特許 7568305 新規重水素置換ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）造影剤及びそれらの薬理学的適用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-07

(45)【発行日】2024-10-16

(54)【発明の名称】新規重水素置換ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）造影剤及びそれらの薬理学的適用

(51)【国際特許分類】

   C07C 217/80 20060101AFI20241008BHJP

   C07D 213/64 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 49/00 20060101ALI20241008BHJP

   A61K 51/04 20060101ALI20241008BHJP

   C07B 59/00 20060101ALN20241008BHJP

【ＦＩ】

C07C217/80 CSP

C07D213/64

A61K49/00

A61K51/04 200

C07B59/00

【請求項の数】 16

【外国語出願】

(21)【出願番号】P 2022170703

(22)【出願日】2022-10-25

(62)【分割の表示】P 2019564038の分割

【原出願日】2018-05-25

(65)【公開番号】P2023012496

(43)【公開日】2023-01-25

【審査請求日】2022-10-25

(31)【優先権主張番号】62/513,217

(32)【優先日】2017-05-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】517455580

【氏名又は名称】ファイブ イレブン ファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ゼフイ ウー

(72)【発明者】

【氏名】ジハオ ジャ

(72)【発明者】

【氏名】フタオ リウ

(72)【発明者】

【氏名】カール プレスル

(72)【発明者】

【氏名】ソク レ チェ

(72)【発明者】

【氏名】ハンク エフ． クン

【審査官】鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０２５２６７６５（ＣＮ，Ａ）

【文献】特許第７２８４５０９（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】Seminars in Nuclear Medicine，2011年，Vol.41, No.4，pp.283-299

【文献】J. Med. Chem.，2007年，Vol.50, No.26，pp.6673-6684

【文献】Organic Square，2010年，No.33，pp.1-20

【文献】EJNMMI Research，2011年，1:33，pp.1-13

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式ＩＩ－Ａの化合物：

【化126】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^２は、メチルであり、１つ以上の重水素原子で置換されており；
Ｘは、^１８ＦまたはＦであり；
Ｙは、－［Ｏ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_２］_ｍ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｍは、１～６の整数である）であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５の最大で３つがＮである）。

【請求項2】

式ＩＩ－Ｂ：

【化127】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^２は、メチルであり、１つ以上の重水素原子で置換されており；
ｍは、１～４の整数であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＨである）。

【請求項3】

ｍは、３である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^２は、ＣＤ_３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｙは、－［ＯＣＤ_２ＣＤ_２］_３－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

式ＩＩ－Ｃ：

【化128】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ａ^１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、^１８ＦまたはＦである）。

【請求項7】

Ａ^１は、Ｎであり、Ｘは、^１８Ｆである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ａ^１は、ＣＨであり、Ｘは、^１８Ｆである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

各々の指定された重水素原子についての重水素濃縮は、少なくとも約５０％である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

各々の指定された重水素原子についての重水素濃縮は、少なくとも約８０％である、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

各々の指定された重水素原子についての重水素濃縮は、少なくとも約９０％である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

各々の指定された重水素原子についての重水素濃縮は、少なくとも約９５％である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。

【請求項14】

対象を造影するための方法に使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、
前記方法は、
前記組成物を前記対象に投与すること；及び
前記対象または前記対象の一部の画像を得ること、
を含む、
組成物。

【請求項15】

インビボ造影する方法に使用するための、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合
物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物であって、
前記方法は、
前記組成物を対象に投与すること；及び
前記対象中の前記化合物の放射能のパターンを検出すること、
を含む、
組成物。

【請求項16】

以下の構造：

【化139】

（式中、Ａ^１は、ＮまたはＣＨである）を有する、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

重水素（Ｄ）は水素（Ｈ）の安定した同位体である。水素と重水素との物理的及び化学的特性の違いは比較的小さいが（Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４：２５２９－９１）、重水素化化合物は、水素のために最適に開発された生物学的及び化学的プロセスに大きな影響を及ぼし得る。重水素置換は、水素よりもわずかに親油性が低く（ΔｌｏｇＰ＝－０．００６）、重水素のモル体積は、水素よりも１原子当たり０．１４０ｃｍ^３／ｍｏｌ小さい。炭素－重水素（Ｃ－Ｄ）結合は、炭素水素（Ｃ－Ｈ）結合よりも０．００５Å短いので、Ｃ－Ｄ対Ｃ－Ｈ結合を切断するための活性化エネルギーは著しく高い。機能的には、これにより、Ｃ－Ｄ結合の開裂速度をＣ－Ｈ結合よりも６．７倍低下し（Ｋｕｃｈａｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１５，２０：１６１８６－２２０）、それが薬物動態特性に重大な影響を及ぼし得る。

【0002】

重水素置換活性医薬品に関する最近の報告は、既存分子の重水素化型による薬剤物質の安全性及びクリアランスならびに新しい薬剤の創出に及ぼす重水素の速度論的同位体効果の利点を実証してきた（Ｇａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７：３５９５－６１１）。テトラベナジン（ＮＩＴＯＭＡＮまたはＸＥＮＡＺＩＮＥ）、重水素化テトラベナジン（ＳＤ－８０９、ＡＵＳＴＥＤＯ）、デキストロメトルファン、及びＤ６－デキストロメトルファン（ＡＶＰ－７８６）などのいくつかの例を以下に示す。

【化1】

【0003】

重水素化テトラベナジン（ＳＤ－８０９）は最近、ハンチントン病に関連する舞踏病の治療のためにＦＤＡによって承認された。別の例は、アルツハイマー病を有する患者における興奮を治療するために設計されたＡＶＰ－７８６（重水素化デキストロメトルファン）である（Ｇａｒａｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２０１７，２６：１２１－３２）。

【0004】

水素から重水素への置換を介して薬剤の代謝を調節する能力は、造影剤の一般的な合併症、すなわち、インビボでの好適な滞留時間の欠如を解決する上で新規なアプローチを提供する。過去数十年間でインビボＰＥＴ造影剤を改善するために水素から重水素への置換を使用することに関する報告がある（Ｋｕｃｈａｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１５，２０：１６１８６－２２０；Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ，Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１３，５６：４２８－３１）。水素を重水素で置換する目的は、特定の酵素または受容体結合部位に対する結合能力を維持しながら、放射性トレーサーの損失を減少させるためにインビボ代謝を遅くすることである。１つの例は、脳内のＭＡＯ－Ｂ酵素（モノアミンオキシダーゼ－Ｂ；アミン酸素オキシドレダクターゼ－Ｂ）活性のマッピングに（^１１Ｃ－Ｌ－デプレニルの代わりに）^１１Ｃ－Ｌ－デプレニル－Ｄ２を使用することである（Ｆｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９５，３６：１２５５－６２；Ｌｏｇａｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０００，２７：４３－９）。

【化2】

【0005】

ＰＥＴトレーサーを開発するための水素から重水素への置換の別の例は、テトラ重水素化^１８Ｆ－フルオロ－レボキセチン－Ｄ４であり、これは、インビボ代謝を遅らせることによって重水素化ＰＥＴトレーサーのインビボ安定性を改善した（Ｌｉｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，２：４１５－２２；Ｄｉｎｇ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００６，１２：３８３１－４５）。また、腫瘍代謝活性を研究するために^１１Ｃ－コリン、^１１Ｃ－Ｄ４－コリン、^１８Ｆ－フルオロエチル－コリン及び^１８Ｆ－フルオロエチル－Ｄ４－コリンが患者において比較されている（Ｂｅａｕｒｅｇａｒｄ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１６，１６：４１；Ｎｉｔｓｃｈ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６，５７：３８ｓ－４２ｓ；Ｓｍｉｔｈ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１１，３８：３９－５１；Ｗｉｔｎｅｙ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，１８：１０６３－７２）。

【化3-1】

【化3-2】

例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病などの病態、及びうつ病の治療のための特異的にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）のセロトニントランスポーター結合を評価するために、水素から重水素への置換を使用して、改善されたＰＥＴ造影剤を開発する必要性が存在する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４：２５２９－９１

【文献】Ｋｕｃｈａｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１５，２０：１６１８６－２２０

【文献】Ｇａｎｔ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７：３５９５－６１１

【文献】Ｇａｒａｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２０１７，２６：１２１－３２

【文献】Ｇｕｅｎｇｅｒｉｃｈ，Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１３，５６：４２８－３１

【文献】Ｆｏｗｌｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９５，３６：１２５５－６２

【文献】Ｌｏｇａｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０００，２７：４３－９

【文献】Ｌｉｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００５，２：４１５－２２

【文献】Ｄｉｎｇ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００６，１２：３８３１－４５

【文献】Ｂｅａｕｒｅｇａｒｄ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１６，１６：４１

【文献】Ｎｉｔｓｃｈ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６，５７：３８ｓ－４２ｓ

【文献】Ｓｍｉｔｈ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１１，３８：３９－５１

【文献】Ｗｉｔｎｅｙ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，１８：１０６３－７２

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、パーキンソン病の診断のためのＰＥＴ造影剤として、^１８Ｆで標識された重水素置換テトラベナジン誘導体を提供する。非放射性重水素化誘導体は、運動障害の治療のための小胞モノアミントランスポーター２を標的とする薬剤を提供する。

【0008】

一実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ａを有する化合物：

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｙは、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｎは、１～６の整数である）であり；
但し、Ｒ^１またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在し；
但し、ｎが２の場合、Ｒ^１はＣＨ_３ではない）を提供する。

【0009】

本開示はまた、アルツハイマー病の診断のためのＰＥＴ造影剤としての重水素置換化合物を提供する。

【0010】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－Ａ）を有する化合物：

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｙは、－［Ｏ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_２］_ｍ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｍは、１～６の整数である）であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５の最大で３つがＮであり；
但し、Ｒ^２またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在する）を提供する。

【0011】

別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ－Ｄ）を有する化合物：

【化6】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキルであり、Ｒ^３は、１つ以上の重水素原子で置換されており、前記Ｃ_１－４アルキルの炭素原子の１つ以上は、任意に^１１Ｃであり；
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＣＨであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の最大で２つがＮであり；
Ｘは、水素、^１８Ｆ、または^１９Ｆであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
但し、前記化合物は、^１１Ｃまたは^１８Ｆで標識されている）を提供する。

【0012】

本開示は、脳内のセロトニントランスポーターのＰＥＴ造影のための重水素置換ジアリールスルフィド化合物をさらに提供する。

【0013】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ－Ａ）を有する化合物：

【化7】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－４アルキルであり、前記Ｃ_１－４
アルキルは、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｙは、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｎは、１～６の整数である）であり；
Ｒ^６は、水素、ハロ、またはＣＮであり；
但し、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＹに少なくとも１つの重水素原子が存在する）を提供する。

【0014】

一実施形態では、本開示は、本明細書に開示される重水素置換化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。

【0015】

一実施形態では、本開示は、対象において造影するための方法であって、本明細書に開示される放射性標識された化合物を対象に投与すること；及び対象または対象の一部の画像を得ることを含む、方法に関する。

【0016】

一実施形態では、本開示は、インビトロ造影する方法であって、有効量の本明細書に開示される放射性標識された化合物を対象に投与すること及び対象における化合物の放射能のパターンを検出することを含む、方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0017】

発明の詳細な説明
本開示は、パーキンソン病、アルツハイマー病を評価するための、及びうつ病の治療のための特異的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）活性を決定するための新規な重水素置換ＰＥＴ造影剤を提供する。

【0018】

本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」は、別段特定されない限り、１以上を意味する。

【0019】

用語「または」は、接続的または分離的であり得る。

【0020】

「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などのオープンな用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。

【0021】

用語「約」は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を条件付け、そのような値を誤差の範囲内の変数として示すことが意図されている。用語「約」は、有効数字を考慮に入れて、記載された値を包含するであろう範囲、及びその数字に切り上げまたは切り下げることによって含まれるであろう範囲も同様に意味すると理解されるべきである。本明細書で使用される用語「約」は、記載された数±１０％を含む。例えば、「約１０」は９～１１を意味する。

【0022】

値の範囲が開示されており、表記「ｎ_１．．．からｎ_２まで」または「ｎ_１～ｎ_２」（ｎ_１及びｎ_２は数である）が使用される場合、そのときは別段特定されない限り、この表記は、それら自体の数及びそれらの間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、端値の間及び端値を含んで全体的または連続的であり得る。

【0023】

用語「重水素濃縮」は、化合物の所与の位置における水素の代わりの重水素の組み込みの割合を指す。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与の試料中の分子の１％が特定の位置で重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるので、非濃縮出発材料を使用して合成された化合物の任意の位置における重水素濃縮は約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析法及び核磁気共鳴
分光法を含む、当業者に知られている従来の分析方法を使用して決定され得る。

【0024】

用語「重水素濃縮係数」は、本明細書で使用される場合、重水素の同位体存在量と自然存在量との比を意味する。例えば、重水素を有するものとして指定された位置は、本明細書に開示された化合物において重水素と指定された各原子で少なくとも３３４０（５０．１％の重水素組み込み）の最小同位体濃縮係数を有し得る。

【0025】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、少なくとも３５００（指定された各重水素原子で５４．６％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６２．４％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（７０．２％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７８％の重水素）、少なくとも５５００（８５．８％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９３．６％の重水素組み込み）、少なくとも６０９０（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６２１８（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６３４６（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６３７８（９９．５％の重水素組み込み）の指定された各重水素原子についての同位体濃縮係数を有する。

【0026】

本明細書に開示される化合物における所与の位置を記述するために使用される場合の用語「重水素である」または化合物の図面における所与の位置を表すために使用される場合の記号「Ｄ」は、特定された位置が、天然に存在する重水素の分布を超えて重水素で濃縮されていることを意味する。いくつかの実施形態では、重水素濃縮は、特定された位置において少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の重水素である。

【0027】

本明細書に開示される重水素化化合物は、市販の重水素含有出発材料を使用して調製され得る。多くの重水素含有出発材料は、特定された位置で＞９９％の重水素濃縮を有する。

【0028】

本明細書に開示される化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含有し、それ故、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのそのような可能な形態の化合物、ならびにそれらのラセミ体及び分割された形態及びそれらの混合物を包含することを意味する。

【0029】

本明細書に開示される所定の化合物は、放射性フッ素原子^１８Ｆで標識されている。本明細書に開示される所定の他の化合物は、本明細書でＦと互換的に使用されるフッ素の安定同位体である^１９Ｆを含有する。

【0030】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、正当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合うそれらの塩を指す。薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。

【0031】

用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機及び有機酸、ならびに無機及び有機塩基との塩を包含する。薬学的に許容可能な塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；及びアルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が含まれるがこれらに限定されない。

【0032】

用語「治療すること」または「治療」は、統計的に有意な程度または当業者に検出可能な程度のいずれかまで、障害に関連する状態、症状、またはパラメータを改善するために、または障害の進行を遅くするかもしくは予防するために有効な量、手法、または様式で療法を施すことを指す。有効な量、手法、または様式は、対象に応じて変化し得、対象に合わせられ得る。対象には、ヒトまたは動物が含まれるがこれらに限定されない。

【0033】

小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）造影剤としての重水素化^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ（^１８Ｆ－ＡＶ－１３３）
ジヒドロキシ－テトラベナジンのフルオロアルキル誘導体が調製され、脳における小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）の造影剤として試験された（Ｇｏｓｗａｍｉ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００６，３３：６８５－９４；Ｋｉｌｂｏｕｒｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００７，３４：２３３－７）。^１１Ｃ－ジヒドロテトラベナジン（^１１Ｃ－ＤＴＢＺ）を使用するＰＥＴ造影は、ニューロンにおける分布ＶＭＡＴ２をマッピングするのに有用である。より長い物理的半減期を有する^１８Ｆ標識ＦＰ－ＤＴＢＺ（^１８Ｆ－ＦＰ－（＋）－ＤＴＢＺ、^１８Ｆ－ＡＶ－１３３）も開発されてきた。過去数年間に、いくつかの報告がＶＭＡＴ２造影剤としての^１８Ｆ－ＡＶ－１３３の臨床的有用性を記載している。^１８Ｆ－ＡＶ－１３３／ＰＥＴのヒト臨床研究の結果は、それがパーキンソン病の診断及びモニタリングを補助する有用な薬剤であることを示唆している。

【0034】

代謝クリアランスに対する重水素の影響の発見に関連して、この影響を実証した^１８Ｆ－ＡＶ－１３３／ＰＥＴのさらなる使用分野は、膵臓内のベータ細胞の可視化におけるものであった。膵臓におけるＶＭＡＴ２結合は、糖尿病を有する患者において有意に減少するベータ細胞質量を測定するための有用な指標であり得ることが提案された（Ｋｕｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００８，４９：１１７１－６；Ｒａｆｆｏ，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００８，１９８：４１－９；Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００８，８６：５－１６；Ｈａｒｒｉｓ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１３，４０：６０－４；Ｆｒｅｅｂｙ，Ｉｓｌｅｔｓ ２０１２，４：３９３－７）。

【化8】

【0035】

^１１Ｃ－ＤＴＢＺ及び^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺの両方が、パーキンソン病の診断のための小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）造影剤としてヒトで試験されてきた。^１８Ｆ－ＦＥ－ＤＴＢＺはまた、潜在的な膵臓造影剤として調査されてきた。

【0036】

ベータ細胞を特異的に標的とするさらなるＶＭＡＴ２造影剤を開発する努力において、類似の誘導体である^１８Ｆ－フルオロエチル－ＤＴＢＺ（ＦＥ－ＤＴＢＺ）及び対応する重水素化^１８Ｆ－フルオロエチル－ＤＴＢＺ－Ｄ４（^１８Ｆ－ＦＥ－Ｄ４－ＤＴＢＺ－Ｄ４）が、膵臓におけるＶＭＡＴ２を造影するために調製されている（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１０，３７：３５７－６３；Ｊａｈａｎ，ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ ２０１１，１：３３）。

【0037】

これらの研究に対する補注のうち、^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺの調製中に生成される副生成物があり得る。不純物の１つは、脱離反応を代わりに誘発したフッ化物イオンの求核置換に由来したと思われる。脱離反応は最初にＣ－Ｈ結合を切断することによって起こり、これが脱離反応につながったと思われる。理論によって束縛されることを望まないが、^１８Ｆプロピル基上で水素原子を重水素で置換することは、脱離反応を減少させ得、それ故、標識反応（スキーム１）を改善させ得ると考えられる。また、フルオロプロピル基上の重水素原子は、パーキンソン患者の脳におけるＶＭＡＴ２結合部位を造影するためのより良好なインビボ安定性を有する化合物を提供し得る。
スキーム１

【化9】

【0038】

本開示は、パーキンソン病の診断及び治療のためのＰＥＴ造影剤としての重水素置換テトラベナジンを提供する。

【0039】

一実施形態では、本開示は、式Ｉ－Ａを有する化合物：

【化10】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１－４アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｙは、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｎは、１～６の整数である）であり；
但し、Ｒ^１またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在し；
但し、ｎが２の場合、Ｒ^１はＣＨ_３ではない）を提供する。

【0040】

本開示の一実施形態は、式Ｉ－Ａの化合物（式中、ｎは、３、４、５、または６である）を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＤ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＤ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_４－、－（ＣＤ_２）_４－、－（ＣＨ_２）_５－、－（ＣＤ_２）_５－、－（ＣＨ_２）_６－、または－（ＣＤ_２）_６－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－（ＣＨ_２）_３－または－（ＣＤ_２）_３－である。

【0041】

本開示の一実施形態は、式Ｉ－Ａの化合物（式中、Ｒ^１は、重水素化されていてもよくまたは重水素化されていなくてもよいＣ_１－４アルキルである）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^１は、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＨ_３または－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、－ＣＤ_３である。

【0042】

いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、以下の式：

【化11】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｘ、Ｙ、及びＲ^１は、本明細書で定義されたとおりである）を有する。

【0043】

いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、以下の式：

【化12】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｘは^１８Ｆまたは^１９Ｆである）を有する。

【0044】

いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は、以下の式：

【化13】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｘは１８Ｆまたは１９Ｆである）を有する。

【0045】

一実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は：

【化14】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0046】

一実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は：

【化15】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0047】

一実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は：

【化16】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0048】

一実施形態では、式Ｉ－Ａの化合物は：

【化17】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0049】

本開示は、パーキンソン病の診断をそれを必要とする対象において行うための方法であ
って、有効量の式Ｉ－Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること及び対象または対象の一部の画像を得ることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書に開示される式Ｉ－Ａの化合物（式中、Ｘは^１８Ｆである）を投与することを含む、パーキンソン病を診断するための方法を提供する。

【0050】

本開示はまた、パーキンソン病の治療をそれを必要とする対象において行うための方法であって、治療的有効量の式Ｉ－Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、パーキンソン病の治療をそれを必要とする対象において行うための方法であって、治療的有効量の本明細書に開示される式Ｉ－Ａの化合物（式中、Ｘは^１９Ｆである）を投与することを含む、方法を提供する。

【0051】

本明細書に開示される所定の化合物は、有用なＶＭＡＴ２阻害活性を有し得、ＶＭＡＴ２が活性的役割を果たす障害の治療または予防において使用され得る。所定の実施形態は、ＶＭＡＴ２を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、ＶＭＡＴ２媒介障害の治療をそのような治療を必要とする対象において行うための方法であって、治療的有効量の式Ｉ－Ａの化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。ＶＭＡＴ２の阻害によって改善される障害の治療のための薬剤の製造における本明細書に開示される所定の化合物の使用も提供される。

【0052】

用語「ＶＭＡＴ２媒介障害」は、異常なＶＭＡＴ２活性によって特徴付けられる障害を指す。ＶＭＡＴ２媒介障害は、ＶＭＡＴ２を調節することによって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、ＶＭＡＴ２媒介障害は、ＶＭＡＴ２の阻害が、内在する障害に対していくらかの影響をもたらす障害である。

【0053】

ＶＭＡＴ２媒介障害には、慢性運動過多性運動障害、及び／またはＶＭＡＴ２阻害剤を投与することによって軽減、緩和、または予防され得る任意の障害が含まれるがこれらに限定されない。用語「慢性運動過多性運動障害」は、「強迫性」、「リズミカル」、または「ステレオタイプ」と多様に呼ばれる、目的のない反復性の無秩序な運動行為を特徴とする障害を指す。ヒトでは、慢性運動過多性運動障害は、心因性（例えば、チック）、特発性（例えば、トゥレット症候群及びパーキンソン病におけるもの）、遺伝性（例えば、ハンチントン病に特徴的な舞踏病におけるもの）、感染性（例えば、シデナム舞踏病におけるもの）、または遅発性ジスキネジーにおけるもののように薬物誘発性であり得る。別段記述されない限り、「慢性運動過多性運動障害」は、全ての心因性、特発性、遺伝性、薬物誘発性の運動障害を指し、これらを含む。

【0054】

所定の実施形態では、慢性運動過多性運動障害は、ハンチントン病である。所定の実施形態では、慢性運動過多性運動障害は、パーキンソン病である。

【0055】

アルツハイマー病のための重水素化アミロイド造影剤
アルツハイマー病（ＡＤ）では、β－アミロイドペプチド（Ａβ）凝集体が、直線状線維から典型的に構成される細胞外プラークに沈着する。これらの構造はまた、正常な老化でみられ、時に老人斑と称される。Ａβプラーク沈着（すなわち、アミロイド仮説）は、ＡＤにつながる重要な病態生理学的事象と考えられている（Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｅｍｅｎｔ ２０１６，１２：６０－４；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１６，２０８：１－３）。Ａβプラーク特異的造影剤の研究は、過去１５年にわたって脳造影の分野における最も魅力的な開発の１つであり、広範囲で検討されてきた。脳内のＡβプラークについて最もよく特徴付けられたＰＥＴ造影剤は、^１１Ｃ－６－ＯＨ－ＢＴＡ－１（^１１Ｃ－ＰＩＢ）（Ｍａｔｈｉｓ，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４２：４２３－３２）であり、ＡＤが疑われる患者の脳内のＡ
βプラークを造影するためのトレーサーとして使用されてきた。多くの異なるコア構造が調製され、試験されてきた。Ａβプラークに対して良好な結合を示す数百の潜在的なリガンドのうち、商業的流通に好適な４つの^１８Ｆ標識トレーサーがヒトにおいて成功裏に試験され（Ｋｕｎｇ，ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１２，３：２６５－７；Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１７，４７：７５－８８）、ＦＤＡはヒトＡβ造影のために３種（アミヴィッド（ＡＭＹＶＩＤ）、ニューラセク（ＮＥＵＲＡＣＥＱ）、及びビザミル（ＶＩＺＡＭＹＬ））を承認した（スキーム２）。フルテメタモール（ＶＩＺＡＭＹＬ）と構造的に類似した別のＡβプラーク造影剤であるＮＡＶ４６９４も、ヒトでの研究において優れたインビトロ結合及び有望なインビトロ速度論を示してきた（Ｒｏｗｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１３，５４：８８０－６）。
スキーム２

【化18】

【0056】

^１１Ｃ－ＰＩＢは、ヒトで試験された最初の薬剤であり、これは^１８Ｆ－ビザミル及びＮＡＶ４６９４の開発につながった。また、^１１Ｃ－ＳＢ－１３の修飾は、スチルベン及びスチリルピリジン系の薬剤の発見につながった。３単位のポリエチレングリコール鎖がコアに結合していた。ポリエチレングリコール鎖は、親油性を調節し、フッ素置換のための好適な位置を提供するのに有用である。これらのＰＥＴ造影剤は全て、フェニル環に結合したＮ－メチル基を含有する。電子供与性Ｎ－メチルアニリニル基は、Ａβプラークにおける標的部位の結合に重要な役割を果たす。理論によって縛られることを望まないが、Ｎ－メチル基を重水素化Ｎ－メチル基で置換することは、インビボでＮ－脱メチル化反応を減少させ得ると考えられる。

【0057】

^１８Ｆ－ＡＶ－４５（アミヴィッド）のインビボ代謝に関する先行の報告は、静脈内（ｉ．ｖ．）注射後の血漿中の急速な変化を示した。マウスにおける^１８Ｆ－ＡＶ－４５のインビボ代謝は、静脈注射から３０分後に、親^１８Ｆ－ＡＶ－４５の３０％しか血漿中に残っていないことを示した。マウス血漿中の^１８Ｆ－ＡＶ－４５の生物学的Ｔ_１／２は３０分未満と推定された。代謝物のプロファイリング及び代謝物の同定は、放射性検出及び液体クロマトグラフィ／質量分析解析を用いたＨＰＬＣによって行われた。血漿代謝物の１つは、Ｎ－脱メチル化^１８Ｆ－ＡＶ－１６０であり、これは注射後３０分で代謝物の約４８％を構成していた（スキーム３）。注射後２分での^１８Ｆ－ＡＶ－１６０の脳取り込みは、４．５％ＩＤ／ｇ組織であり、６０分で１．８％ＩＤ／ｇに減少した。親^１８Ｆ－ＡＶ－４５の初期取り込みは、この代謝物より１．５倍高かった。ＡＤ脳切片オートラジオグラフィ及びインビトロＡＤ脳ホモジネート結合アッセイを使用して、代謝物ではＡβプラークへの有意な結合は観察されなかった。ＡＶ－１６０の阻害定数（Ｋ_ｉ＝５４±５ｎＭ）は、^１８Ｆ－ＡＶ－４５の非放射性型のそれ（Ｋ_ｉ＝２．８７±０．１７ｎＭ）と
比較して、ＡＤ脳組織ホモジネート中のＡβプラークに対する結合親和性の少なくとも２０倍の減少を示している（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９，５０：１８８７－９４）。
スキーム３

【化19】

【0058】

ヒトでは、インビボ代謝はマウスにおけるものと同様であることが判明した（Ｗｏｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１０，５１：９１３－２０）。^１８Ｆ－ＡＶ－４５の注射後、血漿中の総放射能及び^１８Ｆ－ＡＶ－４５に起因する血漿放射能の割合は急速に減少した。血漿放射能は、注射後１０分以内におよそ８０％、２０分以内におよそ９０％減少した。親化合物である^１８Ｆ－ＡＶ－４５に加えて、３つの代謝産物ピークがヒト血漿で観察された。主要なピークの１つは、デスメチル－^１８Ｆ－ＡＶ－４５（Ｎ－デスメチル^１８Ｆ－ＡＶ－４５、すなわち、^１８Ｆ－ＡＶ－１６０）として非標識基準に一致した。比較として、^１８Ｆ－ＡＶ－１（ニューラセク）も迅速なインビボ代謝を示し；ヒト血漿中の主要代謝物の１つは、Ｎ－デスメチル^１８Ｆ－ＡＶ－１であった（スキーム３参照）。Ｎ－脱メチル化は、脳内のＡβプラークに対する結合親和性の低下につながり、非特異的結合の増加に寄与すると考えられる。そのため、ＡＶ－４５上で重水素化Ｎ－メチル基を置換することによってＮ－脱メチル化プロセスを遅らせることによって^１８Ｆ－ＡＶ－１６０のインビボ生成を減少させる新規戦略は、脳におけるＡβプラークへの^１８Ｆ－ＡＶ－４５の取り込みの増加及び非特異的結合の減少によって造影を改善するはずである（スキーム４）。
スキーム４

【化20】

【0059】

本発明者は、Ｎ－メチル－アニリン基のインビボ安定性が、ＡＶ－４５及びＡＶ－１の両方について重水素化メチル基の置換によって向上することを発見した。重水素化した薬剤である^１８Ｆ－ＡＶ－４５－Ｄ３は、マウスにおける静脈注射後に^１８Ｆ－ＡＶ－４５に観察されたものに匹敵する優れた脳取り込みを示した。

【0060】

本開示は、アルツハイマー病の診断のためのＰＥＴ造影剤としての重水素置換化合物を提供する。

【0061】

一実施形態では、本開示は、式ＩＩ－Ａを有する化合物：

【化21】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^２は、Ｃ_１－４アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８ＦまたはＦであり；
Ｙは、－［Ｏ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_２］_ｍ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｍは、１～６の整数である）であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、及びＡ^５の最大で３つがＮであり；
但し、Ｒ^２またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在する）を提供する。

【0062】

本開示の一実施形態は、式ＩＩ－Ａの化合物（式中、Ｒ^２は、重水素化されていてもよくまたは重水素化されていなくてもよいＣ_１－４アルキルである）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^２は、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＨ_３または－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、－ＣＤ_３である。

【0063】

本開示の一実施形態は、式ＩＩ－Ａの化合物（式中、ｍは、１、２、３、または４である）を提供する。いくつかの実施形態では、ｍは３である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－［ＯＣＨ_２ＣＨ_２］_ｍ－または－［ＯＣＤ_２ＣＤ_２］_ｍ－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－［ＯＣＨ_２ＣＨ_２］_３－または－［ＯＣＤ_２ＣＤ_２］_３－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－［ＯＣＤ_２ＣＤ_２］_３－である。

【0064】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式を有する式ＩＩ－Ａの化合物：

【化22】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ^２、Ｘ、及びＹは、本明細書で定義されたとおりである）を提供する。

【0065】

いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ａの化合物は、以下の式：

【化23】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^２は、Ｃ_１－２アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｙは、－［Ｏ（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_２］_ｍ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｍは、１～４の整数であり；
Ａ^１は、ＮまたはＣＨであり；
但し、Ｒ^２またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在する）を有する。

【0066】

いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ａの化合物は、以下の式：

【化24】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ａ^１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆである）を有する。

【0067】

一実施形態では、式ＩＩ－Ａの化合物は：

【化25】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0068】

一実施形態では、式ＩＩ－Ａの化合物は：

【化26】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0069】

別の実施形態では、本開示は、式ＩＩ－Ｄを有する化合物：

【化27】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキルであり、Ｒ^３は、１つ以上の重水素原子で置換されており、該Ｃ_１－４アルキルの炭素原子の１つ以上は、任意に^１１Ｃであり；
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＣＨであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、及びＢ^４の最大で２つがＮであり；
Ｘは、水素、^１８Ｆ、または^１９Ｆであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
但し、該化合物は、^１１Ｃまたは^１８Ｆで標識されている）を提供する。

【0070】

本開示の一実施形態は、式ＩＩ－Ｄの化合物（式中、Ｒ^３は、重水素化されていてもよくまたは重水素化されていなくてもよいＣ_１－４アルキルである）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^３は、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＣＨ_３または－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－ＣＤ_３である。

【0071】

いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式を有する式ＩＩ－Ｄの化合物：

【化28】

を提供する。

【0072】

いくつかの他の実施形態では、本開示は、以下の式を有する式ＩＩ－Ｄの化合物：

【化29】

を提供する。

【0073】

いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、以下の式：

【化30】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^３は、Ｃ_１－２アルキルであり；
Ｂ^１は、Ｃ、Ｎ、またはＣＨであり；
Ｘ、Ｗ、及びＺは、本明細書で定義されたとおりである）を有する。

【0074】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ－ＤまたはＩＩ－Ｅ（式中、Ｒ^３は、１つ以上の重水素原子で置換されたメチルである）を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３はＣＤ_３であり、Ｘは^１８Ｆである。

【0075】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ－ＤまたはＩＩ－Ｅ（式中、Ｒ^３は、Ｃ_１－４アルキルであり、Ｃ_１－４アルキルの１つの炭素原子が^１１Ｃである）を有する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は^１１ＣＤ_３であり、Ｘは水素である。

【0076】

いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、以下の式：

【化31】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ^３及びＸは、本明細書で定義されたとおりである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＤ_３であり、Ｘは^１８Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－^１１ＣＤ_３であり、ＸはＨである。

【0077】

いくつかの実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は、以下の式：

【化32】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ^３及びＸは、本明細書で定義されたとおりである）を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－ＣＤ_３であり、Ｘは^１８Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は－^１１ＣＤ_３であり、ＸはＨである。

【0078】

一実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は：

【化33】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0079】

一実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は：

【化34】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0080】

一実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は：

【化35】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0081】

一実施形態では、式ＩＩ－Ｄの化合物は：

【化36】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0082】

本開示は、アルツハイマー病の診断をそれを必要とする対象において行うための方法であって、有効量の式ＩＩ－Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること及び対象または対象の一部の画像を得ることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を診断するための方法は、有効量の本明細書に開示される式ＩＩ－Ａの化合物（式中、Ｘは^１８Ｆである）を投与することを含む。

【0083】

本開示は、アルツハイマー病の診断をそれを必要とする対象において行うための方法であって、有効量の式ＩＩ－Ｄの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること及び対象または対象の一部の画像を得ることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を診断するための方法は、有効量の本明細書に開示される式ＩＩ－Ｄの化合物（式中、Ｘは^１８Ｆである）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、アルツハイマー病を診断するための方法は、有効量の本明細書に開示される式ＩＩ－Ｄの化合物（式中、Ｒ^３は^１１ＣＤ_３である）を投与することを含む。

【0084】

セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）造影剤としての重水素化ＦＰＢＭ
中枢神経系におけるセロトニンニューロンは正常な脳機能において重要な役割を果たしている。セロトニンニューロンに局在するセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）は、神経伝達物質であるセロトニンをシナプスからシナプス前ニューロンへ戻す輸送を行うことによってセロトニンの作用を終結させるための主要な再取り込みメカニズムとして働く。これらのトランスポーターは、シナプスにおけるセロトニン濃度の制御及びシナプス後セロトニン受容体への結合に重要である。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、エスシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、ＳＥＲＴを特異的に標的とし、ニューロンへのセロトニン再取り込みを防止する。結果として、ＳＳＲＩは、シナプスにおけるセロトニンの濃度を制御することによってうつ病及び多くの他の精神的病態の治療に有用である（Ｂｏｕｓｍａｎ，ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
２０１７，１７：６０）。それらは一般に、うつ病の一次療法と考えられており、それらは、世界で最も多く処方されている薬物分類の１つである。好適に^１８Ｆ標識されたＳＥＲＴ阻害剤を用いるポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）造影は、様々な心理学的疾患における病態生理学的及び治療的メカニズムを調べるための方法として有用である（Ｓｐｉｅｓ，Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５，２：７４３－５５）。インビボ造影のための多数のＳＥＲＴリガンドが開発されてきた（以下の構造を参照）。^１１Ｃ－ＭｃＮ５６５２は、ヒトで使用された最初のＳＥＲＴ ＰＥＴ造影トレーサーであった。（＋）－ＭｃＮ５６５２のＳ－^１８Ｆ－フルオロメチルアナログである^１８Ｆ－ＦＭｅ－（＋）－ＭｃＮ５６５２の開発は、ヒトにおいてＰＥＴでのＳＥＲＴ造影に望ましい特徴を示した（Ｈｅｓｓｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１２，３９：１００１－１１）。ＰＥＴ造影はまた、ＳＥＲＴのインビボ定量に好適である。

【化37】

【0085】

ビスフェニルチオールのコア構造を有するリガンドもインビボＳＥＲＴ造影剤として有望な結果を示した。最も一般的に使用されるＳＥＲＴ ＰＥＴ造影剤は^１１Ｃ－ＤＡＳＢである（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３：３１０３－１０；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２，２９：５０９－１５）。それは、定量のための優れた選択性、高い再現性及び単純な速度論的モデリングを示した（Ｋｕｐｅｒｓ，Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０１１，５４：１３３６－４３；Ｇｉｎｏｖａｒｔ，Ｓｙｎａｐｓｅ ２００４，５２：８９－９９）。しかしながら、^１１Ｃ－ＤＡＳＢは、短い物理的半減期（２０分）によって制限される^１１Ｃ標識放射性トレーサーであり、これは広範な臨床適用には好適ではない。^１８Ｆは、より長い半減期（１１０分）を有し、サイクロトロンによって数キュリーの活性で生成され得る。これにより、放射性医薬品業者で放射性標識し、リガンドを局所的に分布させることが可能になる。それ故、^１８Ｆ標識ＳＥＲＴ造影剤は、放射性医薬品業者を介した商業的運搬に有益であり得る。ＳＥＲＴ造影のためのそのような^１８Ｆ標識放射性トレーサーを開発するために多大な努力がなされてきた。１つの有望な^１８Ｆ標識リガンドは、^１８Ｆ－４－ＦＡＤＡＭである（Ｈｕａｎｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１３，４０：１１５－２４；Ｓｈｉｕｅ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００３，４４：１８９０－７）。

【0086】

^１８Ｆ－４－ＦＡＤＡＭの最初のヒトの研究からの結果は、それがＳＥＲＴの局所的結合部位のマッピングに安全かつ有効であることを示していた（Ｈｕａｎｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１３，４０：１１５－２４）。ヒトの脳における局所的特異的取り込みは、ＳＥＲＴの既知の分布とよく相関していた。最適造影時間（約１２０分）はわずかに長かったが、慣習的な臨床使用には許容可能であった。フェニル環上に異なる置換を有する代替的なビスフェニルチオール誘導体である^１８Ｆ－ＦＰＢＭは、高い選択的結合（Ｋ_ｉ＝０．３８ｎＭ）、高い脳取り込み（静脈注射後２分で０．９９％線量／ｇ）、及び優れたインビボ標的対非標的比（注射後１２０分で７．７）を有することが示されている（Ｗａｎｇ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００８，３
５：４４７－５８；Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９，５０：１５０９－１７；Ｗａｎｇ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１０，３７：４７９－８６）。以前は、このジアリールスルフィドの標識は、ＴｓＯ前駆体を介したＫ^１８Ｆ－Ｆ／Ｋ_{２．２．２}での求核フッ素化によって実施された（スキーム５）（Ｑｉａｏ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１６，４３：４７０－７；Ｚｈｕ，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１３，４０：９７４－９）。所望の生成物である^１８Ｆ－ＦＰＢＭは、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）または固相抽出（ＳＰＥ）のいずれかによってさらに精製された。標識処置中に、脱離反応がビニル副生成物の生成をもたらしたことが観察された。

【0087】

^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ（^１８Ｆ－ＡＶ－１３３）で観察されたものと同様に、脱離反応は、最初にＣ－Ｈ結合を切断することによって生じ得る。理論によって束縛されることを望まないが、プロピル基上の水素原子を重水素で置換することは、脱離反応を低減し、それ故、標識反応を改善することができると考えられる。また、Ｎ，Ｎ－ジメチル基は、２つの重水素化メチル基で置き換えることができ、これはインビボ脱メチル化反応に抵抗する。
スキーム５

【化38】

【0088】

本開示は、脳内のセロトニントランスポーターのＰＥＴ造影のための重水素置換ジアリールスルフィド化合物を提供する。

【0089】

一実施形態では、本開示は、式ＩＩＩ－Ａを有する化合物：

【化39】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素またはＣ_１－４アルキルであり、前記Ｃ_１－４アルキルは、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｙは、－（ＣＲ^ａＲ^ｂ）_ｎ－（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｎは、１～６の整数である）であり；
Ｒ^６は、水素、ハロ、またはＣＮであり；
但し、Ｒ^４、Ｒ^５、またはＹに少なくとも１つの重水素原子が存在する）を提供する。

【0090】

本開示の一実施形態は、式ＩＩＩ－Ａの化合物（式中、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素または重水素化されていてもよくまたは重水素化されていなくてもよいＣ_１－４アルキルである）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＤ_３、－ＣＤ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＤ_３、－ＣＤ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＨ_３）_２、－ＣＤ_２ＣＨ（ＣＤ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、または－ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、または－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５の両方が－ＣＤ_３である。

【0091】

本開示の一実施形態は、式ＩＩＩ－Ａの化合物（式中、ｎは、３、４、５、または６である）を提供する。いくつかの実施形態では、ｎは３である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－（ＣＨ_２）_２－、－（ＣＤ_２）_２－、－（ＣＨ_２）_３－、－（ＣＤ_２）_３－、－（ＣＨ_２）_４－、－（ＣＤ_２）_４－、－（ＣＨ_２）_５－、－（ＣＤ_２）_５－、－ＣＨ_２）_６－、または－（ＣＤ_２）_６－である。いくつかの実施形態では、Ｙは、－（ＣＨ_２）_３－または－（ＣＤ_２）_３－である。

【0092】

本開示の一実施形態は、式ＩＩＩ－Ａの化合物（式中、Ｒ^６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣＮである）を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。

【0093】

いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－Ａの化合物は、以下の式：

【化40】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘは、^１８Ｆまたは^１９Ｆであり；
Ｒ^６は、水素またはハロである）を有する。

【0094】

いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ－Ａの化合物は、以下の式：

【化41】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｘ及びＲ^６は、本明細書で定義されたとおりである）を有する。

【0095】

一実施形態では、式ＩＩＩ－Ａの化合物は、

【化42】

またはその薬学的に許容可能な塩である。

【0096】

本開示は、セロトニントランスポーターの造影をそれを必要とする対象において行うための方法であって、有効量の式ＩＩＩ－Ａの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること及び対象または対象の一部の画像を得ることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、セロトニントランスポーターを造影するための方法は、有効量の本明細書に開示される式ＩＩＩ－Ａの化合物（式中、Ｘは^１８Ｆである）を投与することを含む。

【実施例】

【0097】

いくつかの実施形態では、本開示は、うつ病の治療のためのＳＳＲＩ活性の決定をそれを必要とする対象において行うための方法であって、有効量の本明細書に開示される式ＩＩＩ－Ａの化合物を対象に投与すること及び対象または対象の一部の画像を得ることを含む、方法を提供する。
実施例１
化合物Ｉａの合成
スキーム６

【化43】

【0098】

化合物Ｉａ－２：（２Ｒ，３Ｒ，１１Ｒ）－３－イソブチル－１０－メトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ａ］イソキノリン－２，９－ジオールの合成

【0099】

９－ベンジル保護ＤＴＢＺ（Ｉａ－１、３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び１０％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中でＨ_２下で室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去してＩａ－２（２５５ｍｇ、８７％）を黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｔ，
Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９３ （ｍ， ６Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_２７ＮＯ_３について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０６．２０６９．実測値３０６．２１００。

【0100】

【化44】

化合物Ｉａ－４：［１，１，２，２，３，３－Ｄ_６］－プロパン－１，３－ジイルビス
（４－メチルベンゼンスルホネート）の合成

【0101】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｉａ－３（２７０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）（９９原子％Ｄ）の溶液にＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２７ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１．８８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（酢酸エチル（ＥＡ）／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して［１，１，２，２，３，３－Ｄ_６］－プロパン－１，３－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）であるＩａ－４（９７０ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７８－７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８３ （ｓ， ６Ｈ）， Ｃ_１７Ｈ_１４Ｄ_６Ｏ_６Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９１．１１５６．実測値３９１．１１４０。

【0102】

【化45】

化合物Ｉａ－５：３－（（（２Ｒ，３Ｒ，１１Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－イソブチル－１０－メトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－α］イソキノリン－９－イル）オキシ）プロピル－［１，１，２，２，３，３－Ｄ_６］）－４－メチルベンゼンスルホネートの合成。

【0103】

Ｉａ－２（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（４ｍＬ）中で室温で１時間撹拌した。次いで化合物Ｉａ－４（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製してＩａ－５（３３．７ｍｇ、４５％）を淡黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．８０－７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５４ （ｓ， １Ｈ），
３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ＝２．０１
Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４－１．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８－０．９４ （ｍ，
６Ｈ）。Ｃ_２８Ｈ_３３Ｄ_６ＮＯ_６Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２４．２９５３．実測値５２４．２９６３。

【0104】

【化46】

化合物Ｉａ：（２Ｒ，３Ｒ，１１Ｒ）－９－（３－フルオロプロポキシ－［１，１，２，２，３，３－Ｄ_６］）－３－イソブチル－１０－メトキシ－２，３，４，６，７，１１ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－α］イソキノリン－２－オールの合成。

【0105】

化合物Ｉａ－５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で６０℃で５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製してＩａ（１１．２ｍｇ、２６％）を淡黄色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４－３．３８ （ｍ， １Ｈ），
３．１６－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｔ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．４７ （ｍ， ３Ｈ），
１．１２－１．０５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７－０．９４ （ｍ， ６Ｈ）。Ｃ_２１Ｈ_２６Ｄ_６ＦＮＯ_３について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２．２８２１．実測値３７２．２８２４。

【0106】

【化47】

放射性標識による^１８Ｆ－Ｉａ（^１８Ｆ－ＡＶ－１３３－Ｄ６）の調製は、以下の工程によって達成された。活性化ＱＭＡ軽量カートリッジに^１８Ｆフッ化物を装填し、０．７ｍＬのＫ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３溶液（４０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２２０ｍｇのＫ_２２２、３．６ｍＬの水、１８．４ｍＬのＡＣＮ）で円錐形バイアル内に溶出させた。その溶液をアルゴン流下で８０℃で乾燥させ、１ｍＬのアセトニトリルで２回共沸乾燥させた。１ｍｇのＩａ－５を０．５ｍｌのＤＭＳＯ（無水）に溶解し、乾燥した［^１８Ｆ］Ｆ^－／Ｋ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３錯体に添加した。反応混合物を１１５℃で１５分間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、８ｍＬの水に添加した。混合物をＯａｓｉｓ ＨＬＢ（３ｃｃ）カートリッジに装填した。溶出し、３ｍＬの水で２回洗浄した。所望の^１８Ｆ－Ｉａを１ｍｌのアセトニトリルで溶出した（収率：６２％、ＲＣＰ約９８％ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ １５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム緩衝液（ＡＦＢ）４５／５５、１ｍＬ／分）。この溶液に約１ｍＬの１０ｍＭのＡＦＢを添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２５０×１０ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのＡＦＢ ４５／５５、３ｍＬ／分）に注入した。所望の^１８Ｆ－Ｉａの溶離液を回収した（６６０μＣｉ ｍＣｉ、保持時間１４～１５分）。溶液を１８ｍＬの水と混合し、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ３ｃｃに添加した。活性物を１ｍＬの１００％エタノール
（５９０μＣｉ）で溶出した。溶液を約２００μＬの体積まで濃縮し、１．８ｍＬの緩衝液で希釈した。ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ １５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのＡＦＢ ４５／５５、１ｍＬ／分）でのＨＰＬＣプロファイルは、^１８Ｆ－Ｉａ（^１８Ｆ－ＡＶ－１３３－Ｄ６）については６分で単一ピークを示した、ＲＣＹ ４８％（ｄｃ）：ＲＣＰ：９９％；ＳＡ約１８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ（２８０ｎｍで測定）。保持時間は非標識Ｉａに相当した。

【0107】

実施例２
Ｋｉ決定のためのインビトロ結合アッセイ ＡＶ－１３３対ＡＶ－１３３－Ｄ６（Ｉａ）
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、及び０．３Ｍのスクロース中で線条体（ラット脳から摘出）の組織ホモジネートを調製した。化合物を、１０^－７～１０^－１２Ｍの範囲の濃度で^１８Ｆ－ＡＶ－１３３または^１８Ｆ－ＡＶ－１３３－Ｄ６（^１８Ｆ－Ｉａ）（０．１５～０．２ｎＭ）の結合についてそれらの競合能力を検査した。結合アッセイは、ガラス管（１２×７５ｍｍ）中で０．２５ｍＬの最終容量で実施した。非特異的結合は、１０μＭの（±）－テトラベナジン（ＴＢＺ）で定義した。室温で９０分間インキュベートした後、ガラス繊維フィルターを通す濾過によって結合リガンドを遊離リガンドから分離した。フィルターを４ｍＬの氷冷したＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルター上の放射能をガンマカウンター（ＷＩＺＡＲＤ^２、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。非線形最小二乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤを使用してデータを解析してＩＣ_５０を決定し、ＡＶ－１３３及びＡＶ－１３３－Ｄ６（Ｉａ）のＫｄとして０．１１ｎＭを使用してＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によってＫｉを計算した。

【表1A】

【0108】

（±）ＴＢＺは、文献で報告されたものに匹敵するより低い結合親和性を示した。ＡＶ－１３３及びＡＶ－１３３－Ｄ６（Ｉａ）についての結合研究の結果は、水素の重水素への置換が、ＶＭＡＴ２結合部位に対して同じ結合親和性を提供したことを示した。結果は、^１８Ｆ－ＡＶ－１３３－Ｄ６（Ｉａ）がＶＭＡＴ２結合部位のための優れたＰＥＴ造影剤であることを示した。最近承認された重水素化テトラベナジンＳＤ－８０９と同様に、標的部位（ＶＭＡＴ２）に対するより高い結合親和性を示す「非標識（ｃｏｌｄ）」ＡＶ－１３３－Ｄ６（Ｉａ）は、運動障害のための有用な治療剤であり得る。

【0109】

実施例３
ラットにおけるＦＰ－ＤＴＢＺの生体内分布データの比較：
^１８Ｆ－ＦＰ－（＋）ＤＴＢＺ対^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６（^１８Ｆ－Ｉａ）

【化48】

各群３匹のラットを各生体内分布研究に使用した。イソフルラン麻酔下で、２０μＣｉの放射性トレーサーを含有する０．２ｍＬの生理食塩水溶液を大腿静脈に注射した。イソフルラン麻酔下で心臓切除によって、示された時点でラットを屠殺した。対象となる臓器を取り出し、計量し、放射能をカウントした。臓器当たりのパーセント線量は、組織カウント数を、同時に測定された初期線量の１％（注射された物質の１００倍希釈アリコート）のカウント数と比較することによって計算した。ラットにおける局所的脳分布を放射性トレーサーの静脈注射後に測定した。異なる脳領域（皮質、線条体、海馬、小脳及び視床下部）からの試料を摘出し、計量し、カウントした。各試料のパーセント線量／ｇは、試料カウント数を上述した希釈初期線量のカウント数と比較することによって計算した。比率は、各領域のパーセント線量／ｇを小脳のそれで除することによって計算した。小脳にはわずかな量のＶＭＡＴ２結合部位しか存在しないので、標的対非標的結合の比を計算するための参照領域として小脳を使用した。

【表1B】

【表1C】

【0110】

^１８Ｆ－ＦＰ－（＋）ＤＴＢＺと^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６（^１８Ｆ－Ｉａ）との間のラットにおけるこの比較生体内分布研究は、良好な類似性が存在したことを実証した。しかしながら、最も顕著な差は骨吸収である。重水素化^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６（^１８Ｆ－Ｉａ）は、骨吸収の明確な区別可能な低下を示し、６０及び１２０分での骨吸収は、^１８Ｆ－ＦＰ－（＋）ＤＴＢＺについて１．３３及び１．８６％線量／ｇであった一方で、重水素化^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６（^１８Ｆ－Ｉａ）は、それぞれ、０．４７及び０．６５％線量／ｇの骨吸収を示した。骨吸収の低下で示される改善は、Ｃ－Ｈと比較してＣ－Ｄのより高い結合エネルギーが関連している可能性が高く；その結果、それは、血液循環中の遊離^１８Ｆフッ化物のレベルを低下させる。

【0111】

もう１つの主要な観察は、静脈注射から１２０分後での改善された脳取り込みである。総脳取り込みは、^１８Ｆ－ＦＰ－（＋）ＤＴＢＺ及び^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６（^１
８Ｆ－Ｉａ）についてそれぞれ０．２６対０．３４％線量／ｇであった。これは、総脳取り込みの４０％の増加に相当する。２つの薬剤は、同等の局所的脳取り込み比を示した；静脈注射から６０分後において線条体／小脳比は、^１８Ｆ－ＦＰ－（＋）ＤＴＢＺ及び^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６（^１８Ｆ－Ｉａ）についてそれぞれ５．６６対６．０５であった。

【0112】

水素から重水素への置換は、脳内のＶＭＡＴ２を標的とする造影剤のインビボ薬物動態の改善に明らかな有益な効果をもたらす；このように、重水素置換を有する新規な新しい化学物質は、脳内のＶＭＡＴ２のＰＥＴ造影のためのより良好な特異的標的結合及び局所的脳シグナルを提供する。

【0113】

^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺの^１８Ｆ－ＦＰ－ＤＴＢＺ－Ｄ６への水素から重水素への置換は明らかにインビボ代謝の速度を低下させ、インビトロ薬物動態を改善した。

【0114】

重水素置換を有する新規な新しい化学物質は、脳におけるＶＭＡＴ２のＰＥＴ造影のためのより良好な特異的標的結合及び局所的脳シグナルを提供する。

【0115】

実施例４
化合物ＩＩａ１及び^１８Ｆ－ＩＩａ１の合成
スキーム７

【化49-1】

【化49-2】

１５ｍＬのＤＭＦ中のｐ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）スチレンであるＩ
Ｉａ－１１（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６０％のＮａＨ分散液（６０％、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で０．５時間撹拌した後、重水素化ヨードメタン（１．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）（９９．５原子％Ｄ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、反応混合物を４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）で０℃でクエンチした。次いで混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＦＣ）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）によって精製して無色の油、ＩＩａ－１２、（２．２ｇ、９６．１％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．３３－７．２６（ｍ， ２Ｈ），
７．１７－７．０７（ｍ， ２Ｈ）， ６．６７－６．６０（ｍ， １Ｈ）， ５．６８－５．６４（ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．１６（ｍ， １Ｈ）， １．４４（ｓ，
９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：１５４．４９， １４３．２８， １３６．１４， １２９．１１， １２６．２８， １２５．５５， １１２．１３， ２８．２７。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｄ_３ＮＯ_２について計算されたＨＲＭＳ２３６．１６０４、実測値２３７．２１０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0116】

【化50】

１５ｍＬのＤＭＦ中のＩＩａ－１２（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２－［２－［２－［（５－ヨード－２－ピリジニル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１．４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１．２９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１５分間パージすることによって脱酸素化し、次いで６５℃で２時間加熱した。溶液を室温（ＲＴ）に冷却し、８０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝８／２）によって精製して白色の固体であるＩＩａ－１３（１．２７ｇ、６５．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １６８．０４（ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．６２（ｍ， １Ｈ）， ７．３１－７．２９（ｍ， ２Ｈ）， ７．１０－７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．８２（ｓ， ２Ｈ）， ６．６７－６．６４（ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．３６（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３（ｔ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５５（ｍ， ６Ｈ）， ３．４９－３．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．３４（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １６２．９０， １６２．４３， １５４．４６， １４５．５０，
１４２．９７， １３５．７８， １３３．９６， １２７．１６， １２６．１３，
１２６．３３， １２５．７７， １２４．３０， １１１．２６， ８０．２３， ７２．５３， ７０．５３， ７０．２４， ６９．５４， ６５．１１， ６１．４５， ２８．２３。Ｃ_２５Ｈ_３１Ｄ_３Ｎ_２Ｏ_６について計算されたＨＲＭＳ４６１．２６０５．実測値４６２．２８０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0117】

【化51】

０℃の２０ｍＬのＤＣＭ中のＩＩａ－１３（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液、２ｍＬのＥｔ_３Ｎ、ＴｓＣｌ（１．６４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇのＤＭＡＰを連続して
添加し、反応物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。溶液をブライン（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣによって精製して淡黄色の油であるＩＩａ－１４（１．２４ｇ、９３．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．０４（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７７（ｍ， ３Ｈ）， ７．４４（ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１（ｄｄ， Ｊ
＝ １．６， １．６ Ｈｚ ２Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．４６（ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．８１（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．６０（ｍ， ６Ｈ）， ２．４３（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １６３．０５， １５４．６３， １４５．６２， １４４．７６， １４３．１４， １３５．３７， １３４．０７， １３３．０４， １３３３．０４， １２９．８０， １２７．９６， １２７．３２， １２６．７５， １２６．４３， １２５．４２， １２４．４４， １１１．４１， ８０．４０， ７７．４０， ７７．０８， ７６．７７， ７０．７６， ７０．６２， ６９．７５， ６９．２５， ６８．７１， ６５．２２， ２８．３４， ２１．６１。Ｃ_３２Ｈ_３７Ｄ_３Ｎ_２Ｏ_８Ｓについて計算されたＨＲＭＳ６１５．２６９４．実測値６１６．３１２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0118】

【化52】

１．５ｍＬのＴＨＦ中のＩＩａ－１４（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をＦＣによって精製して白色の固体であるＩＩａ－１５（６４ｍｇ、８５．４％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ：８．１９（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１－７．７９（ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２３（ｍ， ２Ｈ）， ６．９８（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３（ｄ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３－４．５０（ｍ， ３Ｈ）， ３．９０－３．８７（ｍ， ２Ｈ）， ３．８３－３．７２（ｍ， ６Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ： １６３．１０， １５４．６５， １４５．６４， １４３．１５， １３５．３３， １３４．１０， １２７．３０， １２６．７３， １２６．４２， １２５．４４， １２４．４９， １１１．４２， ８３．９９， ８２．３１，
８０．４２， ７７．３３， ７７．０１， ７６．１０， ７０．８５， ７０．７３， ７０．５５， ７０．３５， ６９．７９， ６５．２７， ２８．４７。Ｃ_２５Ｈ_３０Ｄ_３ＦＮ_２Ｏ_５について計算されたＨＲＭＳ４６３．２５６２、実測値４６４．２４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0119】

【化53】

ＩＩａ－１５（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液及び１ｍＬのＴＦＡを室温で１０
分間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をＦＣによって精製して白色の固体であるＩＩａ－１（１９ｍｇ、８１．５％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５１（ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１（ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５（ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１（ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９（ｔ， Ｊ＝４．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．４５（ｍ， ３Ｈ）， ３．８８－３．８６（ｍ，
２Ｈ）， ３．７８－３．８６（ｍ， ２Ｈ）， ３．７８－３．０９（ｍ， ６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １６２．８７， １４５．３７， １４１．１３， １３５．７８， １３５．７２， １２７．２１， １２７．０４， １２６．７８， １２４．７４， １２２．１８， １１０．８４， ８３．９４， ８１．８３， ７０．２８， ６９．７９， ６５．２２。Ｃ_２０Ｈ_２２Ｄ_３ＦＮ_２Ｏ_３について計算されたＨＲＭＳ３６３．２０３８；実測値３６４．２１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0120】

ＡＶ－４５－Ｄ３（^１８Ｆ－ＩＩａ－１）の放射性標識

【化54】

放射性標識による^１８Ｆ－ＩＩａ１の調製は、以下の工程を経て達成され、これは以前に報告されたもの（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９；５０：１８８７－９４）と非常に類似していた。活性化ＱＭＡ軽量カートリッジに^１８Ｆフッ化物を装填し、０．７ｍＬのＫ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３溶液（４０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２２０ｍｇのＫ_２２２、３．６ｍＬの水、１８．４ｍＬのＡＣＮ）で円錐形バイアル内に溶出させた。その溶液をアルゴン流下で９０℃で乾燥させ、１ｍＬのアセトニトリルで２回共沸乾燥させた。１ｍｇのＩＩａ－１４を０．５ｍｌのＤＭＳＯ（無水）に溶解し、乾燥したＦ^－／Ｋ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３錯体に添加した。反応混合物を１１０℃で１５分間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、２５０μＬの１０％のＨＣｌを添加した。混合物を１００℃で１０分間加熱し、次いで氷浴中で冷却した。混合物を８ｍＬの水で希釈し、８５０μＬの１ＮのＮａＯＨで中和し、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ（３ｃｃ）カートリッジに装填した。混合物を溶出し、３ｍＬの水で２回洗浄した。所望の^１８Ｆ－ＩＩａ１を１ｍｌのアセトニトリルで溶出した（収率：８０％、ＲＣＰ約９８％ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ １５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム緩衝液（ＡＦＢ）６０／４０、１ｍＬ／分）。この溶液に約１ｍＬの１０ｍＭのＡＦＢを添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２５０×１０ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのＡＦＢ ６０／４０、４ｍＬ／分）に注入した。所望の^１８Ｆ－ＩＩａ１の溶離液を回収した（３．３７ｍＣｉ、保持時間９～１０分）。溶液を１８ｍＬの水と混合し、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ３ｃｃに添加した。活性物を１ｍＬのエタノール／５μＬの１０％のＨＣｌ（３．０３ｍＣｉ）で溶出した。溶液を約２００μＬの体積まで濃縮し、１．８ｍＬの緩衝液で希釈した。ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ １５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのＡＦＢ ６／４、１ｍＬ／分）でのＨＰＬＣプロファイルは、６分で単一ピークを示した。線量：３．０３ｍＣｉ；ＲＣＹ７１％（ｄｃ）：ＲＣＰ：９９％；ＳＡ約８３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ（３５０ｎｍで測定）。保持時間は「非標識」ＩＩａ１に相当した。

【0121】

実施例５
化合物ＩＩａ２の合成
スキーム８

【化55】

４０ｍＬのＴＨＦ中の４－スチルベノール（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液、次いでジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．１３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４０℃で一晩撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をＦＣによって精製して白色の固体であるＩＩａ－２１（１．６９ｇ、８６．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．４９－７．４６（ｍ， ２Ｈ）， ７．４３－７．４１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄ，
Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７（ｄｄ， Ｊ＝１．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９（ｓ， １Ｈ）， ６．６９（ｓ， １Ｈ）， １．５９（ｓ， ９Ｈ）， １．５５（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １５２．６７， １５１．８５， １５０．２５， １３７．９９， １３５．２５， １３２．０１， １２８．３９， １２７．１７， １２７．１５， １２６．２１， １２１．４５， １１８．６１， ８３．５４， ８０．５７， ２８．３７， ２７．７２。Ｃ_２４Ｈ_２９ＮＯ_５について計算されたＨＲＭＳ４１１．２０４６．実測値４１２．３１０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0122】

【化56】

１５ｍＬのＤＭＦ中のＩＩａ－２１（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉱油中６０％のＮａＨ分散液（６０％、２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。室温で０．５時間撹拌した後、重水素化ヨードメタン（０．７３ｇ、５ｍｍｏｌ）（≧９９．５原子％Ｄ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、反応混合物を４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）で０℃でクエンチした。次いで混合物を６０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製して無色の油であるＩＩａ－２２（１ｇ、９６．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５１（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．
４７（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８（ｄ， Ｊ＝０．８
Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９（ｓ， ９Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １５１．７９， １５０．４３， １４３．２０， １３５．０３， １３４．１５， １２８．１９， １２７．４０， １２７．２９， １２６．５８， １２５．４３， １２１．４７， ８３．５９， ８０．４１， ２８．３５， ２７．２１。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｄ_３ＮＯ_５について計算されたＨＲＭＳ４２８．２３９１．実測値４２９．３１０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0123】

【化57】

１５ｍＬの水及び２０ｍＬのメタノール中のＩＩａ－２２（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（０．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、反応物を１ＮのＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製して無色の油であるＩＩａ－２３（０．７１ｇ、９２．５％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．３６（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３（ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３９（ｓ，
１Ｈ）， １．５２（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １５５．９５， １５５．３５， １４２．２８， １３５．４６， １２６．５１， １２８．５９， １２７．７４， １２６．５４， １２５．８７， １２５．３７， １１５．７２， ８０．８６， ２８．４２。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｄ_３ＮＯ_３について計算されたＨＲＭＳ３２８．１８６６．実測値３２９．１９０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0124】

【化58】

１５ｍＬのＤＭＦ中のＩＩａ－２３（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチレングリコールジ－ｐ－トルエンスルホネート（１．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をブラインによって洗浄し、酢酸エチルによって抽出し、次いでＮａ_２ＳＯ_４によって乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３／７）によって精製して無色の油であるＩＩａ－２４（１．１８ｇ、９０．２％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．７６－７．７３（ｍ， ２Ｈ）， ７．４１－７．３７（ｍ， ４Ｈ）， ７．２７（ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５－６．９２（ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．８４（ｍ， ２Ｈ）， ４．１２（ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６（ｔ，
Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６（ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５９（ｍ， ４Ｈ）， ３．５６－３．５２（ｍ， ２Ｈ）， ２．３５（ｓ， ３Ｈ）， １．４４（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） δ： １５８．４０， １５４．６０， １４４．７９， １４４．７２， １３４．５７， １３３．００， １３０．２１， １２９．８５， １２７．９２， １２７．８８， １２７．６５， １２６．３０， １２５．８９， １２５．３
５， １１４．８４， ８０．２４， ７０．６８， ７０．５５， ６９．６９， ６９．３４， ６９．３０， ６８．６４， ６７．４４， ２８．３３， ２１．５５。Ｃ_３３Ｈ_３８Ｄ_３ＮＯ_８Ｓについて計算されたＨＲＭＳ６１４．２７４１．実測値６１５．２７３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0125】

【化59】

１．５ｍＬのＴＨＦ中のＩＩａ－２４（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．２５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をＦＣによって精製して白色の固体であるＩＩａ－２５（６３ｍｇ、８４．４％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．４５（ｄｄ， Ｊ＝１．２， １．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ７．２３（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１－６．９１（ｍ， ４Ｈ）， ４．６５－４．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．１７（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９（ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１－３．７３（ｍ， ４Ｈ）， １．４８（ｓ， ９Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １５８．５１， １４２．７８， １３４．６８， １３０．３３， １２７．９８， １２６．３２， １２６．００， １２５．４４， １１４．８７， ８３．９８， ８２．３０， ８０．３４， ７０．９０， ７０．８５， ７０．５６， ７０．３７， ６９．８２， ６７．５２。Ｃ_２６Ｈ_３１Ｄ_３ＦＮＯ_５について計算されたＨＲＭＳ４６２．２６０９．実測値４０７．２１２２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］^＋。

【0126】

【化60】

ＩＩａ－２５（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液及び１ｍＬのＴＦＡを室温で１０分間撹拌した。反応物を真空中で蒸発させ、残渣をＦＣによって精製して白色の固体であるＩＩａ－２（２９ｍｇ、９２．３％）を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６（ｄ，
Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０（ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ４．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．６１（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６５－４．６３（ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．１７（ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８８（Ｍ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２－３．７３（ｍ， ６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １５７．８６， １４８．７７， １３１．２０， １２７．４３， １２７．１０， １２７．０５， １２６．９９， １２４．００， １１４．８２， １２４．００， １１４．８２， １１２．４７， ８３．９９， ８２．３１， ７０．９８， ７０．５６， ７０．３０， ６９．８５， ６７．５１。Ｃ_２１Ｈ_２３Ｄ_３ＦＮＯ_３について計算されたＨＲＭＳ３６２．２０８５．実測値３６３．２４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0127】

実施例６
化合物ＩＩｂの合成
化合物ＩＩｂは、スキーム９で図示された合成方法によって調製され得る。
スキーム９

【化61】

【0128】

実施例７
化合物^１１Ｃ－ＰＩＢ－Ｄ３の合成
化合物^１１Ｃ－ＰＩＢ－Ｄ３は、スキーム１０で図示された合成方法によって調製され得る。
スキーム１０

【化62】

【0129】

実施例８
化合物ＩＩｃの合成
化合物ＩＩｃは、スキーム１１で図示された合成方法によって調製され得る。
スキーム１１

【化63】

【0130】

実施例９
化合物^１８Ｆ－ＩＩｃの合成
化合物^１８Ｆ－ＩＩｃは、スキーム１２で図示された合成方法によって調製され得る。
スキーム１２

【化64】

【0131】

実施例１０
ヒトＡＤ脳ホモジネートのＡβ凝集体についてのインビトロ結合アッセイ
１２×７５ｍｍのホウケイ酸塩ガラス管内で競合結合アッセイを実施した。反応混合物は、１００μＬのＡＤ脳ホモジネート（２０～２５ｕｇ）、１００μＬの［^１８Ｆ］ＡＶ－４５または［^１８Ｆ］ＡＶ－４５－Ｄ３（約１５０，０００ｃｐｍ）、及び１００μＬの競合化合物（０．１％のウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ中で１０^－５から１０^－１０Ｍに連続希釈された）を０．２５ｍＬの最終容量中に含有していた。同じアッセイ管中で１μＭのＩＭＰＹ（６－ヨード－２－（４’－ジメチルアミノ－）フェニル－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン）の存在下で非特異的結合を定義した。混合物を室温で６０分間インキュベートし、結合及び遊離放射能を、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ－２４Ｒ細胞採取器を使用するＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通す真空濾過によって分離し、続いてＰＢＳ緩衝液で３回洗浄した。フィルター上の放射能をガンマカウンター（Ｗｉｚｅｒｄ^２、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。非線形最小二乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤを使用してデータを解析してＩＣ_５０を決定した。ＡＶ－４５及びＡＶ－４５－Ｄ３のＫ_ｄとして３．５１ｎＭを使用してＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によってＫｉを計算した。

【表2A】

【0132】

「標識済（ｈｏｔ）配位子」として^１８Ｆ－ＡＶ－４５－Ｄ３または^１８Ｆ－ＡＶ－４５のいずれかを使用した結合研究の結果は、水素から重水素への置換（ＡＶ－４５対ＡＶ－４５－Ｄ３、ＡＶ－１－Ｄ３）が、Ａβ凝集体結合部位に対して同じ優れた結合親和性を呈したことを示していた。全ての重水素化された薬剤であるＡＶ－４５－Ｄ３（ＩＩａ１）、ＡＶ－１－Ｄ３（ＩＩａ２）は、同じ結合親和性を示した。

【0133】

実施例１１
マウスにおける生体内分布研究
各群３匹のマウスを生体内分布研究に使用した。イソフルラン麻酔下で、放射性トレーサーを含有する０．１ｍＬの生理食塩水溶液を尾静脈に注射した。イソフルラン麻酔下で心臓切除によって、示された時点でマウスを屠殺した。対象となる臓器を取り出し、計量し、放射能をカウントした。臓器当たりのパーセント線量は、組織カウント数を、同時に測定された初期線量の１％（注射された物質の１００倍希釈アリコート）のカウント数と比較することによって計算した。

【表2B】

【表2C】

【0134】

統計的誤差内で、マウスにおける^１８Ｆ－ＡＶ－４５及び^１８Ｆ－ＡＶ－４５－Ｄ３（^１８Ｆ－ＩＩａ１）の生体内分布は、非常に類似した結果を示した。重水素化ＡＶ－４５及び非重水素化ＡＶ－４５の両方は、静脈注射後２分で同等の脳初期浸透を示したが、後の時点、すなわち、６０分及び１２０分ではより低い脳保持を示した。

【0135】

実施例１２
化合物ＦＰＢＭ（ＩＩＩ－１）の合成

【化65】

無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－１－１（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。次いで３－フルオロプロピル－４－メチルベンゼンスルホネート（６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＦＰＢＭであるＩＩＩ－１（３８ｍｇ、収率６２％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン） δ ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７４
（ｍ， ２Ｈ）， ６．６３－６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．０６
（ｍ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， アセトン） δ １５７．５３， １４９．７０， １３９．６９， １３６．１７， １３１．１１， １３０．００， １２７．３７， １１６．７１， １１６．２５， １１６．０４， １１４．８０， １１３．９０， ８１．３６， ７９．７５， ６３．６３， ６３．５７， ６１．８８， ４４．５３。Ｃ_１８Ｈ_２３ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３５．１５９３．実測値３３５．１６０３。

【0136】

実施例１３
化合物ＦＰＢＭ－Ｄ６（ＩＩＩ－２）の合成
スキーム１３

【化66】

ジメチル－ｄ６－アミン塩酸塩（０．５３ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）（９９原子％Ｄ）及びＥｔ_３Ｎ（１．３２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で０℃で撹拌した。次いで無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－２－１（１．０８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応物を室温で５時間撹拌した。次いで水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－２－２（０．９５ｇ、収率８３％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５９．１６， １３９．２９， １３３．５２， １１６．５５， １１２．８７， １０９．３８， ５５．５９。Ｃ_１０Ｈ_６Ｄ_６ＢｒＮＯ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２６４．０５０６．実測値２６４．０５２９。

【0137】

【化67】

化合物ＩＩＩ－２－２（５１０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ_２Ｏ（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２－アミノチオフェノール（３６４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．９６ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）の混合物を２－エトキシエタノール（８ｍＬ）中で１２５℃で４０時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－２－３（３７０ｍｇ、収率６２％）を無色の粘着性の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０９ （ｍ，
２Ｈ）， ６．８４ － ６．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５８．７１， １４８．６５， １３８．９１， １３６．７２， １３２．３３， １３０．６２， １２３．４３， １１８．０２， １１５．９４， １１５．８０， １１５．３７， １１１．５４， ５５．４７。Ｃ_１６Ｈ_１２Ｄ_６Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０９．１５４４．実測値３０９．１６４０。

【0138】

【化68】

化合物ＩＩＩ－２－３（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で０℃で撹拌した。次いでＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ_３（２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－８０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－２－４（２００ｍｇ、収率７０％）を無色の粘着性の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５４ （ｍ，
４Ｈ）， ４．４４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１０Ｄ_６Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９５．１３８７．実測値２９５．１３０４。

【0139】

【化69】

化合物ＩＩＩ－２－４（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で室温で撹拌した。次いでＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（３．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間還流した。終了した後、混合物を冷却し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を注意深く添加し、溶媒を真空中で除去した。１０ｍＬの１ＭのＨＣｌ溶液を添加し、次いで１時間還流し、室温に冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和溶液でｐＨを８に調整した。溶液をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。それをフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（メタノール／ＥＡ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－２－５（１３５ｍｇ、収率７１％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝
７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７
Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １５６．３２， １４８．３３， １３８．５１， １３４．５１， １３１．６８， １２９．１８， １２４．９０， １１７．７１， １１７．４１， １１７．３３， １１５．２０， １１５．１５， ６０．８５。Ｃ_１５Ｈ_１２Ｄ_６Ｎ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２８１．１５９５．実測値２８１．１２１０。

【0140】

【化70】

化合物ＩＩＩ－２－５（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で６５℃で１．５時間撹拌した。次いで３－フルオロプロピル－４－メチルベンゼンスルホネート（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＴＨＦ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＦＰＢＭ－Ｄ６であるＩＩＩ－２（６ｍｇ、収率３５％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン） δ ７．３３ （ｄｄ， Ｊ
＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４
（ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２１ － ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００
ＭＨｚ， アセトン） δ １５７．５３， １４９．７０， １３９．６９， １３６．１７， １３１．１１， １３０．００， １２７．３７， １１６．７１， １１６．２５， １１６．０４， １１４．８０， １１３．９０， ８１．３６， ７９．７５， ６３．６３， ６３．５７， ６１．８８， ４４．５３。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｄ_６ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４１．１９７０．実測値３４１．１９１２。

【0141】

実施例１４
化合物ＦＰＢＭ－Ｄ１２（ＩＩＩ－３）の合成
スキーム１４

【化71】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－３－２（２７０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）（９９原子％Ｄ）の溶液に水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２７ｍｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１．８８ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して［１，１，２，２，３，３－Ｄ_６］－プロパン－１，３－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）であるＩＩＩ－３－３（９７０ｍｇ、７６％）
を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７８ － ７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８３ （ｓ， ６Ｈ）， Ｃ_１７Ｈ_１４Ｄ_６Ｏ_６Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９１．１１５６．実測値３９１．１１４０。

【0142】

【化72】

無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－２－６（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。次いで化合物ＩＩＩ－３－３（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－３－１（３８ｍｇ、収率５４％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ，
２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， アセトン） δ １５７．３０， １４９．７８， １４４．８９， １３９．６１， １３６．２４， １３３．２０， １３１．０３， １３０．０３， １２９．９４， １２７．６９， １２７．３４， １１６．６６， １１６．０３， １１４．８０， １１３．９４， ６１．７４， ２０．６２。Ｃ_２５Ｈ_１８Ｄ_１２Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９９．２４７８．実測値４９９．２４３２。

【0143】

【化73】

無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－３－１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で撹拌した。次いでＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。水（８ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＴＨＦ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＦＰＢＭ－Ｄ１２であるＩＩＩ－３（７ｍｇ、収率５０％）を無色のワックス状の物
質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１４ （ｍ，
１Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ，
Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ － ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｂｒｓ，１Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５７．３４， １４８．２９， １３９．３１， １３６．３３， １３０．７６， １３０．０８， １２７．２２， １１８．２１， １１７．０９， １１６．３９， １１５．２３， １１４．０８， ６２．２２。Ｃ_１８Ｈ_１１Ｄ_１２ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４７．２３４７．実測値３４７．２４

【0144】

実施例１５
化合物ＦＰＢＭ－Ｄ６（ＩＩＩ－４－２）の合成
スキーム１５

【化74-1】

【化74-2】

無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－１－１（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１．５時間撹拌した。次いで化合物ＩＩＩ－３－３（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－１（４５ｍｇ、６３％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ １Ｈ）， ６．７４
－ ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５７．０２， １４８．３６， １４４．７６， １３９．２１， １３６．４０， １３２．８６， １３０．６５， １３０．１６， １２９．８３， １２７．８４， １２７．３９， １１８．２０， １１６．９７， １１６．１８， １１５．２４， １１４．１０， ６２．３１， ４５．３３， ２１．５９。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｄ_６Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．２１０２．実測値４９３．２０１３。

【0145】

【化75】

化合物ＩＩＩ－４－１（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で６５℃で撹拌し、次いでＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。水（８ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＦＰＢＭ－Ｄ６であるＩＩＩ－４－２（７ｍｇ、５１％）を無色のワックス状の物質として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｄ_６ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３４１．１９７０．実測値３４１．２００５。

【0146】

実施例１６
化合物ＩＩＩ－４－２５～ＩＩＩ－４－２８の合成
スキーム１６

【化76】

スキーム１７

【化77】

１－ブロモ－２－ニトロベンゼン（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を濃Ｈ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）中で０℃で撹拌し、ＮＩＳ（１．２３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで氷水（３０ｍＬ）を添加し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－１５％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－３（１．３５ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0147】

【化78】

エタノール（２０ｍＬ）を０℃で撹拌し、次いでナトリウム（３５６ｍｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。全てのナトリウムが消費され、ナトリウムエトキシドになった後、溶媒を８０℃に温め、エタノール（１０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ－４－４（１．３１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間Ｎ_２下で撹拌した。次いで化合物ＩＩＩ－４－３（２．６３ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流した。溶媒を蒸発させ、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５に中和し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％～６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－８（１．６ｇ、５７％）を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ
８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １６８．８１， １６１．８７， １４５．３０， １４５．０７， １４２．０７， １３９．１７， １３９．０３， １３３．８７， １３０．６８， １１６．９７， １１６．５５， １１２．７２， ８７．７７， ５５．６８， ３８．５３， ３４．６０。Ｃ_１６Ｈ_１５ＩＮ_２Ｏ_４Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４５８．９８７５．実測値４５８．９８２８。

【化79】

【0148】

化合物ＩＩＩ－４－９～ＩＩＩ－４－１２の調製のための一般的手順Ａ
化合物ＩＩＩ－４－５～ＩＩＩ－４－８（２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で０℃で撹拌し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。次いでＳｎＣｌ_２（１．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。完了後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に塩基性化し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－８０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－９～ＩＩＩ－４－１２を無色のワックス状
の油として得た。

【0149】

【化80】

化合物ＩＩＩ－４－９を手順Ａに従って化合物ＩＩＩ－４－５から調製してＩＩＩ－４－９を無色のワックス状の物質として得た、収率６８％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １７０．０１， １５８．９７，
１４９．６５， １３９．１９， １３７．６１， １３６．３３， １３２．７５，
１２２．７３， １１７．７２， １１５．９２， １１４．７４， １１４．４２，
１１１．４５， ５５．４９， ３８．５３， ３４．６４。Ｃ_１６Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３７．０７７８．実測値３３７．０８５５。

【0150】

【化81】

化合物ＩＩＩ－４－１０を手順Ａに従って化合物ＩＩＩ－４－６から調製してＩＩＩ－４－１０を無色のワックス状の物質として得た、収率６９％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １７０．４２， １５８．９４， １４９．６６， １３８．２９，
１３７．７６， １３２．４６， １２４．６１， １２２．６５， １２０．８２，
１１７．７８， １１６．１７， １１４．７２， １１１．６１， ５５．５１， ３８．６３， ３４．８６。Ｃ_１６Ｈ_１７ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３８１．０２７２， ３８３．０２５２．実測値３８１．０１８３， ３８３．０１６２。

【0151】

【化82】

化合物ＩＩＩ－４－１１を手順Ａに従って化合物ＩＩＩ－４－７から調製してＩＩＩ－４－１１を無色のワックス状の物質として得た、収率７１％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４８ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ － ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ_１６Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２１．１０７３．実測値３２１．１１１７。

【0152】

【化83】

化合物ＩＩＩ－４－１２を手順Ａに従って化合物ＩＩＩ－４－８から調製してＩＩＩ－４－１２を無色のワックス状の物質として得た、収率６８％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．５ Ｈｚ，
２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １６９．９８， １５９．００， １４９．７４， １３９．２７， １３７．７４， １３２．９１， １２６．６３， １２３．６５， １２２．４６， １１５．９３， １１１．４８， ９６．４７， ５５．５０， ３８．５４， ３４．６５。Ｃ_１６Ｈ_１７ＩＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２９．０１３４．実測値４２９．００３８。

【0153】

化合物ＩＩＩ－４－１３～ＩＩＩ－４－１６の調製のための一般的手順Ｂ

【化84】

化合物ＩＩＩ－４－９～ＩＩＩ－４－１２（２ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で０℃撹拌した。次いでＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ_３（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応後、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－８０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－１３～ＩＩＩ－４－１６を無色のワックス状の物質として得た。

【0154】

【化85】

化合物ＩＩＩ－４－１３を手順Ｂに従って化合物ＩＩＩ－４－９から調製してＩＩＩ－４－１３を無色のワックス状の物質として得た、収率６８％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８
（ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７０．６９， １５７．１２， １５０．３５， １３８．９８， １３６．８５， １３５．６２， １３２．８８， １２０．８５， １１６．８１， １１６．６８， １１４．２０， １１４．０５， １１３．１２， ３７．５６， ３３．５０。Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２３．０６２１．実測値３２３．０６５８。

【0155】

【化86】

化合物ＩＩＩ－４－１４を手順Ｂに従って化合物ＩＩＩ－４－１０から調製してＩＩＩ
－４－１４を無色のワックス状の物質として得た、収率７１％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），
６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６７．０１１６， ３６９．００９５．実測値３６７．０１４７， ３６９．０１２７。

【0156】

【化87】

化合物ＩＩＩ－４－１５を手順Ｂに従って化合物ＩＩＩ－４－１１から調製してＩＩＩ－４－１５を無色のワックス状の物質として得た、収率６９％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ － ６．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ，
３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１５ＦＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０７．０９１７．実測値３０７．０９４７。

【0157】

【化88】

化合物ＩＩＩ－４－１６を手順Ｂに従って化合物ＩＩＩ－４－１２から調製してＩＩＩ－４－１６を無色のワックス状の物質として得た、収率６８％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ），
６．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１５ＩＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１４．９９７７．実測値４１４．９９１２。

【0158】

【化89】

化合物ＩＩＩ－４－１７～ＩＩＩ－４－２０の調製のための一般的手順Ｃ
化合物ＩＩＩ－４－１３～ＩＩＩ－４－１６（１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で室温で撹拌した。次いでＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間還流した。混合物を冷却し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌを注意深く添加した。溶媒を真空中で除去し、１ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、１時間還流し、室温に冷却し、ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で８に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／メタノール、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－１７～ＩＩＩ－４－２０を無色のワックス状の油として得た。

【0159】

【化90】

化合物ＩＩＩ－４－１７を手順Ｃに従って化合物ＩＩＩ－４－１３から調製してＩＩＩ－４－１７を無色のワックス状の油として得た、収率６６％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２
（ｓ， ６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５５．２５， １４９．０２， １３８．４７， １３６．９４， １３５．６９， １３１．３２， １２５．７９， １１８．３０， １１８．０４， １１６．１８， １１５．６１， １１４．８１， ６１．６０， ４５．０８。Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０９．０８２８．実測値３０９．０７８０。

【0160】

【化91】

化合物ＩＩＩ－４－１８を手順Ｃに従って化合物ＩＩＩ－４－１４から調製してＩＩＩ－４－１８を無色のワックス状の油として得た、収率６９％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒｓ， ２Ｈ），
３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５５．３２， １４９．１３， １３８．４７， １３６．９８， １３１．６６， １２５．５６， １２３．７７， １２１．１３， １１７．９４， １１７．７０， １１６．３２， １１６．１６， ６１．６１， ４５．０２。Ｃ_１５Ｈ_１７ＢｒＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５３．０３２３， ３５５．０３０３．実測値３５３．０２８４， ３５５．０２７７。

【0161】

【化92】

化合物ＩＩＩ－４－１９を手順Ｃに従って化合物ＩＩＩ－４－１５から調製してＩＩＩ－４－１９を無色のワックス状の油として得た、収率６３％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７－６．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １６５．７５， １６３．３３， １５５．９２， １５１．２７， １５１．１４， １３８．０１， １３７．４７， １３７．３７， １３０．５５， １２５．５４， １１７．３５， １１５．０８， １１１．６８， １０３．７６， １０３．５４， １００．８８， １００．６３， ６１．２０， ４４．０２。Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９３．１１２４．実測値２９３．０５７８。

【0162】

【化93】

化合物ＩＩＩ－４－２０を手順Ｃに従って化合物ＩＩＩ－４－１６から調製してＩＩＩ－４－２０を無色のワックス状の油として得た、収率６７％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），
３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ６Ｈ）。Ｃ_１５Ｈ_１７ＩＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０１．０１８５．実測値４０１．０１５８。

【0163】

【化94】

化合物ＩＩＩ－４－２１～ＩＩＩ－４－２４の調製のための一般的手順Ｄ
化合物ＩＩＩ－４－１７～ＩＩＩ－４－２０（０．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で６５℃で１．５時間撹拌し、次いで化合物ＩＩ－３－３（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して化合物ＩＩＩ－４－２１～ＩＩＩ－４－２４を無色の油として得た。

【0164】

【化95】

化合物ＩＩＩ－４－２１を手順Ｄに従って化合物ＩＩＩ－４－１７から調製してＩＩＩ－４－２１を無色の油として得た、収率５０％。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｄ_６ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋５２７．１７１２．実測値５２７．１６３７。

【0165】

【化96】

化合物ＩＩＩ－４－２２を手順Ｄに従って化合物ＩＩＩ－４－１８から調製してＩＩＩ－４－２２を無色の油として得た、収率５１％。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｄ_６ＢｒＮ_２Ｏ_４Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋５７１．１２０７， ５７３．１１８７．実測値５７１．１３１１， ５７３．１２８８。

【0166】

【化97】

化合物ＩＩＩ－４－２３を手順Ｄに従って化合物ＩＩＩ－４－１９から調製してＩＩＩ－４－２３を無色の油として得た、収率５８％。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｄ_６ＦＮ_２Ｏ_４Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋５１１．２００８．実測値５１１．１９６５。

【0167】

【化98】

化合物ＩＩＩ－４－２４を手順Ｄに従って化合物ＩＩＩ－４－２０から調製してＩＩＩ－４－２４を無色の油として得た、収率５３％。Ｃ_２５Ｈ_２３Ｄ_６ＩＮ_２Ｏ_４Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋６１９．１０６８．実測値６１９．１００３。

【0168】

化合物ＩＩ－４－２５～ＩＩ－４－２８の調製のための一般的手順Ｅ

【化99】

化合物ＩＩＩ－４－２１～ＩＩＩ－４－２４（０．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ
）中で６５℃で撹拌した。次いでＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発させ、水（８ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－４－２５～ＩＩＩ－４－２８を無色の油として得た。

【0169】

【化100】

化合物ＩＩＩ－４－２５を手順Ｅに従って化合物ＩＩＩ－４－２１から調製してＩＩＩ－４－２５を無色の油として得た、収率６０％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５７．４７ １４９．３８， １３９．３６， １３７．４３， １３５．８０， １３１．１３， １２６．８５， １１７．９１ １１６．６５ １１５．５６， １１４．６６， １１４．１７， ６２．５１，
４５．２５。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｄ_６ＣｌＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３７５．１５８０．実測値３７５．１６４９。

【0170】

【化101】

化合物ＩＩＩ－４－２６を手順Ｅに従って化合物ＩＩＩ－４－２２を使用して調製してＩＩＩ－４－２６を無色の油として得た、収率５７％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ），
３．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００
ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５７．５１， １４９．５２， １３９．４５， １３７．５３， １３１．２６， １２６．６６， １２３．９３， １２０．７９， １１７．５６， １１６．６６， １１６．２１， １１４．１７， ６２．５２， ４５．２５。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｄ_６ＢｒＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１９．１０７５， ４２１．１０５５．実測値４１９．１０５０， ４２１．１０３０。

【0171】

【化102】

化合物ＩＩＩ－４－２７を手順Ｅに従って化合物ＩＩＩ－４－２３から調製してＩＩＩ－４－２７を無色の油として得た、収率５２％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ － ６．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １６５．８４， １６３．４０， １５７．２５， １５０．４３， １５０．３１， １３８．９０， １３８．５４， １３８．４４， １３０．４８， １２７．５６， １１６．６３， １１４．１３， １１２．０３， １０５．０６， １０４．８４， １０１．７０， １０１．４５， ６２．４９， ４５．２５。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｄ_６Ｆ_２Ｎ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３５９．１８７６．実測値３５９．１７９３。

【0172】

【化103】

化合物ＩＩＩ－４－２８を手順Ｆに従って化合物ＩＩＩ－４－２４から調製してＩＩＩ－４－２８を無色の油として得た、収率５５％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １５７．９２， １５０．２０， １３８．６９， １３６．３４， １３１．２１， １２６．２８， １２５．９１， １２３．２５， １１６．５８， １１６．３７， １１４．１９， ９４．７８， ６１．１７， ４４．０３。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｄ_６ＦＩＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４６７．０９３６．実測値４６７．０８８７。

【0173】

実施例１７
化合物ＩＩＩ－５－５の合成
スキーム１８

【化104】

化合物ＩＩＩ－５－１（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ_２Ｏ（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－アミノチオフェノール（４０８ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．２０ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を２－エトキシエタノール（８ｍＬ）中で１２５℃で４０時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－２（３５０ｍｇ、収率５９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．３６ （ｄ，
Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７２．２４， １５７．７８， １４９．７７， １３６．６７， １３６．００， １３０．４７， １２９．６０， １２６．１６， １１７．５１， １１６．２４， １１５．１１，１１５．０３， １１２．９６， ５４．５８。Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７５．０８５４．実測値２７５．０８２１。

【0174】

【化105】

化合物ＩＩＩ－５－２（３５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で０℃で撹拌し、次いでＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ_３（３．８３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加した。添加後、反応混合物を５時間還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加した。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）（２０ｍＬ×３）の溶液
で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－８０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－３（２３０ｍｇ、収率６９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ － ６．６３ （ｍ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７２．５４， １５５．６２， １４９．５１， １３６．７６， １３６．３８， １３０．３０， １３０．２１， １２３．９３， １１７．５２， １１７．４８， １１５．７０， １１５．１１， １１４．３０。Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２６１．０６９８．実測値２６１．０６８７。

【0175】

【化106】

化合物ＩＩＩ－５－３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中で６５℃で１．５時間撹拌し、次いで化合物３－フルオロプロピル－４－メチルベンゼンスルホネート（７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－７０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－４（３０ｍｇ、収率６１％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ － ６．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １６９．６２， １５７．１７， １４８．６１， １３６．６５， １３５．０７， １３０．８８， １２６．２７， １１８．７４， １１７．８９， １１５．６１， １１５．４６， １１４．６１， ８１．２８， ７９．６４， ６３．９４， ６３．８８， ３０．３９， ３０．１９。Ｃ_１６Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２１．１０７３．実測値３２１．１１２０。

【0176】

【化107】

化合物ＩＩＩ－５－４（２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で室温で撹拌した。ＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（３．４ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応
混合物を８時間還流した。混合物を冷却し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を注意深く添加し、溶媒を真空中で除去した。１ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、次いで１時間還流し、室温に冷却し、ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で８に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（メタノール／ＤＣＭ、０％－１３％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－５（１２．５ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５８．１８， １４７．５３， １４３．８２， １３５．１０， １３１．３０， １２９．８５， １２４．７３， １１８．８６， １１６．７９， １１５．４１， １１４．８９， １１３．６４， ８１．４６， ７９．８２， ６３．６４， ６３．５９， ６２．７４，
４４．９０。Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０７．１２８０．実測値３０７．１２９１。

【0177】

実施例１８
化合物ＩＩＩ－５－８の合成
スキーム１９

【化108】

化合物ＩＩＩ－５－３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中で６５℃で１．５時間撹拌した。次いで化合物ＩＩＩ－８（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－７０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－６（３７ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。Ｃ_２３Ｈ_１８Ｄ_６Ｎ_２Ｏ_５Ｓ_２について計算されたＨＲＭＳ［
Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．１５８１．実測値４７９．１５６６。

【0178】

【化109】

化合物ＩＩＩ－５－６（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中で６５℃で撹拌し、次いでＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発させ、Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－７０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－７（１４ｍｇ、収率５６％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１６ （ｍ，１Ｈ）， ７．１０ － ７．０９ （ｍ，１Ｈ）， ６．８６－６．８０ （ｍ，３Ｈ）， ６．８９ － ６．６５ （ｍ，１Ｈ）。

【0179】

【化110】

化合物ＩＩＩ－５－７（１４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中で室温で撹拌し、次いでＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間還流した。混合物を冷却し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を注意深く添加し、溶媒を真空中で濃縮した。１ＭのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、１時間還流し、室温に冷却し、ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で８に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（メタノール／ＤＣＭ、０％－１３％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－５－８（７ｍｇ、収率５２％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ － ６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｂｒｓ， ４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５８．２５， １４７．５０， １４３．１８， １３５．０５， １３１．５１， １２９．８９， １２４．８１， １１８．９３， １１６．７５， １１５．４９， １１５．１３， １１３．９６， ４４．４０。Ｃ_１６Ｈ_１３Ｄ_６ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．１６５７．実測値３１３．１７１６。

【0180】

実施例１９
化合物ＩＩＩ－６－５の合成
スキーム２０

【化111】

化合物ＩＩＩ－６－１（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ_２Ｏ（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２－アミノチオフェノール（３８４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．０７ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を２－エトキシエタノール（８ｍＬ）中で１２５℃で４０時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－６０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－２（３５０ｍｇ、収率５９％）を淡黄色の固体として得た。ＩＩＩ－６－２ ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ
７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝
１０．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９４ － ６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ １７０．４３， １５７．９９， １４９．６４， １３６．９２， １３６．４７， １３０．３８， １２９．９９， １２５．７４， １１７．５０， １１５．９９， １１５．１１， １１２．９２， ５４．５９， ２５．３２。Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２８９．１０１１．実測値２８９．１０８８。

【0181】

【化112】

化合物ＩＩＩ－６－２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で０℃で撹拌した。次いでＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ_３（３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下して添加した。添加後、反応混合物を室温で撹拌し；次いでＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水Ｍ
ｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－７０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－３（１９０ｍｇ、収率６７％）を無色の粘着性の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ － ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒｓ， ２Ｈ）。Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７５．０８５４．実測値２７５．０８６７。

【0182】

【化113】

化合物ＩＩＩ－６－３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中で６５℃で１．５時間撹拌した。化合物３－フルオロプロピル－４－メチルベンゼンスルホネート（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌し、室温に冷却し、ＮａＣｌの飽和溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－８０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－４（３０ｍｇ、収率６１％）を無色の粘着性の油として得た。Ｃ_１７Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ_２Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３５．１２３０．実測値３３５．１１８５。

【0183】

【化114】

化合物ＩＩＩ－６－４（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中で室温で撹拌した。次いでＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間還流した。混合物を冷却し、０．５ｍＬの濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を注意深く添加し、溶媒を真空中で除去した。１ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、次いで１時間還流し、室温に冷却し、ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で８に調整した。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（メタノール／ＤＣＭ、０％－１３％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－５（１５ｍｇ、収率５２％）を無色の粘着性の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．４
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ，
Ｊ ＝ １１．８， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．６９ （ｍ，
３Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．１１
（ｍ， ２Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５７．８０， １４７．７３， １４０．４４， １３５．４３， １３１．０５， １２９．９３， １２５．６６， １１８．６９， １１６．８４， １１５．８７， １１５．３７， １１４．０８， ８１．４８， ７９．８４， ６３．６３， ６３．５８， ５４．０７， ３６．０２， ３０．５０， ３０．３０。Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２１．１４３７．実測値３２１．１４５１。

【0184】

実施例２０
化合物ＩＩＩ－６－８の合成
スキーム２０

【化115】

化合物ＩＩＩ－５－５（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中で０℃で撹拌した。（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、反応物を室温で３時間撹拌した。次いでＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－７０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－６（１７ｍｇ、６４％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．７７－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １５８．１６， １５５．７９， １４７．３６， １３９．８２， １３４．９０， １３１．６０， １２９．８４， １１８．９６
， １１５．４８， １１５．３６， １１４．３０， ８１．４３， ７９．７９， ７７．３２， ６３．６６， ６３．６０， ４２．９７， ３０．４５， ３０．２５， ２８．４１。Ｃ_２１Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_３Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４０７．１８０５．実測値４０７．１７６３。

【0185】

【化116】

化合物ＩＩＩ－６－６（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中で０℃で撹拌し、次いで６０％のＮａＨ（３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加後、反応物を０℃で３０分間撹拌した。重水素化ヨードメタン（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でさらに１時間撹拌した。ＮａＣｌの飽和溶液（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／ヘキサン、０％－５０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－７（１３ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．１８ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７ － ６．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ４．１９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｄ_３ＦＮ_２Ｏ_３Ｓについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４２４．２１４９．実測値４２４．２１５８。

【0186】

【化117】

化合物ＩＩＩ－６－７（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＣＦ_３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）中で室温で一晩撹拌し、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。ｐＨをＮａ_２ＣＯ_３の飽和溶液で８に調整した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）（ＥＡ／メタノール、０％－１０％、体積／体積）によって精製して生成物ＩＩＩ－６－８（５ｍｇ、５０％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．２９ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ －
７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７
－ ６．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０４
（ｍ， ２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １５７．９９， １４７．７１， １３７．８９， １３５．３６， １３１．４４， １３０．０８， １２６．０１， １１８．８６， １１６．５０， １１６．２７， １１５．５５， １１４．９７， ８１．４３， ７９．７９， ６３．７０， ６３．６５， ５２．８６， ３０．４４， ３０．２４。Ｃ_１７Ｈ_１８Ｄ_３ＦＮ_２ＯＳについて計算されたＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３２４．１６２５．実測値３２４．１６２８。

【0187】

実施例２１
^１８Ｆ－ＩＩＩ－３（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ－Ｄ１２）の放射性標識

【化118】

放射性標識による^１８Ｆ－ＩＩＩ－３（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ－Ｄ１２）の調製は、以下の工程によって達成された。活性化ＱＭＡ軽量カートリッジに^１８Ｆフッ化物を装填し、０．７ｍＬのＫ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３溶液（４０ｍｇのＫ_２ＣＯ_３、２２０ｍｇのＫ_２２２、３．６ｍＬの水、１８．４ｍＬのＡＣＮ）で円錐形バイアル内に溶出させた。その溶液をアルゴン流下で８０℃で乾燥させ、１ｍＬのアセトニトリルで２回共沸乾燥させた。２ｍｇの前駆体を０．５ｍｌのアセトニトリル（無水）に溶解し、乾燥した^１８ＦＦ^－／Ｋ_２２２／Ｋ_２ＣＯ_３錯体に添加した。ＩＩＩ－３－１を含有する反応混合物を８０℃で１５分間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、８ｍＬの水に添加した。混合物をＯａｓｉｓ ＨＬＢ（３ｃｃ）カートリッジに装填した。カートリッジを溶出し、３ｍＬの水で２回洗浄した。所望の^１８Ｆ－ＩＩＩ－３を１ｍｌのアセトニトリルで溶出した（収率：５３％、ＲＣＰ約９９％ＨＰＬＣ（Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ １５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのギ酸アンモニウム緩衝液（ＡＦＢ）５０／５０、１ｍＬ／分）。この溶液に約１ｍＬの水を添加し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ２５０×１０ｍｍ、ＡＣＮ／水 ６０／４０、４ｍＬ／分）に注入した。所望の^１８Ｆ－ＩＩＩ－３の溶離液を回収した（１４．５ｍＣｉ、保持時間２１～２２分）。溶液を３０ｍＬの水と混合し、Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ３ｃｃに添加した。活性物を１ｍＬの１００％エタノール（１２．２ｍＣｉ）で溶出した。溶液を約２００μＬの体積まで濃縮し、１．８ｍＬの緩衝液で希釈した。ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ １５０×４．６ｍｍ、ＡＣＮ／１０ｍＭのＡＦＢ ５０／５０、１ｍＬ／分）でのラジオプロファイルは、^１８Ｆ－ＩＩＩ－３（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ－Ｄ１２）について４分で単一ピークを示した、ＲＣＹ ３２％（ｄｃ）：ＲＣＰ：９９％；ＳＡ約１７００Ｃｉ／ｍｍｏｌ（２８０ｎｍで決定）。保持時間は非標識ＩＩＩ－３に相当し、化学的特性を確認した。

【0188】

実施例２２
インビトロ結合アッセイ
セロトニントランスポーター（共通の親細胞株ＬＬＣ－ＰＫ１で発現したＬＬＣ－ＳＥＲＴ）の膜ホモジネートを調製し、結合アッセイに使用した。競合結合アッセイを０．２５ｍＬの最終容量で実施した。膜懸濁液のアリコートを、５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ及び０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｎＭの［^１２５Ｉ］ＤＡＭ、及び８～１０濃度（１０^－１３～１０^－７Ｍ）の競合薬物と混合し
た。非特異的結合は１０μＭのシタロプラムで定義した。インキュベートを室温で６０分間行い、結合したリガンドを、１％のポリエチレンイミン（ＳＩＧＭＡ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で予備浸漬したガラス繊維フィルターで回収し、ガンマカウンター（Ｗｉｚａｒｄ^２，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。非線形最小二乗曲線適合プログラムＬＩＧＡＮＤを使用してデータを解析してＩＣ_５０を決定し、［^１２５Ｉ］ＩＤＡＭのＫｄとして０．２ｎＭを使用してＣｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式によってＫｉを計算した。

【表3A】

【0189】

この系における重水素化された薬剤の結合親和性は非常に高い結合親和性を示した。フルオロプロピル－Ｄ６基の付加は、同等の結合親和性を示した。

【表3B】

【0190】

この系の薬剤では、結合親和性は、重水素の有無にかかわらず、二置換化合物でのＮ，Ｎ－ジメチル置換に依存し、最も高い結合親和性を示す。

【表3C】

【0191】

結合親和性研究は、重水素化された薬剤は全て、対応する重水素化されていない薬剤と比較して、ＳＥＲＴ結合部位に対して同等の結合親和性を示すことを示している。その新規な重水素化された薬剤は、ＳＥＲＴ結合部位への結合に有用であり得る。

【0192】

実施例２３
ラットにおける生体内分布
各群３匹のラットを各生体内分布研究に使用した。イソフルラン麻酔下で、２０μＣｉの放射性トレーサーを含有する０．２ｍＬの生理食塩水溶液を大腿静脈に注射した。イソフルラン麻酔下で心臓切除によって、示された時点でラットを屠殺した。対象となる臓器を取り出し、計量し、放射能をカウントした。臓器当たりのパーセント線量は、組織カウント数を、同時に測定された初期線量の１％（注射された物質の１００倍希釈アリコート）のカウント数と比較することによって計算した。ラットにおける局所的脳分布を放射性トレーサーの静脈注射後に測定した。異なる脳領域（皮質、線条体、海馬、小脳及び視床下部）からの試料を摘出し、計量し、カウントした。各試料のパーセント線量／ｇは、試料カウント数を上述した希釈初期線量のカウント数と比較することによって計算した。比率は、各領域のパーセント線量／ｇを小脳のそれで除することによって計算した。小脳にはわずかな量のＳＥＲＴしか存在しないので、標的対非標的結合の比を計算するための参照領域として小脳を使用した。

【表3D】

【0193】

^１８Ｆ－ＩＩＩ－３（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ－Ｄ１２）の静脈注射後のラットにおける生体内分布は、その新たな重水素化された薬剤が血液脳関門を透過し、セロトニントランスポーター結合部位の濃度が高い領域、すなわち、視床下部及び線条体領域に局在したことを示した（表３ｄ）。脳における重水素化^１８Ｆ－ＩＩＩ－３（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ－Ｄ１２）の局所的分布は、以前に報告された非重水素化^１８Ｆ－ＩＩＩ－１（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ）のそれと同等である。

【0194】

新規な新しい重水素化化合物である^１８Ｆ－ＩＩＩ－３（^１８Ｆ－ＦＰＢＭ－Ｄ１２）は、薬剤効果をモニタリングするためにセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を服用する前後での患者の造影に有用であり得る。上述のような「非標識」薬剤はまた、セロト
ニン取り込みの遮断が指示される特定の療法に有用であり得る。

【0195】

所定の実施形態を図示し、説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるようなそのより広い態様において、技術から逸脱することなく当業者に従って変更及び改変がなされ得ることが理解されるべきである。

【0196】

本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者には明らかであるように、その精神及び範囲から逸脱することなく、改変及び変形がなされ得る。本明細書に列挙したものに加えて、本開示の範囲内で機能的に均等な方法及び組成物は、前述の説明から当業者には明らかである。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。本開示は、そのような特許請求の範囲が有する均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。本開示は、当然に変化し得る特定の方法、試薬、化合物組成物または生物学的システムに限定されるものではないことを理解されたい。また、本明細書で使用された専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものにすぎず、限定することは意図されていない。

【0197】

本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、発行された特許、及び他の文書は、各々の個々の刊行物、特許出願、発行された特許、または他の文書が、その全体が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる文章に含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。

【0198】

参考文献
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［１６］Ｎｉｔｓｃｈ Ｓ，Ｈａｋｅｎｂｅｒｇ ＯＷ，Ｈｅｕｓｃｈｋｅｌ Ｍ，Ｄｒａｇｅｒ Ｄ，Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄｔ Ｇ，Ｋｒａｕｓｅ ＢＪ，ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ １１Ｃ－ ａｎｄ
１８Ｆ－Ｃｈｏｌｉｎｅ ＰＥＴ／ＣＴ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６；５７：３８ｓ－４２ｓ．
［１７］Ｓｍｉｔｈ Ｇ，Ｚｈａｏ Ｙ，Ｌｅｙｔｏｎ Ｊ，Ｓｈａｎ Ｂ，Ｎｇｕｙｅｎ ＱＤ，Ｐｅｒｕｍａｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ［（１８）Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ－［１，２－（２）Ｈ（４）］ｃｈｏｌｉｎｅ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１１；３８：３９－５１．
［１８］Ｗｉｔｎｅｙ ＴＨ，Ａｌａｍ ＩＳ，Ｔｕｒｔｏｎ ＤＲ，Ｓｍｉｔｈ Ｇ，Ｃａｒｒｏｌｌ Ｌ，Ｂｒｉｃｋｕｔｅ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ
ｄｅｕｔｅｒａｔｅｄ １８Ｆ－ ａｎｄ １１Ｃ－ｌａｂｅｌｅｄ ｃｈｏｌｉｎｅ
ａｎａｌｏｇｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２；１８：１０６３－７２．
［１９］Ｇｏｓｗａｍｉ Ｒ，Ｐｏｎｄｅ Ｄ，Ｋｕｎｇ Ｍ，Ｈｏｕ Ｃ，Ｋｉｌｂｏｕｒｎ Ｍ，ａｎｄ Ｋｕｎｇ Ｈ．Ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ａｓ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００６；３３：６８５－９４．
［２０］Ｋｉｌｂｏｕｒｎ Ｍ，Ｈｏｃｋｌｅｙ Ｂ，Ｌｅｅ Ｌ，Ｈｏｕ Ｃ，Ｇｏｓｗａｍｉ Ｒ，Ｐｏｎｄｅ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ
［（１８）Ｆ］ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ｉｎ ｒａｔ ａｎｄ ｍｏｎｋｅｙ ｂｒａｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００７；３４：２３３－７．
［２１］Ｓｉｄｅｒｏｗｆ Ａ，Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏ ＭＪ，Ｓｈｉｌｌ ＨＡ，Ｍｉｎｔｕｎ ＭＡ，Ａｒｏｒａ Ａ，Ｊｏｓｈｉ ＡＤ，ｅｔ ａｌ．ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｗｉｔｈ Ｆｌｏｒｂｅｔａｐｉｒ Ｆ １８ ａｎｄ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ １８Ｆ－ＡＶ－１３３ （ｆｌｏｒｂｅｎａｚｉｎｅ） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１４；１４：７９．
［２２］Ｈｓｉａｏ ＩＴ，Ｗｅｎｇ ＹＨ，Ｌｉｎ ＷＹ，Ｈｓｉｅｈ ＣＪ，Ｗｅｙ
ＳＰ，Ｙｅｎ ＴＣ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ９９ｍＴｃ－ＴＲＯＤＡＴ－１ ＳＰＥＣＴ ａｎｄ １８ Ｆ－ＡＶ－１３３ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａｎｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１４；４１：３２２－９．
［２３］Ｈｓｉａｏ ＩＴ，Ｗｅｎｇ ＹＨ，Ｈｓｉｅｈ ＣＪ，Ｌｉｎ ＷＹ，Ｗｅｙ
ＳＰ，Ｋｕｎｇ ＭＰ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ １８Ｆ－ＤＴＢＺ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４；７１：７５８－６６．
［２４］Ｏｋａｍｕｒａ Ｎ，Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ Ｖ，Ｄｒａｇｏ Ｊ，Ｐｅｊｏｓｋａ Ｓ，Ｄｈａｍｉｊａ Ｒ，Ｍｕｌｌｉｇａｎ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ Ｔｙｐｅ ２ Ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ １８Ｆ－ＡＶ－１３３．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１０；５１：２２３－８．
［２５］Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ ＶＬ，Ｏｋａｍｕｒａ Ｎ，Ｐｅｊｏｓｋａ Ｓ，Ｄｒａｇｏ Ｊ，Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＲＳ，Ｃｈｅｔｅｌａｔ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ ２ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｗｉｔｈ ｌｅｗｙ ｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；６８：９０５－１２．
［２６］Ｋｕｎｇ Ｍ，Ｈｏｕ Ｃ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｂ，Ｏｙａ Ｓ，Ｐｏｎｄｅ
Ｄ，Ｂｌａｎｋｅｍｅｙｅｒ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｛ｂｅｔａ｝－Ｃｅｌｌ Ｍａｓｓ ｉｎ Ｒａｔｓ Ｕｓｉｎｇ １８Ｆ－ＦＰ－（＋）－ＤＴＢＺ：Ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＰＥＴ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙｉｎｇ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００８；４９：１１７１－６．
［２７］Ｒａｆｆｏ Ａ，Ｈａｎｃｏｃｋ Ｋ，Ｐｏｌｉｔｏ Ｔ，Ｘｉｅ Ｙ，Ａｎｄａｎ Ｇ，Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ
ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｔｙｐｅ ２ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ
ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｉｔｓ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ．Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００８；１９８：４１－９．
［２８］Ｈａｒｒｉｓ ＰＥ，Ｆｅｒｒａｒａ Ｃ，Ｂａｒｂａ Ｐ，Ｐｏｌｉｔｏ Ｔ，Ｆｒｅｅｂｙ Ｍ，ａｎｄ Ｍａｆｆｅｉ Ａ．ＶＭＡＴ２ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ｉｔ ａｐｐｌｉｅｓ ｔｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ ｍａｓｓ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００８；８６：５－１６．
［２９］Ｈａｒｒｉｓ ＰＥ，Ｆａｒｗｅｌｌ ＭＤ，ａｎｄ Ｉｃｈｉｓｅ Ｍ．ＰＥＴ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ＶＭＡＴ ２ ｂｉｎｄｉｎｇ ｕｓｉｎｇ （＋） ａｎｄ （－） ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ［（１）（８）Ｆ］ＦＰ－ＤＴＢＺ ｉｎ ｂａｂｏｏｎｓ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１３；４０：６０－４．
［３０］Ｆｒｅｅｂｙ Ｍ，Ｉｃｈｉｓｅ Ｍ，ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ ＰＥ．Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，ｔｙｐｅ ２ （ｖｍａｔ２） ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ｉｔ ｃｏｍｐａｒｅｓ ｔｏ ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｈｅａｄ，ｂｏｄｙ ａｎｄ ｔａｉｌ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｐａｎｃｒｅａｓ．Ｉｓｌｅｔｓ ２０１２；４：３９３－７．
［３１］Ｎｏｒｍａｎｄｉｎ ＭＤ，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ＫＦ，Ｄｉｎｇ ＹＳ，Ｌｉｎ
ＳＦ，Ｎａｉｋ Ｓ，Ｆｏｗｌｅｓ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ ｍａｓｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ ｔｙｐｅ １ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｕｓｉｎｇ １８Ｆ－ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｙｌ－ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ ａｎｄ ＰＥＴ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１２；５３：９０８－１６．［３２］Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｏ，Ｊａｈａｎ Ｍ，Ｊｏｈｎｓｔｒｏｍ Ｐ，Ｋｏｒｓｇｒｅｎ Ｏ，Ｓｕｎｄｉｎ Ａ，Ｈａｌｌｄｉｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ［１８Ｆ］－ＦＥ－（＋）－ＤＴＢＺ ａｓ ａ ｔｒａｃｅｒ ｆｏｒ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ ｍａｓｓ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１０；３７：３５７－６３．
［３３］Ｊａｈａｎ Ｍ，Ｅｒｉｋｓｓｏｎ Ｏ，Ｊｏｈｎｓｔｒｏｍ Ｐ，Ｋｏｒｓｇｒｅｎ Ｏ，Ｓｕｎｄｉｎ Ａ，Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｄｅｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｂｅｔａ－ｃｅｌｌ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ［１８Ｆ］ＦＥ－ＤＴＢＺ－ｄ４ ｉｎ ｐｉｇｓ ｅｘａｍｉｎｅｄ ｂｙ ＰＥＴ．ＥＪＮＭＭＩ Ｒｅｓ ２０１１；１：３３．
［３４］Ｇａｕｔｈｉｅｒ Ｓ，Ａｌｂｅｒｔ Ｍ，Ｆｏｘ Ｎ，Ｇｏｅｄｅｒｔ Ｍ，Ｋｉｖｉｐｅｌｔｏ Ｍ，Ｍｅｓｔｒｅ－Ｆｅｒｒａｎｄｉｚ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｗｈｙ
ｈａｓ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｆａｉｌｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｓｔ ｔｗｏ ｄｅｃａｄｅｓ？ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ
Ｄｅｍｅｎｔ ２０１６；１２：６０－４．
［３５］Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＪＲ ａｎｄ Ｏｗｅｎ ＭＪ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ ａｍｙｌｏｉｄ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｎ ｔｒｉａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１６；２０８：１－３．
［３６］Ｍａｔｈｉｓ ＣＡ，Ｍａｓｏｎ ＮＳ，Ｌｏｐｒｅｓｔｉ ＢＪ，ａｎｄ Ｋｌｕｎｋ ＷＥ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ
ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１２；４２：４２３－３２．
［３７］Ｚｅｎｇ Ｆ ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ ＭＭ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ－１８ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ａｓ ＰＥＴ ｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３；１３：９０９－１９．
［３８］Ｋｕｎｇ Ｈ．Ｔｈｅ β－ａｍｙｌｏｉｄ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ：Ｓｅｅｉｎｇ ｉｓ ｂｅｌｉｅｖｉｎｇ．．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１２；３：２６５－７．
［３９］Ｖｉｌｌｅｍａｇｎｅ ＶＬ，Ｄｏｒｅ Ｖ，Ｂｏｕｒｇｅａｔ Ｐ，Ｂｕｒｎｈａｍ ＳＣ，Ｌａｗｓ Ｓ，Ｓａｌｖａｄｏ Ｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ａｎｄ Ｔａｕ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｓｅｍｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１７；４７：７５－８８．
［４０］Ｒｏｗｅ ＣＣ，Ｐｅｊｏｓｋａ Ｓ，Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＲＳ，Ｊｏｎｅｓ Ｇ，Ｃｈａｎ ＪＧ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｄ－ｔｏ－Ｈｅａｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ １１Ｃ－ＰｉＢ ａｎｄ １８Ｆ－ＡＺＤ４６９４ （ＮＡＶ４６９４） ｆｏｒ ｂｅｔａ－Ａｍｙｌｏｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１３；５４：８８０－６．［４１］Ｎｅｌｉｓｓｅｎ Ｎ，Ｖａｎ Ｌａｅｒｅ Ｋ，Ｔｈｕｒｆｊｅｌｌ Ｌ，Ｏｗｅｎｉｕｓ Ｒ，Ｖａｎｄｅｎｂｕｌｃｋｅ Ｍ，Ｋｏｏｌｅ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ １ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ １８Ｆ－ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｏｂａｂｌｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９；５０：１２５１－９．
［４２］Ｒｏｗｅ ＣＣ，Ｊｏｎｅｓ Ｇ，Ｄｏｒｅ Ｖ，Ｐｅｊｏｓｋａ Ｓ，Ｍａｒｇｉｓｏｎ Ｌ，Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＲＳ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ １８Ｆ－ＮＡＶ４６９４ ａｎｄ １１Ｃ－ＰｉＢ ｂｅｔａ－Ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｉｌｏｉｄ
Ｓｃａｌｅ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１６；５７：１２３３－７．
［４３］Ｒｏｗｅ ＣＣ，Ｐｅｊｏｓｋａ Ｓ，Ｍｕｌｌｉｇａｎ ＲＳ，Ｊｏｎｅｓ Ｇ，Ｃｈａｎ ＪＧ，Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｈｅａｄ－ｔｏ－ｈｅａｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ １１Ｃ－ＰｉＢ ａｎｄ １８Ｆ－ＡＺＤ４６９４ （ＮＡＶ４６９４） ｆｏｒ ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１３；５４：８８０－６．［４４］Ｋｕｎｇ Ｈ，Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｑｕ Ｗ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，ａｎｄ Ｓｋｏｖｒｏｎｓｋｙ Ｄ．（１８）Ｆ Ｓｔｉｌｂｅｎｅｓ ａｎｄ Ｓｔｙｒｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅｓ ｆｏｒ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ａｂｅｔａ Ｐｌａｑｕｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｍｉｎｉｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９；５３：９３３－４１．
［４５］Ｚｈｕ Ｌ，Ｐｌｏｅｓｓｌ Ｋ，ａｎｄ Ｋｕｎｇ ＨＦ．ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１４．
［４６］Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｇｏｌｄｉｎｇ Ｇ，Ｚｈｕａｎｇ Ｚ，Ｚｈａｎｇ Ｗ，Ｌｉｍ Ｎ，Ｈｅｆｔｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
ｏｆ １８Ｆ－ＡＶ－４５：ａ ＰＥＴ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ａβ ｐｌａｑｕｅｓ
ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９；５０：１８８７－９４．
［４７］Ｗｏｎｇ Ｄ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｐ，Ｚｈｏｕ Ｙ，Ｋｕｍａｒ Ａ，Ｒａｙｍｏｎｔ Ｖ，Ｒａｖｅｒｔ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓ
ｅ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ １８Ｆ－ＡＶ－４５ （Ｆｌｏｂｅｔａｐｉｒ Ｆ １８）．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２０１０；５１：９１３－２０．
［４８］Ｐａｔｔ Ｍ，Ｓｃｈｉｌｄａｎ Ａ，Ｂａｒｔｈｅｌ Ｈ，Ｂｅｃｋｅｒ Ｇ，Ｓｃｈｕｌｔｚｅ－Ｍｏｓｇａｕ ＭＨ，Ｒｏｈｄｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ［１８Ｆ］Ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ （ＢＡＹ ９４－９１７２） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ａ ｓｕｂｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｎｕｃｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０；２８４：５５７－６２．
［４９］Ｒｏｗｅ Ｃ，Ａｃｋｅｒｍａｎ Ｕ，Ｂｒｏｗｎｅ Ｗ，Ｍｕｌｌｉｇａｎ Ｒ，Ｐｉｋｅ Ｋ，Ｏ’Ｋｅｅｆｅ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｗｉｔｈ （１８）Ｆ－ＢＡＹ９４－９１７２，ａ ｎｏｖｅｌ ＰＥＴ ｔｒａｃｅｒ：ｐｒｏｏｆ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７：１２９－３５．
［５０］Ｂｏｕｓｍａｎ ＣＡ，Ｆｏｒｂｅｓ Ｍ，Ｊａｙａｒａｍ Ｍ，Ｅｙｒｅ Ｈ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ ＣＦ，Ｂｅｒｋ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ
ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｅｒａ：ａ ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ’ｓ ｐｒｉｍｅｒ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ ｔｏｏｌｓ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１７；１７：６０．
［５１］Ｋａｍｂｅｉｔｚ ＪＰ ａｎｄ Ｈｏｗｅｓ ＯＤ．Ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｐｏｓｔ ｍｏｒｔｅｍ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１５；１８６：３５８－６６．
［５２］Ｓｐｉｅｓ Ｍ，Ｋｎｕｄｓｅｎ ＧＭ，Ｌａｎｚｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｒ，ａｎｄ Ｋａｓｐｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｎ ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｌａｎｃｅｔ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５；２：７４３－５５．［５３］Ｏｙａ Ｓ，Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｋｕｎｇ Ｍ，ａｎｄ Ｋｕｎｇ Ｈ．５－Ｃｈｌｏｒｏ－２－（２’－（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）－４’－ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ：ａ ｎｅｗ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｌｉｇａｎｄ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００７；３４：１２９－３９．
［５４］Ｋｕｎｇ Ｈ，Ｎｅｗｍａｎ Ｓ，Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｏｙａ Ｓ，Ｈｏｕ Ｃ，Ｚｈｕａｎｇ Ｚ，ｅｔ ａｌ．２－（２－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）－５－ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｅ：ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４；４７：５２５８－６４．
［５５］Ｗａｎｇ ＪＬ，Ｐａｒｈｉ ＡＫ，Ｏｙａ Ｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｂ，Ｋｕｎｇ ＭＰ，ａｎｄ Ｋｕｎｇ ＨＦ．２－（２’－（（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）－４’－（３－［（１８）Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｐｒｏｐｏｘｙ）－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ ｆｏｒ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００８；３５：４４７－５８．
［５６］Ｗａｎｇ ＪＬ，Ｄｅｕｔｓｃｈ ＥＣ，Ｏｙａ Ｓ，ａｎｄ Ｋｕｎｇ ＨＦ．ＦｌｉｐＡＤＡＭ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ＳＰＥＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１０；３７：５７７－８６．
［５７］Ｈｕａｎｇ Ｙ，Ｚｈｅｎｇ ＭＱ，ａｎｄ Ｇｅｒｄｅｓ ＪＭ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ＰＥＴ ａｎｄ ＳＰＥＣＴ ｉｍａｇｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：ｈａｓ ａ ｔｗｅｎｔｙ－ｙｅａｒ ｊｏｕｒｎｅｙ ｒｅａｃｈｅｄ ｉｔｓ ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ？ Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０；１０：１４９９－５２６．
［５８］Ｍａｖｅｌ Ｓ，Ｍｅｈｅｕｘ Ｎ，Ｇｕｉｌｌｏｔｅａｕ Ｄ，ａｎｄ Ｅｍｏｎｄ Ｐ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｄｉｐｈｅｎｙｌｏｘｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ａｎｄ ｓｕｌｆｕｒ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｌｉｇａｎｄｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０；１８：２３６－４１．
［５９］Ｊａｒｋａｓ Ｎ，Ｖｏｌｌ ＲＪ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｌ，ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ ＭＭ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｆｌｕｏｒｏ－ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２’－ａｍｉｎｏ－４’－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ ａｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｍｉｃｒｏＰＥＴ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１０；３７：５９３－６０３．
［６０］Ｋａｎｇ ＨＨ，Ｗａｎｇ ＣＨ，Ｃｈｅｎ ＨＣ，Ｌｉ ＩＨ，Ｃｈｅｎｇ ＣＹ，Ｌｉｕ ＲＳ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎｏｉｓｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｅａｒｉｎｇ ｌｏｓｓ ｏｎ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ４－［（１８）Ｆ］－ＡＤＡＭ／ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌ ＰＥＴ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０１２．
［６１］Ｈｕａｎｇ ＹＹ，Ｈｕａｎｇ ＷＳ，Ｍａ ＫＨ，Ｃｈｏｕ ＴＫ，Ｋｕｏ ＹＹ，Ｃｈｅｎｇ ＣＹ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ４－［１８Ｆ］Ｆ－ＡＤＡＭ，２－［１８Ｆ］Ｆ－ＡＤＡＭ，Ｎ－Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌ－４－［１８Ｆ］Ｆ－ＡＤＡＭ ａｎｄ ［１８Ｆ］Ｆ－ＡＦＭ ａｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．２０１２；７０：２２９８－３０７．
［６２］Ｃｈｅｎ ＹＡ，Ｈｕａｎｇ ＷＳ，Ｌｉｎ ＹＳ，Ｃｈｅｎｇ ＣＹ，Ｌｉｕ
ＲＳ，Ｗａｎｇ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ４－［１８Ｆ］－ＡＤＡＭ ａｓ ａｎ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ＳＥＲＴ ｉｎ ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ＰＥＴ：ａ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｔｕｄｙ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１２；３９：２７９－８５．
［６３］Ｈｅｓｓｅ Ｓ，Ｂｒｕｓｔ Ｐ，Ｍａｄｉｎｇ Ｐ，Ｂｅｃｋｅｒ ＧＡ，Ｐａｔｔ Ｍ，Ｓｅｅｓｅ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ （ＳＥＲＴ） ｗｉｔｈ （１８）Ｆ－ｌａｂｅｌｌｅｄ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ－ＭｃＮ５６５２ ａｎｄ ＰＥＴ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１２；３９：１００１－１１．
［６４］Ｐａｔｅｒｓｏｎ ＬＭ，Ｋｏｒｎｕｍ ＢＲ，Ｎｕｔｔ ＤＪ，Ｐｉｋｅ ＶＷ，ａｎｄ Ｋｎｕｄｓｅｎ ＧＭ．５－ＨＴ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ＰＥＴ ａｎｄ ＳＰＥＣＴ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１３；３３：５４－１１１．
［６５］Ｈｕａｎｇ ＷＳ，Ｈｕａｎｇ ＳＹ，Ｈｏ ＰＳ，Ｍａ ＫＨ，Ｈｕａｎｇ ＹＹ，Ｙｅｈ ＣＢ，ｅｔ ａｌ．ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ
ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ （ＳＥＲＴ） ｗｉｔｈ Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－ａｍｉｎｏ－４－［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ （４－［１８Ｆ］－ＡＤＡＭ） ｉｎ ｈｕｍａｎｓ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．
Ｉｍａｇｉｎｇ ２０１３；４０：１１５－２４．
［６６］Ｓｚａｂｏ Ｚ，Ｋａｏ ＰＦ，Ｓｃｈｅｆｆｅｌ Ｕ，Ｓｕｅｈｉｒｏ Ｍ，Ｍａｔｈｅｗｓ ＷＢ，Ｒａｖｅｒｔ ＨＴ，ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｕｓｉｎｇ ［^１１Ｃ］（＋）ＭｃＮ５６５２．Ｓｙｎａｐｓｅ １９９５；２０：３７－４３．
［６７］Ｚｅｓｓｉｎ Ｊ，Ｅｓｋｏｌａ Ｏ，Ｂｒｕｓｔ Ｐ，Ｂｅｒｇｍａｎ Ｊ，Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ Ｊ，Ｌｅｈｉｋｏｉｎｅｎ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｏｆ Ｓ－（［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）－（＋）－ＭｃＮ５６５２ ａｓ
ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ＰＥＴ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００１；２８：８５７－６３．
［６８］Ｓｔｅｈｏｕｗｅｒ ＪＳ ａｎｄ Ｇｏｏｄｍａｎ ＭＭ．（１１） Ｃ ａｎｄ （１８） Ｆ ＰＥＴ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ （ＳＥＲＴ）．Ｊ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２０１３；５６：１１４－９．
［６９］Ｗｉｌｓｏｎ ＡＡ，Ｇｉｎｏｖａｒｔ Ｎ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ，Ｍｅｙｅｒ
ＪＨ，Ｔｈｒｅｌｋｅｌｄ ＰＧ，ａｎｄ Ｈｏｕｌｅ Ｓ．Ｎｏｖｅｌ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｆｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｙ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｅｘ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ^１１Ｃ－ｌａｂｅｌｅｄ ２－（ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ａｒａａｌｋｙｌａｍｉｎｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００；４３：３１０３－１０．
［７０］Ｗｉｌｓｏｎ ＡＡ，Ｇｉｎｏｖａｒｔ Ｎ，Ｈｕｓｓｅｙ Ｄ，Ｍｅｙｅｒ Ｊ，ａｎｄ Ｈｏｕｌｅ Ｓ．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ［^１１Ｃ］－ＤＡＳＢ：ａ ｐｒｏｂｅ ｆｏｒ ｉｎ
ｖｉｖｏ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｙ ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２；２９：５０９－１５．
［７１］Ｋｕｐｅｒｓ Ｒ，Ｆｒｏｋｊａｅｒ ＶＧ，Ｅｒｒｉｔｚｏｅ Ｄ，Ｎａｅｒｔ Ａ，Ｂｕｄｔｚ－Ｊｏｅｒｇｅｎｓｅｎ Ｅ，Ｎｉｅｌｓｅｎ ＦＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ ｗｉｔｈ ｔｏｎｉｃ ｈｅａｔ ｐａｉｎ ｒａｔｉｎｇｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ａ ［１１Ｃ］ＤＡＳＢ ＰＥＴ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０１１；５４：１３３６－４３．
［７２］Ｇｉｎｏｖａｒｔ Ｎ，Ｓｕｎ Ｗ，Ｗｉｌｓｏｎ ＡＡ，Ｈｏｕｌｅ Ｓ，ａｎｄ Ｋａｐｕｒ Ｓ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ
ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｅｔａ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｍｉｃｒｏｐｒｏｂｅ
ｓｙｓｔｅｍ ｔｏ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｕｓｉｎｇ ［１１Ｃ］ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｓｙｎａｐｓｅ ２００４；５２：８９－９９．
［７３］Ｋｉｍ Ｅ，Ｈｏｗｅｓ ＯＤ，Ｐａｒｋ ＪＷ，Ｋｉｍ ＳＮ，Ｓｈｉｎ ＳＡ，Ｋｉｍ ＢＨ，ｅｔ ａｌ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ－ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｕｎｄｅｒ ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：［１１Ｃ］ＤＡＳＢ ＰＥＴ ｓｔｕｄｙ．Ｐｓｙｃｈｏｌ．Ｍｅｄ．２０１５：１－１０．
［７４］Ｏｙａ Ｓ，Ｃｈｏｉ ＳＲ，Ｃｏｅｎｅｎ Ｈ，ａｎｄ Ｋｕｎｇ ＨＦ．Ｎ
ｅｗ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：［（１８）Ｆ］ＡＣＦ （２－［（２－ａｍｉｎｏ－４－ｃｈｌｏｒｏ－５－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｔｈｉｏ］－Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ｂｅｎｚｅｎｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２；４５：４７１６－２３．
［７５］Ｈｕａｎｇ Ｙ，Ｂａｅ ＳＡ，Ｚｈｕ Ｚ，Ｇｕｏ Ｎ，Ｒｏｔｈ ＢＬ，ａｎｄ Ｌａｒｕｅｌｌｅ Ｍ．Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ ｄｉａｒｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅｓ ａｓ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｌｉｇａｎｄｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｙ，ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌｕｏｒｉｎｅ－１８－ｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５；４８：２５５９－７０．
［７６］Ｓｈｉｕｅ Ｇ，Ｃｈｏｉ Ｓ，Ｆａｎｇ Ｐ，Ｈｏｕ Ｃ，Ａｃｔｏｎ Ｐ，Ｃａｒｄｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－（２－ａｍｉｎｏ－４－（１８）Ｆ－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）－ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ （４－（１８）Ｆ－ＡＤＡＭ）：ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ＰＥＴ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００３；４４：１８９０－７．
［７７］Ｗａｎｇ Ｊ，Ｐａｒｈｉ Ａ，Ｏｙａ Ｓ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｂ，ａｎｄ
Ｋｕｎｇ Ｈ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １８Ｆ－ｄｉａｒｙｌ ｓｕｌｆｉｄｅｓ （１８Ｆ－２－（２’－（（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ）－４’－（ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏ）ｂｅｎｚｅｎａｍｉｎｅ） ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２００９；５０：１５０９－１７．
［７８］Ｗａｎｇ Ｊ，Ｏｙａ Ｓ，Ｐａｒｈｉ Ａ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ｂ，Ｐｌｏｅｓｓｌ Ｋ，Ｈｏｕ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＥＲＴ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ［１８Ｆ］ＦＰＢＭ ａｎｄ ＶＭＡＴ２－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ［１８Ｆ］ＡＶ－１３３ ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ ｉｎ ａ ｒａｔ
ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１０；３７：４７９－８６．
［７９］Ｑｉａｏ Ｈ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｗｕ Ｚ，Ｚｈｕ Ｌ，Ｃｈｏｉ ＳＲ，Ｐｌｏｅｓｓｌ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ［（１８）Ｆ］ＦＰＢＭ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ （ＳＥＲＴ） ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１６；４３：４７０－７．
［８０］Ｚｈｕ Ｌ，Ｌｉ Ｇ，Ｃｈｏｉ ＳＲ，Ｐｌｏｓｓｌ Ｋ，Ｃｈａｎ Ｐ，Ｑｉａｏ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ［１８Ｆ］ＦＰＢＭ：Ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ （ＳＥＲＴ） ｉｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１３；４０：９７４－９．

【0199】

本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ－Ａの化合物：

【化119】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ ^１ は、Ｃ _１－４ アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、 ^１８ ＦまたはＦであり；
Ｙは、－（ＣＲ ^ａ Ｒ ^ｂ ） _ｎ －（式中、Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ は、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｎは、１～６の整数である）であり；
但し、Ｒ ^１ またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在し；
但し、ｎが２の場合、Ｒ ^１ はＣＨ _３ ではない）。
（項２）
ｎは、３である、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３）
式Ｉ－Ｂ：

【化120】

を有する、上記項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項４）
Ｒ ^１ は、メチルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されている、上記項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項５）
式Ｉ－Ｃ：

【化121】

を有する、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項６）
以下の構造：

【化122】

を有する、上記項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項７）
以下の構造：

【化123】

を有する、上記項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項８）
以下の構造：

【化124】

を有する、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項９）
以下の構造：

【化125】

を有する、上記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項１０）
式ＩＩ－Ａの化合物：

【化126】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ ^２ は、Ｃ _１－４ アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、 ^１８ ＦまたはＦであり；
Ｙは、－［Ｏ（ＣＲ ^ａ Ｒ ^ｂ ） _２ ］ _ｍ －（式中、Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ は、それぞれ独立して、水
素または重水素原子であり、ｍは、１～６の整数である）であり；
Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、Ａ ^３ 、Ａ ^４ 、及びＡ ^５ は、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり、Ａ ^１ 、Ａ ^２ 、Ａ ^３ 、Ａ ^４ 、及びＡ ^５ の最大で３つがＮであり；
但し、Ｒ ^２ またはＹのいずれかに少なくとも１つの重水素原子が存在する）。
（項１１）
式ＩＩ－Ｂ：

【化127】

を有する、上記項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ ^２ は、Ｃ _１－２ アルキルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
ｍは、１～４の整数であり；
Ａ ^１ は、ＮまたはＣＨである）。
（項１２）
Ｒ ^２ は、メチルであり、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
ｍは、３である、上記項１０または１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項１３）
Ｒ ^２ は、ＣＤ _３ である、上記項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項１４）
Ｙは、－［ＯＣＤ _２ ＣＤ _２ ］ _３ －である、上記項１０～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項１５）
式ＩＩ－Ｃ：

【化128】

を有する、上記項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ａ ^１ は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘは、 ^１８ ＦまたはＦである）。
（項１６）
Ａ ^１ は、Ｎであり、Ｘは、 ^１８ Ｆである、上記項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項１７）
Ａ ^１ は、ＣＨであり、Ｘは、 ^１８ Ｆである、上記項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項１８）
式ＩＩ－Ｄの化合物：

【化129】

またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ ^３ は、Ｃ _１－４ アルキルであり、Ｒ ^３ は、１つ以上の重水素原子で置換されており、前記Ｃ _１－４ アルキルの炭素原子の１つ以上は、任意に ^１１ Ｃであり；
Ｂ ^１ 、Ｂ ^２ 、Ｂ ^３ 、及びＢ ^４ は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、またはＣＨであり、Ｂ ^１ 、Ｂ ^２ 、Ｂ ^３ 、及びＢ ^４ の最大で２つがＮであり；
Ｘは、水素、 ^１８ Ｆ、またはＦであり；
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
但し、前記化合物は、 ^１１ Ｃまたは ^１８ Ｆで標識されている）。
（項１９）
式ＩＩ－Ｅ：

【化130】

を有する、上記項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ ^３ は、Ｃ _１－２ アルキルであり；
Ｂ ^１ は、Ｃ、Ｎ、またはＣＨである）。
（項２０）
式ＩＩ－Ｆ：

【化131】

を有する、上記項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２１）
式ＩＩ－Ｇ：

【化132】

を有する、上記項１８または１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２２）
Ｒ ^３ は、１つ以上の重水素原子で置換されたメチルである、上記項１８～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２３）
Ｒ ^３ は、 ^１１ ＣＤ _３ であり、Ｘは、水素である、上記項１８～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２４）
Ｒ ^３ は、ＣＤ _３ であり、Ｘは、 ^１８ Ｆである、上記項１８～２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２５）
以下の構造：

【化133】

を有する、上記項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２６）
以下の構造：

【化134】

を有する、上記項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２７）
以下の構造：

【化135】

を有する、上記項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項２８）
式ＩＩＩ－Ａの化合物：

【化136】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、それぞれ独立して、水素またはＣ _１－４ アルキルであり、前記Ｃ _１－４ アルキルは、１つ以上の重水素原子で任意に置換されており；
Ｘは、 ^１８ ＦまたはＦであり；
Ｙは、－（ＣＲ ^ａ Ｒ ^ｂ ） _ｎ －（式中、Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ は、それぞれ独立して、水素または重水素原子であり、ｎは、１～６の整数である）であり；
Ｒ ^６ は、水素、ハロ、またはＣＮであり；
但し、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、またはＹに少なくとも１つの重水素原子が存在する）。
（項２９）
ｎは、３である、上記項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３０）
Ｙは、－（ＣＤ _２ ） _３ －である、上記項２８または２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３１）
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、それぞれ独立して、水素または１つ以上の重水素原子で任意に置換されたメチルである、上記項２８～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３２）
Ｒ ^４ 及びＲ ^５ は、それぞれ独立して、水素またはＣＤ _３ である、上記項２８～３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３３）
式ＩＩＩ－Ｂ：

【化137】

を有する、上記項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘは、 ^１８ ＦまたはＦであり；
Ｒ ^６ は、水素またはハロである）。
（項３４）
以下の構造：

【化138】

を有する、上記項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３５）
各々の指定された重水素原子についての重水素濃縮は、少なくとも約５０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％である、上記項１～３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項３６）
上記項１～３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
（項３７）
対象を造影するための方法であって、
上記項１～３５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与すること；及び
前記対象または前記対象の一部の画像を得ること、を含む前記方法。
（項３８）
インビボ造影する方法であって、
有効量の上記項１～３５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること；及び
前記対象中の前記化合物の放射能のパターンを検出すること、を含む前記方法。