」国際公開第２０１７／１２３５１８号）及びＰｏｎｄａら（「Ａｍｉｎａｃｙｌｉｎｄａｚｏｌｅ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」国際公開第２０１７／２０５２９６号及び「Ｐｙｒａｎｏｐｙｒａｚｏｌｅ ａｎｄ ｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」国際公開第２０１９／１０８５６５号）により記載されてきた。ＦＸＩＩ／ＦＸＩＩａ阻害剤は、Ｎｏｌｔｅらにより記載されていると言われている（「Ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｃｏｎｔａｃｔ ｗｉｔｈ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｓｕｒｆａｃｅｓ」国際公開第２０１２／１２０１２８号）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0030】

【文献】国際公開第２０１８／０９３６９５号

【文献】国際公開第２０１８／０９３７１６号

【文献】国際公開第２０１７／１２３５１８号

【文献】国際公開第２０１７／２０５２９６号

【文献】国際公開第２０１９／１０８５６５号

【文献】国際公開第２０１２／１２０１２８号

【非特許文献】

【0031】

【文献】Ｉｎｖａｎｏｖら、ｂｌｏｏｄ．２０１７年３月１６日；１２９巻（１１号）：１５２７～１５３７頁、ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－１０－７４４１１０

【文献】「Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ β－ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｗｉｔｈ ｂｏｕｎｄ Ｔｈｒ－Ａｒｇ ａｎｄ Ｐｒｏ－Ａｒｇ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓ」、Ｍ．Ｐａｔｈａｋら、Ａｃｔａ．Ｃｒｙｓｔ．２０１９年、Ｄ７５、 １～１４頁

【文献】「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ β－ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩａ ｃｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｚｅｄ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ａ Ｄｅｍｅｎｔｉｅｖら、Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ ２０１８年、２巻（５号）、５４９～５５８頁

【文献】「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｓｍａｌｌ－Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ａｃｔｉｖｅ－Ｓｉｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｓ１Ａ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ Ｐｒｏｃｏａｇｕｌａｎｔ ａｎｄ Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ Ｄｒｕｇｓ」、Ｐ．Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１８年、６１巻（９号）、３７９９～３８２２頁

【文献】「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＸＩＩ ａｎｄ ｃｏｒｎ ｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｂｙ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｏｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ」、Ｂ．Ｋ．Ｈａｍａｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、１５巻：１８１８～１８２８頁

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【文献】Ｍａａｔら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．、２０１９年１月；１７巻（１号）：１８３～１９４頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｔｈ．１４３２５

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【文献】Ｒａｔｈｂｕｎ，Ｏｘｆ Ｍｅｄ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ．、２０１９年１月２４日；２０１９年（１巻）：ｏｍｙ１１２．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｏｍｃｒ／ｏｍｙ１１２

【文献】Ｌｅｋｏｕｂｏｕら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ．、２０１４年７月；３６巻（７号）：６８７～９４頁．、ｄｏｉ：１０．１１７９／１７４３１３２８１３Ｙ．０００００００３０２

【文献】Ｈｉｌｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．、２００３年５月１３日；６０巻（９号）：１５２５～７頁

【文献】Ｓｔｏｎｅら（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．、２０１７年８月；３７巻（３号）：４８３～４９５頁）

【文献】Ｓｃｏｔｔら（Ｃｕｒｒ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｖ．、２０１８年；１４巻（４号）：３２７～３３３頁、ｄｏｉ：１０．２１７４／１５７３３９９８１３６６６１７０２１４１１３８５６）

【文献】Ｈｅｒｍａｎｒｕｄら、（ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐ．２０１７年１月１０日；２０１７．ｐｉｉ：ｂｃｒ２０１６２１７８０２

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【文献】Ｄｉｅｓｔｒｏら（Ｊ Ｓｔｒｏｋｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ Ｄｉｓ、２０１９年５月；２８巻（５号）：ｅ４４～ｅ４５頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｓｔｒｏｋｅｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｄｉｓ．２０１９．０１．０３０）

【文献】Ｇｉａｒｄら（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ．２０１２年；２２５巻（１号）：６２～９頁、ｄｏｉ：１０．１１５９／０００３４００２９

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【文献】Ｋｉｔａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．、２０１５年１０月；６４巻（１０号）：３５８８～９９頁、ｄｏｉ：１０．２３３７／ｄｂ１５－０３１７

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【文献】Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、１９７４年９月１日；１４０巻（３号）：７９７～８１１頁

【文献】Ｚａｍｏｌｏｄｃｈｉｋｏｖら、 Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１５年３月３１日；１１２巻（１３号）：４０６８～７３頁、ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１４２３７６４１１２

【文献】Ｓｉｍｏｅｓら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、２０１９年８月；１５０巻（３）：２９６～３１１頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｎｃ．１４７９３

【文献】Ｇｏｂｅｌら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１６年５月１８日；７巻：１１６２６頁、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ１１６２６

【文献】Ｂｅｎｄｅｒら、Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１７年９月１５日；８巻：１１１５頁、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１７．０１１１５

【文献】Ｓａｌａ－Ｃｕｎｉｌｌら、Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０１５年４月；１３５巻（４号）：１０３１～４３頁、ｅ６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊａｃｉ．２０１４．０７．０５７

【文献】Ｄａｖｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．、１９６４年９月１８日；１４５巻（３６３８号）：１３１０～２頁

【文献】Ｒａｄｃｌｉｆｆｅら、Ｂｌｏｏｄ．、１９７７年１０月；５０巻（４号）：６１１～７頁

【文献】Ｐｕｙら、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．、２０１３年７月；１１巻（７号）：１３４１～５２頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｔｈ．１２２９５

【文献】Ｒｅｎｎｅら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、２００５年７月１８日；２０２巻（２号）：２７１～８１頁

【文献】Ｓｉｍａｏら、Ｆｒｏｎｔ Ｍｅｄ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）．、２０１７年７月、３１巻；４号：１２１頁、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｅｄ．２０１７．００１２１

【文献】Ｗｏｒｍら、Ａｎｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．、２０１５年１０月；３巻（１７号）：２４７頁、ｄｏｉ：１０．３９７８／ｊ．ｉｓｓｎ．２３０５－５８３９．２０１５．０９．０７

【文献】Ｂａｒｂｉｅｒｉら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．、２０１７年３月；３６０巻（３号）：４６６～４７５頁、ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１１６．２３８４９３

【文献】Ｋｒｕｐｋａら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６年１月２７日；１１巻（１号）：ｅ０１４６７８３頁、 ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１４６７８３

【文献】Ｌｅｕｎｇら、Ｔｒａｎｓｌ Ｓｔｒｏｋｅ Ｒｅｓ．、２０１２年９月；３巻（３号）：３８１～９頁、ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１２９７５－０１２－０１８６－５

【文献】Ｓｉｍａｏら、Ｂｌｏｏｄ．、２０１７年４月２０日；１２９巻（１６号）：２２８０～２２９０頁、ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２０１６－０９－７４０６７０

【文献】Ｌｉｕら、Ｎａｔ Ｍｅｄ．、２０１１年２月；１７巻（２号）：２０６～１０頁、ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２２９５

【文献】Ｄｉｄｉａｓｏｖａら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．、２０１８年１１月；５１巻：２５７～２６５頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌｓｉｇ．２０１８．０８．００６

【文献】Ｇｈｅｂｒｅｈｉｗｅｔら、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．、２０１６年１１月；２７４巻（１号）：２８１～２８９頁、ｄｏｉ：１０．１１１１／ｉｍｒ．１２４６９

【文献】Ｍｕｒｕｇｅｓａｎら、Ｅｘｐ Ｅｙｅ Ｒｅｓ．、２０１９年７月２４日；１８６巻：１０７７４４頁、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｘｅｒ．２０１９．１０７７４４

【文献】Ｉｒｍｓｃｈｅｒら、Ｊ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ．、２０１８年；１０巻（２号）：９４～１０５頁、ｄｏｉ：１０．１１５９／０００４８４２５７

【文献】Ｇｈｅｂｒｅｈｉｗｅｔら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．、１９８１年３月１日；１５３巻（３号）：６６５～７６頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0032】

しかし、広範囲な障害、特に血管性浮腫；以下を含むＨＡＥ：（ｉ）ＨＡＥ１型、（ｉｉ）ＨＡＥ２型及び（ｉｉｉ）正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥ）；ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ、ＡＣＥ及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫を含むＢＫ－ＡＥｎＨ；血管系透過性亢進；虚血性脳卒中及び出血を伴う事故を含む脳卒中；レチナール浮腫；糖尿病性網膜症；ＤＭＥ；網膜静脈閉塞；ＡＭＤ；神経炎症；神経炎症／神経変性障害、例えば、ＭＳ（多発性硬化症）；他の神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、てんかん及び片頭痛；敗血症；細菌性敗血症；炎症；アナフィラキシー；血栓症；医療用具が血液と接触して血液を凝固させる傾向の増加に起因する血栓塞栓症；汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、がんに伴う血栓症、機械心臓弁及び生体心臓弁に起因する合併症、カテーテルに起因する合併症，ＥＣＭＯに起因する合併症、ＬＶＡＤに起因する合併症、透析に起因する合併症、ＣＰＢに起因する合併症、鎌状赤血球症、関節形成術、ｔＰＡに対して誘発される血栓症、パジェットシュレッター症候群及びバッドキアリ症候群を含む血栓形成促進性状態；並びにアテローム動脈硬化症を処置する有用性を有する新規ＦＸＩＩａ阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。特に、新規ＦＸＩＩａ阻害剤を開発する必要性が依然として存在する。

【課題を解決するための手段】

【0033】

本発明は、第ＸＩＩａ因子（ＦＸＩＩａ）の阻害剤である一連のアミン誘導体に関する。本発明の化合物は、因子ＸＩＩａ阻害が関与する疾患又は状態の処置に潜在的に有用である。本発明は、阻害剤の医薬組成物、組成物の治療剤としての使用及びこれらの組成物を使用する処置の方法にさらに関する。

【0034】

本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0035】

【化1】

［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
ＸがＣである場合、Ｒ２及びＲ３のうちの一方は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ２及びＲ３のうちの他方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、又は
ＸがＮである場合、Ｒ２は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ３は存在せず、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ，－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｌは、結合、アルキレン及び－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｖは存在しない、又はＯ及びＮＲ１２から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ及びアルキル^ｂから選択され、
Ｒ１３は（ＣＨ_２）_０～３（ヘテロシクリル）であり、
アルキルは、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＨＣＯＣＨ_３、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
アルキル^ｂは、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキル^ｂは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＣＯＣＨ_３及びハロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
アルキレンは、１～４個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する二価直鎖飽和炭化水素又は３～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）を有する分枝二価飽和炭化水素であり、
アルコキシは、１～３個の間の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_３）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は３～４個の間の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－Ｎ（Ｒ１２）_２及びフルオロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する４、５又は６員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ及びアルキル^ｂから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ及びアルキルから選択される］
並びにその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体及び薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0036】

本発明の化合物は、ＦＸＩＩａの阻害剤となるよう開発されてきた。上述のように、ＦＸＩＩａは独特な特異結合部位を有し、小分子ＦＸＩＩａ阻害剤に対する必要性が存在する。

【0037】

本発明はまた、本明細書で定義された化合物又はその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物のプロドラッグを提供する。

【0038】

本発明はまた、本明細書で定義された化合物のＮ－オキシド又はそのプロドラッグ又は薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物を提供する。

【0039】

本発明のある化合物は、溶媒和形態、例えば水和形態並びに非溶媒和形態で存在し得ることを理解されたい。本発明はすべてのこのような溶媒和形態を包含することを理解されたい。

【0040】

「その薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物」とは、「その薬学的に許容される塩」、「その薬学的に許容される溶媒和物」及び「その塩の薬学的に許容される溶媒和物」を意味することを理解されたい。

【0041】

置換基は、その遊離の未結合構造（例えばピペリジン）として又はその結合構造（例えばピペリジニル）により命名することができることを理解されたい。いかなる差異も意図されてはいない。

【0042】

本発明の化合物はいくつかの置換基を含むことを理解されたい。これらの置換基のいずれかが本明細書でより具体的に定義されている場合、特に他の記載がない限り、上記に記載されているこれらの基に対する置換基／任意選択の置換基もまた適用される。例えば、Ｒ１３は－（ＣＨ_２）_０～３ヘテロシクリルであることができ、より具体的にはピペリジニルであることができる。この場合、ピペリジニルは「ヘテロシクリル」と同じ方式で任意選択的に置換されていてもよい。

【0043】

「アルキレン」は２つの遊離原子価を有する、すなわち、アルキレンは二価であり、これは二度結合することが可能であることを意味することを理解されたい。例えば、Ａ’’上の２個の隣接する環原子がアルキレンで連結されて、シクロペンタンを形成する場合、アルキレンは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0044】

任意の変数（例えばアルキル）が一度より多く生じる場合、存在する各々におけるその定義はすべての他の存在とは無関係であることを理解されたい。

【0045】

置換基及び変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合のみ許容できることを理解されたい。

【0046】

本明細書で使用される場合、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫」という用語は、遺伝性血管性浮腫及び任意の非遺伝性ブラジキニン－媒介性血管性浮腫を意味する。例えば、「ブラジキニン媒介性血管性浮腫」は未知の起源の遺伝性血管性浮腫及び急性ブラジキニン媒介性血管性浮腫を包含する。

【0047】

本明細書で使用される場合、「遺伝性血管性浮腫」という用語は、遺伝性遺伝子機能異常、欠陥又は突然変異に起因する任意のブラジキニン媒介性血管性浮腫を意味する。その結果、「ＨＡＥ」という用語は、少なくともＨＡＥ１型、ＨＡＥ２型及び正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１－Ｉｎｈ ＨＡＥ）を含む。

【0048】

本発明はまた、付随する番号付けされた実施形態でも記載されている。

【0049】

上述のように、式（Ｉ）において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。

【0050】

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン及びピラジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよい。

【0051】

特に、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ独立して、Ｃであってよい。

【0052】

代わりに、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。

【0053】

代わりに、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリダジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。

【0054】

代わりに、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリミジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。

【0055】

代わりに、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピラジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。

【0056】

代わりに、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がトリアジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択される。

【0057】

ＷがＮである場合、Ｒ１は存在しない。

【0058】

ＸがＮである場合、Ｒ３は存在しない。

【0059】

ＹがＮである場合、Ｒ４は存在しない。

【0060】

ＺがＮである場合、Ｒ５は存在しない。

【0061】

上記に記載されているＷ、Ｘ、ＹＺに対する可能性のある選択肢と組み合わせて、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択される。

【0062】

上に記載されているように、ＷがＮである場合、Ｒ１は存在しない。代わりに、ＷがＣである場合、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択されてもよい。

【0063】

Ｒ１はＨであってよい。代わりに、Ｒ１はアルキルであってよく、特にメチル又はエチルであってよい。代わりに、Ｒ１はアルコキシであってよく、特にメトキシであってよい。代わりに、Ｒ１は－ＯＨであってよい。代わりに、Ｒ１は－ＣＦ_３であってよい。代わりにＲ１は－ＣＮであってよい。代わりにＲ１はハロであってよく、特にＣｌ又はＦであってよい。代わりに、Ｒ１は－ＣＯＯＲ１２であってよい。代わりに、Ｒ１は－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であってよく、特に、－ＣＯＮＨ_２であってよい。

【0064】

上に記載されているように、ＹがＮである場合、Ｒ４は存在しない。代わりに、ＹがＣである場合、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択されてもよい。

【0065】

Ｒ４はＨであってよい。代わりに、Ｒ４はアルキルであってよく、特にメチル又はエチルであってよい。代わりに、Ｒ４はアルコキシであってよく、特にメトキシであってよい。代わりに、Ｒ４は－ＯＨであってよい。代わりに、Ｒ４は－ＣＦ_３であってよい。代わりにＲ４は－ＣＮであってよい。代わりにＲ４はハロであってよく、特にＣｌ又はＦであってよい。代わりに、Ｒ４は－ＣＯＯＲ１２であってよい。代わりに、Ｒ４は－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であってよく、特に、－ＣＯＮＨ_２であってよい。

【0066】

上に記載されているように、ＺがＮである場合、Ｒ４は存在しない。代わりに、ＺがＣである場合、Ｒ５はＨ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択されてもよい。

【0067】

Ｒ５はＨであってよい。代わりに、Ｒ５はアルキルであってよく、特にメチル又はエチルであってよい。代わりに、Ｒ５はアルコキシであってよく、特にメトキシであってよい。代わりに、Ｒ５は－ＯＨであってよい。代わりに、Ｒ５は－ＣＦ_３であってよい。代わりにＲ５は－ＣＮであってよい。代わりにＲ５はハロであってよく、特にＣｌ又はＦであってよい。代わりに、Ｒ５は－ＣＯＯＲ１２であってよい。代わりに、Ｒ５は－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であってよく、特に、－ＣＯＮＨ_２であってよい。

【0068】

好ましくは、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨである。

【0069】

Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５に対する上記の定義と組み合わせて、ＸがＣである場合、Ｒ２及びＲ３のうちの一方は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ２及びＲ３のうちの他方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、又はＸがＮである場合、Ｒ２は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ３は存在しない。

【0070】

一実施形態では、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である。このような実施形態では、Ｒ２はＨ又はアルキルであってよく、特にメチル又はエチルであってよい。好ましくは、Ｒ２はＨである。

【0071】

代わりに、ＸはＣであり、Ｒ２は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である。このような実施形態では、Ｒ３はＨ又はアルキルであってよく、特にメチル又はエチルであってよい。好ましくは、Ｒ２はＨである。

【0072】

好ましくは、ＸがＣである場合、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である。このような好ましい実施形態では、Ｒ２は好ましくはＨである。

【0073】

－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３基において、Ｌは、結合、アルキレン及び－Ｃ（Ｏ）－から選択され、Ｖは存在しない、又はＯ及びＮＲ１２から選択され、Ｒ１２はＨ及びアルキル^ｂから選択され、Ｒ１３は（ＣＨ_２）_０～３（ヘテロシクリル）である。

【0074】

好ましくは、Ｌは結合又はメチレンである。

【0075】

好ましくは、Ｖは存在しない、又はＯである。

【0076】

Ｒ１３は（ＣＨ_２）_０～３（ヘテロシクリル）であり、好ましくはＣＨ_２（ヘテロシクリル）又は－（ヘテロシクリル）である。

【0077】

好ましいヘテロシクリル基は、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する６員炭素含有非芳香環を含み、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクリルはピペリジニル、すなわち１つのＮＲ１６を含有する、６員炭素含有非芳香族である。好ましくは、Ｒ１６はＣＨ_３である。

【0078】

一部の実施形態では、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はＣＨ_２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0079】

代替の実施形態では、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0080】

さらなる実施形態では、Ｌはアルキレンであり、好ましくはメチレンであり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0081】

上に記載されているように、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択される。

【0082】

好ましくはＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ及びアルキルから選択され、好ましくはＨである。

【0083】

一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。

【0084】

Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ及びアルキル^ｂから選択される。Ｒ１４及びＲ１５は、同一であっても又は異なっていてもよい。一実施形態では、Ｒ１４及びＲ１５は同一であり、Ｈである。

【0085】

Ｒ１６はＨ及びアルキルから選択される。好ましくは、Ｒ１６はアルキルであり、特に、－ＣＨ_３である。

【0086】

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン及びピラジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、より好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はＣＨ_２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0087】

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン及びピラジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0088】

Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン及びピラジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌはアルキレンであり、好ましくはメチレンであり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0089】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はすべてＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択される、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0090】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0091】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されていてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌはアルキレンであり、好ましくはメチレンであり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0092】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はＣＨ_２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0093】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ２は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0094】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピラジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はＣＨ_２（ヘテロシクリル）であり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨである。特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0095】

好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピラジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択されてもよく、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又はＨであり、ＸはＣであり、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、好ましくはＨ又はアルキルであり、好ましくはＨであり、Ｒ３は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｌは結合であり、ＶはＯであり、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは上で定義されたように置換されていてもよく、好ましくは、ヘテロシクリルはＮＲ１６を含有する６員炭素含有非芳香環であり、Ｒ１６はアルキルであり、好ましくはメチルであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はすべて同一であり、すべてＨであり、特に、Ｒ１３上のヘテロシクリルはピペリジニルであり、ピペリジニルはヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよく、好ましくはピペリジニルのＮ原子はアルキル基で置換されており、好ましくはメチルで置換されているのが好ましい。

【0096】

本発明はまた、これらに限定されないが、以下の表１又は表２の中の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物を包含する。

【0097】

本発明の化合物は、表１並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択することができる。

【0098】

本発明の化合物は、表２並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択することができる。

【0099】

【表1】

【0100】

【表2】

【0101】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、

【0102】

【化2】

並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択される。

【0103】

本発明の化合物は、実施例１８．０３、１８．０４、１８．０５、１８．０８、１８．１、１８．１１、１８．１２、１８．１５、１８．１７、１８．１８、１８．２０２、１８．０１、１８．０６、１８．０７、１８．１４、１８．２０６、１８．２０９、１８．２１、１８．２１１及び１８．２１２；並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択することができる。

【0104】

好ましくは、本発明の化合物は、実施例１８．０３、１８．０４、１８．０５、１８．０８、１８．１、１８．１１、１８．１２、１８．１５、１８．１７、１８．１８及び１８．２０２；並びにその薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物から選択することができる。

【0105】

治療上の用途
上述のように、本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）及びこの化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を含む医薬組成物はＦＸＩＩａの阻害剤である。したがって、これらはＦＸＩＩａが原因因子である疾患状態の処置に有用である。

【0106】

したがって、本発明は、薬に使用するための、本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）又は本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を含む医薬組成物を提供する。

【0107】

本発明はまた、ＦＸＩＩａ活性が関与する疾患又は状態の処置又は予防のための医薬の製造における、本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）又は本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を含む医薬組成物の使用を提供する。

【0108】

本発明はまた、ＦＸＩＩａ活性が関与する疾患又は状態の処置の方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）又は本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0109】

上で論じられた通り、ＦＸＩＩａは、血漿プレカリクレインからの血漿カリクレインの変換を媒介することができる。次いで、血漿カリクレインは、高分子キニノゲンの切断を引き起こして、強力な炎症性ホルモンであるブラジキニンを産生することができる。ＦＸＩＩａの阻害は、血漿カリクレイン産生を阻害する（又は予防さえもする）能力を有する。よって、ＦＸＩＩａ活性が関与する疾患又は状態はブラジキニン媒介性血管性浮腫であり得る。

【0110】

ブラジキニン媒介性血管性浮腫は非遺伝性であり得る。例えば、非遺伝性ブラジキニン媒介性血管性浮腫は、正常Ｃ１インヒビターを有する非遺伝性血管性浮腫（ＡＥ－ｎＣ１ Ｉｎｈ）、（環境性、ホルモン又は薬物誘発性で有り得る）；後天性血管性浮腫；アナフィラキシーに伴う血管性浮腫；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ又はａｃｅ）阻害剤誘発血管性浮腫；ジペプチジルペプチダーゼ－４阻害剤誘発性血管性浮腫；及びｔＰＡ誘発性血管性浮腫（組織プラスミノゲン活性因子誘発性血管性浮腫）から選択することができる。

【0111】

代わりに及び好ましくは、ブラジキニン媒介性血管性浮腫は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）である場合もあり、遺伝性血管性浮腫は、遺伝性遺伝子機能障害／欠陥／突然変異により引き起こされる血管性浮腫である。本発明による化合物で処置することができるＨＡＥの型は、ＨＡＥ１型、ＨＡＥ２型及び正常Ｃ１インヒビターＨＡＥ（正常Ｃ１ Ｉｎｈ ＨＡＥ）を含む。

【0112】

ＦＸＩＩａ活性が関与する疾患又は状態は、血管系透過性亢進、虚血性脳卒中及び出血を伴う事故を含む脳卒中；レチナール浮腫；糖尿病性網膜症；ＤＭＥ；網膜静脈閉塞；並びにＡＭＤから選択することができる。これらの状態もまたブラジキニン媒介性であり得る。

【0113】

上で論じられた通り、ＦＸＩＩａは、ＦＸＩａを活性化して、血液凝固カスケード引き起こすことができる。血栓性障害はこのカスケードと連結している。よって、ＦＸＩＩａ活性が関与する疾患又は状態は血栓性障害であり得る。より具体的には、血栓性障害は、血栓症；医療用具が血液と接触して血液を凝固させる傾向の増加に起因する血栓塞栓症；血栓形成促進性状態、例えば、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、がんに伴う血栓症、機械心臓弁及び生体心臓弁に起因する合併症、カテーテルに起因する合併症、ＥＣＭＯに起因する合併症、ＬＶＡＤに起因する合併症、透析に起因する合併症、ＣＰＢに起因する合併症、鎌状赤血球症、関節形成術、ｔＰＡに対して誘発される血栓症、パジェットシュレッター症候群及びバッドキアリ症候群；並びにアテローム動脈硬化症であることができる。

【0114】

血液に接触する医療用具の表面は血栓症を引き起こす可能性がある。本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）及び医薬組成物は、血液と接触するデバイスの表面にコーティングして、デバイスが血栓症を引き起こす危険性を緩和することができる。例えば、本発明の化合物は、これらデバイスが血液を凝固し、したがって血栓症を引き起こす傾向を低下させることができる。血液と接触するデバイスの例として、血管系グラフト、ステント、留置用カテーテル、外部カテーテル、整形外科用人工器官、心臓人工器官及び体外循環システムが挙げられる。

【0115】

ＦＸＩＩａが原因因子である他の疾患状態として以下が挙げられる：神経炎症；神経炎症／神経変性障害、例えば、ＭＳ（多発性硬化症）；他の神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、てんかん及び片頭痛；敗血症；細菌性敗血症；炎症；血管系透過性亢進；並びにアナフィラキシー。

【0116】

併用療法
本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）は、他の治療剤と併用して投与することができる。適切な併用療法として、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）、インテグリンアルファ５ベータ１を阻害する薬剤、ステロイド、ＦＸＩＩａを阻害する他の薬剤及び他の炎症阻害剤から選択される１種以上の薬剤と併用した任意の本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が挙げられる。

【0117】

本発明の化合物と併用することができる治療剤の一部の具体例として、ＥＰ２２８１８８５Ａ及びＳ． Ｐａｔｅｌ ｉｎ Ｒｅｔｉｎａ、２００９年６月；２９巻（付録６）：Ｓ４５～８頁で開示されたものが挙げられる。

【0118】

他の適切な併用療法として、ＨＡＥ（本明細書で全般的に定義されている通り）を処置する薬剤、例えばブラジキニンＢ２アンタゴニスト、例えば、イカチバント（Ｆｉｒａｚｙｒ（登録商標））；血漿カリクレイン阻害剤、例えば、エカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ（登録商標））及びラナデルマブ（Ｔａｋｈｚｙｒｏ（登録商標））；又はＣ１エステラーゼ阻害剤、例えば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）及びＨａｅｇａｒｄａ（登録商標）及びＢｅｒｉｎｅｒｔ（登録商標）及びＲｕｃｏｎｅｓｔ（登録商標）から選択される１種以上の薬剤と併用した本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が挙げられる。

【0119】

他の適切な併用療法として、抗血栓（上記に概説されている通り）、例えば他の第ＸＩＩａ因子阻害剤、トロンビン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、アデノシン二リン酸抗血小板剤（例えば、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト）、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト（例えば、不安定狭心症を処置若しくは予防する、又は血管形成及び再狭窄後の再閉塞を予防するため）及びアスピリン並びに血小板凝集阻害剤である薬剤から選択される１種以上の薬剤と併用した本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物）が挙げられる。

【0120】

併用療法が利用される場合、本発明の化合物及び前記併用薬剤は、同一であり又は異なる医薬組成物中に存在してもよいし、別々に、逐次的に又は同時に投与されてもよい。

【0121】

本発明の化合物は、網膜のレーザー処置と併用して投与することができる。糖尿病性黄斑浮腫の処置のために、レーザー療法をＶＥＧＦの阻害剤の硝子体内注射と併用することは公知である（Ｅｌｍａｎ Ｍ、Ａｉｅｌｌｏ Ｌ、ＢｅｃｋＲら、「Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｏｒ ｄｅｆｅｒｒｅｄ ｌａｓｅｒ ｏｒ ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ｐｌｕｓ ｐｒｏｍｐｔ ｌａｓｅｒ ｆｏｒ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｍａｃｕｌａｒ ｅｄｅｍａ」Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２０１０年４月２７日）。

【0122】

定義
上述のように、「アルコキシ」は１～３個の間の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_３）の直鎖Ｏ結合炭化水素又は３～４個の間の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－Ｎ（Ｒ１２）_２及びフルオロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。このようなアルコキシ基の例として、これらに限定されないが、直鎖アルコキシに対してＣ_１－メトキシ、Ｃ_２－エトキシ及びＣ_３－ｎ－プロポキシ並びに分枝アルコキシに対してＣ_３－イソ－プロポキシ及びＣ_４－ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられ、これらは上述のように任意選択的に置換されている。より具体的には、アルコキシは、１～３個の間の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_３）の直鎖の基であることができる。より具体的には、アルコキシは、３～４個の間の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝の基であることができ、これらは上述のように任意選択的に置換されている。

【0123】

上述のように、「アルキル」は４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキルは（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＨＣＯＣＨ_３、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。上述のように、「アルキル^ｂ」は４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキル^ｂは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＣＯＣＨ_３及びハロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。このようなアルキル又はアルキル^ｂ基の例として、これらに限定されないが、Ｃ_１－メチル、Ｃ_２－エチル、Ｃ_３－プロピル及びＣ_４－ｎ－ブチル、Ｃ_３－イソ－プロピル、Ｃ_４－ｓｅｃ－ブチル、Ｃ_４－イソ－ブチル及びＣ_４－ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられ、これらは上述のように任意選択的に置換されている。より具体的には、「アルキル」又は「アルキル^ｂ」は、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素又は３～４個の間の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であることができ、これらは上述のように任意選択的に置換されている。

【0124】

上述のように、「アルキレン」は１～４個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する二価直鎖飽和炭化水素又は３～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）を有する分枝二価飽和炭化水素である。より具体的には、アルキレンは、２～４個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_４）を有する、より具体的には２～３個の炭素原子（Ｃ_２～Ｃ_３）を有する二価直鎖飽和炭化水素であることができ、これらは上述のように任意選択的に置換されている。

【0125】

ハロはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩから選択することができる。より具体的には、ハロはＣｌ及びＦから選択することができる。好ましくは、ハロはＣｌである。

【0126】

上述のように「ヘテロシクリル」はＮ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する４、５又は６員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する４員炭素含有非芳香環であってよく、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、上で定義されたような任意選択的に置換されているアゼチジニル及びオキセタニルが挙げられる。代わりに、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する５員の炭素含有非芳香環であってよく、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、上で定義されたように任意選択的に置換されているピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル及び３－ジオキソラニルが挙げられる。代わりに、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する６員炭素含有非芳香環であってよく、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、上で定義されたように任意選択的に置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル及び１，４－ジオキサニルが挙げられる。

【0127】

例えば、「Ｏ結合している炭化水素残基」などの「Ｏ結合している」という用語は、炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残りに連結していることを意味する。

【0128】

例えば、「Ｎ結合しているピロリジニル」などの「Ｎ結合している」という用語は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して分子の残りに連結していることを意味する。

【0129】

－（ＣＨ_２）_１～３（ヘテロシクリル）などの基における、「－」は、置換基の分子の残りに対する結合点を表す。

【0130】

上記定義から明白なように、及びいずれの疑念も回避するため、「Ｙ」は、上で定義された通りであり、イットリウムを包含しないことを理解されたい。

【0131】

「薬学的に許容される塩」は、生理学的又は毒物学に許容される塩を意味し、適当な場合には、薬学的に許容される塩基付加塩及び薬学的に許容される酸付加塩を含む。例えば（ｉ）本発明の化合物が１種以上の酸性基、例えばカルボキシ基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される塩基付加塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩又は有機アミンとの塩、例えば、ジエチルアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ジエタノールアミン又はアミノ酸（例えばリシン）などが挙げられる；（ｉｉ）本発明の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基を含有する場合、形成され得る薬学的に許容される酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸、酒石酸塩、メシル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン二スルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、カンファー酸塩、キシナホ酸塩、ｐ－アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、重硫酸塩などが挙げられる。

【0132】

酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩もまた形成することができる。

【0133】

適切な塩の概説として、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ」、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）を参照されたい。

【0134】

「プロドラッグ」とは、インビボで代謝性手段により（例えば、加水分解、還元又は酸化により）本発明の化合物へと変換可能な化合物を指す。プロドラッグを形成するのに適した基は、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版．、５６１～５８５頁（２００３年）及びｉｎＦ．Ｊ．Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、１９８７年、１８巻、３７９頁に記載されている。

【0135】

本発明の化合物は非溶媒和形態でも溶媒和形態でも存在することができる。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物及び化学量論的量の１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体について記載するために本明細書で使用されている。「水和物」という用語は溶媒が水の場合に利用される。

【0136】

本発明の化合物は、これらに限定されないが、ｃｉｓ形態及びｔｒａｎｓ形態、Ｅ形態及びＺ形態、Ｒ形態、Ｓ形態及びメソ形態、ケト形態及びエノール形態を含む、１種以上の幾何学形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態及び互変異性形態で存在する。特に他の記載がない限り、特定の化合物についての言及は、ラセミ及びこれらの他の混合物を含めた、すべてのこのような異性体形態を含む。適切な場合には、このような異性体は、公知の方法（例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶化技術）の適用又は採用により、これらの混合物から分離することができる。適切な場合にはこのような異性体は、公知の方法（例えば不斉合成）の用途又は採用により調製することができる。

【0137】

特に他の記載がない限り、本発明の化合物は、１種以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を含む。例えば、水素が重水素又はトリチウムで置き換えられた又は炭素が^１３Ｃ又は^１４Ｃで置き換えられた化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイでの分析用ツール又はプローブとして有用である。

【0138】

本発明との関連で、本明細書での「処置」についての言及は治癒的、症状緩和のための及び予防的処置についての言及を含む。

【0139】

一般的方法
本発明の化合物は、単独で又は１種以上の他の本発明の化合物と併用して又は１種以上の他の薬物（又はその任意の組合せとして）と併用して投与することができる。一般的に、本発明の化合物は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤として投与することができる。「賦形剤」という用語は、機能的（すなわち、薬物放出速度の制御）及び／又は非機能的（すなわち、加工助剤又は希釈剤）特徴のいずれかを製剤に付与することができる本発明の化合物（複数可）以外の任意の成分について記載するために本明細書で使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与モード、溶解度及び安定性に対する賦形剤の作用並びに剤形の性質などの要素に大幅に依存する。

【0140】

医薬品としての使用を目的とする本発明の化合物は、固体又は液体、例えば、錠剤、カプセル剤又は液剤として投与することができる。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及びこれらの調製のための方法は当業者には容易に明らかである。このような組成物及びこれらの調製のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見出すことができる。

【0141】

したがって、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0142】

例えば、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫に伴う網膜血管透過性などの状態の処置のため、本発明の化合物は、患者の眼の領域への注射に適した形態で、特に硝子体内注射に適した形態で投与することができる。このような使用に適した製剤は、適切な水性ビヒクル中での本発明の化合物の無菌溶液という形態を取ると想定される。組成物は、担当医の監視下で患者に投与することができる。

【0143】

本発明の化合物はまた、血流、皮下組織、筋肉又は内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適した手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、滑液包内及び皮下への投与が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとして、針（マイクロニードルを含む）付きの注射器、針無し注射器及び点滴技法が挙げられる。

【0144】

非経口製剤は通常水性又は油性溶液である。溶液が水性の場合、賦形剤、例えば、糖（これらに限定されないが、グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含む）、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３～９まで）、ただし一部の用途に対しては、これらは非水性滅菌溶液として又は適切なビヒクル、例えば、パイロジェンを含まない滅菌水と併せて使用される乾燥形態としてより適切に製剤化することができる。

【0145】

非経口製剤として、分解性ポリマー、例えばポリエステル（すなわち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物由来のインプラントを挙げることができる。これらの製剤は、手術による切開を介して皮下組織、筋肉組織又は直接特定の臓器へと投与することができる。

【0146】

例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な医薬品技術を使用して容易に達成することができる。

【0147】

非経口液剤の調製に使用される本発明の化合物の溶解度は、適当な製剤技術、例えば、共溶媒及び／又は溶解度を促進する薬剤、例えば、界面活性剤、ミセル構造及びシクロデキストリンの組込みを使用することによって増加させることができる。

【0148】

本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、嚥下により化合物が消化管に入るようにしたり及び／又は口腔内頬側、舌若しくは舌下投与により化合物が口から直接血流に入るようにしたりすることを含み得る。

【0149】

経口投与に適した製剤として、固形プラグ、固形ミクロ微粒子、半固体及び液体（複数の相又は分散系を含む）が挙げられる。経口投与に適した例示的な製剤として、錠剤；マルチ微粒子若しくはナノ微粒子、液体、乳剤又は粉末を含有する軟質カプセル若しくは硬質カプセル；ロゼンジ剤（液体を充填したものを含む）；咀嚼錠；ゲル；急速分散剤形；フィルム；オビュレン；スプレー；及び口腔内頬側／粘膜付着性パッチが挙げられる。

【0150】

液体（複数の相及び分散系を含む）製剤として、乳剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟質カプセル又は硬質カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されたもの）内の充填剤として提示されてもよく、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適切な油並びに１種以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を通常含む。液体製剤はまた、固体、例えば、サシェ剤からの再構成により調製することもできる。

【0151】

本発明の化合物はまた、速溶性、高速崩壊性の剤形、例えば、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、２００１年、１１巻（６号）、９８１～９８６頁に記載されている剤形などで使用することができる。

【0152】

錠剤の製剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、１巻、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８０年）で論じられている。

【0153】

ヒト患者への投与に対して、本発明の化合物の総１日用量は通常、０．１ｍｇ～１０，０００ｍｇの範囲又は１ｍｇ～５０００ｍｇの間又は１０ｍｇ～１０００ｍｇの間であり、当然これは投与モードに依存する。

【0154】

全用量は単回用量又は分割用量で投与することができるが、医師の判断によって、本明細書で付与された典型的な範囲の外であってもよい。これらの用量は約６０ｋｇ～７０ｋｇの体重を有する平均のヒト対象に基づく。医師であれば、体重がこの範囲外の対象、例えば、乳児及び高齢者に対する用量を容易に決定することができる。

【0155】

合成法
本発明の化合物は、適当な材料を使用して、以下のスキーム及び実施例の手順に従い調製することができ、本明細書に提供されている以下の具体例によりさらに例示される。さらに、本明細書に記載されている手順を利用することにより、当業者は、本明細書で特許請求された本発明の範囲内に入る追加の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示されている化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に対する詳細をさらに例示している。当業者であれば、合成ステップが実施される条件、プロセス及び順序の公知の変化形が以下の調製手順においてこれらの化合物を調製するために使用することができることを容易に理解している。

【0156】

本発明の化合物及び中間体は、これらの薬学的に許容される塩、例えば、本明細書で上記に以前記載されたものなどの形態で単離することができる。遊離形態と塩形態との間の相互変換は当業者には容易に公知である。

【0157】

本発明の化合物の調製に使用される中間体において、反応性官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ）を保護して、化合物の形成をもたらす反応へのこれらが望ましくない参加を回避することが必要となり得る。従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第４版、２００６年に記載されているものなどを使用することができる。例えば、本明細書での使用に適した一般的なアミノ保護基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、この保護基は、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で、トリフルオロ酢酸又は塩化水素などの酸で処理することにより容易に除去される。代わりにアミノ保護基は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒を用いた水素付加により除去できるベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基であってもよし、又は有機溶媒中でジエチルアミン若しくはピペリジンなどの第２級有機アミンの溶液により除去できる９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基であってもよい。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジル又はｔｅｒｔ－ブチルなどのエステルで通常保護され、これらエステルはすべて、リチウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、加水分解により除去することができる。ベンジル保護基はまた、水素雰囲気下でパラジウム触媒を用いた水素付加により除去することができる一方、ｔｅｒｔ－ブチル基はまたトリフルオロ酢酸により除去することもできる。代わりにトリクロロエチルエステル保護基は酢酸中亜鉛を用いて除去する。本明細書での使用に適した一般的ヒドロキシ保護基はメチルエーテルであり、脱保護条件は、４８％水性ＨＢｒ中での還流、又はＤＣＭなどの有機溶媒中での三臭化ホウ素との撹拌によるものを含む。代わりにヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合、脱保護条件は、水素雰囲気下でのパラジウム触媒での水素付加を含む。

【0158】

一般式Ｉによる化合物は、従来の合成法、例えば、これらに限定されないが、スキーム１～５に概説されている経路を使用して調製することができる。

【0159】

【化3】

【0160】

アリール（又はヘテロアリール）アルコール１は、アルコール２と、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で反応させて、フェノール系エーテル３を得る（ステップＡ）。このような変換のための方法は、例えば、ＴＨＦ中でＤＩＡＤ及びトリフェニルホスフィンを使用する方法などが当技術分野で公知である。塩化物又は代わりに臭化物３を、アミン４と、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング条件下で反応させる（ステップＢ）。このＢｕｃｈｗａｌｄカップリングは、例えば、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３触媒を使用して、ＮａＯｔＢｕ又はカリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）などの塩基の存在下、１，４－ジオキサンなどの溶媒中で行う。アミン４は、ＷＯ２０１６０８３８１６に記載されているような当技術分野で公知の方法を使用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。

【0161】

中央の環内で酸素連結置換基が窒素に隣接する場合、代替の条件が可能である。例えば、スキーム２ａ及び２ｂに示されている通り、正式の脱プロトン化を介した標準的アルキル化反応が好ましい経路である。このような変換のための方法、例えば、塩基としてＮａＨを、代わりに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムを、ＤＭＦ、ジオキサン又はアセトニトリルなどの溶媒中で使用する方法が当技術分野で公知である（ステップＣ）。

【0162】

【化4】

【0163】

スキーム２ａでは、フッ化ヘテロアリール又は塩化フッ化ヘテロアリール６をアルコール２と、例えばＮａＨなどの存在下、ＤＭＦなどの溶媒中で反応させる（ステップＣ）。前述のＢｕｃｈｗａｌｄカップリング（ステップＢ）により合成が完了する。

【0164】

【化5】

【0165】

スキーム２ｂでは、スキーム２ａと類似の条件下で、アリール又はヘテロアリールアルコール８を臭化アルキル９と反応させてもよい（ステップＣ）。前述のＢｕｃｈｗａｌｄカップリング（ステップＢ）により合成は完了する。

【0166】

ベンジリックＣＨ_２が存在する実施例の場合、スキーム２ａと類似の条件をスキーム３に示されているように利用することができる。

【0167】

【化6】

【0168】

ハロゲン化アルキル１０は、前述の標準的アルキル化条件を、例えばＮａＨの存在下で使用して、アルコール２と反応させる（ステップＣ）。塩化ヘテロアリールを前述のＢｕｃｈｗａｌｄカップリングに供することにより、合成が完了する（ステップＢ）。

【0169】

さらなる変化形は、スキーム４ａに示されている通り、又はスキーム４ｂの最終ステップに示されている通り、中間体に対して完了させることができる。

【0170】

【化7】

【0171】

スキーム４ａでは、トリフルオロ酢酸又はＨＣｌなどの酸性条件を使用して、Ｂｏｃ保護基を除去することによって（ステップＤ）、アミン１４を得る。通常、この中間体はトリフルオロ酢酸塩又はＨＣｌなどの酸性塩の形態で単離する。アミン１４のアルキル化（ステップＥ）は、このような変換に対して標準的な条件を使用して行うことができる。例えば、アミン１４は適当な溶媒中、ホルムアルデヒド（水中）で処理し、これに続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加して、化合物１５を得る。代替のアルキル化は適当なアルカノンの使用により行うことができ、例えば、アミン１４をＤＣＭなどの有機溶媒中、アセトンなどのアルカノンで処理し、これに続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を添加して、化合物１５を得る。代替の還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。

【0172】

類似の変換は、スキーム４ｂに示されているような合成の最終段階において可能である。

【0173】

【化8】

【0174】

スキーム４ｂでは、Ｂｏｃ保護されたアミン１６を、標準的な酸性条件を使用して脱保護して、アミン１７（ステップＤ）を得、これに続いてスキーム４ａに対して記載されている前述の条件下でアルキル化を行う（ステップＥ）。

【0175】

アミド基が存在する場合、スキーム５ａ及び５ｂに記載されているような代替の合成経路が利用可能である。

【0176】

【化9】

【0177】

フッ化ヘテロアリール１９は、このような変換に対して標準的なアルキル化条件下でアミン４と反応させる（ステップＦ）。通常、炭酸カリウム又はＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＤＭＦ、ＮＭＰ又は１，４－ジオキサンなどの溶媒中で、熱的又はマイクロ波照射の両方を使用して加熱する。エステル２０は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ又はＴＭＳＯＫなどの標準的な文献条件を使用して加水分解する（ステップＧ）。酸（又は塩）２１はアミン（又は塩）２２とカップリングして、化合物２３を得る（ステップＨ）。このカップリングは通常、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びカルボジイミド、例えば、水溶性カルボジイミドなどを使用した標準的カップリング条件を使用して、有機塩基の存在下で行う。他の標準的カップリング法として、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はブロモ－トリスピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）又は２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）又は１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ－メチルモルホリンなどの有機塩基の存在下での、酸とアミンとの反応が挙げられる。代わりに，アミド形成は、酸塩化物を介して、有機塩基の存在下で行うこともできる。このような酸塩化物は、文献で周知の方法、例えば、酸と塩化オキサリル又は塩化チオニルとの反応により形成することができる。代わりに、カルボン酸は１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して活性化し、次いでアミンを加えることができる。

【0178】

酸２１はまた、スキーム５ｂに示されている通り、ニトリル２４からも入手可能である。

【0179】

【化10】

【0180】

このような変換に対して標準的な条件を使用して、ニトリル２４を酸２１に変換する（ステップＩ）。酸性及び塩基性加水分解条件は文献において周知である。通常一般的手順（ステップＩ）はＫＯＨなどの塩基を、エタノールなどの溶媒中で使用する。

【実施例】

【0181】

本発明は、以下の非限定例によって例示され、以下の略語及び定義が使用される：

【0182】

【表3】

【0183】

特に指定しない限り、全ての反応は窒素雰囲気下で実施した。

【0184】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（５００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）分光計で記録し、化学シフト（ｐｐｍ）として報告した。

【0185】

分子イオンは、以下から選択される適切な条件を用いＬＣＭＳを使用して得られた。
－ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｓｐｅｅｄｒｏｄ ＲＰ－１８ｅカラム、５０×４．６ｍｍ、１３分かけて０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／ＭｅＣＮを１０％～９０％までの直線濃度勾配を用いる、流速１．５ｍＬ／分；
－ Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、酸性、４分かけて５～９５％ＭｅＣＮ／水。Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＬＣシステムと接続したエレクトロスプレーイオン化によるＴｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱ質量分析計を使用して、データを採取した；
－ ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｃ１８、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＵＰＬＣ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、塩基性（０．１％重炭酸アンモニウム）３分方法；
－ ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、酸性４分方法、９５～５ＭｅＣＮ／水）；
－ ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、塩基性４分方法、５～９５ＭｅＣＮ／水；
－ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μＭカラム、５０×２．１ｍｍ、３分かけて０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／ＭｅＣＮを１０％～９０％までの直線濃度勾配を用いる、流速１ｍＬ／分。四重極ダルトン、フォトダイオードアレイ及びエレクトロスプレーイオン化検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ質量分析計を使用して、データを採取した。

【0186】

フラッシュクロマトグラフィーは通常、「シリカ」（クロマトグラフィー用のシリカゲル、０．０３５～０．０７０ｍｍ（２２０～４４０メッシュ）（例えば、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）上で実施し、最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素を適用した圧力により、カラム溶出を加速した。代替として、予め調製したシリカゲルのカートリッジを使用した。逆相分取ＨＰＬＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ２９９６光ダイオードアレイ検出器を使用し、通常２０ｍＬ／分の流速において、Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリーグラジエントポンプ送液システムを使用して実施した。

【0187】

全ての溶媒及び市販試薬は、入手してそのまま使用した。

【0188】

化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）若しくはＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＩＳＩＳ Ｄｒａｗパッケージの一部として提供されているＡｕｔｏｎｏｍソフトウェアなどの自動化ソフトウェア、又はＭａｒｖｉｎＳｋｅｔｃｈの構成要素として若しくはＩＤＢＳ Ｅ－ＷｏｒｋＢｏｏｋの構成要素として提供されているＣｈｅｍａｘｏｎソフトウェアを使用して生成した。

【0189】

中間体の合成
一般的方法Ａ：光延
２－クロロ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン

【0190】

【化11】

【0191】

１－メチルピペリジン－４－オール（８８９ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で２－クロロピリジン－４－オール（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３．０ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＤＩＡＤ（２．３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下添加した。溶液を室温に加温し、５０℃に１８時間加熱した。反応物を冷却し、ＳＣＸに通して直接加え、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（６２２ｍｇ、収率６４％）を無色透明油状物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．１

【0192】

一般的方法Ｂ：バックワルドカップリング
［実施例１８．０３］
６－（（（５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0193】

【化12】

【0194】

２－クロロ－５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２下１２０℃に３時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸに通して直接加え、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）中０～５０％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ_３））により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．４
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 - 1.51 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 1.94 - 2.01 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.54 - 2.61 (2H, m), 3.27 - 3.31 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0195】

一般的方法Ｃ：Ｏ－アルキル化
２－クロロ－６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン

【0196】

【化13】

【0197】

水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、０℃で１－メチルピペリジン－４－オール（４００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に加え、３０分間撹拌した。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した後、２，６－ジクロロピリジン（５００ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を８０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチした後、ＳＣＸに直接通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ_３））により精製して、表題化合物（４３８ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.61 - 1.71 (2H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.13 - 2.20 (5H, m), 2.56 - 2.67 (2H, m), 4.86 - 4.97 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.71 - 7.77 (1H, m).

【0198】

一般的方法Ｄ：Ｂｏｃ脱保護化
２－クロロ－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリジン

【0199】

【化14】

【0200】

ＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に加え、室温で６０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液をＳＣＸに直接通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮した。溶出した生成物を真空で濃縮して、表題化合物（１９８ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．１
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.25 - 1.38 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.89 - 2.00 (1H, m), 2.62 - 2.73 (2H, m), 3.10 - 3.19 (2H, m), 3.80 - 3.86 (2H, m), 7.18 (1H, dd), 7.22 - 7.26 (1H, m), 8.04 - 8.07 (1H, m).

【0201】

一般的方法Ｅ：還元的アミノ化
２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン

【0202】

【化15】

【0203】

２－クロロ－５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）ピリジン（１９８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１０５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、室温で５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液、２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）でｐＨ１０に塩基性化し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器に通し、得られた濾液を濃縮した。粗生成物をＳＣＸに直接通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮して、表題化合物（１５２ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.35 (2H, m), 1.64 - 1.75 (3H, m), 1.80 - 1.89 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.74 - 2.80 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.8, 3.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.1 Hz)

【0204】

一般的方法Ｆ：ＳＮＡｒ
メチル６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ニコチネート

【0205】

【化16】

【0206】

６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン二塩酸塩（３４９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８９１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、メチル６－フルオロニコチネート（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応物をＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ_３））により精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、収率８３％）を淡白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．３
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.77 (3H, s), 4.70 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.71 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.03 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz).

【0207】

一般的方法Ｇ：エステル加水分解
リチウム６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ニコチネート

【0208】

【化17】

【0209】

メチル６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ニコチネート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）との混合物中懸濁液に、ＬｉＯＨ、水中２Ｍ（０．５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮して、表題化合物（４９ｍｇ、収率９７％）を灰白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.34 - 6.44 (1H, m), 6.69 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz).

【0210】

一般的方法Ｈ：アミドカップリング－実施例１８．２０１参照

【0211】

一般的方法Ｉ：ニトリル加水分解
６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピコリン酸

【0212】

【化18】

【0213】

６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピコリノニトリル（２４０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）と水酸化カリウム（４Ｍ）（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）との混合物に溶解し、マイクロ波中１００℃で２時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物（２５７ｍｇ、収率８９％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．１

【0214】

中間体
６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン

【0215】

【化19】

【0216】

炭酸ナトリウム（飽和水溶液、４０ｍＬ）を、ｐＨが１０になるまで６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン二塩酸塩（２．５０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）に加えた。水性懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（１．２４ｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.88 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.66 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0217】

２－クロロ－５－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン

【0218】

【化20】

【0219】

塩化チオニル（３００μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、室温で（６－クロロピリジン－３－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に滴下添加し、溶液を３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＣＮ（３×５ｍＬ）と共沸させた。この中間体を一般的方法Ｃ下１－メチルピペリジン－４－オール（４１５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と８０℃で１８時間反応させた。表題化合物（１６６ｍｇ、収率１９％）を黄色油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 - 1.56 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 1.95 - 2.06 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54 - 2.64 (2H, m), 3.38 (1H, tt, J = 8.6, 3.2 Hz), 4.53 (2H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.5 Hz).

【0220】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0221】

【化21】

【0222】

一般的方法Ｃに従って、６－クロロピリジン－３－オール（４９８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０７ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（３６４ｍｇ、収率２８％）を灰白色固体として単離した。
［Ｍ（－ｔＢｕ）＋Ｈ］^＋＝２７１．０

【0223】

本発明の具体例

【0224】

［実施例１８．０１］
６－（（（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0225】

【化22】

【0226】

２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン

【0227】

【化23】

【0228】

一般的方法Ａに従って、１－メチルピペリジン－４－オール（８８９ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を６－クロロピリジン－３－オール（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（７８６ｍｇ、収率７２％）を無色透明油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.90 - 1.99 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.57 - 2.65 (2H, m), 2.72 - 2.80 (2H, m), 4.41 - 4.51 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 3.2 Hz).

【0229】

６－（（（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0230】

【化24】

【0231】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン（２２４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１７ｍｇ、収率６％）を白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．１
¹H NMR (DMSO) δ: 1.61 - 1.50 (2H, m), 1.86 - 1.79 (2H, m), 2.11 - 2.02 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.60 - 2.54 (2H, m), 4.08 - 4.00 (1H, m), 4.55 - 4.52 (2H, m), 6.52 - 6.49 (1H, m), 6.68 - 6.65 (2H, m), 6.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 3.0, 9.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.08 (1H, m).

【0232】

［実施例１８．０２］
６－［（｛５－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］イソキノリン－１－アミン

【0233】

【化25】

【0234】

２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン

【0235】

【化26】

【0236】

一般的方法Ａに従って、１－メチルピペリジン－４－オール（４８５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を２－クロロピリミジン－５－オール（５００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（４９６ｍｇ、収率５６％）を暗オレンジ色油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 - 1.71 (2H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.13 - 2.21 (5H, m), 2.56 - 2.65 (2H, m), 4.53 - 4.61 (1H, m), 8.52 - 8.59 (2H, m).

【0237】

６－［（｛５－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］ピリミジン－２－イル｝アミノ）メチル］イソキノリン－１－アミン

【0238】

【化27】

【0239】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリミジン（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１５ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.57 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.94 (2H, m), 2.14 - 2.31 (5H, m), 2.60 - 2.74 (2H, m), 4.06 - 4.19 (1H, m), 4.56 - 4.60 (2H, m), 6.67 - 6.72 (2H, m), 6.81 - 6.84 (1H, m), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.50 - 7.55 (2H, m), 7.73 - 7.76 (1H, m), 8.08 - 8.12 (3H, m)

【0240】

［実施例１８．０４］
６－（（（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0241】

【化28】

【0242】

６－（（（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0243】

【化29】

【0244】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（２８ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.32 (2H, m), 1.54 - 1.65 (1H, m), 1.65 - 1.73 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.78 (2H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (2H, s), 6.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0245】

［実施例１８．０８］
６－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0246】

【化30】

【0247】

４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン

【0248】

【化31】

【0249】

一般的方法Ｄに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ７６９９４４－７８－７、５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を使用して脱保護化した。表題化合物（３５２ｍｇ、収率９８％）を無色透明油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．８／２５７．８

【0250】

４－（４－ブロモフェノキシ）－１－メチルピペリジン

【0251】

【化32】

【0252】

一般的方法Ｅに従って、４－（４－ブロモフェノキシ）ピペリジン（３５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をパラホルムアルデヒド（１６０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（２７１ｍｇ、収率７０％）を白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７０．０／２７２．０
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 1.87 (2H, m), 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.23 - 2.28 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.63 - 2.72 (2H, m), 4.21 - 4.31 (1H, m), 6.76 - 6.80 (2H, m), 7.33 - 7.38 (2H, m).

【0253】

６－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0254】

【化33】

【0255】

一般的方法Ｂに従って、４－（４－ブロモフェノキシ）－１－メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（２０ｍｇ、収率２８％）を灰白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 - 1.57 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 2.03 - 2.11 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54 - 2.63 (2H, m), 3.97 - 4.07 (1H, m), 4.30 - 4.39 (2H, m), 5.94 - 6.02 (1H, m), 6.49 - 6.54 (2H, m), 6.64 - 6.73 (4H, m), 6.79 - 6.85 (1H, m), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.71 - 7.78 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 3.7 Hz).

【0256】

［実施例１８．０９］
６－（（（５－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0257】

【化34】

【0258】

４－（２－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）モルホリン

【0259】

【化35】

【0260】

変更した一般的手順Ｃに従って、４－（２－クロロエチル）モルホリン（４６２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を４０℃で６－クロロピリジン－３－オール（４００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（５１７ｍｇ、収率６６％）を淡黄色透明油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．３
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 5.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 3.1 Hz).

【0261】

６－（（（５－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0262】

【化36】

【0263】

一般的手順Ｂに従って、６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を４－（２－（（６－クロロピリジン－３－イル）オキシ）エチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１５ｍｇ、収率１７％）を淡黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８０．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2.41 - 2.46 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.52 - 3.61 (4H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz)

【0264】

［実施例１８．１０］
６－（（（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピラジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0265】

【化37】

【0266】

２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピラジン

【0267】

【化38】

【0268】

一般的手順Ｃに従って、（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（９００μＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を２，５－ジクロロピラジン（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（８２７ｍｇ、収率５１％）を灰白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４２．０
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.34 (2H, m,), 1.66 - 1.75 (3H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.73 - 2.79 (2H, m), 4.14 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.3 Hz).

【0269】

６－（（（５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピラジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0270】

【化39】

【0271】

一般的手順Ｂに従って、６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（１，４－ジオキサン中０．５８Ｍ）（３６０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を２－クロロ－５－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピラジン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１１ｍｇ、収率１２％）をオレンジ色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７９．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 - 1.28 (2H, m), 1.57 - 1.70 (3H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.71 - 2.77 (2H, m), 3.95 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.69 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 - 7.58 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0272】

［実施例１８．１１］
６－（（（６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0273】

【化40】

【0274】

５－ブロモ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン

【0275】

【化41】

【0276】

一般的手順Ｃに従って、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．３０ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（０．４０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１０２ｍｇ、収率１２％）を灰白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．０／２８７．０
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.34 (2H, m), 1.66 - 1.73 (3H, m), 1.81 - 1.93 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.73 - 2.83 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【0277】

６－（（（６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0278】

【化42】

【0279】

一般的手順Ｂに従って、６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（１，４－ジオキサン中０．５８Ｍ）（３００μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（６ｍｇ、収率７％）を黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 - 1.51 (2H, m), 1.77 - 1.82 (2H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.54 - 2.59 (3H, m), 4.34 (2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.59 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 1.7), 7.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0280】

［実施例１８．１５］
（５－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール

【0281】

【化43】

【0282】

メチル５－ブロモ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾエート

【0283】

【化44】

【0284】

一般的手順Ａに従って、メチル５－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエート（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（２１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（３７７ｍｇ、収率１００％）を無色ゴム状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．０

【0285】

（５－ブロモ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール

【0286】

【化45】

【0287】

メチル５－ブロモ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（４５０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、次いで反応混合物を５分間撹拌した後、室温に加温し、６０分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、次いでブライン（０．５ｍＬ）で処理した後、濾過し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、再度濾過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ_３））により、表題化合物（１０１ｍｇ、収率５２％）を無色ゴム状物として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．０
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 - 1.35 (2H, m), 1.62 - 1.73 (3H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.74 - 2.80 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.6 Hz).

【0288】

（５－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール

【0289】

【化46】

【0290】

一般的手順Ｂに従って、（５－ブロモ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミンと反応させた。表題化合物（５ｍｇ、収率７％）を白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．２
¹H NMR (500 MHz, MeOD, d4) δ 0.74 - 0.55 (2H, m), 1.16 - 0.91 (3H, m), 1.35 - 1.20 (2H, m), 1.49 (3H, s), 2.16 - 2.06 (2H, m), 2.94 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.65 (2H, s), 3.77 (2H, s), 5.74 (1H, dd, J = 8.7, 3.0 Hz), 5.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.01 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.76 - 6.72 (1H, m), 6.91 - 6.86 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz)

【0291】

［実施例１８．１８］
６－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0292】

【化47】

【0293】

４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－１－メチルピペリジン

【0294】

【化48】

【0295】

一般的方法Ｃに従って、（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノール（２０６μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を１－ブロモ－４－フルオロベンゼン（２０４μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（２８０ｍｇ、収率６４％）を無色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８４．２／３８６．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.34 (2H, m), 1.58 - 1.74 (3H, m), 1.77 - 1.90 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.69 - 2.86 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.83 - 6.94 (2H, m), 7.36 - 7.47 (2H, m)

【0296】

６－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0297】

【化49】

【0298】

一般的方法Ｂに従って、４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－１－メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（６ｍｇ、収率８％）を無色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７７．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 - 1.29 (2H, m), 1.53 - 1.63 (1H, m), 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.75 - 1.89 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.68 - 2.80 (2H, m), 3.64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.93 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 - 6.55 (2H, m), 6.65 - 6.67 (2H, m), 6.68 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0299】

［実施例１８．１９］
６－（（（５－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0300】

【化50】

【0301】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0302】

【化51】

【0303】

一般的方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（７５５ｍｇ、収率６４％）を暗茶褐色油状物として単離した。
［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］^＋＝２７０．９
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.28 (2H, m), 1.34 - 1.46 (9H, m), 1.74 - 1.88 (2H, m), 2.98 - 3.12 (2H, m), 3.50 - 3.72 (3H, m), 4.56 (2H, s), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 0.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 8.35 - 8.40 (1H, m).

【0304】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0305】

【化52】

【0306】

一般的方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（２９２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（２７４ｍｇ、収率３６％）を灰白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．７
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 - 1.37 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.71 - 1.85 (2H, m), 2.92 - 3.08 (2H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.56 - 3.65 (2H, m), 4.30 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.68 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0307】

６－（（（５－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0308】

【化53】

【0309】

一般的方法Ｄに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して脱保護化した。表題化合物（８２ｍｇ、収率９９％）を濃茶褐色油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．４
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 - 1.38 (2H, m), 1.79 - 1.86 (2H, m), 2.51 - 2.56 (2H, m), 2.88 - 2.98 (2H, m), 3.35 - 3.43 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.68 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz)

【0310】

実施例１８．２０１及び一般的方法Ｈ：アミドカップリング
６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）ピコリンアミド

【0311】

【化54】

【0312】

（１－メチルピペリジン－４－イル）メタンアミン（１１２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、６－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピコリン酸（２５７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。粗製の反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸに通して直接加え、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（３０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ_３））により、表題化合物（１１５ｍｇ、収率２９％）を黄色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０５．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.10 (2H, m), 1.22 - 1.36 (1H, m), 1.37 - 1.45 (2H, m), 1.66 - 1.78 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.61 - 2.69 (2H, m), 3.05 - 3.12 (2H, m), 4.65 - 4.71 (2H, m), 6.69 (2H, s), 6.72 - 6.78 (1H, m), 6.79 - 6.84 (1H, m), 7.11 - 7.18 (1H, m), 7.40 - 7.48 (1H, m), 7.49 - 7.58 (2H, m), 7.60 - 7.64 (1H, m), 7.72 - 7.77 (1H, m), 8.10 - 8.15 (2H, m).

【0313】

［実施例１８．２０２］
６－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0314】

【化55】

【0315】

２－クロロ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン

【0316】

【化56】

【0317】

一般的方法Ａに従って、１－メチルピペリジン－４－オール（８８９ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を２－クロロピリジン－４－オール（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（６２２ｍｇ、収率６４％）を無色透明油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 - 1.20 (2H, m), 1.59 - 1.69 (2H, m), 1.90 - 1.96 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 4.59 (1H, tt, J = 8.4, 4.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 5.8, 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.8 Hz).

【0318】

６－（（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0319】

【化57】

【0320】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピリジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１２ｍｇ、収率１５％）を無色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 1.62 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.14 - 2.22 (5H, m), 2.57 - 2.61 (2H, m), 4.26 - 4.34 (1H, m), 4.55 - 4.58 (2H, m), 6.00 - 6.03 (1H, m), 6.13 - 6.17 (1H, m), 6.67 - 6.71 (2H, m), 6.82 - 6.85 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.73 - 7.78 (2H, m), 8.10 - 8.13 (1H, m)

【0321】

［実施例１８．２０４］
２－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソニコチンアミド

【0322】

【化58】

【0323】

２－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソニコチンアミド

【0324】

【化59】

【0325】

ＣＤＩ（５６６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を、室温で２－クロロイソニコチン酸（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。溶液を７０℃に３０分間加熱した後、室温に冷却し、１－メチルピペリジン－４－アミン（４００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応物をＳＣＸに直接通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。必要な化合物をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ_３（５０ｍＬ）で溶出し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％（ＭｅＯＨ中１％ＮＨ_３））により、表題化合物（６１６ｍｇ、収率７４％）を白色固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５４．０
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 - 1.64 (2H, m), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.74 - 2.81 (2H, m), 3.64 - 3.78 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.86 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.63 (1H, d, J = 7.6 Hz).

【0326】

２－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソニコチンアミド

【0327】

【化60】

【0328】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イソニコチンアミド（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（７５ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９１．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 - 1.64 (2H, m), 1.64 - 1.78 (2H, m), 1.92 (2H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 2.15 (3H, s), 2.72 - 2.80 (2H, m), 3.61 - 3.74 (1H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.68 (2H, s), 6.79 - 6.86 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.37 - 7.43 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz).

【0329】

［実施例１８．２０６］
６－（（（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0330】

【化61】

【0331】

２－クロロ－４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン

【0332】

【化62】

【0333】

塩化チオニル（３００μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、室温で（２－クロロピリジン－４－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に滴下添加し、溶液を３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＣＮ（３×５ｍＬ）と共沸させた。この中間体を一般的方法Ｃ下１－メチルピペリジン－４－オール（４１５ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）と８０℃で１８時間反応させた。一般的手順Ｃに従って、表題化合物（４３ｍｇ、収率３％）を茶褐色油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) 1.48 - 1.58 (2H, m), 1.83 - 1.90 (2H, m), 1.92 - 2.00 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.56 - 2.63 (2H, m), 3.35 - 3.46 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.42 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.1 Hz)

【0334】

６－（（（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0335】

【化63】

【0336】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピリジン（４３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（１６ｍｇ、収率１８％）を黄色ガラス状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．２
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 - 1.54 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 1.90 - 2.02 (2H, m), 2.06 - 2.14 (3H, m), 2.54 - 2.60 (2H, m), 3.26 - 3.31 (1H, m), 4.37 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 6.51 (1H, s), 6.68 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0337】

［実施例１８．２０７］
６－（（（６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピラジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0338】

【化64】

【0339】

２－クロロ－６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピラジン

【0340】

【化65】

【0341】

一般的方法Ｃに従って、１－メチルピペリジン－４－オール（３８７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を２，６－ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（３０９ｍｇ、収率３９％）を淡オレンジ色油状物として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 - 1.79 (2H, m), 1.92 - 2.02 (2H, m), 2.14 - 2.25 (5H, m), 2.55 - 2.67 (2H, m), 4.88 - 5.02 (1H, m), 8.24 - 8.34 (2H, m).

【0342】

６－（（（６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピラジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0343】

【化66】

【0344】

一般的方法Ｂに従って、２－クロロ－６－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）ピラジン（６０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（４６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（３８ｍｇ、収率３９％）を黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６５．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 1.42 - 1.52 (2H, m), 1.67 - 1.76 (2H, m), 1.89 - 2.00 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.45 - 2.50 (2H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.61 - 4.69 (1H, m), 6.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.53 - 7.58 (2H, m), 7.72 - 7.78 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz)

【0345】

［実施例１８．２１３］
６－（（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0346】

【化67】

【0347】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0348】

【化68】

【0349】

一般的方法Ｃに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を２－クロロ－４－ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（６ｍｇ、収率８％）を淡黄色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．０
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (9H, s), 1.45 - 1.58 (2H, m), 1.86 - 1.98 (2H, m), 3.08 - 3.22 (2H, m), 3.62 - 3.73 (2H, m), 4.72 - 4.83 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 5.8, 2.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 5.8 Hz).

【0350】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート

【0351】

【化69】

【0352】

一般的方法Ｂに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を６－（アミノメチル）イソキノリン－１－アミン（３０５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。表題化合物（３６５ｍｇ、収率４８％）を灰白色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．５
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.78 - 1.94 (2H, m), 3.07 - 3.17 (2H, m), 3.58 - 3.70 (2H, m), 4.47 - 4.54 (1H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.69 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.00 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz).

【0353】

６－（（（４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）イソキノリン－１－アミン

【0354】

【化70】

【0355】

一般的方法Ｄに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（（（１－アミノイソキノリン－６－イル）メチル）アミノ）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して脱保護化した。表題化合物（８１ｍｇ、収率９７％）を淡茶褐色固体として単離した。
［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．１
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 - 1.59 (2H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.67 - 2.77 (2H, m), 2.95 - 3.07 (2H, m), 4.38 - 4.48 (1H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 5.9, 2.2 Hz), 6.69 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz)

【0356】

【表4】

【0357】

生物学的方法
ＦＸＩＩａに対する阻害％の決定
第ＸＩＩａ因子のインビトロ阻害活性を公開された標準的方法を使用して決定した（例えば、Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｂａｅｒｉｓｗｙｌら、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２０１５年、１０巻（８号）１８６１年；Ｂｏｕｃｋａｅｒｔら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１１０巻（２０１６年）１８１号を参照されたい）。ヒト第ＸＩＩａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を蛍光発生基質Ｈ－ＤＰｒｏ－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－ＡＦＣ及び様々な濃度の試験化合物と共に２５℃でインキュベートした。４１０ｎｍにおける光学的吸光度の変化を測定することにより、残留する酵素活性（初期の反応速度）を決定し、試験化合物に対するＩＣ５０値を決定した。

【0358】

本アッセイから取得したデータは、以下の基準を使用して以下の表２に示されている：

【0359】

【表5】

【0360】

【表6】

【0361】

ＦＸＩａに対する阻害％の決定
ＦＸＩａのインビトロ阻害活性は、公開された標準的な方法を使用して決定した（例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．、１９８６年、８巻、１８５頁；Ｓｈｏｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９２年、４３巻、１２０９頁；Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒら、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ－Ｓｅｙｌｅｒ、１９９２年、３７３巻、１０２５頁を参照されたい）。ヒトＦＸＩａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を蛍光発生基質Ｚ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－ＡＦＣ及び様々な濃度の試験化合物と共に２５℃でインキュベートした。４１０ｎｍにおける蛍光の変化を測定することにより、残留する酵素活性（初期の反応速度）を決定し、試験化合物に対するＩＣ５０値を決定した。

【0362】

【表7】

【0363】

番号付き実施形態
１．式（Ｉ）の化合物

【0364】

【化71】

［式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジンから選択されるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、独立して、存在しない、又は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
ＸがＣである場合、Ｒ２及びＲ３のうちの一方は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ２及びＲ３のうちの他方は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、又は
ＸがＮである場合、Ｒ２は－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ３は存在せず、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ，－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から選択され、
Ｌは、結合、アルキレン及び－Ｃ（Ｏ）－から選択され、
Ｖは存在しない、又はＯ及びＮＲ１２から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ及びアルキル^ｂから選択され、
Ｒ１３は（ＣＨ_２）_０～３（ヘテロシクリル）であり、
アルキルは、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素、又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキルは、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＨＣＯＣＨ_３、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
アルキル^ｂは、４個までの炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する直鎖飽和炭化水素又は３若しくは４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝飽和炭化水素であり、アルキル^ｂは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＣＯＣＨ_３及びハロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
アルキレンは、１～４個の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_４）を有する二価直鎖飽和炭化水素であり、又は３～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）を有する分枝二価飽和炭化水素であり、
アルコキシは、１～３個の間の炭素原子（Ｃ_１～Ｃ_３）の直鎖Ｏ結合炭化水素であり、又は３～４個の間の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４）の分枝Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシは、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－Ｎ（Ｒ１２）_２及びフルオロから独立して選択される１又は２つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
ハロはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する４、５又は６員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルは、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、Ｈ及びアルキル^ｂから選択され、
Ｒ１６は、Ｈ及びアルキルから選択される］
並びにその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体及び薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物。

【0365】

２．Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がベンゼンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、番号付き実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0366】

３．Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、番号付き実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0367】

４．Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリダジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、番号付き実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0368】

５．Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピリミジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、番号付き実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0369】

６．Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がピラジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、番号付き実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0370】

７．Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含有する環がトリアジンであるように、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、独立して、Ｃ及びＮから選択される、番号付き実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0371】

８．ＷがＮ及びＲ１が存在しない、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0372】

９．Ｒ１がＨである、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0373】

１０．Ｒ１がアルキルである、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0374】

１１．Ｒ１がメチルである、番号付き実施形態１０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0375】

１２．Ｒ１がエチルである、番号付き実施形態１０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0376】

１３．Ｒ１が－ＯＨで置換されている、番号付き実施形態１０～１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0377】

１４．Ｒ１が－ＯＭｅで置換されている、番号付き実施形態１０～１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0378】

１５．Ｒ１がアルコキシである、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0379】

１６．Ｒ１が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0380】

１７．Ｒ１が－ＯＨである、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0381】

１８．Ｒ１が－ＣＮである、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0382】

１９．Ｒ１がハロである、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0383】

２０．Ｒ１が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0384】

２１．Ｒ１が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0385】

２２．Ｒ１が－ＣＯＮＨ_２である、番号付き実施形態２１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0386】

２３．ＹがＮ及びＲ４が存在しない、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0387】

２４．Ｒ４がＨである、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0388】

２５．Ｒ４がアルキルである、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0389】

２６．Ｒ４がメチルである、番号付き実施形態２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0390】

２７．Ｒ４がエチルである、番号付き実施形態２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0391】

２８．Ｒ４が－ＯＨで置換されている、番号付き実施形態２５～２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0392】

２９．Ｒ４が－ＯＭｅで置換されている、番号付き実施形態２５～２７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0393】

３０．Ｒ４がアルコキシである、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0394】

３１．Ｒ４が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0395】

３２．Ｒ４が－ＯＨである、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0396】

３３．Ｒ４が－ＣＮである、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0397】

３４．Ｒ４がハロである、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0398】

３５．Ｒ４が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0399】

３６．Ｒ４が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0400】

３７．Ｒ４が－ＣＯＮＨ_２である、番号付き実施形態３６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0401】

３８．ＺがＮであり、Ｒ５が存在しない、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0402】

３９．Ｒ５がＨである、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0403】

４０．Ｒ５がアルキルである、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0404】

４１．Ｒ５がメチルである、番号付き実施形態４０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0405】

４２．Ｒ５がエチルである、番号付き実施形態４０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0406】

４３．Ｒ５が－ＯＨで置換されている、番号付き実施形態４０～４２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0407】

４４．Ｒ５が－ＯＭｅで置換されている、番号付き実施形態４０～４２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0408】

４５．Ｒ５がアルコキシである、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0409】

４６．Ｒ５が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0410】

４７．Ｒ５が－ＯＨである、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0411】

４８．Ｒ５が－ＣＮである、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0412】

４９．Ｒ５がハロである、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0413】

５０．Ｒ５が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0414】

５１．Ｒ５が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0415】

５２．Ｒ５が－ＣＯＮＨ_２である、番号付き実施形態５１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0416】

５３．ＸがＣであり、Ｒ２が－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である、番号付き実施形態１～５２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0417】

５４．ＸがＣであり、Ｒ３が－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３である、番号付き実施形態１～５２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0418】

５５．ＸがＮであり、Ｒ２が－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３であり、Ｒ３が存在しない、番号付き実施形態１～５２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0419】

５６．ＷがＣである、番号付き実施形態１～５５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0420】

５７．ＷがＮであり、Ｒ１が存在しない、番号付き実施形態１～７及び２３～５５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0421】

５８．ＹがＣである、番号付き実施形態１～５７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0422】

５９．ＹがＮであり、Ｒ４が存在しない、番号付き実施形態１～２２及び３８～５７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0423】

６０．ＺがＣである、番号付き実施形態１～５９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0424】

６１．ＺがＮであり、Ｒ５が存在しない、番号付き実施形態１～３７及び５３～５９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0425】

６２．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つがＨである、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0426】

６３．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つがアルキルである、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0427】

６４．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つがアルコキシである、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0428】

６５．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つが－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0429】

６６．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つが－ＯＨである、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0430】

６７．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つが－ＣＮである、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0431】

６８．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つがハロである、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0432】

６９．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つが－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0433】

７０．－Ｌ－Ｖ－Ｒ１３ではないＲ２又はＲ３のうちの１つが－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0434】

７１．Ｌが結合である、番号付き実施形態１～７０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0435】

７２．Ｌがアルキレンである、番号付き実施形態１～７０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0436】

７３．Ｌがメチレンである、番号付き実施形態７２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0437】

７４．Ｌが－Ｃ（Ｏ）－である、番号付き実施形態１～７０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0438】

７５．Ｖが存在しない、番号付き実施形態１～７４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0439】

７６．ＶがＯである、番号付き実施形態１～７４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0440】

７７．ＶがＮＲ１２である、番号付き実施形態１～７４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0441】

７８．Ｒ１２がＨである、番号付き実施形態７７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0442】

７９．Ｒ１２がアルキル^ｂである、番号付き実施形態７７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0443】

８０．Ｒ１３がヘテロシクリルである、番号付き実施形態１～７９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0444】

８１．Ｒ１３が－ＣＨ_２－ヘテロシクリルである、番号付き実施形態１～７９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0445】

８２．Ｒ１３が－（ＣＨ_２）_２－ヘテロシクリルである、番号付き実施形態１～７９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0446】

８３．Ｒ１３が－（ＣＨ_２）_３－ヘテロシクリルである、番号付き実施形態１～７９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0447】

８４．Ｒ１３上のヘテロシクリルがＮ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する４員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルが、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態１～８３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0448】

８５．Ｒ１３上のヘテロシクリルがアゼチジニルであり、アゼチジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0449】

８６．Ｒ１３上のヘテロシクリルがオキセタニルであり、オキセタニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0450】

８７．Ｒ１３上のヘテロシクリルがＮ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する５員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルが、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態１～８３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0451】

８８．Ｒ１３上のヘテロシクリルがピロリジニルであり、ピロリジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0452】

８９．Ｒ１３上のヘテロシクリルがテトラヒドロフラニルであり、テトラヒドロフラニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0453】

９０．Ｒ１３上のヘテロシクリルがピラゾリジニルであり、ピラゾリジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0454】

９１．Ｒ１３上のヘテロシクリルがイミダゾリジニルであり、イミダゾリジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0455】

９２．Ｒ１３上のヘテロシクリルが３－ジオキソラニルであり、３－ジオキソラニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態８７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0456】

９３．Ｒ１３上のヘテロシクリルがＮ、ＮＲ１６及びＯから選択される１又は２環員を含有する６員炭素含有非芳香環であり、ヘテロシクリルが、アルキル、アルコキシ、オキソ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロ、－ＣＯＯＲ１２及び－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態１～８３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0457】

９４．Ｒ１３上のヘテロシクリルがピペリジニルであり、ピペリジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態９３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0458】

９５．Ｒ１３上のヘテロシクリルがピペラジニルであり、ピペラジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態９３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0459】

９６．Ｒ１３上のヘテロシクリルがモルホリニルであり、モルホリニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態９３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0460】

９７．Ｒ１３上のヘテロシクリルが１，４－ジオキサニルであり、１，４－ジオキサニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態９３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0461】

９８．Ｒ１３上のヘテロシクリルがピペリジニルであり、ピペリジニルがヘテロシクリルのように任意選択的に置換されていてもよい、番号付き実施形態９３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0462】

９９．Ｒ１３上のヘテロシクリルがオキソで置換されている、番号付き実施形態１～９８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0463】

１００．存在する場合、ＮＲ１６がＮＨである、番号付き実施形態１～９９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0464】

１０１．存在する場合、ＮＲ１６がＮ（アルキル）である、番号付き実施形態１～９９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0465】

１０２．存在する場合、ＮＲ１６がＮＣＨ_３である、番号付き実施形態１０１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0466】

１０３．存在する場合、ＮＲ１６がＮＣＨ_２ＣＨ_３である、番号付き実施形態１０１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0467】

１０４．存在する場合、ＮＲ１６がＮＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである、番号付き実施形態１０１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0468】

１０５．Ｒ６がＨである、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0469】

１０６．Ｒ６がアルキルである、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0470】

１０７．Ｒ６がアルコキシである、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0471】

１０８．Ｒ６が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0472】

１０９．Ｒ６が－ＯＨである、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0473】

１１０．Ｒ６が－ＣＮである、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0474】

１１１．Ｒ６がハロである、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0475】

１１２．Ｒ６が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0476】

１１３．Ｒ６が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～１０４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0477】

１１４．Ｒ７がＨである、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0478】

１１５．Ｒ７がアルキルである、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0479】

１１６．Ｒ７がアルコキシである、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0480】

１１７．Ｒ７が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0481】

１１８．Ｒ７が－ＯＨである、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0482】

１１９．Ｒ７が－ＣＮである、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0483】

１２０．Ｒ７がハロである、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0484】

１２１．Ｒ７が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0485】

１２２．Ｒ７が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～１１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0486】

１２３．Ｒ８がＨである、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0487】

１２４．Ｒ８がアルキルである、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0488】

１２５．Ｒ８がアルコキシである、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0489】

１２６．Ｒ８が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0490】

１２７．Ｒ８が－ＯＨである、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0491】

１２８．Ｒ８が－ＣＮである、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0492】

１２９．Ｒ８がハロである、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0493】

１３０．Ｒ８が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0494】

１３１．Ｒ８が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～１２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0495】

１３２．Ｒ９がＨである、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0496】

１３３．Ｒ９がアルキルである、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0497】

１３４．Ｒ９がアルコキシである、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0498】

１３５．Ｒ９が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0499】

１３６．Ｒ９が－ＯＨである、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0500】

１３７．Ｒ９が－ＣＮである、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0501】

１３８．Ｒ９がハロである、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0502】

１３９．Ｒ９が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0503】

１４０．Ｒ９が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～１３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0504】

１４１．Ｒ１０がＨである、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0505】

１４２．Ｒ１０がアルキルである、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0506】

１４３．Ｒ１０がアルコキシである、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0507】

１４４．Ｒ１０が－ＣＦ_３である、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0508】

１４５．Ｒ１０が－ＯＨである、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0509】

１４６．Ｒ１０が－ＣＮである、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0510】

１４７．Ｒ１０がハロである、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0511】

１４８．Ｒ１０が－ＣＯＯＲ１２である、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0512】

１４９．Ｒ１０が－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５である、番号付き実施形態１～１４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体、異性体、立体異性体（そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体並びにラセミ及びスケールミック混合物を含む）、重水素化同位体並びに薬学的に許容される塩及び／若しくは溶媒和物。

【0513】

１５０．表１又は表２から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。

【0514】

１５１．番号付き実施形態１～１５０のいずれかに記載の化合物。

【0515】

１５２．番号付き実施形態１～１５１のいずれかに記載の薬学的に許容される塩。

【0516】

１５３．番号付き実施形態１～１５１のいずれかに記載の薬学的に許容される溶媒和物。

【0517】

１５４．番号付き実施形態１～１５１のいずれかに記載の塩の薬学的に許容される溶媒和物。

【0518】

１５５．（ｉ）番号付き実施形態１５１に記載の化合物、番号付き実施形態１５２に記載の薬学的に許容される塩、番号付き実施形態１５３に記載の薬学的に許容される溶媒和物、又は番号付き実施形態１５４に記載の塩の薬学的に許容される溶媒和物及び
（ｉｉ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。

【0519】

１５６．薬に使用するための、番号付き実施形態１５１に記載の化合物、番号付き実施形態１５２に記載の薬学的に許容される塩、番号付き実施形態１５３に記載の薬学的に許容される溶媒和物、番号付き実施形態１５４に記載の塩の薬学的に許容される溶媒和物又は番号付き実施形態１５５に記載の医薬組成物。

【0520】

１５７．第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態の処置又は予防のための医薬を製造するための、番号付き実施形態１５１に記載の化合物、番号付き実施形態１５２に記載の薬学的に許容される塩、番号付き実施形態１５３に記載の薬学的に許容される溶媒和物、番号付き実施形態１５４に記載の塩の薬学的に許容される溶媒和物又は番号付き実施形態１５５に記載の医薬組成物の使用。

【0521】

１５８．第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の番号付き実施形態１５１に記載の化合物、番号付き実施形態１５２に記載の薬学的に許容される塩、番号付き実施形態１５３に記載の薬学的に許容される溶媒和物、番号付き実施形態１５４に記載の塩の薬学的に許容される溶媒和物又は番号付き実施形態１５５に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【0522】

１５９．第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態を処置する方法において使用するための、番号付き実施形態１５１に記載の化合物、番号付き実施形態１５２に記載の薬学的に許容される塩、番号付き実施形態１５３に記載の薬学的に許容される溶媒和物、番号付き実施形態１５４に記載の塩の薬学的に許容される溶媒和物又は番号付き実施形態１５５に記載の医薬組成物。

【0523】

１６０．第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態がブラジキニン媒介性血管性浮腫である、番号付き実施形態１５７に記載の使用、番号付き実施形態１５８に記載の方法、又は番号付き実施形態１５９に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0524】

１６１．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が遺伝性血管性浮腫である、番号付き実施形態１６０に記載の使用、番号付き実施形態１６０に記載の方法、又は番号付き実施形態１６０に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0525】

１６２．ブラジキニン媒介性血管性浮腫が非遺伝性である、番号付き実施形態１６０に記載の使用、番号付き実施形態１６０に記載の方法、又は番号付き実施形態１６０に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0526】

１６３．第ＸＩＩａ因子活性が関与している疾患又は状態が、血管系透過性亢進；虚血性脳卒中及び出血を伴う事故を含む脳卒中；レチナール浮腫；糖尿病性網膜症；ＤＭＥ；網膜静脈閉塞；並びにＡＭＤから選択される、番号付き実施形態１５７に記載の使用、番号付き実施形態１５８に記載の方法、又は番号付き実施形態１５９に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0527】

１６４．第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態が血栓性障害である、番号付き実施形態１５７に記載の使用、番号付き実施形態１５８に記載の方法又は番号付き実施形態１５９に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0528】

１６５．血栓性障害が、血栓症；医療用具が血液と接触して血液を凝固させる傾向の増加に起因する血栓塞栓症；血栓形成促進性状態、例えば、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）、がんに伴う血栓症、機械心臓弁及び生体心臓弁に起因する合併症、カテーテルに起因する合併症、ＥＣＭＯに起因する合併症、ＬＶＡＤに起因する合併症、透析に起因する合併症、ＣＰＢに起因する合併症、鎌状赤血球症、関節形成術、ｔＰＡに対して誘発される血栓症、パジェットシュレッター症候群及びバッドキアリ症候群；並びにアテローム動脈硬化症である、番号付き実施形態１６４に記載の使用、番号付き実施形態１６４に記載の方法又は番号付き実施形態１６４に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0529】

１６６．第ＸＩＩａ因子活性が関与する疾患又は状態が、神経炎症；神経炎症／神経変性障害、例えば、ＭＳ（多発性硬化症）；他の神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、てんかん及び片頭痛；敗血症；細菌性敗血症；炎症；血管系透過性亢進；並びにアナフィラキシーから選択される、番号付き実施形態１５７に記載の使用、番号付き実施形態１５８に記載の方法又は番号付き実施形態１５９に記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。

【0530】

１６７．化合物がＦＸＩＩａを標的とする、番号付き実施形態１５７若しくは１６０～１６６のいずれかに記載の使用、番号付き実施形態１５８若しくは１６０～１６６のいずれかに記載の方法又は番号付き実施形態１５９若しくは１６０～１６６のいずれかに記載の使用のための化合物、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、塩の薬学的に許容される溶媒和物若しくは医薬組成物。