特許 7569092 メソ多孔質ポリマー性粒子状材料

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-08

(45)【発行日】2024-10-17

(54)【発明の名称】メソ多孔質ポリマー性粒子状材料

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20241009BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241009BHJP

   A61K 31/445 20060101ALN20241009BHJP

   A61P 9/12 20060101ALN20241009BHJP

【ＦＩ】

A61K47/38

A61K9/14

A61K31/445

A61P9/12

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2021576175

(86)(22)【出願日】2020-06-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-08-31

(86)【国際出願番号】 EP2020067686

(87)【国際公開番号】W WO2020260385

(87)【国際公開日】2020-12-30

【審査請求日】2023-05-24

(31)【優先権主張番号】1909137.0

(32)【優先日】2019-06-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】507303181

【氏名又は名称】アストン ユニヴァーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】アリ・アル－カッタウィ

(72)【発明者】

【氏名】トゥアン－トゥ・リー

【審査官】井上 政志

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００９／１２３１６９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／３２７

Ａ６１Ｋ ３１／３３－３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

多孔質ポリマー性粒子を含む粒子状材料であって、平均細孔径が２～５０ｎｍであり、前記多孔質ポリマー性粒子が、１００μｍ未満の体積平均粒径Ｄ［４，３］を有し、前記粒子が、セルロースポリマーを含み、外部及び内部の細孔を含む、前記粒子状材料。

【請求項2】

前記粒子の体積平均粒径Ｄ［４，３］が、５０μｍ未満である、請求項１に記載の粒子状材料。

【請求項3】

前記材料における細孔の容積が、０．１０ｃｍ³／ｇ超である、請求項１または２に記載の粒子状材料。

【請求項4】

前記材料の表面積が、１０ｍ²／ｇ超である、請求項１～３のいずれか一項に記載の粒子状材料。

【請求項5】

前記平均細孔径が１０～３０ｎｍである、請求項１～４のいずれか一項に記載の粒子状材料。

【請求項6】

前記セルロースポリマーが、セルロースエステル及びセルロースエーテルのうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の粒子状材料。

【請求項7】

前記セルロースポリマーが、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上から選択される、請求項１に記載の粒子状材料。

【請求項8】

前記セルロースポリマーが、酢酸酪酸セルロースである、請求項７に記載の粒子状材料。

【請求項9】

１つ以上の活性医薬化合物が負荷された請求項１～８のいずれか一項に記載の粒子状材料を含む医薬組成物。

【請求項10】

治療に使用される、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

粒子状材料を製造する方法であって、ポリマー溶液をスプレー乾燥することを含み、前記粒子状材料が多孔質ポリマー性粒子を含んでおり、平均細孔径が、２～５０ｎｍであり、前記多孔質ポリマー性粒子が、１００μｍ未満の体積平均粒径Ｄ［４，３］を有し、前記ポリマー溶液が、セルロースポリマーを含む溶液である、前記方法。

【請求項12】

前記セルロースポリマーが、セルロースエステル及びセルロースエーテルのうちの１つ以上から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記セルロースポリマーが、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記セルロースポリマーが、酢酸酪酸セルロースである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記ポリマー溶液のスプレー乾燥の際の入り口温度が、前記ポリマー溶液におけるポリマーのガラス転移温度Ｔ_gよりも低い、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ポリマー溶液におけるポリマーのガラス転移温度Ｔ_gが、１００℃超である、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記溶液が、水及びアセトンを含む溶媒混合物を含む、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記溶液が、１つ以上の活性医薬化合物を含む、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記スプレー乾燥が、窒素、６０～１８０℃の入り口温度及び１００～５００ＫＰａの噴霧圧力による密閉形態下でスプレー乾燥機において実施される、請求項１１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

１つ以上の活性医薬化合物のための溶解性向上担体としての、請求項１～８のいずれか一項に記載の粒子状材料の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年６月２５日に出願された、英国特許出願第１９０９１３７．０号に関し、当該出願の優先権を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、多孔質粒子、特に、限定はされないが、薬物化合物の溶解性を向上させ及び／または持続放出性もしくは徐放性の医薬組成物を提供するためにかかる化合物のための担体または吸着剤として使用されるメソ多孔質粒子に関する。

【背景技術】

【0003】

ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’ｓ ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ ｉｎｄｕｓｔｒｙ（２０１７）によると、薬物は、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）の４つのカテゴリー：高溶解性、高浸透性（ＢＣＳ Ｉ）；低溶解性、高浸透性（ＢＣＳ ＩＩ）；高溶解性、低浸透性（ＢＣＳ ＩＩＩ）；及び低溶解性、低浸透性（ＢＣＳ ＩＶ）；のうちの１つに分類され得る。薬物物質は、最も高い用量が、３７±１℃の温度において、１．０～６．８のｐＨ範囲の２５０ｍＬの水性媒体、例えば、０．１Ｎ ＨＣｌまたは酵素なしの疑似胃酸；ｐＨ４．５緩衝剤；ｐＨ６．８緩衝剤または酵素なしの疑似腸液に可溶でないとき、「難溶性薬物」とされる。

【0004】

経口投与後、薬物は、腸粘膜を横断して体循環に吸収されて治療作用を発揮するために、胃腸液に溶解しなければならない。低溶解性薬物（ＢＣＳ ＩＩ及びＩＶ）の製剤開発は、これらの薬物が吸収されにくく、通常は、その後に低くかつ可変の経口バイオアベイラビリティを示すため、大きな課題に直面する（Ｂｏｓｓｅｌｍａｎｎ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，「Ｒｏｕｔｅ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｏｒｌｙ Ｗａｔｅｒ－Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ」，Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ，２０１２，ｐｐ．１－２６）。市場における薬物の４０％超は、低溶解性を有するＢＣＳクラスＩＩまたはＩＶにある。新規化学物質は、市販品と比較してさらに溶解性が低く、パイプラインにおける薬物候補のうちの予測で最大７０～９０％が、低溶解性に悩まされている（Ｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ、２０１８、２９，ｐｐ．９３９－９５２）。

【0005】

低溶解性の問題は、これまで、固体分散系、サイズ低減、塩形成、より高度に可溶性のプロドラッグの使用、及びリポソームの使用を含めた可溶化技術を使用して対処されてきた。これらの技術の中でも、固体分散系は、難溶性薬物の溶解性の向上のためにますます利用される傾向にある。固体分散系は、いわゆる「アモルファス化」効果に主に基づいているため、結晶性薬物が、固体担体に吸着したときにアモルファス形態に変換され、これが、元の結晶性形態と比較して優れた溶解性を示す。メソ多孔質材料（２～５０ｎｍの平均細孔径を有する多孔質材料）は、調整可能な細孔径及び高い表面積に起因して薬物のアモルファス化に高度に有効な担体とされている。さらに、このアプローチは、様々な化学構造を有する既存の難溶性薬物及びパイプラインにおける薬物候補に広く適用可能である（Ｉｂｉｄ．Ｂｏｓｓｅｌｍａｎｎ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ；Ｃｈｏｕｄｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４，「Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ Ｓｉｌｉｃａ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ－Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．６６５－６９３；Ｌａｉｔｉｎｅｎ ｅｔａｌ．，２０１４，「Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ」，Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ－Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．３５－９０；Ｒｉｉｋｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１８．「Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ－ｒｅｃｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ」，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，５３６（１），１７８－１８６）。

【0006】

ナノメートルスケールの細孔径内での薬物分子の空間的制限は、薬物の結晶化を防止し、薬物のアモルファス状態を維持する。この結果として、薬物溶解性及び後の溶解の有意な向上が、高度に可溶性のアモルファス形態の達成に起因して達成され得る（Ｇａｒｃｉａ－Ｂｅｎｎｅｔｔ Ａ．，Ｆｅｉｌｅｒ、Ａ．，２０１４，「Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ＡＳＤ： Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ」，Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｓｏｌｉｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ－Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｐｐ．６３７－６６３；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１７、「Ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ」，Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｏｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．６９９－７４９）。

【0007】

薬物送達目的で使用される現在のメソ多孔質材料は、メソ多孔質シリカをベースとしており、Ｍｏｂｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎで発見されており（Ｋｒｅｓｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９９２，「Ｏｒｄｅｒｅｄ ｍｅｓｏｐｏｒｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｅｖｅｓ ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ ｂｙ ａ ｌｉｑｕｉｄ－ｃｒｙｓｔａｌ ｔｅｍｐｌａｔｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」，Ｎａｔｕｒｅ，３５９，ｐｐ．７１０－７１２）、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．によって販売されているＳｉｌｓｏｌ（ＲＴＭ）及びＳｙｌｏｉｄ（ＲＴＭ）を含む。メソ多孔質材料の合成は、鋳型剤（細孔形成剤）、例えば、界面活性剤鋳型、結晶鋳型、ポリマー性鋳型またはエマルジョン鋳型を主に利用して、得られる固体材料においてメソ孔を形成する。細孔形成を容易にするために鋳型剤を使用することにより、様々なメソ多孔質材料、例えば、メソ多孔質シリカ及びアルミニウムを生成することに成功したことが証明されている。しかし、鋳型剤を使用するプロセスは、高温の後処理に起因して複雑でありかつ時間がかかるため、重要な問題がある（Ｎａｎｄｉｙａｎｔｏ ＆ Ｏｋｕｙａｍａ、２０１１，「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｓｐｒａｙ－ｄｒｙｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ： Ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｎａｎｏｍｅｔｒｅ ｔｏ ｓｕｂｍｉｃｒｏｍｅｔｅｒ ｓｉｚｅ ｒａｎｇｅｓ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｗｄｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ．１－１９）。少なくともこの理由で、薬物送達用途のためのメソ多孔質シリカ材料の現在の市場価値は、ｋｇ当たり数千ユーロの範囲であり、これは、薬物負荷後の完成した剤形のコストを大幅に増加させる。無機メソ多孔質材料、例えば、メソ多孔質シリカはまた、薬物の安定性の問題を潜在的に引き起こす不純物、例えば、固有の微量金属及び強アルカリ性／酸性残余物の存在にも悩まされる。

【0008】

さらに、既存のメソ多孔質材料は、アモルファス化を通して薬物分子の増加した溶解性を付与するが、当然の結果として、薬物は、組成物が取り込まれた後に体内においてメソ多孔質担体から迅速に放出される。これにより、用途は長い半減期の薬物に限定され、または、短い半減期の薬物が組み込まれるときには頻繁な投与が必要とされ、このことは、患者コンプライアンスの問題につながる。

【0009】

難溶性薬物の溶解性の向上を付与する改良された薬物送達ビヒクル、及び、さらなる利益、例えば、短い半減期の薬物との適合性を提供し得るビヒクルが必要とされている。

【0010】

本発明は、上記の考慮事項の観点から考案されたものである。

【発明の概要】

【0011】

最も一般的には、本発明は、薬物化合物の担体または吸着剤としての使用のための多孔質粒子に関する。

【0012】

本発明の第１態様によると、多孔質ポリマー性粒子を含む粒子状材料であって、平均細孔径が２～５０ｎｍであり、多孔質ポリマー性粒子が、１００μｍ未満の体積平均粒径Ｄ［４，３］を有し、ポリマー溶液をスプレー乾燥することによって得られるまたは得られ得る上記材料が提供される。

【0013】

いくつかの実施形態において、多孔質ポリマー性粒子を含む粒子状材料であって、多孔質ポリマー性粒子が、２～５０ｎｍの平均細孔径を有する複数の細孔を含んでおり、多孔質ポリマー性粒子が、１００μｍ未満の体積平均粒径Ｄ［４，３］を有し、ポリマー溶液をスプレー乾燥することによって得られるまたは得られ得る上記材料が提供される。

【0014】

多孔質ポリマー性粒子、より詳細には、２～５０ｎｍの平均細孔径を有する細孔を含むメソ多孔質ポリマー性粒子は、スプレー乾燥によって生成される。細孔は、広範な活性医薬化合物（薬物化合物）の吸着及びアモルファス化を容易にするサイズのものであり、これにより、粒子の細孔内に吸着されたときに化合物を溶解しにくい結晶相からより溶解しやすいアモルファス相に変換することによって化合物の溶解性を改良する。

【0015】

本発明は、ゆえに、難溶性薬物化合物に特に適用可能であり、その溶解性は、化合物を本発明のポリマー性粒子に吸着させることによって向上され得る。ある特定の薬物化合物では、粒子状材料が、粒子に負荷された化合物の見かけの溶解性を遊離化合物に対して約１０倍増加させ得る。ポリマー性粒子は、鋳型剤、界面活性剤または他の複雑な製造もしくは精製技術を必要とすることなく簡潔なスプレー乾燥手順によって生成され得、これにより、既存の無機メソ多孔質材料、例えば、メソ多孔質シリカに対して低コストな代替を付与する。加えて、本発明のポリマー性粒子は、無機メソ多孔質材料とは異なり、薬物安定性を損ない得るいずれの微量金属または強アルカリ性／酸性残余物も含有しない。

【0016】

本発明の第２態様によると、１つ以上の活性医薬化合物が負荷された第１態様による粒子状材料を含む医薬組成物が提供される。

【0017】

本発明の第３態様は、治療に使用される、第２態様による医薬組成物である。

【0018】

本発明の第４態様は、ヒトまたは動物の体の処置の方法であって、治療有効量の第２態様による医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、上記方法である。

【0019】

本発明の第５態様は、粒子状材料を製造する方法であって、ポリマー溶液をスプレー乾燥することを含み、粒子状材料が多孔質ポリマー性粒子を含んでおり、平均細孔径が、２～５０ｎｍであり、多孔質ポリマー性粒子が１００μｍ未満の体積平均径Ｄ［４，３］を有する、上記方法である。

【0020】

本発明の第６態様は、１つ以上の活性医薬化合物のための溶解性向上担体としての、第１態様による粒子状材料の使用である。

【0021】

本発明の別の態様によると、多孔質ポリマー性粒子を含む粒子状材料であって、平均細孔径が２～５０ｎｍであり、多孔質ポリマー性粒子が、１００μｍ未満の体積平均粒径Ｄ［４，３］を有する、上記材料が提供される。いくつかの実施形態において、上記材料は、ポリマー溶液をスプレー乾燥することによって得られるまたは得られ得る。

【0022】

本明細書において使用されているとき、用語「多孔質」は、粒子の表面に開放細孔を含む粒子を表す。粒子はまた、粒子のバルクを通った細孔のネットワークの部分としてさらなる細孔を含んでいてもよい。用語「メソ多孔質」は、（ＩＵＰＡＣ定義により）２～５０ｎｍの平均細孔径を有する表面細孔を含有する粒子を表す。

【0023】

本明細書において使用されているとき、用語「平均細孔径」は、例えば、細孔径分析装置、例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｎｏｖａ４２００ｅを使用してＢＪＨ（Ｂａｒｒｅｔｔ－Ｊｏｙｎｅｒ－Ｈａｌｅｎｄａ）理論の下で気体吸着ポロシメトリーによって測定される平均細孔径を表す（例えば、２００６のＩＳＯ１５９０１－２－「Ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｒｏｓｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｂｙ ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ－Ｐａｒｔ ２： Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｅｓｏｐｏｒｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｏｒｅｓ ｂｙ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ」における方法に準拠している）。本明細書における平均細孔径は、細孔形状が円筒状であると仮定することにより、合計細孔容積及び比表面積から算出される。合計細孔容積は、全ての細孔が次いで液体窒素で充填されると仮定することにより、０．９５の相対圧力Ｐ／Ｐ₀において吸着される窒素量から見積もられ得る。比表面積は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）法（Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，２００９，Ｎｏｖａ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｍａｎｕａｌ ｖｅｒｓｉｏｎ １１．０２）によって求められ得る。

【0024】

例えば、円筒状の細孔形状として、平均細孔径が
平均細孔径＝４Ｖ／Ｓ
式中、Ｖは、細孔に含まれる液体窒素の体積であり、Ｓは、多孔質ポリマー性粒子の比表面積である
として表され得る。

【0025】

本明細書における用語「難溶性」は、用語「控えめに可溶性」、「わずかに可溶性」、「非常にわずかに可溶性」及び「事実上不溶性」を包含するように概して使用されており、これらは－Ｐａｒｔ ＩＩＩ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｎｏｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＢＰ）２０１９ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ）９^thの溶解性のセクションにおいて以下のように定義されている：
控えめに可溶性：１５～２５℃の間の温度で１ｇの物質を溶解するのに３０～１００ｍＬの水性媒体が必要とされる。
わずかに可溶性：１５～２５℃の間の温度で１ｇの物質を溶解するのに１００～１０００ｍＬの水性媒体が必要とされる。
非常にわずかに可溶性：１５～２５℃の間の温度で１ｇの物質を溶解するのに１０００～１０，０００ｍＬの水性媒体が必要とされる。
事実上不溶性：１５～２５℃の間の温度で１ｇの物質を溶解するのに＞１０，０００ｍＬの水性媒体が必要とされる。

【0026】

本発明の第１態様は、多孔質ポリマー性粒子を含む粒子状材料、より詳細には、メソ多孔質ポリマー性粒子である。

【0027】

多孔質ポリマー性粒子は、１００μｍ未満の体積平均粒径、Ｄ［４，３］（Ｄ_4,3とも表される）を有する。いくつかの実施形態において、Ｄ［４，３］は、９５μｍ未満、例えば、９０μｍ未満、８５μｍ未満、８０μｍ未満、７５μｍ未満、７０μｍ未満、６５μｍ未満、６０μｍ未満、５５μｍ未満または５０μｍ未満である。Ｄ［４，３］は、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ３０００を使用して、２００９のＩＳＯ１３３２０の方法を使用して、当業者に公知の技術、例えば、レーザー回折技術を使用することによって測定されてよい。

【0028】

いくつかの実施形態において、多孔質ポリマー性粒子は、少なくとも５μｍ、例えば、少なくとも１０μｍ、少なくとも１５μｍ、少なくとも１６μｍ、少なくとも１７μｍ、少なくとも１８μｍ、少なくとも１９μｍまたは少なくとも２０μｍのＤ［４，３］を有する。いくつかの実施形態において、粒子は、５～１００μｍ、例えば、５～９０μｍ、５～８０μｍ、１０～８０μｍ、１０～７０μｍ、１５～７０μｍ、１５～６０μｍまたは２０～６０μｍのＤ［４，３］を有する。

【0029】

多孔質固体の多孔率特性を説明するのに使用され得る多くの重要なパラメータ、例えば、比表面積、細孔容積、平均細孔径、及び細孔径分布が存在する（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｒｏｕｓ Ｓｏｌｉｄｓ，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．８，ｐｐ．１７３９－１７５８，１９９４）。

【0030】

材料の粒子は、例えば、細孔径分析装置、例えばＱｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｎｏｖａ４２００ｅを使用してＢＪＨ（Ｂａｒｒｅｔｔ－Ｊｏｙｎｅｒ－Ｈａｌｅｎｄａ）理論の下で気体吸着ポロシメトリーによって測定される、２～５０ｎｍの平均細孔径（例えば、平均表面細孔径）を有する（例えば、２００６のＩＳＯ１５９０１－２－「Ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｒｏｓｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｂｙ ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ－Ｐａｒｔ ２： Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｅｓｏｐｏｒｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｏｒｅｓ ｂｙ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ」における方法に準拠している）。

【0031】

上記で説明されているように、円筒状の細孔形状として、平均細孔径が
平均細孔径＝４Ｖ／Ｓ
式中、Ｖは、細孔に含まれる液体窒素の体積であり、Ｓは、ＢＥＴ理論によって求められる多孔質ポリマー性粒子の比表面積である
として表され得る。

【0032】

いくつかの実施形態において、平均細孔径は、２～４５ｎｍ、例えば、２～４０ｎｍ、２～３５ｎｍ、２～３０ｎｍ、５～４５ｎｍ、５～４０ｎｍ、５～３５ｎｍ、５～３０ｎｍ、１０～４５ｎｍ、１０～４０ｎｍ、１０～３５ｎｍまたは１０～３０ｎｍである。

【0033】

材料の粒子における細孔の容積（例えば、表面細孔容積）は、０．１０ｃｍ³／ｇ超、例えば、０．１５ｃｍ³／ｇ超、０．２０ｃｍ³／ｇ超、０．２５ｃｍ³／ｇ超、または０．３０ｃｍ³／ｇ超であってよい。いくつかの実施形態において、細孔の容積は、０．１０～０．５０ｃｍ³／ｇ、例えば、０．１０～０．４５ｃｍ³／ｇ、０．１０～０．４０ｃｍ³／ｇ、０．１５～０．４５ｃｍ³／ｇ、０．１５～０．４０ｃｍ³／ｇ、０．２０～０．４５ｃｍ³／ｇ、０．２０～０．４０ｃｍ³／ｇまたは０．２５～０．４０ｃｍ³／ｇであってよい。細孔容積は、平均細孔径を測定するのに使用されるのと同じ技術、すなわち、例えば、細孔径分析装置、例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｎｏｖａ４２００ｅを使用してＢＪＨ（Ｂａｒｒｅｔｔ－Ｊｏｙｎｅｒ－Ｈａｌｅｎｄａ）理論の下で気体吸着ポロシメトリーによって測定されてよい（例えば、２００６のＩＳＯ１５９０１－２－「Ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｒｏｓｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｂｙ ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ－Ｐａｒｔ ２： Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｅｓｏｐｏｒｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｏｒｅｓ ｂｙ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ」における方法に準拠している）。

【0034】

いくつかの実施形態において、材料は、１０ｍ²／ｇ超、例えば、１５ｍ²／ｇ超、２０ｍ²／ｇ超、２５ｍ²／ｇ超、３０ｍ²／ｇ超、３５ｍ²／ｇ超、または４０ｍ²／ｇ超の比表面積を有する。いくつかの実施形態において、材料は、最大７０ｍ²／ｇ、例えば、最大６５ｍ²／ｇ、最大６０ｍ²／ｇ、最大５５ｍ²／ｇまたは最大５０ｍ²／ｇの比表面積を有する。いくつかの実施形態において、材料は、１０～７０ｍ²／ｇ、例えば、１５～７０ｍ²／ｇ、１５～６５ｍ²／ｇ、１５～６０ｍ²／ｇ、２０～６０ｍ²／ｇ、２０～５５ｍ²／ｇ、２５～５５ｍ²／ｇ、３０～５５ｍ²／ｇ、３５～６０ｍ²／ｇ、３５～５５ｍ²／ｇまたは４０～５０ｍ²／ｇの比表面積を有する。比表面積は、平均細孔径を測定するのに使用されるのと同じ技術、すなわち、例えば、細孔径分析装置、例えば、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｎｏｖａ４２００ｅを使用してＢＪＨ（Ｂａｒｒｅｔｔ－Ｊｏｙｎｅｒ－Ｈａｌｅｎｄａ）理論の下で気体吸着ポロシメトリーによって測定されてよい（例えば、２０１０のＩＳＯ９２７７における方法に準拠している）。

【0035】

細孔径分布は、細孔径に対する細孔容積の分布である（ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，２０１４）。メソ孔径の算出は、ケルビン方程式から始まる細孔充填のケルビンモデルを使用してＢａｒｒｅｔｔ、Ｊｏｙｎｅｒ ａｎｄ Ｈａｌｅｎｄａ（ＢＪＨ）の方法を使用して実施される：

【数1】

式中、Ｒは、一般気体定数であり、Ｔは、温度であり、ｒ₁及びｒ₂は、細孔における液体メニスカスの主曲率半径であり、（ｐ／ｐ⁰）は、凝縮が生じる相対圧力であり、σ^lgは、液体凝縮物の表面張力であり、ｖ¹は、そのモル体積である。このアプローチは、細孔が円筒状でありかつメニスカスが半球状である（ｒ₁＝ｒ₂）細孔形状のモデルを仮定して、細孔径を求めるのに使用されてよい。

【0036】

ケルビン方程式の再配列及び２／ｒ_kによる主曲率半径項の置き換えにより：

【数2】

式中、ｔ_kは、多くの場合、ケルビン半径と称される
を与える。

【0037】

円筒状細孔の細孔半径がｒ_Pであり、細孔壁に既に吸着されている層の厚さについて補正を加えると：
ｒ_p＝ｒ_K＋２ｔ
であり、そのため、細孔径Ｄが：
Ｄ＝ｒ_K＋ｔ
によって与えられる。

【0038】

細孔径分布（細孔径に対する細孔容積の分布）は、ｄＶ／ｄＤ対Ｄ、すなわち、ｙ軸における微分細孔容積のプロット対ｘ軸における細孔径として、通常、グラフによって表される。粒径の変動が大きい場合には、ｙ軸の可変値がｄＶ／ｄ（ｌｏｇＤ）によって置き換えられてよい。ｄＶ／ｄＤの単位は（ｃｍ³／ｇ）／ｎｍであり、細孔容積密度を表している。ｄＶ／ｄＤ対Ｄのプロットでは、任意の２つの細孔径間の曲線下でのピーク面積が、比細孔径間隔についての部分的な比細孔容積に比例する。

【0039】

ＢＪＨ理論の下での細孔容積、細孔径及び細孔径分布の決定は、２００６のＩＳＯ１５９０１－２－「Ｐｏｒｅ ｓｉｚｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｒｏｓｉｔｙ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｂｙ ｍｅｒｃｕｒｙ ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ ａｎｄ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ－Ｐａｒｔ ２： Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍｅｓｏｐｏｒｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｏｒｅｓ ｂｙ ｇａｓ ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ」における方法に準拠してなされてよい。

【0040】

いくつかの実施形態において、材料は、０．５～１００ｎｍ、例えば、０．５～９５ｎｍ、０．５～９０ｎｍ、０．５～８５ｎｍ、０．５～８０ｎｍ、１～１００ｎｍ、１～９５ｎｍ、１～９０ｎｍ、１～８５ｎｍ、１～８０ｎｍ、１～７５ｎｍ、１～７０ｎｍ、２～１００ｎｍ、２～９５ｎｍ、２～９０ｎｍ、２～８５ｎｍ、２～８０ｎｍ、２～７５ｎｍまたは２～７０ｎｍの細孔径分布を有する。すなわち、細孔は、上記範囲のうちの１つの範囲内にある径を有していてよい。

【0041】

本明細書に記載されている粒子の細孔の特性、例えば、細孔容積、平均細孔径及び細孔径分布は、表面細孔（すなわち、材料内の粒子の表面における開放細孔）に関係している。粒子はまた、これにもかかわらず、スプレー乾燥プロセスの際に形成される内部（閉鎖または開放）細孔を含み得るが、当業者は、かかる内部閉鎖細孔が、表面分析技術、例えば、ＢＥＴまたはＢＪＨ分析を使用して測定され得ないことを理解する。

【0042】

いくつかの実施形態において、多孔質ポリマー性粒子は、内部及び外部の両方の細孔を含み、これらは、例えばＳＥＭ画像の評価によって確認され得る。理論によって拘束されることを望まないが、外部（表面）細孔は、薬物種が薬物負荷プロセスの際に粒子の内側を通過してこれに移動して、生体液との接触の際に粒子からの薬物の放出を容易にするゲートウェイとして作用するとされている。また、内部メソ多孔質ネットワークの存在は、結晶性薬物化合物が低エネルギーの結晶性形態と比較して優れた溶解性を示す高エネルギーのアモルファス形態に変換される「アモルファス化」効果を向上させるともされている。

【0043】

粒子は、ポリマー性粒子、すなわち、１つ以上のポリマー性材料を含むまたはこれからなる粒子である。いくつかの実施形態において、粒子は、１つ以上の生体適合性ポリマー性材料、すなわち、医学用途に承認されているポリマー性材料を含むまたはこれからなる。いくつかの実施形態において、粒子は、１つ以上のセルロースポリマーを含むまたはこれからなる。セルロースポリマーは、セルロースの誘導体であるポリマー、例えば、セルロースの側鎖の化学的修飾によって得られるポリマーである。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、セルロースエステル及びセルロースエーテルのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースのうちの１つ以上から選択される。いくつかの実施形態において、粒子は、酢酸酪酸セルロースを含むまたはこれからなる。いくつかの実施形態において、粒子は、エチルセルロースを含むまたはこれからなる。セルロースポリマーは、ｉｎ ｖｉｖｏ投与を安全にするその生体適合性、及び、細孔形成を容易にする高いガラス転移温度に起因して好ましい。

【0044】

いくつかの実施形態において、粒子は、単一タイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、単一タイプのポリマーを含み、当該ポリマーは、セルロースの誘導体である。いくつかの実施形態において、粒子は、単一タイプのポリマーを含み、当該ポリマーは、セルロースエステル及びセルロースエーテルから選択される。いくつかの実施形態において、粒子は、単一タイプのポリマーを含み、当該ポリマーは、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。いくつかの実施形態において、粒子は、単一タイプのポリマーを含み、当該ポリマーは、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選択される。

【0045】

他の実施形態において、粒子は、２つ以上の異なるタイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、２つの異なるタイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、セルロースの誘導体からそれぞれ独立して選択される２つ以上の異なるタイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、セルロースエステル及びセルロースエーテルからそれぞれ独立して選択される２つ以上の異なるタイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからそれぞれ独立して選択される２つ以上の異なるタイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからそれぞれ独立して選択される２つ以上の異なるタイプのポリマーを含む。いくつかの実施形態において、粒子は、第１ポリマーがエチルセルロースであり、第２ポリマーが酢酸酪酸セルロースである、２つの異なるタイプのポリマーを含む。

【0046】

２つ以上の異なるタイプのポリマーが、スプレー乾燥される溶液内、これにより、最終のポリマー性粒子内に含まれることにより、粒子の特性、例えば、細孔形態を、２つ以上のポリマーの相対量を変動することによって適合させることが可能になる。

【0047】

当業者によって理解されるように、スプレー乾燥されて多孔質粒子を作り出す溶液中のポリマーは、多孔質粒子自体を形成する同ポリマーであり、そのため、粒子におけるポリマーの性質の、本明細書におけるいずれの考察も、溶液中のポリマーに等しく適用され、逆もまた然りである。

【0048】

いくつかの実施形態において、粒子は、１５～５０重量％のブチリル含量、１～３０重量％のアセチル含量及び０．５～５重量％のヒドロキシル含量を有する酢酸酪酸セルロースを含むまたはこれからなる。好適な酢酸酪酸セルロースポリマーは、当業者に公知であり、例えば、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されている。

【0049】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、少なくとも６０℃、または６０℃超のガラス転移温度（Ｔ_g）を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーは、少なくとも６５℃、例えば、少なくとも７０℃、少なくとも７５℃、少なくとも８０℃、少なくとも８５℃、少なくとも９０℃、少なくとも９５℃、または少なくとも１００℃、例えば、１００℃超のガラス転移温度を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーは、６０～２００℃、例えば、６５～２００℃、７０～２００℃、７５～２００℃、８０～２００℃、８５～２００℃、９０～２００℃、１００～２００℃、１００～１９５℃、１００～１９０℃、１００～１８５℃、１００～１８０℃、１００～１７５℃、１００～１７０℃または１００～１６５℃のガラス転移温度を有する。かかるガラス転移温度は、高温に耐えることができ、また、内部細孔構造を修飾することなくスプレー乾燥の際のポリマーからの溶媒の拡散を可能にし得る熱的に安定なポリマーを付与するため、好ましい。

【0050】

いくつかの実施形態において、スプレー乾燥の際の入り口温度は、ポリマー溶液におけるポリマーのガラス転移温度Ｔ_gよりも低い。このようにして、細孔形成が容易になり、正確なサイズのメソ孔の形成が促進される。入り口温度よりも高いＴ_gを有するポリマーは、良好な熱的安定性を有し、高温に耐えることができ、また、内部細孔構造を修飾することなくポリマーからの溶媒の拡散を可能にし得る。いくつかの実施形態において、ポリマーが、少なくとも１００℃、または１００℃超のガラス転移温度（Ｔ_g）を有するため、入り口温度がポリマーのＴ_g未満のままであることを確実にしながら（すなわち、スプレー乾燥機の入り口温度が少なくとも最大１００℃であってよい）、より適応性のあるスプレー乾燥機の入り口温度を付与する。

【0051】

いくつかの実施形態において、ポリマーの重量平均分子量（Ｍ_w）は、１０，０００～１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、２０，０００～９００，０００ｇ／ｍｏｌ、２５，０００～８００，０００ｇ／ｍｏｌ、３０，０００～７００，０００ｇ／ｍｏｌ、４０，０００～６００，０００ｇ／ｍｏｌまたは５０，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌである。

【0052】

いくつかの実施形態において、ポリマーの数平均分子量（Ｍ_n）は、５，０００～５００，０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、６，０００～４５０，０００ｇ／ｍｏｌ、７，０００～４００，０００ｇ／ｍｏｌ、８，０００～３００，０００ｇ／ｍｏｌ、９，０００～２００，０００ｇ／ｍｏｌまたは１０，０００～１００，０００ｇ／ｍｏｌである。

【0053】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、９０，０００～４５０，０００のＭ_wを有するエチルセルロースである。

【0054】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、３０，０００～４０，０００のＭ_nを有する酢酸セルロースである。

【0055】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、３０，０００～７０，０００のＭ_nを有する酢酸酪酸セルロースである。

【0056】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、セルロース誘導体ポリマーであり、ＡＳＴＭ Ｄ１３４３（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｙ Ｂａｌｌ－Ｄｒｏｐ）によって測定される０．３５～１２０ｃｐｓの粘度を有する。

【0057】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、セルロース誘導体ポリマーであり、ＡＳＴＭ Ｄ１３４３（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｙ Ｂａｌｌ－Ｄｒｏｐ）によって測定される０．３５～１２０ｃｐｓの粘度、及び、少なくとも６０℃のガラス転移温度を有する。

【0058】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、セルロース誘導体ポリマーであり、ＡＳＴＭ Ｄ１３４３（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｂｙ Ｂａｌｌ－Ｄｒｏｐ）によって測定される０．３５～１２０ｃｐｓの粘度を有し、スプレー乾燥の際の入り口温度は、ポリマーのガラス転移温度Ｔ_gよりも低い。

【0059】

本発明の別の態様は、第１態様による粒子状材料及び１つ以上の活性医薬化合物を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、表面細孔内を含めた、粒子の表面に吸着される。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、ポリマー及び１つ以上の活性医薬化合物の両方を含むスプレー乾燥用溶液を付与することによって、粒子の内部構造内、例えば、内部細孔内に含まれる。これにより、組成物の取り込み後にｉｎ ｖｉｖｏで１つ以上の活性医薬化合物の持続放出（または徐放）を付与する医薬組成物を付与することができるため、当該１つ以上の活性医薬化合物が、即時放出を防止する粒子の構造内に少なくとも部分的に捕捉される。

【0060】

粒子の表面細孔が２～５０ｎｍの平均細孔径を有するため、細孔内で粒子の表面に吸着された１つ以上の活性医薬化合物がアモルファス相内にあって（すなわち、これらがアモルファス化されて）、１つ以上の活性医薬化合物の溶解性を増加させる。本発明の材料は、これにより、活性医薬化合物の溶解性を向上させる手段を付与して、例えば、難溶性活性医薬化合物の溶解性を向上させる。

【0061】

いくつかの実施形態において、活性医薬化合物は、表面細孔内のみに位置しており、すなわち、粒子の内部構造内に位置しておらず、これは、ポリマー溶液のスプレー乾燥後に粒子に活性医薬化合物を後負荷することによって達成され得る。例えば、粒子は、１つ以上の活性医薬化合物の溶液または懸濁液に浸漬されていてよい。

【0062】

いくつかの実施形態において、医薬組成物における１つ以上の活性医薬化合物は、本明細書において定義されている１つ以上の難溶性活性医薬化合物から選択される。かかる化合物の溶解性は、スプレー乾燥の際に生成されるメソ多孔質粒子への負荷によって増加する。

【0063】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、１００ｇ／ｍｏｌ～１０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、１００ｇ／ｍｏｌ～９００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～８００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～７００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～６００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～５００ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ～４５０ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ～４００ｇ／ｍｏｌまたは２００ｇ／ｍｏｌ～４００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する分子種から選択される。

【0064】

組成物に存在していてよい化合物の非限定例として、心臓脈管薬、例えば、フェロジピン、テルミサルタン、バルサルタン、カルベジロール、ニフェジピン、ニモジピン及びカプトプリル；脂質低下薬、例えば、ロバスタチン、フェノフィブラート及びエゼチミブ；抗ウイルス薬、例えば、アタザナビル及びリトナビル；鎮痛薬、例えば、イブプロフェン、メロキシカム、ケトプロフェン、アセクロフェナク、セレコキシブ、インドメタシン、フェニルブタゾン及びフルルビプロフェン；抗真菌薬、例えば、イトラコナゾール、グリセオフルビン及びケトコナゾール；抗てんかん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン及びルフィナミド；抗がん剤、例えば、カンプトテシン、ダナゾール及びパクリタキセル；ならびに他の難溶性薬物、例えば、グリベンクラミド、シクロスポリン、シンナリジン、フロセミド及びジアゼパムが挙げられる。これらの化合物の１つまたは２つ以上の組み合わせが存在していてよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、フロセミド、イブプロフェン及びフェロジピンのうちの１つ以上から選択される。

【0065】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、第１態様による粒子状材料及び１つ以上の活性医薬化合物からなる。換言すると、組成物は、第１態様による粒子状材料及び１つ以上の活性医薬化合物のみを含有し得る。このことは、活性医薬化合物のアモルファス化または活性を妨げ得るさらなる添加剤が存在しないことを確実にし得る。

【0066】

医薬組成物は、第１態様による粒子状材料を含む粉末を含む粉末形態であってよい。かかる粉末状の医薬組成物は、薬学的剤形、例えば、錠剤（錠剤化プロセスによって調製され得る）または硬質カプセル（カプセル充填プロセスによって調製され得る）の調製において有用な中間体を付与する。

【0067】

医薬組成物は、１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、例えば、１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２９％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２７％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２６％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗまたは１５重量％～２５重量％の薬物負荷で１つ以上の活性医薬化合物を含んでいてよい。本明細書において、「％ｗ／ｗ」は、粒子状材料単独の量に対しての化合物の量を指す。例えば、（１０５ｇの合計組成物質量について）１００ｇのポリマー性粒子に負荷された５ｇの活性医薬化合物を含む組成物は、５％ｗ／ｗの薬物負荷を有する。

【0068】

本発明の粒子状材料は、ポリマー溶液をスプレー乾燥することによって得られまたは得られ得る。いくつかの実施形態において、本発明の粒子状材料は、ポリマー溶液をスプレー乾燥することによって得られる。

【0069】

ポリマーまたは溶液内のポリマーの選択肢及び優先傾向は、ポリマー性粒子を構成するポリマー（複数可）に関連して上記に記載されている通りである。そのため、例えば、ポリマー溶液は、セルロースポリマーを含んでいてよい。

【0070】

溶液は、溶媒及び１つ以上のポリマーを含む。溶媒は、単一の溶媒または溶媒混合物であってよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、溶媒混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は、水及び有機溶媒、例えば、極性有機溶媒の混合物である。

【0071】

いくつかの実施形態において、溶媒は、第１溶媒及び第２溶媒の混合物であり、第１溶媒が、１つ以上のポリマーが可溶性である溶媒であり、第２溶媒が、１つ以上のポリマーが難溶性または不溶性である溶媒であり、ここで、「可溶性」は、２５℃において１０ｍＬの溶媒中に少なくとも１ｇの１つ以上のポリマーが可溶性であることを示しており、「難溶性」は、２５℃において１０ｍＬの溶媒中に１ｇ未満の１つ以上のポリマーが可溶性であることを示しており、「不溶性」は、２５℃において１０ｍＬの溶媒中に非常に少量の１つ以上のポリマーが可溶性であるまたは１つ以上のポリマーが可溶性でないことを示している。１つ以上のポリマーが可溶性である第１溶媒及び１つ以上のポリマーが難溶性である第２溶媒のかかる混合物は、スプレー乾燥されたメソ多孔質ポリマー性粒子において特に良好な細孔形態を付与し、吸着された化合物のアモルファス化及び溶解性のさらなる改良を与えることが見出された。

【0072】

いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも１０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも５％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも２０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも５％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも５０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも５％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも６０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも５％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも６０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも５％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも８０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも５％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。

【0073】

いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、７５～９５％ｖ／ｖの第１溶媒及び５～２５％ｖ／ｖの第２溶媒、例えば、８０～９０％ｖ／ｖの第１溶媒及び１０～２０％ｖ／ｖの第２溶媒を含む。

【0074】

いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、第１及び第２溶媒からなる。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、少なくとも８０％ｖ／ｖの第１溶媒及び少なくとも１０％ｖ／ｖの第２溶媒からなる。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、おおよそ８０％ｖ／ｖの第１溶媒及びおおよそ２０％ｖ／ｖの第２溶媒からなる。いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、７５～９５％ｖ／ｖの第１溶媒及び５～２５％ｖ／ｖの第２溶媒、例えば、８０～９０％ｖ／ｖの第１溶媒及び１０～２０％ｖ／ｖの第２溶媒からなる。

【0075】

いくつかの実施形態において、第１溶媒は、アセトンであり、第２溶媒は、水である。いくつかの実施形態において、第１溶媒は、酢酸エチルであり、第２溶媒は、イソプロパノールである。

【0076】

いくつかの実施形態において、溶媒は、５０％ｖ／ｖ超、例えば、少なくとも５５％ｖ／ｖ、少なくとも６０％ｖ／ｖ、少なくとも６５％ｖ／ｖ、少なくとも７０％ｖ／ｖ、少なくとも７５％ｖ／ｖ、または少なくとも８０％ｖ／ｖの量で極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン）を含み、残りが極性プロトン性溶媒（例えば、水）である。

【0077】

いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、水及びアセトンを含むまたはこれからなる。この特定の溶媒混合物は、スプレー乾燥されたポリマー性粒子において特に良好な細孔形態を付与することが見出された。

【0078】

いくつかの実施形態において、溶媒混合物は、体積基準で８０：２０、８５：１５または９０：１０の比でアセトン及び水を含むまたはこれからなる。

【0079】

溶液は、１つ以上のポリマーを溶媒または溶媒混合物に溶解することによって調製され得る。いくつかの実施形態において、溶液は、少なくとも１％（ｗ／ｖ）のポリマー、例えば、少なくとも１．５％（ｗ／ｖ）のポリマー、少なくとも２％（ｗ／ｖ）のポリマー、または少なくとも２．５％（ｗ／ｖ）のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、溶液の残りは、溶媒である。いくつかの実施形態において、溶液は、１％（ｗ／ｖ）～２０％（ｗ／ｖ）のポリマー、例えば、１．１％（ｗ／ｖ）～１８％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．２％（ｗ／ｖ）～１５％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．３％（ｗ／ｖ）～１２％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．４％（ｗ／ｖ）～１０％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．５％（ｗ／ｖ）～１０％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．６％（ｗ／ｖ）～８％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．７％（ｗ／ｖ）～６％（ｗ／ｖ）のポリマー、１．８％（ｗ／ｖ）～５％（ｗ／ｖ）のポリマーまたは１．９％（ｗ／ｖ）～３％（ｗ／ｖ）のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、溶液は、おおよそ２％（ｗ／ｖ）のポリマーを含む。「％（ｗ／ｖ）」は、１００ｍＬの溶媒に添加されるポリマーのグラムでの重量を表すことが理解される。そのため、例えば、４ｇのポリマーが２００ｍＬの溶媒に添加されて溶液を付与するとき、溶液は、２％（ｗ／ｖ）のポリマーを含有する。

【0080】

いくつかの実施形態において、溶液は、いずれの添加剤または鋳型剤も含まない。いくつかの実施形態において、溶液は、溶媒及び溶解されたポリマーからなる。鋳型剤（「細孔形成剤」とも呼ばれる）は、多孔質材料を作り出すための方法として常套的に使用されている。しかし、本発明において、多孔質ポリマー性粒子は、鋳型剤を必要とすることなく形成される。このことは、最終生成物が、当該生成物の薬学的許容可能性に影響し得るまたは薬物化合物の吸着もしくは溶解性を妨げ得るいずれの鋳型剤による汚染も含まないことを確実にする。

【0081】

ポリマー溶液は、１つ以上のポリマーを溶媒または溶媒混合物に添加し、穏やかな混合を実施して溶解及び均一性を生じさせることによって調製され得る。いくつかの実施形態において、混合は、蒸発による溶媒損失を最少にするためにカバーのついたチャンバにおいて実施される。いくつかの実施形態において、混合は、最大５００ｒｐｍ、例えば、最大４５０ｒｐｍ、最大４００ｒｐｍ、最大３５０ｒｐｍ、最大３００ｒｐｍまたは最大２５０ｒｐｍの混合速度で磁気撹拌されることによって実施される。いくつかの実施形態において、混合は、１０℃～３０℃、例えば、１２℃～２８℃、１５℃～２５℃または１８℃～２２℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、混合は、１５～１２０分、例えば、２０～１００分、２５～９０分または３０～６０分の期間にわたって実施される。

【0082】

ポリマー溶液は、任意の活性医薬化合物の非存在下にスプレー乾燥されてメソ多孔質ポリマー性粒子を生成し得、これは、次いで、１つ以上の活性医薬化合物と後に接触されて化合物を粒子表面に吸着させ得る。しかし、他の実施形態において、ポリマー溶液は、ポリマーに加えて１つ以上の活性医薬化合物を含む。ポリマー及び１つ以上の活性医薬化合物の両方を含有する溶液は、次いでスプレー乾燥されて、１つ以上の活性医薬化合物が前負荷されたメソ多孔質粒子を生成する。

【0083】

１つ以上の活性医薬化合物へのポリマー溶液のかかる添加は、持続放出性または徐放性の医薬組成物が望まれるときに好ましくあり得る。かかる方法によって生成される粒子は、表面で吸着されるだけでなく、粒子内に埋め込まれる、例えば、粒子ポリマーマトリクス内に密に分散されるもしくは内部細孔の表面に吸着される活性医薬化合物を含有する。ｉｎ ｖｉｖｏでの粒子からのかかる活性医薬化合物の放出が妨げられることにより、活性医薬化合物が持続放出期間にわたってよりゆっくりと放出される、持続放出性または徐放性の組成物を付与する。

【0084】

理論によって拘束されることを望まないが、ポリマー及び活性医薬化合物が「共スプレー乾燥される」（すなわち、ポリマー及び活性医薬化合物の両方が、スプレー乾燥される溶液に存在する）とき、スプレー乾燥された多孔質ポリマー性粒子は、粒子の内部構造内及び粒子の表面における細孔内の両方に含有されている、より多量の活性医薬化合物を含有するとされている。これは、ポリマーのみがスプレー乾燥され、スプレー乾燥された粒子が後に活性医薬化合物と接触して粒子の表面細孔への活性医薬化合物の負荷を生じさせる「後負荷」技術の代替である。

【0085】

いくつかの実施形態において、ポリマー溶液に存在する１つ以上の活性医薬化合物の量（すなわち、ポリマー溶液の薬物負荷）は、１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、例えば、１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２９％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２７％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２６％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗまたは１５重量％～２５重量％であり、「％ｗ／ｗ」は、ポリマー単独の量に対する１つ以上の活性医薬化合物の量を指す。例えば、（１０５ｇの合計質量について）５ｇの活性医薬化合物及び１００ｇのポリマーを含むポリマー溶液は、５％ｗ／ｗの薬物負荷を有する。

【0086】

いくつかの実施形態において、溶液における１つ以上の活性医薬化合物は、１つ以上の難溶性活性医薬化合物から選択される。かかる化合物の溶解性は、スプレー乾燥の際に生成されるメソ多孔質粒子への負荷によって増加する。

【0087】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、１００ｇ／ｍｏｌ～１０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、１００ｇ／ｍｏｌ～９００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～８００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～７００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～６００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～５００ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ～４５０ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ～４００ｇ／ｍｏｌまたは２００ｇ／ｍｏｌ～４００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する分子種から選択される。

【0088】

溶液に添加され得る化合物の非限定例として、心臓脈管薬、例えば、フェロジピン、テルミサルタン、バルサルタン、カルベジロール、ニフェジピン、ニモジピン及びカプトプリル；脂質低下薬、例えば、ロバスタチン、フェノフィブラート及びエゼチミブ；抗ウイルス薬、例えば、アタザナビル及びリトナビル；鎮痛薬、例えば、イブプロフェン、メロキシカム、ケトプロフェン、アセクロフェナク、セレコキシブ、インドメタシン、フェニルブタゾン及びフルルビプロフェン；抗真菌薬、例えば、イトラコナゾール、グリセオフルビン及びケトコナゾール；抗てんかん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン及びルフィナミド；抗がん剤、例えば、カンプトテシン、ダナゾール及びパクリタキセル；ならびに他の難溶性薬物、例えば、グリベンクラミド、シクロスポリン、シンナリジン、フロセミド及びジアゼパムが挙げられる。これらの化合物の１つまたは２つ以上の組み合わせが、ポリマー溶液に溶解されていてよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、フロセミド、イブプロフェン及びフェロジピンのうちの１つ以上から選択される。

【0089】

本発明の別の態様は、粒子状材料を製造する方法であって、ポリマー溶液をスプレー乾燥することを含み、粒子状材料が多孔質ポリマー性粒子を含んでおり、平均細孔径が、２～５０ｎｍであり、多孔質ポリマー性粒子が、１００μｍ未満の体積平均径Ｄ［４，３］を有する、上記方法である。

【0090】

粒子状材料を製造する方法において、ポリマー、ポリマー溶液及び粒子状材料自体は、第１態様に関連して上記で考察されている通りである。

【0091】

いくつかの実施形態において、方法は、１つ以上のポリマーを溶媒に溶解させることを含む、ポリマー溶液を調製する予備工程を含む。溶媒及び１つ以上のポリマーは、第１態様に関して上記に記載されている通りであってよい。例えば、溶媒は、アセトン：水混合物であってよく、ポリマーは、セルロースポリマーであってよい。予備工程は、１つ以上の活性医薬化合物をポリマーと併せて溶媒に溶解することも含んでいてよい。他の実施形態において、ポリマー溶液の調製は、ポリマー及び溶媒のみの混合を含み、すなわち、溶液は、ポリマー及び溶媒のみを含有し、さらなる添加剤または賦形剤を含有しない。

【0092】

多孔質ポリマー性粒子を形成するために、上記のポリマー溶液は、スプレー乾燥プロセスに供される。かかるプロセスは当業者に周知である。

【0093】

いずれの好適なスプレー乾燥装置が、本発明の方法において使用されてもよい。

【0094】

いくつかの実施形態において、入り口温度は、６０～１７５℃、例えば、６０～１７０℃、６０～１６５℃、６０～１６０℃、６０～１５５℃、６０～１５０℃、６０～１４５℃または６０～１４０℃である。いくつかの実施形態において、入り口温度は、約１００℃である。

【0095】

いくつかの実施形態において、ポリマー溶液のスプレー乾燥の際の入り口温度は、ポリマー溶液におけるポリマーのガラス転移温度Ｔ_gよりも低い。そのため、例えば、ポリマーのガラス転移温度が１３０℃であるとき、スプレー乾燥の際の入り口温度は１３０℃未満であってよい。このように、細孔形成が容易になり、正確なサイズのメソ孔の形成が促進される。

【0096】

スプレー乾燥機は、密閉形態で操作されてよい。スプレー乾燥機は、不活性担体ガス、例えば、窒素または二酸化炭素を利用してよい。１００～５００ｋＰａ、例えば、１００～４５０ｋＰａ、１００～４００ｋＰａ、１００～３５０ｋＰａ、１００～３００ｋＰａ、１５０～２５０ｋＰａまたは約２００ｋＰａの噴霧圧力が、スプレー乾燥の際に使用されてよい。

【0097】

いくつかの実施形態において、スプレー乾燥は、窒素、６０～１８０℃の入り口温度及び１００～５００ｋＰａの噴霧圧力による密閉形態下でスプレー乾燥機において実施される。

【0098】

本発明において使用され得る好適なスプレー乾燥装置は、イナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５を備えたミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０（Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含む。

【0099】

スプレー乾燥の際に使用される具体的な流量は、スプレー乾燥機の選択及び製造のスケールに依る。上記で言及したイナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５を備えたミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０では、スプレー乾燥プロセスの際、１ｍＬ／分～１０ｍＬ／分、例えば、２ｍＬ／分～８ｍＬ／分、３ｍＬ／分～６ｍＬ／分または約５ｍＬ／分の供給流量（ポリマー溶液の流量）が使用されてよい。スプレー乾燥プロセスの際、２００Ｌ／時間～１０００Ｌ／時間、例えば、２５０Ｌ／時間～１０００Ｌ／時間、４００Ｌ／時間～８００Ｌ／時間または約６００Ｌ／時間の不活性ガス流量が使用されてよい。いくつかの実施形態において、不活性ガスは、窒素である。スプレー乾燥プロセスの際、１０ｍ³／時間～５０ｍ³／時間、例えば、１５ｍ³／時間～４５ｍ³／時間、２０ｍ³／時間～４０ｍ³／時間、２４ｍ³／時間～３５ｍ³／時間または約３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量が使用されてよい。

【0100】

スプレー乾燥装置の選択は特に限定されず、スプレー乾燥機は、例えば、所要の製造スケールに基づいて選択されてよい。パイロットスケールの製造では、より大きなスプレー乾燥機、例えば、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒスプレー乾燥機が用いられてよい。当業者は、上記で言及されている供給流量、不活性ガス（噴霧）流量及び乾燥ガス流量が、スプレー乾燥機のサイズに基づいて適宜変化すること、及び、当業者が、好適な流量を選択することができることを理解する。

【0101】

例えば、Ｎｉｒｏ Ｍｏｂｉｌｅ Ｍｉｎｏｒスプレー乾燥機では、供給流量（ポリマー溶液の流量）が１．０ｋｇ／時間～６．０ｋｇ／時間であってよく、不活性ガス（噴霧）流量が４ｋｇ／時間～２５ｋｇ／時間であってよく、乾燥ガス流量が１０ｋｇ／時間～８０ｋｇ／時間であってよい。

【0102】

スプレー乾燥の際の出口温度は、様々なプロセスパラメータ、例えば、入り口温度、供給速度及び流量の関数であるが、概して、４０～１２０℃の範囲内であってよい。

【0103】

いくつかの実施形態において、方法は、スプレー乾燥後に粒子状材料において実施される１つ以上の加工工程を含む。例えば、材料は、任意の残存溶媒を除去する１つ以上の乾燥工程に供されてよい。

【0104】

いくつかの実施形態において、方法は、スプレー乾燥された粒子状材料を１つ以上の活性医薬化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、スプレー乾燥された粒子状材料を１つ以上の活性医薬化合物の溶液（「薬物溶液」）と接触させる工程を含む。これは、１つ以上の活性医薬化合物を好適な溶媒に溶解すること、及び溶液を粒子状材料と合わせて懸濁液を作り出すことによって達成され得る。このようにして、活性医薬化合物が、粒子の表面に負荷され、すなわち、メソ孔内を含めた表面に吸着されることになる。懸濁液は、負荷効率を改良するために撹拌されてよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物が溶解される溶媒はアルコールである。いくつかの実施形態において、溶媒は、エタノールである。

【0105】

いくつかの実施形態において、薬物溶液における１つ以上の活性医薬化合物の量は、少なくとも２ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３ｍｇ／ｍＬ、少なくとも３．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４ｍｇ／ｍＬ、少なくとも４．５ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、薬物溶液における１つ以上の活性医薬化合物の量は、最大５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、最大４５ｍｇ／ｍＬ、最大４０ｍｇ／ｍＬ、最大３５ｍｇ／ｍＬ、最大３０ｍｇ／ｍＬ、最大２５ｍｇ／ｍＬまたは最大２０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、薬物溶液における１つ以上の活性医薬化合物の量は、２～５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、２～４０ｍｇ／ｍＬ、２～３０ｍｇ／ｍＬ、５～２０ｍｇ／ｍＬ、５～１５ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬである。

【0106】

いくつかの実施形態において、薬物溶液における薬物負荷は、１％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、例えば、１％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２９％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２８％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２７％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２６％ｗ／ｗ、２％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～４０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３５％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～３０％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗ～２５％ｗ／ｗまたは１５重量％～２５重量％であり、「％ｗ／ｗ」は、薬物溶液に添加された粒子状材料単独の量に対する１つ以上の活性医薬化合物の量を指す。例えば、（１０５ｇの合計質量について）５ｇの活性医薬化合物及び１００ｇのポリマー性粒子を含む薬物溶液は、５％ｗ／ｗの薬物負荷を有する。

【0107】

いくつかの実施形態において、溶液は、１つの活性医薬化合物を含有する。

【0108】

いくつかの実施形態において、薬物溶液中の粒子の懸濁液は、かき混ぜられ、または撹拌される。これにより、懸濁液中の粒子による活性医薬化合物の取り込みが促進される。

【0109】

懸濁液は、任意選択的に撹拌しながら、少なくとも１時間、例えば、少なくとも２時間、少なくとも５時間、または少なくとも１０時間の期間にわたって放置されてよい。懸濁液は、任意選択的に撹拌しながら、最大２０時間、例えば、最大１８時間、最大１５時間または最大１２時間の期間にわたって放置されてよい。

【0110】

懸濁液が所望の薬物負荷を付与するのに好適な時間量で放置された後、薬物負荷された粒子状材料は、例えば、濾過またはスプレー乾燥によって懸濁液から分離され得る。いくつかの実施形態において、薬物溶液中の多孔質粒子の懸濁液は、スプレー乾燥される。スプレー乾燥の条件は、ポリマー溶液のスプレー乾燥に関連して上記で記載されている通りであってよい。いくつかの実施形態において、濾過またはスプレー乾燥後、材料は、例えば、オーブンまたは他の高い周囲温度環境におけるさらなる乾燥工程に供される。

【0111】

いくつかの実施形態において、薬物負荷された粒子状材料の乾燥は、材料の残存溶媒含量が、粒子状材料、溶媒及び活性医薬化合物の合計重量を基準にして０．５重量％以下、例えば、０．４重量％以下、０．３重量％以下または０．２重量％以下となるまで実施される。これは、例えば、スプレー乾燥機においてより長い滞留時間を付与することによって、または充分な期間にわたってさらなる乾燥工程を実施することによって達成され得る。

【0112】

粒子状材料に活性薬剤を負荷する代替の方法、例えば、無溶媒方法が使用されてよい。これらは、溶媒を除去するための後の乾燥工程を必要としないという利点を有する。しかし、一般に、溶媒ベースの方法が好ましい、なぜなら、より高い薬物負荷効率が可能であるからである。

【0113】

上記で説明されているように、本発明の多孔質粒子状材料は、１つ以上の活性医薬化合物が負荷されていてよい。いくつかの実施形態において、多孔質粒子状材料の表面は、１つ以上の活性医薬化合物が負荷されている。いくつかの実施形態において、多孔質粒子状材料は、１つの活性医薬化合物（すなわち、単一のタイプ／種の化合物）が負荷されている。

【0114】

本発明の材料に負荷され得る活性医薬化合物（複数可）は、特に限定されない。難溶性の１つ以上の化合物を材料に負荷することは、材料のメソ孔への吸着が溶解性を増加させることにより、化合物の有用性を改良し得るため、特に有用であり得る。

【0115】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’ｓ ｇｕｉｄａｎｃｅによるＢＣＳクラスＩＩまたはＢＣＳクラスＩＶにおける化合物からそれぞれ独立して選択される。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ－Ｐａｒｔ ＩＩＩ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｎｏｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＢＰ） ２０１９ 及び Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ） ９^th Ｅｄｉｔｉｏｎに定義されている控えめに可溶性、わずかに可溶性、非常にわずかに可溶性または事実上不溶性である化合物からそれぞれ独立して選択される。

【0116】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、１００ｇ／ｍｏｌ～１０００ｇ／ｍｏｌ、例えば、１００ｇ／ｍｏｌ～９００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～８００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～７００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～６００ｇ／ｍｏｌ、１００ｇ／ｍｏｌ～５００ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ～４５０ｇ／ｍｏｌ、１５０ｇ／ｍｏｌ～４００ｇ／ｍｏｌまたは２００ｇ／ｍｏｌ～４００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する分子種から選択される。

【0117】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、５以下、例えば、４．５以下、４以下、３．５以下または３以下のｌｏｇＰを有する化合物から選択され、ここで、Ｐは、２５℃で求められるオクタノール－水分配係数である（「Ｐｏｗ」とも表される）。

【0118】

当業者によってよく理解されているように、分配係数Ｐは、２つの特定の溶媒（この場合には、オクタノール及び水）間の化合物の濃度の比であり、ｌｏｇＰは、当該比の対数である。ｌｏｇＰは、したがって、親油性または疎水性の評価基準である。より高いｌｏｇＰ値は、より親油性の化合物を示す。

【0119】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、５００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量及び５以下のｌｏｇＰを有する化合物から選択され、ここで、Ｐは、２５℃で求められるオクタノール－水分配係数である。

【0120】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ－Ｐａｒｔ ＩＩＩ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｎｏｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＢＰ） ２０１９ ａｎｄ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ） ９^th Ｅｄｉｔｉｏｎに定義されている控えめに可溶性、わずかに可溶性、非常にわずかに可溶性または事実上不溶性である化合物から選択され、５以下のｌｏｇＰ（ここで、Ｐは、２５℃で求められるオクタノール－水分配係数である）、及び５００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量のうちの１つ以上を有する。

【0121】

いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ－Ｐａｒｔ ＩＩＩ－Ｇｅｎｅｒａｌ Ｎｏｔｉｃｅｓ ｏｆ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＢＰ） ２０１９ 及び Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＥＰ） ９^th Ｅｄｉｔｉｏｎに定義されている控えめに可溶性、わずかに可溶性、非常にわずかに可溶性または事実上不溶性である化合物から選択され、５以下のｌｏｇＰ（ここで、Ｐは、２５℃で求められるオクタノール－水分配係数である）、及び５００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量を有する。

【0122】

本発明の材料に負荷されてよい化合物の非限定例として、心臓脈管薬、例えば、フェロジピン、テルミサルタン、バルサルタン、カルベジロール、ニフェジピン、ニモジピン及びカプトプリル；脂質低下薬、例えば、ロバスタチン、フェノフィブラート及びエゼチミブ；抗ウイルス薬、例えば、アタザナビル及びリトナビル；鎮痛薬、例えば、イブプロフェン、メロキシカム、ケトプロフェン、アセクロフェナク、セレコキシブ、インドメタシン、フェニルブタゾン及びフルルビプロフェン；抗真菌薬、例えば、イトラコナゾール、グリセオフルビン及びケトコナゾール；抗てんかん薬、例えば、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン及びルフィナミド；抗がん剤、例えば、カンプトテシン、ダナゾール及びパクリタキセル；ならびに他の難溶性薬物、例えば、グリベンクラミド、シクロスポリン、シンナリジン、フロセミド及びジアゼパムが挙げられる。これらの化合物の１つまたは２つ以上の組み合わせは、溶解性を改良する及び／または持続放出性もしくは徐放性のプロファイルを付与するために本発明の粒子状材料に負荷されてよい。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、フロセミド、イブプロフェン及びフェロジピンのうちの１つ以上から選択される。

【0123】

そのため、本発明の別の態様は、１つ以上の活性医薬化合物が負荷された第１態様による粒子状材料を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、粒子状材料には、１つ以上の活性医薬化合物が表面負荷されている。いくつかの実施形態において、１つ以上の活性医薬化合物は、上記に列挙されている化合物のうちの１つ以上から選択される。

【0124】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、第１態様による粒子状材料及び粒子状材料の表面に吸着されたフェロジピンを含む、溶解性が向上したフェロジピン組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、治療に使用される、溶解性が向上したフェロジピン組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、高血圧及び安定狭心症から選択される疾患または障害の処置における使用のための、溶解性が向上したフェロジピン組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、高血圧及び安定狭心症から選択される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に、治療的に許容可能な量の、上記に記載されている、溶解性が向上したフェロジピン組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

【0125】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、第１態様による粒子状材料及び粒子状材料の表面に吸着されたフロセミドを含む、溶解性が向上したフロセミド組成物である。本発明のいくつかの態様は、治療に使用される、溶解性が向上したフロセミド組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、浮腫及び高血圧症から選択される疾患または障害の処置における使用のための、溶解性が向上したフロセミド組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、浮腫及び高血圧症から選択される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に、治療的に許容可能な量の、上記に記載されている、溶解性が向上したフロセミド組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

【0126】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、第１態様による粒子状材料及び粒子状材料の表面に吸着されたイブプロフェンを含む、溶解性が向上したイブプロフェン組成物である。本発明のいくつかの態様は、治療に使用される、溶解性が向上したイブプロフェン組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、疼痛、発熱及び炎症から選択される疾患または障害の処置における使用のための、溶解性が向上したイブプロフェン組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、疼痛、発熱及び炎症から選択される疾患または障害に罹患している患者を処置する方法であって、患者に、治療的に許容可能な量の、上記に記載されている、溶解性が向上したイブプロフェン組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

【0127】

本発明の一態様は、第２態様の医薬組成物を含む剤形である。いくつかの実施形態において、剤形は、経口剤形である。いくつかの実施形態において、剤形は、錠剤またはカプセルである。

【0128】

剤形は、当業者に周知の１つ以上の薬学的に許容可能なバインダー、担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでいてよい。

【0129】

本発明のいくつかの態様は、治療に使用される、上記で記載されている医薬組成物を提供する。本発明のいくつかの態様は、薬剤の製造における、上記で記載されている医薬組成物の使用を提供する。本発明のいくつかの態様は、ヒトまたは動物の体の処置の方法であって、必要とする患者への、治療有効量の、上記で記載されている医薬組成物の投与を含む、上記方法を提供する。本発明の他の態様は、ヒトまたは動物の体を処置する方法であって、必要とする患者に、治療有効量の、上記で記載されている医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。

【0130】

広範な疾患または障害が、粒子状材料に負荷される具体的な活性医薬化合物（複数可）に応じて、これらの態様において処置され得る。

【0131】

本発明のある態様は、活性医薬化合物の溶解性を改良する方法であって、第１態様による粒子状材料に化合物を負荷することを含む、上記方法である。活性医薬化合物は、上記で言及されている化合物のうちの１つであってよい。

【0132】

本発明のある態様は、１つ以上の活性医薬化合物のための溶解性向上担体としての第１態様による粒子状材料の使用である。

【0133】

いくつかの実施形態において、見かけの溶解性が、この方法を通して、少なくとも１．１、例えば、少なくとも１．１５、少なくとも１．２、少なくとも１．２５、または少なくとも１．３倍増加する。いくつかの場合において、上記溶解性が、最大おおよそ１０倍増加する。

【0134】

本発明はまた、活性医薬化合物の持続放出性（または徐放性）組成物を提供する手段にも関する。ポリマー溶液が活性医薬化合物も含有するとき、化合物は、スプレー乾燥後に多孔質ポリマー性粒子内に少なくとも部分的に捕捉されることになる。粒子からの化合物の放出はこれにより制限され、長期間にわたって持続放出性または徐放性となる。

【0135】

そのため、本発明はまた、持続放出性医薬組成物を製造する方法であって、ポリマー及び１つ以上の活性医薬化合物を含む溶液をスプレー乾燥して粒子状材料を形成することを含み、粒子状材料が多孔質ポリマー性粒子を含んでおり、平均細孔径が、２～５０ｎｍであり、多孔質ポリマー性粒子が１００μｍ未満の体積平均径Ｄ［４，３］を有する、上記方法も提供する。

【0136】

図面の概要
本発明を理解することができるように、また、そのさらなる態様及び特徴を認識することができるように、本発明の原理を示す実施形態を添付の図面を参照してここでさらに詳細に考察する：

【図面の簡単な説明】

【0137】

【図1】（ａ）ｘ５０００の倍率及び１μｍのスケールバーにおけるＣＡＢ粒子断面、ならびに（ｂ）ｘ３０，０００の倍率及び１００ｎｍのスケールバーにおける粒子の内部メソ多孔質構造を含めた、スプレー乾燥プロセスによって調製される、本発明によるメソ多孔質酢酸酪酸セルロース粒子のＳＥＭ画像を示す。

【図2】（ａ）ｘ５０００の倍率及び１μｍのスケールバーにおけるＣＡＢ粒子表面、ならびに（ｂ）ｘ３３，０００の倍率及び１００ｎｍのスケールバーにおけるＣＡＢ粒子表面を含めた、スプレー乾燥プロセスによって調製される、本発明によるメソ多孔質酢酸酪酸セルロース粒子のＳＥＭ画像を示す。

【図3】１０℃／分の走査速度及び５０～２５０℃の走査範囲の下での、フェロジピン原料（実線）及びフェロジピン負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子（破線）のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図4】１０℃／分の走査速度及び４０～２５０℃の走査範囲の下での、イブプロフェン原料（実線）及びイブプロフェン負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子（破線）のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図5】１０℃／分の走査速度及び１００～３００℃の走査範囲の下での、フロセミド原料（実線）及びフロセミド負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子（破線）のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図6】フェロジピン原料（実線）及びフェロジピン負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子（破線）の溶解プロファイルを示す。試験条件：リン酸緩衝液ｐＨ６．５＋０．２５％ＳＬＳ、５００ｍｌ、ＵＳＰ装置１（回転バスケット）、５０ｒｐｍ、ＨＰＬＣ法（移動相：ｐＨ３リン酸緩衝液：アセトニトリル：メタノール（３０：４５：２５）；カラム：Ｃ１８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；流量：１ｍＬ／分；注入体積：４０μＬ；検出器：ＵＶ、３６２ｎｍ）。

【図7】イブプロフェン原料（実線）及びイブプロフェン負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子（破線）の溶解プロファイルを示す。試験条件：ＨＣＬ－ＮａＣｌ媒体ｐＨ３＋０．２５％ＳＬＳ、９００ｍＬ、ＵＳＰ装置１（回転バスケット）、１００ｒｐｍ、ＨＰＬＣ法（移動相：ｐＨ３リン酸緩衝液：アセトニトリル（６０：４０）；カラム：Ｃ１８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；流量：２ｍＬ／分；注入体積：２０μＬ；検出器：ＵＶ、２５４ｎｍ）。

【図8】フロセミド原料（実線）及びフロセミド負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子（破線）の溶解プロファイルを示す。試験条件：ＨＣＬ－ＮａＣｌ媒体ｐＨ３＋０．２５％ＳＬＳ、９００ｍＬ、ＵＳＰ装置１（回転バスケット）、１００ｒｐｍ、ＨＰＬＣ法（移動相：ｐＨ３リン酸緩衝液アセトニトリル（６０：４０）；カラム：Ｃ１８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；流量：１ｍＬ／分；注入体積：１０μＬ；検出器：ＵＶ、２３４ｎｍ）。

【図9】フェロジピン原料（三角マーカー付き破線）、スプレー乾燥された原料フェロジピン（四角マーカー付き破線）、ならびに、ＣＡＢ及び３つの異なるレベルのフェロジピン：５重量％、１５重量％及び２５重量％（実線）；を含有する溶液を共スプレー乾燥することによって調製されたフェロジピン負荷されたメソ多孔質ＣＡＢ粒子の溶解プロファイルを示す。試験条件：リン酸緩衝液ｐＨ６．５＋０．２５％ＳＬＳ、５００ｍＬ、ＵＳＰ装置１（回転バスケット）、５０ｒｐｍ、ＨＰＬＣ法（移動相：ｐＨ３リン酸緩衝液：アセトニトリル：メタノール（３０：４５：２５）；カラム：Ｃ１８、１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ；流量：１ｍＬ／分；注入体積：４０μＬ；検出器：ＵＶ、３６２ｎｍ）。

【図10A】５重量％の薬物負荷を含めた、ＣＡＢ及びフェロジピンの溶液を共スプレー乾燥することによって調製された、本発明によるメソ多孔質酢酸酪酸セルロース粒子のＳＥＭ画像を示す。ＳＥＭ画像を１００ｎｍのスケールバーで３０，０００ｘの倍率において撮影した。

【図10B】１０重量％の薬物負荷を含めた、ＣＡＢ及びフェロジピンの溶液を共スプレー乾燥することによって調製された、本発明によるメソ多孔質酢酸酪酸セルロース粒子のＳＥＭ画像を示す。ＳＥＭ画像を１００ｎｍのスケールバーで３０，０００ｘの倍率において撮影した。

【図10C】２５重量％の薬物負荷を含めた、ＣＡＢ及びフェロジピンの溶液を共スプレー乾燥することによって調製された、本発明によるメソ多孔質酢酸酪酸セルロース粒子のＳＥＭ画像を示す。ＳＥＭ画像を１００ｎｍのスケールバーで３０，０００ｘの倍率において撮影した。

【図11】２つの異なる方法（ａ）フルオレセインの後負荷、及び（ｂ）フルオレセインとの共スプレー乾燥によって、フルオレセインが負荷されたメソ多孔質酢酸酪酸セルロース粒子のＣＬＳＭ画像を示す。

【図12】（ａ）サンプル８の粒子の細孔容積の蓄積分布及び（ｂ）ＢＪＨ法によって求められるサンプル８の粒子の細孔径分布曲線のプロットを示す。

【発明を実施するための形態】

【0138】

本発明の態様及び実施形態を以下の例においてここで考察する。さらなる態様及び実施形態は、当業者に明らかである。本文において言及されている全ての文献が、参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0139】

粒子の特性の特徴付け
以下の例において、ポリマー性メソ多孔質粒子の細孔径、細孔容積及び比表面積を、細孔径分析装置Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｎｏｖａ４２００ｅを使用して気体吸着ポロシメトリーによって分析した。各サンプルを１００℃で２４時間、真空下で脱気した後、窒素吸着－脱着の測定結果を得た。

【0140】

メソ多孔質粒子の形態を、高真空下１ｋＶで操作するＪＥＯＬ ＪＳＭ－７８００Ｆにおける走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって検査した。サンプルは、金コーティングせず、サンプルの完全性、すなわち、元の表面特徴を保持した。おおよそ１ｍｇの各サンプルをサンプルホルダ上の両面接着剤ストリップに置いた。

【0141】

サンプルの粒度を、粒度分析装置Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ／ＢＲ及び乾燥分散器ＲＯＤＯＳをフィーダＶＩＢＲＩと共に使用してレーザー回折によって求めた。測定範囲は、０～１９５μｍであった。およそ０．２ｇの各サンプルをフィーダトレイに置いた。各測定の時間は、３００ｋＰａの粉末調剤圧力で、１０秒であった。結果を体積平均径（ＶＭＤ；Ｄ［４，３］）として得、各サンプルにつき３つの分析の平均として与えた。

【0142】

粒子の薬物負荷のレベルを評価するために、既知の量の薬物負荷されたメソ多孔質粒子を２５ｍｌのアセトンに溶解し、５００ｍｌの対応する溶解媒体で希釈し、次いで３０分間超音波処理した。

【0143】

溶解した薬物の濃度を次いでＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムにおけるＣ１８カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）及び３６２ｎｍでのＵＶ検出器においてＨＰＬＣを使用して求めた。

【0144】

実施例１－セルロースのメソ多孔質粒子の調製
４ｇの酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）または酢酸セルロース（ＣＡ）またはエチルセルロース（ＥＣ）を９０：１０の体積比のアセトン：水または酢酸エチル：イソプロパノールのいずれかの２００ｍＬの混合物に溶解した。得られるポリマー溶液を次いで２流体ノズルによってスプレー乾燥した。イナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５（Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）における窒素による密閉形態でのミニスプレー乾燥機ＢｕｃｈｉＢ－２９０を、５ｍＬ／分の供給速度、６００Ｌ／時間の窒素流量、２００ＫＰａの噴霧圧力、及び３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量で使用した。スプレー乾燥プロセスを１００℃の入り口温度で操作した。全ての材料及び溶媒が医薬品グレードであった。

【0145】

以下の表１は、スプレー乾燥において生成された粒子状材料において採取された測定の結果を示す。

【表1】

【0146】

図１は、サンプル２の粒子のＳＥＭ画像を示す。図１（ａ）は、破壊された粒子の断面であり、ｘ５０００の倍率で多孔質内部構造を示している。図１（ｂ）は、ｘ３０，０００の倍率での同粒子断面を示し、メソ多孔質内部構造をより詳細に示している。

【0147】

図２は、サンプル２の粒子のＳＥＭ画像を示す。図２（ａ）は、粒子の外面であり、ｘ５０００の倍率で多孔質内部構造を示している。図２（ｂ）は、ｘ３３，０００の倍率での同粒子表面を示し、メソ多孔質表面構造をより詳細に示している。

【0148】

実施例２－ＣＡＢポリマー性メソ多孔質粒子の調製
ポリマー性メソ多孔質粒子を、約１５％～約６０％の範囲のブチリル含量、約１％～約３０％の範囲のアセチル含量、及び約０．５％～約５％の範囲のヒドロキシル含量を有する様々なタイプのＣＡＢ（例えば、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）から製造した。アセトン：水の溶媒混合物を８０：２０、８５：１５及び９０：１０の体積比で調製した。４ｇのＣＡＢを２００ｍＬの溶媒混合物に溶解した。ポリマー溶液を次いで２流体ノズルによってスプレー乾燥した。イナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５における窒素による密閉形態でのミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０（Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、５ｍＬ／分の供給速度、６００Ｌ／時間の窒素流量、２００ｋＰａの噴霧圧力、及び３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量で使用した。スプレー乾燥プロセスを６０～１４０℃の範囲の入り口温度で操作した。全ての材料及び溶媒が医薬品グレードであった。

【0149】

以下の表２は、生成した様々なサンプルの詳細を示す：

【表2】

【0150】

実施例３－フェロジピン負荷されたメソ多孔質粒子の調製
表２におけるサンプル８のメソ多孔質ＣＡＢ粒子をフェロジピン（ＦＥＬＯ、ＵＳＰ３６に適合する、純度＞９８％）のエタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液に添加して、１５％（ｗ／ｗ）の初期薬物負荷で懸濁液を形成した。懸濁液を１２時間穏やかに撹拌し、次いで、６００Ｌ／分の窒素流量、５ｍＬ／分の供給速度、及び３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量で密閉形態においてミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０及びイナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５を使用して１００℃の入り口温度でスプレー乾燥した。全ての材料及び溶媒が医薬品グレードであった。

【0151】

実施例４－イブプロフェン負荷されたメソ多孔質粒子の調製
表２におけるサンプル８のメソ多孔質ＣＡＢ粒子をイブプロフェン（ＩＢＵ、純度＞９８％）のエタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液に添加して、２０％（ｗ／ｗ）の初期薬物負荷で懸濁液を形成した。懸濁液を１２時間穏やかに撹拌し、次いで、実施例３と同じプロセスパラメータの下でミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０及びイナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５を使用して８０℃の入り口温度でスプレー乾燥した。全ての材料及び溶媒が医薬品グレードであった。

【0152】

実施例５－フロセミド負荷されたメソ多孔質粒子の調製
表２におけるサンプル８のメソ多孔質ＣＡＢ粒子をフロセミド（ＦＵＲＯ、ＵＳＰ３８と適合する、純度＞９９％）のエタノール（１０ｍｇ／ｍＬ）溶液に添加して、２１％（ｗ／ｗ）の初期薬物負荷で懸濁液を形成した。懸濁液を１２時間穏やかに撹拌し、次いで、実施例３と同じ装置を使用して同じプロセスパラメータの下でスプレー乾燥した。全ての材料及び溶媒が医薬品グレードであった。

【0153】

実施例６－持続放出のための共スプレー乾燥したフェロジピン－ＣＡＢポリマー性粒子
４．０ｇのＣＡＢを、それぞれ、０．２ｇ、０．６ｇ及び１．０ｇのフェロジピンと混合して、５、１５及び２５％の薬物負荷（ｗ／ｗ）（すなわち、本明細書における％ｗ／ｗでの薬物負荷は、溶液に添加した薬物化合物の質量を溶液に添加したポリマー性粒子の質量で除算し、次いで１００を乗算することによって算出する）でポリマー及び薬物の混合物を生成した。これらの混合物を次いでそれぞれ８５：１５（ｖ／ｖ）の比の２００ｍＬのアセトン：水に溶解し、１００℃の入り口温度、６００Ｌ／分の窒素流量、５ｍＬ／分の供給速度、及び３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量で、イナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５（Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）において窒素による密閉形態でミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０を使用して共スプレー乾燥した。全ての材料及び溶媒が医薬品グレードであった。

【0154】

以下の表３は、共スプレー乾燥されたフェロジピン－ＣＡＢ多孔質粒子の特性を記載する（ｎ＝３；平均±標準偏差）。

【表3】

【0155】

異なるレベルの薬物負荷を有する粒子のＳＥＭ画像を図１０に示す。

【0156】

実施例７－薬物負荷されたメソ多孔質粒子の熱分析
実施例３～５において作製した薬物負荷されたメソ多孔質粒子の熱的特性をＤＳＣ機器ＴＡ Ｑ２００によって特徴付けした。サンプルをＴｚｅｒｏアルミニウムパンにおいて正確に秤量し（およそ３～５ｍｇ）、窒素下、１０℃／分の走査速度で５０～３００℃の温度範囲において加熱した。ＴＡ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析２０００ソフトウェア（バージョン４．５）を用いて、得られたＤＳＣグラフを分析した。

【0157】

図３～５は、それぞれ、実施例３～５の各々についてのＤＳＣサーモグラムを、原料についてのサーモグラムと併せて示す。

【0158】

図３は、フェロジピン原料（実線）及びフェロジピン負荷されたメソ多孔質粒子（破線）についてのＤＳＣ曲線を示す。強い吸熱の相転移が原料について１４６．３℃で起こり、このことは、その結晶性の性質を実証している。メソ多孔質粒子に吸着されたフェロジピンについては相当する相転位が明白でなく、これは、後述する向上した溶解性を説明するアモルファス形態にあることを示している。

【0159】

図４は、イブプロフェン原料（実線）及びイブプロフェン負荷されたメソ多孔質粒子（破線）についてのＤＳＣ曲線を示す。強い吸熱の相転移が原料について７５．２４℃で起こり、このことは、その結晶性の性質を実証している。メソ多孔質粒子に吸着されたイブプロフェンについては非常に弱い相当する相転位のみが明白であり、これは、材料の大部分が、後述する向上した溶解性を説明するアモルファス形態にあることを示している。

【0160】

図５は、フロセミド原料（実線）及びフロセミド負荷されたメソ多孔質粒子（破線）についてのＤＳＣ曲線を示す。相転位が原料についておおよそ２２０℃及び２６５℃で起こり、このことは、その結晶性の性質を実証している。メソ多孔質粒子に吸着されたフロセミドについては相当する相転位が明白でなく、これは、後述する向上した溶解性を説明するアモルファス形態にあることを示している。

【0161】

実施例８－ＦＥＬＯ負荷されたメソ多孔質粒子の溶解プロファイル
溶解試験を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ１２６溶解試験機においてＵＳＰ Ｉ装置（回転バスケット、５０ｒｐｍ）を使用して実施した。２０ｍｇのＦＥＬＯを含有する、実施例３において調製した材料のサンプルを、ＨＰＭＣ硬質シェルカプセルに負荷し、３７℃で０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）によって５００ｍＬのＵＳＰ ｐＨ６．５媒体中で試験した（ＵＳＰ３６モノグラフから出典、ＳＬＳ濃度が１．０～０．２５％低減している）。サンプルを以下の時点：１５、３０、６０、９０、及び１２０分；において１２０分の期間にわたって取り出した。溶解したＦＥＬＯの濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムにおいて、ＵＳＰ ｐＨ３リン酸緩衝液：アセトニトリル：メタノール（３０：４５：２５）の移動相、Ｃ１８カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、１ｍＬ／分の流量、４０μＬの注入体積、及び３６２ｎｍでのＵＶ検出器で、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰバージョン３６）に記載されているＨＰＬＣ法に準拠して求めた。

【0162】

結果を、実施例３のＦＥＬＯ負荷された粒子について、ＦＥＬＯ原料の溶解についての結果と併せて図６に示す。プロットから明らかに分かるように、フェロジピンの溶解は、化合物をメソ多孔質粒子状材料に吸着させることによって大幅に向上する。１２０分後、フェロジピンの溶解は、原料（すなわち、いずれの担体にも吸着されていない化合物）についての同期間後に見られるものの１０ｘである。実際、１２０分後、同期間後の原料ではおおよそ１０％のみであったことと比較して、メソ多孔質粒子状材料に吸着されたフェロジピンの全てが完全に溶解している。

【0163】

実施例９－ＩＢＵ負荷されたメソ多孔質粒子の溶解プロファイル
実施例４において調製したＩＢＵ負荷されたメソ多孔質粒子の溶解試験を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ１２６溶解試験機においてＵＳＰ Ｉ装置（回転バスケット、１００ｒｐｍ）を使用して実施した。５０ｍｇのＩＢＵを含有するサンプルを、ＨＰＭＣ硬質シェルカプセルに負荷し、３７℃で０．２５％ＳＬＳによって９００ｍＬのｐＨ３．０媒体において試験した。ｐＨ３媒体を、２ｇの塩化ナトリウムおよび２．５ｇのＳＬＳを４００ｍＬの脱イオン水に溶解し、次いで、０．１ｍＬの３７％塩酸を添加し、脱イオン水で１０００．０ｍＬに希釈することによって調製した。溶解したＩＢＵの濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムにおいて、リン酸緩衝液ｐＨ３：アセトニトリル（６０：４０）の移動相、Ｃ１８カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、２ｍＬ／分の流量、２０μＬの注入体積、及び２５４ｎｍでのＵＶ検出器で、ＨＰＬＣ法を使用して求めた。

【0164】

結果を、実施例４のＩＢＵ負荷された粒子について、ＩＢＵ原料の溶解についての結果と併せて図７に示す。１２０分後、イブプロフェン原料では７３．４％のみであったことと比較して、メソ多孔質粒子状材料に吸着されたイブプロフェンの全てが溶解した。さらに、比較的短期間の後（６０分）、吸着したイブプロフェンについて高い溶解率（９７．４％）が達成される。

【0165】

実施例１０－ＦＵＲＯ負荷されたメソ多孔質粒子の溶解プロファイル
実施例５において調製したＦＵＲＯ負荷されたメソ多孔質粒子の溶解試験を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ１２６溶解試験機においてＵＳＰ Ｉ装置（回転バスケット、１００ｒｐｍ）を使用して実施した。４０ｍｇのＦＵＲＯを含有するサンプルを、ＨＰＭＣ硬質シェルカプセルに負荷し、３７℃において０．２５％ＳＬＳによって９００ｍＬのＨＣｌ－ＮａＣｌ ｐＨ３．０媒体において試験した。溶解したＦＵＲＯの濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムにおいて、リン酸緩衝液ｐＨ３：アセトニトリル（６０：４０）の移動相、Ｃ１８カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、３５℃のカラム温度、１ｍＬ／分の流量、１０μＬの注入体積、及び２３４ｎｍでのＵＶ検出器で、ＨＰＬＣ法を使用して求めた。

【0166】

結果を、実施例５のＦＵＲＯ負荷された粒子について、ＦＵＲＯ原料の溶解についての結果と併せて図８に示す。１２０分後、フロセミド原料については６５．３％のみであったことと比較して、フロセミドについて、本発明のメソ多孔質粒子状材料に吸着されたときに、有意により高い溶解率（８７．６％）が達成される。

【0167】

実施例１１－共スプレー乾燥されたフェロジピン－ＣＡＢポリマー性粒子の溶解プロファイル
ポリマー及びフェロジピンを共スプレー乾燥することによって実施例６において調製したＦＥＬＯ負荷されたメソ多孔質粒子の溶解試験を、Ｅｒｗｅｋａ ＤＴ１２６溶解試験機においてＵＳＰ Ｉ装置（回転バスケット、５０ｒｐｍ）を使用して実施した。２０ｍｇのＦＥＬＯを含有する、実施例６において調製した材料のサンプルを、ＨＰＭＣ硬質シェルカプセルに負荷し、３７℃で０．２５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）によって５００ｍＬのＵＳＰ ｐＨ６．５媒体中で試験した（ＵＳＰ３６モノグラフから出典、ＳＬＳ濃度が１．０～０．２５％低減している）。サンプルを以下の時点：０．５、１，２、６、及び１０時間；において１０時間の期間にわたって取り出した。溶解したＦＥＬＯの濃度を、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムにおいて、ＵＳＰ ｐＨ３リン酸緩衝液：アセトニトリル：メタノール（３０：４５：２５）の移動相、Ｃ１８カラム（１５ｃｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、１ｍＬ／分の流量、４０μＬの注入体積、及び３６２ｎｍでのＵＶ検出器で、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ＵＳＰバージョン３６）に記載されているＨＰＬＣ法に準拠して求めた。

【0168】

結果を図９に示す。溶解プロットから、フェロジピン原料及びスプレー乾燥された原料フェロジピンの両方（破線）が、図６においても証明されているように、難溶解を示すことが明白である。対照的に、フェロジピン及びＣＡＢの溶液を共スプレー乾燥することによって生成したメソ多孔質ポリマー性粒子は、薬物負荷の範囲にわたって（５％、１５％及び２５％）、所与の期間後に、より一層高い溶解率を示す。そのため、化合物の溶解性が、メソ多孔質粒子へのその負荷によって向上することが明白である。

【0169】

加えて、図９を図６と比較することにより、実施例６のフェロジピン負荷された粒子（図９）において、実施例３のもの（図６）と比較して、徐放性の放出特性が付与されることを明らかにしている。フェロジピンがポリマーと共スプレー乾燥されると、薬物は、持続放出期間にわたって粒子からよりゆっくりと放出される。より詳細には、５％、１５％及び２５％負荷された粒子では、２時間後に、負荷されたフェロジピンのおおよそ４４％、６４％及び６６％がそれぞれ溶解し、１０時間後には、それぞれ、５９％、８１％及び８７％に上昇した。これは、実施例３の後負荷されたフェロジピンを含有する粒子（図６）についての２時間後のおおよそ１００％の溶解に匹敵する。

【0170】

実施例１２－フルオレセインが負荷されたメソ多孔質粒子の共焦点レーザー走査顕微鏡法（ＣＬＳＭ）
ＣＬＳＭを、モデル難溶性化合物、フルオレセインを負荷したメソ多孔質粒子のいくつかにおいて実施して、モデル化合物の分布を実証した。

【0171】

サンプル８のメソ多孔質ＣＡＢ粒子（表２）に、実施例３と等価の手順に従ってフルオレセインを後負荷したが、フェロジピンをフルオレセインに置き換えた。表２におけるサンプル８のメソ多孔質ＣＡＢ粒子をフルオレセイン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、分析試薬）のエタノール（２ｍｇ／ｍＬ）溶液に添加して、２０％（ｗ／ｗ）の初期薬物負荷で懸濁液を形成した。懸濁液を１２時間穏やかに撹拌し、次いで、６００Ｌ／分の窒素流量、５ｍＬ／分の供給速度、及び３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量で、密閉形態においてミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０及びイナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５を使用して、１００℃の入り口温度でスプレー乾燥した。フルオレセインが後負荷されたこれらの粒子をサンプル１７で表した。

【0172】

フルオレセイン負荷されたメソ多孔質粒子も共スプレー乾燥によって調製した。４．０ｇのＣＡＢを０．８ｇのフルオレセインと混合した。これらの混合物を次いでそれぞれ８５：１５（ｖ／ｖ）の比の２００ｍＬのアセトン：水に溶解し、イナートループＢｕｃｈｉ Ｂ－２９５（Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１００℃の入り口温度、６００Ｌ／分の窒素流量、５ｍＬ／分の供給速度、及び３０ｍ³／時間の乾燥ガス流量において、窒素による密閉形態においてミニスプレー乾燥機Ｂｕｃｈｉ Ｂ－２９０を使用して共スプレー乾燥した。スプレー乾燥された粒子をサンプル１８で表した。

【0173】

サンプル１７及び１８におけるフルオレセインの分布を、１０Ｘ及び２０Ｘの乾燥対物レンズを有するＬｅｉｃａ共焦点顕微鏡ＴＣＳ ＳＰ５ＩＩ（Ｗｅｔｚｌａｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用することによって定量的に評価した。フルオレセインサンプルについての励起及び発光波長はそれぞれ４８８及び５２５ｎｍであった。フルオレセインサンプルの共焦点画像を５１５～５３５ｎｍで得た。両方のサンプルについての走査深度は２μｍであり、走査速度は２００Ｈｚであった。

【0174】

ＣＬＳＭから得られた画像を図１１に示す。図１１（ａ）は、サンプル１７の粒子を示し、図１１（ｂ）は、サンプル１８の粒子を示す。サンプル１８のＣＬＳＭ画像は、難溶性化合物との共スプレー乾燥が、粒子内に捕捉されかつ粒子表面で吸着された両方の化合物の分布につながることを示す。対照的に、粒子の後負荷は、表面細孔内のみの難溶性化合物の堆積につながり、合計薬物負荷はより低い。

【0175】

実施例１３－細孔径分布の決定
サンプル８のポリマー性メソ多孔質粒子の細孔容積及び細孔径分布を、２００６のＩＳＯ１５９０１－２に記載されている方法に準拠してＢＪＨ理論の下で細孔径分析装置Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ Ｎｏｖａ４２００ｅを使用して気体吸着ポロシメトリーによって分析した。各サンプルを１００℃で２４時間、真空下で脱気した後、窒素吸着－脱着の測定結果を得た。

【0176】

結果を以下の表４に記載する：

【表4】

【0177】

細孔容積の蓄積分布図を１２ａにプロットする。ｄＶ／ｄＤ対細孔径のプロットとしてグラフに提示されている細孔径分布を図１２ｂに示す。

【0178】

特定の形態でもしくは開示されている機能を実施するための手段の観点で表されている、以上の詳細な説明において、もしくは以下の特許請求の範囲において、もしくは添付の図面において開示されている特徴、または、開示されている結果を得るための方法もしくはプロセスは、適切な場合には、別個に、または、かかる特徴の任意の組み合わせにおいて、様々な形態で本発明を実現するために利用されてよい。

【0179】

本発明を上記で記載されている例示的な実施形態と併せて説明したが、この開示を付与するとき、多くの等価の変更及び変形が当業者に明らかである。したがって、上記に記載されている本発明の例示的な実施形態は、説明的であるとされ、限定的ではない。記載されている実施形態に対しての様々な変更が本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得る。

【0180】

いずれの誤解も避けるために、本明細書において提供されているいずれの理論的説明も、読み手の理解を改良する目的で提供されている。本発明者らは、これらの理論的説明のいずれによっても拘束されることを望んでいない。

【0181】

本明細書において使用されているいずれのセクションの表題も、組織上の目的のためのみであって、記載されている主題を限定すると解釈されるべきではない。

【0182】

後に続く特許請求の範囲を含めたこの明細書全体を通して、文脈が別途必要としない限り、語「有する（ｈａｖｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、ならびに変形、例えば、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、記述されている整数もしくは工程または整数群もしくは工程群を包含するが、いずれの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程群も排除しないことを示唆することが理解される。

【0183】

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されているとき、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明らかに示さない限り、複数の指示対象を含むことに注意されなければならない。範囲は、「約」１つの特定の値から、及び／または「約」別の特定の値までとして本明細書において表記され得る。かかる範囲が表記されているとき、別の実施形態は、当該１つの特定の値から、及び／または当該他の特定の値までを含む。同様に、値が、先行詞「約」を使用して近似値として表記されているとき、かかる特定の値が別の実施形態を形成することが理解される。数値に関しての用語「約」は、任意選択的であり、例えば、±１０％を意味する。

【0184】

語「好ましい」及び「好ましくは」は、いくつかの状況下である特定の利益を付与し得る本発明の実施形態を指すのに本明細書において使用される。しかし、他の実施形態はまた、同じまたは異なる状況下においても好ましくあり得ることが認識されるべきである。ゆえに、１つ以上の好ましい実施形態の列挙は、他の実施形態が有用でないことを意味または示唆しておらず、他の実施形態を、開示の範囲から、または特許請求の範囲の範囲から排除することは意図していない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11】

【図12】