▶ サイファイ メドテック エッセ．エッレ．エッレ．の特許一覧 ▶ コンシッリョ ナツィオナーレ デッレ リチェルケの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-08
(45)【発行日】2024-10-17
(54)【発明の名称】マイクロエマルション組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 9/107 20060101AFI20241009BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241009BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20241009BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241009BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20241009BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20241009BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241009BHJP
A61P 27/14 20060101ALI20241009BHJP
A61K 31/5575 20060101ALI20241009BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20241009BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20241009BHJP
【ＦＩ】
A61K9/107
A61P27/02
A61K47/10
A61K47/26
A61K47/44
A61P27/04
A61P27/06
A61P27/14
A61K31/5575
A61K31/44
A61K31/05
【請求項の数】
18
(21)【出願番号】P 2021572033
(86)(22)【出願日】2019-06-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-28
(86)【国際出願番号】 IT2019000048
(87)【国際公開番号】W WO2020250252
(87)【国際公開日】2020-12-17
【審査請求日】2022-05-31
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】511307339
【氏名又は名称】サイファイ エス．ピー．エー．
(73)【特許権者】
【識別番号】502346002
【氏名又は名称】コンシッリョ ナツィオナーレ デッレ リチェルケ
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＩＧＬＩＯ ＮＡＺＩＯＮＡＬＥ ＤＥＬＬＥ ＲＩＣＥＲＣＨＥ
(74)【代理人】
【識別番号】100166338
【弁理士】
【氏名又は名称】関口 正夫
(72)【発明者】
【氏名】ソルファト エレーナ
(72)【発明者】
【氏名】アッバテ イレニア
(72)【発明者】
【氏名】ザップッラ クリスティーナ マリア コンチェッタ
(72)【発明者】
【氏名】サントノチート マヌエラ
(72)【発明者】
【氏名】ヴィオラ サンタ
(72)【発明者】
【氏名】デ ファルコ サンドロ
(72)【発明者】
【氏名】ギウリアーノ フランチェスコ
【審査官】参鍋 祐子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１３／０１０８６７４（ＵＳ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５１９１６２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／１８６０４０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１８－５２００９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表平１１－５０７０３８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５３５７７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２１１８２（ＪＰ，Ａ）
【文献】AAPS Pharm SciTech，2009年，Vol.10(3)，pp.808-819
【文献】European Journal of Pharmaceutical Sciences，2017年，Vol.104，pp.302-314
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ９／００
Ａ６１Ｋ ４７／００
Ａ６１Ｋ ３１／００
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
眼科用薬学的活性成分を水中油型マイクロエマルション中に含む医薬組成物であって、ａ）油性成分、１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む脂質相と、
ｂ）１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む水性相と
を含み、
前記薬学的活性成分は眼科用薬剤であり、
前記マイクロエマルションは、
i）油成分、１種以上の界面活性剤及び１種以上の補助界面活性剤を含む脂質相を調製する工程、及び
ii）１種以上の界面活性剤及び１種以上の補助界面活性剤を含む水性相を調製する工程、
ここで、前記脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、前記水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は２～１０であり、
前記脂質相中の油成分の量と、前記水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は０．２～１．０であり、
及び
iii）脂質相を水性相を組み合わせてマイクロエマルション中の平均粒子サイズが３０ｎｍ未満である水中油型マイクロエマルションを形成する工程、を含む方法によって調製され、
ここで、１種以上の界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０から選択され、１種以上の補助界面活性剤は、プロピレングリコールであり、
これにより、得られた組成物は水中油型マイクロエマルションであり、
得られた水中油型マイクロエマルションにおいて、平均粒子サイズが３０ｎｍ未満である医薬組成物。
【請求項2】
得られたマイクロエマルションの中の粒子のサイズ分布が１５ｎｍ±１０ｎｍである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
多分散性指数（ＰＤＩ）が、０．０２～０．３８０（０．０２及び０．３８０を含む）、若しくは０．０２～０．２（０．０２及び０．２を含む）、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満である請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記脂質相において、前記油性成分と、前記界面活性剤及び補助界面活性剤との重量／体積比が、０．０７～１．２（０．０７及び１．２を含む）、又は０．１～１（０．１及び１を含む）である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記組成物の０．４～４．０％（ｗ／ｖ）（０．４％及び４．０％を含む）の量の油成分と、前記組成物の４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）（４．０％及び３６．０％を含む）の量の前記脂質相の１種以上の界面活性剤及び補助界面活性剤と、
前記組成物の１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）（１．６６％及び４．１５％を含む）の量の前記水性相の１種以上の界面活性剤及び補助界面活性剤と
を含む請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
植物油若しくは動物油、又は合成鉱油の１種以上から選択される油を含む請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
前記油が、大豆油、トウモロコシ油、アマニ油、ヒマワリ種子油、オキアミ油、タラ肝油、魚油、アボカド油、アーモンド油、ババス油、ボラージ油、キャロブ油、カシューナッツ油、ブドウ種子油、ヤシ油、コメヌカ油、ヒマシ油、麻の実油、ホホバ油、ピーナッツ油、ケシ種子油、ゴマ油、クルミ油、オリーブ油、小麦胚芽油、アルガン油、綿実油、ブラックカラント種子油、及び１０％超の割合でＰＵＦＡを含む油から選択される植物油又は動物油である請求項６に記載の組成物。
【請求項8】
前記油が、中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸のエステル、並びに中鎖及び長鎖のトリグリセリドから選択される合成由来の鉱油である請求項６に記載の組成物。
【請求項9】
１種以上の薬学的活性成分を含み、前記組成物が、眼科障害を治療するためのものである請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項10】
前記障害が、ドライアイ、黄斑変性症、緑内障、感染症、炎症、アレルギー及び糖尿病性網膜症から選択される請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
前記活性成分が、プロスタグランジン誘導体、血管新生阻害剤、及び抗酸化剤である請求項８から請求項１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
前記活性成分が、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、並びにその薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、又はその多形結晶体から選択されるプロスタグランジン誘導体である請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
前記活性成分が、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、レゴラフェニブ、レゴラフェニブトシル酸塩、レゴラフェニブイセチオン酸塩、レゴラフェニブエチルスルホン酸塩、アプレミラスト、ラドチニブ、スピロノラクトン、並びにその薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、又はその多形結晶体から選択される血管新生阻害剤である請求項１１に記載の組成物。
【請求項14】
前記活性成分が、ノルジヒドログアヤレチン酸、ｍｅｓｏ－ノルジヒドログアヤレチン酸（マソプロコール）並びにその薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、又はその多形結晶体から選択される抗酸化剤である請求項１１に記載の組成物。
【請求項15】
前記組成物が、１種以上の活性成分を０．０１～５０ｍｇ／ｍｌ（０．０１ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌを含む）、又は０．０１～３０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項16】
マイクロエマルションの調製方法であって、ａ）油成分、及び１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む脂質相を調製する工程と、
ｂ）１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む水性相と、
ｃ）脂質相を前記水性相と合わせて、平均粒子サイズが３０ｎｍ未満である水中油型マイクロエマルションを形成する工程と
を含み、
ここで、１種以上の界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０から選択され、１種以上の補助界面活性剤は、プロピレングリコールであり、
前記脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、前記水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は２～１０であり、
前記脂質相中の油成分の量と、前記水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は０．２～１．０である方法。
【請求項17】
工程ｃ）が、前記脂質相を前記水性相で滴定することを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
得られたマイクロエマルションの中の粒子のサイズ分布が１５ｎｍ±１０ｎｍであり、滴定速度が下記式で記述され、Ｖｔｉｔ＝ｋ×（ｖｔｏｔ／１０００ｍｌ）
前記式中、Ｖｔｉｔ＝滴定速度（単位：ｍｌ×ｍｉｎ－１）、ｋ＝２ｍｌ×ｍｉｎ－１、及びＶｔｏｔ＝配合物の全量（単位：ｍｌ）である請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
医薬組成物を配合するための水中油型マイクロエマルションが提供される。このマイクロエマルションは、３０ｎｍ未満のサイズの分散粒子を含む。このマイクロエマルションは、眼科領域の適応症に有利である。
【背景技術】
【0002】
治療への応用に有用な薬学的活性物質は、一般的に溶解性が低く、また水溶液中では不安定である。これらの物質は、しばしばエマルションに配合される。眼科分野で難溶性の活性成分の供給システムを構築するためにマイクロエマルションを利用した最初の例の１つは、Ｓｉｅｂｅｎｂｒｏｄｔ及びＫｅｉｐｅｒｔの研究に代表される（Ｓｉｅｂｅｎｂｒｏｄｔ Ｉ、Ｋｅｉｐｅｒｔ Ｓ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ － Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ － ＩＩ． Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ、１９９３、３９：２５－３０）。著者らは、トリアセチン溶液中の非イオン性高分子界面活性剤（ポロキサマー）と補助界面活性剤としてのプロピレングリコールをベースにしたマイクロエマルションについて、活性成分（インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム及びクロラムフェニコール）等の難水溶性成分と水とを用いて検討し、界面活性剤濃度１５％、プロピレングリコール濃度４０％の場合、自発的に安定したマイクロエマルションを得ている。
【0003】
しかしながら、多くのエマルションは安定ではなく、かつ／又は活性物質のバイオアベイラビリティが低い。化学的安定性、生物学的安全性、及び有利なバイオアベイラビリティプロファイルを特徴とする活性物質の配合物が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0004】
【文献】Ｓｉｅｂｅｎｂｒｏｄｔ Ｉ、Ｋｅｉｐｅｒｔ Ｓ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ － Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｓ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ － ＩＩ． Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ、１９９３、３９：２５－３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
薬学的活性化合物、特に水溶解度の低い化合物を配合（製剤化）するための水中油型マイクロエマルションが提供される。このエマルションは、様々な経路での投与及び様々な用途のために配合することができ、特に眼科用途にとって有利である。薬理学的活性成分を含むエマルションも提供される。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、安定性が上昇しており、室温での保存を含めて長期保存が可能である。組み込まれた活性成分が比較的不安定である場合、マイクロエマルションに配合することで、その構造的完全性を時間的に延長することができる。本発明のエマルションは、安定性が高められているだけでなく、液体剤形中の難水溶性薬物のバイオアベイラビリティを高める。
【0006】
従って、任意の薬学的活性化合物、特に水性組成物に溶解しない化合物を投与するためのマイクロエマルションが提供される。このマイクロエマルションは、経口及び非経口を含む任意の経路で投与されるように調製することができ、特に、活性化合物を目に投与するのに適しており、ドライアイ及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）等の障害を治療するための眼科用化合物を含む。当該マイクロエマルションは、水性相と脂質（親油性）相に特定の比率の界面活性剤を組み合わせて調製され、一般的には、各相に２種の界面活性剤（界面活性剤及び補助界面活性剤（共界面活性剤））が含まれるが、これに限定されない。水性相と親油性相とが組み合わされると、結果としてマイクロエマルションが形成される。得られたマイクロエマルションは、平均３０ｎｍ未満、一般的には１５ｎｍ以下の非常に小さな粒子と、一般的には約１５±１０ｎｍの非常に狭い粒子サイズの分布を有する。当該エマルションの得られた特性の一部として、従来技術の同様のエマルションと比較して、熱安定性が向上し、当該エマルションに配合されたあらゆる薬剤のバイオアベイラビリティが高くなる。
【0007】
本明細書で提供されるマイクロエマルションは、油性成分並びに界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）を含む脂質相と、同じく界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）を含む水性相とから製造される。小さな粒子サイズを含む有利な特性を達成するためには、以下の基準が必要である。
１）マイクロエマルションを形成する際に、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が、２～１０、例えば２．２～９．８又は２．４～８．６であること、及び
２）脂質相の油性成分と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が０．２～１．０、例えば０．２２～０．９８又は０．２４～０．９６であること、及び
３）脂質相において、油性成分と脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤の混合物との重量／体積比が、０．０５～１．４、例えば０．０７～１．２又は０．１～１であること。
１）マイクロエマルションを形成する際に、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が、２～１０、例えば２．２～９．８又は２．４～８．６であること、及び
２）脂質相の油性成分と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が０．２～１．０、例えば０．２２～０．９８又は０．２４～０．９６であること、及び
３）脂質相において、油性成分と脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤の混合物との重量／体積比が、０．０５～１．４、例えば０．０７～１．２又は０．１～１であること。
【0008】
これらの基準のうち、少なくとも１）及び２）が満たされると、得られたマイクロエマルションは、粒子サイズが小さく、結果として高い熱力学的安定性を持つ等、有利な特性を示す。
【0009】
このマイクロエマルションは、活性のある低分子薬剤等の活性物質を眼科領域の適応症用に配合するために使用される。このマイクロエマルションは、経口投与又は他の投与経路用に活性物質を配合するためにも使用することができる。
【0010】
界面活性剤／補助界面活性剤はすべて同じであることができるため、得られるマイクロエマルションは１つの単一の界面活性剤を含有する。しかしながら、一般には、マイクロエマルションを調製する際には、各相は少なくとも１種の界面活性剤と、この界面活性剤とは異なる１種の補助界面活性剤とを含有する。得られるマイクロエマルションが１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を有するように、両方の相が同じ界面活性剤及び補助界面活性剤を含有することができる。他の実施形態では、界面活性剤／補助界面活性剤のうちの２種又は３種が脂質相及び水性相で同じであることができ、結果として、得られるマイクロエマルションが２種又は３種の異なる界面活性剤を含有するようにすることができ、又はすべてが異なることができ、結果として、得られるマイクロエマルションが４種の異なる界面活性剤を含有するようにすることができる。当該マイクロエマルションは、マイクロエマルションを製造する際に、いずれかの相に１種以上の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を含むことができる。このように、界面活性剤／補助界面活性剤のうち２種又は３種が脂質相と水性相で同じであることができ、結果として、得られるマイクロエマルションが２種又は３種の異なる界面活性剤を含むことができ、又はすべてが異なることができ、結果として、得られるマイクロエマルションが４種の異なる界面活性剤を含有するようにすることができる。当該マイクロエマルションは、マイクロエマルションを製造する際に、いずれかの相に３種以上の界面活性剤／補助界面活性剤を含有することができる。
【0011】
界面活性剤（複数種可）／補助界面活性剤（複数種可）は、２つの相で異なることができるので、第１の例では、得られるマイクロエマルションは、両方の相で同じ最低１種の補助界面活性剤と、２つの相のそれぞれで異なる界面活性剤とを含有することができる。第２の例では、脂質相は２種の異なる界面活性剤を含有することができ、そのうちの１つは水性相に含まれるものと同じであることができる。従って、例えば、成分としての界面活性剤及び補助界面活性剤は、次のようになることができる。
【0012】
【表1】
【0013】
本明細書に記載されている特性を持つマイクロエマルションを製造するためには、界面活性剤及び補助界面活性剤の量は、本明細書に記載されているような比率に固執しなければならない。小さい粒子サイズ及び狭い粒子サイズ分布を含む有利な特性を有するマイクロエマルションをもたらすのは、上述のような、特に１）及び２）のような記載された比率である。界面活性剤／補助界面活性剤は、一般的に、生体適合性があり、目に導入するのに適した非イオン性界面活性剤である。
【0014】
例示的な実施形態では、当該マイクロエマルションは、脂質相からの０．４～４．０％（ｗ／ｖ）の天然植物油等の油性成分、得られたマイクロエマルションの４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）の脂質相からの界面活性剤／補助界面活性剤、及び得られたマイクロエマルションの１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）の水性相からの界面活性剤／補助界面活性剤で構成される。当該組成物の残りの成分は、水等の極性成分又は水性成分、活性化合物（複数種可）、及び医薬組成物に含まれる他の成分、例えばガム等の増粘剤、浸透圧（張度）調整剤、及びｐＨを約５．０若しくは約８又は５．０～８の間（５．０及び８を含む）、例えばｐＨ５．４若しくは７．５、又は６～７に調整するための生体適合性のある酸である。活性成分は、得られたマイクロエマルションの約５％ｗ／ｖ（０．００１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ）まで含まれることができる。
【0015】
マイクロエマルションであり、水性媒体に難溶性である医薬剤等の活性成分を含有する医薬組成物が提供される。薬学的活性化合物は、眼科用のものを含む。活性化合物の量は、その化合物、及びそれが使用される適応症に依存する。例示的なその範囲は、０．００１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、又は０．０１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌである。
【0016】
当該医薬組成物は、ａ）油性成分、及び１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む脂質相と、ｂ）１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む水性相とを含有し、脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比が２～１０であり、脂質相中の油成分の量と、水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）の量との重量／体積比が０．２～１．０であり、得られた水中油型マイクロエマルションにおいて、平均粒子サイズは３０ｎｍ未満である。この組成物は、任意に活性成分、例えば、眼科用活性成分を有する。各相の比率と界面活性剤（複数種可）／補助界面活性剤（複数種可）とにより、得られるマイクロエマルション組成物は狭いサイズ（粒度）分布を有しており、一般に、得られるマイクロエマルションにおける粒子のサイズ分布は１５ｎｍ±１０ｎｍである。多分散性指数（ＰＤＩ）は、０．０２～０．３８０（０．０２及び０．３８０を含む）、若しくは０．０２～０．２（０．０２及び０．２を含む）、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満である。いくつかの実施形態では、脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は、２．２～９．８（２．２及び９．８を含む）、又は２．４～８．６（２．４及び８．６を含む）である。いくつかの実施形態では、脂質相中の油成分の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は、０．２２～０．９８（０．２２及び０．９８を含む）、又は０．２４～０．９６（０．２４及び０．９６を含む）である。いくつかの実施形態では、油性成分と、界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は、０．０５～１．４（０．０５及び１．４を含む）、例えば０．０７～１．２（０．０７及び１．２を含む）、又は０．１～１（０．１及び１を含む）である。
【0017】
これらのマイクロエマルション組成物の例としては、組成物の０．４～４．０％（ｗ／ｖ）（０．４％及び４．０％を含む）の量の油成分と、組成物の４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）（４．０％及び３６．０％を含む）の量の脂質相の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）と、組成物の１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）（１．６６％及び４．１５％を含む）の量の水性相の界面活性剤及び補助界面活性剤とを含有するものである。
【0018】
水中油型マイクロエマルション組成物であって、この組成物の０．４～４．０重量／体積（ｗ／ｖ）の量の油成分と、組成物の５．７１～４０．１５％ ｗ／ｖ（５．７１％及び４０．１５％を含む）の量の界面活性剤又は界面活性剤（複数種可）と補助界面活性剤（複数種可）の混合物と、組成物の５５．８５％～９３．８９％ ｗ／ｖ（５５．８５％及び９３．８９％を含む）の量の水性成分と、任意に薬学的活性化合物とを含み、この組成物のすべての成分が生体適合性であり、このマイクロエマルション組成物における平均粒子サイズが３０ｎｍ未満である水中油型マイクロエマルション組成物が提供される。上記のように、粒子サイズの分布は狭く、一般には１５ｎｍ±１０ｎｍである。多分散性指数（ＰＤＩ）は、０．０２～０．３８０（０．０２及び０．３８０を含む）、若しくは０．０２～０．２（０．０２及び０．２を含む）、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満である。この水中油型マイクロエマルションは、薬学的活性化合物を含有することができる。薬学的活性化合物の量は、その化合物及びその化合物が意図されている適応症に依存することができる。一般に、濃度は、０．００１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、又は０．０１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、又は０．０１ｍｇ～０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌである。
【0019】
当該水中油型マイクロエマルション組成物は、油性成分、及び１種以上の界面活性剤、及び任意に１種以上の補助界面活性剤を含む脂質相と、１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む水性相とから形成され、脂質相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）と、水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は２～１０（２及び１０を含む）であり、脂質相の油性成分と、水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は０．２～１．０（０．２及び１．０を含む）である。いくつかの実施形態では、脂質相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）と水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は、２．２～９．８（２．２及び９．８を含む）、又は２．４～８．６（２．４及び８．６を含む）であり、脂質相中の油性成分と水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤との重量／体積比は、０．２２～０．９８（０．２２及び０．９８を含む）、又は０．２４～０．９６（０．２４及び０．９６を含む）である。他の実施形態では、脂質相において、油性成分と界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は、０．０５～１．４（０．０５及び１．４を含む）であり、例えば０．０７～１．２（０．０７及び１．２を含む）、又は０．１～１（０．１及び１を含む）である。一般に、各相は１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を含有する。本明細書に記載の比率で混合すると、平均粒子サイズが３０ｎｍ未満のマイクロエマルションが形成される。一般に、粒子は１５ｎｍ±１０ｎｍの狭いサイズ分布を持つ。得られるマイクロエマルションは、一般に、０．０２～０．３８０（０．０２及び０．３８０を含む）、若しくは０．０２～０．２（０．０２及び０．２を含む）、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満である多分散性指数（ＰＤＩ）を有する。本明細書で提供される組成物には、分散した相の粒子のミセル寸法（ｍｉｃｅｌｌａｒ ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）が約１５±１０ｎｍ又は１５±１０ｎｍであり、多分散性指数（ＰＤＩ）が０．０２～０．３８０（０．０２及び０．３８０を含む）、若しくは０．０２～０．２（０．０２及び０．２を含む）、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．３８０未満であるか、若しくは０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満であるものが含まれる。
【0020】
本明細書で提供されるすべての組成物は、眼科の状態又は障害等の疾患及び障害の治療のための医薬剤の配合に使用することができる。眼科用の場合、成分は眼に適合するように、又は眼への投与に適するように選択される必要がある。当該組成物において、界面活性剤（複数種可）及び／又は補助界面活性剤（複数種可）のそれぞれは、非イオン性であることができる。すべての組成物において、界面活性剤及び補助界面活性剤のそれぞれのＨＬＢは、８～１６（８及び１６を含む）であることができ、例えば、界面活性剤及び補助界面活性剤のそれぞれのＨＬＢは、少なくとも１０、例えば１０～１６、又は１２～１４である。いくつかの実施形態では、当該組成物は、１種の界面活性剤と補助界面活性剤、又は２種の界面活性剤と１種の補助界面活性剤、又は２種の界面活性剤と２種の補助界面活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、得られるマイクロエマルションが１種の界面活性剤、及び一般に１種又は２種の補助界面活性剤を含むように、界面活性剤が同じである脂質及び水性相から形成される。他の実施形態では、各相の界面活性剤は異なる。いくつかの実施形態では、当該組成物は、水性相が界面活性剤及び補助界面活性剤を含有し、脂質相が界面活性剤及び補助界面活性剤を含有する脂質相と水性相から形成される。各相の補助界面活性剤は、同じであってもよいし異なっていてもよい。
【0021】
一般には、マイクロエマルションを形成する各相は、１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を含有する。この界面活性剤及び補助界面活性剤は、同じであってもよいし異なっていてもよい。例えば、１つの実施形態では、脂質相は、界面活性剤／補助界面活性剤としてＴｗｅｅｎ ８０／プロピレングリコールを含有し、水性相は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０／プロピレングリコールを含有する。
【0022】
界面活性剤は、例えば、ポロキサマー、ＰＥＧ化脂肪酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、ポリオキシエチレン、水添ヒマシ油エトキシレート、脂肪酸のグリセロールエステル、ＰＥＧ化脂肪酸、ポリオキシルヒマシ油界面活性剤、ポロキサマー、アミンオキシド、アルコールエトキシレート（非イオン性）の中から選択することができる。これらの例は、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０；ＴＷＥＥＮ ２０）、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０；ＴＷＥＥＮ ８０）、及びポリエチレングリコールソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０；ＭＯＮＴＡＮＯＸ ４０）である。他の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシル３５ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＥＬ）、ポリオキシル４０水添ヒマシ油（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０；ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０）、ＰＥＧ４０ヒマシ油（ＥＴＯＣＡＳ ４０）、ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油（ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０）、及びポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアレート（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５）から選択される。
【0023】
界面活性剤は、非イオン性であることができる。例えば、非イオン性界面活性剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標））、ラウリルジメチルアンミンオキシド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシルラウリルエーテル、Ｂｒｉｊ（登録商標）、ポリオキシエチル化ヒマシ油、レシチン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセロールエステルから選択することができる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ヒマシ油又は水添ヒマシ油エトキシレートから選択される。補助界面活性剤は、グリセロール及び／又はプロピレングリコールを含む。例えば、各相は、同じ又は異なる補助界面活性剤を含むことができる。
【0024】
脂質相は油を含有し、この油は、植物油、動物油、又は合成鉱油の１つ以上の中から選択することができる。いくつかの実施形態では、油は、大豆油、トウモロコシ油、アマニ油、ヒマワリ種子油、オキアミ油（クリルオイル）、タラ肝油、魚油、アボカド油、アーモンド油、ババス油、ボラージ油（ルリジサ種子油）、キャロブ油、カシューナッツ油、ブドウ種子油、ヤシ油、コメヌカ油、ヒマシ油、麻の実油、ホホバ油、ピーナッツ油、ケシ種子油、ゴマ油、クルミ油、オリーブ油、小麦胚芽油、アルガン油、綿実油、ブラックカラント種子油、１０％超の割合でＰＵＦＡを含む油から選択される植物性又は動物性の油である。他の実施形態では、油は、中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸のエステル、並びに中鎖及び長鎖のトリグリセリドから選択される合成由来の鉱油であることができる。
【0025】
組成物中の他の成分には、等張性剤（浸透圧剤）、安定化剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増粘剤、並びに分岐状及び直鎖状のポリマーの１つ以上が含まれる。
【0026】
当該組成物は、１種以上の薬学的活性成分を含むことができる。この１種以上の活性成分は、使用又は保存に適した濃度で存在する。濃度の範囲としては、０．０１～５０ｍｇ／ｍｌ（０．０１ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌを含む）、又は０．０１～３０ｍｇ／ｍｌが挙げられるが、これらに限定されない。
【0027】
当該組成物は、薬学的活性成分が非極性である場合は脂質相に、又は極性である場合は水性相に薬学的活性成分を用いて配合することができる。例示的な薬学的活性成分は、１種以上の、胃腸薬、鎮痙薬、血糖値調整薬、栄養補助食品／ミネラル／電解質、血小板調整剤、凝固薬、心臓血管薬、α－アドレナリン作動薬／α－アドレナリン拮抗薬／血管拡張剤／動脈血管拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤利尿剤／ループ利尿剤／カリウム保持性利尿剤／チアジド系利尿剤、他の心臓血管薬、β－アドレナリン拮抗薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）、脂質異常症治療薬／ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）、抗真菌剤、皮膚科治療薬、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、抗菌剤、ホルモン刺激剤／置換剤／修飾剤（副腎、下垂体及び性ホルモン）、血糖値上昇剤（ｇｌｙｃｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）、ホルモン抑制剤（副甲状腺）、抗マイコバクテリア剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、免疫調節剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗痙攣剤、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗うつ剤／抗認知症剤／抗不安薬、抗筋無力症剤／乱用物質治療剤／中枢神経系薬剤、気管支拡張剤／交感神経刺激剤／抗コリン剤／吸入コルチコステロイド／ホスホジエステラーゼ阻害剤／空気感染症、他の呼吸器系薬剤、抗寄生虫剤、抗緑内障眼科剤、他の眼科用薬剤／抗アレルギー眼科用薬剤、眼科用抗炎症剤、プロスタグランジン類似物質及び眼科用プロスタミド、胃酸関連疾患用薬（Ａ０２）、消化管機能障害用薬物（Ａ０３）、糖尿病に使用される薬物（Ａ１０）、ビタミン（Ａ１１）、ミネラル剤（Ａ１２）、抗血栓剤（Ｂ０１）、出血抑制剤（Ｂ０２）、心臓病治療薬（Ｃ０１）、降圧剤（Ｃ０２）、利尿剤（Ｃ０３）、末梢血管拡張剤（Ｃ０４）、血管保護剤（Ｃ０５）、β遮断剤（Ｃ０７）、カルシウム拮抗剤（Ｃ０８）、レニン・アンギオテンシン系に作用する薬剤（Ｃ０９）、脂質低下剤（Ｃ１０）、皮膚科用抗真菌剤（Ｄ０１）、皮膚軟化剤及び保護剤（Ｄ０２）、傷害・潰瘍治療剤（Ｄ０３）、抗ヒスタミン剤を含む鎮痒剤、麻酔剤（Ｄ０４）、抗乾癬剤（Ｄ０５）、皮膚科用の抗生物質及び化学療法剤（Ｄ０６）、防腐剤及び消毒剤（Ｄ０８）、下垂体、視床下部ホルモン及び類似物（Ｈ０１）、全身性コルチコステロイド（Ｈ０２）、甲状腺療法（Ｈ０３）、膵臓ホルモン（Ｈ０４）、恒常性カルシウム（Ｈ０５）、全身用抗菌剤（Ｊ０１）、全身用抗真菌薬（ａｎｔｉ－ｍｙｃｏｔｉｃ）（Ｊ０２）、抗マイコバクテリア剤（Ｊ０４）、全身用抗ウイルス剤（Ｊ０５）、免疫血清及び免疫グロブリン（Ｊ０６）、抗腫瘍剤（Ｌ０１）、内分泌療法（Ｌ０２）、免疫賦活剤（Ｌ０３）、免疫抑制剤（Ｌ０４）、抗炎症剤及び抗リウマチ剤（Ｍ０１）、関節・筋肉痛用外用剤（Ｍ０２）、麻酔剤（Ｎ０１）、鎮痛剤（Ｎ０２）、抗てんかん剤（Ｎ０３）、抗パーキンソン病薬（Ｎ０４）、精神安定剤（Ｎ０５）、精神賦活剤（Ｎ０６）、他の神経系薬剤（Ｎ０７）、鼻腔用調剤（Ｒ０１）、咽頭洞用調剤（Ｒ０２）、気道閉塞性障害用薬剤（Ｒ０３）、咳及び風邪用調剤（Ｒ０５）、全身用抗ヒスタミン剤（Ｒ０６）、他の呼吸器系用調剤（Ｒ０７）、抗感染症剤（Ｓ０１Ａ）、抗炎症剤（Ｓ０１Ｂ）、抗炎症剤及び抗感染症剤の合剤（Ｓ０１Ｃ）、抗緑内障剤及び縮瞳剤（Ｓ０１Ｅ）、散瞳剤及び調節麻痺剤（Ｓ０１Ｆ）、鬱血除去剤及び抗アレルギー剤（Ｓ０１Ｇ）、局所麻酔剤（Ｓ０１Ｈ）、診断剤（Ｓ０１Ｊ）、手術補助剤（Ｓ０１Ｋ）、眼血管剤（Ｓ０１Ｌ）、抗感染症剤（Ｓ０３Ａ）、コルチコステロイド（Ｓ０３Ｂ）、並びにコルチコステロイドと抗感染症剤の併用（Ｓ０３Ｃ）である。
【0028】
特定の実施形態では、当該組成物は眼科投与用に配合（処方）され、眼の状態又は障害を治療するための１種以上の活性成分を含有する。そのような状態及び障害としては、ドライアイ、黄斑変性症、緑内障、感染症、炎症、アレルギー及び糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な薬学的活性剤は、プロスタグランジン阻害剤、血管新生阻害剤、及び／又は抗酸化剤である。このような薬剤としては、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、ウノプロストン、並びにその薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、若しくはその多形結晶体から選択されるプロスタグランジン阻害剤、並びに／又はソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、レゴラフェニブ、レゴラフェニブトシル酸塩、レゴラフェニブイセチオン酸塩、レゴラフェニブエチルスルホン酸塩、アプレミラスト、ラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、スピロノラクトン、並びにその薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、若しくはその多形結晶体から選択される血管新生阻害剤、並びに／又はノルジヒドログアヤレチン酸、ｍｅｓｏ－ノルジヒドログアヤレチン酸（マソプロコール）並びにその薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、若しくはその多形結晶体から選択される抗酸化剤である。
【0029】
当該組成物は、適切な経路で当該組成物を投与することにより、疾患及び障害の治療方法に使用することができる。本明細書で提供される組成物は、眼科障害の治療に使用することができる。眼に組成物を投与することによる、眼科障害の治療方法が提供される。眼科障害又は目の状態としては、ドライアイ、黄斑変性症、緑内障、感染症、炎症、アレルギー、及び糖尿病性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。このような使用のための医薬剤としては、例えば、マソプロコール、ソラフェニブトシル酸塩、及びラタノプロストが挙げられる。
【0030】
当該マイクロエマルション組成物の調製方法が提供される。１つの方法は、ａ）脂質相を調製する工程であって、界面活性剤／補助界面活性剤の混合物が油に可溶化され、各油部に対して１～１０部の上記混合物が混合される工程と、ｂ）水性相を調製する工程であって、界面活性剤及び／又は補助界面活性剤の１つ以上が水に可溶化される工程と、ｃ）上記脂質相を上記水性相で滴定してマイクロエマルションを得る工程であって、当該マイクロエマルションの０．４～４．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の油成分で構成され、当該マイクロエマルションの４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤で構成され、全界面活性剤／補助界面活性剤の１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）が水性相の界面活性剤／補助界面活性剤である工程とを含む。別の方法では、ａ）薬学的活性剤を含むことができる脂質相を調製する工程であって、界面活性剤／補助界面活性剤の混合物が油に可溶化され、各油部に対して１～１０部の上記混合物が混合される工程と、ｂ）水性相を調製する工程であって、界面活性剤及び／又は補助界面活性剤の１つ以上が水に可溶化される工程と、ｃ）上記脂質相を上記水性相で滴定してマイクロエマルションを得る工程であって、当該マイクロエマルションの０．４～４．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の油性成分で構成され、当該マイクロエマルションの４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤で構成され、当該マイクロエマルションの１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）が水性相の界面活性剤／補助界面活性剤で構成される工程とを含む。上記薬学的活性剤は、最終組成物の０．００１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、若しくは０．０１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌ、又は約０．００１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、若しくは約０．０１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．０１ｍｇ／ｍｌ～３０ｍｇ／ｍｌの量で含まれる。
【0031】
当該組成物に含まれる又は添加される薬学的活性剤には、特定の障害の治療に適したあらゆるものが含まれ、本明細書のこれまで及び以降に記載されているあらゆるものが含まれる。当該方法と一致して、滴定速度は以下の式によって記述される：Ｖｔｉｔ＝ｋ×（ｖｔｏｔ／１０００ｍｌ）。式中、Ｖｔｉｔ＝滴定速度（単位：ｍｌ×ｍｉｎ－１）、ｋ＝２ｍｌ×ｍｉｎ－１、及びＶｔｏｔ＝配合物の全量（単位：ｍｌ）である。得られるマイクロエマルション組成物は、得られるマイクロエマルション中の分散粒子が３０ｎｍ以下の平均サイズを有し、一般に粒子のサイズ分布が１５ｎｍ±１０ｎｍであり、かつ／又は多分散性指数（ＰＤＩ）が０．３８０未満であるか、若しくは０．０１～０．３８０（０．０１及び０．３８０を含む）、若しくは０．０１～０．２０（０．０１及び０．２０を含む）、若しくは０．０１～０．１５（０．０１及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、若しくは０．２未満、若しくは０．１未満であるものである。これまでに又は以降に記載される方法のいずれかで調製されたマイクロエマルション組成物が提供される。
【0032】
他の方法では、当該マイクロエマルション組成物は、ａ）油成分及び１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む脂質相を調製する工程と、ｂ）１種以上の界面活性剤、及び１種以上の補助界面活性剤を含む水性相であって、脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は～１０であり、脂質相中の油成分の量と、水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）の量との重量／体積比は０．２～１．０である水性相と、次いで、ｃ）脂質相を上記水性相と合わせて、平均粒子サイズが３０ｎｍ未満である水中油型マイクロエマルションを形成する工程とを含む方法によって調製される。工程ｃ）は、脂質相を水性相で滴定することによって行うことができ、滴定速度は下記式で記述される：Ｖｔｉｔ＝ｋ×（ｖｔｏｔ／１０００ｍｌ）。式中、Ｖｔｉｔ＝滴定速度（単位：ｍｌ×ｍｉｎ－１）、ｋ＝２ｍｌ×ｍｉｎ－１、及びＶｔｏｔ＝配合物の全量（単位：ｍｌ）である。
【0033】
これらの方法では、脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は、２．２～９．８（２．２及び９．８を含む）、又は２．４～８．６（２．４及び８．６を含む）である。
【0034】
水性相は、１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、脂質相中の油成分の量と、水性相中の界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）の量との重量／体積比は、０．２２～０．９８（０．２２及び０．９８を含む）又は０．２４～０．９６（０．２４及び０．９６を含む）である。他の実施形態では、脂質相において、油性成分と、界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は、０．０５～１．４（０．０５及び１．４を含む）である。他の実施形態では、脂質相において、油性成分と界面活性剤（複数種可）及び補助界面活性剤（複数種可）との重量／体積比は、０．０７～１．２（０．０７及び１．２を含む）、又は０．１～１（０．１及び１を含む）である。得られたマイクロエマルション中の粒子のサイズ分布は、一般に１５ｎｍ±１０ｎｍであり、多分散性指数（ＰＤＩ）は、０．０２～０．３８０（０．０２及び０．３８０を含む）、若しくは０．０２～０．２（０．０２及び０．２を含む）、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満である。本明細書に記載された方法のいずれかによって調製されたマイクロエマルション組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図6A】図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図６Ａは、２５℃における安定性データを描く。
【図6B】図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図６Ｂは、４０℃での安定性データを描く。
【図6C】図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図６Ｃは、６０℃での安定性データを描く。
【図9C】図９Ａ～図９Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを示す。例えば、図９Ｃは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図11A】図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ａは、２５℃での安定性データを描く。
【図11B】図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ｂは、４０℃での安定性データを描く。
【図11C】図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ｃは、６０℃での安定性データを描く。
【図11D】図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ｄは、４℃での安定性データを描く。
【図13A】図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ａは、ｐＨデータを示す。
【図13B】図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｂは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図13C】図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｃは、多分散性指数（ＰＤＩ）を描く。
【図13D】図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図13E】図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｅは、回収率を描く。
【図14】図１４は、ラタノプロスト０．００５％の標準溶液（溶液）と比較した、ラタノプロスト０．００５％を含有するマイクロエマルション（配合物０３）の、局所的な処置（６日間、１日１回、１２μｌ）を行ったＥＶＣラットにおける有効性を描く。統計解析は、スチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）ｔ検定を用いて行った。
【図15A】図１５Ａ及び図１５Ｂは、マイクロエマルション単独又はマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物１、配合物０４、及び配合物６又は配合物０６）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ（マウス腫瘍壊死因子－ａ）及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１５Ａは、配合物１又は配合物０４で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（較正の基準）（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１ 対配合物１。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の事後検定を実施。
【図15B】図１５Ａ及び図１５Ｂは、マイクロエマルション単独又はマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物１、配合物０４、及び配合物６又は配合物０６）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ（マウス腫瘍壊死因子－ａ）及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１５Ｂは、配合物６又は配合物０６で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１ 対配合物６（図１５Ｂ）。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。
【図16A】図１６Ａ及び図１６Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７又は配合物０７）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１６Ａは、配合物２又は配合物０５で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１、＃＃＃ｐ≦０．００１ 対配合物２。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊ｐ≦０．００１、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。
【図16B】図１６Ａ及び図１６Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７又は配合物０７）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１６Ｂは、配合物７又は配合物０７で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１、＃＃＃ｐ≦０．００１ 対配合物７。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊ｐ≦０．００１、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。
【図17】図１７は、配合物１又はマソプロコール０．３０２％を含有する配合物０４（配合物０４）で、ＣＮＶを誘発する前に３日間局所的に前処置し、その後７日間処置したＣＮＶマウスにおける新血管形成領域の分析を描く。データは配合物１に対する平均値±ＳＥＭで表されている。＊ｐ＝０．０３９５ 対配合物１。配合物１又は配合物０４で処置した動物の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を代表する画像を横に示す。スケールバーは１００μｍを表す。
【図18A】図１８Ａ及び図１８Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７、配合物０７）で、ＣＮＶを誘発する前に３日間局所的に前処置し、その後７日間処置したＣＮＶマウスにおける新血管形成領域の分析を描く。図１８Ａは、配合物２又は配合物０５で前処置した後のデータを描く。データは、配合物２に対する平均値±ＳＥＭで表されている。＊ｐ＝０．０１３５ 対配合物２（図１８Ａ）。配合物２又は配合物０５で処置した動物のＣＮＶを代表する画像を横に示す。スケールバーは１００μｍを表す。
【図18B】図１８Ａ及び図１８Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７、配合物０７）で、ＣＮＶを誘発する前に３日間局所的に前処置し、その後７日間処置したＣＮＶマウスにおける新血管形成領域の分析を描く。図１８Ｂは、配合物７又は配合物０７で前処置を行った後のデータを描く。データは、配合物７に対する平均値±ＳＥＭで表されている。＊ｐ＝０．０００１ 対配合物７。配合物７又は配合物０７で処置した動物のＣＮＶを代表する画像を横に示す。スケールバーは１００μｍを表す。
【図19A】図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ａは、ＴＮＦａの遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマー（Ｔｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ）の事後検定を行った。
【図19B】図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｂは、ＮＦκＢの遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19C】図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｃは、ＩＧＦ１の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19D】図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｄは、ＩＧＦＲ１の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19E】図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｅは、ＶＥＧＦＲ１の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19F】図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｆは、ＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20A】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ（ＴＮＦ－αともいう）、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ａは、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で処置した後のＴＮＦａのタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20B】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｂは、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で処置した後のＶＥＧＦＲ１のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20C】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｃは、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で処置した後のＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20D】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｄは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のウェスタンブロット分析を描く。
【図20E】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で処置した後のＴＮＦａのタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20F】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｆは、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で処置した後のＶＥＧＦＲ１のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20G】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｇは、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で処置した後のＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20H】図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のウェスタンブロット分析を描く。
【発明を実施するための形態】
【0036】
Ａ．定義
本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、特段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を持つ。本明細書の開示全体を通して言及されているすべての特許、特許出願、公開された出願及び公開公報、ＧｅｎＢａｎｋ配列、データベース、ウェブサイト、並びに他の公開資料は、特段の記載がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の用語の定義が複数ある場合は、本項の定義が優先される。ＵＲＬ等の識別子やアドレスが参照される場合、そのような識別子は変更される可能性があり、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりする可能性があるが、同等の情報はインターネットを検索することで見つけることができることが理解される。ここでの言及は、そのような情報が利用可能であり、一般に普及していることを証明するものである。
本明細書で使用されているすべての技術用語及び科学用語は、特段の定義がない限り、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味を持つ。本明細書の開示全体を通して言及されているすべての特許、特許出願、公開された出願及び公開公報、ＧｅｎＢａｎｋ配列、データベース、ウェブサイト、並びに他の公開資料は、特段の記載がない限り、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の用語の定義が複数ある場合は、本項の定義が優先される。ＵＲＬ等の識別子やアドレスが参照される場合、そのような識別子は変更される可能性があり、インターネット上の特定の情報が現れたり消えたりする可能性があるが、同等の情報はインターネットを検索することで見つけることができることが理解される。ここでの言及は、そのような情報が利用可能であり、一般に普及していることを証明するものである。
【0037】
本明細書で使用する場合、エマルションは、２つの混じり合わない液相から構成される系であり、一方が他方に密接に混合され、分散されているものである。エマルションは、２つの非混和性液体、例えば、油と水（又は他の水性液体、例えば、極性溶媒）のコロイド状の分散体であって、その一方は連続相の一部であり、その他方は分散した相の一部であるものを指す。本明細書のエマルションは、水中油型であり、これは、水相とも呼ばれる任意の水性相に分散された任意の油溶性相を含み、油相が分散相であり、水相が連続相である。エマルションは、通常、１種以上の界面活性剤及び／若しくは補助界面活性剤、並びに／又はエマルション安定剤によって安定化される。界面活性剤は、エマルションの油相と水性相の間に界面膜を形成し、安定性をもたらす。
【0038】
本明細書で使用する場合、マイクロエマルションは、脂質相と水性相が微細に混ざり合った二相系である。マイクロエマルションは、一般には補助界面活性剤と併用される界面活性剤によって一緒に保持されている脂質相と水性相との透明で等方性の安定した液体混合物である。マイクロエマルションは、油、水、及び界面活性剤、及び任意に補助界面活性剤の透明で熱力学的に安定した等方性の液体混合物である。マイクロエマルションは、水性相と脂質相の混合により自然に形成される。それゆえ、マイクロエマルションは、連続相に粒子が分散した熱力学的に安定した系である。マイクロエマルション中の分散した相の液滴サイズは１００ｎｍ未満であり、一般には５ｎｍ～５０ｎｍ（５ｎｍ及び５０ｎｍを含む）の範囲にある。
【0039】
本明細書で使用する場合、「界面活性剤」は、疎水性部分（複数可）と親水性部分（複数可）を有する、合成及び天然の両親媒性分子を指す。界面活性剤は、親水性ドメイン及び疎水性ドメインを含む、すなわち両親媒性の分子である。界面活性剤は、その性質上、ミセルが存在するためにはミセルが水相と油相の両方と相互作用する必要がある水中油型エマルションの形成を促進する。両親媒性（両性）の性質により、界面活性剤及び補助界面活性剤は、非混和性の２つの液体、例えば、マイクロエマルション等のエマルションの油相と水相の間の表面張力を低下させ、エマルションを安定化させることができる。
【0040】
界面活性剤は、その相対的な疎水性及び／又は親水性に基づいて特徴づけることができる。例えば、相対的に親油性の界面活性剤は、脂肪、油及びワックスへの溶解性が高く、典型的には親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）値が１０未満又は約１０であり、一方、相対的に親水性の界面活性剤は、水性組成物、例えば水への溶解性が高く、典型的にはＨＬＢ値が１０超又は約１０である。相対的に両親媒性の界面活性剤は、油性及び水性の液体に可溶であり、典型的には１０に近いか又は約１０のＨＬＢ値を有する。本発明の組成物で使用するための界面活性剤は、生体適合性があり、８又は約８と１６又は約１６の間、一般的には１０～１６、又は１２～１４のＨＬＢ値を有する。
【0041】
本明細書で使用する場合、補助界面活性剤は、液体の表面張力をさらに低下させるために別の界面活性剤に加えて作用する界面活性剤である。マイクロエマルションが界面活性剤を含むという表現は、含まれる界面活性剤及び補助界面活性剤を指す。補助界面活性剤は、親水性で水の表面張力を低下させる。補助界面活性剤は、一般には、例えば、水の表面張力を低下させて水性流体の拡がり性を向上させるため等の湿潤剤として使用される。補助界面活性剤は、主たる界面活性剤の溶解度を高めるためにも使用され、しばしば必要とされる。
【0042】
本明細書では、「粒子サイズ」及び「平均粒子サイズ」は、与えられた液体中の粒子の平均直径と同義であり、例えば、エマルション中の液滴の直径又はミセルの直径を指す。
【0043】
本明細書で使用する場合、「油相」又は「脂質相」は、本明細書で提供されるもののような組成物の部分（又は相）であって、油等の１種以上の親油性成分及び／又は両親媒性成分を含有するものを指すために使用され、一般には、脂質可溶性相である。水中油型（ｏ／ｗ）マイクロエマルションでは、脂質相は、一般に、分散される相であり、水は分散相である。
【0044】
本明細書で使用する場合、油相成分（複数種可）は、提供される組成物の成分であって、その組成物の提供される製造方法において油相に含まれるものを指す。典型的な油相成分には、非極性化合物、例えば、非極性活性成分；少なくとも１種の界面活性剤；非極性溶媒等の油；防腐剤；及びマイクロエマルション安定剤が含まれる。他の親油性及び／又は両親媒性の成分を油相に含めることができる。
【0045】
本明細書で使用する場合、「水相」又は「水性相」は、本明細書で提供されるもののような組成物の部分（相）であって、１種以上の親水性成分及び／又は両親媒性成分（水相成分）を含むものを指し、一般的には水溶性相である。典型的には、本明細書で提供されるマイクロエマルション組成物では、水相は連続相である。「水相」は、マイクロエマルションの調製中に生成される水相成分を含有する液体を指すためにも使用される。
【0046】
本明細書で使用する場合、水相成分（複数種可）は、当該組成物の本明細書で提供される製造方法において水相に含まれる組成物の成分を指す。典型的な水性相成分には、極性溶媒、典型的には水、並びにアルコール、典型的にはグリセロール及びプロピレングリコール等のジヒドロキシアルコール及びトリヒドロキシアルコール等の２つ以上のヒドロキシ基を有するアルコール等の極性プロトン性溶媒；少なくとも１種の界面活性剤；防腐剤；及びエマルション安定剤が含まれうるが、これらに限定されない。他の親水性及び／又は両親媒性の成分を水相に含めることができる。
【0047】
本明細書で使用する場合、マイクロエマルションの熱力学的安定性は、相が分離しないような分散液の安定性を指す。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、高温での安定性によって示されるように、高い熱力学的安定性を示す。
【0048】
本明細書で使用する場合、対象は、動物、典型的には哺乳動物、典型的にはヒトを含む。
【0049】
本明細書で使用する場合、室温及び周囲温度は、人間が典型的に存在する、又は居住している１つ以上の囲まれた空間で一般的な温度を記述するために使用される。室温は様々である可能性があるが、一般には、１９℃又は約１９℃と２５℃又は約２５℃との間の温度を指す。組成物が室温で保存される場合、その組成物は、一般にはこの範囲内の温度又はほぼこの範囲内の温度に保たれていることを理解すべきである。
【0050】
本明細書で使用する場合、冷蔵温度は、冷蔵庫、例えば、家庭用又はレストランの冷蔵庫で一般的な温度、例えば、室温よりも低いが、典型的には水の凝固点（０℃又は約０℃、又は－１９℃又は－２０℃）よりも数度高い温度を指す。典型的には、冷蔵温度は、約１０℃又は約１０℃と０℃又は約０℃との間であり、例えば、４℃又は約４℃である。組成物が冷蔵温度で保存されている場合、その組成物は、家庭用又は業務用の冷蔵庫で一般的な温度に保たれていることを理解すべきである。
【0051】
本明細書で使用する場合、冷凍温度は、水の凝固点付近又はそれより低い温度、例えば、家庭用の冷凍庫で一般的に使用される温度、例えば、０℃又は約０℃、例えば、－１９℃又は約－１９℃、又は－２０℃又は約－２０℃、又はそれよりも低い温度を指す。
【0052】
本明細書では、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上矛盾する場合を除き、複数の指示対象を含む。
【0053】
本明細書で使用する場合、範囲及び量は、特定の値又は範囲を「約」を付して表すことができる。「約」には正確な量も含まれる。従って、「約５グラム」は「約５グラム」を意味し、「５グラム」も意味する。本明細書で表現される範囲は、その範囲内の整数及びその分数（端数）を含むことも理解される。例えば、５グラム～２０グラムの範囲には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０グラム等の整数値、並びにその範囲内の分数、例えば、限定されないが、５．２５、６．７２、８．５、及び１１．９５グラムが含まれる。
【0054】
本明細書では、「任意の」又は「任意に」は、その後に記述された事象又は状況が発生するかしないかを意味し、記述にはその事象又は状況が発生する例と発生しない例とが含まれることを意味する。例えば、任意に変異する部分は、その部分が変異しているか、又は変異していないことを意味する。別の例では、任意のライゲーション工程は、プロセスがライゲーション工程を含むこと、又はライゲーション工程を含まないことを意味する。
【0055】
本明細書で使用する場合、範囲及び量は、特定の値や範囲に「約」を付して表現することができる。「約」には正確な量も含まれる。従って、「約１０％」は「約１０％」を意味し、「１０％」も意味する。
【0056】
本明細書で使用する場合、「任意の」又は「任意に」は、その後に記述された事象又は状況又は要素が発生するかしないかを意味し、記述にはその事象又は状況又は要素が発生する例と発生しない例とが含まれることを意味する。例えば、任意に置換された基とは、その基が置換されていないか、又は置換されていることを意味する。
【0057】
Ｂ．概説
本明細書では、薬学的活性化合物を可溶化するために使用することができる、熱力学的に安定なマイクロエマルションが提供される。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、有利には、眼科用途に使用することができる。当該マイクロエマルションは、油性成分、１種以上の界面活性剤及び補助界面活性剤を含有する脂質相と、１種以上の界面活性剤及び補助界面活性剤を含有する水性相とから調製される。いくつかの実施形態では、水性相は１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を含有する。医薬用のエマルション及び組成物に使用される追加の成分も含めることができる。
本明細書では、薬学的活性化合物を可溶化するために使用することができる、熱力学的に安定なマイクロエマルションが提供される。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、有利には、眼科用途に使用することができる。当該マイクロエマルションは、油性成分、１種以上の界面活性剤及び補助界面活性剤を含有する脂質相と、１種以上の界面活性剤及び補助界面活性剤を含有する水性相とから調製される。いくつかの実施形態では、水性相は１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を含有する。医薬用のエマルション及び組成物に使用される追加の成分も含めることができる。
【0058】
本明細書に記載されるように、本明細書で提供されるマイクロエマルションは、比較的均一なサイズの小粒子を有する。その結果、当該エマルションは非常に安定しており、薬学的活性化合物を配合して、その化合物が高いバイオアベイラビリティを有する非常に安定した組成物を製造するために使用することができる。
【0059】
当該マイクロエマルションは、脂質相に油分を含み、水性相及び脂質相のそれぞれに少なくとも１種の界面活性剤及び１種の補助界面活性剤を正確な比率で含むことによって形成される。これらの比率が使用されるとき、脂質相を水性相で滴定すること（脂質相に水性相を加えること）等、２つの相を混合して生成するマイクロエマルションは、非常に小さな粒子（３０ｎｍ未満）の非常に狭い分布範囲を有する。その結果、このマイクロエマルションは非常に安定しており、水への溶解度が限られている薬学的活性化合物の配合に使用することができる。その結果、非常に安定したマイクロエマルション組成物は、その医薬化合物を生物学的に利用可能にする。
【0060】
特定の実施形態では、当該マイクロエマルションは、水性相と脂質相とから形成され、
脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は２～１０であり、
脂質相中の油成分の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は０．２～１．０である。
脂質相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は２～１０であり、
脂質相中の油成分の量と、水性相中の界面活性剤及び補助界面活性剤の量との重量／体積比は０．２～１．０である。
【0061】
加えて、いくつかの実施形態では、脂質相において、油性成分と界面活性剤及び補助界面活性剤との重量／体積比は０．０５～１．４（０．０５及び１．４を含む）である。
【0062】
界面活性剤、油、薬学的活性化合物等、当該マイクロエマルションの成分のさらなる詳細は、本明細書に記載されている。
【0063】
Ｃ．界面活性剤
当該マイクロエマルションを調製するために、各相は少なくとも１種の界面活性剤を含まなければならず、一般には補助界面活性剤を含む。脂質相及び水性相の界面活性剤は、同じであってもよいし異なっていてもよい。
当該マイクロエマルションを調製するために、各相は少なくとも１種の界面活性剤を含まなければならず、一般には補助界面活性剤を含む。脂質相及び水性相の界面活性剤は、同じであってもよいし異なっていてもよい。
【0064】
脂質相及び水性相に使用される界面活性剤並びに補助界面活性剤は、８～１６、特に１０～１６、又は１２～１４のＨＬＢ値を有する。製薬用途に適した生体適合性のある界面活性剤／補助界面活性剤で、ＨＬＢがこれらの範囲にあるものは、当該マイクロエマルションに使用することができる。そのような界面活性剤／補助界面活性剤は、当業者には数多く知られている（例示的な界面活性剤については、以下の表及び考察を参照）。当業者であれば、当該マイクロエマルションに使用するための界面活性剤及び補助界面活性剤を容易に選択することができる。選択された界面活性剤は、必要な範囲内のＨＬＢを有し、意図された用途及び活性剤に適したものであることになる。例えば、眼科用の界面活性剤は、目への投与に適したものでなければならない。医薬組成物に使用するのに適した界面活性剤には、眼科用のものが含まれる。このような界面活性剤は周知である（例えば、米国特許第６，２６７，９８５号明細書を参照）。
【0065】
本明細書で提供されるマイクロエマルション組成物に使用するのに適した親水性界面活性剤には、当業者に公知である任意の親水性界面活性剤であって、約８～１６（８及び１６を含む）のＨＬＢを有し、一般に１０以上のＨＬＢ値を有するものが含まれる。界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、ポリオキシエチレン、水添ヒマシ油エトキシレート、脂肪酸のグリセロールエステル、ＰＥＧ化脂肪酸、ポリオキシルヒマシ油界面活性剤、ポロキサマー、アミンオキシド、及びアルコールエトキシレート（非イオン性界面活性剤）が挙げられるが、これらに限定されない。補助界面活性剤としては、グリセロール及びプロピレングリコールが挙げられる。例としては、ＴＷＥＥＮ ２０（ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート；ポリソルベート２０；例えば、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（シグマ・アルドリッチ）から入手可能）、ＴＷＥＥＮ ８０（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート；ポリソルベート８０；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、及びＭＯＮＴＡＮＯＸ ４０（ポリエチレングリコールソルビタンモノパルミテート；ポリソルベート４０）等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0066】
上記ＨＬＢ値を有する親水性界面活性剤としては、ヒマシ油又は水添ヒマシ油エトキシレート、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油ＵＳＰ、ＢＡＳＦ（ビーエーエスエフ）から入手可能）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０；ポリオキシル４０水添ヒマシ油ＵＳＰ、ＢＡＳＦから入手可能）、ＥＴＯＣＡＳ ４０（ＰＥＧ ４０ヒマシ油、Ｃｒｏｄａ（クローダ）から入手可能）、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０（ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油、Ｃｒｏｄａから入手可能）、及びＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５（ポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアレート、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）が挙げられる。
【0067】
以下の表は、本明細書で提供されるマイクロエマルションを含む、医薬用途の界面活性剤の一般名及び商品名／商標を種類別に示したものである。
【0068】
【表2(1)】
【表2(2)】
【表2(3)】
【0069】
【表3(1)】
【表3(2)】
【0070】
上記の表に記載されている界面活性剤及びＨＬＢ値は、例示的なものである。医薬組成物での使用に適した、任意の公知の界面活性剤又は補助界面活性剤を、本明細書で提供されるエマルションで使用することができる。
【0071】
１．脂質相における例示的な界面活性剤／補助界面活性剤
例えば、脂質相において、例示的な界面活性剤は、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商標で販売されているもの等のポロキサマー、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）等の水添ヒマシ油エトキシレート、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標）等）、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシルラウリルエーテル、商標Ｂｒｉｊ（登録商標）で販売されているもの等の非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシルヒマシ油、レシチン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセロールエステル等の非イオン性タイプのものであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂質相の補助界面活性剤は、プロピレングリコール及び／又はグリセロールである。
例えば、脂質相において、例示的な界面活性剤は、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商標で販売されているもの等のポロキサマー、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）等の水添ヒマシ油エトキシレート、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標）等）、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシルラウリルエーテル、商標Ｂｒｉｊ（登録商標）で販売されているもの等の非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシルヒマシ油、レシチン、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセロールエステル等の非イオン性タイプのものであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脂質相の補助界面活性剤は、プロピレングリコール及び／又はグリセロールである。
【0072】
２．水性相中の例示的な界面活性剤／補助界面活性剤
水性相において、例示的な界面活性剤は、例えば、商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で販売されているもの等のポロキサマー、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）等の水添ヒマシ油エトキシレート、Ｔｗｅｅｎ（商標）等のポリソルベート、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシルラウリルエーテル、商標Ｂｒｉｊ（登録商標）で販売されているもの等の非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシルヒマシ油、レシチン、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセロールエステル等の非イオン性タイプのものであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性相中の補助界面活性剤（複数種可）は、プロピレングリコール及び／又はグリセロールである。
水性相において、例示的な界面活性剤は、例えば、商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で販売されているもの等のポロキサマー、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）等の水添ヒマシ油エトキシレート、Ｔｗｅｅｎ（商標）等のポリソルベート、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシルラウリルエーテル、商標Ｂｒｉｊ（登録商標）で販売されているもの等の非イオン性ポリオキシエチレン界面活性剤、ポリオキシルヒマシ油、レシチン、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセロールエステル等の非イオン性タイプのものであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、水性相中の補助界面活性剤（複数種可）は、プロピレングリコール及び／又はグリセロールである。
【0073】
Ｄ．水性相成分
水性相は、水等の、一般に眼科用途に適したものである極性プロトン性溶媒を含む。水性相は、すべての極性及び水溶性の成分を含み、界面活性剤及び補助界面活性剤を含む。水性相中の他の成分としては、アルコール及びグリセリン、並びに他のそのような溶媒を挙げることができる。
水性相は、水等の、一般に眼科用途に適したものである極性プロトン性溶媒を含む。水性相は、すべての極性及び水溶性の成分を含み、界面活性剤及び補助界面活性剤を含む。水性相中の他の成分としては、アルコール及びグリセリン、並びに他のそのような溶媒を挙げることができる。
【0074】
Ｅ．脂質相成分
脂質相は、少なくとも１種の油（油分）と、水性組成物に溶解しない医薬剤／薬物等の非極性成分とを含む。脂質相は、少なくとも１種の油を含む。油は、天然油又は合成油であることができ、生体適合性を有するものでなければならない。適切な天然油としては、例えば、大豆油、トウモロコシ油，、アマニ油、ヒマワリ油、オキアミ油、タラ肝油、魚油、アボカド油、アーモンド油、ババス油、ボラージ油、キャロブ油、カシューナッツ油、ブドウ種子油、ヤシ油、コメヌカ油、ヒマシ油、麻の実油、ホホバ油、ピーナッツ油、ケシ種子油、ゴマ油、クルミ油、オリーブ油、小麦胚芽油、アルガン油、綿実油、ブラックカラント種子油等、１０％超の割合でＰＵＦＡを含む油等の植物油及び／又は動物油、並びに、例えば、中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸のエステル、中鎖及び長鎖のトリグリセリド等の合成由来の鉱油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
脂質相は、少なくとも１種の油（油分）と、水性組成物に溶解しない医薬剤／薬物等の非極性成分とを含む。脂質相は、少なくとも１種の油を含む。油は、天然油又は合成油であることができ、生体適合性を有するものでなければならない。適切な天然油としては、例えば、大豆油、トウモロコシ油，、アマニ油、ヒマワリ油、オキアミ油、タラ肝油、魚油、アボカド油、アーモンド油、ババス油、ボラージ油、キャロブ油、カシューナッツ油、ブドウ種子油、ヤシ油、コメヌカ油、ヒマシ油、麻の実油、ホホバ油、ピーナッツ油、ケシ種子油、ゴマ油、クルミ油、オリーブ油、小麦胚芽油、アルガン油、綿実油、ブラックカラント種子油等、１０％超の割合でＰＵＦＡを含む油等の植物油及び／又は動物油、並びに、例えば、中鎖脂肪酸及び長鎖脂肪酸のエステル、中鎖及び長鎖のトリグリセリド等の合成由来の鉱油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0075】
Ｆ．追加成分
当該マイクロエマルションは、医薬組成物に適した有用な追加成分を含むことができる。以下は、そのような成分の例示である。いずれも、例えば、目に局所的に適用したり、目に注射したり、非経口的に摂取若しくは投与したりできるように、生体適合性である必要がある。
当該マイクロエマルションは、医薬組成物に適した有用な追加成分を含むことができる。以下は、そのような成分の例示である。いずれも、例えば、目に局所的に適用したり、目に注射したり、非経口的に摂取若しくは投与したりできるように、生体適合性である必要がある。
【0076】
１．緩衝剤
当該マイクロエマルションは、ｐＨを所望の範囲、一般的には約５．０～８、例えば５．２～８、例えば７．４又は７．５に維持するための緩衝剤を含むことができる。例示的な生体適合性のある適切な緩衝剤としては、トロメタモール（トリス（Ｔｒｉｓ）緩衝剤、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）、マッキルベイン（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ）（クエン酸－リン酸緩衝剤）、ゼーレンセン（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）（０．１３３Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．１３３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７．２）、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、及びイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な緩衝剤は、ヒスチジンとクエン酸塩をＮａＯＨ又はＨＣｌでｐＨ調整したものである。好適な緩衝剤の濃度は、１０～５０ｍＭの範囲である。
当該マイクロエマルションは、ｐＨを所望の範囲、一般的には約５．０～８、例えば５．２～８、例えば７．４又は７．５に維持するための緩衝剤を含むことができる。例示的な生体適合性のある適切な緩衝剤としては、トロメタモール（トリス（Ｔｒｉｓ）緩衝剤、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）、マッキルベイン（ＭｃＩｌｖａｉｎｅ）（クエン酸－リン酸緩衝剤）、ゼーレンセン（Ｓｏｒｅｎｓｅｎ）（０．１３３Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．１３３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４ ｐＨ７．２）、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、及びイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な緩衝剤は、ヒスチジンとクエン酸塩をＮａＯＨ又はＨＣｌでｐＨ調整したものである。好適な緩衝剤の濃度は、１０～５０ｍＭの範囲である。
【0077】
２．等張性剤
当該マイクロエマルションは、等張性剤を含むことができる。これらの化合物は、調製物に必要な浸透圧（張度）を達成するために使用される。これらの例示的なものは、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、プロピレングリコール、デキストロース、エチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである。１つの実施形態では、当該マイクロエマルションは、安定化剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増粘剤、並びに分岐状ポリマー及び直鎖ポリマー等の賦形剤を含む。等張性剤は、例えば、１００～４００（１００及び４００を含む）ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ組成物の範囲の配合物の浸透圧（重量モル浸透圧濃度）を保証する濃度で使用される。
当該マイクロエマルションは、等張性剤を含むことができる。これらの化合物は、調製物に必要な浸透圧（張度）を達成するために使用される。これらの例示的なものは、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、トレハロース、プロピレングリコール、デキストロース、エチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、及び塩化カルシウムである。１つの実施形態では、当該マイクロエマルションは、安定化剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増粘剤、並びに分岐状ポリマー及び直鎖ポリマー等の賦形剤を含む。等張性剤は、例えば、１００～４００（１００及び４００を含む）ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ組成物の範囲の配合物の浸透圧（重量モル浸透圧濃度）を保証する濃度で使用される。
【0078】
３．安定化剤
安定化剤は、例えば、グリシン、プロリン、シクロデキストリン、カリックスアレーン、ヒプロメロース、ヒスチジン、ベタイン、アルブミン、Ｌ－カルニチン、タウリン、モノステアリン酸グリセリル（グリセリルモノステアレート）、ペクチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールから選択される。適切な濃度を決定することは当業者であれば可能であり、適切な濃度は例えば、特定の安定化剤（複数種可）及び組成物の他の成分に依存する。例えば、０．０００１％～２０％ ｗ／ｖ（０．０００１％及び２０％を含む）の量とすることができる。
安定化剤は、例えば、グリシン、プロリン、シクロデキストリン、カリックスアレーン、ヒプロメロース、ヒスチジン、ベタイン、アルブミン、Ｌ－カルニチン、タウリン、モノステアリン酸グリセリル（グリセリルモノステアレート）、ペクチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコールから選択される。適切な濃度を決定することは当業者であれば可能であり、適切な濃度は例えば、特定の安定化剤（複数種可）及び組成物の他の成分に依存する。例えば、０．０００１％～２０％ ｗ／ｖ（０．０００１％及び２０％を含む）の量とすることができる。
【0079】
４．増粘剤
当該マイクロエマルションは、増粘剤を含むことができる。増粘剤としては、植物、微生物及び動物から抽出されたものが挙げられるが、これらに限定されない。多くの増粘剤が当業者にとって公知である。植物から抽出された増粘剤の例はガムである。例示的な増粘剤は、例えば、クアスタマメ属（Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ）、ステルキュリア属（Ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）、サツマイモ属（Ｉｐｏｍｏｅａ）、レイリョウコウ属（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ）、カシア属（Ｃａｓｓｉａ）、フィサリア属（Ｐｈｙｓａｒｉａ）、タマリンド属（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ）、イナゴマメ属（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、ジャケツイバラ属（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ）に属する植物から抽出されたガム；例えば、サポジラ属（Ｍａｎｉｌｋａｒａ）、コンニャク属（Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ）、アカシア属（Ａｃａｃｉａ）、アノゲイサス属（Ａｎｏｇｅｉｓｓｕｓ）、ステルキュリア属、アストラガルス属（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ）に属する種に関連するもの等の植物由来の滲出液；例えば、デキストラン、ジェランガム、キサンタンガム等の微生物由来のガムなどのガム；例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、及びオオバアオサ（ウルバ・ラクツカ、Ｕｌｖａ ｌａｃｔｕｃａ）、ノリ（海苔、Ａｌｇａ ｎｏｒｉ）、アルスロスピラ・プラテンシス（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）の誘導体等の海洋由来の抽出物；例えば、キチン及びキトサン、ヒアルロン酸等の動物由来の誘導体；例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）等のセルロースの誘導体である。
当該マイクロエマルションは、増粘剤を含むことができる。増粘剤としては、植物、微生物及び動物から抽出されたものが挙げられるが、これらに限定されない。多くの増粘剤が当業者にとって公知である。植物から抽出された増粘剤の例はガムである。例示的な増粘剤は、例えば、クアスタマメ属（Ｃｙａｍｏｐｓｉｓ）、ステルキュリア属（Ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）、サツマイモ属（Ｉｐｏｍｏｅａ）、レイリョウコウ属（Ｔｒｉｇｏｎｅｌｌａ）、カシア属（Ｃａｓｓｉａ）、フィサリア属（Ｐｈｙｓａｒｉａ）、タマリンド属（Ｔａｍａｒｉｎｄｕｓ）、イナゴマメ属（Ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、ジャケツイバラ属（Ｃａｅｓａｌｐｉｎｉａ）に属する植物から抽出されたガム；例えば、サポジラ属（Ｍａｎｉｌｋａｒａ）、コンニャク属（Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ）、アカシア属（Ａｃａｃｉａ）、アノゲイサス属（Ａｎｏｇｅｉｓｓｕｓ）、ステルキュリア属、アストラガルス属（Ａｓｔｒａｇａｌｕｓ）に属する種に関連するもの等の植物由来の滲出液；例えば、デキストラン、ジェランガム、キサンタンガム等の微生物由来のガムなどのガム；例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、カラギーナン、寒天、及びオオバアオサ（ウルバ・ラクツカ、Ｕｌｖａ ｌａｃｔｕｃａ）、ノリ（海苔、Ａｌｇａ ｎｏｒｉ）、アルスロスピラ・プラテンシス（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ ｐｌａｔｅｎｓｉｓ）の誘導体等の海洋由来の抽出物；例えば、キチン及びキトサン、ヒアルロン酸等の動物由来の誘導体；例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）等のセルロースの誘導体である。
【0080】
５．抗酸化剤
当該マイクロエマルション組成物には、抗酸化剤を含めることができる。例示的な抗酸化剤は、α－トコフェロール、フラボノイド（例えば、レスベラトロール、エピガロカテキン－３－ガレート、ケルセチン、ナリンゲニン、デルフィニジン）、コエンザイムＱ１０、ＮＤＧＡ（ノルジヒドログアヤレチン酸）、ｍｅｓｏ－ＮＤＧＡ、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸、Ｎ－アセチルカルノシン、クエン酸、エリソルビン酸、パルミチン酸Ｌ－６－アスコルビル、Ｌ－カルノシン、Ｌ－グルタチオン、Ｌ－システイン、アスコルビン酸システインである。その量は、当業者が決定することができる。その量は、採用する特定の抗酸化剤（複数種可）、及び組成物の他の成分に依存しうる。例示的な範囲は、０．０００１％～５．０％ ｗ／ｖ（０．０００１％及び５．０％を含む）である。
当該マイクロエマルション組成物には、抗酸化剤を含めることができる。例示的な抗酸化剤は、α－トコフェロール、フラボノイド（例えば、レスベラトロール、エピガロカテキン－３－ガレート、ケルセチン、ナリンゲニン、デルフィニジン）、コエンザイムＱ１０、ＮＤＧＡ（ノルジヒドログアヤレチン酸）、ｍｅｓｏ－ＮＤＧＡ、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ－アスコルビン酸、Ｎ－アセチルカルノシン、クエン酸、エリソルビン酸、パルミチン酸Ｌ－６－アスコルビル、Ｌ－カルノシン、Ｌ－グルタチオン、Ｌ－システイン、アスコルビン酸システインである。その量は、当業者が決定することができる。その量は、採用する特定の抗酸化剤（複数種可）、及び組成物の他の成分に依存しうる。例示的な範囲は、０．０００１％～５．０％ ｗ／ｖ（０．０００１％及び５．０％を含む）である。
【0081】
Ｇ．活性成分を含有するマイクロエマルション組成物
本明細書で提供されるマイクロエマルション組成物は、低分子薬剤及び生物製剤等の生物学的活性分子を配合するための薬学的に許容できる担体として使用される。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、水溶液への溶解度が低い活性剤を配合するのに有利である。提供されるマイクロエマルションは、そのような活性剤を、安定で、かつ室温でも保存可能な形態で配合するために使用される。
本明細書で提供されるマイクロエマルション組成物は、低分子薬剤及び生物製剤等の生物学的活性分子を配合するための薬学的に許容できる担体として使用される。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、水溶液への溶解度が低い活性剤を配合するのに有利である。提供されるマイクロエマルションは、そのような活性剤を、安定で、かつ室温でも保存可能な形態で配合するために使用される。
【0082】
本明細書で提供されるマイクロエマルションは、経口、非経口、局所及び局部的な適用に使用することができる。特定の実施形態では、当該エマルションは眼科投与用である。当該マイクロエマルションは、例えば、適応症に応じて、点眼薬等の局所適用用、又は硝子体内注射等の注射用に配合することができる。
【0083】
１．活性成分
活性成分には、低分子薬剤及び生物製剤物等の薬学的及び生物学的に活性な化合物、特に水性組成物への溶解度が低い薬剤が含まれる。この活性剤は、一般的には、脂質相に添加した後、本明細書に記載されているような滴定等により、脂質相を水性相と混合することで配合される。脂質相及び水性相は、本明細書に記載されているような必要な量と比率の界面活性剤／補助界面活性剤及び脂質を含有する。生成するマイクロエマルションは、小さな粒子（３０ｎｍ未満、例えば１５ｎｍ±１０ｎｍ）、及びＰＤＩ＜０．２等の狭い粒子サイズ範囲の分布を有すること、高い熱力学的安定性、及び配合された活性剤の良好なバイオアベイラビリティ及び活性を特徴とする。
活性成分には、低分子薬剤及び生物製剤物等の薬学的及び生物学的に活性な化合物、特に水性組成物への溶解度が低い薬剤が含まれる。この活性剤は、一般的には、脂質相に添加した後、本明細書に記載されているような滴定等により、脂質相を水性相と混合することで配合される。脂質相及び水性相は、本明細書に記載されているような必要な量と比率の界面活性剤／補助界面活性剤及び脂質を含有する。生成するマイクロエマルションは、小さな粒子（３０ｎｍ未満、例えば１５ｎｍ±１０ｎｍ）、及びＰＤＩ＜０．２等の狭い粒子サイズ範囲の分布を有すること、高い熱力学的安定性、及び配合された活性剤の良好なバイオアベイラビリティ及び活性を特徴とする。
【0084】
当該マイクロエマルションは、一般的に５％（ｗ／ｖ）未満の活性剤を含有するが、０．０１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０１～３０ｍｇ／ｍｌ等の任意の注目する量を含有することができる。特定の量は、医薬剤、それが使用される適応症、投与経路、及び対象に依存する。適切な濃度で薬剤を配合することは、十分に当業者の技術の範囲内にある。
【0085】
活性成分には、いずれかの公知の医薬剤、特に水性組成物への溶解度が低いものが含まれる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）で定義されているグループから選ばれた任意の医薬分子が含まれる。それらとしては、胃腸薬、鎮痙薬、血糖値調整薬、栄養補助食品／ミネラル／電解質、血小板調整剤、凝固薬、心臓血管薬、α－アドレナリン作動薬／α－アドレナリン拮抗薬／血管拡張剤／動脈血管拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤利尿剤／ループ利尿剤／カリウム保持性利尿剤／チアジド系利尿剤、他の心臓血管薬、β－アドレナリン拮抗薬、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）、脂質異常症治療薬／ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン系薬剤）、抗真菌剤、皮膚科治療薬、抗ヒスタミン剤、麻酔剤、抗菌剤、ホルモン刺激剤／置換剤／修飾剤（副腎、下垂体及び性ホルモン）、血糖値上昇剤、ホルモン抑制剤（副甲状腺）、抗マイコバクテリア剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、免疫調節剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗痙攣剤、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬、抗うつ剤／抗認知症剤／抗不安薬、抗筋無力症剤／乱用物質治療剤／中枢神経系薬剤、気管支拡張剤／交感神経刺激剤／抗コリン剤／吸入コルチコステロイド／ホスホジエステラーゼ阻害剤／空気感染症、他の呼吸器系薬剤、抗寄生虫剤、抗緑内障眼科剤、他の眼科用薬剤／抗アレルギー眼科用薬剤、眼科用抗炎症剤、プロスタグランジン類似物質、及び眼科用プロスタミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【0086】
活性成分には、世界保健機関がまとめた解剖治療化学分類法（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、ＡＴＣ）で定義されたグループのいずれかが含まれるが、これらに限定されない。それらとしては、胃酸関連疾患用薬（Ａ０２）、消化管機能障害用薬物（Ａ０３）、糖尿病に使用される薬物（Ａ１０）、ビタミン（Ａ１１）、ミネラル剤（Ａ１２）、抗血栓剤（Ｂ０１）、出血抑制剤（Ｂ０２）、心臓病治療薬（Ｃ０１）、降圧剤（Ｃ０２）、利尿剤（Ｃ０３）、末梢血管拡張剤（Ｃ０４）、血管保護剤（Ｃ０５）、β遮断剤（Ｃ０７）、カルシウム拮抗剤（Ｃ０８）、レニン・アンギオテンシン系に作用する薬剤（Ｃ０９）、脂質低下剤（Ｃ１０）、皮膚科用抗真菌剤（Ｄ０１）、皮膚軟化剤及び保護剤（Ｄ０２）、傷害・潰瘍治療剤（Ｄ０３）、抗ヒスタミン剤を含む鎮痒剤、麻酔剤（Ｄ０４）、抗乾癬剤（Ｄ０５）、皮膚科用の抗生物質及び化学療法剤（Ｄ０６）、防腐剤及び消毒剤（Ｄ０８）、下垂体、視床下部ホルモン及び類似物（Ｈ０１）、全身性コルチコステロイド（Ｈ０２）、甲状腺療法（Ｈ０３）、膵臓ホルモン（Ｈ０４）、恒常性カルシウム（Ｈ０５）、全身用抗菌剤（Ｊ０１）、全身用抗真菌薬（Ｊ０２）、抗マイコバクテリア剤（Ｊ０４）、全身用抗ウイルス剤（Ｊ０５）、免疫血清及び免疫グロブリン（Ｊ０６）、抗腫瘍剤（Ｌ０１）、内分泌療法（Ｌ０２）、免疫賦活剤（Ｌ０３）、免疫抑制剤（Ｌ０４）、抗炎症剤及び抗リウマチ剤（Ｍ０１）、関節・筋肉痛用外用剤（Ｍ０２）、麻酔剤（Ｎ０１）、鎮痛剤（Ｎ０２）、抗てんかん剤（Ｎ０３）、抗パーキンソン病薬（Ｎ０４）、精神安定剤（Ｎ０５）、精神賦活剤（Ｎ０６）、他の神経系薬剤（Ｎ０７）、鼻腔用調剤（Ｒ０１）、咽頭洞用調剤（Ｒ０２）、気道閉塞性障害用薬剤（Ｒ０３）、咳及び風邪用調剤（Ｒ０５）、全身用抗ヒスタミン剤（Ｒ０６）、他の呼吸器系用調剤（Ｒ０７）、抗感染症剤（Ｓ０１Ａ）、抗炎症剤（Ｓ０１Ｂ）、抗炎症剤及び抗感染症剤の合剤（Ｓ０１Ｃ）、抗緑内障剤及び縮瞳剤（Ｓ０１Ｅ）、散瞳剤及び調節麻痺剤（Ｓ０１Ｆ）、鬱血除去剤及び抗アレルギー剤（Ｓ０１Ｇ）、局所麻酔剤（Ｓ０１Ｈ）、診断剤（Ｓ０１Ｊ）、手術補助剤（Ｓ０１Ｋ）、眼血管剤（Ｓ０１Ｌ）、抗感染症剤（Ｓ０３Ａ）、コルチコステロイド（Ｓ０３Ｂ）、及びコルチコステロイドと抗感染症剤の併用（Ｓ０３Ｃ）が挙げられる。
【0087】
２．眼科用薬剤
本明細書に記載されるマイクロエマルションは、眼科用途に特に適している。従って、任意の眼科用薬剤を当該マイクロエマルションに配合することができる。眼科用薬剤としては、ステロイド系抗炎症剤、抗菌剤、抗緑内障剤、降圧剤、診断剤、抗ウイルス剤、血管新生阻害剤、神経保護剤、抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの成分は、単独又は組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載されるマイクロエマルションは、眼科用途に特に適している。従って、任意の眼科用薬剤を当該マイクロエマルションに配合することができる。眼科用薬剤としては、ステロイド系抗炎症剤、抗菌剤、抗緑内障剤、降圧剤、診断剤、抗ウイルス剤、血管新生阻害剤、神経保護剤、抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの成分は、単独又は組み合わせて使用することができる。
【0088】
例えば、活性成分は、例えば、プロスタグランジン（ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト）、β遮断剤（チモロール、カルテオロール、レボブノロール、ベタキソロール、ネビボロール）、副交感神経刺激剤（ピロカルピン）、α２－アゴニスト（アプラクロニジン、ブリモニジン）、炭酸脱水酵素阻害剤ＣＡＩ－（ブリンゾラミド、ドルゾラミド）、及びそれらの誘導体等の眼圧亢進症や緑内障の治療を目的としたものであることができる。例示的な１つの実施形態では、当該マイクロエマルション中の活性成分は、例えばラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、及び誘導体等の１種以上のプロスタグランジン類似物質から選択される。
【0089】
実施形態では、活性成分は、例えば、ソラフェニブ、ソラフェニブトシル酸塩、レゴラフェニブ、レゴラフェニブトシル酸塩、レゴラフェニブイセチオン酸塩、レゴラフェニブエチルスルホン酸塩、アプレミラスト、ラドチニブ、スピロノラクトン等の血管新生阻害剤、若しくはノルジヒドログアヤレチン酸、ｍｅｓｏ－ノルジヒドログアヤレチン酸（マソプロコール）、これらからの医薬的観点から許容できる水和物、溶媒和物、代謝物、若しくは塩、若しくはその分子の多形結晶体等の抗酸化剤であるか、又は、上記分子は、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、ネビボロール及びカルテオロール等のβ遮断剤であるか、又は上記分子は、デキサメタゾン等のコルチコステロイド、若しくは非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、又は２種以上の活性成分の混合物である。
【0090】
当該マイクロエマルションは、約０．０１～５０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．０１～３０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で活性成分を含有する。本明細書に示され、記載された結果は、当該マイクロエマルションが、活性成分の生物学的作用を妨げることなく、活性成分に強化された安定性を付与することを実証する。例えば、実施例６は、本明細書で提供されるマイクロエマルションが、様々な活性成分を単独及び組み合わせで効果的に運ぶことを示す。当該マイクロエマルションは、配合物に含まれる活性成分に安定性を付与する。例えば、実施例１１は、インビボで測定された、得られたマイクロエマルション中のラタノプロスト活性が、市販の点眼液中のラタノプロストを使用して観察されたものと少なくとも同等であることを示す。活性成分の化学的安定性は、室温で維持される。
【0091】
例えば、マソプロコール又はソラフェニブトシル酸塩を含有するマイクロエマルションは、網膜虚血－再灌流、脈絡膜新生血管、及び糖尿病性網膜症の動物モデルにおいて有効である。実施例１６に示すように、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）は、目の表面の病理であるドライアイのマウスモデルに有効である。
【0092】
このように、本明細書で提供されるマイクロエマルションは、任意の公知の薬学的活性剤の処方を可能にし、強化された安定性を提供する一方で、強化された安定性を付与していない他の処方物と少なくとも同等の活性を保持している。
【0093】
Ｈ．眼の疾患及び状態、並びに治療方法
本明細書で提供されるマイクロエマルションは、任意の活性剤、特に水性組成物への溶解度が低い活性剤を投与するためのビヒクルとして機能できる。当該マイクロエマルションは、眼の障害、状態及び疾患の治療に使用される活性剤を配合することにより、眼科障害の治療に使用することができる。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、眼の組織と適合性のある成分を含むこと、及び当該マイクロエマルションはこれらの薬剤を安定で良好なバイオアベイラビリティを有する形態で提供することができることから、これらの適応症に特に適している。これらの状態、疾患及び障害には、限定されないが、緑内障、加齢黄斑変性症ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、神経障害（ニューロパチー）、細菌感染症、ウイルス感染症、ドライアイ、眼のアレルギー性及び／又は炎症等の眼科の症状及び病態が含まれる。当該マイクロエマルションは、目への局所投与、注射、又は任意の適切な経路のために配合することができる。
本明細書で提供されるマイクロエマルションは、任意の活性剤、特に水性組成物への溶解度が低い活性剤を投与するためのビヒクルとして機能できる。当該マイクロエマルションは、眼の障害、状態及び疾患の治療に使用される活性剤を配合することにより、眼科障害の治療に使用することができる。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、眼の組織と適合性のある成分を含むこと、及び当該マイクロエマルションはこれらの薬剤を安定で良好なバイオアベイラビリティを有する形態で提供することができることから、これらの適応症に特に適している。これらの状態、疾患及び障害には、限定されないが、緑内障、加齢黄斑変性症ＡＭＤ、糖尿病性網膜症、神経障害（ニューロパチー）、細菌感染症、ウイルス感染症、ドライアイ、眼のアレルギー性及び／又は炎症等の眼科の症状及び病態が含まれる。当該マイクロエマルションは、目への局所投与、注射、又は任意の適切な経路のために配合することができる。
【0094】
様々な種類の疾患が目に影響を及ぼす。目は、（１）角膜、虹彩、瞳孔、結膜、毛様体、前房、房水、線維柱帯網、及び水晶体を含む前眼部と、（２）硝子体液、強膜、脈絡膜、網膜、黄斑、及び視神経を含む後眼部との２つのセグメントに分かれている。目には多くの疾患及び状態（症状）があり、そのような疾患及び状態を治療するために使用される薬学的活性剤がある。投与は、点眼薬を用いて局所的に、及び硝子体内注射等の注射によって等、任意の経路によって行うことができる。疾患によっては、最終的に失明に至るものもあるため、治療は重要である。
【0095】
以下は、治療することができる疾患、及び本明細書で提供されるマイクロエマルションに配合することができる薬剤を例示する。
【0096】
１．緑内障
緑内障は、網膜神経節細胞及びその軸索の損傷によって生じる多面的な疾患であり、進行性の視神経変性を引き起こし、一部の患者では不可逆的な失明に至る。眼圧（ＩＯＰ）の上昇を特徴とする緑内障には、開放隅角緑内障（ＯＡＧ）及び閉塞隅角緑内障（ＡＣＧ）の２大病型がある。ＯＡＧは、線維柱帯網又はシュレム管の一部が閉塞し、眼球から房水（ＡｑＨ）が適切に排出される能力が損なわれ、ＩＯＰが上昇する慢性状態である。ＡＣＧは、前房内の虹彩角膜角の閉鎖によって定義され、虹彩を前房内に引き上げる、又は押し上げる要因によって引き起こされる。この形態の変化は、虹彩角膜管（ｉｒｉｄｏｃｏｒｎｅａｌ ｃａｎａｌ）及び線維柱帯網を通る流れを制限することにより、ＡｑＨの排出を物理的にブロックすることができる。さらに、ＩＯＰ測定値が常に２１ｍｍＨｇ未満の患者で緑内障性視神経症を特徴とするＯＡＧの一形態である正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）がある。
緑内障は、網膜神経節細胞及びその軸索の損傷によって生じる多面的な疾患であり、進行性の視神経変性を引き起こし、一部の患者では不可逆的な失明に至る。眼圧（ＩＯＰ）の上昇を特徴とする緑内障には、開放隅角緑内障（ＯＡＧ）及び閉塞隅角緑内障（ＡＣＧ）の２大病型がある。ＯＡＧは、線維柱帯網又はシュレム管の一部が閉塞し、眼球から房水（ＡｑＨ）が適切に排出される能力が損なわれ、ＩＯＰが上昇する慢性状態である。ＡＣＧは、前房内の虹彩角膜角の閉鎖によって定義され、虹彩を前房内に引き上げる、又は押し上げる要因によって引き起こされる。この形態の変化は、虹彩角膜管（ｉｒｉｄｏｃｏｒｎｅａｌ ｃａｎａｌ）及び線維柱帯網を通る流れを制限することにより、ＡｑＨの排出を物理的にブロックすることができる。さらに、ＩＯＰ測定値が常に２１ｍｍＨｇ未満の患者で緑内障性視神経症を特徴とするＯＡＧの一形態である正常眼圧緑内障（ＮＴＧ）がある。
【0097】
緑内障の治療薬としては、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト及びタフルプロスト等のプロスタグランジン類似物質、チモロール、カルテオロール、レボブノロール及びベタキソロール等のβ遮断剤、ブリモニジン及びアプラクロニジン等のα－アドレナリン作動薬、ドルゾラミド及びブリンゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、並びにそれらの薬学的に許容できる誘導体、水和物、溶媒和物、代謝物及び塩、又はそれらの分子の多形結晶体が挙げられる。さらに、２０１４年以降、一酸化窒素（ＮＯ）供与型プロスタグランジンＦ２α類似物質（ラタノプロステンブノド）、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤（リパスジル、ネタルスジルメシル酸塩）、並びにプロスタグランジンＥＰ２受容体アゴニスト（ＤＥ－１１７）等、新たな作用機序を持つ新クラスの薬剤が開発されている。
【0098】
２．黄斑変性症
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜の黄斑部が侵され、中心部の視力が徐々に低下する疾患であり、ＡＭＤは、補体、脂質、血管新生、炎症及び細胞外マトリックス等の経路の異常が病変形成に関与する多因子性障害である。２０２０年までに世界のＡＭＤ患者数は約２億人になり、２０４０年には約３億人に増加すると予想されている。ＭＤには２大病型があり、予後や治療法が異なる：全症例数の約８５～９０％を占める萎縮型（ドライタイプ）ＭＤ、及び新生血管型（滲出型、ウェットタイプ）ＭＤ。眼底の初期変化は、多くの場合、主に後極に見られる黄色がかった色と丸い形をした変性形成物であるいわゆるドルーゼン、又はコロイド小体、で表される。慢性的な網膜損傷を引き起こすメカニズムを考えると、光受容体細胞（桿体及び錐体）及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の代謝維持の変化が、炎症プロセス及び血管の変化に応じて起こると考えられる。ウェット型ＡＭＤの治療薬には、ＶＥＧＦアンタゴニストや、補体Ｃ３又はＣ５を標的とした補体活性化阻害剤がある。このような薬物は硝子体内注射によって投与され、その例は、ラニビズマブ（商標名：Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（アイリーア））、ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。他の作用機序を持つ薬剤のクラスが開発中である。それらとしては、例えば、抗補体剤（Ｃ３阻害剤）（ＡＰＬ－２）、抗補体剤アバシンカプタドペゴル（Ｃ５阻害剤；Ｚｉｍｕｒａ（登録商標））、α２アドレナリン受容体アゴニスト（Ｂｒｉｍｏ ＤＤＳ）、ＤＡＲＰｉｎベースの抗ＶＥＧＦ（アビシパルペゴル）、ｓｃＦｖ抗ＶＥＧＦ抗体フラグメント（ブロルシズマブ）、抗ＶＥＧＦ－Ｃ及びＶＥＧＦ－Ｄ（ＯＰＴ－３０２）が挙げられる。Ｃ５／相補因子Ｆを標的にしたもの（ＣＬＧ５６１／ＬＦＧ３１６併用）、Ａｎｇ２／ＶＥＧＦを１分子で結合するもの（ＲＧ７７１６）、抗エンドグリン抗体（ＤＥ－１２２）、ＶＥＧＦ阻害剤（ＬＨＡ５１０及びＰＡＮ－９０８０６）、インテグリンａｖβ３アンタゴニスト（ＳＦ０１６６）、ＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ阻害剤（Ｘ－８２）、ＣＴＧＦ阻害剤（ＲＸＩ－１０９）、ＶＥＧＦ・ＰＤＧＦ・ｂＦＧＦ阻害剤（スクアラミン乳酸塩）、ＰＰＡＲ－αアゴニスト（ＢＩＯ－２０１）、抗酸化剤／ＮＦ－ｋＢ阻害剤（ＣＰＣ－５５１）、ｍＴＰＰ開口遮断剤（ｏｃｕｖｉａ）、３０ｓリボソームサブユニットの１６Ｓ ｒＲＮＡ阻害剤（ＦＭＸ－１０３）、組織因子阻害剤（ＩＣＯＮ－１）、ＭＡＳＰ－２抗体（ＯＭＳ－７２１）、βアミロイド阻害剤（ＡＬＺ－８０１）、及びＲＯＢＯ４アゴニスト（ＤＳ－７０８０）等、有望な薬剤も開発の初期段階にある。
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜の黄斑部が侵され、中心部の視力が徐々に低下する疾患であり、ＡＭＤは、補体、脂質、血管新生、炎症及び細胞外マトリックス等の経路の異常が病変形成に関与する多因子性障害である。２０２０年までに世界のＡＭＤ患者数は約２億人になり、２０４０年には約３億人に増加すると予想されている。ＭＤには２大病型があり、予後や治療法が異なる：全症例数の約８５～９０％を占める萎縮型（ドライタイプ）ＭＤ、及び新生血管型（滲出型、ウェットタイプ）ＭＤ。眼底の初期変化は、多くの場合、主に後極に見られる黄色がかった色と丸い形をした変性形成物であるいわゆるドルーゼン、又はコロイド小体、で表される。慢性的な網膜損傷を引き起こすメカニズムを考えると、光受容体細胞（桿体及び錐体）及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の代謝維持の変化が、炎症プロセス及び血管の変化に応じて起こると考えられる。ウェット型ＡＭＤの治療薬には、ＶＥＧＦアンタゴニストや、補体Ｃ３又はＣ５を標的とした補体活性化阻害剤がある。このような薬物は硝子体内注射によって投与され、その例は、ラニビズマブ（商標名：Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（アイリーア））、ペガプタニブ（Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標））、及びベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。他の作用機序を持つ薬剤のクラスが開発中である。それらとしては、例えば、抗補体剤（Ｃ３阻害剤）（ＡＰＬ－２）、抗補体剤アバシンカプタドペゴル（Ｃ５阻害剤；Ｚｉｍｕｒａ（登録商標））、α２アドレナリン受容体アゴニスト（Ｂｒｉｍｏ ＤＤＳ）、ＤＡＲＰｉｎベースの抗ＶＥＧＦ（アビシパルペゴル）、ｓｃＦｖ抗ＶＥＧＦ抗体フラグメント（ブロルシズマブ）、抗ＶＥＧＦ－Ｃ及びＶＥＧＦ－Ｄ（ＯＰＴ－３０２）が挙げられる。Ｃ５／相補因子Ｆを標的にしたもの（ＣＬＧ５６１／ＬＦＧ３１６併用）、Ａｎｇ２／ＶＥＧＦを１分子で結合するもの（ＲＧ７７１６）、抗エンドグリン抗体（ＤＥ－１２２）、ＶＥＧＦ阻害剤（ＬＨＡ５１０及びＰＡＮ－９０８０６）、インテグリンａｖβ３アンタゴニスト（ＳＦ０１６６）、ＰＤＧＦ／ＶＥＧＦ阻害剤（Ｘ－８２）、ＣＴＧＦ阻害剤（ＲＸＩ－１０９）、ＶＥＧＦ・ＰＤＧＦ・ｂＦＧＦ阻害剤（スクアラミン乳酸塩）、ＰＰＡＲ－αアゴニスト（ＢＩＯ－２０１）、抗酸化剤／ＮＦ－ｋＢ阻害剤（ＣＰＣ－５５１）、ｍＴＰＰ開口遮断剤（ｏｃｕｖｉａ）、３０ｓリボソームサブユニットの１６Ｓ ｒＲＮＡ阻害剤（ＦＭＸ－１０３）、組織因子阻害剤（ＩＣＯＮ－１）、ＭＡＳＰ－２抗体（ＯＭＳ－７２１）、βアミロイド阻害剤（ＡＬＺ－８０１）、及びＲＯＢＯ４アゴニスト（ＤＳ－７０８０）等、有望な薬剤も開発の初期段階にある。
【0099】
３．ドライアイ
ドライアイは、涙膜の恒常性が失われることを特徴とし、眼症状を伴う多因子性の眼表面疾患であり、涙膜の不安定性及び高浸透圧、眼表面の炎症及び損傷、並びに神経感覚の異常が病因として挙げられる。この眼性疾患の管理には、ヒアルロン酸ナトリウム及びメチルセルロース等のヒドロゲルポリマーを含む人工涙液、フルオロメトロン、プレドニゾロン及びデキサメタゾン等のコルチコステロイド、シクロスポリン等の免疫抑制剤及び抗炎症剤の幅広い使用が支配的である。さらに、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト（ジクアホソル四ナトリウム）、ムチン分泌促進剤（レバミピド）、インテグリン阻害剤及び抗炎症剤（リフィテグラスト）、ＴｒｋＡアゴニスト及びニューロトロフィンペプチド模倣剤（タビレルミド）、ミトコンドリア抗酸化剤（ビゾミチン、ｖｉｓｏｍｉｔｉｎ）、組換えヒト神経成長因子（ＲＨ－ＮＧＦ）等、新しい作用機序の新しいクラスの薬剤が開発されている。他の臨床開発中の医薬剤。これらには、例えば、チモシンβ４／合成ペプチド（ＲＧＮ－２５９）、ＲＮＡｉベースのＴＲＰＶ１阻害剤（チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ））、アルデヒドトラップ（レプロキサラップ）、及び組換えヒトラブリシンプロテイン（ＥＣＦ－８４３）、並びにラクリチンの合成フラグメント（ラクリペップ（ｌａｃｒｉｐｅｐ））、カルシニューリン阻害剤（ボクロスポリン）、上皮性ナトリウムチャネル遮断剤（Ｐ－３２１）等、開発の初期段階で有望な薬剤が含まれる。
ドライアイは、涙膜の恒常性が失われることを特徴とし、眼症状を伴う多因子性の眼表面疾患であり、涙膜の不安定性及び高浸透圧、眼表面の炎症及び損傷、並びに神経感覚の異常が病因として挙げられる。この眼性疾患の管理には、ヒアルロン酸ナトリウム及びメチルセルロース等のヒドロゲルポリマーを含む人工涙液、フルオロメトロン、プレドニゾロン及びデキサメタゾン等のコルチコステロイド、シクロスポリン等の免疫抑制剤及び抗炎症剤の幅広い使用が支配的である。さらに、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト（ジクアホソル四ナトリウム）、ムチン分泌促進剤（レバミピド）、インテグリン阻害剤及び抗炎症剤（リフィテグラスト）、ＴｒｋＡアゴニスト及びニューロトロフィンペプチド模倣剤（タビレルミド）、ミトコンドリア抗酸化剤（ビゾミチン、ｖｉｓｏｍｉｔｉｎ）、組換えヒト神経成長因子（ＲＨ－ＮＧＦ）等、新しい作用機序の新しいクラスの薬剤が開発されている。他の臨床開発中の医薬剤。これらには、例えば、チモシンβ４／合成ペプチド（ＲＧＮ－２５９）、ＲＮＡｉベースのＴＲＰＶ１阻害剤（チバニシラン（ｔｉｖａｎｉｓｉｒａｎ））、アルデヒドトラップ（レプロキサラップ）、及び組換えヒトラブリシンプロテイン（ＥＣＦ－８４３）、並びにラクリチンの合成フラグメント（ラクリペップ（ｌａｃｒｉｐｅｐ））、カルシニューリン阻害剤（ボクロスポリン）、上皮性ナトリウムチャネル遮断剤（Ｐ－３２１）等、開発の初期段階で有望な薬剤が含まれる。
【0100】
４．マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、慢性的でびまん性のマイボーム腺の異常であり、一般に末端管の閉塞及び／又は腺分泌物の質的／量的変化を特徴とする。この結果、涙膜の変化、眼刺激症状、臨床的に明らかな炎症、及び眼表面疾患が起こる可能性がある。ＭＧＤではマイボーム腺分泌物の正常な脂質組成が変化することがある。脂質の異常は、涙膜の組成及び機能の異常を引き起こし、蒸発性ドライアイを引き起こすことがある。ＭＧＤの管理には、ミノサイクリン及びドキシサイクリンの全身投与が大きな効果をもたらすことが知られている。
マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）は、慢性的でびまん性のマイボーム腺の異常であり、一般に末端管の閉塞及び／又は腺分泌物の質的／量的変化を特徴とする。この結果、涙膜の変化、眼刺激症状、臨床的に明らかな炎症、及び眼表面疾患が起こる可能性がある。ＭＧＤではマイボーム腺分泌物の正常な脂質組成が変化することがある。脂質の異常は、涙膜の組成及び機能の異常を引き起こし、蒸発性ドライアイを引き起こすことがある。ＭＧＤの管理には、ミノサイクリン及びドキシサイクリンの全身投与が大きな効果をもたらすことが知られている。
【0101】
５．白内障
白内障は、眼の水晶体が不透明になることであり、屈折率が変化しそれゆえ視力が低下する。加齢に伴う白内障は、不透明化の部位により皮質白内障、核白内障、又は後嚢下白内障に分類することができる。加齢に加えて、目の怪我、感染症、及び手術が原因で白内障が発生することもある。外科的治療は確立されており、効果的であるにもかかわらず、多くの発展途上国では、必要な機器と医療従事者の両方が不足しているため、その外科的治療を行うことができない。白内障の予防と回復のためには、非外科的な治療法の開発が重要である。興味深いことに、抗酸化剤、シャペロン、シャペロン活性化剤、及びタンパク質凝集阻害剤が有望な薬剤候補である。例えば、ラノステロールを含有する点眼薬は視力を改善することが示されている。
白内障は、眼の水晶体が不透明になることであり、屈折率が変化しそれゆえ視力が低下する。加齢に伴う白内障は、不透明化の部位により皮質白内障、核白内障、又は後嚢下白内障に分類することができる。加齢に加えて、目の怪我、感染症、及び手術が原因で白内障が発生することもある。外科的治療は確立されており、効果的であるにもかかわらず、多くの発展途上国では、必要な機器と医療従事者の両方が不足しているため、その外科的治療を行うことができない。白内障の予防と回復のためには、非外科的な治療法の開発が重要である。興味深いことに、抗酸化剤、シャペロン、シャペロン活性化剤、及びタンパク質凝集阻害剤が有望な薬剤候補である。例えば、ラノステロールを含有する点眼薬は視力を改善することが示されている。
【0102】
６．糖尿病性網膜症及び黄斑浮腫
糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び黄斑浮腫は、糖尿病の合併症として最も恐れられているもので、２０～７４歳の成人における新規失明症例の原因の中で最も頻度の高いものである（２８．５％）。ＤＲは、臨床的には非増殖性病期と増殖性病期に分類される。非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）では、微小動脈瘤を含む網膜内微小血管の変化が起こり、網膜血管の透過性が変化し、最終的には網膜血管の閉鎖と非灌流が起こる。ＰＤＲは、網膜又は視神経乳頭部における新生血管の形成を伴う。これらの新しい異常血管は、網膜の表面を突き破って噴出し、眼球の硝子体腔内で増殖し、そこで硝子体に出血して視力を低下させる。治療法としては、抗炎症剤、及びＶＥＧＦ阻害剤が挙げられる。
糖尿病性網膜症（ＤＲ）及び黄斑浮腫は、糖尿病の合併症として最も恐れられているもので、２０～７４歳の成人における新規失明症例の原因の中で最も頻度の高いものである（２８．５％）。ＤＲは、臨床的には非増殖性病期と増殖性病期に分類される。非増殖性ＤＲ（ＮＰＤＲ）では、微小動脈瘤を含む網膜内微小血管の変化が起こり、網膜血管の透過性が変化し、最終的には網膜血管の閉鎖と非灌流が起こる。ＰＤＲは、網膜又は視神経乳頭部における新生血管の形成を伴う。これらの新しい異常血管は、網膜の表面を突き破って噴出し、眼球の硝子体腔内で増殖し、そこで硝子体に出血して視力を低下させる。治療法としては、抗炎症剤、及びＶＥＧＦ阻害剤が挙げられる。
【0103】
７．感染症及びアレルギー
眼の感染症は、適切な抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、及びそれらの組み合わせ、並びに抗生物質との組み合わせで治療される。具体的な治療法は、感染症の種類及び感染の場所によって異なる。
眼の感染症は、適切な抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、及びそれらの組み合わせ、並びに抗生物質との組み合わせで治療される。具体的な治療法は、感染症の種類及び感染の場所によって異なる。
【0104】
Ｉ．マイクロエマルションの製造方法
当該マイクロエマルションは、本明細書に記載された比率の範囲内又はその比率の量の界面活性剤／補助界面活性剤を含有する水性相及び親油性相を調製し、次いでそれらの相を混合して、マイクロエマルションを形成することによって調製することができる。本発明のマイクロエマルションの調製方法の例示的なものは、図１及び図２に描かれているものである。例示的な方法は、
脂質相を調製する工程であって、１種以上の界面活性剤／補助界面活性剤の混合物が油に可溶化され、各油部に対して１～１０部の上記混合物が混合される工程と、
水性相を調製する工程であって、界面活性剤／補助界面活性剤の混合物、及び任意の賦形剤が水又は他の極性プロトン性溶媒に可溶化される工程と、
上記脂質相を上記水性相で滴定して、マイクロエマルションを生成する工程であって、当該マイクロエマルションの０．４～４．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の油性成分で構成され、当該マイクロエマルションの４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤で構成され、全界面活性剤／補助界面活性剤の１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）が水性相からの界面活性剤／補助界面活性剤である工程と
を含む。
当該マイクロエマルションは、本明細書に記載された比率の範囲内又はその比率の量の界面活性剤／補助界面活性剤を含有する水性相及び親油性相を調製し、次いでそれらの相を混合して、マイクロエマルションを形成することによって調製することができる。本発明のマイクロエマルションの調製方法の例示的なものは、図１及び図２に描かれているものである。例示的な方法は、
脂質相を調製する工程であって、１種以上の界面活性剤／補助界面活性剤の混合物が油に可溶化され、各油部に対して１～１０部の上記混合物が混合される工程と、
水性相を調製する工程であって、界面活性剤／補助界面活性剤の混合物、及び任意の賦形剤が水又は他の極性プロトン性溶媒に可溶化される工程と、
上記脂質相を上記水性相で滴定して、マイクロエマルションを生成する工程であって、当該マイクロエマルションの０．４～４．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の油性成分で構成され、当該マイクロエマルションの４．０％～３６．０％（ｗ／ｖ）が脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤で構成され、全界面活性剤／補助界面活性剤の１．６６％～４．１５％（ｗ／ｖ）が水性相からの界面活性剤／補助界面活性剤である工程と
を含む。
【0105】
１つの実施形態では、脂質相及び水性相は、ゆっくりとした磁気駆動の混合によって合わされる。滴定は、以下の式で記述される速度で行うことができる。
Ｖｔｉｔ＝ｋ×（ｖｔｏｔ／１０００ｍｌ）
上記式中、Ｖｔｉｔ＝滴定速度（単位：ｍｌ×ｍｉｎ－１）、ｋ＝２ｍｌ×ｍｉｎ－１、Ｖｔｏｔ＝配合物の全量（単位：ｍｌ）である。
Ｖｔｉｔ＝ｋ×（ｖｔｏｔ／１０００ｍｌ）
上記式中、Ｖｔｉｔ＝滴定速度（単位：ｍｌ×ｍｉｎ－１）、ｋ＝２ｍｌ×ｍｉｎ－１、Ｖｔｏｔ＝配合物の全量（単位：ｍｌ）である。
【0106】
得られた組成物のミセル寸法は約１５±１０ｎｍであり、多分散性指数（ＰＤＩ）は、０．０２～０．３８０、若しくは０．０２～０．２、若しくは０．０２～０．１５（０．０２及び０．１５を含む）の範囲内にあるか、又は０．２未満、若しくは０．１２未満、若しくは０．１未満である。調製は、室温で行われる。
【0107】
有利なことに、本明細書で提供されるマイクロエマルション、特に眼科領域の適応症を目的としたマイクロエマルションは、アルコール性の補助界面活性剤を含有しない。従って、得られたマイクロエマルションは、眼の組織との生体適合性、すなわち良好な忍容性を示す。
【実施例】
【0108】
Ｊ．実施例
以下の実施例は、例示を目的としてのみ含まれており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
以下の実施例は、例示を目的としてのみ含まれており、本発明の範囲を限定することを意図していない。
【0109】
実施例１
例示的なマイクロエマルション
本明細書に提供されている比率及び量に一致する量の界面活性剤及び補助界面活性剤並びに脂質相を含有する一連のマイクロエマルションを調製した。配合物５と指定される１つの配合物は、比率の効果を示すために、比率外の量で調製した。様々なパラメータ及び活性を評価するために、活性薬剤を含む配合物も調製した。本明細書に記載されている有利な特性を有するマイクロエマルションを形成するための比率は、例えば、以下の通りである。
脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤と、水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が、２～１０、例えば２．２～９．８又は２．４～８．６であること、及び
脂質相の油性成分と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が０．２～１．０、例えば０．２２～０．９８、又は０．２４～０．９６であること。
例示的なマイクロエマルション
本明細書に提供されている比率及び量に一致する量の界面活性剤及び補助界面活性剤並びに脂質相を含有する一連のマイクロエマルションを調製した。配合物５と指定される１つの配合物は、比率の効果を示すために、比率外の量で調製した。様々なパラメータ及び活性を評価するために、活性薬剤を含む配合物も調製した。本明細書に記載されている有利な特性を有するマイクロエマルションを形成するための比率は、例えば、以下の通りである。
脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤と、水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が、２～１０、例えば２．２～９．８又は２．４～８．６であること、及び
脂質相の油性成分と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との重量／体積比が０．２～１．０、例えば０．２２～０．９８、又は０．２４～０．９６であること。
【0110】
当該マイクロエマルションの脂質相では、脂質相の油性成分と、界面活性剤／補助界面活性剤の混合物との重量／体積比は、０．０５～１．４、例えば０．０７～１．２、又は０．１～１である。
【0111】
油性相としてミリスチン酸イソプロピル、分散剤として水、乳化剤（界面活性剤）としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール（補助界面活性剤）、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、及びｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、５種の配合物を得た。以下に詳述するように、乳化剤及び湿潤剤は、それぞれ脂質相及び／又は水性相に含まれる、それぞれ界面活性剤及び補助界面活性剤である。
【0112】
【表4】
【0113】
Ｔｗｅｅｎ ８０及びプロピレングリコールは、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤である。Ｔｗｅｅｎ ８０及びプロピレングリコールは２：１の比率である。水性相において、界面活性剤及び補助界面活性剤は、それぞれＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールである。水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。配合物１では、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．０５％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１．６６％（ｗ／ｖ）である。
【0114】
【表5】
【0115】
Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール、及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤である。脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、１：２：１．５の比率である。ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。配合物２では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１８．６７％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．１５％（ｗ／ｖ）である。
【0116】
【表6】
【0117】
Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相においてＴｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は１：２：１．５の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。配合物３では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの３６％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．１５％（ｗ／ｖ）である。
【0118】
【表7】
【0119】
Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は１：２：１．５の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。配合物４では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．０５％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１．６６％（ｗ／ｖ）である。
【0120】
【表8】
【0121】
後述する配合物５の成分は、必要な比率を満たしていない。具体的には、配合物５は、油性成分と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との比率、及び脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤と水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との比率が、本明細書で提供されるようなエマルションのパラメータに入らないように構成されている。配合物５は、本明細書で提供されるマイクロエマルションの有利な特性が比率に由来することを実証するために、本明細書で提供されるマイクロエマルションとの比較のために調製した。
【0122】
Ｔｗｅｅｎ ８０及びプロピレングリコールは、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０及びプロピレングリコールは２：１の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、３：１の比率である。配合物５では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの５．０８％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの２．６２％（ｗ／ｖ）である。
【0123】
配合物６～９
油性相としてオキアミ油又はヤシ油、又はオキアミ油３部とボラージ油１部との混合物、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、ｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、４種の配合物（６、７、８及び９）を調製した。
油性相としてオキアミ油又はヤシ油、又はオキアミ油３部とボラージ油１部との混合物、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、ｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、４種の配合物（６、７、８及び９）を調製した。
【0124】
Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は１：２：１．５の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。配合物６では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．０５％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１．６６％（ｗ／ｖ）である。配合物７、８及び９では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１８．６７％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．１５％（ｗ／ｖ）である。
【0125】
【表9】
【0126】
配合物１０～１６
油性相としてヒマシ油３部とコメヌカ油１部又はアボカド油１部又はブドウ種子油１部とを含む混合物、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、及びｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、３種の配合物（１０、１１及び１２）を得た。
油性相としてヒマシ油３部とコメヌカ油１部又はアボカド油１部又はブドウ種子油１部とを含む混合物、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、及びｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、３種の配合物（１０、１１及び１２）を得た。
【0127】
油性相としてオキアミ油３部とボラージ油１部又はアマニ油１部又はチア油１部との混合物、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、及びｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、３種の配合物（１３、１４及び１５）を得た。
【0128】
油性相としてヤシ油、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物、及びｐＨ調整剤としてクエン酸を用いて、配合物１６を調製した。
【0129】
マイクロエマルション配合物１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は１：２：１．５の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。これらの配合物では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．０５％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１．６６％（ｗ／ｖ）である。
【0130】
【表10(1)】
【表10(2)】
【0131】
表１は、本実施例で説明した各配合物の脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤の比率、及び水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤の比率をまとめる。例えば、配合物１では、脂質相に界面活性剤であるＴｗｅｅｎ ８０と補助界面活性剤であるプロピレングリコールが１種ずつ存在し、Ｔｗｅｅｎ ８０の量／プロピレングリコールの量が２：１である。
【0132】
【表11】
【0133】
実施例２
マイクロエマルションのパラメータ及び相対的な化学的安定性及び物理的安定性に対する配合物組成の影響
化学的安定性及び物理的安定性を決定するために、実施例１に記載された配合物１、及びその後に本明細書に記載されたその変形例に対してストレス試験を行った。
マイクロエマルションのパラメータ及び相対的な化学的安定性及び物理的安定性に対する配合物組成の影響
化学的安定性及び物理的安定性を決定するために、実施例１に記載された配合物１、及びその後に本明細書に記載されたその変形例に対してストレス試験を行った。
【0134】
配合物１は、表２に示す量及び組み合わせの異なる緩衝剤を用いて変化させた。
【0135】
【表12】
【0136】
６０℃で１５日間の熱ショックの条件で得られた安定性データが図３Ａ～図３Ｄに示されており、安定性データは、ｐＨ（図３Ａ）、浸透圧（重量モル浸透圧濃度）（図３Ｂ）、平均粒子サイズ（サイズ、図３Ｃ）、及びゼータ電位（ｐＺ、図３Ｄ）に関する。検討したパラメータ及び結果（図３Ａ～図３Ｄ）から、マイクロエマルション配合物１及びその各変形例は、良好な安定性プロファイルを示した。４種のマイクロエマルションのバリエーション（すなわち、１、１．１、１．２及び１．３）のうち、クエン酸緩衝剤の濃度が低い配合物１を、眼科用に最も適したものとして選択し、さらなる開発及び比較のためのベースとして使用した。
【0137】
油性相と水性相との比率、並びに油性相及び水性相内の界面活性剤と補助界面活性剤との比率を本明細書に記載された比率から外れて変化させると、平均粒子サイズが３０ｎｍ未満、又は狭い分布１５±１０ｎｍ等の必要な特性を持たない配合物が生成する。例えば、本明細書で提供されるマイクロエマルションと比較するために調製した上述の配合物５は、界面活性剤の必要な比率を含む水性相及び脂質相から形成されておらず、各相における界面活性剤（複数種可）の量が必要な基準を満たす配合物の有利な特性を示さない。表３は、マイクロエマルション配合物１と配合物５との相違をまとめる。配合物５は、本明細書で提供されるマイクロエマルションのパラメータの範囲内ではないが、比較の目的で本明細書に記載されている。
【0138】
【表13】
【0139】
具体的には、配合物１の場合、脂質相の油性成分と水性相中の界面活性剤－補助界面活性剤との比率は０．２４に等しく、０．２～１の範囲内にある。配合物１の場合、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤と、水性相中の界面活性剤／補助界面活性剤との比率は２．４４に等しく、２．０～１０の範囲内にある。配合物１は、２０ｎｍ未満の平均粒子サイズ、及び０．１０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）を特徴とする。
【0140】
しかしながら、配合物５の場合、水性相中の油性成分／界面活性剤－補助界面活性剤間の比率は０．１９に等しく、脂質相中の界面活性剤／補助界面活性剤／水性相中の界面活性剤－補助界面活性剤の比率は１．９３に等しい。配合物５は、３０ｎｍ超の平均粒子サイズ、及び０．４０超のＰＤＩを特徴とする。
【0141】
配合物１及び配合物５についての平均粒子分布図（サイズ）をそれぞれ図４Ａ及び図４Ｂに示す。配合物５はオパール状に見え、熱力学的に不安定である。対照的に、配合物１及び本明細書に記載されているその変形例は、６ヶ月までの期間に実施された研究において、透明に見え、熱力学的に安定している。
【0142】
図５Ａ～図５Ｄは、２５℃及び４０℃における浸透圧（図５Ａ）、ｐＨ（図５Ｂ）、平均粒子サイズ（ｎｍ、図５Ｃ）、及びゼータ電位（ｐＺ、図５Ｄ）に関する配合物１の経時的（月単位）な安定性データを示す。これらの結果は、本明細書に記載されている必要な比率から何か逸脱すると、有利な特性を持たないマイクロエマルションになることを示す。このように、これまで観察されていなかった特性を有するマイクロエマルションを調製するためのパラメータ及び成分が提供される。
【0143】
実施例３
配合物４の安定性
図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供される例示的なマイクロエマルション配合物の異なる温度［２５℃（図６Ａ）、４０℃（図Ｂ）及び６０℃（図６Ｃ）］でのサイズ及びＰＤＩに関する経時的（月単位）な安定性データを示す。分析した各条件において、配合物４は、サイズ及びＰＤＩがそれぞれ１５±１０ｎｍ及び０．０７０±０．０５０以内であることを常に示している。このような値は、本明細書に提供されている範囲内であり、研究期間全体で一定であった。
配合物４の安定性
図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供される例示的なマイクロエマルション配合物の異なる温度［２５℃（図６Ａ）、４０℃（図Ｂ）及び６０℃（図６Ｃ）］でのサイズ及びＰＤＩに関する経時的（月単位）な安定性データを示す。分析した各条件において、配合物４は、サイズ及びＰＤＩがそれぞれ１５±１０ｎｍ及び０．０７０±０．０５０以内であることを常に示している。このような値は、本明細書に提供されている範囲内であり、研究期間全体で一定であった。
【0144】
実施例４
配合物７、８及び９の安定性
配合物７、８及び９は、２５ｎｍ以下のサイズ、０．２４以下の多分散性指数（ＰＤＩ）、及び６．０～７．４の範囲内のｐＨ値を特徴とする。
配合物７、８及び９の安定性
配合物７、８及び９は、２５ｎｍ以下のサイズ、０．２４以下の多分散性指数（ＰＤＩ）、及び６．０～７．４の範囲内のｐＨ値を特徴とする。
【0145】
図７Ａ～図７Ｄは、６０℃で３０日間の熱ショックの条件での、ｐＨ（図７Ａ）、平均粒子サイズ（ｎｍ、図７Ｂ）、多分散性指数（ＰＤＩ、図７Ｃ）及びゼータ電位（ｍＶ、図７Ｄ）に関する配合物７、８及び９の経時的（週単位）な安定性データを示す。
【0146】
分析した条件では、すべての配合物は、常にそれぞれ１５±１０ｎｍ及び０．１９０±０．０５０の範囲内のサイズ及びＰＤＩを示す。このような値は、本明細書に提供されている範囲内であり、研究期間全体で一定であった。
【0147】
実施例５
配合物６、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６の安定性
配合物６は、２０ｎｍ未満のサイズ、０．１０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）、及び５～６の示された範囲内にあるｐＨ値を特徴とする。
配合物６、１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６の安定性
配合物６は、２０ｎｍ未満のサイズ、０．１０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）、及び５～６の示された範囲内にあるｐＨ値を特徴とする。
【0148】
配合物１０、１１、１２、１３、１４、１５及び１６は、２０ｎｍ未満のサイズ、０．１０未満の多分散性指数（ＰＤＩ）、及び６．５～７．５の示された範囲内のｐＨ値を特徴とする。
【0149】
図８Ａ～図８Ｅは、６０℃で３０日間の熱ショックの条件での、ｐＨ（図８Ａ）、平均粒子サイズ（ｎｍ、図８Ｂ）、多分散性指数（図８Ｃ）、浸透圧（図８Ｄ）、及びゼータ電位（ｍＶ、図８Ｅ）に関する経時的（週単位）な安定性データを示す。
【0150】
分析した条件では、すべての配合物は、常にそれぞれ１５±１０ｎｍ及び０．１９０±０．０５０の範囲内のサイズ及びＰＤＩを示す。
【0151】
このような値は、本明細書に提供されている範囲内であり、研究期間全体で一定である。
【0152】
【表14】
【0153】
実施例６
ラタノプロスト、マソプロコール又はソラフェニブトシル酸塩を含有する例示的なマイクロエマルション
薬学的活性化合物を含有する配合物は、番号の前に「０」を付けて指定する。本明細書に記載されているように調製した０１、０２、０３、０４及び０５と指定された５種の配合物は、油性成分としてミリスチン酸イソプロピル、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、及び緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物及び／又はヒスチジン塩酸塩を含有する。
ラタノプロスト、マソプロコール又はソラフェニブトシル酸塩を含有する例示的なマイクロエマルション
薬学的活性化合物を含有する配合物は、番号の前に「０」を付けて指定する。本明細書に記載されているように調製した０１、０２、０３、０４及び０５と指定された５種の配合物は、油性成分としてミリスチン酸イソプロピル、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、及び緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物及び／又はヒスチジン塩酸塩を含有する。
【0154】
０６、０７、０８及び０９と指定された４種の配合物は、油性相としてオキアミ油又はヤシ油、又はオキアミ油３部及びボラージ油１部、分散剤として水、乳化剤としてＴｗｅｅｎ ８０及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０、湿潤剤としてプロピレングリコール、緩衝剤としてクエン酸ナトリウム二水和物及び／又はヒスチジン塩酸塩を含有する。
【0155】
以下の表は、眼科用の活性剤を含む例示的なマイクロエマルションを提供する。
【0156】
【表15】
【0157】
配合物０１、０２、０３及び０４では、Ｔｗｅｅｎ ８０及びプロピレングリコールは、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０及びプロピレングリコールは２：１の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。配合物１では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．０５％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１．６６％（ｗ／ｖ）である。
【0158】
【表16】
【0159】
配合物０６では、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は１：２：１．５の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。これらの配合物では、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．０５％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１．６６％（ｗ／ｖ）である。
【0160】
【表17】
【0161】
配合物０５、０７、０８及び０９において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、脂質相において、Ｔｗｅｅｎ ８０、プロピレングリコール及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０は１：２：１．５の比率であり、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤であり、水性相において、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０及びプロピレングリコールは３：１の比率である。これらの配合物において、脂質相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの１８．６７％（ｗ／ｖ）であり、水性相の界面活性剤／補助界面活性剤はマイクロエマルションの４．１５％（ｗ／ｖ）である（得られるマイクロエマルション中の全界面活性剤／補助界面活性剤は２３．８３％である）。
【0162】
実施例７
ラタノプロストを含有する実施例６の配合物０１、０２及び０３の安定性
実施例６に記載した配合物０１、０２及び０３を、その化学的安定性及び物理的安定性を評価するためにストレス試験に供した。６０℃で１５日間の熱ショック条件で得られた安定性データを図９Ａ～図９Ｅに示し、それらの図はｐＨ（図９Ａ）、浸透圧（図９Ｂ）、サイズ（図９Ｃ）、ｐＺ（図９Ｄ）、及びラタノプロストの回収率（％）（図９Ｅ）を示す。
ラタノプロストを含有する実施例６の配合物０１、０２及び０３の安定性
実施例６に記載した配合物０１、０２及び０３を、その化学的安定性及び物理的安定性を評価するためにストレス試験に供した。６０℃で１５日間の熱ショック条件で得られた安定性データを図９Ａ～図９Ｅに示し、それらの図はｐＨ（図９Ａ）、浸透圧（図９Ｂ）、サイズ（図９Ｃ）、ｐＺ（図９Ｄ）、及びラタノプロストの回収率（％）（図９Ｅ）を示す。
【0163】
試験したすべての配合物は、全試験期間中、規格内の化学物理的パラメータを維持することが示された。配合物０３は、ラタノプロストの割合の変動が少なく、浸透圧の値が眼科での使用に適していることで際立っていた。
【0164】
安定性試験を配合物０３に対して２４ヶ月間実施した。その結果を図１０Ａ～図１０Ｅ及び図１１Ａ～図１１Ｄに示す。２５℃、４０℃及び５℃で得られた安定性データは、図１０Ａ～Ｅに示されており、これらは、ｐＨ（図１０Ａ）、浸透圧（図１０Ｂ）、サイズ（図１０Ｃ）、及びｐＺ（図１０Ｄ）を示す。図１０Ｅでは、グラフは、長期安定性試験（２５℃±２℃、ＲＨ＝６０％±５％）におけるラタノプロストの濃度を、試験時間の違いに応じて回収率（％）で示す。ラタノプロストの濃度は、分析の全期間において規格範囲内に留まっていた。図１１Ａは、長期安定性試験（２５℃±２℃、ＲＨ＝６０％±５％）の過程で測定したＰＤＩ及び平均サイズ分布を示す。図１１Ｂ～図１１Ｄは、それぞれ４０℃で６ヶ月、６０℃で３週間、４℃で１０ヶ月強の間に測定したＰＤＩ及び平均粒子サイズを示す。測定したパラメータは、試験期間中、予想された範囲内であった。
【0165】
実施例８
マソプロコールを含有する実施例６の配合物０４及び０６の安定性
実施例６に記載した配合物０４及び０６を、その安定性プロファイルを評価するために長期安定性試験に供した（２５℃±２℃、ＲＨ＝６０％±５％、５℃±３℃）。図１２Ａ～図１２Ｅは、長期安定性試験の過程で測定したｐＨ（図１２Ａ）、浸透圧（図１２Ｂ）、サイズ（図１２Ｃ）、ｐＺ（図１２Ｄ）、及びマソプロコール回収率（％）（図１２Ｅ）を示す。測定したパラメータは、試験期間中、予想された範囲内に留まった。
マソプロコールを含有する実施例６の配合物０４及び０６の安定性
実施例６に記載した配合物０４及び０６を、その安定性プロファイルを評価するために長期安定性試験に供した（２５℃±２℃、ＲＨ＝６０％±５％、５℃±３℃）。図１２Ａ～図１２Ｅは、長期安定性試験の過程で測定したｐＨ（図１２Ａ）、浸透圧（図１２Ｂ）、サイズ（図１２Ｃ）、ｐＺ（図１２Ｄ）、及びマソプロコール回収率（％）（図１２Ｅ）を示す。測定したパラメータは、試験期間中、予想された範囲内に留まった。
【0166】
実施例９
配合物０７、０８及び０９の安定性
実施例６に記載したソラフェニブトシル酸塩を含有する配合物０７、０８及び０９を、その安定性を評価するために、ストレス試験及び長期安定性試験に供した。
配合物０７、０８及び０９の安定性
実施例６に記載したソラフェニブトシル酸塩を含有する配合物０７、０８及び０９を、その安定性を評価するために、ストレス試験及び長期安定性試験に供した。
【0167】
図１３Ａ～図１３Ｅは、長期安定性試験（２５℃±２℃、ＲＨ＝６０％±５％）及び加速安定性試験（４０℃±２℃、ＲＨ＝７５％±５％）の過程で測定したｐＨ（図１３Ａ）、サイズ（図１３Ｂ）、多分散性指数（図１３Ｃ）、ｐＺ（図１３Ｄ）及びソラフェニブ回収率（％）（図１３Ｅ）を示す。いずれの条件においても、全試験期間中、すべての配合物が予想された範囲内のパラメータを示した。特に、配合物０７は、加速条件試験において、非常に小さいｐＨ値の変動を示した。
【0168】
実施例１０
Ｓｔａｔｅｎｓ Ｓｅｒｕｍｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｒａｂｂｉｔ Ｃｏｒｎｅａ（ＳＩＲＣ、スタテンス・セルムインスティトゥート・ウサギ角膜）細胞における細胞生存率
ＳＩＲＣ細胞を、完全イーグル基礎培地（ＢＭＥ）中、３７℃、５％ＣＯ２でサブコンフルエント（７０～９０％）になるまで増殖させた後、異なる濃度（％）の対照配合物又はマイクロエマルションに繰り返し暴露（６×５分）した（表４参照）。細胞毒性については、細胞を陰性対照（ウシ胎仔血清を含まないＢＭＥを含む滅菌培養培地、ＣＴＲＬ－）及び陽性対照（塩化ベンザルコニウム０．０１％、ＣＴＲＬ＋）にも曝した。細胞生存率の分析は、ＥＣＶＡＭプロトコル第１７番を用いて、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイにより行った。光学密度（Ｏ．Ｄ．）は、マイクロプレート分光光度計を用いて５７０ｎｍで読み取った。細胞生存率は、陰性対照に対するパーセンテージとして算出し、統計分析は、カットオフ５０％に対する１標本ｔ検定で行った。
Ｓｔａｔｅｎｓ Ｓｅｒｕｍｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｒａｂｂｉｔ Ｃｏｒｎｅａ（ＳＩＲＣ、スタテンス・セルムインスティトゥート・ウサギ角膜）細胞における細胞生存率
ＳＩＲＣ細胞を、完全イーグル基礎培地（ＢＭＥ）中、３７℃、５％ＣＯ２でサブコンフルエント（７０～９０％）になるまで増殖させた後、異なる濃度（％）の対照配合物又はマイクロエマルションに繰り返し暴露（６×５分）した（表４参照）。細胞毒性については、細胞を陰性対照（ウシ胎仔血清を含まないＢＭＥを含む滅菌培養培地、ＣＴＲＬ－）及び陽性対照（塩化ベンザルコニウム０．０１％、ＣＴＲＬ＋）にも曝した。細胞生存率の分析は、ＥＣＶＡＭプロトコル第１７番を用いて、３－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２，５－ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイにより行った。光学密度（Ｏ．Ｄ．）は、マイクロプレート分光光度計を用いて５７０ｎｍで読み取った。細胞生存率は、陰性対照に対するパーセンテージとして算出し、統計分析は、カットオフ５０％に対する１標本ｔ検定で行った。
【0169】
【表18】
【0170】
ＭＴＴによって評価した生存率は、細胞の死滅は、いずれの試験条件においても、活性成分を含むマイクロエマルションにも含まないマイクロエマルションにも伴わないことを実証した（データは示さず）。植物油及び／又は動物油を含有するマイクロエマルションは、合成由来の鉱油を含有するマイクロエマルションよりも優れた細胞適合性を示した。
【0171】
実施例１１
慢性眼圧亢進モデルにおけるインビボでの有効性
ラットの上強膜静脈（ＥＶＣ）の焼灼によって誘発した慢性眼圧亢進モデルに対して、インビボ薬理学試験を実施した。実施例６に記載したラタノプロスト０．００５％を含有するマイクロエマルション（配合物０３）の降圧効果を、６日間の治療サイクルの間、１日１滴を投与することによって評価した。
慢性眼圧亢進モデルにおけるインビボでの有効性
ラットの上強膜静脈（ＥＶＣ）の焼灼によって誘発した慢性眼圧亢進モデルに対して、インビボ薬理学試験を実施した。実施例６に記載したラタノプロスト０．００５％を含有するマイクロエマルション（配合物０３）の降圧効果を、６日間の治療サイクルの間、１日１滴を投与することによって評価した。
【0172】
マイクロエマルション（配合物０３）に配合されたラタノプロストは、平均３．３ｍｍＨｇ［ｎ＝１５、９５％ＣＩ（２．９、３．７）］の眼圧の低下をもたらした。図１４に示すように、この効果は、ラタノプロスト０．００５％の標準溶液（溶液）で処置した眼における効果［ｎ＝１１、３．６ｍｍＨｇ、９５％ＣＩ（３．２、４．１）］と同等であった（ｐ＞０．０５、スチューデントｔ検定）。
【0173】
実施例１２
網膜虚血－再灌流モデルにおける有効性
ラットの網膜虚血－再灌流（ＩＲ）モデルを用いて、実施例６に示したマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（マイクロエマルション配合物０４及び０６）並びにソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（マイクロエマルション配合物０５及び０７）のインビボでの有効性を実証した。ＩＲを誘発する前に、体重２００～２５０ｇのＢｒｏｗｎ－Ｎｏｒｗａｙ系の成体雄ラットに、ａ）配合物１、ｂ）配合物０４、ｃ）配合物６、ｄ）配合物０６、ｅ）配合物２、ｆ）配合物０５、ｇ）配合物７、又はｈ）配合物０７のいずれか１つの配合物を、２日間（１２μｌ、１日２回、右目）、及び傷害の１時間前（１２μｌ、右目）に局所的に処置した。動物を麻酔し、トロピカミド０．５％で散瞳した後、生理食塩水の容器に接続した３０ゲージの針を右目の前房に挿入してＩＲを誘発した。生理食塩水の容器は、手術台からの高さが、眼球レベルの静水圧が約１３０ｍｍＨｇになるように配置した。虚血を誘発するために眼圧をこのようなレベルまで上げることは、目の奥が「白くなること」で確認した。４５分後、針を抜いて網膜の血流を回復させた。
網膜虚血－再灌流モデルにおける有効性
ラットの網膜虚血－再灌流（ＩＲ）モデルを用いて、実施例６に示したマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（マイクロエマルション配合物０４及び０６）並びにソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（マイクロエマルション配合物０５及び０７）のインビボでの有効性を実証した。ＩＲを誘発する前に、体重２００～２５０ｇのＢｒｏｗｎ－Ｎｏｒｗａｙ系の成体雄ラットに、ａ）配合物１、ｂ）配合物０４、ｃ）配合物６、ｄ）配合物０６、ｅ）配合物２、ｆ）配合物０５、ｇ）配合物７、又はｈ）配合物０７のいずれか１つの配合物を、２日間（１２μｌ、１日２回、右目）、及び傷害の１時間前（１２μｌ、右目）に局所的に処置した。動物を麻酔し、トロピカミド０．５％で散瞳した後、生理食塩水の容器に接続した３０ゲージの針を右目の前房に挿入してＩＲを誘発した。生理食塩水の容器は、手術台からの高さが、眼球レベルの静水圧が約１３０ｍｍＨｇになるように配置した。虚血を誘発するために眼圧をこのようなレベルまで上げることは、目の奥が「白くなること」で確認した。４５分後、針を抜いて網膜の血流を回復させた。
【0174】
虚血エピソードから６時間後に動物を犠牲にして網膜を採取し、５０μｌの保存安定化液（ＲＮＡｌａｔｅｒ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（サーモフィッシャー・サイエンティフィック）から入手可能）に保存し、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲによって、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４及び０６）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５及び０７）が炎症性遺伝子の発現に及ぼす何らかの潜在的な影響を評価した。
【0175】
マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルションで処置したラットの網膜における遺伝子発現レベルの解析により、以下のことが示された：ａ）配合物０４で処置すると、担体のみ（配合物１；図１５Ａ参照）で処置した動物の網膜で観察された発現レベルと比較して、ＴＮＦ－α（２８．７％）及びｉＮｏｓ（１３０％）の発現レベルが有意に低下した（＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０、０１）；ｂ）配合物０６で処置すると、担体のみ（配合物６；図１５Ｂ参照）で処置した動物の網膜で観察された発現レベルと比較して、ＴＮＦ－α（４９．５％）及びｉＮｏｓ（８２．４％）の発現レベルが有意に低下した（＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１）。
【0176】
虚血ラットを、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルションで処置したすると、以下のことが示された：ａ）配合物０５は、担体のみ（配合物２、図１６Ａ参照）で処置した動物の網膜で観察された発現レベルと比較して、ＴＮＦ－α（２０．７％）及びｉＮｏｓ（８７．３％）のｍＲＮＡの発現レベルを有意に低下させた（＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１）；ｂ）配合物０７を用いた処置は、担体のみ（配合物７；図１６Ｂ参照）で処置した動物の網膜で観察された発現レベルと比較して、ＴＮＦ－α（４５．３％）及びｉＮｏｓ（９６．５％）の発現レベルを有意に低下させた（＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１）。
【0177】
植物油（配合物０７）及び動物油（配合物０６）を含むマイクロエマルションは、合成由来の鉱油を含むマイクロエマルション（配合物０４及び０５）が示すものよりも優れた有効性プロファイルを示した。
【0178】
実施例１３
脈絡膜新生血管のマウスモデルにおける有効性
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）におけるマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）及びソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５及び０７）の抗血管新生作用の可能性を評価するために、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）のマウスモデルを用いた。この目的のために、６～８週齢の雄のマウスＣ５７Ｂｌ６／Ｊを、ＣＮＶの誘発に先立つ３日間とその後の７日間、以下の配合物のいずれかで局所的に前処置した（５μｌ、１日２回、両眼）：ａ）配合物１、ｂ）配合物０４、ｃ）配合物２、ｄ）配合物０５、ｅ）配合物７又はｆ）配合物０７。
脈絡膜新生血管のマウスモデルにおける有効性
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）におけるマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）及びソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５及び０７）の抗血管新生作用の可能性を評価するために、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）のマウスモデルを用いた。この目的のために、６～８週齢の雄のマウスＣ５７Ｂｌ６／Ｊを、ＣＮＶの誘発に先立つ３日間とその後の７日間、以下の配合物のいずれかで局所的に前処置した（５μｌ、１日２回、両眼）：ａ）配合物１、ｂ）配合物０４、ｃ）配合物２、ｄ）配合物０５、ｅ）配合物７又はｆ）配合物０７。
【0179】
レーザー誘導前に、動物を、ケタミン及びキシラジン（それぞれ８０ｍｇ／Ｋｇ及び１０ｍｇ／Ｋｇ）の溶液を腹腔内注射して麻酔し、０．５％トロピカミドを局所的に塗布して瞳孔を拡張した。その後、２．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水溶液を両眼に導入した。カメラで眼底を観察し、画像誘導型レーザーシステム（Ｍｉｃｒｏｎ ＩＶ、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（フェニックス・リサーチ・ラボラトリーズ）、プレザントン（Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ）、カリフォルニア州）を用いて光凝固を誘導した。視神経から等距離で両眼に４つの放射状スポットをレーザーインパルス（５３２ｎｍ、持続時間１００ｍｓｅｃ、出力２００ｍＷ）で照射した。新血管形成領域は、免疫蛍光検査によって決定した。頸椎脱臼で動物を犠牲にし、取り出した眼球を４％パラホルムアルデヒドに入れた後、眼球の前部分を取り除き、「眼杯」と呼ばれる残りの部分（強膜、脈絡膜、網膜色素上皮［ＲＰＥ］、及び網膜）を０．７％ＦＩＴＣ－グリフォニアシンプリシフォリア（Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ）イソレクチンの存在下で１６時間インキュベートした。各スポットの体積は、ＲＰＥ細胞に対して上面から最深部の焦点面まで、ｚ軸に沿った画像のスタック（２０～２５フレーム、各フレームの厚さは１μｍ）を蛍光取得して求めた。１枚のスタックを構成する各フレームの蛍光面積をプログラムＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ、ベセスダ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）、メリーランド州）で測定し、加算することで、新生血管の体積の測定値を得た。
【0180】
結果は、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で局所的に処置した動物は、担体のみ（配合物１）と比較して、脈絡膜新生血管を約３３％（ｐ＝０．０３９５）もの統計的に有意な減少を示すことを明らかにした（図１７）。ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で局所的に処置した動物も、脈絡膜新生血管の５４％の減少を示し、この結果は担体のみ（配合物２）で処置した動物と比較して非常に有意であった（図１８Ａ）。同様の結果は、配合物０７で局所的に処置した動物においても得られており、配合物０７は、担体のみ（配合物７）で処置した場合と比較して、脈絡膜新生血管を約６１％（ｐ＝０．０００１）有意に減少させた（図１８Ｂ）。
【0181】
植物油を含有し、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０７）は、合成由来の鉱油を含むマイクロエマルション（配合物０５）で観察されたものよりも優れた有効性プロファイルを示した。
【0182】
実施例１４
ストレプトゾトシン誘発糖尿病性網膜症モデルにおける有効性
ラットのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性網膜症のモデルにおいて、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）及びソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）の有効性を評価するために実験を計画し行った。この目的のために、スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）雄性ラット（２００～２５０ｇ）にＳＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内（ｉ．ｐ．））を単回投与で注射し、血糖値が２５０ｍｇ／ｄｌを超える動物のみをこの手順の残りの部分に含めるために、２４時間後に血糖値を測定した。血糖値を測定した日から始めて２１日間、動物の両眼を１日２回処置し、以下の処置群に分けた。
・１２μｌの配合物１又は配合物２で処置した陰性対照ラット（ｃｔｒｌ－）及び糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及び
・１２μｌの配合物０４又は配合物０５で処置した糖尿病ラット。
ストレプトゾトシン誘発糖尿病性網膜症モデルにおける有効性
ラットのストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性網膜症のモデルにおいて、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）及びソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）の有効性を評価するために実験を計画し行った。この目的のために、スプラーグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）雄性ラット（２００～２５０ｇ）にＳＴＺ（６０ｍｇ／ｋｇ 腹腔内（ｉ．ｐ．））を単回投与で注射し、血糖値が２５０ｍｇ／ｄｌを超える動物のみをこの手順の残りの部分に含めるために、２４時間後に血糖値を測定した。血糖値を測定した日から始めて２１日間、動物の両眼を１日２回処置し、以下の処置群に分けた。
・１２μｌの配合物１又は配合物２で処置した陰性対照ラット（ｃｔｒｌ－）及び糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及び
・１２μｌの配合物０４又は配合物０５で処置した糖尿病ラット。
【0183】
処置過程が終了した後、動物を犠牲にし、球を取り出し、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ及びウェスタンブロットによる遺伝子及びタンパク質の発現試験をそれぞれ行うために、網膜を処置した。
【0184】
リアルタイムＲＴ－ＰＣＲによる遺伝子発現解析は、ＳＴＺ処理動物と比較して、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）（図１９Ａ～図１９Ｆ）、又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）（図１９Ａ～図１９Ｆ）で処置した場合は、解析した炎症性遺伝子及び血管新生遺伝子（すなわち、ＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２）の発現レベルが有意に低下することを明らかにした。
【0185】
ウェスタンブロットによるタンパク質発現分析は、配合物０４（図２０Ａ～図２０Ｄ）又は配合物０５（図２０Ｅ～図２０Ｈ）による処置は、ＳＴＺ誘発動物の網膜と比較して、ＴＮＦα、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の発現レベルを有意に低下させることを示し、従って、本明細書に記載されるように配合された両マイクロエマルションの抗炎症及び抗血管形成効果が確認された（図２０Ａ～図２０Ｈ）。
【0186】
実施例１５
インビボでの眼の忍容性
以下のマイクロエマルション、ａ）配合物１、ｂ）配合物０４、ｃ）配合物６、ｄ）配合物０６、ｅ）配合物２、ｆ）配合物０５、ｇ）配合物７、又はｈ）配合物０７の２８日間の局所反復治療過程における眼の忍容性（耐容性）を評価するために、長期忍容性試験をニュージーランドシロウサギ（ＮＺＷ）に対して実施した。
インビボでの眼の忍容性
以下のマイクロエマルション、ａ）配合物１、ｂ）配合物０４、ｃ）配合物６、ｄ）配合物０６、ｅ）配合物２、ｆ）配合物０５、ｇ）配合物７、又はｈ）配合物０７の２８日間の局所反復治療過程における眼の忍容性（耐容性）を評価するために、長期忍容性試験をニュージーランドシロウサギ（ＮＺＷ）に対して実施した。
【0187】
体重約２Ｋｇの、雄２４匹及び雌２４匹の４８匹のウサギを使用し、それぞれ６匹（雄３匹及び雌３匹）から構成される８つの実験群に無作為に分けた。ヒトの投与法を模倣するために、５０μｌの配合物又はビヒクル（Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４）を、それぞれ右眼（処置）又は左眼（ビヒクル）の結膜嚢内に注入することにより、１日２回投与した。
【0188】
検討したマイクロエマルションの忍容性は、ＭｃＤｏｎａｌｄらが１９８７年に改変したＤｒａｉｚｅ（ドレーズ）試験（Ｄｅｒｍａｔｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、Ｍａｒｚｕｌｌｉ及びＭａｉｂａｃｈ編、Ｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、第３版の中のＥｙｅ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）によって決定した。統計的に有意な差は、一般線形モデル分析及び対応ないｔ検定によって求めた。改変Ｄｒａｉｚｅ試験を用いて割り当てられたスコアは、いずれの治療群においても性別間の差を示すものではなかった。
【0189】
統計は、いずれの処置群においても、処置を受けた眼（右）と対照の眼（左）との間に有意な差がなかったことを示す。薬剤を含むマイクロエマルション配合物（すなわち、担持したマイクロエマルション）と、相対するビヒクル（すなわち、担持していないマイクロエマルション）の間には差がなかった。
【0190】
植物油及び／又は動物油をベースにしたマイクロエマルションは、合成由来の鉱油を含むマイクロエマルションよりも優れた眼の忍容性プロファイルを示した。
【0191】
実施例１６
ドライアイのマウスモデルにおける有効性
ドライアイのマウスモデルを用いて、実施例６に記載したマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）の有効性を確認した。この目的のために、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（８～１２週齢）を、低湿度（２０％ＲＨ未満、２１～２２℃）、一定の気流（２０Ｌ／ｍｉｎ）の制御環境室（ＣＥＣ）に３日間暴露した。この環境条件に加えて、５ｍｇ／ｍｌのスコポラミンを１日３回、３日間にわたって皮下注射した。同時に、陰性対照動物（ＣＴＲＬ－）のグループを、標準的な環境条件（２１～２３℃、５０～６０％ＲＨ）で飼育した。
ドライアイのマウスモデルにおける有効性
ドライアイのマウスモデルを用いて、実施例６に記載したマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）の有効性を確認した。この目的のために、Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（８～１２週齢）を、低湿度（２０％ＲＨ未満、２１～２２℃）、一定の気流（２０Ｌ／ｍｉｎ）の制御環境室（ＣＥＣ）に３日間暴露した。この環境条件に加えて、５ｍｇ／ｍｌのスコポラミンを１日３回、３日間にわたって皮下注射した。同時に、陰性対照動物（ＣＴＲＬ－）のグループを、標準的な環境条件（２１～２３℃、５０～６０％ＲＨ）で飼育した。
【0192】
ＣＥＣ内のマウスは、ｉ）配合物１で処置した群、ｉｉ）配合物０４で処置した群、及びｉｉｉ）無処置の陽性対照群（ＣＴＲＬ＋）の３群に分けた。試験品の７マイクロリットルを１日２回、３日間にわたって両眼に滴下注入した。ＣＥＣの外側にいる動物、すなわちＣＴＲＬ－は、試験期間中ずっと無処置であった。
【0193】
角膜の損傷を評価するために、ベースライン（ｔ＝０）及び３日間の処置後（Ｔ３）に、標準化された段階分けシステムを用いて角膜のフルオレセイン染色を細隙灯（スリットランプ）で評価した。Ｔ３時点で動物を犠牲にし、角膜を切り取って、リアルタイムＲＴ－ＰＣＲによる炎症性遺伝子の発現に対する処置法の有望な影響を評価することを目的としたさらなる処理のために保存した。
【0194】
Ｔ３時点での観察では、ＣＴＲＬ＋マウスの角膜の染色性は、ＣＴＲＬ－に対して有意に悪化することが示された（ｐ≦０．０００１）。配合物１で処置しても、ＣＴＲＬ＋に対する顕著な改善は生じなかったが、配合物０４は角膜スコアを有意に低下させた（ｐ＜０．０５、対ＣＴＲＬ＋）（図２１）。
【0195】
遺伝子発現の解析は、配合物０４による処置により、ＣＴＲＬ＋の動物に比べてＴＮＦａの発現レベルが５８％も有意に低下することを示した（＃ｐ＜０．０５、対ＣＴＲＬ＋）（図２２）。マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）は、眼表面の病理であるドライアイのマウスモデルにおいて、眼徴候の軽減に有効であった。
【0196】
当業者には変更点が明らかになるので、本発明は添付の請求項の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図7D】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11A】
【図11B】
【図11C】
【図11D】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図13D】
【図13E】
【図14】
【図15A】
【図15B】
【図16A】
【図16B】
【図17】
【図18A】
【図18B】
【図19A】
【図19B】
【図19C】
【図19D】
【図19E】
【図19F】
【図20A】
【図20B】
【図20C】
【図20D】
【図20E】
【図20F】
【図20G】
【図20H】
【図21】
【図22】