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▶ コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-09
(45)【発行日】2024-10-18
(54)【発明の名称】抗精神病薬誘発性体重増加のミリコリラントによる治療方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/513 20060101AFI20241010BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241010BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20241010BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241010BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241010BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241010BHJP
【ＦＩ】
A61K31/513
A61P3/04
A61P3/06
A61P3/10
A61P1/16
A61P43/00 111
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2022528536
(86)(22)【出願日】2020-12-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-02-14
(86)【国際出願番号】 US2020064520
(87)【国際公開番号】W WO2021119432
(87)【国際公開日】2021-06-17
【審査請求日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】62/946,957
(32)【優先日】2019-12-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】503345477
【氏名又は名称】コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リー、アダ
(72)【発明者】
【氏名】ベラノフ、ジョセフ
(72)【発明者】
【氏名】ハント、ヘーゼル
【審査官】池上 文緒
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１９６５８４０（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２００４－５３７５６３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Bioorg. Med. Chem. Lett.，2012年，vol.22, issue 24，p.7376-7380
【文献】Corcept Therapeutics，Corcept Therapeutics Announces Third Quarter 2019 Financial Results and Provides Corporate Update，2019年11月07日，https://ir.corcept.com/news-releases/news-release-details/corcept-therapeutics-announces-third-quarter-2019-financial
【文献】Obesity，2010年，vol.18, suppl.2，p.S208(741-P)
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／５１３
Ａ６１Ｐ ３／０４
Ａ６１Ｐ ３／０６
Ａ６１Ｐ １／１６
Ａ６１Ｐ ３／１０
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
オランザピン誘発性体重増加を患い、且つ、オランザピン誘発性の、増加した血中トリグリセリドレベル、増加した肝臓酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ、若しくはその両方の血中レベル、及び、増加した血漿インスリンレベル、の１又は複数を患う対象を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は有効量のミリコリラント、すなわち以下の構造を有する（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンを含み、前記医薬組成物は前記対象にオランザピンを投与している間に、１回又は複数回の５週間～９週間の投与停止期間を含んでいてもよい１週間～１０年の期間に渡って投与され、前記治療が、オランザピンを先に投与されている前記対象の前記医薬組成物の前記投与の前におけるベースライン体重と比較して前記対象の体重を少なくとも１０％減少させることにより、前記対象における前記オランザピン誘発性体重増加を逆転させることに有効であり、
前記治療が、
オランザピンを先に投与されている前記対象の前記医薬組成物の前記投与の前におけるベースラインレベルと比較して血中トリグリセリドレベルを低下させること、
オランザピンを先に投与されている前記対象の前記医薬組成物の前記投与の前におけるベースラインレベルと比較してＡＬＴ、ＡＳＴ、若しくはその両方の血中レベルを１０％以上低下させること、
オランザピンを先に投与されている前記対象の前記医薬組成物の前記投与の前におけるベースライン血漿インスリンレベルと比較して、血漿インスリンレベルを１０％以上低下させること、
又は
それらの組合せ
に有効である、医薬組成物。
【化1】
【請求項2】
前記治療が、前記対象におけるＡＬＴの血中レベルを２０％以上低下させることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記治療が、前記対象におけるＡＳＴの血中レベルを２０％以上低下させることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記治療が、前記対象における血漿インスリンレベルを２０％以上低下させることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記治療が、前記対象におけるオランザピン誘発性体重増加を逆転させることによって、オランザピンを先に投与されている前記対象の前記医薬組成物の前記投与の前におけるベースライン体重と比較して前記対象の体重を少なくとも１５％減少させることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記医薬組成物の投与が前記医薬組成物の経口投与である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
オランザピンと前記医薬組成物の併用投与を含む前記治療が、血漿インスリン、ＡＳＴの血中レベル及びＡＬＴの血中レベルのうちの１又は複数を２０％以上低減するのに有効である、請求項６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は２０１９年１２月１１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／９４６９５７号に対する優先権とその仮特許出願の利益を請求し、参照によりその仮特許出願の内容全体をここに援用する。
本出願は２０１９年１２月１１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／９４６９５７号に対する優先権とその仮特許出願の利益を請求し、参照によりその仮特許出願の内容全体をここに援用する。
【背景技術】
【0002】
抗精神病薬の投与は多くの精神障害のための重要な治療法であり、抗精神病薬の投与によって著しい改善がこのような障害に苦しむ２０００万人近くの患者に与えられる。オランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、セルチンドールなどの抗精神病薬、及び他のそのような薬品は精神病の症状を改善すると同時に多くの場合に著しい体重増加を引き起こすことが残念な点である。抗精神病薬誘発性の体重増加は抗精神病薬を服用する患者にとって重大な問題である。長期間にわたって抗精神病薬を受容している患者の約４０～８０％がかなりの体重増加を経験しており、最終的には理想的体重を２０％以上超過することになることが多くの報告により示されている（例えばＵｍｂｒｉｃｈｔら著、Ｊ Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ誌、第５５巻（増刊Ｂ号）：１５７～１６０頁、１９９４年、Ｂａｐｔｉｓｔａ著、Ａｃｔａ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ． Ｓｃａｎｄ． 誌、第１００巻：３～１６頁、１９９９年を参照されたい）。このような体重増加は、心血管疾患、脳卒中、高血圧、ＩＩ型糖尿病、及び特定の種類のがんなど、肥満に関連する多くの深刻な健康上の問題のリスクを増大させる。また、望まない体重増加は、患者が抗精神病薬の投与を遵守しない最も一般的な理由の１つである。薬の差替え、生活スタイルの修正、及びメトホルミンの使用などの管理戦略のこれまでの成果は、これらの患者の体重に対してまずまずの入り混じったものであった。しかしながら、これらの戦略の結果が芳しくないため、抗精神病薬を必要とする人々が直面する深刻な健康問題は未解決のままである。
【0003】
したがって、当技術分野には抗精神病薬の使用に付随する体重増加を防止又は抑制し、且つ、このような薬品が原因の体重増加を逆転させる方法及び薬品の必要性が存在する。
【発明の概要】
【0004】
申請者は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）モジュレーター（ＧＲＭ）であるミリコリラントの投与により抗精神病薬誘発性体重増加を抑制し、抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善し、且つ、抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることができることを本明細書において開示する。患者はミリコリラントを受容している間にも抗精神病薬を受容し続けてよく、それでもなおミリコリラント処理の利益を享受し得る。体重増加を引き起こす可能性があり、且つ、ミリコリラント処理により作用が改善、抑制、又は逆転される可能性がある抗精神病薬にはオランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、レモキシプリド、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロルプロマジン、及び他のこのような体重増加誘導性抗精神病薬が挙げられる。
【0005】
本明細書において開示される方法及び治療の利益には体重増加の抑制、体重増加速度の低下、体重増加の逆転、並びに心血管疾患、脳卒中、高血圧、及びＩＩ型糖尿病の発症リスクの低下が挙げられる。したがって、本方法によって抗精神病薬誘発性体重増加を抑制又は逆転させることができ、且つ、体重増加に関連するリスク因子（例えば高血圧、高コレステロール、他の血液異常、睡眠障害、インスリン抵抗性等）を低減させることができる。
【0006】
本方法は、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、レモキシプリド、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロルプロマジンなどの抗精神病薬及び他のこのような体重増加誘導性抗精神病薬を受けている患者、又は受けた患者、又は受けることが予期される患者に対してミリコリラント（ＣＯＲＴ１１８３３５としても知られる）を投与することを含む。ミリコリラントは経口投与可能である。本方法は、本来であれば患者が増やしたであろう体重を減少させ得る。本方法は、本来であれば患者が経験したであろう体重増加速度を低下させ得る。本方法は、抗精神病薬を投与された患者において体重増加を防止し得る。本方法は、抗精神病薬の投与に起因して患者が経験した体重増加を逆転させ得る。
【0007】
ミリコリラントはシクロヘキシルピリミジン化合物であり、すなわち、ミリコリラントはピリミジンシクロヘキシル構造を含むＧＲＭ化合物であり、その構造は、ここで内容の全体が参照により援用される米国特許第８６８５９７３号明細書において説明及び開示されている通りである。ミリコリラントは（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンであり、以下の構造を有する。
米国特許第８６８５９７３号明細書等において開示されているピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のＧＲＭ化合物も、抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象の治療及び抗精神病薬誘発性体重を患うリスクが疑われる対象の治療にとって適切及び有用であり得る。
【化1】
米国特許第８６８５９７３号明細書等において開示されているピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のＧＲＭ化合物も、抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象の治療及び抗精神病薬誘発性体重を患うリスクが疑われる対象の治療にとって適切及び有用であり得る。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】ラットにおけるオランザピンの体重増加に対する効果を示す図である（体重は平均値として示されている）。
【0009】
【図2A】健常対象におけるオランザピン誘導性トリグリセリド増加の抑制を示す図である。
【0010】
【図2B】健常対象におけるオランザピン誘導性肝臓酵素増加の抑制（肝臓酵素であるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加抑制）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0011】
抗精神病薬誘発性体重増加のリスクがある対象又は抗精神病薬誘発性体重増加を患っている対象を治療するための方法と組成物が開示される。本方法は、オランザピン、リスペリドン、クロザピンなどの抗精神病薬又は他の体重増加誘導性抗精神病薬を受けている患者、又は受けた患者、又は受けることが予期される患者に対してミリコリラント（ＣＯＲＴ１１８３３５）などのシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を投与することを含む。このＧＲＭ（例えばミリコリラント）は経口投与可能である。このようなＧＲＭを抗精神病薬と共に投与することにより、抗精神病薬の単独投与に起因する体重を減らすことができ、体重増加速度を低下させることができ、又は体重増加を防止することができる。本方法は、抗精神病薬を先に投与されている患者における体重増加を逆転させることができる。このようなＧＲＭを抗精神病薬と共に投与することにより、インスリン抵抗性又は血中肝臓酵素（ＡＳＴ、ＡＬＴ）レベル、血中トリグリセリドレベル、若しくは血中インスリンレベルを低下させることができ、又はその増加を抑制することができ、又はその増加を防止することができ、又はその増加を逆転させることができる。したがって、複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによってその患者における抗精神病薬誘発性体重増加の前記リスクを低下させることを含む。抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある患者には体重増加誘導性抗精神病薬を未だ投与されていないが投与されることが予期される患者、体重増加誘導性抗精神病薬を現在投与されている患者、体重増加誘導性抗精神病薬を投与された患者、及び他のこのような患者が含まれる。
【0012】
複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによってその患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む。複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによって、ミリコリラントで処理されない場合に起こることが予期される体重増加と比較して、その患者における抗精神病薬誘発性体重増加を抑制することを含む。複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによってその患者における抗精神病薬誘発性体重増加に起因して以前に得られた体重を減少させること、すなわち抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させる効果を含む。複数の実施形態では前記体重増加の一部分が逆転する。複数の実施形態ではその部分はその患者における前記抗精神病薬誘発性体重増加の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約７％、又は約１０％であり、他の実施形態では抗精神病薬誘発性体重増加に起因して増加した前記体重の約４分の１が逆転し、その他の実施形態では抗精神病薬誘発性体重増加に起因して増加した前記体重の約２分の１が逆転し、さらにその他の実施形態では抗精神病薬誘発性体重増加に起因して増加した前記体重の２分の１より多くが逆転する。抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者には体重増加誘導性抗精神病薬を投与された患者、体重増加誘導性抗精神病薬を現在投与されている患者、及び他のこのような患者が含まれる。
【0013】
複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによってその患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む。複数の実施形態ではその患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることには、抗精神病薬の投与前又は投与の開始時のその患者の体重と比較して、その患者が増やすポンド数を減少させることが含まれる。複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによってその患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させること（例えば、ミリコリラント投与前の抗精神病薬に起因する体重増加速度と比較して、その患者が増やす１日当たりのポンド数、１週間当たりのポンド数、又は１か月当たりのポンド数を減少させること）を含む。抗精神病薬誘発性体重増加を患う患者には体重増加誘導性抗精神病薬を投与された患者、体重増加誘導性抗精神病薬を現在投与されている患者、及び他のこのような患者が含まれる。
【0014】
複数の実施形態において、本明細書において開示される前記方法は、以前の抗精神病薬の投与のために体重を増加させた患者に対して有効量のミリコリラントを投与することによってその患者における前記抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることを含む。
【0015】
抗精神病薬誘発性体重増加を患っている対象を治療するための方法と組成物は開示される。抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクが（現在の又は計画されている抗精神病薬の投与等に起因して）疑われる対象を治療するための方法と組成物が開示される。本方法は、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、レモキシプリド、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロルプロマジンなどの抗精神病薬及び他のこのような体重増加誘導性抗精神病薬を受けている患者、又は受けた患者、又は受けることが予期される患者に対してミリコリラント（ＣＯＲＴ１１８３３５としても知られる）を投与することを含む。本方法は、本来であれば患者が増やしたであろう体重を減少させ得る。本方法は、本来であれば患者が経験したであろう体重増加速度を低下させ得る。本方法は、抗精神病薬を投与された患者において体重増加を防止し得る。本方法は、抗精神病薬の投与に起因して患者が経験した体重増加を逆転させ得る。
【0016】
ミリコリラントはシクロヘキシルピリミジン化合物であり、すなわち、ミリコリラントはピリミジンシクロヘキシル構造を含むＧＲＭ化合物であり、その構造は、ここで内容の全体が参照により援用される米国特許第８６８５９７３号明細書において説明及び開示されている通りである。ミリコリラントは（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンであり、以下の構造を有する。
米国特許第８６８５９７３号明細書等において開示されているピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のＧＲＭ化合物も、抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象の治療及び抗精神病薬誘発性体重を患うリスクが疑われる対象の治療にとって適切及び有用であり得る。
【化2】
米国特許第８６８５９７３号明細書等において開示されているピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のＧＲＭ化合物も、抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象の治療及び抗精神病薬誘発性体重を患うリスクが疑われる対象の治療にとって適切及び有用であり得る。
【0017】
幾つかの事例ではミリコリラント（又はピリミジンシクロヘキシル構造を含む他のＧＲＭ化合物）は経口投与される。
【0018】
よって、申請者は、抗精神病薬誘発性体重増加を患っている対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記対象に投与することを含む方法であり、前記治療が、抗精神病薬を先に投与されている対象の体重を、前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前におけるベースライン体重と比較して、減少させること、又は抗精神病薬と前記ＧＲＭの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記ＧＲＭを服用せずに前記抗精神病薬を服用している対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における血液中のトリグリセリドレベルと比較して、血中トリグリセリドレベルを低下させること、又は抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における血液中のベースライン肝臓酵素レベルと比較して、肝臓酵素であるＡＬＴ、ＡＳＴ、若しくはそれらの両方の血中レベルを低下させること、又は抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前におけるベースライン血漿インスリンレベルと比較して、血漿インスリンレベルを低下させること、又は抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲによって測定される）ベースラインインスリン抵抗性と比較して、インスリン抵抗性を低下させること、又はそれらの組合せに有効である前記方法を開示する。
【0019】
抗精神病薬誘発性体重増加を患っている対象を治療する前記方法の実施形態では前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）は（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（ミリコリラントとも呼ばれる）であり、以下の構造を有する。
【化3】
【0020】
前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む。前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む。前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む。前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む。前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって前記患者の体重を減少させることを含む。
【0021】
申請者は、抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記対象に投与することを含む方法であり、前記対象が抗精神病薬を先に投与されておらず、前記治療が、前記抗精神病薬と前記ＧＲＭの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記ＧＲＭを投与されずに前記抗精神病薬を投与される対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は前記抗精神病薬を投与される対象の血液中のトリグリセリドレベルの平均的上昇と比較して、血中トリグリセリドレベルの上昇を抑制すること、又は前記抗精神病薬を投与される対象の血液中の肝臓酵素であるＡＬＴ若しくはＡＳＴ若しくはそれらの両方のレベルの平均的上昇と比較して、前記肝臓酵素の血中レベルの上昇を抑制すること、又は前記抗精神病薬を投与される対象の血漿インスリンレベルの平均的上昇と比較して、血漿インスリンレベルの上昇を抑制すること、又は前記抗精神病薬を投与される対象のインスリン抵抗性の平均的上昇と比較して、（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲによって測定される）インスリン抵抗性の上昇を抑制すること、又はそれらの組合せに有効である前記方法を本明細書において開示する。
【0022】
抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法の実施形態では前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体は（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（ミリコリラントとしても知られる）であり、以下の構造を有する。
【化4】
【0023】
抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む。抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む。抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む。抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む。抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法の実施形態では治療は、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって、前記ＧＲＭの投与の前における前記患者の体重と比較して、前記患者の体重を減少させることを含む。
【0024】
本明細書において開示される前記方法のうちのいずれかの方法の実施形態では前記ＧＲＭ投与は前記ＧＲＭの経口投与を含んでよく、前記ＧＲＭはミリコリラントであってよい。抗精神病薬誘発性体重増加を患っている対象を治療する前記方法の実施形態では治療は抗精神病薬及びＧＲＭ（例えばミリコリラント）の併用投与を含んでよく、前記治療は体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約１０％、又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、０５ ４０％、又は４５％、又はそれより高い割合で低減するのに有効であってよい。
【0025】
抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する前記方法のうちのいずれかの方法の実施形態では前記治療は抗精神病薬及びＧＲＭ（例えばミリコリラント）の併用投与を含み、前記治療は体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約１０％又は２０％、又は２５％、又は３０％、又は３５％、０５ ４０％、又は４５％、又はそれより高い割合で低減するのに有効であってよい。
【0026】
Ｂ．定義
本明細書において使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において開示される治療法（ミリコリラント又は他のシクロヘキシルピリミジンＧＲＭ化合物の投与等）を受けている、又は受けることになっている、又は受けたヒトを指す。患者は疾患又は障害の医学的処置を必要とする又は受けている対象である。
本明細書において使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において開示される治療法（ミリコリラント又は他のシクロヘキシルピリミジンＧＲＭ化合物の投与等）を受けている、又は受けることになっている、又は受けたヒトを指す。患者は疾患又は障害の医学的処置を必要とする又は受けている対象である。
【0027】
本明細書において使用される場合、「投与する」、「投与している」、「投与された」、又は「投与」という用語は化合物又は組成物（本明細書に記載されるもの等）を対象又は患者に提供することを指す。例えば、化合物又は組成物が患者に対して経口投与される場合がある。
【0028】
本明細書において使用される場合、「有効量」又は「治療量」という用語は、治療を受けている疾患の少なくとも１つの症状を治療する、除去する、又は軽減するために有効な医薬剤の量を指す。幾つかの事例では「治療有効量」又は「有効量」は、検出可能な治療効果又は抑制効果を示すために有用な機能性薬剤又は医薬組成物の量を指すことがある。その効果は当技術分野において知られているいずれかのアッセイ方法によって検出され得る。
【0029】
本明細書において使用される場合、「投与する」、「投与している」、「投与された」、又は「投与」という用語は化合物又は組成物（本明細書に記載されるもの等）を対象又は患者に提供することを指す。投与は経口投与によるものであってよい（すなわち、前記対象は、丸剤としての、カプセル剤としての、液剤としての、又は口を介した投与に適切な他の形態の前記化合物又は組成物を経口で受領する）。経口投与はバッカル投与であってよい（この場合、前記化合物又は組成物は口の中、例えば舌下に保持され、そこで吸収される）。投与は注射によるものであってよく、すなわち、注射針、マイクロニードル、加圧式注入器、又は皮膚を穿刺する他の手段若しくは前記化合物若しくは組成物に前記対象の皮膚を通過させる他の手段を介した前記化合物又は組成物の送達であってよい。注射は静脈内注射（すなわち、静脈内への注射）であってよく、又は動脈内注射（すなわち、動脈内への注射）であってよく、又は腹腔内注射（すなわち、腹腔内への注射）であってよく、又は筋肉内注射（すなわち、筋肉内への注射）であってよく、又は他の注射経路によるものであってよい。投与経路には直腸投与経路、経膣投与経路、経皮投与経路、肺投与経路（吸入等による）、皮下投与経路（前記化合物又は組成物を含む移植物から皮膚への吸収等による）、又は別の投与経路も含まれ得る。
【0030】
本明細書において使用される場合、「化合物」という用語は、特異的で識別可能な化学構造を有する分子部分を表すために使用される。分子部分（「化合物」）は遊離種の形で存在する場合があり、その場合ではその分子部分は他の分子と会合していない。化合物はより大型の凝集物の部分として存在する場合もあり、その場合ではその化合物は他の分子と会合しているが、それでもその化学的同一性を保持している。規定の化学構造を有する分子部分（「化合物」）が溶媒分子と会合している溶媒和化合物はこのような会合形態の一例である。水和物は、前記会合溶媒が水である溶媒和化合物である。「化合物」の記述は、その化合物が遊離型で存在するのか又は会合型で存在するのかに関係なく（列挙された構造の）前記分子部分それ自体を指す。
【0031】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、前記化合物ミリコリラント、その化合物の互変異性体、誘導体、類似体、立体異性体、多形体、重水素化種、薬学的に許容可能な塩、エステル、エーテル、代謝物、異性体混合物、薬学的に許容可能な溶媒和化合物、及び薬学的に許容可能な組成物などの特定の成分を特定の量で含む製品、並びにその特定の量のそれらの特定の成分の組合せ物から直接的又は間接的に生じるあらゆる製品を包含するものとされる。医薬組成物に関するこのような用語は、前記有効成分と担体を構成する前記不活性成分を含む製品、並びに前記成分のうちのいずれか２種類以上を直接的又は間接的に組み合わせて、複合化して、若しくは集団にして生じる、又は前記成分のうちの１又は複数の解離から生じる、又は前記成分のうちの１又は複数の他の種類の反応若しくは相互作用から生じるあらゆる製品を包含するものとされる。よって、本発明の前記医薬組成物は、ミリコリラント及び薬学的に許容可能な担体を混合することにより作製されるあらゆる組成物を包含することを意味する。
【0032】
「薬学的に許容可能な賦形剤」及び「薬学的に許容可能な担体」は、対象への活性薬剤の投与と対象による活性薬剤の吸収を補助し、その患者に対して著しい毒物学的有害効果を引き起こすことがない本発明の前記組成物の中に含めることが可能な物質を指す。本明細書において使用される場合、これらの用語は、医薬品の投与に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆材、抗細菌剤、抗真菌剤、抗酸化剤、等張剤、及び吸収遅延剤等を含むものとされる。薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例には水、ＮａＣｌ、通常生理食塩水溶液、乳酸リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、封入剤、可塑剤、滑沢剤、被覆材、甘味料、着香料、及び着色料等が挙げられる。当業者は他の医薬賦形剤も本発明では有用であることを理解する。このような媒体及び薬剤を医薬活性物質に使用することは当技術分野においてよく知られている。どの従来の媒体又は薬剤も前記活性化合物と適合しない場合を除いて前記組成物の中に使用することが考えられる。追加の活性化合物を前記組成物の中に組み入れてもよい。当業者は他の医薬賦形剤も本発明では有用であることを理解する。
【0033】
本明細書において使用される場合、「体重」という用語は対象の重量、例えばキログラム（ｋｇ）単位の重量を指す。ボディマス指数（ＢＭＩ）は関連の用語であり、その指数は平方メートル当たりのキログラム単位（ｋｇ／ｍ２）で報告されることがあり、その平方メートルは体表面積を指す。抗精神病薬の投与後の体重増加はその薬品自体によって及び個人によって異なるが、１０週間の期間で４．４５キログラム（ｋｇ、クロザピン）、４．１５ｋｇ（オランザピン）、２．９２ｋｇ（セルチンドール）、及び２．１０ｋｇ（リスペリドン）の平均体重増が報告されている（Ａｌｌｉｓｏｎら著、Ａｍ Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ誌、第１５６巻（第１１号）：１６８６～９６頁（１９９９年））。Ａｌｌｉｓｏｎらは２００１年に（Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ誌、第６２巻（増刊第７号）：２２～３１頁）患者がクロザピン又はオランザピンを１０週間にわたって受容した後に約４～４．５ｋｇの体重を増やしたこと、患者が約４０週間のオランザピン投与後に約７～８ｋｇの体重を増やし、オランザピンを受容した患者の体重増加が平均して年に約１２ｋｇになったこと、リスペリドンを受容している患者が８～１２週間で２～３ｋｇ（例えば、１０週間のリスペリドン治療で約２．５ｋｇ）の体重を増やしたこと、及びクエチアピンを受容している患者が「短期間」の治療後に約３ｋｇの体重を増やし、「長期」の治療期間に約２ｋｇ～約５．６ｋｇの間の体重を増やしたことを報告した。したがって、抗精神病薬治療を受けている患者は体重を増やし、この体重増加は治療中であれば長期間にわたり継続する可能性がある。例えば、抗精神病薬の服用を開始した人達は、抗精神病薬の開始後１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は５か月、又は６か月の間にその人達のベースライン体重（抗精神病薬の開始前の体重）の約１％、又は約２％、又は約４％、又は約５％、又は約８％、又は約１０％、又は約１２％、又は約１５％の体重を増やす可能性がある。抗精神病薬と共にＧＲＭを服用している患者は、抗精神病薬を服用しているがＧＲＭを服用していない患者よりも体重増加が少ないか、又は体重増加率が低い場合がある。例えば、抗精神病薬を服用している間に体重を増やした人達（抗精神病薬の服用後でＧＲＭの投与前の体重がその人達のベースライン体重である）は、ＧＲＭも服用すると体重増加が遅くなる、若しくは抗精神病薬の服用を継続している間の体重増加を止める可能性があり、又は抗精神病薬の服用の継続中にＧＲＭ治療を開始してから１か月、若しくは２か月、若しくは３か月、若しくは４か月、若しくは５か月、若しくは６か月の間にＧＲＭ治療の開始時のその人達の体重と比較して、その人達の体重をベースライン体重から約１％、若しくは約２％、若しくは約３％、若しくは約４％、若しくは約５％、若しくは約６％、若しくは約７％、若しくは約８％、若しくは約９％、若しくは約１０％、若しくは約１２％、若しくは約１５％減少させる可能性がある。
【0034】
本明細書において使用される場合、「肝臓酵素」という用語は対象の肝臓において活性を有する酵素のうちの１又は複数を指し、肝臓酵素にはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパルテームアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）が挙げられるがこれらに限定されない。ＡＬＴについての正常な血液検査結果はリットル当たり約７～５５単位（Ｕ／Ｌ）であり得、ＡＳＴについては約８～４８Ｕ／Ｌであり得る。肝臓酵素の抗精神病薬誘発性増加は顕著な増加であり得る。例えば、肝臓酵素であるＡＬＴ及びＡＳＴは、抗精神病薬の開始後１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は５か月、又は６か月の間にそれらの酵素のベースライン（抗精神病薬の開始前）から約５０％、又は約７５％、又は約１００％、約１５０％、又は約２００％、又は約２５０％、又は約３００％、又は約３５０％、又は約４００％、又は約５００％、又は約６００％、又は約７００％、又は約７５０％、又は約８００％、又はそれより多くの割合だけ増加する可能性がある。本明細書において開示されるように、抗精神病薬を受けている患者へのＧＲＭ投与は、抗精神病薬によって誘発される肝臓酵素の増加の程度を軽減する可能性があり、抗精神病薬の服用を継続している間のＧＲＭ投与を開始する前の抗精神病薬を以前に投与されたことがある患者に対して投与されると肝臓酵素レベルを低下させる可能性がある。
【0035】
本明細書において使用される場合、「血漿インスリン」という用語は対象の血液（血漿部分）中のインスリンのレベルを指す。血漿インスリンレベルについての正常な空腹時血液検査結果は約２５ｍＩＵ／Ｌ（ｍＩＵはミリインスリン濃度単位である）未満（リットル当たり約１７４ピコモル（ｐｍｏｌ／Ｌ）未満）であり得る。グルコース投与後、正常な血漿インスリンレベルはグルコース投与後約３０分の時点で約３０～２３０ｍＩＵ／Ｌ（２０８～１５９７ｐｍｏｌ／Ｌ））の範囲であり得、グルコース投与から約１時間の時点で約２０～２７５ｍＩＵ／Ｌ（１２５～１９００ｐｍｏｌ／Ｌ））の範囲であり得る。例えば、血漿インスリンレベルは、抗精神病薬の開始後１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は５か月、又は６か月の間にベースライン血漿インスリンレベル（抗精神病薬の開始前）から約１５％、又は約２０％、又は約２５％、又は約４０％、又は約５０％、又は約７５％、又は約１００％、又は約１２５％、又は約１５０％、又は約１７５％、又は約２００％、又はそれより多くの割合だけ上昇する可能性がある。本明細書において開示されるように、抗精神病薬を受けている患者へのＧＲＭ投与は、抗精神病薬によって誘発される血漿インスリンレベルの上昇の程度を軽減する可能性があり、抗精神病薬の服用を継続している間のＧＲＭ投与を開始する前の抗精神病薬を以前に投与されたことがある患者に対して投与されると血漿インスリンレベルを低下させる可能性がある。
【0036】
本明細書において使用される場合、「インスリン抵抗性」という用語は、通常の量より多くの量のインスリンがグルコース恒常性に必要とされる状態を指す。インスリン抵抗性は恒常性モデル評価－インスリン抵抗性等によって評価され得る。インスリン抵抗性は、「恒常性モデル評価－インスリン抵抗性」（ＨＯＭＡ－ＩＲ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら著、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ誌、第２８巻：４１２～４１９頁（１９８５年）、及びＧｉｔｃｈら著、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ誌、第１９巻（第１号）：１６０～１６４頁（２０１５年）等を参照されたい）によって測定可能であり、Ｒｕｄｅｎｓｋｉら著、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ誌、第４０巻（第９号）：９０８～９１７頁（１９９１年）等において考察されている「恒常性モデル評価２－インスリン抵抗性」（ＨＯＭＡ２－ＩＲ）によっても測定可能である。ＨＯＭＡ－ＩＲレベルは健康の指標であり、Ａｕｓｋらはあらゆる原因による死亡率が、１．４を超えるＨＯＭＡ－ＩＲスコアを有する者において増加することを報告している（１．４を超えるＨＯＭＡ－ＩＲレベルを有する者ではあらゆる原因による死亡率が最も低い四分位群の者の死亡率よりも高かった（最も低い四分位群におけるＨＯＭＡ－ＩＲスコアは１．４以下であった）。Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ誌、第３３巻（第６号）：１１７９～１１８５頁（２０１０年））。Ｅｂｅｎｂｉｃｈｌｅｒら（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ誌、第６４：１４３６－１４３９頁（２００３年））は、８週間のオランザピン治療中の患者において恒常性モデル評価－インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ）が二倍に（１．３±０．５ｍｍｏｌ／ｍＵ・Ｌ～２．６±１．４ｍｍｏｌ／ｍＵ・Ｌに）なったが、オランザピンを受けていない対照被検者では基本的に変化しなかったことを報告している（１４３８頁の表１）。例えば、ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲは、抗精神病薬の開始後１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は５か月、又は６か月の間にそれらの指標のベースラインレベル（抗精神病薬の開始前）から約２５％、又は約５０％、又は約７５％、又は約１００％、又は約１２５％、又は約１５０％、又は約２００％、又は約２５０％、又はそれより多くの割合だけ上昇する可能性がある。このようなＨＯＭＡ－ＩＲ値又はＨＯＭＡ２－ＩＲ値の上昇を遅らせる、停止させる、又は反転させることによって患者の健康及び福祉が改善される。患者のＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲを１．４以下まで低下させることがその患者の死亡リスクを低下させると考えられている。本明細書において開示されるように、抗精神病薬を受けている患者へのＧＲＭ投与は、抗精神病薬によって誘発されるＨＯＭＡ２－ＩＲの上昇の程度を軽減する可能性があり、抗精神病薬の服用を継続している間のＧＲＭ投与を開始する前の抗精神病薬を以前に投与されたことがある患者に対して投与されるとＨＯＭＡ２－ＩＲレベルを低下させる可能性がある。
【0037】
本明細書において使用される場合、「トリグリセリド」という用語は、血液の重要な構成要素でもある体脂肪の重要な構成要素を指す。トリグリセリドは３分子の脂肪酸部分を含むトリエステルであり、それらの脂肪酸は個々のトリグリセリド分子の中で同じであっても異なっていてもよい。血中トリグリセリドは血液検査で測定可能であり、典型的にはコレステロール及び関連する血液脂質の測定も含む「脂質パネル」の一部分として測定される。成人の正常なトリグリセリドレベルは例えばデシリットル当たり１５０ミリグラム（ｍｇ／ｄＬ、リットル当たり１．７ミリモル（ｍｍｏｌ／Ｌ）に相当）以下であり得、１５０ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは高境界値とみなされ、約２００ｍｇ／ｄＬを超えるレベルは高いとみなされる。オランザピン錠剤の処方情報に記載されているようにトリグリセリドレベルは１２週間にわたってオランザピンで治療された成人では２０．８ｍｇ／ｄＬだけ上昇し、４８週間の間に１８．７ｍｇ／ｄＬだけ上昇した。これらの成人の患者の４０％近くが１２週間の時点でトリグリセリドを５０ｍｇ／ｄＬ以上増加させ、成人の患者の６０％超が４８週間の時点でトリグリセリドを５０ｍｇ／ｄＬ以上増加させた。正常なトリグリセリドレベルは１５０ｍｇ／ｄＬ未満であるため、５０ｍｇ／ｄＬの増加は少なくとも３３％の増加を意味する。例えば、トリグリセリドは、抗精神病薬の開始後１か月、又は２か月、又は３か月、又は４か月、又は５か月、又は６か月の間にベースライントリグリセリドレベル（抗精神病薬の開始前）から約１５％、又は約２５％、又は約４０％、又は約５０％、又は約７５％、又は約１００％、又は約１２５％、又は約１５０％、又はそれより多くの割合だけ上昇する可能性がある。
【0038】
本明細書において使用される場合、抗精神病薬、抗精神病薬、及び「抗精神病薬」などの用語はオランザピン、リスペリドン、クロザピン、クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ビフェプルノックス、カリプラジン、クロチアピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、メルペロン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、レモキシプリド、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ペルフェナジン、チオリダジン、クロルプロマジン、及び他のこのような体重増加誘導性抗精神病薬を指す。
【0039】
本明細書において使用される場合、「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）という用語は、デキサメタゾンなどのコルチゾール及び／又はコルチゾール類似体に対して特異的に結合する細胞内受容体ファミリーのうちの１つを指す（Ｔｕｒｎｅｒ及びＭｕｌｌｅｒ著、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．誌、２００５年１０月１日、第３５巻、２８３～２９２頁等を参照されたい）。グルココルチコイド受容体はコルチゾール受容体とも呼ばれる。この用語にはＧＲの異性体、組換えＧＲ、及び変異型ＧＲが含まれる。コルチゾール受容体はデキサメタゾンなどのコルチゾール及び／又はコルチゾール類似体に対して特異的に結合するグルココルチコイド受容体（ＧＲ）であり、具体的にはＩＩ型ＧＲである（Ｔｕｒｎｅｒ及びＭｕｌｌｅｒ著、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．誌、２００５年１０月１日、第３５巻、２８３～２９２頁等を参照されたい）。
【0040】
鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）はＩ型グルココルチコイド受容体（ＧＲ Ｉ）としても知られ、ヒトのアルドステロンによって活性化される。
【0041】
「グルココルチコイド受容体モジュレーター」（ＧＲＭ）という用語は、ＧＲのアゴニストへの結合に関連するあらゆる生物学的応答を調節するあらゆる化合物を指す。例えば、アゴニストとして作用するＧＲＭ、例えばデキサメタゾンなどはＨｅｐＧ２細胞（ヒト肝細胞癌細胞株、ＥＣＡＣＣ、英国）においてチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を上昇させる。アンタゴニストとして作用するＧＲＭ、例えばミフェプリストンはＨｅｐＧ２細胞においてチロシンアミノトランスフェラーゼ（ＴＡＴ）の活性を低下させる。ＴＡＴ活性は、Ａ． Ａｌｉら著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．誌、２００４年、第４７巻、２４４１～２４５２頁によって文献中に概説されるように測定され得る。
【0042】
ＧＲＭ化合物にはピリミジンシクロヘキシル骨格を含む化合物、例えばミリコリラントなどが挙げられる。ピリミジンシクロヘキセニル骨格を含む例示的なＧＲＭ化合物にはここで内容の全体が参照により援用される米国特許第８６８５９７３号明細書及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３５２２９号明細書において開示される化合物が挙げられる。上記及び下記の本明細書において開示される全ての特許、特許出願公開、及び特許出願は参照により全体が本明細書に援用される。
【0043】
シクロヘキシルピリミジン構造を含む例示的なグルココルチコイド受容体モジュレーターには米国特許第８６８５９７３号明細書、米国特許第８９０６９１７号明細書、及び米国特許第９３２１７３６号明細書の中に記載されるモジュレーターが挙げられる。複数の実施形態では前記シクロヘキシルピリミジンＧＲＭは（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン（「ミリコリラント」又は「ＣＯＲＴ１１８３３５」又は「ＭＩＲＩ」としても知られる）であり、以下の構造を有する。
【化5】
【0044】
幾つかの事例では前記ＧＲＭ（例えばミリコリラント）の有効量は１日にキログラム当たり１～２０ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）の間の一日用量である。幾つかの実施形態では前記ＧＲＭの一日用量は１日当たり１０、２０ミリグラム、４０ミリグラム、６０ミリグラム、８０ミリグラム、１００ミリグラム、１２０ミリグラム、１４０ミリグラム、１６０ミリグラム、１８０ミリグラム、２００ミリグラム、３００ミリグラム、４００ミリグラム、５００ミリグラム、６００ミリグラム、７００ミリグラム、８００ミリグラム、９００ミリグラム、１０００ミリグラム、１１００ミリグラム、１２００ミリグラム、１３００ミリグラム、１４００ミリグラム、１５００ミリグラム、１７５０ミリグラム、又は２０００ミリグラム（ｍｇ／日）である。幾つかの事例では前記ＧＲＭは少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２５週間、３０週間、３５週間、４０週間、４５週間、５０週間、５５週間、６０週間、６５週間、７０週間、７５週間、又は８０週間にわたって投与される。
【0045】
Ｅ．グルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）の投与は多数の疾患及び障害の治療において有用である。この様な治療において有用なＧＲＭにはピリミジンシクロヘキシル構造を含む非ステロイド化合物が挙げられる。複数の実施形態ではこの構造は、ここで内容の全体が参照により援用される米国特許第８６８５９７３号明細書において説明及び開示されている通りである。複数の実施形態ではピリミジンシクロヘキシル化合物を含む前記化合物、並びにその塩及び異性体は、以下の構造を有し、
式中、
破線は存在しないか又は結合であり、
ＸはＯ及びＳからなる群より選択され、
Ｒ１は、所望により１～３個のＲ１ａ基で置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－ＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアロキシ、－ＯＲ１ｂ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＳＯ２Ｒ１ｂ、－ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ及びＣ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２はＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＯＲ１ｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、及びＣ１～６アルキレン－ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３はＨ及びＣ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ａｒは、所望により１～４個のＲ４基によって置換されていてよいアリールであり、
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６ハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｌ１は結合又はＣ１～６アルキレンであり、
下付き文字ｎは０～３の整数である。
有効量のグルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）の投与は多数の疾患及び障害の治療において有用である。この様な治療において有用なＧＲＭにはピリミジンシクロヘキシル構造を含む非ステロイド化合物が挙げられる。複数の実施形態ではこの構造は、ここで内容の全体が参照により援用される米国特許第８６８５９７３号明細書において説明及び開示されている通りである。複数の実施形態ではピリミジンシクロヘキシル化合物を含む前記化合物、並びにその塩及び異性体は、以下の構造を有し、
【化6】
破線は存在しないか又は結合であり、
ＸはＯ及びＳからなる群より選択され、
Ｒ１は、所望により１～３個のＲ１ａ基で置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
各Ｒ１ａは独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキル－ＯＲ１ｂ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６ハロアロキシ、－ＯＲ１ｂ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＣ（Ｏ）Ｒ１ｃ、－ＳＯ２Ｒ１ｂ、－ＳＯ２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはそれぞれ独立してＨ及びＣ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ２はＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－ＯＲ１ｂ、Ｃ１～６アルキル－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、及びＣ１～６アルキレン－ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ３はＨ及びＣ１～６アルキルからなる群より選択され、
Ａｒは、所望により１～４個のＲ４基によって置換されていてよいアリールであり、
各Ｒ４は独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６ハロアルコキシからなる群より選択され、
Ｌ１は結合又はＣ１～６アルキレンであり、
下付き文字ｎは０～３の整数である。
【0046】
具体的な例では前記ピリミジンシクロヘキシル化合物はミリコリラント、すなわち以下の構造を有する（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンである。
【化7】
【0047】
医薬組成物及び投与
申請者らはミリコリラントを含有する医薬組成物を本明細書において開示する。ミリコリラントを含有する経口調製物には患者による摂取にとって適切な錠剤、錠剤、粉剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等が含まれ得る。製剤技術及び投与技術の詳細は科学文献及び特許文献の中によく記載されており、最新刊のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）等を参照されたい。粉剤では前記担体は微細固体であり、その担体は微細化したミリコリラントなどの活性成分との混合物の状態にある。錠剤では 前記活性成分 は、必要な結合特性を有する前記担体と適切な割合で混合され、所望の形と大きさに圧縮される。前記粉剤及び錠剤は前記活性化合物を５％又は１０％～７０％の割合で含むことが好ましい。適切な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、及びココアバター等が挙げられる。「調製物」という用語は前記活性化合物と担体としてのカプセル封入材の製剤を含むとされ、その担体によって他の担体の有無にかかわらず前記活性成分がその担体によって封入され、そうして前記活性化合物と前記担体が合同しているカプセルが提供される。カシェ剤及びロゼンジ剤も同様に含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は経口投与に適切な固体剤形として使用され得る。
申請者らはミリコリラントを含有する医薬組成物を本明細書において開示する。ミリコリラントを含有する経口調製物には患者による摂取にとって適切な錠剤、錠剤、粉剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等が含まれ得る。製剤技術及び投与技術の詳細は科学文献及び特許文献の中によく記載されており、最新刊のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルバニア州（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）等を参照されたい。粉剤では前記担体は微細固体であり、その担体は微細化したミリコリラントなどの活性成分との混合物の状態にある。錠剤では 前記活性成分 は、必要な結合特性を有する前記担体と適切な割合で混合され、所望の形と大きさに圧縮される。前記粉剤及び錠剤は前記活性化合物を５％又は１０％～７０％の割合で含むことが好ましい。適切な担体には炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、及びココアバター等が挙げられる。「調製物」という用語は前記活性化合物と担体としてのカプセル封入材の製剤を含むとされ、その担体によって他の担体の有無にかかわらず前記活性成分がその担体によって封入され、そうして前記活性化合物と前記担体が合同しているカプセルが提供される。カシェ剤及びロゼンジ剤も同様に含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は経口投与に適切な固体剤形として使用され得る。
【0048】
適切な固形賦形剤は、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールをはじめとする糖、トウモロコシ、小麦、コメ、ジャガイモ、又は他の植物に由来するデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース、及びアラビアガム及びトラガカントガムをはじめとするガム類、並びにゼラチン及びコラーゲンなどのタンパク質を含むがこれらに限定されない炭水化物充填剤又はタンパク質充填剤である。所望により崩壊剤又は安定化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩が添加されてもよい。
【0049】
糖衣錠コアには濃縮糖溶液などの適切な被覆材が付与されており、その被覆材はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含む場合もある。製品の識別のために又は活性化合物の量（すなわち、投与量）を明らかにするために染料又は色素が錠剤被覆材又は糖衣錠被覆材に添加されてもよい。また、本発明の医薬調製物はゼラチン製のプッシュフィットカプセル並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの被覆材からできている軟質封入カプセル等を使用して経口使用され得る。プッシュフィットカプセル剤はラクトース又はデンプンなどの充填剤又は結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び所望により安定化剤と混合されたＧＲモジュレーターを含むことができる。軟質カプセル剤では前記ＧＲモジュレーター化合物は脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体の中に安定化剤と共に又は安定化剤を含まずに溶解又は懸濁され得る。
【0050】
前記医薬製剤は単位投与剤形であることが好ましい。このような形態では前記調製物は適切な量のミリコリラントなどの前記活性成分を含む単位用量に細分化される。前記単位投与剤形はパッケージ入り調製物であり得、そのパッケージはパック入りの錠剤、カプセル剤、及びバイアル瓶又はアンプル瓶の中の粉剤などの分割された量の調製物を含む。また、前記単位投与剤形はそれ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはロゼンジ剤であり得、又はパッケージ形態になっている適切な数のこれらのうちのいずれかであり得る。
【0051】
単位用量調製物中の活性成分の量は０．１ｍｇ～１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ～６０００ｍｇ、最も典型的には５０ｍｇ～５００ｍｇの間で変化し、又は調節され得る。適切な投与量には約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、又は約２０００ｍｇも含まれ、それは前記活性成分の具体的な用途及び効力に左右される。前記組成物は所望により他の適合する治療薬を含むこともできる。
【0052】
幾つかの実施形態ではミリコリラントは１回の投与で投与される。他の実施形態では前記ＧＲＭは１回より多くの投与、例えば２回、３回、４回、５回、６回、７回、又はそれより多くの投与回数で投与される。幾つかの事例ではそれらの投与は等しい量の投与である。他の事例ではそれらの投与は異なる量の投与である。それらの投与は投与期間の経過に伴って増加又は減少してよい。前記の量は患者の特徴等に応じて変化する。
【0053】
前記対象は、例えば２～４８時間の期間にわたって１回又は複数回の投与で少なくとも１用量のミリコリラントを投与され得る。幾つかの実施形態ではミリコリラントは単回投与として投与される。他の実施形態ではミリコリラントは２～４８時間の期間、例えば２時間の期間、３時間の期間、４時間の期間、５時間の期間、６時間の期間、７時間の期間、８時間の期間、９時間の期間、１０時間の期間、１１時間の期間、１２時間の期間、１４時間の期間、１６時間の期間、１８時間の期間、２０時間の期間、２２時間の期間、２４時間の期間、２６時間の期間、２８時間の期間、３０時間の期間、３２時間の期間、３４時間の期間、３６時間の期間、３８時間の期間、４０時間の期間、４２時間の期間、４４時間の期間、４６時間の期間、又は４８時間の期間にわたって１回より多くの投与、例えば２回、３回、４回、５回、又はそれより多くの投与回数で投与される。幾つかの実施形態では前記ＧＲＭは２～４８時間、２～３６時間、２～２４時間、２～１２時間、２～８時間、８～１２時間、８～２４時間、８～３６時間、８～４８時間、９～３６時間、９～２４時間、９～２０時間、９～１２時間、１２～４８時間、１２～３６時間、１２～２４時間、１８～４８時間、１８～３６時間、１８～２４時間、２４～３６時間、２４～４８時間、３６～４８時間、又は４２～４８時間にわたって投与される。
【0054】
製剤の単回投与又は複数回投与は、患者が必要及び忍容する投与量と頻度に応じて行われ得る。前記製剤は、前記疾患状態を効果的に治療するために充分な量のミリコリラントを提供する必要がある。したがって、１つの実施形態ではミリコリラントを経口投与するための前記医薬製剤は、１日に体重１キログラム当たり約１～約５０ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）の間の一日用量の製剤であり、例えば約２ｍｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。
【0055】
ミリコリラント処理の期間は対象の症状の重症度及びその対象のミリコリラントに対する応答に応じて変化し得る。幾つかの実施形態ではミリコリラントは約１週間～１０４週間（２年間）の期間、より典型的には約２週間～約８０週間の期間、最も典型的には約３週間～約２０週間の期間にわたって投与され得る。一般的にミリコリラントの投与は臨床的に有意な軽減又は改善が認められるまで継続される必要がある。ミリコリラントを用いる治療は２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、又はさらに長い期間にわたって続き得る。
【0056】
幾つかの実施形態ではミリコリラントの投与は連続的ではなく、１回又は複数回の期間にわたって停止可能であり、その後に投与が再開する１回又は複数回の期間が続く。投与が停止する適切な期間には５～９週間、５～１６週間、９～１６週間、１６～２４週間、１６～３２週間、２４～３２週間、２４～４８週間、３２～４８週間、３２～５２週間、４８～５２週間、４８～６４週間、５２～６４週間、５２～７２週間、６４～７２週間、６４～８０週間、７２～８０週間、７２～８８週間、８０～８８週間、８０～９６週間、８８～９６週間、及び９６～１００週間が含まれる。投与が停止する適切な期間には５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２４週間、２５週間、３０週間、３２週間、３５週間、４０週間、４５週間、４８週間、５０週間、５２週間、５５週間、６０週間、６４週間、６５週間、６８週間、７０週間、７２週間、７５週間、８０週間、８５週間、８８週間、９０週間、９５週間、９６週間、及び１００週間も含まれる。
【0057】
ミリコリラントは、グルココルチコイド受容体の調節において有用であることが知られている他の活性薬剤、又は単独では有効ではないことがあるが前記活性薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と併用され得る。
【0058】
ミリコリラントを含む医薬組成物が製剤された後にその医薬組成物を適切な容器の中に入れ、適応症の治療についてのラベルを添付することができる。ミリコリラントの投与のためにはこのようなラベル添付は投与量，投与頻度、及び投与方法に関する指示等を含む。
【0059】
前述の発明は、明確な理解のために図や実例によって幾らか詳細に説明されてきたが、添付されている特許請求の範囲の主旨又は範囲から逸脱することなく特定の変更及び改変を本発明に対して行い得ることは、当業者には、本発明の教示に照らして、容易に明らかになる。
【実施例】
【0060】
以下の実施例は例示としてのみ提示され、限定として例示されるものではない。当業者は、基本的に類似の結果を生じさせるために変更又は改変可能である重要ではない様々な パラメータを容易に認識する。
【0061】
実施例１．ラットにおけるオランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用
オランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用を雌のラットにおいて評価した。
オランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用を雌のラットにおいて評価した。
【0062】
抗精神病薬誘発性の体重増加は第２世代抗精神病薬を服用する患者にとって重大な問題である。薬の差替え、生活スタイルの修正、及びメトホルミンの使用などの管理戦略のこれまでの成果は、これらの患者の体重に対してまずまずの入り混じったものであった。
【0063】
ミリコリラントはプロゲステロン受容体に対する親和性を有しないＧＲモジュレーターであり、ラットにおいてオランザピン誘発性体重増加を防止することが報告されている（Ｈｕｎｔら著、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．誌、第２２巻（第２４号）：７３７６～８０頁（２０１２年））。申請者らは、ミリコリラントがラットにおけるオランザピン誘発性体重増加を逆転させる能力を有することを本明細書において開示する。
【0064】
方法
オランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用を評価するために６０匹のスプラグ・ダウリー雌ラットを無作為に５処理群に分けた。４８匹のスプラグ・ダウリー雌ラットが３４日間にわたって通常食の食事中に２．４ｍｇ／ｋｇ／日の用量のオランザピン（ＯＬＺ）を受容した。３５日目にこれらのネズミを無作為に４種類の介入に割り当て、５７日目まで検査し続けた。これらの４介入群は、ＯＬＺ＋毎日のベヒクルの強制経口投与群、ＯＬＺ＋１日１回の２ｍｇ／ｋｇ／日のミリコリラントの投与群、ＯＬＺ＋１日２回の１ｍｇ／ｋｇのミリコリラントの投与群、及びＯＬＺ＋１日１回の１０ｍｇ／ｋｇ／日のミリコリラントの投与群であった。５番目の群であるベヒクルのみの群（ｎ＝１２）を５７日間全体にわたる対照として含めた。本試験デザインの詳細は以下の表に示されている（表Ａ及び表Ｂ）。
オランザピン誘発性体重増加に対するミリコリラントの作用を評価するために６０匹のスプラグ・ダウリー雌ラットを無作為に５処理群に分けた。４８匹のスプラグ・ダウリー雌ラットが３４日間にわたって通常食の食事中に２．４ｍｇ／ｋｇ／日の用量のオランザピン（ＯＬＺ）を受容した。３５日目にこれらのネズミを無作為に４種類の介入に割り当て、５７日目まで検査し続けた。これらの４介入群は、ＯＬＺ＋毎日のベヒクルの強制経口投与群、ＯＬＺ＋１日１回の２ｍｇ／ｋｇ／日のミリコリラントの投与群、ＯＬＺ＋１日２回の１ｍｇ／ｋｇのミリコリラントの投与群、及びＯＬＺ＋１日１回の１０ｍｇ／ｋｇ／日のミリコリラントの投与群であった。５番目の群であるベヒクルのみの群（ｎ＝１２）を５７日間全体にわたる対照として含めた。本試験デザインの詳細は以下の表に示されている（表Ａ及び表Ｂ）。
【表1】
【表2】
【0065】
５週間の期間（「体重誘導期」）にわたるオランザピン（ＯＬＺ）投与によって体重増加を誘導した。６週間目にミリコリラント（ＭＩＲＩ、３種類の投与計画）又はベヒクル２のどちらかの経口投与を開始した。この期間（「処理期」）の間では継続してオランザピンを投与した。本試験の８週間の期間の対照としてベヒクルのみの群を含めた。体重、食物消費量、死亡率、及び臨床観察に基づいて有効性を評価した。
【0066】
強制経口投与により１日目から５６日目まで１日に２回（１２±１時間を空けて）の頻度でベヒクル１［１．５％（体積／体積）１Ｎ塩酸、１％（重量／体積）クレモホールＥＬ、９７．５％注射用無菌水（米国薬局方）］及び前記誘導物品（オランザピン）を投与した。前記誘導群の用量レベルは２．５ｍＬ／ｋｇ／投与（５ｍＬ／ｋｇ／日）の投与分量において１．２ｍｇ／ｋｇ／投与であった。前記ベヒクル群は前記誘導群と同様にしてベヒクル１を受容した。個体ごとの投与量は直近の体重に基づいた。投与適用日にはベヒクル１及び前記誘導物品をベヒクル２及びミリコリラント（「検査物品」又はＣＯＲ１１８３３５とも呼ばれる）の前に投与した。これらの物品は投与と投与の間には冷蔵して保存された。強制経口投与により３５日目から５７日目までベヒクル２［注射用無菌水（米国薬局方）中の１０％（体積／体積）ジメチルスルホキシド、０．１％（体積／体積）ツイーン８０、及び０．５％（重量／体積）ヒドロキシプロピルメチルセルロース］又はミリコリラントを投与した。第１群～第３群の動物には０ｍｇ／ｋｇ／投与又は１ｍｇ／ｋｇ／投与の用量レベル及び５ｍＬ／ｋｇ／投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）の投与分量でベヒクル２又はミリコリラントを１日に２回（１２±１時間を空けて）の頻度で投与した。第４群及び第５群の動物には２ｍｇ／ｋｇ／投与又は１０ｍｇ／ｋｇ／投与の用量レベル及び１０ｍＬ／ｋｇ／投与（１０ｍＬ／ｋｇ／日）の投与分量でミリコリラントを１日に１回（２４±２時間を空けて）の頻度で投与した。個体ごとの投与量は直近の体重に基づいた。ベヒクル２及びミリコリラントは投与時に連続的に撹拌され、前記物品（ベヒクル調製物、オランザピン調製物、及びミリコリラント調製物）は投与と投与の間には冷蔵して保存された。５７日目では１用量だけを午前中に投与した。
【0067】
体重を順化期間中は週に３回の頻度で、－１日目からは隔日で、５７日目には処理前に測定及び記録した。食物消費量を－１４日目から毎日測定及び記録した。－１日目では初回時の２時間以内に体重と食物消費量を測定した。１５グラム（ｇ）を超える体重の変化及び５ｇを超える食物消費量の変化はどの変化についても検証された。餌の容器を変えるときは正確性を期すために餌の容器を２回計量した。
【0068】
５週間にわたるオランザピンによる体重増加の誘導の後に１日に２回（ＢＩＤ：１２±１時間を空けた１日に２回の頻度）の１ｍｇ／ｋｇ／投与での投与、１日に１回（ＱＤ：２４±２時間を空けた１日に１回の頻度）の２ｍｇ／ｋｇ／投与での投与、及びＱＤの１０ｍｇ／ｋｇ／投与での投与である３種類の投与計画によって雌ラットにおいてミリコリラントの有効性を評価した。順化期間中では通常の体重増加が観察され、－２１日目の１６９グラム（ｇ）～１７４ｇという範囲の群平均から動物が無作為に処理群に分けられる時点である－１日目の２３７ｇという群平均まで体重が増加した。ミリコリラント処理の開始前の１日目～３４日目までのオランザピン誘導期では群平均体重が同様に３４日目において第２群から第５群までそれぞれ２９８ｇ、２９６ｇ、２９２ｇ、及び２９２ｇまで増加した。これらの値はベヒクルのみの群である第１群の２７０ｇよりも統計学的に有意に高かった。これらの値はオランザピンに起因するとされる８～１０％の体重増加を意味する。したがって、本モデルにおいて予期されたように、全てのオランザピン処理群において誘導期［１日目～３４日目（第１週～第５週）］にオランザピンの２．４ｍｇ／ｋｇ／日での１日に２回の頻度の経口投与によって体重と食物消費量が有意に増加し、これらの作用は、ベヒクルのみ対照と比較して、オランザピン対照群では試験期間の残りの期間［３５日目～５７日目（第６週～第９週）］を通して維持された。
【0069】
３５日目～５７日目までの処理期ではミリコリラント処理群である第３群～第５群の群平均体重はそれぞれ２６９ｇ、２７２ｇ、及び２５８ｇまで減少し、５７日目の時点では最小二乗（ＬＳ）平均値が２６８ｇ、２７２ｇ、及び２５９ｇであり、これらの値はオランザピン対照群である第２群の最小二乗平均値（３０９ｇ）よりも統計学的に有意に低い値であり、それぞれミリコリラントによる１３％、１２％、及び１７％の減少を意味した。このミリコリラント介在性の体重減少作用は、第３群～第５群についてそれぞれ３６日目、３８日目、及び３６日目から統計学的に有意になった。このミリコリラント処理によって処理の１週目以内にベヒクルのみの群である第１群で見られる体重に近い値まで体重が減少し、且つ、オランザピンが存在するにもかかわらずこの処理期間の残りの期間を通してこの効果が維持されたことが注目に値する。この同じ処理期間の間にオランザピン対照群である第２群の動物は、ベヒクルのみの群である第１群の動物の体重増加よりも統計学的に有意に多い体重増加を示し続け、５７日目までに３０９ｇに達した。この体重は第１群の体重（２８０ｇ）よりも２９ｇ又は１０％重い。ミリコリラント作用には低用量（１ｍｇ／投与）ＢＩＤ群である第３群と中用量（２ｍｇ／投与）ＱＤ群である第４群との間では統計学的な差がなかった。一方、高用量（１０ｍｇ／投与）ＱＤ群である第５群は、４２日目、４４日目、４８日目、及び５４日目において低用量ＢＩＤ群である第３群よりも統計学的に有意に著しい体重の減少を示し、且つ、４０日目～５７日目において中用量群である第４群よりも統計学的に有意に著しい体重の減少を示した。第１群と比較すると高用量ＱＤ群である第５群の群ＬＳ平均体重は４２日目～５７日目の間では統計学的に有意に低値であったが、低用量ＢＩＤ群である第３群も、統計学的有意性が４６日目と５０日目においてのみ達成されるずっと軽い程度ではあるがこのような効果を示したことに留意されたい。５７日目に第３群と第５群は２６８ｇ及び２５９ｇの体重を有し、これらの体重は第１群の体重（２８０ｇ）よりも４％及び８％少なく、統計学的に有意であった。
【0070】
ミリコリラントの前記経口投与によって３種類全ての投与計画においてこのミリコリラント処理期間の１週目（第６週）以内にオランザピン誘発性体重増加と食物消費量の増加が完全に抑制され、且つ、処理期間の間ではこれらの効果が維持された。ミリコリラントは食物消費量の急激な減少も引き起こし、ミリコリラントで処理されたラットの食物消費量はその１週目ではベヒクルのみ対照群の基底レベルよりも少なかったが、３種類全ての投与計画について食物消費量は第９週までに前記基底レベルと同等のレベルにまで回復した。このミリコリラント介在性の体重減少は第７週及び第８週の間に横ばいになり、第８週～第９週の間にベヒクルのみ対照が示す前記基底体重を超えない程度まで部分的に回復した。本試験の最後には基底体重と比較して８％の体重減少が１０ｍｇ／ｋｇ／投与の用量でのＱＤ投与計画によって生じ、一方で１ｍｇ／ｋｇ／投与の用量でのＢＩＤ投与計画及び２ｍｇ／ｋｇ／投与の用量でのＱＤ投与計画ではそれぞれ４％の体重減少であるか、又は有意な体重減少が無かった。したがって、ベヒクル処理ラットと比較して基礎体重増加は低用量ＢＩＤ投与計画及び高用量ＱＤ投与計画によって抑制されたが中用量ＱＤ投与計画によっては抑制されず、ベヒクルのみ対照と比較して高用量ＱＤが最も顕著であった。しかしながら、低用量ＢＩＤ群と高用量ＱＤ群の両方において体重の回復傾向を含む安定化が処理最終週（５０日目～５７日目）に認められた。
【0071】
オランザピン処理ラットにおける食物消費量はミリコリラントを用いる追加処理によって正常化した。体重誘導期（第１週～第５週）ではオランザピン処理群全体の食物消費量の平均増加率は１３％であった。ミリコリラントの添加によって本試験の終了までに食物消費量がベヒクルのみのレベルまでに正常化された。処理の１週目ではミリコリラント処理動物の食物消費量はベヒクルのみ対照と比較すると１３％～２０％少なく（Ｐ＜０．０１）、オランザピンのみ動物と比較すると１６％～２３％少なかった（Ｐ＜０．０１）。食物消費量は、３種類全てのミリコリラント投与計画について本試験の終了までにベヒクルのみのレベルにまで回復した。
【0072】
このモデルについて予期される徴候、例えばミリコリラント処理に関連する体重及び食物消費量の減少に帰すことができる痩身や排便量の減少などの他には死亡例もミリコリラント処理関連有害臨床徴候も無かった。ミリコリラントの最終的血漿中濃度は１ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＢＩＤ投与計画及び２ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＱＤ投与計画についてそれぞれ６１．４３（±２１．８１）ｎｇ／ｍＬ及び６９．４７（±２４．８７）ｎｇ／ｍＬであった。１０ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＱＤ投与計画については、ミリコリラント血漿濃度は２４４．２５（±２０２．００）ｎｇ／ｍＬであり、動物番号５５０３の８８７ｎｇ／ｍＬという試料外れ値を除外した後では１８５．８２（±５９．５２）ｎｇ／ｍＬであった。この１８５．８２ｎｇ／ｍＬという値に基づくと最高の用量での曝露は最低の用量の曝露よりも約３倍又は約４倍高い。したがって、血漿ミリコリラントレベルはその一日用量レベルに対してほぼ比例関係にあり、このモデルにおいて観察されたミリコリラントの有効レベルと一致する。血漿ミリコリラント濃度が１ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＢＩＤ投与計画と２ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＱＤ投与計画との間で類似していたことから、１ｍｇ／ｋｇ／投与の用量での１日に２回の投与での曝露レベルに相当する曝露レベルを達成するには２ｍｇ／ｋｇの用量での１日に１回の投与で充分であったことが示唆され、前記有効レベルにおける結果と一致する。
【0073】
結果
オランザピン処理群は、３４日目までにベヒクルのみ対照群と比較して重い平均体重を有した（２９４．５ｇに対して２７０ｇ、ｐ＜０．０５）。ＯＬＺ＋ベヒクル群は３５日目～５７日目に体重を増やし続けた。しかしながら、ＯＬＺ＋ミリコリラントを受容するように無作為に分けられたラットでは全てのラットにおいて、ＯＬＺ＋ベヒクル群と比較して統計学的に有意（ｐ＜０．０５）な１２～１７％の体重の減少があった。ミリコリラント処理ラットにおける体重の減少はすぐに起こり、本試験が終了するまで持続した。全てのネズミがミリコリラント又はベヒクルを用いる介入期間において健康を保ち、活動的であった。
オランザピン処理群は、３４日目までにベヒクルのみ対照群と比較して重い平均体重を有した（２９４．５ｇに対して２７０ｇ、ｐ＜０．０５）。ＯＬＺ＋ベヒクル群は３５日目～５７日目に体重を増やし続けた。しかしながら、ＯＬＺ＋ミリコリラントを受容するように無作為に分けられたラットでは全てのラットにおいて、ＯＬＺ＋ベヒクル群と比較して統計学的に有意（ｐ＜０．０５）な１２～１７％の体重の減少があった。ミリコリラント処理ラットにおける体重の減少はすぐに起こり、本試験が終了するまで持続した。全てのネズミがミリコリラント又はベヒクルを用いる介入期間において健康を保ち、活動的であった。
【0074】
まとめと個々の体重データが図１に示されており、その図ではラットのオランザピンの体重増加に対する効果が示されている（平均値が重量として示されている）。
【0075】
結論として、ミリコリラント（ＣＯＲＴ１１８３３５）は雌ラットのオランザピン誘発性体重増加の抑制に有効であった。試験した３種類全ての投与計画について、ミリコリラントは体重及び食物消費量の両方のオランザピン誘発性増加の一日用量依存的な抑制に有効であり、その全身曝露レベルと良好な相関を示した。処理期間の終了時に１ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＢＩＤ投与計画と２ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＱＤ投与計画ではそれぞれ前記基底体重と比較した体重減少がほとんど又は全く示されなかったが、１０ｍｇ／ｋｇ／投与の用量のＱＤ投与計画では基底体重と比較した中程度の体重減少が生じた。
【0076】
これらの結果から、ミリコリラントは、オランザピンの削減又は中止を必要とすることなく、ラットにおけるオランザピンに関連する体重増加の逆転に有効であることが示される。
【0077】
実施例２．健康な男性ヒト対象においてミリコリラントはオランザピンによる抗精神病薬誘発性体重増加を抑制する
オランザピン（ＯＬＺ）及びリスペリドン（ＲＳＰ）などの抗精神病薬は、クオリティ・オブ・ライフの低下、服薬コンプライアンスの低下、並びに新血管疾患の罹患率及び死亡率の上昇につながる著しい体重増加と関連を有することが一般的である。本実施例は健常対象における二重盲検プラセボ対照治験の結果を提示し、グルココルチコイド受容体モジュレーターであるミリコリラント（ＭＩＲＩ）が一般的に処方される抗精神病薬であるオランザピン（ＯＬＺ、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））によって引き起こされる体重増加を有意に抑制したことを説明する。
オランザピン（ＯＬＺ）及びリスペリドン（ＲＳＰ）などの抗精神病薬は、クオリティ・オブ・ライフの低下、服薬コンプライアンスの低下、並びに新血管疾患の罹患率及び死亡率の上昇につながる著しい体重増加と関連を有することが一般的である。本実施例は健常対象における二重盲検プラセボ対照治験の結果を提示し、グルココルチコイド受容体モジュレーターであるミリコリラント（ＭＩＲＩ）が一般的に処方される抗精神病薬であるオランザピン（ＯＬＺ、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標））によって引き起こされる体重増加を有意に抑制したことを説明する。
【0078】
ミリコリラント（ＭＩＲＩ）はプロゲステロン受容体に対する親和性を有しないグルココルチコイド受容体モジュレーターであり、ラットにおいてＯＬＺ誘発性体重増加を防止し、逆転させることが示されている。本研究は、健康な男性対象におけるＭＩＲＩ＋ＯＬＺの共投与によるＯＬＺ誘発性体重増加の抑制を実証することを目的としている。
【0079】
オランザピンなどの抗精神病薬は数百万人の患者の健康にとって不可欠であるが、それらの抗精神病薬が引き起こす体重増加や他の代謝系の副作用は生命に関わるものであり、多くの場合に患者を治療の中断に追い込む。我々の第１ｂ相治験において試験された用量レベルは６００ｍｇ／日であった。この用量ではオランザピンとミリコリラントを与えられた健常対象では体重増加がオランザピンとプラセボを受容した対象よりも少なかった（表２参照）。また、ミリコリラントを受容した対象ではオランザピン治療の開始時に一時的に上昇することが多い肝臓損傷のマーカーの増加があまり急激ではなく、ミリコリラントが肝臓における保護作用を有する可能性を示唆した（表２参照）。オランザピンのみの群内の５人の対象は肝臓酵素の増加のために本試験を完了することができず、一方でミリコリラント群の１人の患者がこの問題を経験した。
【0080】
方法
年齢が１８～５５歳であり、ＢＭＩが１８～２５ｋｇ／ｍ２の間であり、且つ、体重が安定（１日目の投与前の体重がスクリーニング時の体重の±２．０％以内であるとして規定）している健康な男性対象において２週間の単施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。６６人の対象が無作為に１：１に分けられて１４日間にわたってオランザピン（ＯＬＺ、１０ｍｇ／日）と併用して投与されるミリコリラント（ＭＩＲＩ、６００ｍｇ／日）又は相当するプラセボ（ＰＢＯ）のどちらかを受容した。試験期間中は対象全員が自由に食物を摂ることができた。欠落している値に適用される補完を含む反復測定モデルを用いてＯＬＺ＋ＭＩＲＩと比較したＯＬＺ＋ＰＢＯの投与後の絶対体重の平均的変化の差異を評価した。
年齢が１８～５５歳であり、ＢＭＩが１８～２５ｋｇ／ｍ２の間であり、且つ、体重が安定（１日目の投与前の体重がスクリーニング時の体重の±２．０％以内であるとして規定）している健康な男性対象において２週間の単施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。６６人の対象が無作為に１：１に分けられて１４日間にわたってオランザピン（ＯＬＺ、１０ｍｇ／日）と併用して投与されるミリコリラント（ＭＩＲＩ、６００ｍｇ／日）又は相当するプラセボ（ＰＢＯ）のどちらかを受容した。試験期間中は対象全員が自由に食物を摂ることができた。欠落している値に適用される補完を含む反復測定モデルを用いてＯＬＺ＋ＭＩＲＩと比較したＯＬＺ＋ＰＢＯの投与後の絶対体重の平均的変化の差異を評価した。
【表3】
【0081】
結果
報告された有害事象は、オランザピンについて予期される有害事象と一致した。６人の参加者（ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群の１人、ＯＬＺ＋ＰＢＯ群の５人）が肝臓酵素の増加のために本試験を中断し、２人（ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群の１人、ＯＬＺ＋ＰＢＯ群の１人）が個人的な理由で中断した。表２（表１に由来するベースライン値を使用）に示されているように、８日目では体重が、オランザピン＋プラセボによる４．９％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによってベースラインから約３．６％増加した。１５日目には体重増加はオランザピン＋ミリコリラント投与についてはわずか５．４％であったが、体重増加はオランザピン＋プラセボについてはベースライン体重の６．９％であった。８日目ではインスリンが、オランザピン＋プラセボによる１２１％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによってベースラインから約９２％増加した。１５日目にはインスリン増加はオランザピン＋ミリコリラント投与についてはわずか９７％であったが、インスリン増加はオランザピン＋プラセボについては１２７％であった。インスリン抵抗性（ＨＯＭ２－ＩＲによって測定される）プラセボによってベースラインから（ベースラインよりも約２．５倍高いＨＯＭＡ２－ＩＲレベルまで）１５０％上昇したが、オランザピンとのミリコリラントの共投与によってインスリン抵抗性の上昇はわずか約９０％（ベースラインに比べて２倍未満の上昇）まで抑制された。（ＨＯＭＡ２－ＩＲ値は、ＳＡＳ向けのＨＯＭＡ（ＨＯＭＡ２モデル）カルキュレーター（登録商標）アプリケーションプログラミングインターフェース（オックスフォード大学、２０１３年、ウェッブサイトｗｗｗ．ｄｔｕ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｈｏｍａｃａｌｃｕｌａｔｏｒで入手可能）を使用して空腹時のグルコースレベルとインスリンレベルから計算された）。８日目ではトリグリセリドが、オランザピン＋プラセボによる１１５％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによってベースラインから約６０％増加した。１５日目にはトリグリセリド増加はオランザピン＋ミリコリラント投与についてはわずか３７％であったが、トリグリセリド増加はオランザピン＋プラセボについては６５％であった。７日目では肝臓酵素であるＡＳＴが、オランザピン＋プラセボによる１３７％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによって７１％増加した。１２日目にはＡＳＴ増加はオランザピン＋ミリコリラント投与については１９２％であったが、ＡＳＴ増加はオランザピン＋プラセボについては３３８％であった。７日目では肝臓酵素ＡＬＴが、オランザピン＋プラセボによる２２５％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによって１５２％増加した。１２日目にはＡＬＴ増加はオランザピン＋ミリコリラント投与については５２８％であったが、ＡＬＴ増加はオランザピン＋プラセボについては７２４％であった。
報告された有害事象は、オランザピンについて予期される有害事象と一致した。６人の参加者（ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群の１人、ＯＬＺ＋ＰＢＯ群の５人）が肝臓酵素の増加のために本試験を中断し、２人（ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群の１人、ＯＬＺ＋ＰＢＯ群の１人）が個人的な理由で中断した。表２（表１に由来するベースライン値を使用）に示されているように、８日目では体重が、オランザピン＋プラセボによる４．９％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによってベースラインから約３．６％増加した。１５日目には体重増加はオランザピン＋ミリコリラント投与についてはわずか５．４％であったが、体重増加はオランザピン＋プラセボについてはベースライン体重の６．９％であった。８日目ではインスリンが、オランザピン＋プラセボによる１２１％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによってベースラインから約９２％増加した。１５日目にはインスリン増加はオランザピン＋ミリコリラント投与についてはわずか９７％であったが、インスリン増加はオランザピン＋プラセボについては１２７％であった。インスリン抵抗性（ＨＯＭ２－ＩＲによって測定される）プラセボによってベースラインから（ベースラインよりも約２．５倍高いＨＯＭＡ２－ＩＲレベルまで）１５０％上昇したが、オランザピンとのミリコリラントの共投与によってインスリン抵抗性の上昇はわずか約９０％（ベースラインに比べて２倍未満の上昇）まで抑制された。（ＨＯＭＡ２－ＩＲ値は、ＳＡＳ向けのＨＯＭＡ（ＨＯＭＡ２モデル）カルキュレーター（登録商標）アプリケーションプログラミングインターフェース（オックスフォード大学、２０１３年、ウェッブサイトｗｗｗ．ｄｔｕ．ｏｘ．ａｃ．ｕｋ／ｈｏｍａｃａｌｃｕｌａｔｏｒで入手可能）を使用して空腹時のグルコースレベルとインスリンレベルから計算された）。８日目ではトリグリセリドが、オランザピン＋プラセボによる１１５％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによってベースラインから約６０％増加した。１５日目にはトリグリセリド増加はオランザピン＋ミリコリラント投与についてはわずか３７％であったが、トリグリセリド増加はオランザピン＋プラセボについては６５％であった。７日目では肝臓酵素であるＡＳＴが、オランザピン＋プラセボによる１３７％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによって７１％増加した。１２日目にはＡＳＴ増加はオランザピン＋ミリコリラント投与については１９２％であったが、ＡＳＴ増加はオランザピン＋プラセボについては３３８％であった。７日目では肝臓酵素ＡＬＴが、オランザピン＋プラセボによる２２５％の増加と比較して、オランザピン＋ミリコリラントによって１５２％増加した。１２日目にはＡＬＴ増加はオランザピン＋ミリコリラント投与については５２８％であったが、ＡＬＴ増加はオランザピン＋プラセボについては７２４％であった。
【表4】
【0082】
ミリコリラントはオランザピン誘発性体重増加を抑制する
オランザピン＋プラセボを受容した参加者は１４日間の試験期間にわたって顕著な体重増加を得た（１５日目までに５．０ｋｇ）。ミリコリラントの共投与によって体重増加が効果的に抑制された（１５日目までに３．９ｋｇ）。試験期間中にＯＬＺ＋ＰＢＯ群と比較してＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群では体重増加が少なく、これらの処理群の間で８日目には－０．９ｋｇ（Ｐ＝０．０４４、９５％ＣＩ［－１．７７、－０．０２］）及び１５日目には－１．０７ｋｇ（Ｐ＝０．０１７、９５％ＣＩ［－１．９４、－０．１９］）という統計学的に有意な差異を生じた。示されているデータは反復測定付きの混合効果モデル（ＭＭＲＭ）から導出される。
オランザピン＋プラセボを受容した参加者は１４日間の試験期間にわたって顕著な体重増加を得た（１５日目までに５．０ｋｇ）。ミリコリラントの共投与によって体重増加が効果的に抑制された（１５日目までに３．９ｋｇ）。試験期間中にＯＬＺ＋ＰＢＯ群と比較してＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群では体重増加が少なく、これらの処理群の間で８日目には－０．９ｋｇ（Ｐ＝０．０４４、９５％ＣＩ［－１．７７、－０．０２］）及び１５日目には－１．０７ｋｇ（Ｐ＝０．０１７、９５％ＣＩ［－１．９４、－０．１９］）という統計学的に有意な差異を生じた。示されているデータは反復測定付きの混合効果モデル（ＭＭＲＭ）から導出される。
【0083】
平均体重の増加は８日目（ｐ＝０．０４、それぞれ２．６ｋｇに対して３．５ｋｇ）及び１５日目（ｐ＝０．０１、それぞれ３．９ｋｇに対して５．０ｋｇ）にＯＬＺ＋ＭＩＲＩよりもＯＬＺ＋ＰＢＯにおいて多かった。１２日目には肝臓酵素であるＡＬＴはＯＬＺ＋ＰＢＯ群では１６５．０１ＩＵ／Ｌだけ増加し、ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群では１１５．０２ＩＵ／Ｌだけ増加した。ＡＳＴはＯＬＺ＋ＰＢＯ群では７７．０７ＩＵ／Ｌだけ増加し、ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群では４４．８３ＩＵ／Ｌだけ増加した。２人の対象が個人的な理由のために同意を取り下げた。６人の対象が肝臓酵素の増加のために中断した（５人はＯＬＺ＋ＰＢＯ群から、１人はＯＬＺ＋ＭＩＲＩからであった）。（ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ、ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）。試験期間中にＯＬＺ＋ＰＢＯ群と比較してＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群では体重増加が少なく、これらの処理群の間で８日目には－０．９ｋｇ（Ｐ＝０．０４４、９５％ＣＩ［－１．７７、－０．０２］）及び１５日目には－１．０７ｋｇ（Ｐ＝０．０１７、９５％ＣＩ［－１．９４、－０．１９］）という統計学的に有意な差異を生じた。示されているデータは反復測定付きの混合効果モデル（ＭＭＲＭ）から導出される。
【0084】
【0085】
ミリコリラントは肝臓酵素のオランザピン誘発性増加を減少させる
ミリコリラントのオランザピンとの共投与によってＯＬＺ＋ＰＢＯ群と比較して有意に少ないアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加が生じた。１２日目にはＭＭＲＭに基づくＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群とＯＬＺ＋ＰＢＯ群との間のＡＳＴレベルの差は－３２．２４ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．００９）であり、これはミリコリラントによってＡＳＴの増加が約４０％少なくなったことに相当する。同様に、ＭＭＲＭに基づくこれらの処理群間でのＡＬＴレベルの差は１２日目に－４９．９９ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．０３）であった。これはミリコリラントによってＡＬＴの増加が約３０％少なくなったことを反映している。肝臓酵素の増加のために本試験を中断した６人の参加者の内の５人がＯＬＺ＋ＰＢＯ群からの者であったことに留意されたい。ミリコリラントのオランザピンとの共投与によって少ないＡＳＴ及びＡＬＴの増加が生じた。ＭＭＲＭモデルに基づくと１２日目においてＡＳＴレベル及びＡＬＴレベルの差が統計学的有意に達し、それぞれ－３２．２４ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．００９、９５％ＣＩ［－５６．１６、－８．３３］）及び－４９．９９ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．０３、９５％ＣＩ［－９５．０１、－４．９７］）であった。
ミリコリラントのオランザピンとの共投与によってＯＬＺ＋ＰＢＯ群と比較して有意に少ないアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の増加が生じた。１２日目にはＭＭＲＭに基づくＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群とＯＬＺ＋ＰＢＯ群との間のＡＳＴレベルの差は－３２．２４ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．００９）であり、これはミリコリラントによってＡＳＴの増加が約４０％少なくなったことに相当する。同様に、ＭＭＲＭに基づくこれらの処理群間でのＡＬＴレベルの差は１２日目に－４９．９９ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．０３）であった。これはミリコリラントによってＡＬＴの増加が約３０％少なくなったことを反映している。肝臓酵素の増加のために本試験を中断した６人の参加者の内の５人がＯＬＺ＋ＰＢＯ群からの者であったことに留意されたい。ミリコリラントのオランザピンとの共投与によって少ないＡＳＴ及びＡＬＴの増加が生じた。ＭＭＲＭモデルに基づくと１２日目においてＡＳＴレベル及びＡＬＴレベルの差が統計学的有意に達し、それぞれ－３２．２４ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．００９、９５％ＣＩ［－５６．１６、－８．３３］）及び－４９．９９ＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．０３、９５％ＣＩ［－９５．０１、－４．９７］）であった。
【0086】
肝臓酵素の増加は唯一の本試験の中断原因であり、主にＯＬＺ＋ＰＢＯ群において生じた。
【0087】
これらの結果は表２にまとめられており、且つ、図２Ｂ（肝臓酵素ＡＳＴ及びＡＬＴの増加）に示されている。
【0088】
ミリコリラントはメタボリックシンドロームに関連する臨床検査パラメータのオランザピン誘発性増加を軽減する
血漿インスリン
８日目におけるＯＬＺ＋ＭＩＲＩとＯＬＺ＋ＰＢＯとの間での血漿インスリンの差は－３．４９ｍＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．０１３）であった。ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群ではインスリンレベルは本試験の残りの期間にわたって基本的に変化しないままであったのに対してＯＬＺ＋ＰＢＯ群では上昇し続け、１５日目には３．７４ｍＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．００７）という血漿インスリン増加の差がＰＢＯ＋ＯＬＺとの間で生じた。
血漿インスリン
８日目におけるＯＬＺ＋ＭＩＲＩとＯＬＺ＋ＰＢＯとの間での血漿インスリンの差は－３．４９ｍＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．０１３）であった。ＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群ではインスリンレベルは本試験の残りの期間にわたって基本的に変化しないままであったのに対してＯＬＺ＋ＰＢＯ群では上昇し続け、１５日目には３．７４ｍＩＵ／Ｌ（Ｐ＝０．００７）という血漿インスリン増加の差がＰＢＯ＋ＯＬＺとの間で生じた。
【0089】
インスリン抵抗性－ＨＯＭＡ２－ＩＲ
恒常性モデル評価２（ＨＯＭＡ２－ＩＲ）を使用するインスリン抵抗性の評価により、８日目と１５日目においてそれぞれＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群とＯＬＺ＋ＰＢＯ群との間で－０．４４（Ｐ＝０．０１２）及び－０．４７（Ｐ＝０．００７）の差が示された（表２参照）。
恒常性モデル評価２（ＨＯＭＡ２－ＩＲ）を使用するインスリン抵抗性の評価により、８日目と１５日目においてそれぞれＯＬＺ＋ＭＩＲＩ群とＯＬＺ＋ＰＢＯ群との間で－０．４４（Ｐ＝０．０１２）及び－０．４７（Ｐ＝０．００７）の差が示された（表２参照）。
【0090】
トリグリセリド
ミリコリラントのオランザピンとの共投与によってトリグリセリドレベルのオランザピン誘発性増加も抑制され、８日目と１５日目においてそれぞれ－０．５３ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｐ＜０．００１）及び－０．２８ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｐ＝０．０５７）という差があった（図２Ａ及び表２を参照されたい）。
ミリコリラントのオランザピンとの共投与によってトリグリセリドレベルのオランザピン誘発性増加も抑制され、８日目と１５日目においてそれぞれ－０．５３ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｐ＜０．００１）及び－０．２８ｍｍｏｌ／Ｌ（Ｐ＝０．０５７）という差があった（図２Ａ及び表２を参照されたい）。
【0091】
したがって、表２においてまとめられ、図において示されており、且つ、上で考察されているようにミリコリラントのオランザピンとの共投与によって本試験の８日目と１５日目の両日においてプラセボと比較して少ないインスリン、ＨＯＭＡ２－ＩＲ、及びトリグリセリドの増加が生じた。
【0092】
以上より、体重、肝臓酵素、血漿インスリン、インスリン抵抗性、及びトリグリセリドに対するオランザピンの効果が、非常によく忍容される用量のミリコリラントによって有意に抑制された。長期間のオランザピン治療は重篤な代謝系の副作用を付随することが多く、これらの副作用は次に精神分裂病患者において２型糖尿病、心血管疾患、及び服薬不履行のリスクを高める。ミリコリラントは、ミリコリラントがオランザピンと共投与されるとメタボリックシンドロームに関連する幾つかの臨床検査パラメータのオランザピン誘発性増加の抑制が観察されたことから、抗精神病薬の著しい有害な代謝作用に対する取り組み、並びにオランザピンなどの抗精神病薬を服用している患者における２型糖尿病、心血管疾患、及び服薬不履行のリスクの低減に有用であり得ることが分かる。
【0093】
これらの結果は、ミリコリラントがオランザピンなどの抗精神病薬に関連する著しい有害な代謝作用の軽減及び抑制に有用であり得ることを示している。ミリコリラントは、短期間の処理にもかかわらず、オランザピンの体重及び肝臓酵素に対する効果を有意に抑制することができた。ヒト対象はより高用量のミリコリラントを得ることができ、充分に忍容すると考えられており、より長い処理期間も容易に実現され、したがって、より高い用量、より長い処理期間、及びこれらの組合せについてのこれらの結果から、ミリコリラント処理のさらに肯定的な利益が示唆される。
【0094】
本明細書において引用されている全ての特許、特許公開、刊行物、及び特許出願は、各々個々の刊行物又は特許出願が参照により援用されると具体的及び個別に示されているかのようにここで参照により全体が本明細書に援用される。
【0095】
前述の発明は、明確な理解のために図や実例によって幾らか詳細に説明されてきたが、添付されている特許請求の範囲の主旨又は範囲から逸脱することなく特定の変更及び改変を本発明に対して行い得ることは、当業者には、本発明の教示に照らして、容易に明らかになる。
＜付記＞
本開示は以下の態様を含む。
＜項１＞
抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記対象に投与することを含む方法であり、前記治療が、
抗精神病薬を先に投与されたている対象の体重を、前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前におけるベースライン体重と比較して、減少させること、又は
抗精神病薬と前記ＧＲＭの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記ＧＲＭを服用せずに前記抗精神病薬を服用している対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における血液中のトリグリセリドレベルと比較して、血中トリグリセリドレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における血液中のベースライン肝臓酵素レベルと比較して、肝臓酵素であるＡＬＴ、ＡＳＴ、若しくはそれらの両方の血中レベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前におけるベースライン血漿インスリンレベルと比較して、血漿インスリンレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲによって測定される）ベースラインインスリン抵抗性と比較して、インスリン抵抗性を低下させること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。
＜項２＞
前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）がミリコリラント、すなわち（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンであり、以下の構造を有する、項１に記載の方法。
＜項３＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項４＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項５＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項６＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項７＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって前記患者の体重を減少させることを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項８＞
抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記対象に投与することを含む方法であり、前記対象が抗精神病薬を先に投与されておらず、前記治療が、
前記抗精神病薬と前記ＧＲＭの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記ＧＲＭを投与されずに前記抗精神病薬を投与される対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中のトリグリセリドレベルの平均的上昇と比較して、血中トリグリセリドレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中の肝臓酵素であるＡＬＴ若しくはＡＳＴ若しくはそれらの両方のレベルの平均的上昇と比較して、前記肝臓酵素の血中レベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血漿インスリンレベルの平均的上昇と比較して、血漿インスリンレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象のインスリン抵抗性の平均的上昇と比較して、（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲによって測定される）インスリン抵抗性の上昇を抑制すること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。
＜項９＞
前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）がミリコリラント、すなわち（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンであり、以下の構造を有する、項８に記載の方法。
＜項１０＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１１＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１２＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１３＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１４＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって、前記ＧＲＭの投与の前における前記患者の体重と比較して、前記患者の体重を減少させることを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１５＞
前記ＧＲＭ投与が前記ＧＲＭの経口投与を含む、項１から項７のいずれか一項に記載の方法。
＜項１６＞
前記ＧＲＭ投与が前記ＧＲＭの経口投与を含む、項８から項１４のいずれか一項に記載の方法。
＜項１７＞
抗精神病薬と前記ＧＲＭの併用投与を含む前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約１０％以上低減するのに有効である、項１から項７のいずれか一項又は項１５に記載の方法。
＜項１８＞
抗精神病薬と前記ＧＲＭの併用投与を含む前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約１０％以上低減するのに有効である、項８から項１４のいずれか一項又は項１６に記載の方法。
＜項１９＞
前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約２０％以上低減するのに有効である、項１７に記載の方法。
＜項２０＞
前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約２０％以上低減するのに有効である、項１８に記載の方法。
＜付記＞
本開示は以下の態様を含む。
＜項１＞
抗精神病薬誘発性体重増加を患う対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記対象に投与することを含む方法であり、前記治療が、
抗精神病薬を先に投与されたている対象の体重を、前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前におけるベースライン体重と比較して、減少させること、又は
抗精神病薬と前記ＧＲＭの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記ＧＲＭを服用せずに前記抗精神病薬を服用している対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における血液中のトリグリセリドレベルと比較して、血中トリグリセリドレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における血液中のベースライン肝臓酵素レベルと比較して、肝臓酵素であるＡＬＴ、ＡＳＴ、若しくはそれらの両方の血中レベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前におけるベースライン血漿インスリンレベルと比較して、血漿インスリンレベルを低下させること、又は
抗精神病薬を先に投与されている前記対象の前記ＧＲＭの前記投与の前における（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲによって測定される）ベースラインインスリン抵抗性と比較して、インスリン抵抗性を低下させること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。
＜項２＞
前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）がミリコリラント、すなわち（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンであり、以下の構造を有する、項１に記載の方法。
【化1】
＜項３＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項４＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項５＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項６＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項７＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって前記患者の体重を減少させることを含む、項１又は項２に記載の方法。
＜項８＞
抗精神病薬誘発性体重増加を患うリスクがある対象を治療する方法であって、前記対象に抗精神病薬を投与している間に有効量のシクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）を前記対象に投与することを含む方法であり、前記対象が抗精神病薬を先に投与されておらず、前記治療が、
前記抗精神病薬と前記ＧＲＭの服用中の対象の経時的な体重増加を、前記ＧＲＭを投与されずに前記抗精神病薬を投与される対象の平均体重増加と比較して、抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中のトリグリセリドレベルの平均的上昇と比較して、血中トリグリセリドレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血液中の肝臓酵素であるＡＬＴ若しくはＡＳＴ若しくはそれらの両方のレベルの平均的上昇と比較して、前記肝臓酵素の血中レベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象の血漿インスリンレベルの平均的上昇と比較して、血漿インスリンレベルの上昇を抑制すること、又は
前記抗精神病薬を投与される対象のインスリン抵抗性の平均的上昇と比較して、（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲによって測定される）インスリン抵抗性の上昇を抑制すること、又は
それらの組合せ
に有効である、方法。
＜項９＞
前記シクロヘキシルピリミジングルココルチコイド受容体モジュレーター（ＧＲＭ）がミリコリラント、すなわち（Ｅ）－６－（４－フェニルシクロヘキシル）－５－（３－トリフルオロメチルベンジル）－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオンであり、以下の構造を有する、項８に記載の方法。
【化2】
＜項１０＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を改善することを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１１＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加作用を抑制することを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１２＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加の量を減少させることを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１３＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加速度を低下させることを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１４＞
前記治療が、前記患者における抗精神病薬誘発性体重増加を逆転させることによって、前記ＧＲＭの投与の前における前記患者の体重と比較して、前記患者の体重を減少させることを含む、項８又は項９に記載の方法。
＜項１５＞
前記ＧＲＭ投与が前記ＧＲＭの経口投与を含む、項１から項７のいずれか一項に記載の方法。
＜項１６＞
前記ＧＲＭ投与が前記ＧＲＭの経口投与を含む、項８から項１４のいずれか一項に記載の方法。
＜項１７＞
抗精神病薬と前記ＧＲＭの併用投与を含む前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約１０％以上低減するのに有効である、項１から項７のいずれか一項又は項１５に記載の方法。
＜項１８＞
抗精神病薬と前記ＧＲＭの併用投与を含む前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約１０％以上低減するのに有効である、項８から項１４のいずれか一項又は項１６に記載の方法。
＜項１９＞
前記治療が、体重、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約２０％以上低減するのに有効である、項１７に記載の方法。
＜項２０＞
前記治療が、体重増加、血中肝臓酵素レベル、血漿インスリン、及びインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ－ＩＲ又はＨＯＭＡ２－ＩＲ）のうちの１又は複数を約２０％以上低減するのに有効である、項１８に記載の方法。
【図1】
【図2A】
【図2B】
