特許7569336IP Force 特許公報全文掲載

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医薬組成物を配合するための水中油型マイクロエマルションが提供される。このマイクロエマルションは、３０ｎｍ未満のサイズの分散粒子を含む。このマイクロエマルションは、眼科領域の適応症に有利である。

課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋

薬学的活性化合物、特に水溶解度の低い化合物を配合（製剤化）するための水中油型マイクロエマルションが提供される。このエマルションは、様々な経路での投与及び様々な用途のために配合することができ、特に眼科用途にとって有利である。薬理学的活性成分を含むエマルションも提供される。本明細書で提供されるマイクロエマルションは、安定性が上昇しており、室温での保存を含めて長期保存が可能である。組み込まれた活性・・・　続きを知財ポータルサイト IP Force にログインして見る

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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋

【図1】 図１は、本明細書で提供されるマイクロエマルションプラットフォームの概略図である。
【図2】 図２は、本明細書で提供されるマイクロエマルションを調製するためのプロセスの図を描く。
【図3A】 図３Ａ～図３Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図３Ａは、ｐＨデータを示す。
【図3B】 図３Ａ～図３Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図３Ｂは、浸透圧（重量モル浸透圧濃度）を描く。
【図3C】 図３Ａ～図３Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図３Ｃは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図3D】 図３Ａ～図３Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図３Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図4A】 図４Ａ及び図４Ｂは、配合物１－（Ａ）及び配合物５－（Ｂ）の平均粒子分布図を描く。図４Ａは、配合物１－（Ａ）の平均粒子分布図を描く。
【図4B】 図４Ａ及び図４Ｂは、配合物１－（Ａ）及び配合物５－（Ｂ）の平均粒子分布図を描く。図４Ｂは、配合物５－（Ｂ）の平均サイズ分布図を描く。
【図5A】 図５Ａ～図５Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の６ヶ月での安定性データを描く。例えば、図５Ａは、浸透圧データを示す。
【図5B】 図５Ａ～図５Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の６ヶ月での安定性データを描く。例えば、図５Ｂは、ｐＨデータを描く。
【図5C】 図５Ａ～図５Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の６ヶ月での安定性データを描く。例えば、図５Ｃは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図5D】 図５Ａ～図５Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の６ヶ月での安定性データを描く。例えば、図５Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図6A】 図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図６Ａは、２５℃における安定性データを描く。
【図6B】 図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図６Ｂは、４０℃での安定性データを描く。
【図6C】 図６Ａ～図６Ｃは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図６Ｃは、６０℃での安定性データを描く。
【図7A】 図７Ａ～図７Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図７Ａは、ｐＨデータを示す。
【図7B】 図７Ａ～図７Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図７Ｂは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図7C】 図７Ａ～図７Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図７Ｃは、多分散性指数（ＰＤＩ）を描く。
【図7D】 図７Ａ～図７Ｄは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図７Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図8A】 図８Ａ～図８Ｅは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図８Ａは、ｐＨデータを示す。
【図8B】 図８Ａ～図８Ｅは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図８Ｂは、平均粒子サイズ（サイズ）を描く。
【図8C】 図８Ａ～図８Ｅは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図８Ｃは、多分散性指数（ＰＤＩ）を描く。
【図8D】 図８Ａ～図８Ｅは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図８Ｄは、浸透圧を描く。
【図8E】 図８Ａ～図８Ｅは、本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを描く。例えば、図８Ｅは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図9A】 図９Ａ～図９Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを示す。例えば、図９Ａは、ｐＨデータを示す。
【図9B】 図９Ａ～図９Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを示す。例えば、図９Ｂは、浸透圧を描く。
【図9C】 図９Ａ～図９Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを示す。例えば、図９Ｃは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図9D】 図９Ａ～図９Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを示す。例えば、図９Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図9E】 図９Ａ～図９Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物に対して実施されたストレス試験後の安定性データを示す。例えば、図９Ｅは、回収率を描く。
【図10A】 図１０Ａ～図１０Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の２４ヶ月での安定性データを描く。例えば、図１０Ａは、ｐＨデータを示す。
【図10B】 図１０Ａ～図１０Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の２４ヶ月での安定性データを描く。例えば、図１０Ｂは、浸透圧を描く。
【図10C】 図１０Ａ～図１０Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の２４ヶ月での安定性データを描く。例えば、図１０Ｃは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図10D】 図１０Ａ～図１０Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の２４ヶ月での安定性データを描く。例えば、図１０Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図10E】 図１０Ａ～図１０Ｅは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の２４ヶ月での安定性データを描く。例えば、図１０Ｅは、回収率を描く。
【図11A】 図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ａは、２５℃での安定性データを描く。
【図11B】 図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ｂは、４０℃での安定性データを描く。
【図11C】 図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ｃは、６０℃での安定性データを描く。
【図11D】 図１１Ａ～図１１Ｄは、ラタノプロスト等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の、異なる温度及び異なる時間での平均粒子分布（サイズ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）の安定性データを描く。図１１Ｄは、４℃での安定性データを描く。
【図12A】 図１２Ａ～図１２Ｅは、マソプロコール等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の３ヶ月及び９ヶ月での安定性データを示す。例えば、図１２Ａは、ｐＨデータを示す。
【図12B】 図１２Ａ～図１２Ｅは、マソプロコール等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の３ヶ月及び９ヶ月での安定性データを示す。例えば、図１２Ｂは、浸透圧を描く。
【図12C】 図１２Ａ～図１２Ｅは、マソプロコール等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の３ヶ月及び９ヶ月での安定性データを示す。例えば、図１２Ｃは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図12D】 図１２Ａ～図１２Ｅは、マソプロコール等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の３ヶ月及び９ヶ月での安定性データを示す。例えば、図１２Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図12E】 図１２Ａ～図１２Ｅは、マソプロコール等の活性成分を含有するマイクロエマルションの例示的な配合物の３ヶ月及び９ヶ月での安定性データを示す。例えば、図１２Ｅは、回収率を描く。
【図13A】 図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ａは、ｐＨデータを示す。
【図13B】 図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｂは、平均粒子分布（サイズ）を描く。
【図13C】 図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｃは、多分散性指数（ＰＤＩ）を描く。
【図13D】 図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｄは、ゼータ電位（ｐＺ）を描く。
【図13E】 図１３Ａ～図１３Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩等の活性成分を含有する本明細書で提供されるマイクロエマルションの例示的な配合物の、３ヶ月での、異なる条件、２５±２℃／６０±５％ＲＨ及び４０±２℃／７５±５％ＲＨでの安定性データを描く。例えば、図１３Ｅは、回収率を描く。
【図14】 図１４は、ラタノプロスト０．００５％の標準溶液（溶液）と比較した、ラタノプロスト０．００５％を含有するマイクロエマルション（配合物０３）の、局所的な処置（６日間、１日１回、１２μｌ）を行ったＥＶＣラットにおける有効性を描く。統計解析は、スチューデント（Ｓｔｕｄｅｎｔ）ｔ検定を用いて行った。
【図15A】 図１５Ａ及び図１５Ｂは、マイクロエマルション単独又はマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物１、配合物０４、及び配合物６又は配合物０６）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ（マウス腫瘍壊死因子－ａ）及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１５Ａは、配合物１又は配合物０４で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（較正の基準）（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１ 対配合物１。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ）の事後検定を実施。
【図15B】 図１５Ａ及び図１５Ｂは、マイクロエマルション単独又はマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物１、配合物０４、及び配合物６又は配合物０６）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ（マウス腫瘍壊死因子－ａ）及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１５Ｂは、配合物６又は配合物０６で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１ 対配合物６（図１５Ｂ）。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。
【図16A】 図１６Ａ及び図１６Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７又は配合物０７）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１６Ａは、配合物２又は配合物０５で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１、＃＃＃ｐ≦０．００１ 対配合物２。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊ｐ≦０．００１、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。
【図16B】 図１６Ａ及び図１６Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７又は配合物０７）でＩＲを誘発する２日前及び１時間前に局所的に前処置し、虚血エピソードの６時間後に犠牲にしたＩＲラットの網膜におけるＴＮＦａ及びｉＮｏｓの遺伝子発現を描く。図１６Ｂは、配合物７又は配合物０７で前処置した後の遺伝子発現データを描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５、＃＃ｐ≦０．０１、＃＃＃ｐ≦０．００１ 対配合物７。＊ｐ≦０．０５、＊＊＊ｐ≦０．００１、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ ＮＡＩＶＥ。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。
【図17】 図１７は、配合物１又はマソプロコール０．３０２％を含有する配合物０４（配合物０４）で、ＣＮＶを誘発する前に３日間局所的に前処置し、その後７日間処置したＣＮＶマウスにおける新血管形成領域の分析を描く。データは配合物１に対する平均値±ＳＥＭで表されている。＊ｐ＝０．０３９５ 対配合物１。配合物１又は配合物０４で処置した動物の脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を代表する画像を横に示す。スケールバーは１００μｍを表す。
【図18A】 図１８Ａ及び図１８Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７、配合物０７）で、ＣＮＶを誘発する前に３日間局所的に前処置し、その後７日間処置したＣＮＶマウスにおける新血管形成領域の分析を描く。図１８Ａは、配合物２又は配合物０５で前処置した後のデータを描く。データは、配合物２に対する平均値±ＳＥＭで表されている。＊ｐ＝０．０１３５ 対配合物２（図１８Ａ）。配合物２又は配合物０５で処置した動物のＣＮＶを代表する画像を横に示す。スケールバーは１００μｍを表す。
【図18B】 図１８Ａ及び図１８Ｂは、マイクロエマルション単独又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物２、配合物０５、配合物７、配合物０７）で、ＣＮＶを誘発する前に３日間局所的に前処置し、その後７日間処置したＣＮＶマウスにおける新血管形成領域の分析を描く。図１８Ｂは、配合物７又は配合物０７で前処置を行った後のデータを描く。データは、配合物７に対する平均値±ＳＥＭで表されている。＊ｐ＝０．０００１ 対配合物７。配合物７又は配合物０７で処置した動物のＣＮＶを代表する画像を横に示す。スケールバーは１００μｍを表す。
【図19A】 図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ａは、ＴＮＦａの遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマー（Ｔｕｋｅｙ－Ｋｒａｍｅｒ）の事後検定を行った。
【図19B】 図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｂは、ＮＦκＢの遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19C】 図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｃは、ＩＧＦ１の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19D】 図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｄは、ＩＧＦＲ１の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19E】 図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｅは、ＶＥＧＦＲ１の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図19F】 図１９Ａ～図１９Ｆは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＮＦκＢ、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。図１９Ｆは、ＶＥＧＦＲ２の遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（Ｃｔｒｌ）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＊ｐ≦０．０５、＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊ｐ≦０．００１ 対Ｃｔｒｌ－。＃＃＃ｐ≦０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20A】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ（ＴＮＦ－αともいう）、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ａは、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で処置した後のＴＮＦａのタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20B】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｂは、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で処置した後のＶＥＧＦＲ１のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20C】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｃは、マソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で処置した後のＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20D】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｄは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のウェスタンブロット分析を描く。
【図20E】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｅは、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で処置した後のＴＮＦａのタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20F】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｆは、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で処置した後のＶＥＧＦＲ１のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20G】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｇは、ソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で処置した後のＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。データは平均±ＳＥＭを表す。＊＊＊ｐ＜０．００１対Ｃｔｒｌ－。＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１ 対ＳＴＺ。ＡＮＯＶＡの後、テューキー－クレーマーの事後検定を行った。
【図20H】 図２０Ａ～図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びマソプロコール０．３０２％を含有するマイクロエマルション（配合物０４）又はソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のタンパク質発現を描く。図２０Ｈは、Ｃｔｒｌ－ラット網膜、糖尿病ラット（ＳＴＺ）、及びソラフェニブトシル酸塩０．３００％を含有するマイクロエマルション（配合物０５）で２１日間、１日２回局所的に処置した糖尿病ラットにおけるＴＮＦａ、ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２のウェスタンブロット分析を描く。
【図21】 図２１は、無処置のままにしたドライアイマウス（ＣＴＲＬ＋）又は配合物１若しくはマソプロコール０．３０２％を含有する配合物０４（配合物０４）で３日間局所的に処置したドライアイマウスにおけるＴ３でのフルオレセイン染色によって測定した角膜損傷を描く。各群に割り当てられたスコアは、最小値から最大値までの箱ヒゲ図でグラフ化している。一元配置ＡＮＯＶＡの後、ダネットの事後検定を行った。＊＊ｐ≦０．０１、＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ－。＃ｐ≦０．０５ 対ＣＴＲＬ＋。
【図22】 図２２は、無処置のままにしたドライアイマウス（ＣＴＲＬ＋）、又は配合物１又はマソプロコール０．３０２％を含有する配合物０４（配合物０４）で３日間局所的に処置したドライアイマウスの角膜におけるＴＮＦａの遺伝子発現を描く。データは、キャリブレーター（ＣＴＲＬ－）に対する倍率変化の平均±ＳＥＭを表す。＃ｐ≦０．０５ 対ＣＴＲＬ＋；＊＊＊＊ｐ≦０．０００１ 対ＣＴＲＬ－。一元配置ＡＮＯＶＡの後、シダック（Ｓｉｄａｋ）の事後検定を行った。

代表図 図1本件の代表的な図

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