▶ ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニの特許一覧
特許7568642置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-07
(45)【発行日】2024-10-16
(54)【発明の名称】置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 231/12 20060101AFI20241008BHJP
C07C 237/06 20060101ALI20241008BHJP
【ＦＩ】
C07C231/12
C07C237/06
【請求項の数】
27
(21)【出願番号】P 2021560991
(86)(22)【出願日】2020-04-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-06-16
(86)【国際出願番号】 EP2020060470
(87)【国際公開番号】W WO2020212352
(87)【国際公開日】2020-10-22
【審査請求日】2023-03-31
(31)【優先権主張番号】19169715.0
(32)【優先日】2019-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】505196819
【氏名又は名称】ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＷＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ Ｓ．Ｐ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】レオン，ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】ラン，ドンシャオ
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ウェイファン
(72)【発明者】
【氏名】ファン，シャン
(72)【発明者】
【氏名】ウー，シジョン
【審査官】中村 政彦
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５２９９６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２０１８－０４３９５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２９６５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１３／１３３４１９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００９－５２１４１７（ＪＰ，Ａ）
【文献】JAMISON, J. et al.，“Syntheses and antifungal activity of pseudomycin side-chain analogues. Part 1”，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2000年，Vol. 10, No. 18，pp. 2101-2105，DOI: 10.1016/s0960-894x(00)00423-6
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ ２３１／００
Ｃ０７Ｃ ２３７／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ’）：【化27】
［式中、Ｒは、（Ｃ ４ －Ｃ ６ ）アルキル又はＣＤ ３ －ＣＤ ２ －（Ｃ ２ －Ｃ ４ ）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、水素であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は（Ｃ１－Ｃ ３ ）アルキルである］で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩の製造方法であって、以下の工程ａ）～ｅ）：
ａ）式（II’）：
【化29】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物を式（III）：
［（Ｒ９）３ＰＣＨ２ＯＲ８］＋Ｘー
(III)
［式中、
Ｒ９は、アリール又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；
Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル又はアリールである］で示される化合物と強塩基の存在下で反応させて、式（IV’）：
【化30】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、上記と同義である］で示される化合物を得る工程；及び
ｂ）得られた式（IV’）の化合物を、極性溶媒中で、無水条件又は水性酸性条件下で加水分解して、式（Ｖ’）：
【化31】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物を得る工程；及び
ｃ）得られた式（Ｖ’）の化合物を式（VI）：
【化32】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義であり、そしてＧは、水素又はアミノ基の保護基である］で示される化合物又はその塩と反応させて、縮合化合物を得る工程；
ｄ）得られた縮合化合物を還元して、式（Ｉ’）の化合物を得る工程；あるいは代わりに
ｃ’）上記と同義の式（IV’）の化合物を、上記と同義の式（VI）の化合物と直接反応させて、得られた縮合化合物を還元して、式（Ｉ’）の化合物を得る工程；及び
ｅ）得られた式（Ｉ’）の化合物を場合により薬学的に許容し得るその塩に変換する工程
を含む方法。
【請求項2】
請求項１と同義の式（Ｉ’）の化合物を得るための、請求項１に記載の方法であって、Ｒが、ｎ－ブチル又はＣＤ３－ＣＤ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、水素である、方法。
【請求項3】
式（Ｉ’）の化合物を得るための、請求項１に記載の方法であって、式（Ｉ’）の化合物が２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである、方法。
【請求項4】
工程ａ）の強塩基が、アルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムイソプロピルアミド、カリウムtert－ブトキシドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
強塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
工程ａ）において生成する副産物の（Ｒ９）３Ｐ（式中、Ｒ９は、請求項１と同義である）が、（Ｒ９）３ＰＯに酸化され、そして除去される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
（Ｒ９）３ＰＯが、濾過によって除去される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
得られた生成物（IV’）が、クロマトグラフィーによって精製される、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項9】
工程ｂ）の加水分解が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、１－ブタノール、メチルテトラブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又は酢酸エチル又はそれらの混合物から選択される極性溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
工程ｂ）の加水分解が、水性酸性条件で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
工程ｂ）の加水分解が、アセトニトリル及び塩酸水溶液中で実施される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
式（VI）の化合物中のＧが、水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
式（VI）の化合物中のＧが、カルバミン酸Ｎ－カルボキシアルキル基、カルバミン酸Ｎ－ｔ－ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸Ｎ－ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ－クロロベンジル及びカルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）からなる群より選択されるアミノ基の保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
工程ｄ）に使用される還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）、Ｐｄ／Ｈ２、及びＮａＢＨ３ＣＮからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
工程ｄ）に使用される還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
工程ｂ）、工程ｃ）及び工程ｄ）が、中間生成物を単離することなく実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
工程ｂ）、工程ｃ）及び工程ｄ）が、アセトニトリル及び塩酸水溶液中で実施される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
工程ｅ）の薬学的に許容し得る酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｐ－トルエンスルホン酸及びリン酸からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が、請求項１と同義である、式（II’）の化合物が、Ｒが、請求項１と同義であり、そしてＹが、脱離基である、式：ＲＹの化合物との反応による、Ｒが、水素である、式（II’）の化合物のアルキル化によって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項20】
Ｙが、塩化物、臭化物、メシラート、ｐ－トルエンスルホナート、ブロシラート、ノシラート及びホスファートからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
Ｒ
９
が、フェニル又はトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項22】
Ｒ
９
が、メチル、エチル又はｎ－プロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
Ｘが、Ｃｌ又はＢｒである、請求項１に記載の方法。
【請求項24】
Ｒ
８
が、メチル、エチル又はｎ－プロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項25】
Ｒ
８
が、フェニル又はトリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
Ｒ、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
及びＲ
６
基のうちの１個以上の水素原子が、重水素原子で置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項27】
Ｒ基のうちの１個以上の水素原子が、重水素原子で置換されている、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体、特に非常に高い化学純度を持つ２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの高収率での製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
WO 2008/151702に開示されている置換２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体は、ナトリウム及び／又はカルシウムチャネルモジュレーターであり、したがって、前記メカニズムが病理学的役割を果たす広範囲の病変（神経疾患、認知疾患、精神医学疾患、炎症疾患、泌尿生殖器疾患及び胃腸疾患など）を予防、軽減及び治癒するのに有用である。これらの化合物はまた、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害作用が実質的に認められないと記載されている。
【0003】
ナトリウム及び／又はカルシウムチャネルモジュレーターとして非常に強力な新しい種類のフッ素化アリールアルキルアミノカルボキサミド誘導体が、WO 2013/000651に開示されている。
【0004】
WO 2008/151702は、以下のスキーム１に要約されるとおり、実施例において２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成法を開示している：
【0005】
【化1】
【0006】
開示されたプロセスには多くの欠点があり、そのため工業用に拡張可能ではない：
・市販の試薬からの調製には数工程が含まれる、３－メトキシフェニルエチルアミンなどの市販されていない出発物質；
・中間体が油状であるため、その精製が困難；
・１－ブロモブタン及び潜在的に遺伝毒性である２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの毒性試薬の過剰使用；
・非標準装置の使用（ＮａＨ／ＤＭＦは、反応でＨ２が生成するため、爆発の恐れがある化合物である）；
・空気の存在下で過酸化物を容易に生成するエーテル溶媒の使用に起因する、最終的な塩酸塩を製造するための非実用的で潜在的に非常に危険な条件；
・低い全収率（約１３％）；
・最終生成物の純度不明。
・市販の試薬からの調製には数工程が含まれる、３－メトキシフェニルエチルアミンなどの市販されていない出発物質；
・中間体が油状であるため、その精製が困難；
・１－ブロモブタン及び潜在的に遺伝毒性である２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどの毒性試薬の過剰使用；
・非標準装置の使用（ＮａＨ／ＤＭＦは、反応でＨ２が生成するため、爆発の恐れがある化合物である）；
・空気の存在下で過酸化物を容易に生成するエーテル溶媒の使用に起因する、最終的な塩酸塩を製造するための非実用的で潜在的に非常に危険な条件；
・低い全収率（約１３％）；
・最終生成物の純度不明。
【0007】
WO 2008/151702はまた、アルデヒドをα－アミノアルカンアミドによる還元的アミノ化に付すことが提案されている、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを調製するための代替法も提案している（p.20, I. 1-10）。この文献は、反応の条件及び収率を示しておらず、出発アルデヒドの調製方法も開示していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明者らは、α－アミノアルカンアミドによる還元的アミノ化に使用されて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを生成させるアルドヒドである３－ブトキシフェニル－アセトアルデヒドが、非常に不安定であり、このため、大規模な工業プロセスでの使用に問題があることを見い出した。
【課題を解決するための手段】
【0009】
今や、最終生成物を高収率かつ高純度で得ることができる、２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体、特に２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの革新的かつ実用的な製造方法が見い出された。
【発明の効果】
【0010】
本プロセスは、容易に入手可能な出発物質及び試薬を使用し、当技術分野で既知の標準的な装置で実行することができる。更には本プロセスは、段階的に実行することも、又は時間及び資源を節約できる逐次テレスコーピング合成として実行することもできる。
【0011】
これら全ての特性により、本プロセスは活性成分の工業生産に役立つ。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】
１Ｈ ＮＭＲ－スペクトル
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明は、式（Ｉ）：
【0014】
【化2】
［式中、Ｒは、（Ｃ３－Ｃ１０）アルキル、又はω－トリフルオロ（Ｃ３－Ｃ１０）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１－Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ８）アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル又は２，２，２－トリフルオロエチルであるか；あるいはＲ１及びＲ２の一方は、Ｒ－Ｏ－基に対してオルト位にあり、そして同Ｒ－Ｏ－と一緒になって、Ｒ０が（Ｃ２－Ｃ９）アルキルである、下記式：
【0015】
【化3】
で示される基を表し；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであるか；又はＲ４は、水素であり、そしてＲ５は、－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－Ｓ－ＣＨ３、ベンジル及び４－ヒドロキシベンジルから選択される基であるか；又はＲ４及びＲ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル残基を形成し；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであるか；あるいは隣接する窒素原子と一緒になって、場合により－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＮＲ７－（ここで、Ｒ７は、水素又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである）から選択される１個の追加のヘテロ原子を含有する、５～６員の単環式飽和複素環を形成し；そして
場合により、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基、好ましくは、Ｒ基のうちの１個以上の水素原子は、重水素原子で置換されていてもよい］で示される化合物又は薬学的に許容し得るその塩の調製方法であって、以下の工程ａ）～ｅ）：
ａ）式（II）：
【0016】
【化4】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物を式（III）：
［（Ｒ９）３ＰＣＨ２ＯＲ８］＋Ｘー
(III)
［式中、
Ｒ９は、アリール、好ましくは、フェニル、トリル、又は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、メチル、エチル若しくはｎ－プロピルであり；
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましくは、Ｃｌ及びＢｒであり；
Ｒ８は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくは、メチル、エチル若しくはｎ－プロピル、又はアリール、好ましくは、フェニル若しくはトリルである］で示される化合物と強塩基の存在下で反応させて、式（IV）：
【0017】
【化5】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、上記と同義である］で示される化合物を得る工程；及び
ｂ）得られた式（IV）の化合物を場合により加水分解して、式（Ｖ）：
【0018】
【化6】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物を得る工程；及び
ｃ）得られた式（Ｖ）の化合物を式（VI）：
【0019】
【化7】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義であり、そしてＧは、水素又はアミノ基の保護基である］で示される化合物又はその塩と反応させて、縮合化合物を得る工程；
ｄ）得られた縮合化合物を還元して、式（Ｉ）の化合物を得る工程；あるいは代わりに
ｃ’）上記と同義の式（IV）の化合物を、上記と同義の式（VI）の化合物と直接反応させて、得られた縮合化合物を還元して、式（Ｉ）の化合物を得る工程；及び
ｅ）得られた式（Ｉ）の化合物を場合により薬学的に許容し得るその塩に変換する工程
を含む方法に関する。
【0020】
工程ｃ）で得られた縮合化合物は、ジアステレオ異性体Ｅ若しくはＺ又はそれらの混合物としての、下記式（VII）：
【0021】
【化8】
で示されるシッフ塩基、又は式（VIIａ）：
【0022】
【化9】
で示される構造上関連するα-ヒドロキシアミン、又は式（VIIｂ）：
【0023】
【化10】
で示される不飽和アミン又はその塩、あるいは上に報告された縮合化合物の混合物であってよい。
【0024】
ＨＣｌ水溶液の存在下での式（Ｖ）の生成物と式（VI）の生成物との縮合は、以下のスキームによる平衡反応条件下で起こり得る：
【0025】
【化11】
【0026】
好ましくは、縮合化合物、即ち、式（VII）のシッフ塩基及び式（VIIａ）又は（VIIｂ）の構造上関連する縮合化合物は、次の還元工程を考慮して、出発物質（Ｖ）及び（VI）又はＨ２Ｏのいずれからも分離されない。工程ａ）の強塩基は、好ましくは、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムイソプロピルアミド、カリウムtert－ブトキシドからなる群より選択される。最も好ましくは、強塩基は、ヘキサメチルジシラザンからその場で得ることができるリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【0027】
工程ａ）において、式：（Ｒ９）３Ｐのホスフィン（式中、Ｒ９は、上記と同義である）が副産物として生成する。前記ホスフィンは、例えば、Ｈ２Ｏ２の添加によって（Ｒ９）３ＰＯに酸化され、そして、例えば、単純な濾過によって、反応混合物から除去され得る。
工程ａ）で得られた生成物（IV）は、好ましくはクロマトグラフィーによって精製される。
Ｇ基は、好ましくは水素である。
アミノ基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis-Third Edition Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1999 pages 503-550に報告されている。
好ましくは、アミノ保護基は、カルバミン酸Ｎ－カルボキシアルキル基、カルバミン酸Ｎ－ｔ－ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸Ｎ－ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ－クロロベンジル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）である。
工程ｂ）において得られた中間生成物（Ｖ）及び工程ｃ）において得られた縮合生成物は、単離されずに直接次の合成段階において使用されてもよい。
この種のプロセスは、テレスコーピングプロセス、即ち、反応の生成物が単離なしに次の工程に運ばれる、連結又は一貫プロセスとして知られている。
工程ａ）で得られた生成物（IV）は、好ましくはクロマトグラフィーによって精製される。
Ｇ基は、好ましくは水素である。
アミノ基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis-Third Edition Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1999 pages 503-550に報告されている。
好ましくは、アミノ保護基は、カルバミン酸Ｎ－カルボキシアルキル基、カルバミン酸Ｎ－ｔ－ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸Ｎ－ベンジル（Ｃｂｚ）、カルバミン酸ブロモベンジル、カルバミン酸ｐ－クロロベンジル、カルバミン酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）である。
工程ｂ）において得られた中間生成物（Ｖ）及び工程ｃ）において得られた縮合生成物は、単離されずに直接次の合成段階において使用されてもよい。
この種のプロセスは、テレスコーピングプロセス、即ち、反応の生成物が単離なしに次の工程に運ばれる、連結又は一貫プロセスとして知られている。
【0028】
本発明のプロセスは、以下のスキーム２に報告される：
【0029】
【化12】
【0030】
本発明の好ましいプロセスは、式（Ｉ’）：
【0031】
【化13】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記と同義である］で示される化合物を得るための上記のプロセスであり、そして
式（II）の化合物は、下記式（II'）：
【0032】
【化14】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示され、
式（IV）の化合物は、下記式（IV'）：
【0033】
【化15】
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ８は、上記と同義である］で示され；そして
式（Ｖ）の化合物は、下記式（Ｖ’）：
【0034】
【化16】
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される。
【0035】
前記プロセスにおいて、工程ｃ）で得られた縮合化合物は、ジアステレオ異性体Ｅ又はＺとしての、下記式（VII'）：
【0036】
【化17】
で示されるシッフ塩基、又は式（VII'ａ）若しくは（VII'ｂ）：
【0037】
【化18】
で示される構造上関連する化合物又はその塩、あるいは上に報告された縮合化合物の混合物である。
【0038】
好ましくは、縮合化合物、即ち、式（VII'）のシッフ塩基又は式（VII'ａ）若しくは（VII'ｂ）の構造上関連する縮合化合物は、本プロセスにおいて単離されない。
【0039】
本発明の好ましいプロセスは、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を得るための上記のプロセスであって、式中、
Ｒは、（Ｃ４－Ｃ６）アルキル又はＣＤ３－ＣＤ２－（Ｃ２－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素であり；そして
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、プロセスである。
Ｒは、（Ｃ４－Ｃ６）アルキル又はＣＤ３－ＣＤ２－（Ｃ２－Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はハロ、好ましくはフルオロであり；
Ｒ３及びＲ４は、両方とも水素であり；そして
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素又は（Ｃ１－Ｃ３）アルキルである、プロセスである。
【0040】
本発明の最も好ましいプロセスは、上記と同義の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を得るための上に定義されたプロセスであって、式中、Ｒは、ｎ－ブチル又はＣＤ３－ＣＤ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、水素である、プロセスである。
【0041】
上に定義されたプロセスの工程ａ）は、ウィッティヒ反応である。反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウム、リチウムイソプロピルアミド、カリウムｔ－ブトキシド又はヘキサメチルジシラザンからその場で得ることができるリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）などの強塩基の存在下で実施される。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）が好ましい強塩基である。反応温度は－２０℃から＋２５℃まで変化してよい。好ましくは、反応は０℃で実施される。ウィッティヒ反応に使用される反応条件は、Modern Carbonylation Olefination, Edited by Takeshi Takeda 2004 Wiley-VCH, Chapt 1; March’s Advanced Organic Chemistry Seventh Edition 2013 by John Wiley and Sons Inc, p. 1165-1167; Synthesis 2003, No. 3, p. 317-334に記載されている。
【0042】
好ましくは、副産物として生成する式：（Ｒ９）３Ｐのホスフィン（式中、Ｒ９は上記と同義である）は、例えば、Ｈ２Ｏ２の添加によって（Ｒ９）３ＰＯに酸化され、そして、例えば、濾過によって除去される。
【0043】
上に定義されたプロセスの工程ｂ）は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、１－ブタノール、メチルテトラブチルエーテル（ＭＴＢＥ）又は酢酸エチル又はそれらの混合物などの極性溶媒中で、無水条件又は水性酸性条件下で実施され得る、加水分解反応である。好ましくは、工程ｂ）は、塩酸、臭化水素酸、ギ酸水溶液、硫酸水溶液、リン酸水溶液、メタンスルホン酸などの水性酸の存在下、０℃～５℃の範囲の温度での水性酸性条件下で実施される。好ましくは、工程ｂ）は、アセトニトリル及び塩酸水溶液中で実施される。アリールアセトアルデヒド（Ｖ）は、予想外に水性酸性条件で、次の工程ｃ）で生産的に使用されるのに十分な安定性を示した。好ましくは、工程ｂ）で得られたアセトニトリル及び塩酸水溶液中のアリールアセトアルデヒド（Ｖ）は、工程ｃ）に直接使用される。
【0044】
工程ｃ）は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン若しくは２－メチルテトラヒドロフラン又はそれらの混合物などの極性溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸などの水性酸の存在下で０°～４０℃の温度で実施され得る、縮合反応である。水の共沸除去又はモレキュラーシーブなどの乾燥剤の使用を伴う、アルデヒド及び第１級アミンからシッフ塩基を調製するために使用される最も一般的な方法とは異なり、工程ｃ）の縮合反応は、水の存在下で首尾よく実施される。好ましくは、工程ｃ）は、アセトニトリル及び塩酸水溶液中で実施される。好ましくは、工程ｂ）で得られた縮合生成物は、工程ｃ）に直接使用される。
【0045】
上に定義されたプロセスの工程ｄ）は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）、Ｐｄ／Ｈ２、ＮａＢＨ３ＣＮ、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）などの還元剤を使用して、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン若しくは２－メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物などの溶媒中で－２５℃から＋２５℃で実施され得る、還元反応である（例えば、Organic Process Research & Development 2006, 10, 971-1031に記載されるとおり）。
【0046】
好ましくは、還元は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）を還元剤として使用して、水性アセトニトリル及び塩酸などの水性酸性条件で実施される。
【0047】
工程ｂ）、工程ｃ）及び工程ｄ）は、反応生成物を単離することなく実施され得る。
【0048】
工程ｅ）は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、リン酸及びシュウ酸などの薬学的に許容し得る酸による式（Ｉ）の化合物のオプションの塩化である。塩化工程は、好ましくは、メチルtert－ブチルエーテル、メチルイソブチルケトン又はそれらの混合物などの極性溶媒中で、０℃～２５℃の範囲の温度で実施される。得られた塩は、使用した溶媒への溶解度が低く、濾過により純粋な生成物として単離され得る。
【0049】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩は、メチルイソブチルケトンに溶解した式（Ｉ）の化合物に濃ＨＣｌ水溶液（３７％ ＨＣｌ水溶液など）を加え、共沸蒸留に付すことによって得られる。
【0050】
工程ｃ’）は、式（VI）のアミン、又は塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などのその塩、及び式（IV）の化合物の溶液に－１０℃～５０℃の温度で水性酸を加え、続いて－２５～＋２５℃の温度で還元剤を加えることによって実施され得る。適切な溶媒は、極性プロトン性溶媒（メタノール、エタノール、イソプロパノール）又は非プロトン性極性溶媒（塩化メチレン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル）のいずれか又はそれらの混合物である。還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）、Ｐｄ／Ｈ２及びＮａＢＨ３ＣＮの中から選択される。好ましくは、工程ｃ’）は、ＴＨＦ中で、水性酸として酢酸を、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）を使用して実施される。
【0051】
Ｒが上記と同義である、式（II）の化合物は、Ｒが上記と同義であり、そしてＹが、塩化物、臭化物、メシラート、ｐ－トルエンスルホナート、ブロシラート、ノシラート及びホスファートなどの良好な脱離基である、式：ＲＹの化合物による、Ｒ＝Ｈである、式（II）の化合物のアルキル化によって得ることができる。好ましくは、Ｙは塩化物である。
【0052】
上に報告されたアルキル化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラフィドロフラン、メチルtert－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトンなどの極性有機溶媒中で、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎなどの適切な塩基の存在下、又は有機溶媒（トルエン）と水との二相系中で、テトラブチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で、１時間未満から数時間の範囲の時間で実施され得る。
【0053】
好ましくは、アルキル化反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で、Ｋ２ＣＯ３の存在下で実施される。
【0054】
上記と同義の式（II）の化合物は、市販されているか、又は当技術分野において既知の反応によって調製され得る。
【0055】
工程ａ）に使用される、式（III）の化合物は、式（IX）：
ＸＣＨ２ＯＲ８
（IX）
［式中、Ｘは、上記と同義である］で示される化合物を式（Ｘ）：
（Ｒ９）３Ｐ
（Ｘ）
［式中、Ｒ９は、上記と同義である］で示される化合物と、イソプロピルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で反応させてその場で調製することができ、次いで好ましくは、式（II）の化合物と塩基の存在下でその場で反応させることができる。
ＸＣＨ２ＯＲ８
（IX）
［式中、Ｘは、上記と同義である］で示される化合物を式（Ｘ）：
（Ｒ９）３Ｐ
（Ｘ）
［式中、Ｒ９は、上記と同義である］で示される化合物と、イソプロピルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又は２－メチルテトラヒドロフランなどの極性溶媒中で反応させてその場で調製することができ、次いで好ましくは、式（II）の化合物と塩基の存在下でその場で反応させることができる。
【0056】
式（VI）の化合物は、市販の製品であるか、又は当技術分野において既知の方法によって調製され得る。
式（VIII）の化合物は、当技術分野において既知の反応によって調製され得る。
式（VIII）の化合物は、当技術分野において既知の反応によって調製され得る。
【0057】
上に報告されたプロセスは、工程ｂ）、ｃ）及びｄ）が段階的に、又は単一容器内で（代替工程ｃ’）、又はテレスコーピング方式で、即ち、工程ｂ）、工程ｃ）及び工程ｄ）が、中間生成物を単離することなく実施されるプロセスで実施され得るため、非常に柔軟性が高い。
【0058】
「テレスコーピング」とは、中間体の単離なしに、複数の変換（工程ｂ、工程ｃ及び工程ｄ）（クエンチ及びその他の後処理操作を包含する）を実行することを意味する。中間体の溶液は、抽出、濾過（生成物が濾液に残っている限り）及び溶媒交換が可能であるが、中間体は、最終的に溶液中に保持され、次の変換に持ち越される。
【0059】
本発明の３つの工程ｂ）、ｃ）及びｄ）に適用されるテレスコーピングプロセスは、非常に独特であり、生成物の単離が行われる、工程ｄ）の終わりまで、あらゆる抽出又は後処理が回避され、試薬が反応混合物に加えられ、そして反応は同じ反応器内で実施され得る。
【0060】
あらゆる後処理、あらゆる抽出及びあらゆる結晶化がないため、このテレスコーピングアプローチは、工業的観点から非常に便利である。
【0061】
革新的なテレスコーピングプロセスにおいて、アルデヒド（Ｖ）は、好ましくは酸性の水性条件下で生成される。式（VI）の化合物は、縮合工程を実行するために反応混合物に加えられる。次に、選択された還元剤を前記縮合水性反応混合物に加えることにより、還元工程が実施される。最終的な固体生成物（Ｉ）を単離するために、３工程プロセスについて１回だけの反応後処理が第３工程の終了後に実施される。
【0062】
実験の部
【実施例1】
【0063】
３－ブトキシベンズアルデヒドの合成
【0064】
【化19】
【0065】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド １２０kg中の３－ヒドロキシベンズアルデヒド ２５kg（２０４．７mol）、炭酸カリウム ３９．５kg（２８５．８mol）、及び１－クロロブタン ２８．５kg（３０７．８mol）を含有する溶液を１１５℃に加熱し、反応が終了する（３－ヒドロキシベンズアルデヒド １％未満）までこの温度に保持した。混合物を冷却し、水 ３２５kgで希釈し、次に真空下で約３２５Ｌに濃縮した。バッチを水 １２６kgで希釈し、メチルtert－ブチルエーテル １５０kgを約２０℃で加えた。水層を廃棄して、バッチを希塩化ナトリウム溶液、次に水で順次洗浄した。バッチを真空下で濃縮し、残留メチルtert－ブチルエーテルを、一連の希釈及び真空下での濃縮によりテトラヒドロフランに置き換えた。得られた３－ブトキシベンズアルデヒド ３３．５kg（１８８．０mol）（モル収率９１％、純度９９．７％）を含有するテトラヒドロフラン溶液を次の工程に使用した。
ＭＳ（Ｍ＋１：１７９．１）；１Ｈ ＮＭＲは、与えられた所与の構造と一致している。
ＭＳ（Ｍ＋１：１７９．１）；１Ｈ ＮＭＲは、与えられた所与の構造と一致している。
【実施例2】
【0066】
３－ブトキシベンズアルデヒドの合成
【0067】
【化20】
【0068】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド １９．７５Ｌ中に３－ヒドロキシベンズアルデヒド ３．９５kg（３２．３４mol）、１－クロロブタン ４．４９kg（４８．５２mol）、及び炭酸カリウム ６．２６kg（４５．２８mol）を含有する混合物を１１５～１１８℃に加熱し、反応が終了する（３－ヒドロキシベンズアルデヒド約０．１面積％）までこの温度に保持した。反応混合物を約２０℃に冷却した。スラリーに、tert－ブチルメチルエーテル ３２．４Ｌ及び水 ５２．９Ｌの混合物を加え、１５分間撹拌した。二相混合物を分離させた。有機溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。バッチを＜５０℃で減圧下で濃縮して、油状生成物の３－ブトキシベンズアルデヒド ５．５７kgをモル収率９６．６％で与えた。
【実施例3】
【0069】
１－ブトキシ－３－（２－メトキシドビニル）ベンゼンの合成
【0070】
【化21】
【0071】
テトラヒドロフラン ８３kg中のリチウムヘキサメチルジシラジド（ヘキサメチルジシラザンから調製）５３．４kg（３３１mol）、ｎ－ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５M）９１kg（３２８mol）の溶液を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド ９５．６kg（２７９mol）及びテトラヒドロフラン ２９０kgの溶液に約－２５℃で加えた。前の工程で調製されたＴＨＦ溶液中の３－ブトキシベンズアルデヒド ３３．５kg（１８８mol）の予冷したテトラヒドロフラン溶液を加え、反応が終了するまでバッチを約０℃に保持した。反応混合物を水 １６６kg（約０℃に予冷した）でクエンチした。二相混合物を約２６６Ｌに真空下で濃縮した。バッチをｎ－ヘプタン ７７kgで希釈し、ｎ－ヘプタンで濯ぎながらセライトを通して濾過した。合わせた濾液を沈降させ、水層を分離し、ｎ－ヘプタン １１５kgで抽出した。合わせた有機層を水で３回、毎回１６６kgで洗浄した。水 ３３kg中に過酸化水素 ６．０５kgを含有する溶液をバッチに加え、約２０℃で約６時間撹拌した。バッチを水 ６６kgで希釈し、次にｎ－ヘプタンで濯ぎながらセライトを通して濾過した。合わせた濾液を沈降させ、水層を廃棄した。有機溶液を水で３回、毎回１００kgで洗浄した。溶液を約６６Ｌに濃縮し、溶離液としてｎ－ヘプタンを使用してシリカゲル １６０kg（２００～３００メッシュ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、約６６Ｌに真空下で濃縮した。ＥおよびＺの１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン ２５kg（１２１．２mol）の濃縮溶液、モル収率６４％を次の工程に直接使用した。ＭＳ（Ｍ＋１：２０７．２）及び１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）は、それがＥ－及びＺ－異性体の混合物であることを示した。ＮＭＲ積分値に基づいて、Ｅ：Ｚ異性体の比は４３：５７である。
【0072】
【化22】
【0073】
１Ｈ ＮＭＲ（４００MHz）の帰属は、以下のとおり表にされる：
【0074】
【表1】
【実施例4】
【0075】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの合成
【0076】
【化23】
【0077】
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol；１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル ２７８kgの溶液を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃に保持した。これを、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩；１５．５kg（１６．６kg×９３．３％ 分析純度）（１１１．７mol）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを含有する混合物に約１０℃で加え、４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。バッチの温度を約０℃に調整し、アセトニトリル ９３kg中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４４．３kg（９９％ 分析純度、２０７mol）の溶液を約５℃で加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、二相混合物を約４０℃で約９０Ｌに真空下で濃縮した。バッチをメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで希釈して、層を分離した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出し、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテル（毎回２０kg）での一連の希釈を用いて真空下で濃縮し、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチをメチルイソブチルケトン ２５kgでの一連の希釈により更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して最終容量を４０Ｌとし、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ２０．１kg（７２．１mol、モル収率７２％）をメチルイソブチルケトン中の濃縮溶液として与えた。２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（遊離塩基）の同一性は、ＭＳ（Ｍ＋１＝２７９．０）と、４００MHz １Ｈ ＮＭＲ及び元素分析と一致した。
【実施例5】
【0078】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの合成
３－ブトキシフェニルアセトアルデヒド １．９５ｇ（１当量）及び２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド ５．１８ｇ（５当量）を無水ＴＨＦ ３４０mLに溶解した。この反応混合物に酢酸 ３．４７mL（６当量）を滴下し、得られた溶液を５分間撹拌した。この溶液に、ＳＴＡＢ－Ｈ ８．６ｇ（４当量）を何回かに分けて加え、２．５時間撹拌した。反応終了後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ ２００mLで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。粗物質（ヘプタン中の８％酢酸エチル）で実施したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．６６ｇ（モル収率５９％の２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基）が生成した。
３－ブトキシフェニルアセトアルデヒド １．９５ｇ（１当量）及び２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド ５．１８ｇ（５当量）を無水ＴＨＦ ３４０mLに溶解した。この反応混合物に酢酸 ３．４７mL（６当量）を滴下し、得られた溶液を５分間撹拌した。この溶液に、ＳＴＡＢ－Ｈ ８．６ｇ（４当量）を何回かに分けて加え、２．５時間撹拌した。反応終了後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、有機層を分離した。水層をＤＣＭ ２００mLで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。粗物質（ヘプタン中の８％酢酸エチル）で実施したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１．６６ｇ（モル収率５９％の２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基）が生成した。
【実施例6】
【0079】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩
【0080】
【化24】
【0081】
メチルtert－ブチルエーテル（約３６kg）にガス状塩化水素（約４kg）を含有する溶液を、メチルイソブチルケトン中の２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 １３．５kg（４８．５mol）の溶液に約２５℃で加えた。得られた懸濁液を約０～５℃で濾過し、濾滓を冷メチルイソブチルケトンで洗浄した。集めた固体をメチルイソブチルケトン ６８kgに３５～４０℃で数時間懸濁し、次に約２０℃で濾過した。濾滓をメチルイソブチルケトン １４kgで洗浄した。集めた固体を水 １．４kg及びメチルイソブチルケトン ５４kgの混合物に溶解し、研磨濾過した。濾液を、メチルイソブチルケトンでの一連の希釈により共沸して乾燥させ、濃縮して、最終容量を約８１Ｌとした。沈殿した固体を３０～３５℃で濾過した。集めた固体をメチルイソブチルケトン １４kgで洗浄し、次に約４０℃で真空乾燥した。乾燥した固体を篩にかけて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １０．６４kg（３３．８mol）をモル収率６９．７％で与えた。２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の同一性は、元素分析（理論値対実測値：Ｃ ６１．０４％対６１．３±０．２重量％；Ｈ ８．６４％対８．７±０．１重量％；Ｎ ８．９０％対８．９±０．１重量％；Ｏ １０．１６％対１０．１７±０．１重量％；Ｃｌ １１．２６％対１０．２±０．５重量％）、ＭＳ（Ｍ＋１：２７９．０）、及びＤＭＳＯ中の３００MHz １Ｈ ＮＭＲスペクトル（２０℃でBrukerAvance 300）によって確認された：
【0082】
【表2】
【0083】
２０℃でＤＭＳＯ中のBrukerAvance ３００１３Ｃ－ＮＭＲスペクトル
【表3】
【実施例7】
【0084】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ８．１０ｇ（２９mmol；１当量）をジエチルエーテル１５mLに溶解した。この溶液に、エーテル溶媒中のＨＣｌ ４６mL（２mmol）を加え、激しく撹拌した。生成した残渣を０℃で引っ掻いて、粗２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の白色沈殿物が生成した。この沈殿物を、酢酸エチル４０mL中で粉砕することにより更に精製して、塩酸塩 ６．６６ｇ（２１．１mmol；収率７２％）が生成した。
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ８．１０ｇ（２９mmol；１当量）をジエチルエーテル１５mLに溶解した。この溶液に、エーテル溶媒中のＨＣｌ ４６mL（２mmol）を加え、激しく撹拌した。生成した残渣を０℃で引っ掻いて、粗２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の白色沈殿物が生成した。この沈殿物を、酢酸エチル４０mL中で粉砕することにより更に精製して、塩酸塩 ６．６６ｇ（２１．１mmol；収率７２％）が生成した。
【実施例8】
【0085】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成
メチルイソブチルケトン ３５Ｌ中の２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ５．４kg（１９．４０mol）の溶液を３７％塩酸 ２．０３kgに加えた。混合物を、メチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して残量を約２７Ｌとした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン １０．９５kg及びヘプタン １８．７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 ４．９１kg
（１５．５９mol）を白色固体として収率８０．３％で与えた。固体のスペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）は、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の帰属構造と一致している。
メチルイソブチルケトン ３５Ｌ中の２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ５．４kg（１９．４０mol）の溶液を３７％塩酸 ２．０３kgに加えた。混合物を、メチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して残量を約２７Ｌとした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン １０．９５kg及びヘプタン １８．７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 ４．９１kg
（１５．５９mol）を白色固体として収率８０．３％で与えた。固体のスペクトルデータ（１Ｈ ＮＭＲ）は、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の帰属構造と一致している。
【実施例9】
【0086】
２－［２－（３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドの合成
【0087】
【化25】
【0088】
フェニルアセトアルデヒド－３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５２ｇ（１０．１mmol；１当量）及び２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド ５．１８ｇ（５当量）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコで無水テトラヒドロフラン ３４０mLに溶解した。この反応混合物に、酢酸 ３．４７mL（６当量）を滴下して、得られた溶液を５分間撹拌した。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ－Ｈ）８．６ｇ（４当量）を何回かに分けて加え、２．５時間撹拌した。反応終了後、炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（２００mL）で２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させて濃縮した。粗製物質で実施したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の８％酢酸エチル）により、２－［２－（３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド １．７ｇ（６．０mmol）が生成した（収率５９．４％）。１Ｈ－ＮＭＲは図１に報告される。
上記の合成において出発物質として使用されたフェニルアセトアルデヒド－３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５は、１－クロロブタンの代わりに１－クロロブタン－３，３，４，４，４－ｄ５を使用することにより、３－ヒドロキシベンズアルデヒドから出発する実施例１又は２に報告されたプロセスと、それに続くウィッティヒ反応によって調製された。
上記の合成において出発物質として使用されたフェニルアセトアルデヒド－３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５は、１－クロロブタンの代わりに１－クロロブタン－３，３，４，４，４－ｄ５を使用することにより、３－ヒドロキシベンズアルデヒドから出発する実施例１又は２に報告されたプロセスと、それに続くウィッティヒ反応によって調製された。
【実施例10】
【0089】
２－［２－（３－ブトキシ－４，４，４，３，３－ｄ５－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成
【0090】
【化26】
【0091】
２－［２－（３－ブトキシ－４，４，４，３，３－ｄ５－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ８．２５ｇ（２９．１mmol；１当量）をジエチルエーテル １５mLに溶解した。この溶液に、ジエチルエーテル（４６mL）中の２M ＨＣｌ溶液を加え、激しく撹拌した。生成した粘着性残渣を０℃で引っ掻いて、２－［２－（３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の粗生成物の白色沈殿物が生成した。この沈殿物を酢酸エチル（４０mL）で粉砕することにより更に精製した。得られた沈殿物を濾過し、窒素下で乾燥させて、純粋な２－［２－（３－ブトキシ－３，３，４，４，４－ｄ５－フェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 ６．７７ｇ（２１．１７mmol、収率 ７３％）が生成した。
１Ｈ ＮＭＲ－スペクトルは図１に報告されている；
ＬＣ－ＭＳ：
１Ｈ ＮＭＲ－スペクトルは図１に報告されている；
ＬＣ－ＭＳ：
【0092】
【表4】
【実施例11】
【0093】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol＝１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル ２７８kgの混合物を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃で保持した。これを、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩（VI）（１５．５kg（１６．６kg×９３．３％ 分析純度）、１１１．７mol）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを含有する混合物に約１０℃で加え、４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。バッチの温度を約０℃に調整し、アセトニトリル ９３kg中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４６．０kg（９９％ 分析純度、２１５mol）の溶液を約５℃で加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、二相混合物を真空下で約４０℃で濃縮して約９０Ｌとした。バッチをメチルtert－ブチルエーテル（１０４kg）で抽出した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出し、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテルによる一連の希釈（毎回２０kg）を使用して真空下で濃縮し、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチをメチルイソブチルケトン ２５kgによる一連の希釈により更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して最終容量を４０Ｌとし、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ２０．１kg（７２．１mol、モル収率７２％）を与えた。
溶液をメチルイソブチルケトン（１３０Ｌ）で約 に希釈した。溶液を３６％塩酸（７．６kg）に加えた。混合物をメチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して約１００Ｌの残量とした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン ４０kg及びヘプタン ７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １８．７kg（５９．４mol）を白色固体として、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基からの収率８２％で与えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol＝１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル ２７８kgの混合物を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃で保持した。これを、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩（VI）（１５．５kg（１６．６kg×９３．３％ 分析純度）、１１１．７mol）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを含有する混合物に約１０℃で加え、４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。バッチの温度を約０℃に調整し、アセトニトリル ９３kg中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４６．０kg（９９％ 分析純度、２１５mol）の溶液を約５℃で加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、二相混合物を真空下で約４０℃で濃縮して約９０Ｌとした。バッチをメチルtert－ブチルエーテル（１０４kg）で抽出した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出し、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテルによる一連の希釈（毎回２０kg）を使用して真空下で濃縮し、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチをメチルイソブチルケトン ２５kgによる一連の希釈により更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して最終容量を４０Ｌとし、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ２０．１kg（７２．１mol、モル収率７２％）を与えた。
溶液をメチルイソブチルケトン（１３０Ｌ）で約 に希釈した。溶液を３６％塩酸（７．６kg）に加えた。混合物をメチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して約１００Ｌの残量とした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン ４０kg及びヘプタン ７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １８．７kg（５９．４mol）を白色固体として、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基からの収率８２％で与えた。
【実施例12】
【0094】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成
２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩；１５．５kg（１６．６kg×９３．３％ 分析純度）（１１１．７mol）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを、約１０℃で１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol＝１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル ２７８kgの混合物に加え、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃に保持した。こうして得られた混合物を４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。撹拌バッチの温度を約０℃に調整した。アセトニトリル ９３kg及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４４．３kg（９９％ 分析純度、２０７mol）を、５℃に保った撹拌混合物に加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、混合物を約４０℃で撹拌しながら真空下で濃縮して約９０Ｌとした。バッチをメチルtert－ブチルエーテル（１０４kg）で抽出した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出して、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテル（毎回２０kg）での一連の希釈を使用して真空下で濃縮し、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチを、メチルイソブチルケトン ２５kgでの一連の希釈により更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ２０．１kg（７２．１mol、モル収率７２％）の最終溶液（４０Ｌ）とし、これをメチルイソブチルケトンで約１３０Ｌに希釈し、３７％塩酸（７．６kg）を加えた。混合物をメチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して、約１００Ｌの残量とした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン ４０kg及びヘプタン ７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １９．０kg（６０．３mol）を白色固体として、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基からの収率８４％で与えた。
２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩；１５．５kg（１６．６kg×９３．３％ 分析純度）（１１１．７mol）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを、約１０℃で１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol＝１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル ２７８kgの混合物に加え、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃に保持した。こうして得られた混合物を４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。撹拌バッチの温度を約０℃に調整した。アセトニトリル ９３kg及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４４．３kg（９９％ 分析純度、２０７mol）を、５℃に保った撹拌混合物に加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、混合物を約４０℃で撹拌しながら真空下で濃縮して約９０Ｌとした。バッチをメチルtert－ブチルエーテル（１０４kg）で抽出した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出して、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテル（毎回２０kg）での一連の希釈を使用して真空下で濃縮し、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチを、メチルイソブチルケトン ２５kgでの一連の希釈により更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 ２０．１kg（７２．１mol、モル収率７２％）の最終溶液（４０Ｌ）とし、これをメチルイソブチルケトンで約１３０Ｌに希釈し、３７％塩酸（７．６kg）を加えた。混合物をメチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して、約１００Ｌの残量とした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン ４０kg及びヘプタン ７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １９．０kg（６０．３mol）を白色固体として、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基からの収率８４％で与えた。
【実施例13】
【0095】
２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩の合成
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol＝１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル２７８kgの溶液を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃で保持した。これを、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩（VI）（１１１．７mol）（Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと塩酸からその場で容易に調製）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを含有する混合物に約１０℃で加えた。
こうして得られた混合物を、４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。撹拌バッチの温度を約０℃に調整した。アセトニトリル ９３kg及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４４．３kg（９９％ 分析純度、２０７mol）を、５℃に保った撹拌混合物に加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、混合物を約４０℃で撹拌しながら真空下で濃縮して約９０Ｌとした。バッチをメチルtert－ブチルエーテル（１０４kg）で抽出した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）で洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出し、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテルでの一連の希釈（毎回２０kg）を使用して真空下で濃縮して、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチを、メチルイソブチルケトン ２５kgでの一連の希釈によって更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 １９．１kg（６８．５mol、モル収率６８．４％）の最終溶液（４０Ｌ）とし、これをメチルイソブチルケトンで約１３０Ｌに希釈し、３７％塩酸（７．６kg）を加えた。混合物を、メチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して、残量を約１００Ｌとした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン ４０kg及びヘプタン ７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １８．２kg（５７．８mol）を白色固体として、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基からの収率８０％で与えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７kg（２５．８kg×８０．２％ 分析純度、１００．３mol＝１当量）、２N 塩酸水溶液（７．３kg）及びアセトニトリル２７８kgの溶液を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃で保持した。これを、２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩（VI）（１１１．７mol）（Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと塩酸からその場で容易に調製）、水 ６．２kg及びアセトニトリル ９３kgを含有する混合物に約１０℃で加えた。
こうして得られた混合物を、４０℃に温めて、反応が終了するまで保持した。撹拌バッチの温度を約０℃に調整した。アセトニトリル ９３kg及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム ４４．３kg（９９％ 分析純度、２０７mol）を、５℃に保った撹拌混合物に加えた。反応終了後（３－ｎ－ブトキシ－フェニルアセトアルデヒドの残量＜２％）、バッチを水 ２０７kgでクエンチし、混合物を約４０℃で撹拌しながら真空下で濃縮して約９０Ｌとした。バッチをメチルtert－ブチルエーテル（１０４kg）で抽出した。有機層を水で２回（毎回約１３３kg）で洗浄した。合わせた水層をメチルtert－ブチルエーテル １０４kgで抽出し、分離した有機層を水 ６２kgで洗浄した。合わせた水層のｐＨを、３０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して約９に調整し、メチルtert－ブチルエーテルで２回（毎回１０４kg）抽出した。合わせた有機層を、メチルtert－ブチルエーテルでの一連の希釈（毎回２０kg）を使用して真空下で濃縮して、そして濃縮して最終容量を約２０Ｌとした。バッチを、メチルイソブチルケトン ２５kgでの一連の希釈によって更に共沸して乾燥させ、真空下で濃縮して、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基 １９．１kg（６８．５mol、モル収率６８．４％）の最終溶液（４０Ｌ）とし、これをメチルイソブチルケトンで約１３０Ｌに希釈し、３７％塩酸（７．６kg）を加えた。混合物を、メチルイソブチルケトンでの希釈の繰り返しサイクルによって共沸して乾燥させ、次に＜４５℃で真空下で濃縮して、残量を約１００Ｌとした。沈殿した固体を濾過し、メチルイソブチルケトン ４０kg及びヘプタン ７０kgで順次洗浄した。湿った生成物を４０℃で乾燥させて、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩 １８．２kg（５７．８mol）を白色固体として、２－［２－（３－ブトキシフェニル）－エチルアミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド遊離塩基からの収率８０％で与えた。
【実施例14】
【0096】
１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の合成
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２００mg、０．００１mol）、ＴＨＦ（０．４mL）中のＨＣｌガス（０．００１mol）及びアセトニトリル（１０Ｖ）からなる溶液を２５℃で３０分間撹拌して、ＣＨ３ＣＮ中の１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２００mg、０．００１mol）、ＴＨＦ（０．４mL）中のＨＣｌガス（０．００１mol）及びアセトニトリル（１０Ｖ）からなる溶液を２５℃で３０分間撹拌して、ＣＨ３ＣＮ中の１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
【実施例15】
【0097】
１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の合成
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２００mg、０．００１mol）、ＥＡ（１mL）中のＨＣｌガス（０．００１mol、１当量）及びＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）からなる溶液を０℃で３０分間撹拌して、ＣＨ３ＣＮ中の１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２００mg、０．００１mol）、ＥＡ（１mL）中のＨＣｌガス（０．００１mol、１当量）及びＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）からなる溶液を０℃で３０分間撹拌して、ＣＨ３ＣＮ中の１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
【実施例16】
【0098】
１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の合成
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２０６．２９ｇ、１mol、１当量）、ＭＴＢＥ（１００ml）中のＨＣｌガス（７．３ｇ、０．２当量）、Ｈ２Ｏ（１８．０ｇ、１mol）及びＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）からなる溶液を０～５℃で２時間撹拌して、１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。こうして得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２０６．２９ｇ、１mol、１当量）、ＭＴＢＥ（１００ml）中のＨＣｌガス（７．３ｇ、０．２当量）、Ｈ２Ｏ（１８．０ｇ、１mol）及びＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）からなる溶液を０～５℃で２時間撹拌して、１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。こうして得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
【実施例17】
【0099】
１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の合成
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２０６．２９ｇ、１mol、１当量）、３N ＨＣｌ水溶液（６７ml、０．２当量）及びＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）からなる溶液を０～５℃で３０分間撹拌して、１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン（２０６．２９ｇ、１mol、１当量）、３N ＨＣｌ水溶液（６７ml、０．２当量）及びＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）からなる溶液を０～５℃で３０分間撹拌して、１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の溶液を与えた。得られた溶液を、実施例４のとおり２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド塩酸塩を含有する混合物に加えた。
【実施例18】
【0100】
１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）の合成及び単離
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７ｇ、２N ＨＣｌ水溶液（７．３ｇ）及びアセトニトリル（２７８ｇ）の溶液を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃に保った。希水酸化ナトリウムを加えることにより、反応混合物を中性にした。バッチをメチルtert－ブチルエーテルで抽出して、溶液を水で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸留して、１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）を残渣として与えた。
１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン；２０．７ｇ、２N ＨＣｌ水溶液（７．３ｇ）及びアセトニトリル（２７８ｇ）の溶液を、反応が終了する（１－ブトキシ－３－（２－メトキシビニル）ベンゼン＜３％）まで約０℃に保った。希水酸化ナトリウムを加えることにより、反応混合物を中性にした。バッチをメチルtert－ブチルエーテルで抽出して、溶液を水で洗浄した。減圧下で溶媒を蒸留して、１－ブトキシ－３－フェニルアセトアルデヒド（Ｖ）を残渣として与えた。
【図1】
