特許 7570338 クローディン６抗体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-10

(45)【発行日】2024-10-21

(54)【発明の名称】クローディン６抗体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/30 20060101AFI20241011BHJP

   C07K 16/46 20060101ALI20241011BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20241011BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20241011BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20241011BHJP

   C12N 1/19 20060101ALI20241011BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20241011BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20241011BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241011BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241011BHJP

   A61K 38/19 20060101ALI20241011BHJP

   A61K 38/20 20060101ALI20241011BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241011BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20241011BHJP

【ＦＩ】

C07K16/30 ZNA

C07K16/46

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12N1/15

C12N1/19

C12N1/21

C12N5/10

A61P35/00

A61P35/04

A61K38/19

A61K38/20

A61K39/395 E

A61K39/395 T

A61K39/395 L

A61K39/395 C

C12P21/08

【請求項の数】 49

(21)【出願番号】P 2021547877

(86)(22)【出願日】2020-02-13

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-12

(86)【国際出願番号】 US2020018087

(87)【国際公開番号】W WO2020168059

(87)【国際公開日】2020-08-20

【審査請求日】2023-02-13

(31)【優先権主張番号】62/806,048

(32)【優先日】2019-02-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】521358671

【氏名又は名称】インテグラル・モレキュラー・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チェンバーズ、ロス

(72)【発明者】

【氏名】ラッカー、ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】シャルパンティエ、トーマス

(72)【発明者】

【氏名】スタッフォード、ルイス ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】スレンチ、ブラッド

(72)【発明者】

【氏名】バーンズ、トレヴァー

(72)【発明者】

【氏名】ドランツ、ベンジャミン

【審査官】大西 隆史

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１３－５１０８０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５３３２４７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｋ １／００－１９／００

Ｃ１２Ｎ １５／００－１５／９０

Ｃ１２Ｎ １／００－ ７／０８

Ｃ１２Ｐ １／００－４１／００

Ａ６１Ｐ ３１／００－３３／４４

Ａ６１Ｋ ３５／００－５１／１２

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及びＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、並びに軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及びＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む、クローディン６に結合する抗体であって、前記抗体は、
配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６６のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３；
配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６５のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３；又は
配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６７のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３を有し、
１０ｎＭ未満の親和性でクローディン６に結合する、抗体。

【請求項2】

配列番号１１０のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は、配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項3】

配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は、配列番号１０７のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項4】

配列番号１１２のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は、配列番号１１１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項5】

配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６７のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項6】

配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項５に記載の抗体。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸分子。

【請求項8】

請求項７に記載の核酸分子を含むベクター。

【請求項9】

請求項７に記載の核酸分子を含む、細胞。

【請求項10】

請求項８に記載のベクターを含む、細胞。

【請求項11】

請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体、又はそれをコードする核酸分子を含む、医薬組成物。

【請求項12】

請求項５又は請求項６に記載の抗体を含む医薬組成物。

【請求項13】

クローディン６を発現する細胞をクローディン６抗体と接触させることによるクローディン６活性の調節に使用されるクローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子であって、前記抗体が、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子。

【請求項14】

クローディン６を発現する細胞を、クローディン６に結合することによりクローディン６の機能を阻害する抗体と接触させることにより、クローディン６の前記機能の阻害に使用される、クローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子であって、前記抗体が、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子。

【請求項15】

クローディン６媒介性障害を有する対象の処置に使用されるクローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子であって、前記抗体が、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子。

【請求項16】

前記障害が、良性又は転移がん、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌腫（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、生殖癌、乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、胎盤癌、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、又は胚細胞腫瘍である、請求項１５に記載のクローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子。

【請求項17】

対象のがんの処置に使用されるクローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子であって、前記使用が、クローディン６に特異的に結合し、ＣＤ３及び／又は４－１ＢＢに結合する治療薬を投与することを含み、前記抗体が、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸分子。

【請求項18】

薬物又は他の治療薬に連結した、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体を含む、組成物。

【請求項19】

前記治療薬がサイトカインである、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記サイトカインがＩＬ－２である、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記組成物が、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体をコードする核酸分子を含む細胞を、前記抗体を生成する条件下で培養することを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体を作製する方法。

【請求項23】

クローディン６に結合する第１の抗原結合領域と、他の抗原に結合する第２の抗原結合領域と、を含む二重特異性抗体であって、前記クローディン６に結合する第１の抗原結合領域は、重鎖ＣＤＲ１（ＨＣＤＲ１）、ＣＤＲ２（ＨＣＤＲ２）、及びＣＤＲ３（ＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域、並びに軽鎖ＣＤＲ１（ＬＣＤＲ１）、ＣＤＲ２（ＬＣＤＲ２）、及びＣＤＲ３（ＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域を含む抗体を含み、前記抗体は、
配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６６のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３；
配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６５のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３；又は
配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６７のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３を有し、
前記抗体は、１０ｎＭ未満の親和性でクローディン６に結合する、二重特異性抗体。

【請求項24】

前記抗体が、配列番号１１０のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は配列番号１０９のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項25】

前記抗体が、配列番号１０８のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は配列番号１０７のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項26】

前記抗体が、配列番号１１２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する軽鎖可変領域、及び／又は配列番号１１１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項27】

前記抗体が、配列番号６２のＨＣＤＲ１、配列番号１２５のＨＣＤＲ２、配列番号６７のＨＣＤＲ３、配列番号６４のＬＣＤＲ１、配列番号５９のＬＣＤＲ２、及び配列番号６０のＬＣＤＲ３を含む、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項28】

前記抗体が、配列番号１１２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号１１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項２７に記載の二重特異性抗体。

【請求項29】

前記クローディン６に結合する第１の抗原結合領域がｓｃＦｖフォーマットであり、前記他の抗原に結合する第２の抗原結合領域がＦａｂフォーマットである、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項30】

前記クローディン６に結合する第１の抗原結合領域がＦａｂフォーマットであり、前記他の抗原に結合する第２の抗原結合領域がｓｃＦｖフォーマットである、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項31】

前記第２の抗原結合領域がＣＤ３に結合する、請求項２３に記載の二重特異性抗体。

【請求項32】

前記クローディン６に結合する抗原結合領域がｓｃＦｖフォーマットであり、前記ＣＤ３に結合する抗原結合領域がＦａｂフォーマットである、請求項３１に記載の二重特異性抗体。

【請求項33】

前記クローディン６に結合する第１の抗原結合領域がＦａｂフォーマットであり、前記ＣＤ３に結合する抗原結合領域がｓｃＦｖフォーマットである、請求項３１に記載の二重特異性抗体。

【請求項34】

請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体をコードする核酸分子。

【請求項35】

請求項３４に記載の核酸分子を含むベクター。

【請求項36】

請求項３４に記載の核酸分子を含む細胞。

【請求項37】

請求項３５に記載のベクターを含む細胞。

【請求項38】

請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体、又はそれをコードする核酸分子を含む医薬組成物。

【請求項39】

請求項２３に記載の二重特異性抗体を含む医薬組成物。

【請求項40】

クローディン６を発現する細胞をクローディン６抗体と接触させることによってクローディン６の活性を調節するための、クローディン６抗体又はそれをコードする核酸であって、前記抗体は、請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸。

【請求項41】

クローディン６を発現する細胞を、クローディン６に結合することによりクローディン６の機能を阻害する抗体と接触させることにより、クローディン６の前記機能を阻害するための、クローディン６抗体又はそれをコードする核酸であって、前記抗体が請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸。

【請求項42】

クローディン６媒介性障害を有する対象の処置に使用される、クローディン６抗体又はそれをコードする核酸であって、前記抗体が請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸。

【請求項43】

前記障害が、良性又は転移がん、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌腫（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、生殖癌、乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、胎盤癌、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、又は胚細胞腫瘍である、請求項４２に記載のクローディン６抗体又はそれをコードする核酸。

【請求項44】

対象のがんの処置に使用される、クローディン６抗体又はそれをコードする核酸であって、前記使用は、クローディン６に特異的に結合し、ＣＤ３及び／又は４－１ＢＢに結合する治療薬を投与することを含み、前記抗体は請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体である、前記クローディン６抗体又はそれをコードする核酸。

【請求項45】

薬物又は他の治療薬に連結した請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体を含む組成物。

【請求項46】

前記治療薬がサイトカインである、請求項４５に記載の組成物。

【請求項47】

前記サイトカインがＩＬ－２である、請求項４６に記載の組成物。

【請求項48】

前記組成物が、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である、請求項４７に記載の組成物。

【請求項49】

請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体を作製する方法であって、請求項２３～３３のいずれか１項に記載の二重特異性抗体をコードする核酸分子を含む細胞を、前記二重特異性抗体を産生する条件下で培養することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１９年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／８０６，０４８号に対する優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

クローディン６は、がん細胞上で過剰発現する受容体である。クローディン６に特異的な抗体でクローディン６を標的とすることで、クローディン６発現がんに対する細胞傷害性反応の活性化を補助することができる。ゆえに、クローディン６に結合できる抗体及びクローディン６の活性を調節できる抗体が必要とされている。本開示は、これらの必要性ならびに他の必要性に応えるものである。

【発明の概要】

【0003】

一部の実施形態では、タンパク質またはそれをコードする核酸分子に結合する単離された抗体を提供する。

【0004】

一部の実施形態では、抗体を使用する方法を本明細書に提供する。

【0005】

一部の実施形態では、クローディン６に、１０ｎＭ未満の親和性で、ならびにクローディン９、クローディン３、及び／またはクローディン４よりも、少なくとも１００倍大きいＥＣ_５０で結合する抗体を提供する。

【0006】

一部の実施形態では、本明細書に提供するような配列、またはその変異体を含む、それからなる、または本質的にそれからなるペプチドを提供する。

【0007】

一部の実施形態では、本明細書に提供するような配列に対して９０～９９％同一である配列、またはその変異体を含む、それからなる、または本質的にそれからなるペプチドを提供する。

【0008】

一部の実施形態では、結合残基が、Ｔ３３、Ｎ３８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、Ｒ１５８、またはその任意の組み合わせを含む、クローディン６（配列番号１）上のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体を提供する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６（配列番号１）の残基Ｅ４８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、及びＲ１５８を含むクローディン６上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６（配列番号１）の残基Ｔ３３、Ｎ３８、Ｅ４８、Ｄ７６、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、及びＲ１５８を含むクローディン６上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６上の残基Ｎ３８、Ｅ４８、Ｙ６７、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ｅ１５４、Ｑ１５６、及びＲ１５８を含むクローディン６のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６の残基Ｅ４８、Ｙ６７、Ｑ１５６、及びＲ１５８を含むクローディン６のエピトープに結合する。

【0009】

一部の実施形態では、クローディン６に結合する第１のＶ_Ｈペプチド及び異なる部分に結合する第２のＶ_Ｈペプチドを含む、二重特異性抗体を本明細書に提供する。

【0010】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体またはアミノ酸配列をコードする核酸分子を提供する。一部の実施形態では、核酸分子を含むベクターを提供する。一部の実施形態では、ベクターまたは核酸分子を含む細胞を本明細書に提供する。

【0011】

一部の実施形態では、クローディン６に、１０ｎＭ未満の親和性で、ならびにクローディン９、クローディン３、及び／またはクローディン４よりも、少なくとも１００倍大きいＥＣ_５０で結合する、抗体、またはその単離された形態を提供する。

【0012】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、抗体が、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、９５、１３９、１４１、１４３、もしくは１４５のアミノ酸配列、または前述のもののいずれかの変異体を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、１０２、１４０、１４２、１４４、もしくは１４６のアミノ酸配列、または前述のもののいずれかの変異体を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、もしくは９７のアミノ酸配列、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0013】

一部の実施形態では、後述の態様＜１＞～＜３＞のいずれか１項に記載の抗体を提供し、抗体は、配列番号１２７～１３５に記載するような配列のいずれか１つの配列を含む軽鎖可変領域を含む。

【0014】

一部の実施形態では、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体を提供し、軽鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0015】

一部の実施形態では、抗体、またはその抗原結合フラグメントを提供し、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0016】

一部の実施形態では、本明細書に提供するような配列、またはその変異体を含む、それからなる、または本質的にそれからなるペプチドを提供する。

【0017】

一部の実施形態では、残基が、Ｔ３３、Ｎ３８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、Ｒ１５８、またはその任意の組み合わせを含む、クローディン６上のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体を提供する。

【0018】

一部の実施形態では、クローディン９と比較してクローディン６に優先的に結合するモノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体を提供し、抗体は、Ｑ１５６を含むクローディン６上のエピトープに結合する。

【0019】

一部の実施形態では、クローディン６に結合する第１のＶ_Ｈペプチド及び異なる部分に結合する第２のＶ_Ｈペプチドを含む、二重特異性抗体を提供する。

【0020】

一部の実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数の抗体またはそれをコードする核酸分子を含む医薬組成物を提供する。

【0021】

一部の実施形態では、本明細書に提供する抗体またはアミノ酸配列をコードする核酸分子を提供する。

【0022】

一部の実施形態では、クローディン６を発現する細胞を、細胞表面上のクローディン６に結合するクローディン６抗体またはそれを含む医薬組成物と接触させることによってクローディン６活性を調節する方法を提供する。

【0023】

一部の実施形態では、クローディン６を発現する細胞を、クローディン６に結合することによりクローディン６の機能を阻害する抗体またはそれを含む医薬組成物と接触させることによってクローディン６の機能を阻害するための方法を提供する。

【0024】

一部の実施形態では、クローディン６媒介性障害を有する対象を処置する方法を提供し、本方法は、本明細書に提供する任意の抗体またはそれをコードする核酸分子などのクローディン６抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む。

【0025】

一部の実施形態では、対象のがんを処置する方法を提供し、本方法は、クローディン６に特異的に結合し、ＣＤ３及び／または４－１ＢＢに結合する治療薬を投与することを含む。

【0026】

一部の実施形態では、対象のがんを処置する方法を提供し、本方法は、対象に、クローディン６の残基Ｑ１５６に結合する抗体またはそれをコードする核酸分子を含む医薬組成物を投与することを含む。

【0027】

一部の実施形態では、本明細書に提供するような抗体ドメインを含むキメラ受容体を提供する。

【0028】

一部の実施形態では、薬物または他の治療薬に連結した、本明細書に提供するような抗体抗体ドメインを含む、組成物を提供する。

【0029】

一部の実施形態では、本明細書に提供するようなペプチド、例えば配列番号２～１３５のうちの１つまたは複数の配列を含むペプチドを含む組成物を提供する。

【0030】

一部の実施形態では、試料中のクローディン６の存在または非存在を検出する方法を提供し、本方法は、試料を、本明細書及び後述の態様のうちの先行する態様のいずれかに記載するような抗体と接触させること、及び抗体によるクローディン６抗原への結合を検出することを含み、結合の検出は、クローディン６の存在を示す、または、クローディン６への結合の検出の非存在は、クローディン６の非存在を示す。

【0031】

一部の実施形態では、組成物を、クローディン６を発現する細胞に送達する方法を提供し、本方法は、細胞を、本明細書に提供するような抗体と接触させることを含み、抗体は、クローディン６を発現する細胞に送達される別の分子に連結される。

【0032】

一部の実施形態では、組成物を、クローディン６を発現する細胞に接触させる方法を提供し、本方法は、細胞を、本明細書に提供するような抗体と接触させることを含み、抗体は、クローディン６を発現する細胞と接触する別の分子に連結される。

【図面の簡単な説明】

【0033】

【図1-1】クローディン６に結合する抗体の、例示的、非限定的な、実施形態の結合を示す。

【図1-2】クローディン６に結合する抗体の、例示的、非限定的な、実施形態の結合を示す。

【図2-1】本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【図2-2】本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【図3】本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【図4】フローサイトメトリーにより検出された、クローディン６を天然に発現するＰＡ－１細胞へのＩＭ１３６及びＩＭ１７１結合を示すことを含む、本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【図5】フローサイトメトリーによって検出された、クローディン６を天然に発現するＰＡ－１細胞へのＭＡｂ結合を含む、本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【図6】ヒトＨＥＫ－２９３細胞で発現した５，３００のヒト膜タンパク質からなる、プロテオームアレイへのＭＡｂ ＩＭ１７１結合を示し、ＩＭ１７１がクローディン６に高度に特異的であることを実証することを含む、本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【図7】クローディン６抗体ＩＭ１３６を発現するＣＡＲ－Ｔ細胞が、ヒトまたはマウスクローディン６を発現する細胞により活性化されることを示すことを含む、本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。クローディン抗体を伴わないＣＡＲ－Ｔ細胞（「ＣＡＲ－ネガティブＴ細胞」）は、クローディン６を発現する細胞により活性化されない。細胞活性化は、細胞の一晩の共インキュベーション後に、ＣＤ６９の発現により測定され、これは抗ＣＤ６９抗体を用いたフローサイトメトリーにより検出される。

【図8】本明細書に提供するような様々な実施形態を示す。

【発明を実施するための形態】

【0034】

クローディン６を認識するＭＡｂ（モノクローナル抗体）の単離及び特徴評価を、本明細書に記載及び開示する。一部の実施形態では、クローディン６に対するＭＡｂは、このマルチスパニング膜タンパク質をそのネイティブコンフォメーションで提示するように、ウイルス様粒子（ＶＬＰ）を使用して生成された。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に結合するが、クローディン９には有意に結合しない。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に、クローディン９に結合するよりも、少なくとも、または約、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２００、または３００倍大きい親和性、ＥＣ_５０、またはＫ_Ｄで結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に結合するが、クローディン３には有意に結合しない。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に、クローディン３に結合するよりも、少なくとも、または約、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２００、または３００倍大きい親和性、ＥＣ_５０、またはＫ_Ｄで結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に結合するが、クローディン４には有意に結合しない。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に、クローディン４に結合するよりも、少なくとも、または約、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、２００、または３００倍大きい親和性、ＥＣ_５０、またはＫ_Ｄで結合する。

【0035】

一部の実施形態では、クローディン６は、以下を含むアミノ酸配列を含む：

【表1】

【0036】

本明細書で使用する場合、「抗体」という用語は、広義で意味され、免疫グロブリンまたは抗体分子、例えばポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、例えばマウス、ヒト、ヒト化及びキメラモノクローナル抗体及び抗体フラグメント、例えばＳｃＦｖまたはヘキサボディを含む（ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌｏｇｙ｜ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｂｉｏ．１００２３４４ ２０１６年１月６日、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

【0037】

本明細書で使用する場合、「ヒト化抗体」、「操作抗体」、「ヒトフレームワーク適合」、及び「ＨＦＡ」という用語は、ヒト起源の配列に由来する可変領域フレームワークを有する抗体を含むことを意図する。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域は、かかるヒト配列、例えば、ヒト生殖細胞系列配列、または天然に存在する（例えば、アロタイプ）または突然変異バージョンのヒト生殖細胞系列配列に由来し得る。ヒト化抗体は、ヒト配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボで体細胞突然変異によって導入された突然変異）を含み得る。

【0038】

一般に、抗体は、特定の抗原への結合特異性を呈するタンパク質またはポリペプチドである。インタクトな抗体は、２つの同一の軽鎖及び２つの同一の重鎖から構成される、ヘテロ四量体糖タンパク質である。典型的に、各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合により重鎖に結合する一方で、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で変動する。各重鎖及び軽鎖は、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（Ｖ_Ｈ）を有し、いくつかの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（Ｖ_Ｌ）を有し、他方の端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列し、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列する。任意の脊椎動物種の抗体軽鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明確に異なるタイプ、すなわち、カッパ及びラムダのうちの１つに割り当てることができる。免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインアミノ酸配列に応じて、５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てることができる。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ_１、ＩｇＡ_２、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３及びＩｇＧ_４としてさらに細分類される。

【0039】

「抗体フラグメント」という用語は、インタクトな抗体の一部分、一般的には、インタクトな抗体の抗原結合領域または可変領域を指す。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖフラグメント、ダイアボディ、一本鎖抗体分子ならびに少なくとも２つのインタクトな抗体から形成される多重特異的抗体が挙げられる。

【0040】

本明細書で使用する場合、「抗原」という用語は、直接的または間接的に抗体を生成する能力を有する任意の分子を意味する。「抗原」の定義には、タンパク質をコードする核酸が含まれる。

【0041】

本明細書で使用する場合、「特異的結合」または「免疫特異的結合」または「免疫特異的に結合する」は、所定の抗原（例えば、クローディン６）または抗原上に提示されるエピトープへの抗体結合を指す。一部の実施形態では、抗体は、１０^－７Ｍ以下の解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合し、所定の抗原に、所定の抗原以外の非特異的抗原（例えば、ＢＳＡ、カゼイン、または別の非特異的ポリペプチド）に結合する際のそのＫ_Ｄよりも少なくとも２倍低いＫ_Ｄで結合する。「クローディン６を認識する抗体」及び「クローディン６に特異的な抗体」という語句は、本明細書では「クローディン６に免疫特異的に結合する抗体」という用語と互換可能に使用される。本開示における参照は、クローディン６に対してなされ得る。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に特異的であり、クローディン３、クローディン４、及び／またはクローディン９には特異的に結合しない。

【0042】

「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の超可変領域である、抗体の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（１９８７）を参照されたい。免疫グロブリンの可変部分には、３つの重鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域及び３つの軽鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域がある。ゆえに、本明細書で使用する場合、「ＣＤＲ」は、必要に応じて、３つ全ての重鎖ＣＤＲ、または３つ全ての軽鎖ＣＤＲ、または全ての重鎖ＣＤＲ及び全ての軽鎖ＣＤＲの両方を指す。

【0043】

ＣＤＲは、抗体を抗原またはエピトープに結合させるための接触残基の大部分を提供する。目的のＣＤＲは、ドナー抗体の可変重鎖配列及び可変軽鎖配列に由来することができ、天然に存在するＣＤＲの類似体を含み、これらの類似体もそれらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性及び／または中和能力を共有または保持する。

【0044】

「相同体」という用語は、参照配列に対して４０％～１００％の配列同一性を有するタンパク質配列を意味する。２つのペプチド鎖間の同一性率（％）は、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ ｖ．９．０．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｒｓｌｂａｄ，Ｃａｌｉｆ．）のＡｌｉｇｎＸモジュールのデフォルト設定を使用したペアワイズアラインメントによって決定できる。一部の実施形態では、抗体またはそのフラグメントは、本明細書に記載の配列に対して、少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％の同一性を有する。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載の配列と比較して、保存的置換を有する。一部の実施形態では、置換の数は、１、２、３、４、５、６、７、８、または９であり得る。同一性率（％）または置換に基づいて異なるこれらの分子は、「変異体」と称することもできる。表１に示す重鎖配列及び軽鎖配列に保存的置換を有する抗体は、本開示の主題の範囲内に包含される。保存的置換は、抗体の特性に悪影響を及ぼさない限り、フレームワーク領域、または抗原結合部位に存在し得る。抗体の特性、例えば、安定性または親和性を改善するために置換を行ってよい。保存的置換は、かかる修飾が行われる分子と同様の機能的及び化学的特徴を有する分子を産生し得る。例示的なアミノ酸置換を、下の表に示す。

【表2】

【0045】

本明細書で使用する場合、「と組み合わせて」という用語は、記載された作用物質が、動物に、混合物中で一緒に、同時に単剤として、または連続して単剤として任意の順序で投与され得ることを意味する。

【0046】

ポリクローナル抗体は、抗原で免疫化した動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。モノクローナル抗体は、抗原に特異的な抗体の実質的に均一な集団を含有し、その集団は、実質的に類似したエピトープ結合部位を含有する。ＭＡｂは、当業者に公知の方法によって取得され得る。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５ ４９７（１９７５）、米国特許第４，３７６，１１０号、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，（１９８７，１９９２）、及びＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，（１９９２，１９９３）を参照されたく、これらの参考文献の内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。かかる抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＧＩＬＤ及びその任意のサブクラスを含む任意の免疫グロブリンクラスのものであり得る。ｍＡｂを産生するハイブリドーマは、インビトロ、インサイチュ、またはインビボで培養され得る。インビボまたはインサイチュで高力価のｍＡｂが産生されることにより、これが現在好ましい産生方法とされている。

【0047】

キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する分子であり、例えば、マウスｍＡｂ及びヒト免疫グロブリン定常領域に由来する可変領域を有するものであり、これらは主に、適用における免疫原性を低下させ、産生における収量を増加させるために使用される。例えば、マウスｍＡｂは、ハイブリドーマからの収量は高いが、ヒトでは免疫原性が高いため、ヒト／マウスキメラｍＡｂが使用される。キメラ抗体及びそれらの産生方法は、当該技術分野で公知である（Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：３２７３ ３２７７（１９８４）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１ ６８５５（１９８４）、Ｂｏｕｌｉａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１２：６４３ ６４６（１９８４）、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第１２５０２３号（１９８４年１１月１４日に公開）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２６８ ２７０（１９８５）、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第１７１４９６号（１９８５年２月１９日に公開）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第１７３４９４号（１９８６年３月５日に公開）、Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０１５３３、（１９８６年３月１３日に公開）、Ｋｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第１８４１８７号（１９８６年６月１１日に公開）、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，欧州特許出願第１７３４９４号（１９８６年３月５日に公開）、Ｓａｈａｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：１０６６ １０７４（１９８６）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，国際特許公開ＷＯ１９８７／００２６７１（１９８７年５月７日公開）、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：３４３９ ３４４３（１９８７）、Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：２１４ ２１８（１９８７）、Ｂｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１ １０４３（１９８８）、及びＨａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（１９８８））。これらの参考文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0048】

抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体は、抗体の抗原結合部位に一般的に関連する固有の決定因子を認識する抗体である。Ｉｄ抗体は、ｍＡｂの供給源と同じ種及び遺伝子型の動物（例えば、マウス系統）を、抗Ｉｄが調製されているｍＡｂで免疫化することによって調製することができる。免疫化された動物は、免疫化抗体のイディオタイプ決定因子に対する抗体（抗Ｉｄ抗体）を産生することにより、免疫化抗体のイディオタイプ決定因子を認識する及びこれに反応することになる。例えば、米国特許第４，６９９，８８０号を参照されたく、これは参照により全体が本明細書に組み込まれる。抗Ｉｄ抗体は、さらに別の動物において免疫反応を誘導する、いわゆる抗抗Ｉｄ抗体を産生するための「免疫原」としても使用され得る。抗抗Ｉｄは、抗Ｉｄを誘導した元のｍＡｂとエピトープ的に同一であり得る。ゆえに、ｍＡｂのイディオタイプ決定基に対する抗体を使用することにより、同一の特異性の抗体を発現する他のクローンを同定することが可能である。

【0049】

本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、実質的に均一な抗体の集団から取得される抗体（または抗体フラグメント）を意味する。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、典型的には、単一の抗原決定基に対して指向している。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一である特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要としない。例えば、マウスｍＡｂは、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５－４９７（１９７５）のハイブリドーマ法によって作成することができる。ドナー抗体（典型的にはマウス）に由来する軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を、アクセプター抗体（典型的にはヒトなどの別の哺乳動物種）に由来する軽鎖定常領域及び重鎖定常領域に連結して含有するキメラｍＡｂは、米国特許第４，８１６，５６７号に開示される方法によって調製することができる。非ヒトドナー免疫グロブリン（典型的にはマウス）に由来するＣＤＲ及び１つまたは複数のヒト免疫グロブリンに由来する分子の残りの免疫グロブリン由来部分を有し、任意選択で結合親和性を保つために変更されたフレームワーク支持残基を有するヒト化ｍＡｂは、Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ），８６：１００２９－１００３２（１９８９）及びＨｏｄｇｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，９：４２１（１９９１）に開示された技術により取得することができる。

【0050】

本明細書に記載の抗体に加えて、ヒト化に有用な例示的なヒトフレームワーク配列は、例えば、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｎｃｂｉ“ｄｏｔ”ｎｌｍ“ｄｏｔ”ｎｉｈ“ｄｏｔ”ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ“ｄｏｔ”ｆｃｇｉ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｎｃｂｉ“ｄｏｔ”ｎｉｈ“ｄｏｔ”ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ａｔｃｃ“ｄｏｔ”ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｍｒｃ－ｃｐｅ“ｄｏｔ”ｃａｍ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ“ｄｏｔ”ｐｈｐ、“ｄｏｔ”ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ“ｄｏｔ”ｃｏｍ／ｔｏｐ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｆｔｐ“ｄｏｔ”ｎｃｂｉ“ｄｏｔ”ｎｉｈ“ｄｏｔ”ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｓｃｉｑｕｅｓｔ“ｄｏｔ”ｃｏｍ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ａｂｃａｍ“ｄｏｔ”ｃｏｍ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ“ｄｏｔ”ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｐｕｂｌｉｃ“ｄｏｔ”ｉａｓｔａｔｅ“ｄｏｔ”ｅｄｕ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｗｈｆｒｅｅｍａｎ“ｄｏｔ”ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５“ｄｏｔ”ｈｔｍ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｈｈｍｉ“ｄｏｔ”ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｐａｔｈ“ｄｏｔ”ｃａｍ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｍｃｂ“ｄｏｔ”ｈａｒｖａｒｄ“ｄｏｔ”ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ“ｄｏｔ”ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ“ｄｏｔ”ｗｕｓｔｌ“ｄｏｔ”ｅｄｕ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ“ｄｏｔ”ｃｏｍ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｎａｌ“ｄｏｔ”ｕｓｄａ“ｄｏｔ”ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｍ“ｄｏｔ”ｅｈｉｍｅ－ｕ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｊｐ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ“ｄｏｔ”ｃｏｍ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ“ｄｏｔ”ｏｒｇ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｂｉｏｔｅｃｈ“ｄｏｔ”ｕｆｌ“ｄｏｔ”ｅｄｕ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｉｓａｃ－ｎｅｔ“ｄｏｔ”ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ“ｄｏｔ”ｕｃｉ“ｄｏｔ”ｋｕｎ“ｄｏｔ”ｎｌ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｒｅｃａｂ“ｄｏｔ”ｕｎｉ－ｈｄ“ｄｏｔ”ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ“ｄｏｔ”ｂｍｅ“ｄｏｔ”ｎｗｕ“ｄｏｔ”ｅｄｕ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｍｒｃ－ｃｐｅ“ｄｏｔ”ｃａｍ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｉｂｔ“ｄｏｔ”ｕｎａｍ“ｄｏｔ”ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｂｉｏｉｎｆ“ｄｏｔ”ｏｒｇ“ｄｏｔ”ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ“ｄｏｔ”ｂａｔｈ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｕｎｉｚｈ“ｄｏｔ”ｃｈ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｃｒｙｓｔ“ｄｏｔ”ｂｂｋ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｎｉｍｒ“ｄｏｔ”ｍｒｃ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｐａｔｈ“ｄｏｔ”ｃａｍ“ｄｏｔ”ａｃ“ｄｏｔ”ｕｋ／“ｄｏｔ”ａｂｏｕｔ“ｄｏｔ”ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｉｂｔ“ｄｏｔ”ｕｎａｍ“ｄｏｔ”ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｂｉｏｓｃｉ“ｄｏｔ”ｍｉｓｓｏｕｒｉ“ｄｏｔ”ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ“ｄｏｔ”ｈｔｍｌ、ｗｗｗ“ｄｏｔ”ｊｅｒｉｎｉ“ｄｏｔ”ｄｅ、ｉｍｇｔ“ｄｏｔ”ｃｉｎｅｓ“ｄｏｔ”ｆｒ、及びＫａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８７）にて開示されており、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で参照されるワールドワイドウェブアドレスの「ドット」は、必要に応じて「．」に置き換えることができる。

【0051】

本明細書に記載の抗体は、限定されないが、重鎖定常領域（Ｈ_ｃ）、重鎖可変領域（Ｈ_ｖ）、軽鎖可変領域（Ｌ_ｖ）及び軽鎖定常領域（Ｌ_ｃ）のうちの少なくとも１つを含むことができ、ここでポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、そのフラグメント及び／または領域は、クローディン６の一部分と結合する及び抗原を検出するために使用することができる少なくとも１つの重鎖可変領域（Ｈ_ｖ）または軽鎖可変領域（Ｌ_ｖ）を含む。抗体は、ニワトリを免疫化することによって作成されるモノクローナル抗体であることもできる。単離されたモノクローナル抗体をコードする核酸配列からの可変鎖は、ＰＣＲなどであるがこれに限定されない技術を使用することによって単離することができる。これらの技術によって単離された可変鎖は、次にヒトＦｃを伴うｓｃＦｖベクターに配置できる。従って、抗体は、ヒトＦｃ及び２つのｓｃＦｖアームを有する抗体であることができる。抗体、例えば本明細書及び本開示全体を通して記載する抗体は、次に、ヒトまたはヒト化抗体になるように修飾することができる。ニワトリ抗体を含む、抗体を修飾する方法の例は、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ，Ｃｌａｒｋ Ｍ，Ｗａｌｄｍａｎｎ Ｈ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｇ（１９８８）．Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ”．Ｎａｔｕｒｅ ３３２（６１６２）：３３２－３２３、Ｔｓｕｒｕｓｈｉｔａ Ｎ，Ｐａｒｋ Ｍ，Ｐａｋａｂｕｎｔｏ Ｋ，Ｏｎｇ Ｋ，Ａｖｄａｌｏｖｉｃ Ａ，Ｆｕ Ｈ，Ｊｉａ Ａ，Ｖａｓｑｕｅｚ Ｍ，Ｋｕｍａｒ Ｓ．（２００４）、及び“Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈｉｃｋｅｎ ａｎｔｉ－ＩＬ－１２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ”Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９５（１－２）：９－１９、Ｎｉｓｈｉｂｏｒｉ Ｎ，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｈ，Ｆｕｒｕｓａｗａ Ｓ，Ｍａｔｓｕｄａ Ｈ．（２００６）“Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｃｋｅｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｓｙｓｔｅｍ”Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３（６）：６３４－４２に見出すことができ、このそれぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。

【0052】

競合阻害によってｍＡｂ特異性及び親和性を決定するための方法は、Ｈａｒｌｏｗ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８８）、Ｃｏｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎ．Ｙ．，（１９９２，１９９３）、及びＭｕｌｌｅｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２：５８９ ６０１（１９８３）に見出すことができ、これらの参考文献は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0053】

遊離またはコンジュゲート形態で、または大きなタンパク質の状況でネイティブ配列として提示された場合に小さなペプチド配列を認識して結合する小さなペプチド配列に対する抗体を産生する技術は、当該技術分野で周知である。かかる抗体には、ハイブリドーマまたは当該技術分野で公知の組み換え技術によって産生されるマウス、マウス－ヒト及びヒト－ヒト抗体が含まれる。抗体は、ニワトリ、ヤギ、ウサギ、または他の小動物においても産生することができる。

【0054】

本明細書で使用する場合、「抗原結合領域」という用語は、抗原（例えば、クローディン６）と相互作用する及び抗体に抗原に対するその特異性及び親和性を与えるアミノ酸残基を含有する抗体分子の部分を指す。抗体領域は、抗原結合残基の適切なコンフォメーションを維持するために必要な「フレームワーク」アミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、抗原結合領域は、マウス起源のものであり得る。一部の実施形態では、抗原結合領域は、他の動物種、具体的には、げっ歯類、例えばウサギ、ラットもしくはハムスター、または鳥類、例えばニワトリに由来することができる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントによって発揮され得ることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される結合フラグメントの例としては、Ｆａｂフラグメント、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインを有する一価フラグメント；Ｆ（ａｂ）_２フラグメント、すなわち、ヒンジ領域にてジスルフィド架橋（複数可）によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント；ＶＨ及びＣＨ１ドメインを有するＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインを有するＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなる、ドメイン抗体またはｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９ Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、特にＣＤＲ３（例えば、ＷＯ０３／０２５０１９を参照されたく、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。

【0055】

「相補性決定領域（ＣＤＲ）」という用語は、配列可変性に基づく（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１３２：２１１－２５０，１９７０）。６つのＣＤＲがあり、３つは可変重鎖、つまりＶＨにあり、典型的にはＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、及びＨ－ＣＤＲ３と命名され、３つのＣＤＲは可変軽鎖、つまりＶＬにあり、典型的にはＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、及びＬ－ＣＤＲ３と命名される（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）。「超可変領域」、「ＨＶＲ」、または「ＨＶ」は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７，１９８７）により定義される構造において可変である抗体可変ドメインの領域を指す。６つのＨＶＲがあり、３つはＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）に、３つはＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋは、構造的に保存されたＨＶを「カノニカル構造」と称している。抗原結合部位を形成する領域を記載する別の方法が、Ｌｅｆｒａｎｃ（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５－７７，２００３）により提案されており、これは免疫グロブリン及びＴ細胞受容体からのＶドメインの比較に基づく（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ＆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２７：５５－７７，２００３）。抗原結合部位は、Ａｌｍａｇｒｏ（Ａｌｍａｇｒｏ，Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．１７：１３２－４３，２００４）に従い、「特異性決定残基使用（ＳＤＲＵ）」に基づいて描写することもでき、この場合ＳＤＲＵは、抗原接触に直接関与する免疫グロブリンのアミノ酸残基を指す。

【0056】

さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によって天然にコードされるが、それらは、ＶＬ及びＶＨ領域が対合して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）としてそれらの作成を可能にする合成リンカーにより、組み換え法を使用して接合できる。例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６、及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：５８７９－５８８３）を参照されたい。かかる一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含される。これらの抗体フラグメントは、当業者に公知の従来の技術を使用して取得され、インタクトな抗体と同じ様式で使用することができる。

【0057】

本明細書で使用する場合、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、クローディン６と特異的に結合する単離された抗体は、クローディン６以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質及び／または化学物質を実質的に含まなくてよい。単離された抗体は、無菌もしくはパイロジェンフリーである、または本明細書に記載するような注射可能な医薬品として製剤化されることもできる。

【0058】

一部の実施形態では、非ヒト抗体をコードするＤＮＡの供給源は、ハイブリドーマとして一般に知られているハイブリッド細胞株などの、抗体を産生する細胞株を含む。

【0059】

「抗原」は、抗体によって結合されることができる分子または分子の一部であり、さらに、その抗原のエピトープに結合することができる抗体を産生するように動物を誘導することができる。抗原は、１つまたは複数のエピトープを有することができる。上述の特定の反応は、抗原が、他の抗原によって誘発され得る他の多数の抗体ではなく、その対応する抗体と高度に選択的な様式で反応するであろうと示すことを意味する。一部の実施形態では、抗体、抗体のフラグメント及び領域と結合する抗原は、少なくとも５つのアミノ酸を含む。一部の実施形態では、抗原は、細胞または粒子の表面上に発現されるクローディン６タンパク質である。一部の実施形態では、細胞は、インタクトな細胞である。インタクトな細胞とは、界面活性剤または他の試薬を使用して溶解または破壊されていない細胞である。細胞膜を破壊するまたは細胞膜に穴を開ける界面活性剤または他の試薬で処理された細胞は、インタクトな細胞ではない。細胞または粒子、例えば、リポ粒子の表面上に受容体を発現させることにより、受容体は、精製タンパク質が使用される場合には存在しない可能性がある配座エピトープを提示することができる。例を本明細書に提供する。一部の実施形態では、アジュバントを使用しないが、アジュバントを使用することはできる。一部の実施形態では、粒子は、免疫反応を刺激し、粒子の表面上に存在するタンパク質に対する抗体を生成するために、鳥（例えば、ニワトリ）に注射される。抗体の生成に好適な粒子は、米国特許第８，３７７，６９１号、同第７，７６３，２５８号、同第８，１５８，１３０号、ならびに米国特許出願公開第２００５０１２３５６３号及び同第２０１２０１９５８８２号に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。これらの刊行物及び特許は、膜貫通タンパク質（例えば、複数膜貫通タンパク質、イオンチャネル、及び同様のもの）を発現するために使用できる、リポ粒子を含む、様々な粒子の生成を記載している。

【0060】

「エピトープ」という用語は、抗体の抗原結合領域のうちの１つまたは複数にて抗体によって認識され、結合されることができる任意の分子のその部分を指すことを意味する。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学的に活性な表面分類からなり、特定の三次元構造特徴ならびに特定の電荷特徴を有する。エピトープの例としては、限定されないが、を含む。

【0061】

本明細書で使用する場合、「キメラ抗体」という用語は、一価、二価または多価の免疫グロブリンを含む。一価キメラ抗体は、ジスルフィド架橋を通してキメラＬ鎖と会合したキメラＨ鎖によって形成される二量体（ＨＬ）である。二価キメラ抗体は、少なくとも１つのジスルフィド架橋を通して会合した２つのＨＬ二量体によって形成される四量体（Ｈ_２Ｌ_２）である。多価キメラ抗体もまた、例えば、（例えば、ＩｇＭ Ｈ鎖、またはμ鎖から）凝集するＣ_Ｈ領域を採用することによって産生することができる。一部の実施形態では、マウス及びキメラ抗体、フラグメント及び領域は、個々の免疫グロブリン重鎖（Ｈ）及び／または免疫グロブリン軽鎖（Ｌ）を含む。

【0062】

同じまたは異なる可変領域結合特異性のキメラＨ鎖及びＬ鎖を有する抗体、フラグメントまたは誘導体は、公知の方法ステップに従って、例えば、以下のＡｕｓｕｂｅｌ、以下のＨａｒｌｏｗ、及び以下のＣｏｌｌｉｇａｎに従って、個々のポリペプチド鎖の適切な会合によって調製することもできる。これらの参考文献の内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。このアプローチでは、キメラＨ鎖（またはその誘導体）を発現する宿主を、キメラＬ鎖（またはその誘導体）を発現する宿主とは別に培養し、免疫グロブリン鎖を別々に回収してから会合させる。あるいは、宿主を共培養し、鎖を培養培地中で自発的に会合させ、続いて、組み立てられた免疫グロブリン、フラグメントまたは誘導体を回収することができる。

【0063】

ハイブリッド細胞は、非ヒト抗体産生細胞、典型的には、天然もしくは組み換え抗原のいずれかに対して免疫化された動物の脾臓細胞、または抗原タンパク質配列のペプチドフラグメントの融合によって形成される。あるいは、非ヒト抗体産生細胞は、抗原で免疫化された動物の血液、脾臓、リンパ節または他の組織から取得されるＢリンパ球であることができる。

【0064】

不死化機能を提供する第２の融合パートナーは、リンパ芽球様細胞または形質細胞腫もしくは骨髄腫細胞であることができ、それ自体は抗体産生細胞ではないが悪性である。融合パートナー細胞には、ハイブリドーマＳＰ２／０－Ａｇ１４、略称ＳＰ２／０（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１５８１）及び骨髄腫Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８（ＡＴＣＣ ＴＩＢ９）、またはその誘導体が含まれるがこれに限定されない。例えば、以下のＡｕｓｕｂｅｌ、以下のＨａｒｌｏｗ、及び以下のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたく、これらの参考文献の内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0065】

抗体は、本明細書に提供する実施例に従って生成することができる。配列が分かれば、抗体は、公知の方法に従って生成することもできる。抗体は、ヒトＩｇＧ及び同様のものへの変換など、異なるタイプに変換することもできる。抗体をヒト抗体に変換することにより、ヒト対象は抗体を異物として同定しなくなるはずである。これにより、より効果的な反応がもたらされるだろう。非ヒトＩｇＧ抗体のヒトＩｇＧ抗体への変換は周知であり、ネイティブ配列が分かれば慣習的に行うことができる。本明細書で論じる場合、抗体は、公知の方法に従って修飾することができる。かかる方法は、例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ Ｌ，Ｃｌａｒｋ Ｍ，Ｗａｌｄｍａｎｎ Ｈ，Ｗｉｎｔｅｒ Ｇ（１９８８）．Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ”．Ｎａｔｕｒｅ ３３２（６１６２）：３３２－３２３、Ｔｓｕｒｕｓｈｉｔａ Ｎ，Ｐａｒｋ Ｍ，Ｐａｋａｂｕｎｔｏ Ｋ，Ｏｎｇ Ｋ，Ａｖｄａｌｏｖｉｃ Ａ，Ｆｕ Ｈ，Ｊｉａ Ａ，Ｖａｓｑｕｅｚ Ｍ，Ｋｕｍａｒ Ｓ．（２００４）、及び“Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈｉｃｋｅｎ ａｎｔｉ－ＩＬ－１２ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ”Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９５（１－２）：９－１９、Ｎｉｓｈｉｂｏｒｉ Ｎ，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｈ，Ｆｕｒｕｓａｗａ Ｓ，Ｍａｔｓｕｄａ Ｈ．（２００６）“Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｃｋｅｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｕｓｉｎｇ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｓｙｓｔｅｍ”Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．４３（６）：６３４－４２に見出すことができ、このそれぞれは、参照によりその全体が組み込まれる。

【0066】

キメラ抗体の抗原結合領域をコードするヌクレオチド配列に寄与する抗体産生細胞は、非ヒト、例えば霊長類またはヒト細胞の形質転換によっても産生され得る。例えば、抗体を産生するＢリンパ球は、エプスタインバーウイルスなどのウイルスにより感染及び形質転換されて、不死の抗体産生細胞を得ることができる（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ ４：７２ ７９（１９８３））。あるいは、当該技術分野で周知であるように、Ｂリンパ球は、形質転換遺伝子または形質転換遺伝子産物を提供することによって形質転換することができる。例えば、以下のＡｕｓｕｂｅｌ、以下のＨａｒｌｏｗ、及び以下のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたく、これらの参考文献の内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0067】

細胞融合は、免疫学の分野における当業者に周知である標準的な手順によって達成される。ハイブリドーマを融合及び選択し、ｍＡｂに関してスクリーニングするための融合パートナー細胞株及び方法は、当該技術分野で周知である。例えば、以下のＡｕｓｕｂｅｌ、以下のＨａｒｌｏｗ、及び以下のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたく、これらの参考文献の内容は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0068】

抗原特異的マウスまたはキメラｍＡｂは、抗体を分泌するハイブリドーマまたはトランスフェクトーマ細胞をマウスの腹腔内に注射し、適切な時間の後、高力価のｍＡｂを含有する腹水を回収し、そこからｍＡｂを単離することによって、大量に産生することができる。非マウスハイブリドーマ（例えば、ラットまたはヒト）を用いたｍＡｂのかかるインビボ産生に関しては、ハイブリドーマ細胞は、好ましくは、照射されたまたは無胸腺ヌードマウスにおいて成長する。あるいは、抗体は、ハイブリドーマまたはトランスフェクトーマ細胞をインビトロで培養し、細胞培養培地から、または組み換え的に、真核細胞もしくは原核細胞において、分泌されたｍＡｂを単離することによって産生することができる。

【0069】

一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に結合するＭＡｂである。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６のエピトープのアミノ酸に結合する。エピトープは、本明細書、例えば図に提供する表に記載し、実施例に記載する。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載のタンパク質及び抗原に特異的に結合する。

【0070】

一部の実施形態では、抗体は、本明細書に提供するような配列を含む。

【0071】

抗体の配列を修飾して、ヒトＩｇＧ抗体を得ることができる。本明細書に提供する配列の変換は、他のタイプの抗体を得るように修飾することができる。ＣＤＲを、他の抗体、タンパク質、または分子に連結して、クローディン６に結合する抗体フラグメントを作製することもできる。本明細書に提供するＣＤＲ及び抗体配列も、公知の方法に従ってヒト化するまたは完全ヒト化される。配列は、本明細書に記載するようなキメラ抗体にすることもできる。

【0072】

一部の実施形態では、抗体は、本明細書に提供する配列またはそのフラグメントを含むアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に提供するような１つまたは複数のアミノ酸配列、その抗原結合フラグメント、またはそのヒトＩｇＧ変異体を含む。「そのヒトＩｇＧ変異体」は、開始抗体がヒトＩｇＧ抗体ではない場合に、ヒトＩｇＧになるように修飾されている抗体を指す。

【0073】

本明細書に記載する場合、公知の配列を用いた抗体の産生は、慣習的であり、任意の方法によって行うことができる。従って、一部の実施形態では、抗体またはそのフラグメントをコードする核酸を提供する。一部の実施形態では、核酸は、本明細書に提供する配列をコードする。抗体を修飾して、キメラ抗体またはヒト抗体にすることもできる。抗体を、注射可能な医薬組成物において使用することもできる。また本明細書に記載する場合、抗体は、単離された抗体または操作された抗体であることができる。

【0074】

一部の実施形態では、抗体、そのフラグメント、領域または誘導体の「誘導体」を提供し、本用語は、免疫グロブリンフラグメントに機能的に類似する分子種を得るための短縮型または修飾遺伝子によってコードされるタンパク質を含む。修飾には、植物毒素及び細菌毒素などの細胞傷害性タンパク質をコードする遺伝子配列の追加が含まれるが、これに限定されない。修飾には、蛍光タグまたは化学発光タグなどのレポータータンパク質を含めることもできる。フラグメント及び誘導体は、任意の様式で産生することができる。

【0075】

フラグメントには、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖが含まれる。これらのフラグメントは、インタクトな抗体のＦｃフラグメントが欠けており、循環からより迅速に除去され、インタクトな抗体よりも低い非特異的組織結合を有し得る（Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４：３１６ ３２５（１９８３））。これらのフラグメントは、当該技術分野で周知の方法を使用して、例えば、パパイン（Ｆａｂフラグメントを産生するため）またはペプシン（Ｆ（ａｂ’）_ｆフラグメントを産生するため）などの酵素を用いたタンパク質分解切断によって、インタクトな抗体から産生される。

【0076】

本明細書に記載の抗体によって認識されるこれらの抗原結合領域及び／またはエピトープの同定は、本出願の実施形態と平行する同様の結合特性及び治療上または診断上の有用性を有する追加のモノクローナル抗体を生成するために必要な情報を提供する。

【0077】

本明細書に記載の抗体をコードする核酸配列は、本明細書に記載の可変領域の少なくとも１つをコードする、ゲノムＤＮＡもしくはｃＤＮＡ、またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）であることができる。Ｖ領域抗原結合セグメントをコードするＤＮＡの供給源としての染色体遺伝子フラグメントの使用に対する好都合な代替法は、キメラ免疫グロブリン遺伝子の構築のためのｃＤＮＡの使用であり、これは例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ ８４：３４３９（１９８７）及びＪ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３９：３５２１（１９８７）によって報告されており、これらの参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ｃＤＮＡの使用には、所望のタンパク質の合成を達成するために、宿主細胞に適切な遺伝子発現エレメントが遺伝子と組み合わされることを必要とされる。ｃＤＮＡ配列の使用は、ｃＤＮＡ配列が適切なＲＮＡスプライシングシステムを欠く細菌または他の宿主で発現され得るという点で、ゲノム配列（イントロンを含有する）よりも有利である。

【0078】

例えば、クローディン６抗原を検出、これに結合、またはこれを中和することができるＶ領域抗原結合セグメントをコードするｃＤＮＡは、本明細書に提供するアミノ酸配列の使用に基づく公知の方法を使用して提供することができる。遺伝コードが縮重しているため、特定のアミノ酸をコードするために複数のコドンを使用することができる（Ｗａｔｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．、以下）。遺伝コードを使用して、１つまたは複数の異なるオリゴヌクレオチドを同定することができ、そのそれぞれはアミノ酸をコードすることができ得る。特定のオリゴヌクレオチドが、実際に、実際のコード配列を構成する確率は、異常な塩基対合関係、及び抗体またはフラグメントを発現する真核細胞または原核細胞において（特定のアミノ酸をコードするために）特定のコドンが実際に使用される頻度を考慮することによって推定できる。かかる「コドン使用規則」は、Ｌａｔｈｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．１８３：１ １２（１９８５）により開示されている。Ｌａｔｈｅの「コドン使用規則」を使用することで、抗体の可変または定常領域配列をコードすることができる理論上の「最も可能性の高い」ヌクレオチド配列を含有する、単一のオリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドのセットが同定される。

【0079】

本明細書に記載の可変領域は、ヒト定常領域またはマウス定常領域を含む任意のタイプの定常領域と組み合わせることができる。抗体、フラグメント及び領域の定常（Ｃ）領域をコードするヒト遺伝子は、公知の方法によって、ヒト胎児肝臓ライブラリーに由来することができる。ヒトＣ領域遺伝子は、ヒト免疫グロブリンを発現及び産生するものを含む任意のヒト細胞に由来することができる。ヒトＣ_Ｈ領域は、ヒトＨ鎖の公知のクラスまたはアイソタイプのいずれか、例えば、ガンマ、μ、α、δまたはε、及びそのサブタイプ、例えばＧ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４に由来することができる。Ｈ鎖アイソタイプが抗体の様々なエフェクター機能を担っているため、Ｃ_Ｈ領域の選択は、所望のエフェクター機能、例えば補体結合、または抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）における活性によって導かれ得る。好ましくは、Ｃ_Ｈ領域は、ガンマ１（ＩｇＧ１）、ガンマ３（ＩｇＧ３）、ガンマ４（ＩｇＧ４）、またはμ（ＩｇＭ）に由来する。ヒトＣ_Ｌ領域は、ヒトＬ鎖アイソタイプ、カッパまたはラムダのいずれかに由来することができる。

【0080】

ヒト免疫グロブリンＣ領域をコードする遺伝子は、標準的なクローニング技術によってヒト細胞から取得できる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）及びＡｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９８７ １９９３））。ヒトＣ領域遺伝子は、Ｌ鎖の２つのクラス、Ｈ鎖の５つのクラス及びそのサブクラスを表す遺伝子を含有する公知のクローンから容易に入手可能である。キメラ抗体フラグメント、例えばＦ（ａｂ’）_２及びＦａｂは、適切に短縮されたキメラＨ鎖遺伝子を設計することによって調製できる。例えば、Ｆ（ａｂ’）_２フラグメントのＨ鎖部分をコードするキメラ遺伝子は、Ｈ鎖のＣＨ_１ドメイン及びヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列、それに続く翻訳停止コドンを含んで、短縮型分子を得るだろう。

【0081】

一般的に、本明細書に記載のマウス、ヒトまたはマウス及びキメラ抗体、抗体のフラグメント及び領域は、クローディン６抗原特異的抗体のＨ鎖抗原結合領域及びＬ鎖抗原結合領域をコードするＤＮＡセグメントをクローニングし、これらのＤＮＡセグメントを、それぞれ、Ｃ_Ｈ及びＣ_Ｌ領域をコードするＤＮＡセグメントに接合して、マウス、ヒト、またはキメラの免疫グロブリンコード遺伝子を産生することによって産生される。

【0082】

ゆえに、一部の実施形態では、ヒトＣ領域の少なくとも一部をコードする第２のＤＮＡセグメントに連結した、接合（Ｊ）セグメントを有する機能的に再配列されたＶ領域などの非ヒト起源の少なくとも抗原結合領域をコードする第１のＤＮＡセグメントを含む融合キメラ遺伝子が作製される。

【0083】

それゆえ、抗体Ｖ及びＣ領域をコードするｃＤＮＡ、本明細書に記載の実施形態のいくつかに従うキメラ抗体を産生する方法は、いくつかのステップを伴い、それを下に例示する：１．抗クローディン６抗原抗体を産生する細胞株から、及び重鎖定常領域及び軽鎖定常領域を補充する任意選択の追加の抗体からの、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の単離；クローニング及びそれからのｃＤＮＡ産生、２．Ｌ鎖遺伝子及びＨ鎖遺伝子の適切なＶ及び／またはＣ領域遺伝子セグメントを：（ｉ）適切なプローブを用いて同定する、（ｉｉ）配列決定する、及び（ｉｉｉ）キメラ抗体のための別の抗体からのＣまたはＶ遺伝子セグメントと適合させることができる、精製ｍＲＮＡからの完全長ｃＤＮＡライブラリーの調製、３．上記のように、クローン化した特定のＶ領域遺伝子セグメントをクローン化されたＣ領域遺伝子に連結することによる完全なＨ鎖コード配列またはＬ鎖コード配列の構築、４．原核細胞及び真核細胞を含む、選択された宿主においてＬ鎖及びＨ鎖を発現及び産生して、マウス－マウス、ヒト－マウス、ヒト－ヒトまたはヒトマウス抗体を提供する。

【0084】

全ての免疫グロブリンＨ鎖遺伝子及びＬ鎖遺伝子ならびにそれらのコードされたｍＲＮＡに共通する特徴の１つは、Ｊ領域である。Ｈ鎖Ｊ領域及びＬ鎖Ｊ領域は、異なる配列を有するが、各群間で、特にＣ領域付近で、高度な（８０％超の）配列相同性が存在する。この相同性は、本方法において活用され、Ｈ鎖Ｊ領域及びＬ鎖Ｊ領域のコンセンサス配列を使用して、Ｖ領域セグメントのヒトＣ領域セグメントへのその後の連結に有用な制限部位をＪ領域に導入するためのプライマーとして使用するためのオリゴヌクレオチドを設計することができる。

【0085】

ヒト細胞から調製されたＣ領域ｃＤＮＡベクターを、部位特異的突然変異誘発によって修飾して、ヒト配列の類似の位置に制限部位を配置することができる。例えば、完全なヒトカッパ鎖Ｃ（Ｃ_ｋ）領域及び完全なヒトガンマ－１Ｃ領域（Ｃγ－１）をクローンできる。この場合、Ｃ領域ベクターの供給源としてゲノムＣ領域クローンに基づく代替方法では、介在する配列を除去するために必要な酵素が存在しない細菌系でこれらの遺伝子を発現させることはできないだろう。クローン化されたＶ領域セグメントを切り出し、Ｌ鎖Ｃ領域ベクターまたはＨ鎖Ｃ領域ベクターにライゲーションする。あるいは、ヒトＣγ－１領域を、終止コドンを導入することによって修飾することができ、それにより、Ｆａｂ分子のＨ鎖部分をコードする遺伝子配列が生成される。連結されたＶ領域及びＣ領域を有するコード配列は、次に、適切な宿主、原核生物または真核生物における発現のために適切な発現ビヒクルに移される。

【0086】

２つのコードＤＮＡ配列は、連結が、トリプレットリーディングフレームの変更または中断を伴わずに継続的に翻訳可能な配列をもたらす場合に、「作動可能に連結している」と言われる。連結が、その遺伝子発現エレメントの適切な機能をもたらし、コード配列の発現をもたらす場合、ＤＮＡコード配列は、遺伝子発現エレメントに作動可能に連結されている。

【0087】

発現ビヒクルには、プラスミドまたは他のベクターが含まれる。これらの中で好ましいのは、適切な付着末端を有する任意のＶ_ＨまたはＶ_Ｌ鎖配列を容易に挿入できるように操作された適切な制限部位を有する機能的に完全なヒトＣ_ＨまたはＣ_Ｌ鎖配列を持つビヒクルである。ゆえに、ヒトＣ_ＨまたはＣ_Ｌ鎖配列を含有するビヒクルは、任意の適切な宿主における任意の所望の完全なＨ鎖またはＬ鎖の発現のための中間体として機能する。

【0088】

キメラ抗体、例えばマウス－ヒトまたはヒト－ヒトは、典型的には、構築物で使用されるマウスＨ鎖Ｖ領域及びＬ鎖Ｖ領域の本来の染色体遺伝子プロモーターによって駆動される遺伝子から合成され得、スプライシングは、通常、マウスＪ領域のスプライスドナー部位及びヒトＣ領域に先行するスプライスアクセプター部位間で、ならびにヒトＣ領域内で発生するスプライス領域でも生じ、ポリアデニル化及び転写終止は、ヒトコード領域の下流にあるネイティブ染色体部位で生じる。

【0089】

本明細書で使用する場合及び別段の指定がない限り、「約」という用語は、それが修飾する値の±５％を意味することを意図する。ゆえに、約１００は、９５～１０５を意味する。

【0090】

一部の実施形態では、本明細書に記載の抗体は、抗原の存在を検出するために使用される。本抗体は、抗原の存在を検出するための任意のデバイスまたは方法で使用することができる。

【0091】

抗体に言及する「精製された」という用語は、その天然環境において分子と会合する他の物質を実質的に含まない抗体を指す。例えば、精製されたタンパク質は、それが由来する細胞または組織からの細胞物質または他のタンパク質を実質的に含まない。本用語は、単離されたタンパク質が、分析するのに十分に純粋である、または少なくとも７０％～８０％（ｗ／ｗ）純粋、少なくとも８０％～９０％（ｗ／ｗ）純粋、９０～９５％純粋、及び、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％（ｗ／ｗ）純粋である調製物を指す。一部の実施形態では、抗体は、精製されている。

【0092】

「特異的結合」、「特異的に結合する」、及び同様の用語は、２つ以上の分子が、生理学的またはアッセイ条件下で測定可能であり、選択的である複合体を形成することを意味する。抗体または抗原結合タンパク質または他の分子は、適切に選択された条件下で、かかる結合が実質的に阻害されない一方で同時に非特異的結合が阻害される場合、タンパク質、抗原、またはエピトープに「特異的に結合する」と言われる。特異的結合は、高い親和性を特徴とし、化合物、タンパク質、エピトープ、または抗原に対して選択的である。非特異的結合は、通常、低い親和性を有する。例えば、ＩｇＧ抗体における結合は、一般的に、少なくとも約１０^－７Ｍ以上、例えば少なくとも約１０^－８Ｍ以上、または少なくとも約１０^－９Ｍ以上、または少なくとも約１０^－１０Ｍ以上、または少なくとも約１０^－１１Ｍ以上、または少なくとも約１０^－１２Ｍ以上の親和性を特徴とする。本用語は、例えば、抗原結合ドメインが、多数の抗原が持たない特定のエピトープに特異的である場合にも適用可能であり、その場合、抗原結合ドメインを持つ抗体または抗原結合タンパク質は、一般的に他の抗原と結合しないだろう。一部の実施形態では、捕捉試薬は、その結合パートナー（例えば、抗原）に対して１０^－９Ｍ、１０^－１０Ｍ、または１０^－１１Ｍ以下のＫｄを有する。一部の実施形態では、捕捉試薬は、その結合パートナーに対して１０^９Ｍ^－１以上のＫａを有する。

【0093】

インタクトな抗体は、免疫グロブリンとしても知られ、典型的には、それぞれおよそ２５ｋＤａの２本の軽（Ｌ）鎖、及びそれぞれおよそ５０ｋＤａの２本の重（Ｈ）鎖から構成される四量体グリコシル化タンパク質である。抗体には、ラムダ及びカッパと呼ばれる２種類の軽鎖が存在する。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、５つの主要なクラス：Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＭに割り当てられ、これらのうちのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２にさらに分けられ得る。各軽鎖は、Ｎ末端可変（Ｖ）ドメイン（ＶＬ）及び定常（Ｃ）ドメイン（ＣＬ）から構成される。各重鎖は、Ｎ末端Ｖドメイン（ＶＨ）、３つまたは４つのＣドメイン（ＣＨ）、及びヒンジ領域から構成される。ＶＨに最も近接するＣＨドメインは、ＣＨ１と命名される。ＶＨ及びＶＬドメインは、フレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）と呼ばれる比較的保存された配列の４つの領域からなり、これらは超可変配列の３つの領域（相補性決定領域、ＣＤＲ）の足場を形成する。ＣＤＲは、抗体または抗原結合タンパク質と抗原との特異的相互作用を担う残基の大半を含有する。ＣＤＲは、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と称される。従って、重鎖上のＣＤＲ構成要素は、Ｈ１、Ｈ２、及びＨ３と称され、一方で軽鎖上のＣＤＲ構成要素は、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３と称される。ＣＤＲ３は、抗体または抗原結合タンパク質結合部位内の分子多様性の最大の供給源である。例えば、Ｈ３は、２アミノ酸残基ほどの短さでも、２６アミノ酸を超える長さでもよい。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構成は、当該技術分野で周知である。抗体構造の概説については、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８を参照されたい。当業者は、各サブユニット構造、例えば、ＣＨ、ＶＨ、ＣＬ、ＶＬ、ＣＤＲ、及び／またはＦＲ構造が、活性フラグメントを含むことを認識するだろう。例えば、活性フラグメントは、抗原と結合するＶＨ、ＶＬ、またはＣＤＲサブユニットの部分、すなわち、抗原結合フラグメント、あるいはＦｃ受容体及び／または補体に結合する及び／またはこれを活性化するＣＨサブユニットの部分からなり得る。

【0094】

本明細書に記載のフラグメントに加えて、本明細書で使用する「抗原特異的抗体」という用語内に包含される結合フラグメントの非限定例としては、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、すなわち、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、及びＣＨ１ドメインからなる一価フラグメント、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、すなわち、ヒンジ領域にてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメント、（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなる、ｄＡｂフラグメント、ならびに（ｖｉ）単離されたＣＤＲが挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインであるＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、それらを、合成リンカーによって組み換え的に接合して、そのＶＬ及びＶＨドメインが対合して一価分子を形成する単一のタンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる）を作製し得る。最も一般的に使用されるリンカーは、１５残基（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）_３ペプチドであるが、他のリンカーも当該技術分野で公知である。一本鎖抗体は、「抗体または抗原結合タンパク質」、または抗体の「抗原結合フラグメント」という用語内に包含されることも意図する。抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、抗原結合フラグメント、Ｆｃフラグメント、一本鎖抗体、またはその任意の誘導体でもあり得る。

【0095】

これらの抗体は、当業者に公知の従来の及び本明細書に記載の技術を使用して取得することができ、フラグメントは、インタクトな抗体と同じ様式で使用される。抗体多様性は、可変ドメイン及び様々な体細胞事象をコードする複数の生殖細胞系遺伝子によって作製される。体細胞事象には、完全なＶＨドメイン作成するための多様性（Ｄ）及び接合（Ｊ）遺伝子セグメントを用いた可変遺伝子セグメントの組み換え、ならびに完全なＶＬドメインを作成するための可変及び接合遺伝子セグメントの組み換えを含む。組み換えプロセス自体は不正確であり、Ｖ（Ｄ）Ｊ接合部でのアミノ酸の喪失または追加をもたらす。これらの多様性機構は、抗原曝露の前に発生中のＢ細胞で生じる。抗原刺激後、Ｂ細胞において発現した抗体遺伝子は、体細胞突然変異を起こす。生殖細胞系列遺伝子セグメントの推定数、これらのセグメントのランダムな組み換え、及びランダムなＶＨ－ＶＬ対合に基づいて、最大で１．６×１０^７の異なる抗体が産生され得る（Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．（１９９３），ｅｄ．Ｐａｕｌ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）。抗体多様性（例えば体細胞突然変異）に寄与する他のプロセスを考慮に入れると、１×１０^１０以上の異なる抗体が生成され得ると考えられる（Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇｅｎｅｓ，２ｎｄ ｅｄ．（１９９５），ｅｄｓ．Ｊｏｎｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）。抗体多様性の生成には多くのプロセスが関与しているため、同じ抗原特異性を有する独立して誘導されたモノクローナル抗体が同一のアミノ酸配列を持つ可能性は低い。

【0096】

本明細書に記載の抗原、エピトープ、または他の分子と特異的に相互作用することができる抗体または抗原結合タンパク質分子は、当業者に周知の方法によって産生され得る。例えば、モノクローナル抗体は、公知の方法に従ってハイブリドーマを生成することによって産生することができる。次に、この様式で形成されたハイブリドーマを、標準的な方法、例えば酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）及びバイオセンサー分析を使用してスクリーニングして、目的の分子または化合物と特異的に相互作用する抗体を産生する１つまたは複数のハイブリドーマを同定することができる。

【0097】

モノクローナル抗体分泌ハイブリドーマを調製する代わりに、ポリペプチドに対するモノクローナル抗体を、本明細書に記載のポリペプチドで組み換えコンビナトリアル免疫グロブリンライブラリー（例えば、抗体ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングすることによって同定及び単離し、それによってポリペプチドに結合する免疫グロブリンライブラリーメンバーを単離し得る。ファージディスプレイライブラリーを生成及びスクリーニングするための技術及び市販のキットは、当業者に周知である。加えて、抗体または抗原結合タンパク質ディスプレイライブラリーの生成及びスクリーニングにおける使用に特に適した方法及び試薬の例は、文献に見出すことができる。ゆえに、本明細書に記載のエピトープは、治療上で、診断上で、または研究ツールとして使用できる他の抗体をスクリーニングするために使用することができる。

【0098】

抗体を含む投与、組成物、及びキット

【0099】

一方で、単離された抗体は、クローディン６タンパク質、または本明細書に記載の他のタンパク質上のエピトープと結合し、インビトロ及び／またはインビボでのクローディン６阻害または治療活性を表し、クローディン６機能を阻害することができる抗体またはその抗原結合フラグメントは、ヒト及び動物におけるクローディン６関連状態を処置または予防するための治療剤及び予防剤の両方として好適である。これらの状態には、とりわけ、良性及び転移形態のがん、例えば、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、卵巣癌腫（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、生殖癌（乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、及び胎盤癌）、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、及び胚細胞腫瘍が含まれるが、これに限定されない。

【0100】

一部の実施形態では、本方法は、治療有効量または予防有効量の本明細書に記載の１つもしくは複数のモノクローナル抗体または抗体の抗原結合フラグメントを、感受性である対象またはクローディン６が観察された病状を引き起こしていることが知られている状態を呈するものに投与することを含む。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２フラグメントを含むがこれに限定されない、任意の活性型の抗体を投与することができる。

【0101】

本明細書で使用する場合、クローディン６関連病状は、クローディン６受容体の機能または異常な機能によって引き起こされる状態を指す。これらの状態には、良性及び転移形態のがん、例えば、卵巣癌（例えば、卵巣癌腫）、生殖癌（乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、及び胎盤癌）、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、及び胚細胞腫瘍、ならびに同様のものが含まれるが、これに限定されない。

【0102】

一部の実施形態では、使用される抗体は、レシピエント種と適合性があり、ＭＡｂに対する免疫反応が許容できないほどに短い循環半減期をもたらさない、または対象においてＭＡｂに対する免疫反応を誘導しない。一部の実施形態では、投与されたＭＡｂは、対象のＦｃ受容体への結合及び抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）機構の活性化などのいくつかの二次機能を呈する。

【0103】

個体の処置は、治療有効量の本明細書に記載の抗体の投与を含み得る。抗体は、下に説明するようなキットにおいて提供することができる。抗体は、単独で、または別の治療剤、鎮痛剤、もしくは診断剤と混和して使用または投与することができる。患者に、クローディン６に結合することができる抗体もしくはそのフラグメント、またはレシピエント患者の病状をクローディン６から保護することができる抗体を提供する際に、投与される作用物質の投与量は、患者の年齢、体重、身長、性別、全身健康状態、既往歴などの因子に応じて変動するだろう。

【0104】

好適なビヒクル及びそれらの製剤化ならびに包装は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ ｅｄ．，Ｔｒｏｙ，Ｄ．ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．（２００５）Ｃｈａｐｔｅｒｓ ４０ ａｎｄ ４１）に記載されている。作用の持続時間を制御するために、追加の医薬的方法を採用してよい。徐放性調製物は、化合物を錯化または吸収するためのポリマーの使用を通して達成され得る。徐放性調製物によって作用の持続時間を制御するための別の可能な方法は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）またはエチレン酢酸ビニルコポリマーなどのポリマー材料の粒子に化合物を組み込むことである。あるいは、これらの作用物質をポリマー粒子に組み込む代わりに、これらの材料を、例えば、界面重合で、調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセル及びポリ（メチルメタシレート）－マイクロカプセルにそれぞれ、またはコロイド状薬物送達系、例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセルに、またはマクロエマルジョンに封入することが可能である。

【0105】

一般に、全身用量の抗体を投与する場合、約１ｎｇ／ｋｇ～１００ｎｇ／ｋｇ、１００ｎｇ／ｋｇ～５００ｎｇ／ｋｇ、５００ｎｇ／ｋｇ～１ｕｇ／ｋｇ、１ｕｇ／ｋｇ～１００ｕｇ／ｋｇ、１００ｕｇ／ｋｇ～５００ｕｇ／ｋｇ、５００ｕｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ（レシピエントの体重）の範囲である抗体の投与量をレシピエントに提供することが望ましいが、より低いまたはより高い投与量を投与してもよい。約１．０ｍｇ／ｋｇという低い投与量でも、いくらかの有効性が期待され得る。好ましくは、約５ｍｇ／ｋｇが、許容可能な投与量であるが、最大で約５０ｍｇ／ｋｇまでの投与量レベルも、特に治療用途に好ましい。あるいは、１ｕｇ～１００ｕｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、または１ｇｍ～１００ｇｍの範囲の量など、患者の体重に基づかない特定量の抗体の投与を与えてよい。例えば、部位特異的投与は、関節腔内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、体腔内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、子宮頸部内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹膜内、肋膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、脊髄内、滑膜内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、膣、直腸、バッカル、舌下、鼻腔内、または経皮的手段などの身体の区画または腔への投与であり得る。

【0106】

本明細書に記載の抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内または静脈内）または任意の他の投与用の、特に液体溶液または懸濁液の形態での使用のために調製することができる。製剤は、注射可能製剤に好適であることもできる。一部の実施形態では、注射可能製剤は、無菌である。一部の実施形態では、注射可能製剤は、パイロジェンフリーである。一部の実施形態では、製剤は、本明細書に記載の抗原以外の他の抗原に結合する他の抗体を含まない。

【0107】

クローディン６活性に関連する状態を処置することができる、またはクローディン６関連病状を処置するために使用できる抗体は、クローディン６関連症状または病状における軽減、解消、または改善に影響を与えるのに十分な量で対象に提供されることが意図される。かかる病状には、対象における、良性または転移がん、例えば、卵巣癌（例えば、卵巣癌腫）、生殖癌（乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、または胎盤癌）、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、または胚細胞腫瘍が含まれる。

【0108】

量は、作用物質の投与量、投与経路、及び投薬スケジュールが、症状の軽減のような反応に影響するのに十分である場合、症状の軽減に「影響を与える」のに十分であるまたは「治療有効量」と言われる。抗体投与に対する反応は、組織試料の撮像技術によってまたはエクスビボ分析によって、対象の影響を受けた組織、器官、または細胞の分析によって測定することができる。作用物質は、その存在がレシピエント患者の生理学において検出可能な変化をもたらす場合に、生理学的に有意である。一部の実施形態では、量は、それを使用して、良性及び転移形態のがん、例えば、卵巣癌（例えば、卵巣癌腫）、生殖癌（乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、及び胎盤癌）、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、及び胚細胞腫瘍を、例えば、限定されないが、クローディン６機能の調節、タイトジャンクション完全性のクローディン６を介した制御、及び同様のものにより、処置、改善または予防することができる量である場合に、治療有効量である。一部の実施形態では、抗体または治療薬は、他のクローディンタンパク質、例えば限定されないが、クローディン９、クローディン３及び／またはクローディン４に結合しない。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６に特異的である。

【0109】

抗体を、公知の方法に従って製剤化して、医薬的に有用な組成物を調製することができ、それにより、これらの材料またはそれらの機能性誘導体は、医薬的に許容可能な担体ビヒクルと混和して組み合わされる。処置は、単回用量スケジュール、または複数回用量スケジュールにて与えてよく、複数回用量スケジュールの場合、処置の初回コースは１～１０回の別々の用量であり、続いて、反応を維持及びまたは強化するために必要な後続の時間間隔で他の用量を、例えば、２回目の用量に関しては１～４か月、及び必要に応じて、数か月後に後続の投与（複数可）を与える。好適な処置スケジュールの例には、（ｉ）０、１か月及び６か月、（ｉｉ）０、７日及び１か月、（ｉｉｉ）０及び１か月、（ｉｖ）０及び６か月、または疾患症状を軽減する、または疾患の重症度を軽減することが期待される望ましい反応を惹起するのに十分な他のスケジュールが挙げられる。

【0110】

本明細書に記載の実施形態を実施するために有用なキットも提供する。本キットは、上記の抗体を含有する、またはそれに関連してパッケージ化された第１の容器を含む。キットは、実施形態を実施するために必要または好都合な溶液を含有するまたはそれに関連してパッケージ化された別の容器も含み得る。容器は、ガラス、プラスチック、またはホイルで作成でき、バイアル、ボトル、ポーチ、チューブ、バッグなどであることができる。キットは、書面による情報、例えば実施形態を実施するための手順、または分析情報、例えば第１の容器手段に含有される試薬の量を含有することもできる。容器は、書面による情報とともに、別の容器装置、例えば、箱またはバッグの中にあり得る。

【0111】

本明細書に提供するさらに別の態様は、生物学的試料中のクローディン６タンパク質を検出するためのキットである。キットは、クローディン６タンパク質のエピトープと結合する１つまたは複数の抗体を保持する容器、及びクローディン６タンパク質に結合して免疫学的複合体を形成し、免疫学的複合体の存在または非存在が、試料中のクローディン６タンパク質の存在または非存在と相関する、免疫学的複合体の形成を検出する目的で抗体を使用するための説明書を含有する。容器の例としては、複数の試料中のクローディン６タンパク質の同時検出を可能にするマルチウェルプレートが挙げられる。

【0112】

一部の実施形態では、クローディン６タンパク質に結合する抗体を提供する。一部の実施形態では、結合残基が、Ｔ３３、Ｎ３８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、Ｒ１５８、またはその任意の組み合わせを含む、クローディン６上のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体を提供する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６の残基Ｅ４８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、及びＲ１５８を含むクローディン６上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６の残基Ｔ３３、Ｎ３８、Ｅ４８、Ｄ７６、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、及びＲ１５８を含むクローディン６上のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６の残基Ｎ３８、Ｅ４８、Ｙ６７、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ｅ１５４、Ｑ１５６、及びＲ１５８を含むクローディン６のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６の残基Ｅ４８、Ｙ６７、Ｑ１５６、及びＲ１５８を含むクローディン６のエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、残基Ｑ１５６を含むクローディン６のエピトープに結合する。

【0113】

一部の実施形態では、抗体は、単離される。一部の実施形態では、抗体は、特異的に結合する。一部の実施形態では、抗体は、適切に折り畳まれたクローディン６タンパク質に結合する。一部の実施形態では、抗体は、細胞膜にあるクローディン６タンパク質に結合する。一部の実施形態では、抗体は、インタクトな細胞内の細胞膜にあるクローディン６タンパク質に結合する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６タンパク質の機能を阻害または中和する。本明細書で使用する場合、「中和する」という用語は、タンパク質の活性または機能が阻害されることを意味する。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６によるタイトジャンクションの完全性の制御を阻害する。一部の実施形態では、抗体を標的化部分として使用して、クローディン６に発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）に、別の治療薬を送達する。一部の実施形態では、クローディン６抗体は、多重特異性治療薬の一部であり、この場合、分子の一部がクローディン６に結合し、治療薬の別の部分が別の標的に結合する。一部の実施形態では、他の部分は、ＣＤ３結合分子（例えば、ＣＤ３抗体）、またはＡＤＣ、ＡＤＣＣ、もしくはＣＡＲ－Ｔ療法を促進する別の分子である。阻害は、完全または部分的であることができる。一部の実施形態では、タンパク質の活性または機能は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、または９９％阻害される。阻害率（％）は、抗体の非存在下でのタンパク質の機能または活性に基づき得る。一部の実施形態では、抗体は、クローディン６により促進される相互作用または機能を阻害する。

【0114】

一部の実施形態では、抗体は、本明細書に提供するような配列またはその抗原結合フラグメントを含む。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載の重鎖ＣＤＲまたはその抗原結合フラグメントを含む。重鎖は、本明細書に記載の重鎖のうちの１つまたは複数であり得る。一部の実施形態では、抗体は、本明細書に記載するような軽鎖、またはその抗原結合フラグメントを含む。

【0115】

一部の実施形態では、クローディン６関連病状を、処置、阻害、または改善する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗体または本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与して、クローディン６関連病状を処置、阻害、または改善することを含む。一部の実施形態では、病状は、良性または転移がん、例えば、卵巣癌（例えば、卵巣癌腫）、生殖癌（乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、または胎盤癌）、肺癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、肺癌（例えば、肺腺癌）、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、または胚細胞腫瘍である。

【0116】

一部の実施形態では、本明細書に提供する抗体は、抗体をコードする核酸分子として対象に投与される。一部の実施形態では、核酸分子は、抗体をコードするＤＮＡ分子、ＲＮＡ、またはｍＲＮＡ分子である。核酸分子は、ウイルスベクター、プラスミド、線状核酸分子、及び同様のものなどの、インビボでの発現に好適な任意の形態で送達することができる。一部の実施形態では、核酸分子により産生された抗体は、ワクチンまたは循環抗体として機能して、クローディン６を発現する細胞を同定する及び殺傷することができる。抗体の発現は、刺激された、延長または制御された発現であることができる。いかなる理論にも拘束されないが、一部の実施形態では、クローディン６を発現するがんを発症する対象は、がん細胞を認識し得る循環抗体によって処置されるだろう。ゆえに、一部の実施形態では、核酸分子によって送達される抗体は、がんの成長を処置または予防するために使用することができる。一部の実施形態では、抗体をコードする核酸分子は、発現が持続するように、対象の細胞のゲノムに組み込まれる。使用され得るウイルスベクターの例としては、ゲノムに組み込まれるＡＡＶ、ＡＶ、レトロライバルベクター及び同様のものが含まれるが、これに限定されない。

【0117】

一部の実施形態では、試料中のクローディン６の存在または非存在を検出する方法を提供し、本方法は、試料を、本明細書に記載の１つまたは複数の抗体と接触させて、抗体によるクローディン６抗原への結合を検出することを含む。一部の実施形態では、結合の検出は、クローディン６抗原の存在を示す、または、クローディン６抗原への結合の非存在は、クローディン６抗原の非存在を示す。検出は、任意の公知の方法、例えばバイオセンサー、ＥＬＩＳＡ、サンドイッチアッセイ、及び同様のものを用いて行うことができる。しかしながら、一部の実施形態では、本方法は、非変性条件におけるタンパク質の存在を検出することを含む。非変性条件を使用して、目的のタンパク質を、そのネイティブな、または適切に折り畳まれた形態で検出することができる。

【0118】

一部の実施形態では、クローディン６タンパク質上のエピトープに結合する試験抗体を同定する方法を提供し、本方法は、試験抗体を、クローディン６タンパク質上のエピトープと接触させ、試験抗体がエピトープに結合するか否かを決定することを含む。一部の実施形態では、決定は、試験抗体がタンパク質に結合し、本明細書に提供するような配列を含む抗体によって競合的に阻害されるか否かを決定することを含む。一部の実施形態では、決定は、エピトープまたはタンパク質の１つまたは複数の残基を突然変異させ、突然変異したエピトープへの試験抗体の結合を決定することを含み、突然変異が、突然変異していないエピトープと比較して試験抗体の結合を減少させる場合、試験抗体はそのエピトープに結合すると見なされる。

【0119】

一部の実施形態では、クローディン６抗原に対する免疫反応を誘導する方法を提供し、本方法は、免疫反応を誘導するのに十分な条件下で対象にクローディン６抗原を投与することを含む。一部の実施形態では、クローディン６抗原は、クローディン６抗原をコードする核酸分子として送達される。本明細書で論じる場合、一部の実施形態では、本方法は、免疫反応を誘導するために、クローディン６抗原を含むリポ粒子を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、免疫反応によって産生される抗体は、単離される。その後、抗体をクローン化し、単離する及び／またはそうでなければ、本明細書に記載するように修飾することができる。一部の実施形態では、対象は、ニワトリである。

【0120】

本明細書に提供する方法の一部の実施形態では、抗体は、本明細書に提供するような任意の抗体またはそのフラグメントである。

【0121】

一部の実施形態では、抗体は、以下の表に記載するようなＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ配列を含む：

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【0122】

本明細書に提供する場合、本明細書に記載の配列のいずれかの変異体もまた提供する。例えば、一部の実施形態では、少なくとも、または約、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％であるペプチドも提供する。一部の実施形態では、本明細書に開示するかかる配列に対して、少なくとも、または約、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である配列を含むタンパク質を提供する。一部の実施形態では、配列または変異体は、本明細書に提供する配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換を有する。一部の実施形態では、置換は、保存的置換である。一部の実施形態では、突然変異または置換は、軽鎖または重鎖のフレームワーク領域にある。一部の実施形態では、置換は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３などのＣＤＲ領域にある。一部の実施形態では、突然変異または置換は、ＣＤＲ２またはＣＤＲ３ではなく、ＣＤＲ１にある。一部の実施形態では、重鎖は、本明細書に提供するようなＣＤＲ領域ではなく、フレームワーク領域において置換または改変を含む。一部の実施形態では、重鎖タンパク質を提供し、配列は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、配列番号１２３に対して、少なくとも、または約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である、ただし、配列は、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、９５、１３９、１４１、１４３、または１４５からなる群から選択される第１のアミノ酸配列または第１のＣＤＲ、２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、１０２、１４０、１４２、１４４、または１４６からなる群から選択される第２のアミノ酸配列または第２のＣＤＲ、及び２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７からなる群から選択される第３のアミノ酸配列または第３のＣＤＲを含むものとする。ゆえに、一部の実施形態では、重鎖のＣＤＲは、本明細書に提供するものの変異体ではない。

【0123】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、もしくは配列番号１２３の配列を含むＶ_Ｈ鎖、またはその変異体を含む。

【0124】

一部の実施形態では、軽鎖タンパク質を提供し、配列は、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、または配列番号１２４に対して、少なくとも、または約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である、ただし、配列は、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８からなる群から選択される第１のアミノ酸配列または第１のＣＤＲ、２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９からなる群から選択される第２のアミノ酸配列または第２のＣＤＲ、及び２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４からなる群から選択される第３のアミノ酸配列または第３のＣＤＲを含むものとする。ゆえに、一部の実施形態では、重鎖のＣＤＲは、本明細書に提供するものの変異体ではない。

【0125】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、もしくは配列番号１２４の配列を含むＶ_Ｌ鎖、またはその変異体を含む。

【0126】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号２及び配列番号３、配列番号４及び配列番号５、配列番号６及び配列番号７、配列番号８及び配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３、配列番号１４及び配列番号１５、配列番号１６及び配列番号１７、配列番号１８及び配列番号１９、配列番号２０及び配列番号２１、配列番号１０３及び配列番号１０４、配列番号１０５及び配列番号１０６、配列番号１０７及び配列番号１０８、配列番号１０９及び配列番号１１０、配列番号１１１及び配列番号１１２、配列番号１１３及び配列番号１１４、配列番号１１５及び配列番号１１６、配列番号１１７及び配列番号１１８、配列番号１１９及び配列番号１２０、配列番号１２１及び配列番号１２２、または配列番号１２３及び配列番号１２３の配列を含むＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ鎖を含む。

【0127】

一部の実施形態では、配列は、本明細書に提供するＶ_Ｈ、Ｖ_Ｌ、及び／またはＣＤＲ配列を含む、本明細書に提供する配列に対して、少なくとも８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％相同または同一である。配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の置換、欠失、または挿入を有する場合、変異体であることもできる。一部の実施形態では、置換（突然変異）は、保存的置換である。

【0128】

一部の実施形態では、ペプチドまたは抗体のＣＤＲは、以下の通りである：

【表4-1】

【表4-2】

【0129】

一部の実施形態では、ペプチドまたは抗体のＣＤＲは、以下の通りである：

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【0130】

一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ鎖は、本明細書に提供する表または以下：ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号１３９）、ＹＳＳＡＳＳＴＹ（配列番号１４０）、ＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、ＧＦＤＦＳＳＹ（配列番号１４１）、ＧＳＴＧＳＳ（配列番号１４２）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、ＧＦＳＩＳＳＹ（配列番号１４３）、ＹＳＧＳＲ（配列番号１４４）、ＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４５）、ＤＳＧＳＴ（配列番号１４６）、ＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、ＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧ（配列番号３２）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧ（配列番号３８）、ＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧ（配列番号４４）、ＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、ＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡ（配列番号４６）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＡ（配列番号４８）、ＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＡ（配列番号４９）、ＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、ＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶ（配列番号５３）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、ＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号５５）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６１）、ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６３）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、ＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、ＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＶ（配列番号６６）、ＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＡ（配列番号６７）、ＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、ＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号１２６）、ＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、ＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、ＳＹＧＭＳ（配列番号７１）、ＧＩＧＳＳＧＩＹＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７２）、ＳＰＧＤＳＤＷＣＧＷＡＧＹＧＩＹＳＣＲＶＡＧＦＩＤＡ（配列番号７３）、ＧＹＡＭＳ（配列番号７６）、ＧＩＹＳＳＧＳＹＴＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７７）、ＧＴＧＹＣＤＷＳＧＷＣＹＳＧＡＡＮＩＤＡ（配列番号７８）、ＳＹＤＭＧ（配列番号８０）、ＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡＰＡＶＫＧ（配列番号８１）、ＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧＰＡＶＫＧ（配列番号８６）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、ＳＹＴＭＱ（配列番号９０）、ＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧＡＡＶＱＧ（配列番号９１）、ＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、ＳＹＳＭＦ（配列番号９５）、ＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧＳＡＶＫＧ（配列番号９６）、ＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０２）、もしくはＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）からなる群から選択される１つまたは複数のＣＤＲを含む。

【0131】

一部の実施形態では、Ｖ_Ｈ鎖は、
１Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号１３９）、ＹＳＳＡＳＳＴＹ（配列番号１４０）、及びＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、または
２Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹ（配列番号１４１）、ＧＳＴＧＳＳ（配列番号１４２）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
３Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹ（配列番号１４３）、ＹＳＧＳＲ（配列番号１４４）、及びＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、または
４Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４５）、ＤＳＧＳＴ（配列番号１４６）、及びＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、または
５Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、及びＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、または
６Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧ（配列番号３２）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
７Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧ（配列番号３８）、及びＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、または
８Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧ（配列番号４４）、及びＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、または
９Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、及びＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、または
１０Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡ（配列番号４６）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１１Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＡ（配列番号４８）、及びＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、または
１２Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＡ（配列番号４９）、及びＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、または
１３Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶ（配列番号５３）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１４Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号５５）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１５Ｈ．ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
１６Ｈ．ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６１）、または
１７Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６３）、または
１８Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、または
１９Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＶ（配列番号６６）、または
２０Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＡ（配列番号６７）、または
２１Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、または
２２Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号１２６）、または
２３Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、または
２４Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、または
２５Ｈ．ＳＹＧＭＳ（配列番号７１）、ＧＩＧＳＳＧＩＹＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７２）、及びＳＰＧＤＳＤＷＣＧＷＡＧＹＧＩＹＳＣＲＶＡＧＦＩＤＡ（配列番号７３）、または
２６Ｈ．ＧＹＡＭＳ（配列番号７６）、ＧＩＹＳＳＧＳＹＴＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７７）、及びＧＴＧＹＣＤＷＳＧＷＣＹＳＧＡＡＮＩＤＡ（配列番号７８）、または
２７Ｈ．ＳＹＤＭＧ（配列番号８０）、ＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡＰＡＶＫＧ（配列番号８１）、及びＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、または
２８Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧＰＡＶＫＧ（配列番号８６）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
２９Ｈ．ＳＹＴＭＱ（配列番号９０）、ＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧＡＡＶＱＧ（配列番号９１）、及びＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、または
３０Ｈ．ＳＹＳＭＦ（配列番号９５）、ＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧＳＡＶＫＧ（配列番号９６）、及びＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、または
３１Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
３２Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０２）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）のＣＤＲを含む。

【0132】

一部の実施形態では、抗体は、以下の配列を含むＶ_Ｌ鎖を含む：

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

一部の実施形態では、ＶＬは、以下の配列を含む：

【表7】

【0133】

Ｖ_Ｌ配列は、それぞれが参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２０年２月１３日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０１８０２６及び／または２０２０年２月１３日に出願された米国出願第１６／７８９，６２６号に提供されるようなＶ_Ｌ配列、ＣＤＲ、ＣＤＲセットもしくはＦＷセット、またはその任意の組み合わせを含むことができる。

【0134】

一部の実施形態では、本明細書に提供するような、Ｖ_Ｈ鎖のいずれか、または１つもしくは複数の（例えば３つの）ＣＤＲを含むＶ_Ｈ鎖を、本明細書に提供するＶ_Ｌ鎖のいずれかと組み合わせることができる。本明細書で実証するように、Ｖ_Ｌ鎖は入れ替えることができ、抗体は依然としてクローディン６に結合することができる。一部の実施形態では、Ｖ_Ｈは、Ｆ１０－ＶＬ、２．Ｆ１０ｈ－ＶＬ、３．Ｂ９－ＶＬ、またはＢ９ｈ－ＶＬのうちの１つと組み合わされる。

【0135】

一部の実施形態では、配列は、ＶＨ、ＶＬ、及びＣＤＲ配列を含む、本明細書に提供する配列に対して、少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％相同または同一である。一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ鎖は、ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、ＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、ＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、ＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、ＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００），ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、ＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、ＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、ＧＳＮＤＡＳＴＮＡＧＩ（配列番号７０）、ＳＧＧＹＮＧＨＹＧ（配列番号７４）、ＧＧＹＤＳＳＡＧＩ（配列番号７５）、ＳＧＧＳＧＳＹＧＹＹＧ、またはＧＳＥＤＳＳＳＧＡＧＩ（配列番号７９）からなる群から選択される１つまたは複数のＣＤＲを含む。

【0136】

一部の実施形態では、Ｖ_Ｌ鎖は、
１Ｌ．ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、及びＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、または
２Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、または
３Ｌ．ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、または
４Ｌ．ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、及びＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、または
５Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、及びＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、または
６Ｌ．ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、または
７Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、または
８Ｌ．ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、及びＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、または
９Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、及びＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、または
１０Ｌ．ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、または
１１Ｌ．ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、または
１２Ｌ．ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、及びＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、または
１３Ｌ．ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、または
１４Ｌ．ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、
１５Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１６Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１７Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１８Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１９Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２０Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２１Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２２Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２３Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２４Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＮＤＡＳＴＮＡＧＩ（配列番号７０）、または
２５Ｌ．ＳＧＧＹＮＧＨＹＧ（配列番号７４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＧＹＤＳＳＡＧＩ（配列番号７５）、または
２６Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧＹＹＧ、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＥＤＳＳＳＧＡＧＩ（配列番号７９）、または
２７Ｌ．ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、及びＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、または
２８Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、または
２９Ｌ．ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、または
３０Ｌ．ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、及びＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、または
３１Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
３２Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）のＣＤＲを含む。

【0137】

一部の実施形態では、抗体は、１Ｈ及び１Ｌ、１Ｈ及び２Ｌ、１Ｈ及び３Ｌ、１Ｈ及び４Ｌ、１Ｈ及び５Ｌ、１Ｈ及び６Ｌ、１Ｈ及び７Ｌ、１Ｈ及び８Ｌ、１Ｈ及び９Ｌ、１Ｈ及び１０Ｌ、１Ｈ及び１１Ｌ、１Ｈ及び１２Ｌ、１Ｈ及び１３Ｌ、１Ｈ及び１４Ｌ、１Ｈ及び１５Ｌ、１Ｈ及び１６Ｌ、１Ｈ及び１７Ｌ、１Ｈ及び１８Ｌ、１Ｈ及び１９Ｌ、１Ｈ及び２０Ｌ、１Ｈ及び２１Ｌ、１Ｈ及び２２Ｌ、１Ｈ及び２３Ｌ、１Ｈ及び２４Ｌ、１Ｈ及び２５Ｌ、１Ｈ及び２６Ｌ、１Ｈ及び２７Ｌ、１Ｈ及び２８Ｌ、１Ｈ及び２９Ｌ、１Ｈ及び３０Ｌ、１Ｈ及び３１Ｌ、１Ｈ及び３２Ｌ、２Ｈ及び１Ｌ、２Ｈ及び２Ｌ、２Ｈ及び３Ｌ、２Ｈ及び４Ｌ、２Ｈ及び５Ｌ、２Ｈ及び６Ｌ、２Ｈ及び７Ｌ、２Ｈ及び８Ｌ、２Ｈ及び９Ｌ、２Ｈ及び１０Ｌ、２Ｈ及び１１Ｌ、２Ｈ及び１２Ｌ、２Ｈ及び１３Ｌ、２Ｈ及び１４Ｌ、２Ｈ及び１５Ｌ、２Ｈ及び１６Ｌ、２Ｈ及び１７Ｌ、２Ｈ及び１８Ｌ、２Ｈ及び１９Ｌ、２Ｈ及び２０Ｌ、２Ｈ及び２１Ｌ、２Ｈ及び２２Ｌ、２Ｈ及び２３Ｌ、２Ｈ及び２４Ｌ、２Ｈ及び２５Ｌ、２Ｈ及び２６Ｌ、２Ｈ及び２７Ｌ、２Ｈ及び２８Ｌ、２Ｈ及び２９Ｌ、２Ｈ及び３０Ｌ、２Ｈ及び３１Ｌ、２Ｈ及び３２Ｌ、３Ｈ及び１Ｌ、３Ｈ及び２Ｌ、３Ｈ及び３Ｌ、３Ｈ及び４Ｌ、３Ｈ及び５Ｌ、３Ｈ及び６Ｌ、３Ｈ及び７Ｌ、３Ｈ及び８Ｌ、３Ｈ及び９Ｌ、３Ｈ及び１０Ｌ、３Ｈ及び１１Ｌ、３Ｈ及び１２Ｌ、３Ｈ及び１３Ｌ、３Ｈ及び１４Ｌ、３Ｈ及び１５Ｌ、３Ｈ及び１６Ｌ、３Ｈ及び１７Ｌ、３Ｈ及び１８Ｌ、３Ｈ及び１９Ｌ、３Ｈ及び２０Ｌ、３Ｈ及び２１Ｌ、３Ｈ及び２２Ｌ、３Ｈ及び２３Ｌ、３Ｈ及び２４Ｌ、３Ｈ及び２５Ｌ、３Ｈ及び２６Ｌ、３Ｈ及び２７Ｌ、３Ｈ及び２８Ｌ、３Ｈ及び２９Ｌ、３Ｈ及び３０Ｌ、３Ｈ及び３１Ｌ、３Ｈ及び３２Ｌ、４Ｈ及び１Ｌ、４Ｈ及び２Ｌ、４Ｈ及び３Ｌ、４Ｈ及び４Ｌ、４Ｈ及び５Ｌ、４Ｈ及び６Ｌ、４Ｈ及び７Ｌ、４Ｈ及び８Ｌ、４Ｈ及び９Ｌ、４Ｈ及び１０Ｌ、４Ｈ及び１１Ｌ、４Ｈ及び１２Ｌ、４Ｈ及び１３Ｌ、４Ｈ及び１４Ｌ、４Ｈ及び１５Ｌ、４Ｈ及び１６Ｌ、４Ｈ及び１７Ｌ、４Ｈ及び１８Ｌ、４Ｈ及び１９Ｌ、４Ｈ及び２０Ｌ、４Ｈ及び２１Ｌ、４Ｈ及び２２Ｌ、４Ｈ及び２３Ｌ、４Ｈ及び２４Ｌ、４Ｈ及び２５Ｌ、４Ｈ及び２６Ｌ、４Ｈ及び２７Ｌ、４Ｈ及び２８Ｌ、４Ｈ及び２９Ｌ、４Ｈ及び３０Ｌ、４Ｈ及び３１Ｌ、４Ｈ及び３２Ｌ、５Ｈ及び１Ｌ、５Ｈ及び２Ｌ、５Ｈ及び３Ｌ、５Ｈ及び４Ｌ、５Ｈ及び５Ｌ、５Ｈ及び６Ｌ、５Ｈ及び７Ｌ、５Ｈ及び８Ｌ、５Ｈ及び９Ｌ、５Ｈ及び１０Ｌ、５Ｈ及び１１Ｌ、５Ｈ及び１２Ｌ、５Ｈ及び１３Ｌ、５Ｈ及び１４Ｌ、５Ｈ及び１５Ｌ、５Ｈ及び１６Ｌ、５Ｈ及び１７Ｌ、５Ｈ及び１８Ｌ、５Ｈ及び１９Ｌ、５Ｈ及び２０Ｌ、５Ｈ及び２１Ｌ、５Ｈ及び２２Ｌ、５Ｈ及び２３Ｌ、５Ｈ及び２４Ｌ、５Ｈ及び２５Ｌ、５Ｈ及び２６Ｌ、５Ｈ及び２７Ｌ、５Ｈ及び２８Ｌ、５Ｈ及び２９Ｌ、５Ｈ及び３０Ｌ、５Ｈ及び３１Ｌ、５Ｈ及び３２Ｌ、６Ｈ及び１Ｌ、６Ｈ及び２Ｌ、６Ｈ及び３Ｌ、６Ｈ及び４Ｌ、６Ｈ及び５Ｌ、６Ｈ及び６Ｌ、６Ｈ及び７Ｌ、６Ｈ及び８Ｌ、６Ｈ及び９Ｌ、６Ｈ及び１０Ｌ、６Ｈ及び１１Ｌ、６Ｈ及び１２Ｌ、６Ｈ及び１３Ｌ、６Ｈ及び１４Ｌ、６Ｈ及び１５Ｌ、６Ｈ及び１６Ｌ、６Ｈ及び１７Ｌ、６Ｈ及び１８Ｌ、６Ｈ及び１９Ｌ、６Ｈ及び２０Ｌ、６Ｈ及び２１Ｌ、６Ｈ及び２２Ｌ、６Ｈ及び２３Ｌ、６Ｈ及び２４Ｌ、６Ｈ及び２５Ｌ、６Ｈ及び２６Ｌ、６Ｈ及び２７Ｌ、６Ｈ及び２８Ｌ、６Ｈ及び２９Ｌ、６Ｈ及び３０Ｌ、６Ｈ及び３１Ｌ、６Ｈ及び３２Ｌ、７Ｈ及び１Ｌ、７Ｈ及び２Ｌ、７Ｈ及び３Ｌ、７Ｈ及び４Ｌ、７Ｈ及び５Ｌ、７Ｈ及び６Ｌ、７Ｈ及び７Ｌ、７Ｈ及び８Ｌ、７Ｈ及び９Ｌ、７Ｈ及び１０Ｌ、７Ｈ及び１１Ｌ、７Ｈ及び１２Ｌ、７Ｈ及び１３Ｌ、７Ｈ及び１４Ｌ、７Ｈ及び１５Ｌ、７Ｈ及び１６Ｌ、７Ｈ及び１７Ｌ、７Ｈ及び１８Ｌ、７Ｈ及び１９Ｌ、７Ｈ及び２０Ｌ、７Ｈ及び２１Ｌ、７Ｈ及び２２Ｌ、７Ｈ及び２３Ｌ、７Ｈ及び２４Ｌ、７Ｈ及び２５Ｌ、７Ｈ及び２６Ｌ、７Ｈ及び２７Ｌ、７Ｈ及び２８Ｌ、７Ｈ及び２９Ｌ、７Ｈ及び３０Ｌ、７Ｈ及び３１Ｌ、７Ｈ及び３２Ｌ、８Ｈ及び１Ｌ、８Ｈ及び２Ｌ、８Ｈ及び３Ｌ、８Ｈ及び４Ｌ、８Ｈ及び５Ｌ、８Ｈ及び６Ｌ、８Ｈ及び７Ｌ、８Ｈ及び８Ｌ、８Ｈ及び９Ｌ、８Ｈ及び１０Ｌ、８Ｈ及び１１Ｌ、８Ｈ及び１２Ｌ、８Ｈ及び１３Ｌ、８Ｈ及び１４Ｌ、８Ｈ及び１５Ｌ、８Ｈ及び１６Ｌ、８Ｈ及び１７Ｌ、８Ｈ及び１８Ｌ、８Ｈ及び１９Ｌ、８Ｈ及び２０Ｌ、８Ｈ及び２１Ｌ、８Ｈ及び２２Ｌ、８Ｈ及び２３Ｌ、８Ｈ及び２４Ｌ、８Ｈ及び２５Ｌ、８Ｈ及び２６Ｌ、８Ｈ及び２７Ｌ、８Ｈ及び２８Ｌ、８Ｈ及び２９Ｌ、８Ｈ及び３０Ｌ、８Ｈ及び３１Ｌ、８Ｈ及び３２Ｌ、９Ｈ及び１Ｌ、９Ｈ及び２Ｌ、９Ｈ及び３Ｌ、９Ｈ及び４Ｌ、９Ｈ及び５Ｌ、９Ｈ及び６Ｌ、９Ｈ及び７Ｌ、９Ｈ及び８Ｌ、９Ｈ及び９Ｌ、９Ｈ及び１０Ｌ、９Ｈ及び１１Ｌ、９Ｈ及び１２Ｌ、９Ｈ及び１３Ｌ、９Ｈ及び１４Ｌ、９Ｈ及び１５Ｌ、９Ｈ及び１６Ｌ、９Ｈ及び１７Ｌ、９Ｈ及び１８Ｌ、９Ｈ及び１９Ｌ、９Ｈ及び２０Ｌ、９Ｈ及び２１Ｌ、９Ｈ及び２２Ｌ、９Ｈ及び２３Ｌ、９Ｈ及び２４Ｌ、９Ｈ及び２５Ｌ、９Ｈ及び２６Ｌ、９Ｈ及び２７Ｌ、９Ｈ及び２８Ｌ、９Ｈ及び２９Ｌ、９Ｈ及び３０Ｌ、９Ｈ及び３１Ｌ、９Ｈ及び３２Ｌ、１０Ｈ及び１Ｌ、１０Ｈ及び２Ｌ、１０Ｈ及び３Ｌ、１０Ｈ及び４Ｌ、１０Ｈ及び５Ｌ、１０Ｈ及び６Ｌ、１０Ｈ及び７Ｌ、１０Ｈ及び８Ｌ、１０Ｈ及び９Ｌ、１０Ｈ及び１０Ｌ、１０Ｈ及び１１Ｌ、１０Ｈ及び１２Ｌ、１０Ｈ及び１３Ｌ、１０Ｈ及び１４Ｌ、１０Ｈ及び１５Ｌ、１０Ｈ及び１６Ｌ、１０Ｈ及び１７Ｌ、１０Ｈ及び１８Ｌ、１０Ｈ及び１９Ｌ、１０Ｈ及び２０Ｌ、１０Ｈ及び２１Ｌ、１０Ｈ及び２２Ｌ、１０Ｈ及び２３Ｌ、１０Ｈ及び２４Ｌ、１０Ｈ及び２５Ｌ、１０Ｈ及び２６Ｌ、１０Ｈ及び２７Ｌ、１０Ｈ及び２８Ｌ、１０Ｈ及び２９Ｌ、１０Ｈ及び３０Ｌ、１０Ｈ及び３１Ｌ、１０Ｈ及び３２Ｌ、１１Ｈ及び１Ｌ、１１Ｈ及び２Ｌ、１１Ｈ及び３Ｌ、１１Ｈ及び４Ｌ、１１Ｈ及び５Ｌ、１１Ｈ及び６Ｌ、１１Ｈ及び７Ｌ、１１Ｈ及び８Ｌ、１１Ｈ及び９Ｌ、１１Ｈ及び１０Ｌ、１１Ｈ及び１１Ｌ、１１Ｈ及び１２Ｌ、１１Ｈ及び１３Ｌ、１１Ｈ及び１４Ｌ、１１Ｈ及び１５Ｌ、１１Ｈ及び１６Ｌ、１１Ｈ及び１７Ｌ、１１Ｈ及び１８Ｌ、１１Ｈ及び１９Ｌ、１１Ｈ及び２０Ｌ、１１Ｈ及び２１Ｌ、１１Ｈ及び２２Ｌ、１１Ｈ及び２３Ｌ、１１Ｈ及び２４Ｌ、１１Ｈ及び２５Ｌ、１１Ｈ及び２６Ｌ、１１Ｈ及び２７Ｌ、１１Ｈ及び２８Ｌ、１１Ｈ及び２９Ｌ、１１Ｈ及び３０Ｌ、１１Ｈ及び３１Ｌ、１１Ｈ及び３２Ｌ、１２Ｈ及び１Ｌ、１２Ｈ及び２Ｌ、１２Ｈ及び３Ｌ、１２Ｈ及び４Ｌ、１２Ｈ及び５Ｌ、１２Ｈ及び６Ｌ、１２Ｈ及び７Ｌ、１２Ｈ及び８Ｌ、１２Ｈ及び９Ｌ、１２Ｈ及び１０Ｌ、１２Ｈ及び１１Ｌ、１２Ｈ及び１２Ｌ、１２Ｈ及び１３Ｌ、１２Ｈ及び１４Ｌ、１２Ｈ及び１５Ｌ、１２Ｈ及び１６Ｌ、１２Ｈ及び１７Ｌ、１２Ｈ及び１８Ｌ、１２Ｈ及び１９Ｌ、１２Ｈ及び２０Ｌ、１２Ｈ及び２１Ｌ、１２Ｈ及び２２Ｌ、１２Ｈ及び２３Ｌ、１２Ｈ及び２４Ｌ、１２Ｈ及び２５Ｌ、１２Ｈ及び２６Ｌ、１２Ｈ及び２７Ｌ、１２Ｈ及び２８Ｌ、１２Ｈ及び２９Ｌ、１２Ｈ及び３０Ｌ、１２Ｈ及び３１Ｌ、１２Ｈ及び３２Ｌ、１３Ｈ及び１Ｌ、１３Ｈ及び２Ｌ、１３Ｈ及び３Ｌ、１３Ｈ及び４Ｌ、１３Ｈ及び５Ｌ、１３Ｈ及び６Ｌ、１３Ｈ及び７Ｌ、１３Ｈ及び８Ｌ、１３Ｈ及び９Ｌ、１３Ｈ及び１０Ｌ、１３Ｈ及び１１Ｌ、１３Ｈ及び１２Ｌ、１３Ｈ及び１３Ｌ、１３Ｈ及び１４Ｌ、１３Ｈ及び１５Ｌ、１３Ｈ及び１６Ｌ、１３Ｈ及び１７Ｌ、１３Ｈ及び１８Ｌ、１３Ｈ及び１９Ｌ、１３Ｈ及び２０Ｌ、１３Ｈ及び２１Ｌ、１３Ｈ及び２２Ｌ、１３Ｈ及び２３Ｌ、１３Ｈ及び２４Ｌ、１３Ｈ及び２５Ｌ、１３Ｈ及び２６Ｌ、１３Ｈ及び２７Ｌ、１３Ｈ及び２８Ｌ、１３Ｈ及び２９Ｌ、１３Ｈ及び３０Ｌ、１３Ｈ及び３１Ｌ、１３Ｈ及び３２Ｌ、１４Ｈ及び１Ｌ、１４Ｈ及び２Ｌ、１４Ｈ及び３Ｌ、１４Ｈ及び４Ｌ、１４Ｈ及び５Ｌ、１４Ｈ及び６Ｌ、１４Ｈ及び７Ｌ、１４Ｈ及び８Ｌ、１４Ｈ及び９Ｌ、１４Ｈ及び１０Ｌ、１４Ｈ及び１１Ｌ、１４Ｈ及び１２Ｌ、１４Ｈ及び１３Ｌ、１４Ｈ及び１４Ｌ、１４Ｈ及び１５Ｌ、１４Ｈ及び１６Ｌ、１４Ｈ及び１７Ｌ、１４Ｈ及び１８Ｌ、１４Ｈ及び１９Ｌ、１４Ｈ及び２０Ｌ、１４Ｈ及び２１Ｌ、１４Ｈ及び２２Ｌ、１４Ｈ及び２３Ｌ、１４Ｈ及び２４Ｌ、１４Ｈ及び２５Ｌ、１４Ｈ及び２６Ｌ、１４Ｈ及び２７Ｌ、１４Ｈ及び２８Ｌ、１４Ｈ及び２９Ｌ、１４Ｈ及び３０Ｌ、１４Ｈ及び３１Ｌ、１４Ｈ及び３２Ｌ、１５Ｈ及び１Ｌ、１５Ｈ及び２Ｌ、１５Ｈ及び３Ｌ、１５Ｈ及び４Ｌ、１５Ｈ及び５Ｌ、１５Ｈ及び６Ｌ、１５Ｈ及び７Ｌ、１５Ｈ及び８Ｌ、１５Ｈ及び９Ｌ、１５Ｈ及び１０Ｌ、１５Ｈ及び１１Ｌ、１５Ｈ及び１２Ｌ、１５Ｈ及び１３Ｌ、１５Ｈ及び１４Ｌ、１５Ｈ及び１５Ｌ、１５Ｈ及び１６Ｌ、１５Ｈ及び１７Ｌ、１５Ｈ及び１８Ｌ、１５Ｈ及び１９Ｌ、１５Ｈ及び２０Ｌ、１５Ｈ及び２１Ｌ、１５Ｈ及び２２Ｌ、１５Ｈ及び２３Ｌ、１５Ｈ及び２４Ｌ、１５Ｈ及び２５Ｌ、１５Ｈ及び２６Ｌ、１５Ｈ及び２７Ｌ、１５Ｈ及び２８Ｌ、１５Ｈ及び２９Ｌ、１５Ｈ及び３０Ｌ、１５Ｈ及び３１Ｌ、１５Ｈ及び３２Ｌ、１６Ｈ及び１Ｌ、１６Ｈ及び２Ｌ、１６Ｈ及び３Ｌ、１６Ｈ及び４Ｌ、１６Ｈ及び５Ｌ、１６Ｈ及び６Ｌ、１６Ｈ及び７Ｌ、１６Ｈ及び８Ｌ、１６Ｈ及び９Ｌ、１６Ｈ及び１０Ｌ、１６Ｈ及び１１Ｌ、１６Ｈ及び１２Ｌ、１６Ｈ及び１３Ｌ、１６Ｈ及び１４Ｌ、１６Ｈ及び１５Ｌ、１６Ｈ及び１６Ｌ、１６Ｈ及び１７Ｌ、１６Ｈ及び１８Ｌ、１６Ｈ及び１９Ｌ、１６Ｈ及び２０Ｌ、１６Ｈ及び２１Ｌ、１６Ｈ及び２２Ｌ、１６Ｈ及び２３Ｌ、１６Ｈ及び２４Ｌ、１６Ｈ及び２５Ｌ、１６Ｈ及び２６Ｌ、１６Ｈ及び２７Ｌ、１６Ｈ及び２８Ｌ、１６Ｈ及び２９Ｌ、１６Ｈ及び３０Ｌ、１６Ｈ及び３１Ｌ、１６Ｈ及び３２Ｌ、１７Ｈ及び１Ｌ、１７Ｈ及び２Ｌ、１７Ｈ及び３Ｌ、１７Ｈ及び４Ｌ、１７Ｈ及び５Ｌ、１７Ｈ及び６Ｌ、１７Ｈ及び７Ｌ、１７Ｈ及び８Ｌ、１７Ｈ及び９Ｌ、１７Ｈ及び１０Ｌ、１７Ｈ及び１１Ｌ、１７Ｈ及び１２Ｌ、１７Ｈ及び１３Ｌ、１７Ｈ及び１４Ｌ、１７Ｈ及び１５Ｌ、１７Ｈ及び１６Ｌ、１７Ｈ及び１７Ｌ、１７Ｈ及び１８Ｌ、１７Ｈ及び１９Ｌ、１７Ｈ及び２０Ｌ、１７Ｈ及び２１Ｌ、１７Ｈ及び２２Ｌ、１７Ｈ及び２３Ｌ、１７Ｈ及び２４Ｌ、１７Ｈ及び２５Ｌ、１７Ｈ及び２６Ｌ、１７Ｈ及び２７Ｌ、１７Ｈ及び２８Ｌ、１７Ｈ及び２９Ｌ、１７Ｈ及び３０Ｌ、１７Ｈ及び３１Ｌ、１７Ｈ及び３２Ｌ、１８Ｈ及び１Ｌ、１８Ｈ及び２Ｌ、１８Ｈ及び３Ｌ、１８Ｈ及び４Ｌ、１８Ｈ及び５Ｌ、１８Ｈ及び６Ｌ、１８Ｈ及び７Ｌ、１８Ｈ及び８Ｌ、１８Ｈ及び９Ｌ、１８Ｈ及び１０Ｌ、１８Ｈ及び１１Ｌ、１８Ｈ及び１２Ｌ、１８Ｈ及び１３Ｌ、１８Ｈ及び１４Ｌ、１８Ｈ及び１５Ｌ、１８Ｈ及び１６Ｌ、１８Ｈ及び１７Ｌ、１８Ｈ及び１８Ｌ、１８Ｈ及び１９Ｌ、１８Ｈ及び２０Ｌ、１８Ｈ及び２１Ｌ、１８Ｈ及び２２Ｌ、１８Ｈ及び２３Ｌ、１８Ｈ及び２４Ｌ、１８Ｈ及び２５Ｌ、１８Ｈ及び２６Ｌ、１８Ｈ及び２７Ｌ、１８Ｈ及び２８Ｌ、１８Ｈ及び２９Ｌ、１８Ｈ及び３０Ｌ、１８Ｈ及び３１Ｌ、１８Ｈ及び３２Ｌ、１９Ｈ及び１Ｌ、１９Ｈ及び２Ｌ、１９Ｈ及び３Ｌ、１９Ｈ及び４Ｌ、１９Ｈ及び５Ｌ、１９Ｈ及び６Ｌ、１９Ｈ及び７Ｌ、１９Ｈ及び８Ｌ、１９Ｈ及び９Ｌ、１９Ｈ及び１０Ｌ、１９Ｈ及び１１Ｌ、１９Ｈ及び１２Ｌ、１９Ｈ及び１３Ｌ、１９Ｈ及び１４Ｌ、１９Ｈ及び１５Ｌ、１９Ｈ及び１６Ｌ、１９Ｈ及び１７Ｌ、１９Ｈ及び１８Ｌ、１９Ｈ及び１９Ｌ、１９Ｈ及び２０Ｌ、１９Ｈ及び２１Ｌ、１９Ｈ及び２２Ｌ、１９Ｈ及び２３Ｌ、１９Ｈ及び２４Ｌ、１９Ｈ及び２５Ｌ、１９Ｈ及び２６Ｌ、１９Ｈ及び２７Ｌ、１９Ｈ及び２８Ｌ、１９Ｈ及び２９Ｌ、１９Ｈ及び３０Ｌ、１９Ｈ及び３１Ｌ、１９Ｈ及び３２Ｌ、２０Ｈ及び１Ｌ、２０Ｈ及び２Ｌ、２０Ｈ及び３Ｌ、２０Ｈ及び４Ｌ、２０Ｈ及び５Ｌ、２０Ｈ及び６Ｌ、２０Ｈ及び７Ｌ、２０Ｈ及び８Ｌ、２０Ｈ及び９Ｌ、２０Ｈ及び１０Ｌ、２０Ｈ及び１１Ｌ、２０Ｈ

及び１２Ｌ、２０Ｈ及び１３Ｌ、２０Ｈ及び１４Ｌ、２０Ｈ及び１５Ｌ、２０Ｈ及び１６Ｌ、２０Ｈ及び１７Ｌ、２０Ｈ及び１８Ｌ、２０Ｈ及び１９Ｌ、２０Ｈ及び２０Ｌ、２０Ｈ及び２１Ｌ、２０Ｈ及び２２Ｌ、２０Ｈ及び２３Ｌ、２０Ｈ及び２４Ｌ、２０Ｈ及び２５Ｌ、２０Ｈ及び２６Ｌ、２０Ｈ及び２７Ｌ、２０Ｈ及び２８Ｌ、２０Ｈ及び２９Ｌ、２０Ｈ及び３０Ｌ、２０Ｈ及び３１Ｌ、２０Ｈ及び３２Ｌ、２１Ｈ及び１Ｌ、２１Ｈ及び２Ｌ、２１Ｈ及び３Ｌ、２１Ｈ及び４Ｌ、２１Ｈ及び５Ｌ、２１Ｈ及び６Ｌ、２１Ｈ及び７Ｌ、２１Ｈ及び８Ｌ、２１Ｈ及び９Ｌ、２１Ｈ及び１０Ｌ、２１Ｈ及び１１Ｌ、２１Ｈ及び１２Ｌ、２１Ｈ及び１３Ｌ、２１Ｈ及び１４Ｌ、２１Ｈ及び１５Ｌ、２１Ｈ及び１６Ｌ、２１Ｈ及び１７Ｌ、２１Ｈ及び１８Ｌ、２１Ｈ及び１９Ｌ、２１Ｈ及び２０Ｌ、２１Ｈ及び２１Ｌ、２１Ｈ及び２２Ｌ、２１Ｈ及び２３Ｌ、２１Ｈ及び２４Ｌ、２１Ｈ及び２５Ｌ、２１Ｈ及び２６Ｌ、２１Ｈ及び２７Ｌ、２１Ｈ及び２８Ｌ、２１Ｈ及び２９Ｌ、２１Ｈ及び３０Ｌ、２１Ｈ及び３１Ｌ、２１Ｈ及び３２Ｌ、２２Ｈ及び１Ｌ、２２Ｈ及び２Ｌ、２２Ｈ及び３Ｌ、２２Ｈ及び４Ｌ、２２Ｈ及び５Ｌ、２２Ｈ及び６Ｌ、２２Ｈ及び７Ｌ、２２Ｈ及び８Ｌ、２２Ｈ及び９Ｌ、２２Ｈ及び１０Ｌ、２２Ｈ及び１１Ｌ、２２Ｈ及び１２Ｌ、２２Ｈ及び１３Ｌ、２２Ｈ及び１４Ｌ、２２Ｈ及び１５Ｌ、２２Ｈ及び１６Ｌ、２２Ｈ及び１７Ｌ、２２Ｈ及び１８Ｌ、２２Ｈ及び１９Ｌ、２２Ｈ及び２０Ｌ、２２Ｈ及び２１Ｌ、２２Ｈ及び２２Ｌ、２２Ｈ及び２３Ｌ、２２Ｈ及び２４Ｌ、２２Ｈ及び２５Ｌ、２２Ｈ及び２６Ｌ、２２Ｈ及び２７Ｌ、２２Ｈ及び２８Ｌ、２２Ｈ及び２９Ｌ、２２Ｈ及び３０Ｌ、２２Ｈ及び３１Ｌ、２２Ｈ及び３２Ｌ、２３Ｈ及び１Ｌ、２３Ｈ及び２Ｌ、２３Ｈ及び３Ｌ、２３Ｈ及び４Ｌ、２３Ｈ及び５Ｌ、２３Ｈ及び６Ｌ、２３Ｈ及び７Ｌ、２３Ｈ及び８Ｌ、２３Ｈ及び９Ｌ、２３Ｈ及び１０Ｌ、２３Ｈ及び１１Ｌ、２３Ｈ及び１２Ｌ、２３Ｈ及び１３Ｌ、２３Ｈ及び１４Ｌ、２３Ｈ及び１５Ｌ、２３Ｈ及び１６Ｌ、２３Ｈ及び１７Ｌ、２３Ｈ及び１８Ｌ、２３Ｈ及び１９Ｌ、２３Ｈ及び２０Ｌ、２３Ｈ及び２１Ｌ、２３Ｈ及び２２Ｌ、２３Ｈ及び２３Ｌ、２３Ｈ及び２４Ｌ、２３Ｈ及び２５Ｌ、２３Ｈ及び２６Ｌ、２３Ｈ及び２７Ｌ、２３Ｈ及び２８Ｌ、２３Ｈ及び２９Ｌ、２３Ｈ及び３０Ｌ、２３Ｈ及び３１Ｌ、２３Ｈ及び３２Ｌ、２４Ｈ及び１Ｌ、２４Ｈ及び２Ｌ、２４Ｈ及び３Ｌ、２４Ｈ及び４Ｌ、２４Ｈ及び５Ｌ、２４Ｈ及び６Ｌ、２４Ｈ及び７Ｌ、２４Ｈ及び８Ｌ、２４Ｈ及び９Ｌ、２４Ｈ及び１０Ｌ、２４Ｈ及び１１Ｌ、２４Ｈ及び１２Ｌ、２４Ｈ及び１３Ｌ、２４Ｈ及び１４Ｌ、２４Ｈ及び１５Ｌ、２４Ｈ及び１６Ｌ、２４Ｈ及び１７Ｌ、２４Ｈ及び１８Ｌ、２４Ｈ及び１９Ｌ、２４Ｈ及び２０Ｌ、２４Ｈ及び２１Ｌ、２４Ｈ及び２２Ｌ、２４Ｈ及び２３Ｌ、２４Ｈ及び２４Ｌ、２４Ｈ及び２５Ｌ、２４Ｈ及び２６Ｌ、２４Ｈ及び２７Ｌ、２４Ｈ及び２８Ｌ、２４Ｈ及び２９Ｌ、２４Ｈ及び３０Ｌ、２４Ｈ及び３１Ｌ、２４Ｈ及び３２Ｌ、２５Ｈ及び１Ｌ、２５Ｈ及び２Ｌ、２５Ｈ及び３Ｌ、２５Ｈ及び４Ｌ、２５Ｈ及び５Ｌ、２５Ｈ及び６Ｌ、２５Ｈ及び７Ｌ、２５Ｈ及び８Ｌ、２５Ｈ及び９Ｌ、２５Ｈ及び１０Ｌ、２５Ｈ及び１１Ｌ、２５Ｈ及び１２Ｌ、２５Ｈ及び１３Ｌ、２５Ｈ及び１４Ｌ、２５Ｈ及び１５Ｌ、２５Ｈ及び１６Ｌ、２５Ｈ及び１７Ｌ、２５Ｈ及び１８Ｌ、２５Ｈ及び１９Ｌ、２５Ｈ及び２０Ｌ、２５Ｈ及び２１Ｌ、２５Ｈ及び２２Ｌ、２５Ｈ及び２３Ｌ、２５Ｈ及び２４Ｌ、２５Ｈ及び２５Ｌ、２５Ｈ及び２６Ｌ、２５Ｈ及び２７Ｌ、２５Ｈ及び２８Ｌ、２５Ｈ及び２９Ｌ、２５Ｈ及び３０Ｌ、２５Ｈ及び３１Ｌ、２５Ｈ及び３２Ｌ、２６Ｈ及び１Ｌ、２６Ｈ及び２Ｌ、２６Ｈ及び３Ｌ、２６Ｈ及び４Ｌ、２６Ｈ及び５Ｌ、２６Ｈ及び６Ｌ、２６Ｈ及び７Ｌ、２６Ｈ及び８Ｌ、２６Ｈ及び９Ｌ、２６Ｈ及び１０Ｌ、２６Ｈ及び１１Ｌ、２６Ｈ及び１２Ｌ、２６Ｈ及び１３Ｌ、２６Ｈ及び１４Ｌ、２６Ｈ及び１５Ｌ、２６Ｈ及び１６Ｌ、２６Ｈ及び１７Ｌ、２６Ｈ及び１８Ｌ、２６Ｈ及び１９Ｌ、２６Ｈ及び２０Ｌ、２６Ｈ及び２１Ｌ、２６Ｈ及び２２Ｌ、２６Ｈ及び２３Ｌ、２６Ｈ及び２４Ｌ、２６Ｈ及び２５Ｌ、２６Ｈ及び２６Ｌ、２６Ｈ及び２７Ｌ、２６Ｈ及び２８Ｌ、２６Ｈ及び２９Ｌ、２６Ｈ及び３０Ｌ、２６Ｈ及び３１Ｌ、２６Ｈ及び３２Ｌ、２７Ｈ及び１Ｌ、２７Ｈ及び２Ｌ、２７Ｈ及び３Ｌ、２７Ｈ及び４Ｌ、２７Ｈ及び５Ｌ、２７Ｈ及び６Ｌ、２７Ｈ及び７Ｌ、２７Ｈ及び８Ｌ、２７Ｈ及び９Ｌ、２７Ｈ及び１０Ｌ、２７Ｈ及び１１Ｌ、２７Ｈ及び１２Ｌ、２７Ｈ及び１３Ｌ、２７Ｈ及び１４Ｌ、２７Ｈ及び１５Ｌ、２７Ｈ及び１６Ｌ、２７Ｈ及び１７Ｌ、２７Ｈ及び１８Ｌ、２７Ｈ及び１９Ｌ、２７Ｈ及び２０Ｌ、２７Ｈ及び２１Ｌ、２７Ｈ及び２２Ｌ、２７Ｈ及び２３Ｌ、２７Ｈ及び２４Ｌ、２７Ｈ及び２５Ｌ、２７Ｈ及び２６Ｌ、２７Ｈ及び２７Ｌ、２７Ｈ及び２８Ｌ、２７Ｈ及び２９Ｌ、２７Ｈ及び３０Ｌ、２７Ｈ及び３１Ｌ、２７Ｈ及び３２Ｌ、２８Ｈ及び１Ｌ、２８Ｈ及び２Ｌ、２８Ｈ及び３Ｌ、２８Ｈ及び４Ｌ、２８Ｈ及び５Ｌ、２８Ｈ及び６Ｌ、２８Ｈ及び７Ｌ、２８Ｈ及び８Ｌ、２８Ｈ及び９Ｌ、２８Ｈ及び１０Ｌ、２８Ｈ及び１１Ｌ、２８Ｈ及び１２Ｌ、２８Ｈ及び１３Ｌ、２８Ｈ及び１４Ｌ、２８Ｈ及び１５Ｌ、２８Ｈ及び１６Ｌ、２８Ｈ及び１７Ｌ、２８Ｈ及び１８Ｌ、２８Ｈ及び１９Ｌ、２８Ｈ及び２０Ｌ、２８Ｈ及び２１Ｌ、２８Ｈ及び２２Ｌ、２８Ｈ及び２３Ｌ、２８Ｈ及び２４Ｌ、２８Ｈ及び２５Ｌ、２８Ｈ及び２６Ｌ、２８Ｈ及び２７Ｌ、２８Ｈ及び２８Ｌ、２８Ｈ及び２９Ｌ、２８Ｈ及び３０Ｌ、２８Ｈ及び３１Ｌ、２８Ｈ及び３２Ｌ、２９Ｈ及び１Ｌ、２９Ｈ及び２Ｌ、２９Ｈ及び３Ｌ、２９Ｈ及び４Ｌ、２９Ｈ及び５Ｌ、２９Ｈ及び６Ｌ、２９Ｈ及び７Ｌ、２９Ｈ及び８Ｌ、２９Ｈ及び９Ｌ、２９Ｈ及び１０Ｌ、２９Ｈ及び１１Ｌ、２９Ｈ及び１２Ｌ、２９Ｈ及び１３Ｌ、２９Ｈ及び１４Ｌ、２９Ｈ及び１５Ｌ、２９Ｈ及び１６Ｌ、２９Ｈ及び１７Ｌ、２９Ｈ及び１８Ｌ、２９Ｈ及び１９Ｌ、２９Ｈ及び２０Ｌ、２９Ｈ及び２１Ｌ、２９Ｈ及び２２Ｌ、２９Ｈ及び２３Ｌ、２９Ｈ及び２４Ｌ、２９Ｈ及び２５Ｌ、２９Ｈ及び２６Ｌ、２９Ｈ及び２７Ｌ、２９Ｈ及び２８Ｌ、２９Ｈ及び２９Ｌ、２９Ｈ及び３０Ｌ、２９Ｈ及び３１Ｌ、２９Ｈ及び３２Ｌ、３０Ｈ及び１Ｌ、３０Ｈ及び２Ｌ、３０Ｈ及び３Ｌ、３０Ｈ及び４Ｌ、３０Ｈ及び５Ｌ、３０Ｈ及び６Ｌ、３０Ｈ及び７Ｌ、３０Ｈ及び８Ｌ、３０Ｈ及び９Ｌ、３０Ｈ及び１０Ｌ、３０Ｈ及び１１Ｌ、３０Ｈ及び１２Ｌ、３０Ｈ及び１３Ｌ、３０Ｈ及び１４Ｌ、３０Ｈ及び１５Ｌ、３０Ｈ及び１６Ｌ、３０Ｈ及び１７Ｌ、３０Ｈ及び１８Ｌ、３０Ｈ及び１９Ｌ、３０Ｈ及び２０Ｌ、３０Ｈ及び２１Ｌ、３０Ｈ及び２２Ｌ、３０Ｈ及び２３Ｌ、３０Ｈ及び２４Ｌ、３０Ｈ及び２５Ｌ、３０Ｈ及び２６Ｌ、３０Ｈ及び２７Ｌ、３０Ｈ及び２８Ｌ、３０Ｈ及び２９Ｌ、３０Ｈ及び３０Ｌ、３０Ｈ及び３１Ｌ、３０Ｈ及び３２Ｌ、３１Ｈ及び１Ｌ、３１Ｈ及び２Ｌ、３１Ｈ及び３Ｌ、３１Ｈ及び４Ｌ、３１Ｈ及び５Ｌ、３１Ｈ及び６Ｌ、３１Ｈ及び７Ｌ、３１Ｈ及び８Ｌ、３１Ｈ及び９Ｌ、３１Ｈ及び１０Ｌ、３１Ｈ及び１１Ｌ、３１Ｈ及び１２Ｌ、３１Ｈ及び１３Ｌ、３１Ｈ及び１４Ｌ、３１Ｈ及び１５Ｌ、３１Ｈ及び１６Ｌ、３１Ｈ及び１７Ｌ、３１Ｈ及び１８Ｌ、３１Ｈ及び１９Ｌ、３１Ｈ及び２０Ｌ、３１Ｈ及び２１Ｌ、３１Ｈ及び２２Ｌ、３１Ｈ及び２３Ｌ、３１Ｈ及び２４Ｌ、３１Ｈ及び２５Ｌ、３１Ｈ及び２６Ｌ、３１Ｈ及び２７Ｌ、３１Ｈ及び２８Ｌ、３１Ｈ及び２９Ｌ、３１Ｈ及び３０Ｌ、３１Ｈ及び３１Ｌ、３１Ｈ及び３２Ｌ、３２Ｈ及び１Ｌ、３２Ｈ及び２Ｌ、３２Ｈ及び３Ｌ、３２Ｈ及び４Ｌ、３２Ｈ及び５Ｌ、３２Ｈ及び６Ｌ、３２Ｈ及び７Ｌ、３２Ｈ及び８Ｌ、３２Ｈ及び９Ｌ、３２Ｈ及び１０Ｌ、３２Ｈ及び１１Ｌ、３２Ｈ及び１２Ｌ、３２Ｈ及び１３Ｌ、３２Ｈ及び１４Ｌ、３２Ｈ及び１５Ｌ、３２Ｈ及び１６Ｌ、３２Ｈ及び１７Ｌ、３２Ｈ及び１８Ｌ、３２Ｈ及び１９Ｌ、３２Ｈ及び２０Ｌ、３２Ｈ及び２１Ｌ、３２Ｈ及び２２Ｌ、３２Ｈ及び２３Ｌ、３２Ｈ及び２４Ｌ、３２Ｈ及び２５Ｌ、３２Ｈ及び２６Ｌ、３２Ｈ及び２７Ｌ、３２Ｈ及び２８Ｌ、３２Ｈ及び２９Ｌ、３２Ｈ及び３０Ｌ、３２Ｈ及び３１Ｌ，または３２Ｈ及び３２ＬのＣＤＲを含む。

【0138】

一部の実施形態では、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、４Ｈ、５Ｈ、６Ｈ、７Ｈ、８Ｈ、９Ｈ、１０Ｈ、１１Ｈ、１２Ｈ、１３Ｈ、１４Ｈ、１５Ｈ、１６Ｈ、１７Ｈ、１８Ｈ、１９Ｈ、２０Ｈ、２１Ｈ、２２Ｈ、２３Ｈ、２４Ｈ、２５Ｈ、２６Ｈ、２７Ｈ、２８Ｈ、２９Ｈ、３０Ｈ、３１Ｈ、または３２ＨのＣＤＲを含むペプチドは、配列番号８２、配列番号８３、配列番号８４、配列番号８５、配列番号８６、配列番号８７、配列番号８８、配列番号８９、配列番号９０、またはその変異体を含むペプチドと組み合わされるまたは連結するまたは併せて発現される。一部の実施形態では、配列は、配列に対して、少なくとも、または約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。

【0139】

一部の実施形態では、抗体の単離された形態を含む抗体を提供し、抗体は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0140】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0141】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0142】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0143】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0144】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0145】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0146】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0147】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0148】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0149】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0150】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0151】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0152】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0153】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0154】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0155】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0156】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0157】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0158】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0159】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0160】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0161】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0162】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0163】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0164】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0165】

一部の実施形態では、本明細書に提供する重鎖可変領域またはタンパク質は、軽鎖可変領域に連結される。一部の実施形態では、リンカーは、ペプチドリンカー、例えば、限定されないが、ＧＱＳＳＲＳＳＧＧＧＧＳＳＧＧＧＧＳ（配列番号１３６）、（ＧＧＧＧＳ）_ｎ（配列番号１３７）、（ＧＧＧＧＡ）_ｎ（配列番号１３８）、またはその任意の組み合わせであり、各ｎは、独立して、１～５である。連結したペプチドフォーマットは、Ｖ_Ｈ－Ｚ－Ｖ_ＬまたはＶ_Ｌ－Ｚ－Ｖ_Ｈの式（式中、Ｚが、ペプチドリンカーである）によって表すことができる。一部の実施形態では、Ｚ ＧＱＳＳＲＳＳＧＧＧＧＳＳＧＧＧＧＳ（配列番号１３６）、（ＧＧＧＧＳ）_ｎ（配列番号１３７）、（ＧＧＧＧＡ）_ｎ（配列番号１３８）、またはその任意の組み合わせ、各ｎは、独立して、１～５である。

【0166】

一部の実施形態では、配列番号１２７～１３５に記載するような配列のうちのいずれか１つの配列を含む軽鎖可変領域。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ペプチド配列を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0167】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号２２を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0168】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号２８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0169】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号３４を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0170】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号４０を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0171】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号４７を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0172】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号５０を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0173】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号５８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0174】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号６４を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0175】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号５８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0176】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号６４を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0177】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号７４を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0178】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号５８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0179】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号８３を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0180】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号８７を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0181】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号９３を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0182】

一部の実施形態では、抗体、またはその単離された形態は、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列配列番号９８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0183】

一部の実施形態では、抗体、またはその抗原結合フラグメントを提供し、抗体、またはその抗原結合フラグメントは、（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、重鎖ＣＤＲ１配列は、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ２は、２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、重鎖ＣＤＲ３配列は、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、軽鎖ＣＤＲ１配列は、アミノ酸配列２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８を有し、軽鎖ＣＤＲ２配列は、２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、軽鎖ＣＤＲ３配列は、２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、もしくは９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する。

【0184】

一部の実施形態では、以下の実施形態を本明細書に提供する：

【0185】

１．抗体、またはその単離された形態であって、クローディン６に、１０ｎＭ未満の親和性で、ならびにクローディン９、クローディン３、及び／またはクローディン４よりも、少なくとも１００倍大きいＥＣ_５０で結合する、前記抗体、またはその単離された形態。

【0186】

２．前記抗体が、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態１に記載の抗体、またはその単離された形態。

【0187】

３．前記抗体が、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１３９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１４１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１４５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態１に記載の抗体、またはその単離された形態。

【0188】

４．前記抗体が、配列番号１２７～１３５に記載するような配列のいずれか１つの配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗体。

【0189】

５．前記抗体が、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗体。

【0190】

６．前記抗体が、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２２を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号３４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号７４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５に記載の抗体。

【0191】

７．前記抗体、またはその抗原結合フラグメントが、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに
（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態１に記載の抗体。

【0192】

８．前記抗体、またはその抗原結合フラグメントが、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号７４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２２を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号３４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態３に記載の、抗体、またはその抗原結合フラグメント。

【0193】

９．前記抗体が、モノクローナル抗体である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の抗体。

【0194】

１０．前記抗体が、ヒト化抗体である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の抗体。

【0195】

１１．前記抗体が、ニワトリ抗体である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の抗体。

【0196】

１２．前記抗体が、本明細書に提供するような配列を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の抗体。

【0197】

１３．前記抗体が、本明細書に提供するような配列ＣＤＲ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0198】

１４．前記抗体が、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、もしくは配列番号１２４、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、もしくは配列番号１３５のＶ_Ｌ配列、または前述のものの任意の変異体を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0199】

１５．前記抗体が、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、もしくは配列番号１３５のＶ_Ｌ配列、または前述のものの任意の変異体を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0200】

１６．前記抗体が、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、もしくは配列番号１３０のＶ_Ｌ配列、または前述のものの任意の変異体を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0201】

１７．前記抗体が、配列番号１２７または配列番号１２８のＶ_Ｌ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0202】

１８．前記抗体が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、もしくは配列番号１２３のＶ_Ｈ配列、またはその任意の変異体を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0203】

１９．前記抗体が、配列番号１０３のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0204】

２０．前記抗体が、配列番号１０５のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0205】

２１．前記抗体が、配列番号１０７のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0206】

２２．前記抗体が、配列番号１０９のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0207】

２３．前記抗体が、配列番号１１１のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0208】

２４．前記抗体が、配列番号１１３のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0209】

２５．前記抗体が、配列番号１１５のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0210】

２６．前記抗体が、配列番号１１７のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0211】

２７．前記抗体が、配列番号１１９のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0212】

２８．前記抗体が、配列番号１２１のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0213】

２９．前記抗体が、配列番号１２３のＶ_Ｈ配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0214】

３０．前記抗体が、ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号１３９）、ＹＳＳＡＳＳＴＹ（配列番号１４０）、ＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、ＧＦＤＦＳＳＹ（配列番号１４１）、ＧＳＴＧＳＳ（配列番号１４２）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、ＧＦＳＩＳＳＹ（配列番号１４３）、ＹＳＧＳＲ（配列番号１４４）、ＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４５）、ＤＳＧＳＴ（配列番号１４６）、ＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、ＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、ＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、ＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、ＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）の、または本明細書に別様に記載するようなＣＤＲを含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0215】

３１．前記抗体が、ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号１３９）、ＹＳＳＡＳＳＴＹ（配列番号１４０）、ＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、ＧＦＤＦＳＳＹ（配列番号１４１）、ＧＳＴＧＳＳ（配列番号１４２）、ＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、ＧＦＳＩＳＳＹ（配列番号１４３）、ＹＳＧＳＲ（配列番号１４４）、ＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４５）、ＤＳＧＳＴ（配列番号１４６）、ＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、ＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧ（配列番号３２）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧ（配列番号３８）、ＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧ（配列番号４４）、ＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、ＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡ（配列番号４６）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＡ（配列番号４８）、ＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＡ（配列番号４９）、ＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、ＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶ（配列番号５３）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、ＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号５５）、もしくはＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、ＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）の、または本明細書に別様に記載するようなＶ_Ｈ ＣＤＲを含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0216】

３２．前記抗体が、ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、ＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、ＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、ＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、ＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、ＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、ＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、ＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、ＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、もしくはＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）の、または本明細書で別様に記載するようなＶ_Ｌ ＣＤＲを含む、先行実施形態のいずれかに記載の単離された抗体。

【0217】

３３．前記Ｖ_Ｈ鎖のＣＤＲが、
１Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号１３９）、ＹＳＳＡＳＳＴＹ（配列番号１４０）、及びＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、または
２Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹ（配列番号１４１）、ＧＳＴＧＳＳ（配列番号１４２）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
３Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹ（配列番号１４３）、ＹＳＧＳＲ（配列番号１４４）、及びＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、または
４Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４５）、ＤＳＧＳＴ（配列番号１４６）、及びＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、または
５Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、及びＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、または
６Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧ（配列番号３２）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
７Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧ（配列番号３８）、及びＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、または
８Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧ（配列番号４４）、及びＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、または
９Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、及びＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、または
１０Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡ（配列番号４６）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１１Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＡ（配列番号４８）、及びＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、または
１２Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＡ（配列番号４９）、及びＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、または
１３Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶ（配列番号５３）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１４Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号５５）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１５Ｈ．ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
１６Ｈ．ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６１）、または
１７Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６３）、または
１８Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、または
１９Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＶ（配列番号６６）、または
２０Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＡ（配列番号６７）、または
２１Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、または
２２Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号１２６）、または
２３Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、または
２４Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、または
２５Ｈ．ＳＹＧＭＳ（配列番号７１）、ＧＩＧＳＳＧＩＹＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７２）、及びＳＰＧＤＳＤＷＣＧＷＡＧＹＧＩＹＳＣＲＶＡＧＦＩＤＡ（配列番号７３）、または
２６Ｈ．ＧＹＡＭＳ（配列番号７６）、ＧＩＹＳＳＧＳＹＴＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７７）、及びＧＴＧＹＣＤＷＳＧＷＣＹＳＧＡＡＮＩＤＡ（配列番号７８）、または
２７Ｈ．ＳＹＤＭＧ（配列番号８０）、ＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡＰＡＶＫＧ（配列番号８１）、及びＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、または
２８Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧＰＡＶＫＧ（配列番号８６）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
２９Ｈ．ＳＹＴＭＱ（配列番号９０）、ＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧＡＡＶＱＧ（配列番号９１）、及びＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、または
３０Ｈ．ＳＹＳＭＦ（配列番号９５）、ＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧＳＡＶＫＧ（配列番号９６）、及びＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、または
３１Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
３２Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０２）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0218】

３４．前記Ｖ_Ｌ鎖が、
１Ｌ．ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、及びＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、または
２Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、または
３Ｌ．ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、または
４Ｌ．ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、及びＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、または
５Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、及びＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、または
６Ｌ．ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、または
７Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、または
８Ｌ．ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、及びＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、または
９Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、及びＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、または
１０Ｌ．ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、または
１１Ｌ．ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、または
１２Ｌ．ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、及びＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、または
１３Ｌ．ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、または
１４Ｌ．ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、または
１５Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１６Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１７Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１８Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１９Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２０Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２１Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２２Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２３Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２４Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＮＤＡＳＴＮＡＧＩ（配列番号７０）、または
２５Ｌ．ＳＧＧＹＮＧＨＹＧ（配列番号７４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＧＹＤＳＳＡＧＩ（配列番号７５）、または
２６Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧＹＹＧ、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＥＤＳＳＳＧＡＧＩ（配列番号７９）、または
２７Ｌ．ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、及びＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、または
２８Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、または
２９Ｌ．ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、または
３０Ｌ．ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、及びＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、または
３１Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
３２Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）のＣＤＲを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0219】

３５．前記抗体が、１Ｈ及び１Ｌ、１Ｈ及び２Ｌ、１Ｈ及び３Ｌ、１Ｈ及び４Ｌ、１Ｈ及び５Ｌ、１Ｈ及び６Ｌ、１Ｈ及び７Ｌ、１Ｈ及び８Ｌ、１Ｈ及び９Ｌ、１Ｈ及び１０Ｌ、１Ｈ及び１１Ｌ、１Ｈ及び１２Ｌ、１Ｈ及び１３Ｌ、１Ｈ及び１４Ｌ、１Ｈ及び１５Ｌ、１Ｈ及び１６Ｌ、１Ｈ及び１７Ｌ、１Ｈ及び１８Ｌ、１Ｈ及び１９Ｌ、１Ｈ及び２０Ｌ、１Ｈ及び２１Ｌ、１Ｈ及び２２Ｌ、１Ｈ及び２３Ｌ、１Ｈ及び２４Ｌ、１Ｈ及び２５Ｌ、１Ｈ及び２６Ｌ、１Ｈ及び２７Ｌ、１Ｈ及び２８Ｌ、１Ｈ及び２９Ｌ、１Ｈ及び３０Ｌ、１Ｈ及び３１Ｌ、１Ｈ及び３２Ｌ、２Ｈ及び１Ｌ、２Ｈ及び２Ｌ、２Ｈ及び３Ｌ、２Ｈ及び４Ｌ、２Ｈ及び５Ｌ、２Ｈ及び６Ｌ、２Ｈ及び７Ｌ、２Ｈ及び８Ｌ、２Ｈ及び９Ｌ、２Ｈ及び１０Ｌ、２Ｈ及び１１Ｌ、２Ｈ及び１２Ｌ、２Ｈ及び１３Ｌ、２Ｈ及び１４Ｌ、２Ｈ及び１５Ｌ、２Ｈ及び１６Ｌ、２Ｈ及び１７Ｌ、２Ｈ及び１８Ｌ、２Ｈ及び１９Ｌ、２Ｈ及び２０Ｌ、２Ｈ及び２１Ｌ、２Ｈ及び２２Ｌ、２Ｈ及び２３Ｌ、２Ｈ及び２４Ｌ、２Ｈ及び２５Ｌ、２Ｈ及び２６Ｌ、２Ｈ及び２７Ｌ、２Ｈ及び２８Ｌ、２Ｈ及び２９Ｌ、２Ｈ及び３０Ｌ、２Ｈ及び３１Ｌ、２Ｈ及び３２Ｌ、３Ｈ及び１Ｌ、３Ｈ及び２Ｌ、３Ｈ及び３Ｌ、３Ｈ及び４Ｌ、３Ｈ及び５Ｌ、３Ｈ及び６Ｌ、３Ｈ及び７Ｌ、３Ｈ及び８Ｌ、３Ｈ及び９Ｌ、３Ｈ及び１０Ｌ、３Ｈ及び１１Ｌ、３Ｈ及び１２Ｌ、３Ｈ及び１３Ｌ、３Ｈ及び１４Ｌ、３Ｈ及び１５Ｌ、３Ｈ及び１６Ｌ、３Ｈ及び１７Ｌ、３Ｈ及び１８Ｌ、３Ｈ及び１９Ｌ、３Ｈ及び２０Ｌ、３Ｈ及び２１Ｌ、３Ｈ及び２２Ｌ、３Ｈ及び２３Ｌ、３Ｈ及び２４Ｌ、３Ｈ及び２５Ｌ、３Ｈ及び２６Ｌ、３Ｈ及び２７Ｌ、３Ｈ及び２８Ｌ、３Ｈ及び２９Ｌ、３Ｈ及び３０Ｌ、３Ｈ及び３１Ｌ、３Ｈ及び３２Ｌ、４Ｈ及び１Ｌ、４Ｈ及び２Ｌ、４Ｈ及び３Ｌ、４Ｈ及び４Ｌ、４Ｈ及び５Ｌ、４Ｈ及び６Ｌ、４Ｈ及び７Ｌ、４Ｈ及び８Ｌ、４Ｈ及び９Ｌ、４Ｈ及び１０Ｌ、４Ｈ及び１１Ｌ、４Ｈ及び１２Ｌ、４Ｈ及び１３Ｌ、４Ｈ及び１４Ｌ、４Ｈ及び１５Ｌ、４Ｈ及び１６Ｌ、４Ｈ及び１７Ｌ、４Ｈ及び１８Ｌ、４Ｈ及び１９Ｌ、４Ｈ及び２０Ｌ、４Ｈ及び２１Ｌ、４Ｈ及び２２Ｌ、４Ｈ及び２３Ｌ、４Ｈ及び２４Ｌ、４Ｈ及び２５Ｌ、４Ｈ及び２６Ｌ、４Ｈ及び２７Ｌ、４Ｈ及び２８Ｌ、４Ｈ及び２９Ｌ、４Ｈ及び３０Ｌ、４Ｈ及び３１Ｌ、４Ｈ及び３２Ｌ、５Ｈ及び１Ｌ、５Ｈ及び２Ｌ、５Ｈ及び３Ｌ、５Ｈ及び４Ｌ、５Ｈ及び５Ｌ、５Ｈ及び６Ｌ、５Ｈ及び７Ｌ、５Ｈ及び８Ｌ、５Ｈ及び９Ｌ、５Ｈ及び１０Ｌ、５Ｈ及び１１Ｌ、５Ｈ及び１２Ｌ、５Ｈ及び１３Ｌ、５Ｈ及び１４Ｌ、５Ｈ及び１５Ｌ、５Ｈ及び１６Ｌ、５Ｈ及び１７Ｌ、５Ｈ及び１８Ｌ、５Ｈ及び１９Ｌ、５Ｈ及び２０Ｌ、５Ｈ及び２１Ｌ、５Ｈ及び２２Ｌ、５Ｈ及び２３Ｌ、５Ｈ及び２４Ｌ、５Ｈ及び２５Ｌ、５Ｈ及び２６Ｌ、５Ｈ及び２７Ｌ、５Ｈ及び２８Ｌ、５Ｈ及び２９Ｌ、５Ｈ及び３０Ｌ、５Ｈ及び３１Ｌ、５Ｈ及び３２Ｌ、６Ｈ及び１Ｌ、６Ｈ及び２Ｌ、６Ｈ及び３Ｌ、６Ｈ及び４Ｌ、６Ｈ及び５Ｌ、６Ｈ及び６Ｌ、６Ｈ及び７Ｌ、６Ｈ及び８Ｌ、６Ｈ及び９Ｌ、６Ｈ及び１０Ｌ、６Ｈ及び１１Ｌ、６Ｈ及び１２Ｌ、６Ｈ及び１３Ｌ、６Ｈ及び１４Ｌ、６Ｈ及び１５Ｌ、６Ｈ及び１６Ｌ、６Ｈ及び１７Ｌ、６Ｈ及び１８Ｌ、６Ｈ及び１９Ｌ、６Ｈ及び２０Ｌ、６Ｈ及び２１Ｌ、６Ｈ及び２２Ｌ、６Ｈ及び２３Ｌ、６Ｈ及び２４Ｌ、６Ｈ及び２５Ｌ、６Ｈ及び２６Ｌ、６Ｈ及び２７Ｌ、６Ｈ及び２８Ｌ、６Ｈ及び２９Ｌ、６Ｈ及び３０Ｌ、６Ｈ及び３１Ｌ、６Ｈ及び３２Ｌ、７Ｈ及び１Ｌ、７Ｈ及び２Ｌ、７Ｈ及び３Ｌ、７Ｈ及び４Ｌ、７Ｈ及び５Ｌ、７Ｈ及び６Ｌ、７Ｈ及び７Ｌ、７Ｈ及び８Ｌ、７Ｈ及び９Ｌ、７Ｈ及び１０Ｌ、７Ｈ及び１１Ｌ、７Ｈ及び１２Ｌ、７Ｈ及び１３Ｌ、７Ｈ及び１４Ｌ、７Ｈ及び１５Ｌ、７Ｈ及び１６Ｌ、７Ｈ及び１７Ｌ、７Ｈ及び１８Ｌ、７Ｈ及び１９Ｌ、７Ｈ及び２０Ｌ、７Ｈ及び２１Ｌ、７Ｈ及び２２Ｌ、７Ｈ及び２３Ｌ、７Ｈ及び２４Ｌ、７Ｈ及び２５Ｌ、７Ｈ及び２６Ｌ、７Ｈ及び２７Ｌ、７Ｈ及び２８Ｌ、７Ｈ及び２９Ｌ、７Ｈ及び３０Ｌ、７Ｈ及び３１Ｌ、７Ｈ及び３２Ｌ、８Ｈ及び１Ｌ、８Ｈ及び２Ｌ、８Ｈ及び３Ｌ、８Ｈ及び４Ｌ、８Ｈ及び５Ｌ、８Ｈ及び６Ｌ、８Ｈ及び７Ｌ、８Ｈ及び８Ｌ、８Ｈ及び９Ｌ、８Ｈ及び１０Ｌ、８Ｈ及び１１Ｌ、８Ｈ及び１２Ｌ、８Ｈ及び１３Ｌ、８Ｈ及び１４Ｌ、８Ｈ及び１５Ｌ、８Ｈ及び１６Ｌ、８Ｈ及び１７Ｌ、８Ｈ及び１８Ｌ、８Ｈ及び１９Ｌ、８Ｈ及び２０Ｌ、８Ｈ及び２１Ｌ、８Ｈ及び２２Ｌ、８Ｈ及び２３Ｌ、８Ｈ及び２４Ｌ、８Ｈ及び２５Ｌ、８Ｈ及び２６Ｌ、８Ｈ及び２７Ｌ、８Ｈ及び２８Ｌ、８Ｈ及び２９Ｌ、８Ｈ及び３０Ｌ、８Ｈ及び３１Ｌ、８Ｈ及び３２Ｌ、９Ｈ及び１Ｌ、９Ｈ及び２Ｌ、９Ｈ及び３Ｌ、９Ｈ及び４Ｌ、９Ｈ及び５Ｌ、９Ｈ及び６Ｌ、９Ｈ及び７Ｌ、９Ｈ及び８Ｌ、９Ｈ及び９Ｌ、９Ｈ及び１０Ｌ、９Ｈ及び１１Ｌ、９Ｈ及び１２Ｌ、９Ｈ及び１３Ｌ、９Ｈ及び１４Ｌ、９Ｈ及び１５Ｌ、９Ｈ及び１６Ｌ、９Ｈ及び１７Ｌ、９Ｈ及び１８Ｌ、９Ｈ及び１９Ｌ、９Ｈ及び２０Ｌ、９Ｈ及び２１Ｌ、９Ｈ及び２２Ｌ、９Ｈ及び２３Ｌ、９Ｈ及び２４Ｌ、９Ｈ及び２５Ｌ、９Ｈ及び２６Ｌ、９Ｈ及び２７Ｌ、９Ｈ及び２８Ｌ、９Ｈ及び２９Ｌ、９Ｈ及び３０Ｌ、９Ｈ及び３１Ｌ、９Ｈ及び３２Ｌ、１０Ｈ及び１Ｌ、１０Ｈ及び２Ｌ、１０Ｈ及び３Ｌ、１０Ｈ及び４Ｌ、１０Ｈ及び５Ｌ、１０Ｈ及び６Ｌ、１０Ｈ及び７Ｌ、１０Ｈ及び８Ｌ、１０Ｈ及び９Ｌ、１０Ｈ及び１０Ｌ、１０Ｈ及び１１Ｌ、１０Ｈ及び１２Ｌ、１０Ｈ及び１３Ｌ、１０Ｈ及び１４Ｌ、１０Ｈ及び１５Ｌ、１０Ｈ及び１６Ｌ、１０Ｈ及び１７Ｌ、１０Ｈ及び１８Ｌ、１０Ｈ及び１９Ｌ、１０Ｈ及び２０Ｌ、１０Ｈ及び２１Ｌ、１０Ｈ及び２２Ｌ、１０Ｈ及び２３Ｌ、１０Ｈ及び２４Ｌ、１０Ｈ及び２５Ｌ、１０Ｈ及び２６Ｌ、１０Ｈ及び２７Ｌ、１０Ｈ及び２８Ｌ、１０Ｈ及び２９Ｌ、１０Ｈ及び３０Ｌ、１０Ｈ及び３１Ｌ、１０Ｈ及び３２Ｌ、１１Ｈ及び１Ｌ、１１Ｈ及び２Ｌ、１１Ｈ及び３Ｌ、１１Ｈ及び４Ｌ、１１Ｈ及び５Ｌ、１１Ｈ及び６Ｌ、１１Ｈ及び７Ｌ、１１Ｈ及び８Ｌ、１１Ｈ及び９Ｌ、１１Ｈ及び１０Ｌ、１１Ｈ及び１１Ｌ、１１Ｈ及び１２Ｌ、１１Ｈ及び１３Ｌ、１１Ｈ及び１４Ｌ、１１Ｈ及び１５Ｌ、１１Ｈ及び１６Ｌ、１１Ｈ及び１７Ｌ、１１Ｈ及び１８Ｌ、１１Ｈ及び１９Ｌ、１１Ｈ及び２０Ｌ、１１Ｈ及び２１Ｌ、１１Ｈ及び２２Ｌ、１１Ｈ及び２３Ｌ、１１Ｈ及び２４Ｌ、１１Ｈ及び２５Ｌ、１１Ｈ及び２６Ｌ、１１Ｈ及び２７Ｌ、１１Ｈ及び２８Ｌ、１１Ｈ及び２９Ｌ、１１Ｈ及び３０Ｌ、１１Ｈ及び３１Ｌ、１１Ｈ及び３２Ｌ、１２Ｈ及び１Ｌ、１２Ｈ及び２Ｌ、１２Ｈ及び３Ｌ、１２Ｈ及び４Ｌ、１２Ｈ及び５Ｌ、１２Ｈ及び６Ｌ、１２Ｈ及び７Ｌ、１２Ｈ及び８Ｌ、１２Ｈ及び９Ｌ、１２Ｈ及び１０Ｌ、１２Ｈ及び１１Ｌ、１２Ｈ及び１２Ｌ、１２Ｈ及び１３Ｌ、１２Ｈ及び１４Ｌ、１２Ｈ及び１５Ｌ、１２Ｈ及び１６Ｌ、１２Ｈ及び１７Ｌ、１２Ｈ及び１８Ｌ、１２Ｈ及び１９Ｌ、１２Ｈ及び２０Ｌ、１２Ｈ及び２１Ｌ、１２Ｈ及び２２Ｌ、１２Ｈ及び２３Ｌ、１２Ｈ及び２４Ｌ、１２Ｈ及び２５Ｌ、１２Ｈ及び２６Ｌ、１２Ｈ及び２７Ｌ、１２Ｈ及び２８Ｌ、１２Ｈ及び２９Ｌ、１２Ｈ及び３０Ｌ、１２Ｈ及び３１Ｌ、１２Ｈ及び３２Ｌ、１３Ｈ及び１Ｌ、１３Ｈ及び２Ｌ、１３Ｈ及び３Ｌ、１３Ｈ及び４Ｌ、１３Ｈ及び５Ｌ、１３Ｈ及び６Ｌ、１３Ｈ及び７Ｌ、１３Ｈ及び８Ｌ、１３Ｈ及び９Ｌ、１３Ｈ及び１０Ｌ、１３Ｈ及び１１Ｌ、１３Ｈ及び１２Ｌ、１３Ｈ及び１３Ｌ、１３Ｈ及び１４Ｌ、１３Ｈ及び１５Ｌ、１３Ｈ及び１６Ｌ、１３Ｈ及び１７Ｌ、１３Ｈ及び１８Ｌ、１３Ｈ及び１９Ｌ、１３Ｈ及び２０Ｌ、１３Ｈ及び２１Ｌ、１３Ｈ及び２２Ｌ、１３Ｈ及び２３Ｌ、１３Ｈ及び２４Ｌ、１３Ｈ及び２５Ｌ、１３Ｈ及び２６Ｌ、１３Ｈ及び２７Ｌ、１３Ｈ及び２８Ｌ、１３Ｈ及び２９Ｌ、１３Ｈ及び３０Ｌ、１３Ｈ及び３１Ｌ、１３Ｈ及び３２Ｌ、１４Ｈ及び１Ｌ、１４Ｈ及び２Ｌ、１４Ｈ及び３Ｌ、１４Ｈ及び４Ｌ、１４Ｈ及び５Ｌ、１４Ｈ及び６Ｌ、１４Ｈ及び７Ｌ、１４Ｈ及び８Ｌ、１４Ｈ及び９Ｌ、１４Ｈ及び１０Ｌ、１４Ｈ及び１１Ｌ、１４Ｈ及び１２Ｌ、１４Ｈ及び１３Ｌ、１４Ｈ及び１４Ｌ、１４Ｈ及び１５Ｌ、１４Ｈ及び１６Ｌ、１４Ｈ及び１７Ｌ、１４Ｈ及び１８Ｌ、１４Ｈ及び１９Ｌ、１４Ｈ及び２０Ｌ、１４Ｈ及び２１Ｌ、１４Ｈ及び２２Ｌ、１４Ｈ及び２３Ｌ、１４Ｈ及び２４Ｌ、１４Ｈ及び２５Ｌ、１４Ｈ及び２６Ｌ、１４Ｈ及び２７Ｌ、１４Ｈ及び２８Ｌ、１４Ｈ及び２９Ｌ、１４Ｈ及び３０Ｌ、１４Ｈ及び３１Ｌ、１４Ｈ及び３２Ｌ、１５Ｈ及び１Ｌ、１５Ｈ及び２Ｌ、１５Ｈ及び３Ｌ、１５Ｈ及び４Ｌ、１５Ｈ及び５Ｌ、１５Ｈ及び６Ｌ、１５Ｈ及び７Ｌ、１５Ｈ及び８Ｌ、１５Ｈ及び９Ｌ、１５Ｈ及び１０Ｌ、１５Ｈ及び１１Ｌ、１５Ｈ及び１２Ｌ、１５Ｈ及び１３Ｌ、１５Ｈ及び１４Ｌ、１５Ｈ及び１５Ｌ、１５Ｈ及び１６Ｌ、１５Ｈ及び１７Ｌ、１５Ｈ及び１８Ｌ、１５Ｈ及び１９Ｌ、１５Ｈ及び２０Ｌ、１５Ｈ及び２１Ｌ、１５Ｈ及び２２Ｌ、１５Ｈ及び２３Ｌ、１５Ｈ及び２４Ｌ、１５Ｈ及び２５Ｌ、１５Ｈ及び２６Ｌ、１５Ｈ及び２７Ｌ、１５Ｈ及び２８Ｌ、１５Ｈ及び２９Ｌ、１５Ｈ及び３０Ｌ、１５Ｈ及び３１Ｌ、１５Ｈ及び３２Ｌ、１６Ｈ及び１Ｌ、１６Ｈ及び２Ｌ、１６Ｈ及び３Ｌ、１６Ｈ及び４Ｌ、１６Ｈ及び５Ｌ、１６Ｈ及び６Ｌ、１６Ｈ及び７Ｌ、１６Ｈ及び８Ｌ、１６Ｈ及び９Ｌ、１６Ｈ及び１０Ｌ、１６Ｈ及び１１Ｌ、１６Ｈ及び１２Ｌ、１６Ｈ及び１３Ｌ、１６Ｈ及び１４Ｌ、１６Ｈ及び１５Ｌ、１６Ｈ及び１６Ｌ、１６Ｈ及び１７Ｌ、１６Ｈ及び１８Ｌ、１６Ｈ及び１９Ｌ、１６Ｈ及び２０Ｌ、１６Ｈ及び２１Ｌ、１６Ｈ及び２２Ｌ、１６Ｈ及び２３Ｌ、１６Ｈ及び２４Ｌ、１６Ｈ及び２５Ｌ、１６Ｈ及び２６Ｌ、１６Ｈ及び２７Ｌ、１６Ｈ及び２８Ｌ、１６Ｈ及び２９Ｌ、１６Ｈ及び３０Ｌ、１６Ｈ及び３１Ｌ、１６Ｈ及び３２Ｌ、１７Ｈ及び１Ｌ、１７Ｈ及び２Ｌ、１７Ｈ及び３Ｌ、１７Ｈ及び４Ｌ、１７Ｈ及び５Ｌ、１７Ｈ及び６Ｌ、１７Ｈ及び７Ｌ、１７Ｈ及び８Ｌ、１７Ｈ及び９Ｌ、１７Ｈ及び１０Ｌ、１７Ｈ及び１１Ｌ、１７Ｈ及び１２Ｌ、１７Ｈ及び１３Ｌ、１７Ｈ及び１４Ｌ、１７Ｈ及び１５Ｌ、１７Ｈ及び１６Ｌ、１７Ｈ及び１７Ｌ、１７Ｈ及び１８Ｌ、１７Ｈ及び１９Ｌ、１７Ｈ及び２０Ｌ、１７Ｈ及び２１Ｌ、１７Ｈ及び２２Ｌ、１７Ｈ及び２３Ｌ、１７Ｈ及び２４Ｌ、１７Ｈ及び２５Ｌ、１７Ｈ及び２６Ｌ、１７Ｈ及び２７Ｌ、１７Ｈ及び２８Ｌ、１７Ｈ及び２９Ｌ、１７Ｈ及び３０Ｌ、１７Ｈ及び３１Ｌ、１７Ｈ及び３２Ｌ、１８Ｈ及び１Ｌ、１８Ｈ及び２Ｌ、１８Ｈ及び３Ｌ、１８Ｈ及び４Ｌ、１８Ｈ及び５Ｌ、１８Ｈ及び６Ｌ、１８Ｈ及び７Ｌ、１８Ｈ及び８Ｌ、１８Ｈ及び９Ｌ、１８Ｈ及び１０Ｌ、１８Ｈ及び１１Ｌ、１８Ｈ及び１２Ｌ、１８Ｈ及び１３Ｌ、１８Ｈ及び１４Ｌ、１８Ｈ及び１５Ｌ、１８Ｈ及び１６Ｌ、１８Ｈ及び１７Ｌ、１８Ｈ及び１８Ｌ、１８Ｈ及び１９Ｌ、１８Ｈ及び２０Ｌ、１８Ｈ及び２１Ｌ、１８Ｈ及び２２Ｌ、１８Ｈ及び２３Ｌ、１８Ｈ及び２４Ｌ、１８Ｈ及び２５Ｌ、１８Ｈ及び２６Ｌ、１８Ｈ及び２７Ｌ、１８Ｈ及び２８Ｌ、１８Ｈ及び２９Ｌ、１８Ｈ及び３０Ｌ、１８Ｈ及び３１Ｌ、１８Ｈ及び３２Ｌ、１９Ｈ及び１Ｌ、１９Ｈ及び２Ｌ、１９Ｈ及び３Ｌ、１９Ｈ及び４Ｌ、１９Ｈ及び５Ｌ、１９Ｈ及び６Ｌ、１９Ｈ及び７Ｌ、１９Ｈ及び８Ｌ、１９Ｈ及び９Ｌ、１９Ｈ及び１０Ｌ、１９Ｈ及び１１Ｌ、１９Ｈ及び１２Ｌ、１９Ｈ及び１３Ｌ、１９Ｈ及び１４Ｌ、１９Ｈ及び１５Ｌ、１９Ｈ及び１６Ｌ、１９Ｈ及び１７Ｌ、１９Ｈ及び１８Ｌ、１９Ｈ及び１９Ｌ、１９Ｈ及び２０Ｌ、１９Ｈ及び２１Ｌ、１９Ｈ及び２２Ｌ、１９Ｈ及び２３Ｌ、１９Ｈ及び２４Ｌ、１９Ｈ及び２５Ｌ、１９Ｈ及び２６Ｌ、１９Ｈ及び２７Ｌ、１９Ｈ及び２８Ｌ、１９Ｈ及び２９Ｌ、１９Ｈ及び３０Ｌ、１９Ｈ及び３１Ｌ、１９Ｈ及び３２Ｌ、２０Ｈ及び１Ｌ、２０Ｈ及び２Ｌ、２０Ｈ及び３Ｌ、２０Ｈ及び４Ｌ、２０Ｈ及び５Ｌ、２０Ｈ及び６Ｌ、２０Ｈ及び７Ｌ、２０Ｈ及び８Ｌ、２０Ｈ及び９Ｌ、２０Ｈ及び１０Ｌ、２０Ｈ及び１１Ｌ、２０Ｈ及び１２Ｌ

、２０Ｈ及び１３Ｌ、２０Ｈ及び１４Ｌ、２０Ｈ及び１５Ｌ、２０Ｈ及び１６Ｌ、２０Ｈ及び１７Ｌ、２０Ｈ及び１８Ｌ、２０Ｈ及び１９Ｌ、２０Ｈ及び２０Ｌ、２０Ｈ及び２１Ｌ、２０Ｈ及び２２Ｌ、２０Ｈ及び２３Ｌ、２０Ｈ及び２４Ｌ、２０Ｈ及び２５Ｌ、２０Ｈ及び２６Ｌ、２０Ｈ及び２７Ｌ、２０Ｈ及び２８Ｌ、２０Ｈ及び２９Ｌ、２０Ｈ及び３０Ｌ、２０Ｈ及び３１Ｌ、２０Ｈ及び３２Ｌ、２１Ｈ及び１Ｌ、２１Ｈ及び２Ｌ、２１Ｈ及び３Ｌ、２１Ｈ及び４Ｌ、２１Ｈ及び５Ｌ、２１Ｈ及び６Ｌ、２１Ｈ及び７Ｌ、２１Ｈ及び８Ｌ、２１Ｈ及び９Ｌ、２１Ｈ及び１０Ｌ、２１Ｈ及び１１Ｌ、２１Ｈ及び１２Ｌ、２１Ｈ及び１３Ｌ、２１Ｈ及び１４Ｌ、２１Ｈ及び１５Ｌ、２１Ｈ及び１６Ｌ、２１Ｈ及び１７Ｌ、２１Ｈ及び１８Ｌ、２１Ｈ及び１９Ｌ、２１Ｈ及び２０Ｌ、２１Ｈ及び２１Ｌ、２１Ｈ及び２２Ｌ、２１Ｈ及び２３Ｌ、２１Ｈ及び２４Ｌ、２１Ｈ及び２５Ｌ、２１Ｈ及び２６Ｌ、２１Ｈ及び２７Ｌ、２１Ｈ及び２８Ｌ、２１Ｈ及び２９Ｌ、２１Ｈ及び３０Ｌ、２１Ｈ及び３１Ｌ、２１Ｈ及び３２Ｌ、２２Ｈ及び１Ｌ、２２Ｈ及び２Ｌ、２２Ｈ及び３Ｌ、２２Ｈ及び４Ｌ、２２Ｈ及び５Ｌ、２２Ｈ及び６Ｌ、２２Ｈ及び７Ｌ、２２Ｈ及び８Ｌ、２２Ｈ及び９Ｌ、２２Ｈ及び１０Ｌ、２２Ｈ及び１１Ｌ、２２Ｈ及び１２Ｌ、２２Ｈ及び１３Ｌ、２２Ｈ及び１４Ｌ、２２Ｈ及び１５Ｌ、２２Ｈ及び１６Ｌ、２２Ｈ及び１７Ｌ、２２Ｈ及び１８Ｌ、２２Ｈ及び１９Ｌ、２２Ｈ及び２０Ｌ、２２Ｈ及び２１Ｌ、２２Ｈ及び２２Ｌ、２２Ｈ及び２３Ｌ、２２Ｈ及び２４Ｌ、２２Ｈ及び２５Ｌ、２２Ｈ及び２６Ｌ、２２Ｈ及び２７Ｌ、２２Ｈ及び２８Ｌ、２２Ｈ及び２９Ｌ、２２Ｈ及び３０Ｌ、２２Ｈ及び３１Ｌ、２２Ｈ及び３２Ｌ、２３Ｈ及び１Ｌ、２３Ｈ及び２Ｌ、２３Ｈ及び３Ｌ、２３Ｈ及び４Ｌ、２３Ｈ及び５Ｌ、２３Ｈ及び６Ｌ、２３Ｈ及び７Ｌ、２３Ｈ及び８Ｌ、２３Ｈ及び９Ｌ、２３Ｈ及び１０Ｌ、２３Ｈ及び１１Ｌ、２３Ｈ及び１２Ｌ、２３Ｈ及び１３Ｌ、２３Ｈ及び１４Ｌ、２３Ｈ及び１５Ｌ、２３Ｈ及び１６Ｌ、２３Ｈ及び１７Ｌ、２３Ｈ及び１８Ｌ、２３Ｈ及び１９Ｌ、２３Ｈ及び２０Ｌ、２３Ｈ及び２１Ｌ、２３Ｈ及び２２Ｌ、２３Ｈ及び２３Ｌ、２３Ｈ及び２４Ｌ、２３Ｈ及び２５Ｌ、２３Ｈ及び２６Ｌ、２３Ｈ及び２７Ｌ、２３Ｈ及び２８Ｌ、２３Ｈ及び２９Ｌ、２３Ｈ及び３０Ｌ、２３Ｈ及び３１Ｌ、２３Ｈ及び３２Ｌ、２４Ｈ及び１Ｌ、２４Ｈ及び２Ｌ、２４Ｈ及び３Ｌ、２４Ｈ及び４Ｌ、２４Ｈ及び５Ｌ、２４Ｈ及び６Ｌ、２４Ｈ及び７Ｌ、２４Ｈ及び８Ｌ、２４Ｈ及び９Ｌ、２４Ｈ及び１０Ｌ、２４Ｈ及び１１Ｌ、２４Ｈ及び１２Ｌ、２４Ｈ及び１３Ｌ、２４Ｈ及び１４Ｌ、２４Ｈ及び１５Ｌ、２４Ｈ及び１６Ｌ、２４Ｈ及び１７Ｌ、２４Ｈ及び１８Ｌ、２４Ｈ及び１９Ｌ、２４Ｈ及び２０Ｌ、２４Ｈ及び２１Ｌ、２４Ｈ及び２２Ｌ、２４Ｈ及び２３Ｌ、２４Ｈ及び２４Ｌ、２４Ｈ及び２５Ｌ、２４Ｈ及び２６Ｌ、２４Ｈ及び２７Ｌ、２４Ｈ及び２８Ｌ、２４Ｈ及び２９Ｌ、２４Ｈ及び３０Ｌ、２４Ｈ及び３１Ｌ、２４Ｈ及び３２Ｌ、２５Ｈ及び１Ｌ、２５Ｈ及び２Ｌ、２５Ｈ及び３Ｌ、２５Ｈ及び４Ｌ、２５Ｈ及び５Ｌ、２５Ｈ及び６Ｌ、２５Ｈ及び７Ｌ、２５Ｈ及び８Ｌ、２５Ｈ及び９Ｌ、２５Ｈ及び１０Ｌ、２５Ｈ及び１１Ｌ、２５Ｈ及び１２Ｌ、２５Ｈ及び１３Ｌ、２５Ｈ及び１４Ｌ、２５Ｈ及び１５Ｌ、２５Ｈ及び１６Ｌ、２５Ｈ及び１７Ｌ、２５Ｈ及び１８Ｌ、２５Ｈ及び１９Ｌ、２５Ｈ及び２０Ｌ、２５Ｈ及び２１Ｌ、２５Ｈ及び２２Ｌ、２５Ｈ及び２３Ｌ、２５Ｈ及び２４Ｌ、２５Ｈ及び２５Ｌ、２５Ｈ及び２６Ｌ、２５Ｈ及び２７Ｌ、２５Ｈ及び２８Ｌ、２５Ｈ及び２９Ｌ、２５Ｈ及び３０Ｌ、２５Ｈ及び３１Ｌ、２５Ｈ及び３２Ｌ、２６Ｈ及び１Ｌ、２６Ｈ及び２Ｌ、２６Ｈ及び３Ｌ、２６Ｈ及び４Ｌ、２６Ｈ及び５Ｌ、２６Ｈ及び６Ｌ、２６Ｈ及び７Ｌ、２６Ｈ及び８Ｌ、２６Ｈ及び９Ｌ、２６Ｈ及び１０Ｌ、２６Ｈ及び１１Ｌ、２６Ｈ及び１２Ｌ、２６Ｈ及び１３Ｌ、２６Ｈ及び１４Ｌ、２６Ｈ及び１５Ｌ、２６Ｈ及び１６Ｌ、２６Ｈ及び１７Ｌ、２６Ｈ及び１８Ｌ、２６Ｈ及び１９Ｌ、２６Ｈ及び２０Ｌ、２６Ｈ及び２１Ｌ、２６Ｈ及び２２Ｌ、２６Ｈ及び２３Ｌ、２６Ｈ及び２４Ｌ、２６Ｈ及び２５Ｌ、２６Ｈ及び２６Ｌ、２６Ｈ及び２７Ｌ、２６Ｈ及び２８Ｌ、２６Ｈ及び２９Ｌ、２６Ｈ及び３０Ｌ、２６Ｈ及び３１Ｌ、２６Ｈ及び３２Ｌ、２７Ｈ及び１Ｌ、２７Ｈ及び２Ｌ、２７Ｈ及び３Ｌ、２７Ｈ及び４Ｌ、２７Ｈ及び５Ｌ、２７Ｈ及び６Ｌ、２７Ｈ及び７Ｌ、２７Ｈ及び８Ｌ、２７Ｈ及び９Ｌ、２７Ｈ及び１０Ｌ、２７Ｈ及び１１Ｌ、２７Ｈ及び１２Ｌ、２７Ｈ及び１３Ｌ、２７Ｈ及び１４Ｌ、２７Ｈ及び１５Ｌ、２７Ｈ及び１６Ｌ、２７Ｈ及び１７Ｌ、２７Ｈ及び１８Ｌ、２７Ｈ及び１９Ｌ、２７Ｈ及び２０Ｌ、２７Ｈ及び２１Ｌ、２７Ｈ及び２２Ｌ、２７Ｈ及び２３Ｌ、２７Ｈ及び２４Ｌ、２７Ｈ及び２５Ｌ、２７Ｈ及び２６Ｌ、２７Ｈ及び２７Ｌ、２７Ｈ及び２８Ｌ、２７Ｈ及び２９Ｌ、２７Ｈ及び３０Ｌ、２７Ｈ及び３１Ｌ、２７Ｈ及び３２Ｌ、２８Ｈ及び１Ｌ、２８Ｈ及び２Ｌ、２８Ｈ及び３Ｌ、２８Ｈ及び４Ｌ、２８Ｈ及び５Ｌ、２８Ｈ及び６Ｌ、２８Ｈ及び７Ｌ、２８Ｈ及び８Ｌ、２８Ｈ及び９Ｌ、２８Ｈ及び１０Ｌ、２８Ｈ及び１１Ｌ、２８Ｈ及び１２Ｌ、２８Ｈ及び１３Ｌ、２８Ｈ及び１４Ｌ、２８Ｈ及び１５Ｌ、２８Ｈ及び１６Ｌ、２８Ｈ及び１７Ｌ、２８Ｈ及び１８Ｌ、２８Ｈ及び１９Ｌ、２８Ｈ及び２０Ｌ、２８Ｈ及び２１Ｌ、２８Ｈ及び２２Ｌ、２８Ｈ及び２３Ｌ、２８Ｈ及び２４Ｌ、２８Ｈ及び２５Ｌ、２８Ｈ及び２６Ｌ、２８Ｈ及び２７Ｌ、２８Ｈ及び２８Ｌ、２８Ｈ及び２９Ｌ、２８Ｈ及び３０Ｌ、２８Ｈ及び３１Ｌ、２８Ｈ及び３２Ｌ、２９Ｈ及び１Ｌ、２９Ｈ及び２Ｌ、２９Ｈ及び３Ｌ、２９Ｈ及び４Ｌ、２９Ｈ及び５Ｌ、２９Ｈ及び６Ｌ、２９Ｈ及び７Ｌ、２９Ｈ及び８Ｌ、２９Ｈ及び９Ｌ、２９Ｈ及び１０Ｌ、２９Ｈ及び１１Ｌ、２９Ｈ及び１２Ｌ、２９Ｈ及び１３Ｌ、２９Ｈ及び１４Ｌ、２９Ｈ及び１５Ｌ、２９Ｈ及び１６Ｌ、２９Ｈ及び１７Ｌ、２９Ｈ及び１８Ｌ、２９Ｈ及び１９Ｌ、２９Ｈ及び２０Ｌ、２９Ｈ及び２１Ｌ、２９Ｈ及び２２Ｌ、２９Ｈ及び２３Ｌ、２９Ｈ及び２４Ｌ、２９Ｈ及び２５Ｌ、２９Ｈ及び２６Ｌ、２９Ｈ及び２７Ｌ、２９Ｈ及び２８Ｌ、２９Ｈ及び２９Ｌ、２９Ｈ及び３０Ｌ、２９Ｈ及び３１Ｌ、２９Ｈ及び３２Ｌ、３０Ｈ及び１Ｌ、３０Ｈ及び２Ｌ、３０Ｈ及び３Ｌ、３０Ｈ及び４Ｌ、３０Ｈ及び５Ｌ、３０Ｈ及び６Ｌ、３０Ｈ及び７Ｌ、３０Ｈ及び８Ｌ、３０Ｈ及び９Ｌ、３０Ｈ及び１０Ｌ、３０Ｈ及び１１Ｌ、３０Ｈ及び１２Ｌ、３０Ｈ及び１３Ｌ、３０Ｈ及び１４Ｌ、３０Ｈ及び１５Ｌ、３０Ｈ及び１６Ｌ、３０Ｈ及び１７Ｌ、３０Ｈ及び１８Ｌ、３０Ｈ及び１９Ｌ、３０Ｈ及び２０Ｌ、３０Ｈ及び２１Ｌ、３０Ｈ及び２２Ｌ、３０Ｈ及び２３Ｌ、３０Ｈ及び２４Ｌ、３０Ｈ及び２５Ｌ、３０Ｈ及び２６Ｌ、３０Ｈ及び２７Ｌ、３０Ｈ及び２８Ｌ、３０Ｈ及び２９Ｌ、３０Ｈ及び３０Ｌ、３０Ｈ及び３１Ｌ、３０Ｈ及び３２Ｌ、３１Ｈ及び１Ｌ、３１Ｈ及び２Ｌ、３１Ｈ及び３Ｌ、３１Ｈ及び４Ｌ、３１Ｈ及び５Ｌ、３１Ｈ及び６Ｌ、３１Ｈ及び７Ｌ、３１Ｈ及び８Ｌ、３１Ｈ及び９Ｌ、３１Ｈ及び１０Ｌ、３１Ｈ及び１１Ｌ、３１Ｈ及び１２Ｌ、３１Ｈ及び１３Ｌ、３１Ｈ及び１４Ｌ、３１Ｈ及び１５Ｌ、３１Ｈ及び１６Ｌ、３１Ｈ及び１７Ｌ、３１Ｈ及び１８Ｌ、３１Ｈ及び１９Ｌ、３１Ｈ及び２０Ｌ、３１Ｈ及び２１Ｌ、３１Ｈ及び２２Ｌ、３１Ｈ及び２３Ｌ、３１Ｈ及び２４Ｌ、３１Ｈ及び２５Ｌ、３１Ｈ及び２６Ｌ、３１Ｈ及び２７Ｌ、３１Ｈ及び２８Ｌ、３１Ｈ及び２９Ｌ、３１Ｈ及び３０Ｌ、３１Ｈ及び３１Ｌ、３１Ｈ及び３２Ｌ、３２Ｈ及び１Ｌ、３２Ｈ及び２Ｌ、３２Ｈ及び３Ｌ、３２Ｈ及び４Ｌ、３２Ｈ及び５Ｌ、３２Ｈ及び６Ｌ、３２Ｈ及び７Ｌ、３２Ｈ及び８Ｌ、３２Ｈ及び９Ｌ、３２Ｈ及び１０Ｌ、３２Ｈ及び１１Ｌ、３２Ｈ及び１２Ｌ、３２Ｈ及び１３Ｌ、３２Ｈ及び１４Ｌ、３２Ｈ及び１５Ｌ、３２Ｈ及び１６Ｌ、３２Ｈ及び１７Ｌ、３２Ｈ及び１８Ｌ、３２Ｈ及び１９Ｌ、３２Ｈ及び２０Ｌ、３２Ｈ及び２１Ｌ、３２Ｈ及び２２Ｌ、３２Ｈ及び２３Ｌ、３２Ｈ及び２４Ｌ、３２Ｈ及び２５Ｌ、３２Ｈ及び２６Ｌ、３２Ｈ及び２７Ｌ、３２Ｈ及び２８Ｌ、３２Ｈ及び２９Ｌ、３２Ｈ及び３０Ｌ、３２Ｈ及び３１Ｌ、または３２Ｈ及び３２ＬのＣＤＲを含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の抗体。

【0220】

３６．前記抗体が、ヒト化されている、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0221】

３７．前記抗体が、キメラである、または非抗体タンパク質に融合している、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0222】

３８．前記抗体が、クローディン９に有意に結合しない、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0223】

３９．前記抗体が、クローディン６に、それがクローディン９に結合するよりも少なくとも１００、２００、または３００倍大きい親和性、ＥＣ_５０、またはＫ_Ｄで結合する、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0224】

４０．前記ＣＤＲアミノ酸配列、ＶＬまたはＶＨペプチドが、本明細書に提供するような配列に対して、少なくとも、もしくは約９０～９９％同一である、または前記配列が、１、２、３、４、または５個の置換を有する、先行実施形態のいずれか１つに記載の単離された抗体。

【0225】

４１．本明細書に提供するような配列、またはその変異体を含む、それからなる、または本質的にそれからなるペプチド。

【0226】

４２．前記ペプチドが、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドである、実施形態４１に記載のペプチド。

【0227】

４３．前記ペプチドが、配列番号２～１３８の配列、もしくはその変異体、または本明細書で別様に提供するような配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなる、実施形態４１に記載のペプチド。

【0228】

４４．本明細書に提供するような配列に対して９０～９９％同一である配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなるペプチド。

【0229】

４５．前記ペプチドが、本明細書に提供するような配列と比較して、１、２、３、４、または５個の置換、欠失、または挿入を含む、実施形態４４に記載のペプチド。

【0230】

４６．前記ペプチドが、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドである、実施形態４４または４５に記載のペプチド。

【0231】

４７．本明細書に提供する前記配列が、配列番号２～１３５の配列、もしくはその変異体、または本明細書で別様に提供するような配列を含む、実施形態４４または４５に記載のペプチド。

【0232】

４８．残基が、Ｔ３３、Ｎ３８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、Ｒ１５８、またはその任意の組み合わせを含む、クローディン６上のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体。

【0233】

４９．クローディン９と比較してクローディン６に優先的に結合するモノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体であって、Ｑ１５６を含むクローディン６上のエピトープに結合する、前記抗体。

【0234】

５０．クローディン６に結合する第１のＶ_Ｈペプチド及び異なる部分に結合する第２のＶ_Ｈペプチドを含む、二重特異性抗体。

【0235】

５１．前記第２のＶ_Ｈペプチドが、ＣＤ３または４－１ＢＢに結合する、実施形態４６に記載の抗体。

【0236】

５２．前記抗体が、二重特異性抗体である、または前記抗体が、融合タンパク質である、実施形態５０または５１に記載の抗体。

【0237】

５３．クローディン６に結合する前記抗体及び前記第２のＶ_Ｈペプチドを連結するリンカードメインをさらに含む、実施形態５０～５２に記載の抗体。

【0238】

５４．前記リンカードメインが、１、２、３、４、もしくは５個、またはそれ以上のＧＧＧＧＳ（配列番号１３７）反復を含む、実施形態５０～５３のいずれか１つに記載の抗体。

【0239】

５５．前記抗体が、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５０～５４のいずれか１つに記載の抗体。

【0240】

５６．前記抗体が、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５０～５５のいずれか１つに記載の抗体。

【0241】

５７．前記抗体が、配列番号１２７～１３５に記載するような配列のいずれか１つの配列を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態５０～５６のいずれか１つに記載の抗体。

【0242】

５８．前記抗体が、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５０～５６のいずれか１つに記載の抗体。

【0243】

５９．前記抗体が、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２２を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号３４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号７４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５０～５６のいずれか１つに記載の抗体。

【0244】

６０．前記抗体、またはその抗原結合フラグメントが、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに
（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５０～５６のいずれか１つに記載の抗体、またはその抗原結合フラグメント。

【0245】

６１．前記抗体、またはその抗原結合フラグメントが、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号７４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２２を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号３４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、実施形態５０～５６のいずれか１つに記載の抗体。

【0246】

６２．先行実施形態のいずれかに記載の抗体またはアミノ酸配列をコードする核酸分子。

【0247】

６３．実施形態６２に記載の核酸分子を含むベクター。

【0248】

６４．実施形態６２に記載の核酸分子を含む核または実施形態６３に記載のベクターを含む細胞。

【0249】

６５．実施形態１～６１のいずれか１つに記載の単離された抗体またはそれをコードする核酸分子を含む、医薬組成物。

【0250】

６６．前記組成物が、注射可能な医薬組成物である、実施形態６５に記載の医薬組成物。

【0251】

６７．前記組成物が、無菌である、実施形態６５または６６に記載の医薬組成物。

【0252】

６８．前記組成物が、パイロジェンフリーである、実施形態６５～６７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0253】

６９．前記組成物が、クローディン６に結合しない抗体を含まない、実施形態６５～６８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0254】

７０．クローディン６を発現する細胞を、前記細胞表面上のクローディン６に結合するクローディン６抗体またはそれを含む医薬組成物と接触させることによってクローディン６活性を調節する方法。

【0255】

７１．前記抗体が、本明細書に提供する抗体のいずれか、または実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体、またはそれをコードする核酸分子である、実施形態７０に記載の方法。

【0256】

７２．クローディン６を発現する細胞を、クローディン６に結合することによりクローディン６の機能を阻害する抗体またはそれを含む医薬組成物と接触させることによってクローディン６の前記機能を阻害するための方法。

【0257】

７３．前記抗体が、本明細書に提供する抗体のいずれか、または実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体、またはそれをコードする核酸分子である、実施形態６１に記載の方法。

【0258】

７４．前記抗体が、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体またはペプチドである、実施形態７２の方法。

【0259】

７５．前記抗体が、かかる抗体を必要とする対象に投与される、実施形態７２～７４のいずれか１つに記載の方法。

【0260】

７６．前記機能が、タイトジャンクションの完全性の制御である、実施形態７５に記載の方法。

【0261】

７７．クローディン６媒介性障害を有する対象を処置する方法であって、本明細書に提供する任意の抗体または実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体またはそれをコードする核酸分子などのクローディン６抗体を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【0262】

７８．前記障害が、良性または転移がん、例えば、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、卵巣癌腫（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ））、生殖癌（乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、または胎盤癌）、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、及び胚細胞腫瘍である、実施形態７７に記載の方法。

【0263】

７９．前記抗体が、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体、またはそれをコードする核酸分子、または抗体もしくはそれをコードする核酸分子を含む医薬組成物である、実施形態７７または７８に記載の方法。

【0264】

８０．対象のがんを処置する方法であって、クローディン６に特異的に結合し、ＣＤ３及び／または４－１ＢＢに結合する治療薬を投与することを含む、前記方法。

【0265】

８１．前記治療薬が、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体またはそれをコードする核酸分子を含む、実施形態８０に記載の方法。

【0266】

８２．対象のがんを処置する方法であって、前記対象に、クローディン６の残基Ｑ１５６に結合する抗体またはそれをコードする核酸分子を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

【0267】

８３．前記抗体が、本明細書に提供するようなＣＤＲ、ＶＬ、もしくはＶＨ、または配列番号２～１３５の配列を含む、実施形態７７に記載の方法。

【0268】

８４．前記抗体が、ヘキサボディである、実施形態８２または８３に記載の方法。

【0269】

８５．前記医薬組成物が、キメラ受容体、例えばキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み、前記受容体が、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体またはクローディン６の残基Ｑ１５６に結合する抗体を含む細胞外抗体ドメインを含む、実施形態８２に記載の方法。

【0270】

８６．前記キメラ受容体が、膜貫通ドメイン及び細胞内ドメインを含む、実施形態８５に記載の方法。

【0271】

８７．細胞が、前記キメラ受容体を含む、実施形態８５及び８６に記載の方法。

【0272】

８８．前記細胞が、免疫細胞、例えばＴ細胞、マクロファージ、樹状細胞、ＮＫ細胞、及び同様のものである、実施形態８７に記載の方法。

【0273】

８９．多重特異性抗体であって、本明細書に提供するような抗体ドメインを含む、前記多重特異性抗体。

【0274】

９０．前記抗体ドメインが、本明細書に提供するようなまたは実施形態１～６１のいずれか１つに記載の、抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドを含む、実施形態８９に記載の多重特異性抗体。

【0275】

９１．本明細書に提供するような抗体ドメインを含むキメラ受容体。

【0276】

９２．前記抗体ドメインが、本明細書に提供するようなまたは実施形態１～６１のいずれか１つに記載の、抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドを含む、実施形態９１に記載のキメラ受容体。

【0277】

９３．薬物または他の治療薬に連結した、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体または本明細書に提供するような抗体ドメインを含む、組成物。

【0278】

９４．前記治療薬が、サイトカイン、例えばＩＬ－２である、実施形態９３に記載の組成物。

【0279】

９５．前記組成物が、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である、実施形態９３に記載の組成物。

【0280】

９６．前記抗体ドメインが、本明細書に提供するようなまたは実施形態１～６１のいずれか１つに記載の、抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドを含む、実施形態９３～９５のいずれか１つに記載の組成物。

【0281】

９７．本明細書に提供するような抗体ドメインを含むヘキサボディ。

【0282】

９８．前記抗体ドメインが、本明細書に提供するようなもしくは実施形態１～６１のいずれか１つに記載の、抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、もしくはＶＨペプチド、または配列番号２～１３５のうちの１つまたは複数の配列を含む配列を含む、実施形態９７に記載のヘキサボディ。

【0283】

９９．本明細書に提供するようなペプチド、例えば配列番号２～１３５のうちの１つまたは複数の配列を含むペプチドを含む、組成物。

【0284】

１００．前記ペプチドが、本明細書に提供するような抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、もしくはＶＨペプチドである、または実施形態１～６１のいずれか１つに記載のペプチドもしくは抗体である、実施形態９９に記載の組成物。

【0285】

１０１．試料中のクローディン６の存在または非存在を検出する方法であって、試料を、本明細書に記載するような及び先行実施形態のいずれかに記載の抗体と接触させること、及び前記抗体によるクローディン６抗原への結合を検出することを含み、前記結合の検出は、前記クローディン６の存在を示す、または、前記クローディン６への前記結合の検出の非存在は、前記クローディン６の非存在を示す、前記方法。

【0286】

１０２．組成物を、クローディン６を発現する細胞に送達する方法であって、細胞を、本明細書に提供するような抗体または実施形態１～６１のいずれか１つに記載の抗体と接触させることを含み、前記抗体が、クローディン６を発現する前記細胞に送達される別の分子に連結される、前記方法。

【0287】

１０３．前記抗体が、本明細書に提供するような抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドである、あるいは実施形態１～６１のいずれか１つに記載のまたは配列番号２～１３５のうちの１つもしくは複数の配列を含むペプチドまたは抗体である、実施形態１０２に記載の方法。

【0288】

１０４．前記他の分子が、薬物である、実施形態１０２または１０３に記載の方法。

【0289】

１０５．組成物を、クローディン６を発現する細胞に接触させる方法であって、細胞を、本明細書に提供するような抗体と接触させることを含み、前記抗体が、クローディン６を発現する前記細胞と接触する別の分子に連結される、前記方法。

【0290】

１０６．前記抗体が、本明細書に提供するような抗体、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨペプチドである、あるいは実施形態１～６１のいずれか１つに記載のまたは配列番号２～１３５のうちの１つもしくは複数の配列を含むペプチドまたは抗体である、実施形態１０５に記載の方法。

【0291】

１０７．前記他の分子が、薬物である、実施形態１０５または１０６に記載の方法。

【0292】

１０８．クローディン６を発現する前記細胞が、対象にある、実施形態１０５～１０７のいずれか１つに記載の方法。

【0293】

１０９．前記細胞が、腫瘍細胞である、実施形態１０５～１０８のいずれか１つに記載の方法。

【0294】

１１０．前記腫瘍細胞が、固形腫瘍細胞である、実施形態１０９に記載の方法。

【0295】

１１１．前記腫瘍細胞が、卵巣腫瘍細胞、非小細胞肺腫瘍細胞、奇形腫腫瘍細胞、胃腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、乳房腫瘍細胞、もしくは結腸腫瘍細胞または本明細書に提供する他のタイプの腫瘍もしくはがん細胞である、実施形態１１０に記載の方法。

【0296】

本明細書に提供する場合、タンパク質をコードし得るＤＮＡ（またはＲＮＡ配列）は、遺伝コードの縮重のために変異し得る。かかる変異体は、本明細書に提供する実施形態に包含される。

【0297】

次に、以下の実施例を参照して主題を記載する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供され、特許請求の範囲は、いかなる場合もこれらの実施例に限定するものであると解釈されないものとし、本明細書に提供する教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるものとする。当業者は、本質的に同様の結果を得るために改変または修飾され得る、様々な決定的に重要ではないパラメータを容易に認識するだろう。

【実施例】

【0298】

実施例１：クローディン６抗体は、クローディン６に結合する。

【0299】

図１は、クローディン６ ＭＡｂがヒトクローディン６に結合することを示す結合アッセイの結果を示す。ヒト胎児腎臓２９３Ｔ（ＨＥＫ－２９３Ｔ）細胞を、ヒトクローディン６（ｈｓＣＬＤＮ６）のＤＮＡまたは空ベクターでＧＦＰ（ｐＵＣ）とともに、２２時間一過性にトランスフェクトした。クローディン６ ＭＡｂ（ＩＭ１３６、ＩＭ１７１、ＩＭ１７２、及びＩＭ１７３）を、段階希釈（０．０～１０μｇ／ｍＬ）で加え、９０分間振とうしながらインキュベートした。洗浄ステップの後、検出用の二次抗体（アロフィコシアニンコンジュゲートマウス抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を加え、３０～４５分間インキュベートした。細胞を洗浄し、蛍光をハイスループットＩｎｔｅｌｌｉｃｙｔフローサイトメトリーにより検出し、前方散乱を側方散乱に対してグラフ化してゲーティングした。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアで、各ウェルにおける細胞集団の蛍光強度の幾何平均に基づいて分析した。

【0300】

実施例２：クローディン６抗体は、他のクローディンタンパク質よりもクローディン６に優先的に結合する。図２は、クローディン６ ＭＡｂが、他のクローディンタンパク質よりも優先的にヒトクローディン６に結合することを示す結合アッセイの結果を示す。ヒト胎児腎臓２９３Ｔ（ＨＥＫ－２９３Ｔ）細胞を、指定のクローディンタンパク質のＤＮＡまたは空ベクターでＧＦＰ（ｐＵＣ）とともに、２２時間一過性にトランスフェクトした。結果は、抗体が、他のファミリーメンバーよりもクローディン６に優先的に結合できることを実証する。

【0301】

実施例３：指定のタンパク質を発現するプラスミドでトランスフェクトしたＨＥＫ－２９３Ｔ細胞のフローサイトメトリー。図３は、実施例２で行うように、抗体をフローサイトメトリー法で試験した場合の特異性を示す。

【0302】

実施例４：クローディン６を天然に発現するＰＡ－１細胞へのＩＭ１３６及びＩＭ１７１結合。指定の抗体でＰＡ－１細胞を染色することによるフローサイトメトリーによる検出。図４は、クローディン６を天然に発現するＰＡ－１細胞への抗体結合を示す。フローサイトメトリーによる検出。

【0303】

実施例５：抗体は、クローディン６を天然に発現する細胞に結合する。図５は、クローディン６を天然に発現するＰＡ－１細胞への追加の抗体結合を示す。実施例４で行うような、フローサイトメトリーによる検出。ＤＥＮＶは、陰性対照（抗デングウイルス）抗体を表す。

【0304】

実施例６：図６は、ヒトＨＥＫ－２９３細胞で発現した５，３００のヒト膜タンパク質からなる、膜プロテオームアレイ（ＭＰＡ）へのクローディン６ ＭＡｂ ＬＭ１７１結合の特異性を示す。細胞を、０．１％サポニンで透過処理し、抗体を、ＭＰＡに１ｕｇ／ｍｌで加え、タンパク質ライブラリー全体にわたる結合を、蛍光二次抗体を使用したハイスループットフローサイトメトリー（Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ ＨＴＦＣ）を使用して測定した。ＬＭ１７１は、クローディン６に高度に特異的である。

【0305】

実施例７：クローディン６特異的抗体は、「ユニバーサル」共通軽鎖を用いて機能することができる。クローディン６に特異的な抗体を修飾して、元々同定された軽鎖と共通軽鎖を入れ替えた。下の表に示す結果は、共通軽鎖も、クローディン６への結合または抗体の発現／産生を支持できることを実証する。結果は、クローディン６への結合が主に、可変重鎖及びその中に含有されるＣＤＲのいずれかを使用することにより決定され、これらの重鎖がこれらまたは他の共通軽鎖と対合できることを実証する。

【表8】

【0306】

実施例８：抗体結合のために決定的に重要な残基の同定。ショットガン突然変異誘発エピトープマッピングの結果。全ての同定された決定的に重要な残基について、平均結合反応性（及び範囲）を列挙している。抗体結合に決定的に重要な残基（灰色で網掛け）は、その突然変異体が試験抗体への結合に関して陰性であった（野生型反応性の＜３０％）が、対照３６５６ＭＡｂへの結合には陽性であった残基である。ＭＡｂ ３００１－Ｄ５及び３６５６は、交差反応性であり、クローディン６及びクローディン９と結合するクローディン抗体である。ゆえに、ＭＡｂ ＩＭ１３６のエピトープには、残基Ｅ４８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、及びＲ１５８が含まれる。ＭＡｂ ＩＭ１７１のエピトープには、Ｔ３３、Ｎ３８、Ｅ４８、Ｄ７６、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、及びＲ１５８が含まれる。ＭＡｂ ＩＭ１７２のエピトープには、Ｎ３８、Ｅ４８、Ｙ６７、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ｅ１５４、Ｑ１５６、及びＲ１５８が含まれる。ＭＡｂ ＩＭ１７３のエピトープには、Ｅ４８、Ｙ６７、Ｑ１５６、及びＲ１５８が含まれる。例えば、データは、クローディン９よりもクローディン６に優先的に結合する抗体が、エピトープとして残基Ｑ１５６を優先的に含むことを示す。データは、図８に示す。

【0307】

実施例９：クローディン６抗体ＩＭ１３６を発現するＣＡＲ－Ｔ細胞は、ヒトまたはマウスクローディン６を発現する細胞により活性化される。クローディン抗体を伴わないＣＡＲ－Ｔ細胞（「ＣＡＲ－ネガティブＴ細胞」）は、クローディン６を発現する細胞により活性化されない。細胞活性化は、細胞の一晩の共インキュベーション後に、ＣＤ６９の発現により測定され、これは抗ＣＤ６９抗体を用いたフローサイトメトリーにより検出される。データは、図７に示す。キメラ受容体は、ＣＤ８膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ、及びＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインに融合したｓｃＦｖ（ＶＬ－リンカー－ＶＨ）として本明細書に記載のクローディン６抗体（ＩＭ１３６）を含む細胞外ドメインを含む。この構築物は、参照により全体が本明細書に組み込まれるＭｉｌｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ｖｏｌ．１７ ｎｏ．８，１４５３－１４６４ ａｕｇ．２００９に報告されたＣＡＲ構築物に基づく。

【0308】

実施例１０：抗クローディン６抗体は、クローディン６に特異的に結合する

【0309】

下の表は、様々な抗体に関する結合情報を提供する。抗体を、クローディン６に対する結合について試験し、ＣＬＤＮ９、ＣＬＤＮ４、及びＣＬＤＮ３に対するかかる結合の特異性が実証されている。

【表9】

ＣＬＤＮ９、ＣＬＤＮ３、及びＣＬＤＮ４と比較したＣＬＤＮ６に対する様々な抗体の親和性は、バイオセンサーを使用して測定した。タンパク質に対する様々な抗体のバイオセンサー親和性測定は、フォルテオクテットを使用して決定し、これは、ウイルス様粒子（リポ粒子）に埋め込まれたインタクトなクローディンタンパク質を使用して、バイオセンサー測定に使用した。異なる抗体に関するＫ_Ｄを下に示す。

【表10】

【0310】

データは、抗体が、ＣＬＤＮ９、ＣＬＤＮ４、及びＣＬＤＮ３に有意に結合することなくクローディン６に特異的に結合できることを実証する。

【0311】

要約すると、実施形態及び実施例は、本明細書に提供するような様々な方法に使用することができる、クローディン６抗体の産生及び特異性を実証する。

【0312】

本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、刊行物、及びアクセッション番号の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0313】

本開示は様々な実施形態を参照して開示されてきたが、他の実施形態及びこれらの変形が、本開示の真の精神及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのかかる実施形態及び同等の変形を含むと解釈されることを意図している。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞
抗体、またはその単離された形態であって、クローディン６に、１０ｎＭ未満の親和性で、ならびにクローディン９、クローディン３、及び／またはクローディン４よりも、少なくとも１００倍大きいＥＣ _５０ で結合する、前記抗体、またはその単離された形態。
＜２＞
前記抗体が、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、９５、１３９、１４１、１４３、もしくは１４５のアミノ酸配列、または前述のもののいずれかの変異体を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、１０２、１４０、１４２、１４４、もしくは１４６のアミノ酸配列、または前述のもののいずれかの変異体を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、もしくは９７のアミノ酸配列、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜３＞
前記抗体が、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８６の
アミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１３９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１４１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号１４５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜４＞
前記抗体が、配列番号１２７～１３５に記載するような配列のいずれか１つの配列を含む軽鎖可変領域を含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜５＞
前記抗体が、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜６＞
前記抗体が、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２２を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号３４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号７４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜５＞に記載の抗体。
＜７＞
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントが、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに
（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態、またはその抗原結合フラグメント。
＜８＞
前記抗体、またはその抗原結合フラグメントが、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６１のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号６８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号６４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号７４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号７６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号７７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７８のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号７９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号８０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８４のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９０のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９３を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号９６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号９８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号１００のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号６０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、または
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号６２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号８７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号８８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号８９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２２を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号３２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号３４を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３１のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４６のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号２８を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３０のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号３７のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４８のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３９のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４７を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３６のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号４３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号４９のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４５のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号４０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号４１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号４２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５３のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、
重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号５５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号５４のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号３３のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有し、ならびに軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、アミノ酸配列配列番号５０を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号５１のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号５２のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜１＞に記載の、抗体、またはその単離された形態、またはその抗原結合フラグメント。
＜９＞
前記抗体が、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、もしくは配列番号１２４、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、もしくは配列番号１３５のＶ _Ｌ 配列、または前述のものの任意の変異体を含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１０＞
前記抗体が、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号１３０、配列番号１３１、配列番号１３２、配列番号１３３、配列番号１３４、もしくは配列番号１３５のＶ _Ｌ 配列、または前述のものの任意の変異体を含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１１＞
前記抗体が、配列番号１２７または配列番号１２８のＶ _Ｌ 配列を含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１２＞
前記抗体が、配列番号２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号１０３、配列番号１０５、配列番号１０７、配列番号１０９、配列番号１１１、配列番号１１３、配列番号１１５、配列番号１１７、配列番号１１９、配列番号１２１、もしくは配列番号１２３のＶ _Ｈ 配列、またはその任意の変異体を含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１３＞
前記抗体が、Ｖ _Ｈ 鎖を含み、前記Ｖ _Ｈ 鎖のＣＤＲが、
１Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹ（配列番号１３９）、ＹＳＳＡＳＳＴＹ（配列番号１４０）、及びＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、または
２Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹ（配列番号１４１）、ＧＳＴＧＳＳ（配列番号１４２）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
３Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹ（配列番号１４３）、ＹＳＧＳＲ（配列番号１４４）、及びＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、または
４Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹ（配列番号１４５）、ＤＳＧＳＴ（配列番号１４６）、及びＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、または
５Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、及びＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、または
６Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧ（配列番号３２）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
７Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧ（配列番号３８）、及びＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、または
８Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧ（配列番号４４）、及びＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、または
９Ｈ．ＧＦＳＦＳＳＹＤＭＧＷＶ（配列番号２５）、ＶＡＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡ（配列番号２６）、及びＣＡＫＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号２７）、または
１０Ｈ．ＧＦＤＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号３１）、ＶＡＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡ（配列番号４６）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１１Ｈ．ＧＦＳＩＳＳＹＴＭＱＷＶ（配列番号３７）、ＶＡＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＡ（配列番号４８）、及びＣＡＫＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号３９）、または
１２Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＳＭＦＷＶ（配列番号４３）、ＶＡＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＡ（配列番号４９）、及びＣＡＫＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号４５）、または
１３Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶ（配列番号５３）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１４Ｈ．ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＮＷＶ（配列番号５５）、ＶＡＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡ（配列番号５４）、及びＣＡＫＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号３３）、または
１５Ｈ．ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
１６Ｈ．ＳＹＡＭＳ（配列番号５６）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６１）、または
１７Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６３）、または
１８Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、または
１９Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＶ（配列番号６６）、または
２０Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＡ（配列番号６７）、または
２１Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＩＤＡ（配列番号６５）、または
２２Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＭＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号１２６）、または
２３Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、または
２４Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＳＧＶＳＷＳＧＹＶＡＴＳＬＤＶ（配列番号６９）、または
２５Ｈ．ＳＹＧＭＳ（配列番号７１）、ＧＩＧＳＳＧＩＹＴＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７２）、及びＳＰＧＤＳＤＷＣＧＷＡＧＹＧＩＹＳＣＲＶＡＧＦＩＤＡ（配列番号７３）、または
２６Ｈ．ＧＹＡＭＳ（配列番号７６）、ＧＩＹＳＳＧＳＹＴＦＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号７７）、及びＧＴＧＹＣＤＷＳＧＷＣＹＳＧＡＡＮＩＤＡ（配列番号７８）、または
２７Ｈ．ＳＹＤＭＧ（配列番号８０）、ＳＩＹＳＳＡＳＳＴＹＹＡＰＡＶＫＧ（配列番号８１）、及びＡＡＧＲＴＹＲＧＷＡＴＹＩＡＤＳＩＤＡ（配列番号８２）、または
２８Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＧＰＡＶＫＧ（配列番号８６）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
２９Ｈ．ＳＹＴＭＱ（配列番号９０）、ＧＩＹＳＧＳＲＴＹＹＧＡＡＶＱＧ（配列番号９１）、及びＳＳＹＣＴＡＷＴＧＣＤＶＹＡＧＧＳＩＤＡ（配列番号９２）、または
３０Ｈ．ＳＹＳＭＦ（配列番号９５）、ＧＩＤＳＧＳＴＴＦＹＧＳＡＶＫＧ（配列番号９６）、及びＤＡＹＧＹＣＧＷＳＧＣＳＡＤＳＩＤＡ（配列番号９７）、または
３１Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＳＳＳＧＲＹＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０１）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）、または
３２Ｈ．ＳＹＡＭＮ（配列番号６２）、ＧＩＧＳＴＧＳＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号１０２）、及びＳＶＧＮＧＮＳＷＳＧＹＩＡＴＳＩＤＡ（配列番号５７）を含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１４＞
前記抗体が、Ｖ _Ｌ 鎖を含み、前記Ｖ _Ｌ 鎖が、
１Ｌ．ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、及びＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、または
２Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、または
３Ｌ．ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、または
４Ｌ．ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、及びＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、または
５Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、及びＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、または
６Ｌ．ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、または
７Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号３４）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、または
８Ｌ．ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、及びＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、または
９Ｌ．ＣＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号２２）、ＩＹＥＳＧＫＲＰ（配列番号２３）、及びＣＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩＦ（配列番号２４）、または
１０Ｌ．ＣＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号２８）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩＦ（配列番号３０）、または
１１Ｌ．ＣＳＧＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号４７）、ＩＹＳＮＤＫＲＰ（配列番号２９）、及びＣＧＳＹＤＳＳＴＧＩＦ（配列番号３６）、または
１２Ｌ．ＣＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号４０）、ＩＹＹＮＤＫＲＰ（配列番号４１）、及びＣＧＧＷＤＳＳＧＧＩＦ（配列番号４２）、または
１３Ｌ．ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、または
１４Ｌ．ＣＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５０）、ＩＹＧＴＮＫＲＰ（配列番号５１）、及びＣＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩＦ（配列番号５２）、または
１５Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１６Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１７Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１８Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
１９Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２０Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２１Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２２Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２３Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＹＫＲＰＳ（配列番号６８）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
２４Ｌ．ＳＡＧＳＧＬＹＧ（配列番号６４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＮＤＡＳＴＮＡＧＩ（配列番号７０）、または
２５Ｌ．ＳＧＧＹＮＧＨＹＧ（配列番号７４）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＧＹＤＳＳＡＧＩ（配列番号７５）、または
２６Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧＹＹＧ、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＥＤＳＳＳＧＡＧＩ（配列番号７９）、または
２７Ｌ．ＳＧＤＳＳＷＹＧＹＧ（配列番号８３）、ＥＳＧＫＲＰＳ（配列番号８４）、及びＧＳＡＤＳＮＳＩＧＩ（配列番号８５）、または
２８Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）、または
２９Ｌ．ＳＧＤＳＳＤＤＧＳＹＹＹＧ（配列番号９３）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＹＤＳＳＴＧＩ（配列番号９４）、または
３０Ｌ．ＳＧＧＮＮＹＹＧ（配列番号９８）、ＹＮＤＫＲＰＳ（配列番号９９）、及びＧＧＷＤＳＳＧＧＩ（配列番号１００）、または
３１Ｌ．ＳＧＧＳＧＳＹＧ（配列番号５８）、ＧＴＮＫＲＰＳ（配列番号５９）、及びＧＳＡＤＳＳＴＮＡＧＩ（配列番号６０）、または
３２Ｌ．ＳＧＧＳＳＧＹＧ（配列番号８７）、ＳＮＤＫＲＰＳ（配列番号８８）、及びＧＳＴＤＮＳＹＶＧＩ（配列番号８９）のＣＤＲを含む、＜１＞～＜１３＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１５＞
前記抗体が、１Ｈ及び１Ｌ、１Ｈ及び２Ｌ、１Ｈ及び３Ｌ、１Ｈ及び４Ｌ、１Ｈ及び５Ｌ、１Ｈ及び６Ｌ、１Ｈ及び７Ｌ、１Ｈ及び８Ｌ、１Ｈ及び９Ｌ、１Ｈ及び１０Ｌ、１Ｈ及び１１Ｌ、１Ｈ及び１２Ｌ、１Ｈ及び１３Ｌ、１Ｈ及び１４Ｌ、１Ｈ及び１５Ｌ、１Ｈ及び１６Ｌ、１Ｈ及び１７Ｌ、１Ｈ及び１８Ｌ、１Ｈ及び１９Ｌ、１Ｈ及び２０Ｌ、１Ｈ及び２１Ｌ、１Ｈ及び２２Ｌ、１Ｈ及び２３Ｌ、１Ｈ及び２４Ｌ、１Ｈ及び２５Ｌ、１Ｈ及び２６Ｌ、１Ｈ及び２７Ｌ、１Ｈ及び２８Ｌ、１Ｈ及び２９Ｌ、１Ｈ及び３０Ｌ、１Ｈ及び３１Ｌ、１Ｈ及び３２Ｌ、２Ｈ及び１Ｌ、２Ｈ及び２Ｌ、２Ｈ及び３Ｌ、２Ｈ及び４Ｌ、２Ｈ及び５Ｌ、２Ｈ及び６Ｌ、２Ｈ及び７Ｌ、２Ｈ及び８Ｌ、２Ｈ及び９Ｌ、２Ｈ及び１０Ｌ、２Ｈ及び１１Ｌ、２Ｈ及び１２Ｌ、２Ｈ及び１３Ｌ、２Ｈ及び１４Ｌ、２Ｈ及び１５Ｌ、２Ｈ及び１６Ｌ、２Ｈ及び１７Ｌ、２Ｈ及び１８Ｌ、２Ｈ及び１９Ｌ、２Ｈ及び２０Ｌ、２Ｈ及び２１Ｌ、２Ｈ及び２２Ｌ、２Ｈ及び２３Ｌ、２Ｈ及び２４Ｌ、２Ｈ及び２５Ｌ、２Ｈ及び２６Ｌ、２Ｈ及び２７Ｌ、２Ｈ及び２８Ｌ、２Ｈ及び２９Ｌ、２Ｈ及び３０Ｌ、２Ｈ及び３１Ｌ、２Ｈ及び３２Ｌ、３Ｈ及び１Ｌ、３Ｈ及び２Ｌ、３Ｈ及び３Ｌ、３Ｈ及び４Ｌ、３Ｈ及び５Ｌ、３Ｈ及び６Ｌ、３Ｈ及び７Ｌ、３Ｈ及び８Ｌ、３Ｈ及び９Ｌ、３Ｈ及び１０Ｌ、３Ｈ及び１１Ｌ、３Ｈ及び１２Ｌ、３Ｈ及び１３Ｌ、３Ｈ及び１４Ｌ、３Ｈ及び１５Ｌ、３Ｈ及び１６Ｌ、３Ｈ及び１７Ｌ、３Ｈ及び１８Ｌ、３Ｈ及び１９Ｌ、３Ｈ及び２０Ｌ、３Ｈ及び２１Ｌ、３Ｈ及び２２Ｌ、３Ｈ及び２３Ｌ、３Ｈ及び２４Ｌ、３Ｈ及び２５Ｌ、３Ｈ及び２６Ｌ、３Ｈ及び２７Ｌ、３Ｈ及び２８Ｌ、３Ｈ及び２９Ｌ、３Ｈ及び３０Ｌ、３Ｈ及び３１Ｌ、３Ｈ及び３２Ｌ、４Ｈ及び１Ｌ、４Ｈ及び２Ｌ、４Ｈ及び３Ｌ、４Ｈ及び４Ｌ、４Ｈ及び５Ｌ、４Ｈ及び６Ｌ、４Ｈ及び７Ｌ、４Ｈ及び８Ｌ、４Ｈ及び９Ｌ、４Ｈ及び１０Ｌ、４Ｈ及び１１Ｌ、４Ｈ及び１２Ｌ、４Ｈ及び１３Ｌ、４Ｈ及び１４Ｌ、４Ｈ及び１５Ｌ、４Ｈ及び１６Ｌ、４Ｈ及び１７Ｌ、４Ｈ及び１８Ｌ、４Ｈ及び１９Ｌ、４Ｈ及び２０Ｌ、４Ｈ及び２１Ｌ、４Ｈ及び２２Ｌ、４Ｈ及び２３Ｌ、４Ｈ及び２４Ｌ、４Ｈ及び２５Ｌ、４Ｈ及び２６Ｌ、４Ｈ及び２７Ｌ、４Ｈ及び２８Ｌ、４Ｈ及び２９Ｌ、４Ｈ及び３０Ｌ、４Ｈ及び３１Ｌ、４Ｈ及び３２Ｌ、５Ｈ及び１Ｌ、５Ｈ及び２Ｌ、５Ｈ及び３Ｌ、５Ｈ及び４Ｌ、５Ｈ及び５Ｌ、５Ｈ及び６Ｌ、５Ｈ及び７Ｌ、５Ｈ及び８Ｌ、５Ｈ及び９Ｌ、５Ｈ及び１０Ｌ、５Ｈ及び１１Ｌ、５Ｈ及び１２Ｌ、５Ｈ及び１３Ｌ、５Ｈ及び１４Ｌ、５Ｈ及び１５Ｌ、５Ｈ及び１６Ｌ、５Ｈ及び１７Ｌ、５Ｈ及び１８Ｌ、５Ｈ及び１９Ｌ、５Ｈ及び２０Ｌ、５Ｈ及び２１Ｌ、５Ｈ及び２２Ｌ、５Ｈ及び２３Ｌ、５Ｈ及び２４Ｌ、５Ｈ及び２５Ｌ、５Ｈ及び２６Ｌ、５Ｈ及び２７Ｌ、５Ｈ及び２８Ｌ、５Ｈ及び２９Ｌ、５Ｈ及び３０Ｌ、５Ｈ及び３１Ｌ、５Ｈ及び３２Ｌ、６Ｈ及び１Ｌ、６Ｈ及び２Ｌ、６Ｈ及び３Ｌ、６Ｈ及び４Ｌ、６Ｈ及び５Ｌ、６Ｈ及び６Ｌ、６Ｈ及び７Ｌ、６Ｈ及び８Ｌ、６Ｈ及び９Ｌ、６Ｈ及び１０Ｌ、６Ｈ及び１１Ｌ、６Ｈ及び１２Ｌ、６Ｈ及び１３Ｌ、６Ｈ及び１４Ｌ、６Ｈ及び１５Ｌ、６Ｈ及び１６Ｌ、６Ｈ及び１７Ｌ、６Ｈ及び１８Ｌ、６Ｈ及び１９Ｌ、６Ｈ及び２０Ｌ、６Ｈ及び２１Ｌ、６Ｈ及び２２Ｌ、６Ｈ及び２３Ｌ、６Ｈ及び２４Ｌ、６Ｈ及び２５Ｌ、６Ｈ及び２６Ｌ、６Ｈ及び２７Ｌ、６Ｈ及び２８Ｌ、６Ｈ及び２９Ｌ、６Ｈ及び３０Ｌ、６Ｈ及び３１Ｌ、６Ｈ及び３２Ｌ、７Ｈ及び１Ｌ、７Ｈ及び２Ｌ、７Ｈ及び３Ｌ、７Ｈ及び４Ｌ、７Ｈ及び５Ｌ、７Ｈ及び６Ｌ、７Ｈ及び７Ｌ、７Ｈ及び８Ｌ、７Ｈ及び９Ｌ、７Ｈ及び１０Ｌ、７Ｈ及び１１Ｌ、７Ｈ及び１２Ｌ、７Ｈ及び１３Ｌ、７Ｈ及び１４Ｌ、７Ｈ及び１５Ｌ、７Ｈ及び１６Ｌ、７Ｈ及び１７Ｌ、７Ｈ及び１８Ｌ、７Ｈ及び１９Ｌ、７Ｈ及び２０Ｌ、７Ｈ及び２１Ｌ、７Ｈ及び２２Ｌ、７Ｈ及び２３Ｌ、７Ｈ及び２４Ｌ、７Ｈ及び２５Ｌ、７Ｈ及び２６Ｌ、７Ｈ及び２７Ｌ、７Ｈ及び２８Ｌ、７Ｈ及び２９Ｌ、７Ｈ及び３０Ｌ、７Ｈ及び３１Ｌ、７Ｈ及び３２Ｌ、８Ｈ及び１Ｌ、８Ｈ及び２Ｌ、８Ｈ及び３Ｌ、８Ｈ及び４Ｌ、８Ｈ及び５Ｌ、８Ｈ及び６Ｌ、８Ｈ及び７Ｌ、８Ｈ及び８Ｌ、８Ｈ及び９Ｌ、８Ｈ及び１０Ｌ、８Ｈ及び１１Ｌ、８Ｈ及び１２Ｌ、８Ｈ及び１３Ｌ、８Ｈ及び１４Ｌ、８Ｈ及び１５Ｌ、８Ｈ及び１６Ｌ、８Ｈ及び１７Ｌ、８Ｈ及び１８Ｌ、８Ｈ及び１９Ｌ、８Ｈ及び２０Ｌ、８Ｈ及び２１Ｌ、８Ｈ及び２２Ｌ、８Ｈ及び２３Ｌ、８Ｈ及び２４Ｌ、８Ｈ及び２５Ｌ、８Ｈ及び２６Ｌ、８Ｈ及び２７Ｌ、８Ｈ及び２８Ｌ、８Ｈ及び２９Ｌ、８Ｈ及び３０Ｌ、８Ｈ及び３１Ｌ、８Ｈ及び３２Ｌ、９Ｈ及び１Ｌ、９Ｈ及び２Ｌ、９Ｈ及び３Ｌ、９Ｈ及び４Ｌ、９Ｈ及び５Ｌ、９Ｈ及び６Ｌ、９Ｈ及び７Ｌ、９Ｈ及び８Ｌ、９Ｈ及び９Ｌ、９Ｈ及び１０Ｌ、９Ｈ及び１１Ｌ、９Ｈ及び１２Ｌ、９Ｈ及び１３Ｌ、９Ｈ及び１４Ｌ、９Ｈ及び１５Ｌ、９Ｈ及び１６Ｌ、９Ｈ及び１７Ｌ、９Ｈ及び１８Ｌ、９Ｈ及び１９Ｌ、９Ｈ及び２０Ｌ、９Ｈ及び２１Ｌ、９Ｈ及び２２Ｌ、９Ｈ及び２３Ｌ、９Ｈ及び２４Ｌ、９Ｈ及び２５Ｌ、９Ｈ及び２６Ｌ、９Ｈ及び２７Ｌ、９Ｈ及び２８Ｌ、９Ｈ及び２９Ｌ、９Ｈ及び３０Ｌ、９Ｈ及び３１Ｌ、９Ｈ及び３２Ｌ、１０Ｈ及び１Ｌ、１０Ｈ及び２Ｌ、１０Ｈ及び３Ｌ、１０Ｈ及び４Ｌ、１０Ｈ及び５Ｌ、１０Ｈ及び６Ｌ、１０Ｈ及び７Ｌ、１０Ｈ及び８Ｌ、１０Ｈ及び９Ｌ、１０Ｈ及び１０Ｌ、１０Ｈ及び１１Ｌ、１０Ｈ及び１２Ｌ、１０Ｈ及び１３Ｌ、１０Ｈ及び１４Ｌ、１０Ｈ及び１５Ｌ、１０Ｈ及び１６Ｌ、１０Ｈ及び１７Ｌ、１０Ｈ及び１８Ｌ、１０Ｈ及び１９Ｌ、１０Ｈ及び２０Ｌ、１０Ｈ及び２１Ｌ、１０Ｈ及び２２Ｌ、１０Ｈ及び２３Ｌ、１０Ｈ及び２４Ｌ、１０Ｈ及び２５Ｌ、１０Ｈ及び２６Ｌ、１０Ｈ及び２７Ｌ、１０Ｈ及び２８Ｌ、１０Ｈ及び２９Ｌ、１０Ｈ及び３０Ｌ、１０Ｈ及び３１Ｌ、１０Ｈ及び３２Ｌ、１１Ｈ及び１Ｌ、１１Ｈ及び２Ｌ、１１Ｈ及び３Ｌ、１１Ｈ及び４Ｌ、１１Ｈ及び５Ｌ、１１Ｈ及び６Ｌ、１１Ｈ及び７Ｌ、１１Ｈ及び８Ｌ、１１Ｈ及び９Ｌ、１１Ｈ及び１０Ｌ、１１Ｈ及び１１Ｌ、１１Ｈ及び１２Ｌ、１１Ｈ及び１３Ｌ、１１Ｈ及び１４Ｌ、１１Ｈ及び１５Ｌ、１１Ｈ及び１６Ｌ、１１Ｈ及び１７Ｌ、１１Ｈ及び１８Ｌ、１１Ｈ及び１９Ｌ、１１Ｈ及び２０Ｌ、１１Ｈ及び２１Ｌ、１１Ｈ及び２２Ｌ、１１Ｈ及び２３Ｌ、１１Ｈ及び２４Ｌ、１１Ｈ及び２５Ｌ、１１Ｈ及び２６Ｌ、１１Ｈ及び２７Ｌ、１１Ｈ及び２８Ｌ、１１Ｈ及び２９Ｌ、１１Ｈ及び３０Ｌ、１１Ｈ及び３１Ｌ、１１Ｈ及び３２Ｌ、１２Ｈ及び１Ｌ、１２Ｈ及び２Ｌ、１２Ｈ及び３Ｌ、１２Ｈ及び４Ｌ、１２Ｈ及び５Ｌ、１２Ｈ及び６Ｌ、１２Ｈ及び７Ｌ、１２Ｈ及び８Ｌ、１２Ｈ及び９Ｌ、１２Ｈ及び１０Ｌ、１２Ｈ及び１１Ｌ、１２Ｈ及び１２Ｌ、１２Ｈ及び１３Ｌ、１２Ｈ及び１４Ｌ、１２Ｈ及び１５Ｌ、１２Ｈ及び１６Ｌ、１２Ｈ及び１７Ｌ、１２Ｈ及び１８Ｌ、１２Ｈ及び１９Ｌ、１２Ｈ及び２０Ｌ、１２Ｈ及び２１Ｌ、１２Ｈ及び２２Ｌ、１２Ｈ及び２３Ｌ、１２Ｈ及び２４Ｌ、１２Ｈ及び２５Ｌ、１２Ｈ及び２６Ｌ、１２Ｈ及び２７Ｌ、１２Ｈ及び２８Ｌ、１２Ｈ及び２９Ｌ、１２Ｈ及び３０Ｌ、１２Ｈ及び３１Ｌ、１２Ｈ及び３２Ｌ、１３Ｈ及び１Ｌ、１３Ｈ及び２Ｌ、１３Ｈ及び３Ｌ、１３Ｈ及び４Ｌ、１３Ｈ及び５Ｌ、１３Ｈ及び６Ｌ、１３Ｈ及び７Ｌ、１３Ｈ及び８Ｌ、１３Ｈ及び９Ｌ、１３Ｈ及び１０Ｌ、１３Ｈ及び１１Ｌ、１３Ｈ及び１２Ｌ、１３Ｈ及び１３Ｌ、１３Ｈ及び１４Ｌ、１３Ｈ及び１５Ｌ、１３Ｈ及び１６Ｌ、１３Ｈ及び１７Ｌ、１３Ｈ及び１８Ｌ、１３Ｈ及び１９Ｌ、１３Ｈ及び２０Ｌ、１３Ｈ及び２１Ｌ、１３Ｈ及び２２Ｌ、１３Ｈ及び２３Ｌ、１３Ｈ及び２４Ｌ、１３Ｈ及び２５Ｌ、１３Ｈ及び２６Ｌ、１３Ｈ及び２７Ｌ、１３Ｈ及び２８Ｌ、１３Ｈ及び２９Ｌ、１３Ｈ及び３０Ｌ、１３Ｈ及び３１Ｌ、１３Ｈ及び３２Ｌ、１４Ｈ及び１Ｌ、１４Ｈ及び２Ｌ、１４Ｈ及び３Ｌ、１４Ｈ及び４Ｌ、１４Ｈ及び５Ｌ、１４Ｈ及び６Ｌ、１４Ｈ及び７Ｌ、１４Ｈ及び８Ｌ、１４Ｈ及び９Ｌ、１４Ｈ及び１０Ｌ、１４Ｈ及び１１Ｌ、１４Ｈ及び１２Ｌ、１４Ｈ及び１３Ｌ、１４Ｈ及び１４Ｌ、１４Ｈ及び１５Ｌ、１４Ｈ及び１６Ｌ、１４Ｈ及び１７Ｌ、１４Ｈ及び１８Ｌ、１４Ｈ及び１９Ｌ、１４Ｈ及び２０Ｌ、１４Ｈ及び２１Ｌ、１４Ｈ及び２２Ｌ、１４Ｈ及び２３Ｌ、１４Ｈ及び２４Ｌ、１４Ｈ及び２５Ｌ、１４Ｈ及び２６Ｌ、１４Ｈ及び２７Ｌ、１４Ｈ及び２８Ｌ、１４Ｈ及び２９Ｌ、１４Ｈ及び３０Ｌ、１４Ｈ及び３１Ｌ、１４Ｈ及び３２Ｌ、１５Ｈ及び１Ｌ、１５Ｈ及び２Ｌ、１５Ｈ及び３Ｌ、１５Ｈ及び４Ｌ、１５Ｈ及び５Ｌ、１５Ｈ及び６Ｌ、１５Ｈ及び７Ｌ、１５Ｈ及び８Ｌ、１５Ｈ及び９Ｌ、１５Ｈ及び１０Ｌ、１５Ｈ及び１１Ｌ、１５Ｈ及び１２Ｌ、１５Ｈ及び１３Ｌ、１５Ｈ及び１４Ｌ、１５Ｈ及び１５Ｌ、１５Ｈ及び１６Ｌ、１５Ｈ及び１７Ｌ、１５Ｈ及び１８Ｌ、１５Ｈ及び１９Ｌ、１５Ｈ及び２０Ｌ、１５Ｈ及び２１Ｌ、１５Ｈ及び２２Ｌ、１５Ｈ及び２３Ｌ、１５Ｈ及び２４Ｌ、１５Ｈ及び２５Ｌ、１５Ｈ及び２６Ｌ、１５Ｈ及び２７Ｌ、１５Ｈ及び２８Ｌ、１５Ｈ及び２９Ｌ、１５Ｈ及び３０Ｌ、１５Ｈ及び３１Ｌ、１５Ｈ及び３２Ｌ、１６Ｈ及び１Ｌ、１６Ｈ及び２Ｌ、１６Ｈ及び３Ｌ、１６Ｈ及び４Ｌ、１６Ｈ及び５Ｌ、１６Ｈ及び６Ｌ、１６Ｈ及び７Ｌ、１６Ｈ及び８Ｌ、１６Ｈ及び９Ｌ、１６Ｈ及び１０Ｌ、１６Ｈ及び１１Ｌ、１６Ｈ及び１２Ｌ、１６Ｈ及び１３Ｌ、１６Ｈ及び１４Ｌ、１６Ｈ及び１５Ｌ、１６Ｈ及び１６Ｌ、１６Ｈ及び１７Ｌ、１６Ｈ及び１８Ｌ、１６Ｈ及び１９Ｌ、１６Ｈ及び２０Ｌ、１６Ｈ及び２１Ｌ、１６Ｈ及び２２Ｌ、１６Ｈ及び２３Ｌ、１６Ｈ及び２４Ｌ、１６Ｈ及び２５Ｌ、１６Ｈ及び２６Ｌ、１６Ｈ及び２７Ｌ、１６Ｈ及び２８Ｌ、１６Ｈ及び２９Ｌ、１６Ｈ及び３０Ｌ、１６Ｈ及び３１Ｌ、１６Ｈ及び３２Ｌ、１７Ｈ及び１Ｌ、１７Ｈ及び２Ｌ、１７Ｈ及び３Ｌ、１７Ｈ及び４Ｌ、１７Ｈ及び５Ｌ、１７Ｈ及び６Ｌ、１７Ｈ及び７Ｌ、１７Ｈ及び８Ｌ、１７Ｈ及び９Ｌ、１７Ｈ及び１０Ｌ、１７Ｈ及び１１Ｌ、１７Ｈ及び１２Ｌ、１７Ｈ及び１３Ｌ、１７Ｈ及び１４Ｌ、１７Ｈ及び１５Ｌ、１７Ｈ及び１６Ｌ、１７Ｈ及び１７Ｌ、１７Ｈ及び１８Ｌ、１７Ｈ及び１９Ｌ、１７Ｈ及び２０Ｌ、１７Ｈ及び２１Ｌ、１７Ｈ及び２２Ｌ、１７Ｈ及び２３Ｌ、１７Ｈ及び２４Ｌ、１７Ｈ及び２５Ｌ、１７Ｈ及び２６Ｌ、１７Ｈ及び２７Ｌ、１７Ｈ及び２８Ｌ、１７Ｈ及び２９Ｌ、１７Ｈ及び３０Ｌ、１７Ｈ及び３１Ｌ、１７Ｈ及び３２Ｌ、１８Ｈ及び１Ｌ、１８Ｈ及び２Ｌ、１８Ｈ及び３Ｌ、１８Ｈ及び４Ｌ、１８Ｈ及び５Ｌ、１８Ｈ及び６Ｌ、１８Ｈ及び７Ｌ、１８Ｈ及び８Ｌ、１８Ｈ及び９Ｌ、１８Ｈ及び１０Ｌ、１８Ｈ及び１１Ｌ、１８Ｈ及び１２Ｌ、１８Ｈ及び１３Ｌ、１８Ｈ及び１４Ｌ、１８Ｈ及び１５Ｌ、１８Ｈ及び１６Ｌ、１８Ｈ及び１７Ｌ、１８Ｈ及び１８Ｌ、１８Ｈ及び１９Ｌ、１８Ｈ及び２０Ｌ、１８Ｈ及び２１Ｌ、１８Ｈ及び２２Ｌ、１８Ｈ及び２３Ｌ、１８Ｈ及び２４Ｌ、１８Ｈ及び２５Ｌ、１８Ｈ及び２６Ｌ、１８Ｈ及び２７Ｌ、１８Ｈ及び２８Ｌ、１８Ｈ及び２９Ｌ、１８Ｈ及び３０Ｌ、１８Ｈ及び３１Ｌ、１８Ｈ及び３２Ｌ、１９Ｈ及び１Ｌ、１９Ｈ及び２Ｌ、１９Ｈ及び３Ｌ、１９Ｈ及び４Ｌ、１９Ｈ及び５Ｌ、１９Ｈ及び６Ｌ、１９Ｈ及び７Ｌ、１９Ｈ及び８Ｌ、１９Ｈ及び９Ｌ、１９Ｈ及び１０Ｌ、１９Ｈ及び１１Ｌ、１９Ｈ及び１２Ｌ、１９Ｈ及び１３Ｌ、１９Ｈ及び１４Ｌ、１９Ｈ及び１５Ｌ、１９Ｈ及び１６Ｌ、１９Ｈ及び１７Ｌ、１９Ｈ及び１８Ｌ、１９Ｈ及び１９Ｌ、１９Ｈ及び２０Ｌ、１９Ｈ及び２１Ｌ、１９Ｈ及び２２Ｌ、１９Ｈ及び２３Ｌ、１９Ｈ及び２４Ｌ、１９Ｈ及び２５Ｌ、１９Ｈ及び２６Ｌ、１９Ｈ及び２７Ｌ、１９Ｈ及び２８Ｌ、１９Ｈ及び２９Ｌ、１９Ｈ及び３０Ｌ、１９Ｈ及び３１Ｌ、１９Ｈ及び３２Ｌ、２０Ｈ及び１Ｌ、２０Ｈ及び２Ｌ、２０Ｈ及び３Ｌ、２０Ｈ及び４Ｌ、２０Ｈ及び５Ｌ、２０Ｈ及び６Ｌ、２０Ｈ及び７Ｌ、２０Ｈ及び８Ｌ、２０Ｈ及び９Ｌ、２０Ｈ及び１０Ｌ、２０Ｈ及び１１Ｌ、２０Ｈ及び１２Ｌ、
２０Ｈ及び１３Ｌ、２０Ｈ及び１４Ｌ、２０Ｈ及び１５Ｌ、２０Ｈ及び１６Ｌ、２０Ｈ及び１７Ｌ、２０Ｈ及び１８Ｌ、２０Ｈ及び１９Ｌ、２０Ｈ及び２０Ｌ、２０Ｈ及び２１Ｌ、２０Ｈ及び２２Ｌ、２０Ｈ及び２３Ｌ、２０Ｈ及び２４Ｌ、２０Ｈ及び２５Ｌ、２０Ｈ及び２６Ｌ、２０Ｈ及び２７Ｌ、２０Ｈ及び２８Ｌ、２０Ｈ及び２９Ｌ、２０Ｈ及び３０Ｌ、２０Ｈ及び３１Ｌ、２０Ｈ及び３２Ｌ、２１Ｈ及び１Ｌ、２１Ｈ及び２Ｌ、２１Ｈ及び３Ｌ、２１Ｈ及び４Ｌ、２１Ｈ及び５Ｌ、２１Ｈ及び６Ｌ、２１Ｈ及び７Ｌ、２１Ｈ及び８Ｌ、２１Ｈ及び９Ｌ、２１Ｈ及び１０Ｌ、２１Ｈ及び１１Ｌ、２１Ｈ及び１２Ｌ、２１Ｈ及び１３Ｌ、２１Ｈ及び１４Ｌ、２１Ｈ及び１５Ｌ、２１Ｈ及び１６Ｌ、２１Ｈ及び１７Ｌ、２１Ｈ及び１８Ｌ、２１Ｈ及び１９Ｌ、２１Ｈ及び２０Ｌ、２１Ｈ及び２１Ｌ、２１Ｈ及び２２Ｌ、２１Ｈ及び２３Ｌ、２１Ｈ及び２４Ｌ、２１Ｈ及び２５Ｌ、２１Ｈ及び２６Ｌ、２１Ｈ及び２７Ｌ、２１Ｈ及び２８Ｌ、２１Ｈ及び２９Ｌ、２１Ｈ及び３０Ｌ、２１Ｈ及び３１Ｌ、２１Ｈ及び３２Ｌ、２２Ｈ及び１Ｌ、２２Ｈ及び２Ｌ、２２Ｈ及び３Ｌ、２２Ｈ及び４Ｌ、２２Ｈ及び５Ｌ、２２Ｈ及び６Ｌ、２２Ｈ及び７Ｌ、２２Ｈ及び８Ｌ、２２Ｈ及び９Ｌ、２２Ｈ及び１０Ｌ、２２Ｈ及び１１Ｌ、２２Ｈ及び１２Ｌ、２２Ｈ及び１３Ｌ、２２Ｈ及び１４Ｌ、２２Ｈ及び１５Ｌ、２２Ｈ及び１６Ｌ、２２Ｈ及び１７Ｌ、２２Ｈ及び１８Ｌ、２２Ｈ及び１９Ｌ、２２Ｈ及び２０Ｌ、２２Ｈ及び２１Ｌ、２２Ｈ及び２２Ｌ、２２Ｈ及び２３Ｌ、２２Ｈ及び２４Ｌ、２２Ｈ及び２５Ｌ、２２Ｈ及び２６Ｌ、２２Ｈ及び２７Ｌ、２２Ｈ及び２８Ｌ、２２Ｈ及び２９Ｌ、２２Ｈ及び３０Ｌ、２２Ｈ及び３１Ｌ、２２Ｈ及び３２Ｌ、２３Ｈ及び１Ｌ、２３Ｈ及び２Ｌ、２３Ｈ及び３Ｌ、２３Ｈ及び４Ｌ、２３Ｈ及び５Ｌ、２３Ｈ及び６Ｌ、２３Ｈ及び７Ｌ、２３Ｈ及び８Ｌ、２３Ｈ及び９Ｌ、２３Ｈ及び１０Ｌ、２３Ｈ及び１１Ｌ、２３Ｈ及び１２Ｌ、２３Ｈ及び１３Ｌ、２３Ｈ及び１４Ｌ、２３Ｈ及び１５Ｌ、２３Ｈ及び１６Ｌ、２３Ｈ及び１７Ｌ、２３Ｈ及び１８Ｌ、２３Ｈ及び１９Ｌ、２３Ｈ及び２０Ｌ、２３Ｈ及び２１Ｌ、２３Ｈ及び２２Ｌ、２３Ｈ及び２３Ｌ、２３Ｈ及び２４Ｌ、２３Ｈ及び２５Ｌ、２３Ｈ及び２６Ｌ、２３Ｈ及び２７Ｌ、２３Ｈ及び２８Ｌ、２３Ｈ及び２９Ｌ、２３Ｈ及び３０Ｌ、２３Ｈ及び３１Ｌ、２３Ｈ及び３２Ｌ、２４Ｈ及び１Ｌ、２４Ｈ及び２Ｌ、２４Ｈ及び３Ｌ、２４Ｈ及び４Ｌ、２４Ｈ及び５Ｌ、２４Ｈ及び６Ｌ、２４Ｈ及び７Ｌ、２４Ｈ及び８Ｌ、２４Ｈ及び９Ｌ、２４Ｈ及び１０Ｌ、２４Ｈ及び１１Ｌ、２４Ｈ及び１２Ｌ、２４Ｈ及び１３Ｌ、２４Ｈ及び１４Ｌ、２４Ｈ及び１５Ｌ、２４Ｈ及び１６Ｌ、２４Ｈ及び１７Ｌ、２４Ｈ及び１８Ｌ、２４Ｈ及び１９Ｌ、２４Ｈ及び２０Ｌ、２４Ｈ及び２１Ｌ、２４Ｈ及び２２Ｌ、２４Ｈ及び２３Ｌ、２４Ｈ及び２４Ｌ、２４Ｈ及び２５Ｌ、２４Ｈ及び２６Ｌ、２４Ｈ及び２７Ｌ、２４Ｈ及び２８Ｌ、２４Ｈ及び２９Ｌ、２４Ｈ及び３０Ｌ、２４Ｈ及び３１Ｌ、２４Ｈ及び３２Ｌ、２５Ｈ及び１Ｌ、２５Ｈ及び２Ｌ、２５Ｈ及び３Ｌ、２５Ｈ及び４Ｌ、２５Ｈ及び５Ｌ、２５Ｈ及び６Ｌ、２５Ｈ及び７Ｌ、２５Ｈ及び８Ｌ、２５Ｈ及び９Ｌ、２５Ｈ及び１０Ｌ、２５Ｈ及び１１Ｌ、２５Ｈ及び１２Ｌ、２５Ｈ及び１３Ｌ、２５Ｈ及び１４Ｌ、２５Ｈ及び１５Ｌ、２５Ｈ及び１６Ｌ、２５Ｈ及び１７Ｌ、２５Ｈ及び１８Ｌ、２５Ｈ及び１９Ｌ、２５Ｈ及び２０Ｌ、２５Ｈ及び２１Ｌ、２５Ｈ及び２２Ｌ、２５Ｈ及び２３Ｌ、２５Ｈ及び２４Ｌ、２５Ｈ及び２５Ｌ、２５Ｈ及び２６Ｌ、２５Ｈ及び２７Ｌ、２５Ｈ及び２８Ｌ、２５Ｈ及び２９Ｌ、２５Ｈ及び３０Ｌ、２５Ｈ及び３１Ｌ、２５Ｈ及び３２Ｌ、２６Ｈ及び１Ｌ、２６Ｈ及び２Ｌ、２６Ｈ及び３Ｌ、２６Ｈ及び４Ｌ、２６Ｈ及び５Ｌ、２６Ｈ及び６Ｌ、２６Ｈ及び７Ｌ、２６Ｈ及び８Ｌ、２６Ｈ及び９Ｌ、２６Ｈ及び１０Ｌ、２６Ｈ及び１１Ｌ、２６Ｈ及び１２Ｌ、２６Ｈ及び１３Ｌ、２６Ｈ及び１４Ｌ、２６Ｈ及び１５Ｌ、２６Ｈ及び１６Ｌ、２６Ｈ及び１７Ｌ、２６Ｈ及び１８Ｌ、２６Ｈ及び１９Ｌ、２６Ｈ及び２０Ｌ、２６Ｈ及び２１Ｌ、２６Ｈ及び２２Ｌ、２６Ｈ及び２３Ｌ、２６Ｈ及び２４Ｌ、２６Ｈ及び２５Ｌ、２６Ｈ及び２６Ｌ、２６Ｈ及び２７Ｌ、２６Ｈ及び２８Ｌ、２６Ｈ及び２９Ｌ、２６Ｈ及び３０Ｌ、２６Ｈ及び３１Ｌ、２６Ｈ及び３２Ｌ、２７Ｈ及び１Ｌ、２７Ｈ及び２Ｌ、２７Ｈ及び３Ｌ、２７Ｈ及び４Ｌ、２７Ｈ及び５Ｌ、２７Ｈ及び６Ｌ、２７Ｈ及び７Ｌ、２７Ｈ及び８Ｌ、２７Ｈ及び９Ｌ、２７Ｈ及び１０Ｌ、２７Ｈ及び１１Ｌ、２７Ｈ及び１２Ｌ、２７Ｈ及び１３Ｌ、２７Ｈ及び１４Ｌ、２７Ｈ及び１５Ｌ、２７Ｈ及び１６Ｌ、２７Ｈ及び１７Ｌ、２７Ｈ及び１８Ｌ、２７Ｈ及び１９Ｌ、２７Ｈ及び２０Ｌ、２７Ｈ及び２１Ｌ、２７Ｈ及び２２Ｌ、２７Ｈ及び２３Ｌ、２７Ｈ及び２４Ｌ、２７Ｈ及び２５Ｌ、２７Ｈ及び２６Ｌ、２７Ｈ及び２７Ｌ、２７Ｈ及び２８Ｌ、２７Ｈ及び２９Ｌ、２７Ｈ及び３０Ｌ、２７Ｈ及び３１Ｌ、２７Ｈ及び３２Ｌ、２８Ｈ及び１Ｌ、２８Ｈ及び２Ｌ、２８Ｈ及び３Ｌ、２８Ｈ及び４Ｌ、２８Ｈ及び５Ｌ、２８Ｈ及び６Ｌ、２８Ｈ及び７Ｌ、２８Ｈ及び８Ｌ、２８Ｈ及び９Ｌ、２８Ｈ及び１０Ｌ、２８Ｈ及び１１Ｌ、２８Ｈ及び１２Ｌ、２８Ｈ及び１３Ｌ、２８Ｈ及び１４Ｌ、２８Ｈ及び１５Ｌ、２８Ｈ及び１６Ｌ、２８Ｈ及び１７Ｌ、２８Ｈ及び１８Ｌ、２８Ｈ及び１９Ｌ、２８Ｈ及び２０Ｌ、２８Ｈ及び２１Ｌ、２８Ｈ及び２２Ｌ、２８Ｈ及び２３Ｌ、２８Ｈ及び２４Ｌ、２８Ｈ及び２５Ｌ、２８Ｈ及び２６Ｌ、２８Ｈ及び２７Ｌ、２８Ｈ及び２８Ｌ、２８Ｈ及び２９Ｌ、２８Ｈ及び３０Ｌ、２８Ｈ及び３１Ｌ、２８Ｈ及び３２Ｌ、２９Ｈ及び１Ｌ、２９Ｈ及び２Ｌ、２９Ｈ及び３Ｌ、２９Ｈ及び４Ｌ、２９Ｈ及び５Ｌ、２９Ｈ及び６Ｌ、２９Ｈ及び７Ｌ、２９Ｈ及び８Ｌ、２９Ｈ及び９Ｌ、２９Ｈ及び１０Ｌ、２９Ｈ及び１１Ｌ、２９Ｈ及び１２Ｌ、２９Ｈ及び１３Ｌ、２９Ｈ及び１４Ｌ、２９Ｈ及び１５Ｌ、２９Ｈ及び１６Ｌ、２９Ｈ及び１７Ｌ、２９Ｈ及び１８Ｌ、２９Ｈ及び１９Ｌ、２９Ｈ及び２０Ｌ、２９Ｈ及び２１Ｌ、２９Ｈ及び２２Ｌ、２９Ｈ及び２３Ｌ、２９Ｈ及び２４Ｌ、２９Ｈ及び２５Ｌ、２９Ｈ及び２６Ｌ、２９Ｈ及び２７Ｌ、２９Ｈ及び２８Ｌ、２９Ｈ及び２９Ｌ、２９Ｈ及び３０Ｌ、２９Ｈ及び３１Ｌ、２９Ｈ及び３２Ｌ、３０Ｈ及び１Ｌ、３０Ｈ及び２Ｌ、３０Ｈ及び３Ｌ、３０Ｈ及び４Ｌ、３０Ｈ及び５Ｌ、３０Ｈ及び６Ｌ、３０Ｈ及び７Ｌ、３０Ｈ及び８Ｌ、３０Ｈ及び９Ｌ、３０Ｈ及び１０Ｌ、３０Ｈ及び１１Ｌ、３０Ｈ及び１２Ｌ、３０Ｈ及び１３Ｌ、３０Ｈ及び１４Ｌ、３０Ｈ及び１５Ｌ、３０Ｈ及び１６Ｌ、３０Ｈ及び１７Ｌ、３０Ｈ及び１８Ｌ、３０Ｈ及び１９Ｌ、３０Ｈ及び２０Ｌ、３０Ｈ及び２１Ｌ、３０Ｈ及び２２Ｌ、３０Ｈ及び２３Ｌ、３０Ｈ及び２４Ｌ、３０Ｈ及び２５Ｌ、３０Ｈ及び２６Ｌ、３０Ｈ及び２７Ｌ、３０Ｈ及び２８Ｌ、３０Ｈ及び２９Ｌ、３０Ｈ及び３０Ｌ、３０Ｈ及び３１Ｌ、３０Ｈ及び３２Ｌ、３１Ｈ及び１Ｌ、３１Ｈ及び２Ｌ、３１Ｈ及び３Ｌ、３１Ｈ及び４Ｌ、３１Ｈ及び５Ｌ、３１Ｈ及び６Ｌ、３１Ｈ及び７Ｌ、３１Ｈ及び８Ｌ、３１Ｈ及び９Ｌ、３１Ｈ及び１０Ｌ、３１Ｈ及び１１Ｌ、３１Ｈ及び１２Ｌ、３１Ｈ及び１３Ｌ、３１Ｈ及び１４Ｌ、３１Ｈ及び１５Ｌ、３１Ｈ及び１６Ｌ、３１Ｈ及び１７Ｌ、３１Ｈ及び１８Ｌ、３１Ｈ及び１９Ｌ、３１Ｈ及び２０Ｌ、３１Ｈ及び２１Ｌ、３１Ｈ及び２２Ｌ、３１Ｈ及び２３Ｌ、３１Ｈ及び２４Ｌ、３１Ｈ及び２５Ｌ、３１Ｈ及び２６Ｌ、３１Ｈ及び２７Ｌ、３１Ｈ及び２８Ｌ、３１Ｈ及び２９Ｌ、３１Ｈ及び３０Ｌ、３１Ｈ及び３１Ｌ、３１Ｈ及び３２Ｌ、３２Ｈ及び１Ｌ、３２Ｈ及び２Ｌ、３２Ｈ及び３Ｌ、３２Ｈ及び４Ｌ、３２Ｈ及び５Ｌ、３２Ｈ及び６Ｌ、３２Ｈ及び７Ｌ、３２Ｈ及び８Ｌ、３２Ｈ及び９Ｌ、３２Ｈ及び１０Ｌ、３２Ｈ及び１１Ｌ、３２Ｈ及び１２Ｌ、３２Ｈ及び１３Ｌ、３２Ｈ及び１４Ｌ、３２Ｈ及び１５Ｌ、３２Ｈ及び１６Ｌ、３２Ｈ及び１７Ｌ、３２Ｈ及び１８Ｌ、３２Ｈ及び１９Ｌ、３２Ｈ及び２０Ｌ、３２Ｈ及び２１Ｌ、３２Ｈ及び２２Ｌ、３２Ｈ及び２３Ｌ、３２Ｈ及び２４Ｌ、３２Ｈ及び２５Ｌ、３２Ｈ及び２６Ｌ、３２Ｈ及び２７Ｌ、３２Ｈ及び２８Ｌ、３２Ｈ及び２９Ｌ、３２Ｈ及び３０Ｌ、３２Ｈ及び３１Ｌ、または３２Ｈ及び３２ＬのＣＤＲを含む、＜１＞に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１６＞
前記抗体が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、またはニワトリ抗体である、＜１＞～＜１５＞のいずれか１項に記載の抗体、またはその単離された形態。
＜１７＞
ペプチドであって、配列番号２～１３５の配列、またはその変異体を含む、それからなる、または本質的にそれからなる、前記ペプチド。
＜１８＞
配列番号２～１３５の配列を含むタンパク質に９０～９９％同一である配列を含む、それからなる、または本質的にそれからなる、ペプチド。
＜１９＞
ペプチドが、配列番号２～１３５の配列と比較して、１、２、３、４、または５個の置換、欠失、または挿入を含む、＜１８＞に記載のペプチド。
＜２０＞
残基が、Ｔ３３、Ｎ３８、Ｄ６８、Ｐ７４、Ｄ７６、Ｄ１４６、Ｖ１５２、Ａ１５３、Ｅ１５４、Ｑ１５６、Ｒ１５８、またはその任意の組み合わせを含む、クローディン６上のエピトープに結合する、モノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体。
＜２１＞
クローディン９と比較してクローディン６に優先的に結合するモノクローナル抗体またはＳｃＦｖなどの抗体であって、Ｑ１５６を含むクローディン６上のエピトープに結合する、前記抗体。
＜２２＞
クローディン６に結合する第１のＶ _Ｈ ペプチド及び異なる部分に結合する第２のＶ _Ｈ ペプチドを含む、二重特異性抗体。
＜２３＞
前記抗体が、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含み、前記重鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２５、３１、３７、４３、５３、５５、５６、６２、７１、７６、８０、９０、または９５のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ２が、配列番号２６、３２、３８、４４、４６、４８、４９、５４、１２５、７２、７７、８１、８６、９１、９６、１０１、または１０２のアミノ酸配列を有し、前記重鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２７、３３、３９、４５、５７、６１、６３、６５、６６、６７、１２６、６９、７３、８２、５７、９２、または９７のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜２２＞に記載の二重特異性抗体。
＜２４＞
前記抗体が、配列番号１２７～１３５に記載するような配列のいずれか１つの配列を含む軽鎖可変領域を含む、＜２２＞または＜２３＞に記載の二重特異性抗体。
＜２５＞
前記抗体が、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖ＣＤＲ１配列が、配列番号２２、２８、３４、４０、４７、５０、５８、６４、７４、８３、８７、９３、または９８のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ２配列が、配列番号２３、２９、４１、５１、５９、６８、８４、８８、または９９のアミノ酸配列を有し、前記軽鎖ＣＤＲ３配列が、配列番号２４、３０、３６、４２、５２、６０、７０、７５、７９、８５、８９、９４のアミノ酸配列を有し、または前述のもののいずれかの変異体を有する、＜２２＞または＜２３＞に記載の二重特異性抗体。
＜２６＞
＜１＞～＜１６＞のいずれか１項に記載の抗体または＜１７＞～＜２５＞に記載のアミノ酸配列をコードする核酸分子。
＜２７＞
＜２６＞に記載の核酸分子を含むベクター。
＜２８＞
＜２６＞に記載の核酸分子を含む核または＜２７＞に記載のベクターを含む、細胞。
＜２９＞
＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体、ペプチド、もしくはタンパク質、またはそれをコードする核酸分子を含む、医薬組成物。
＜３０＞
クローディン６を発現する細胞を、前記細胞表面上のクローディン６に結合するクローディン６抗体またはそれを含む医薬組成物と接触させることによってクローディン６活性を調節する方法であって、前記前記抗体が、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体もしくはタンパク質、またはそれをコードする核酸分子である、前記方法。
＜３１＞
クローディン６を発現する細胞を、クローディン６に結合することによりクローディン６の機能を阻害する抗体またはそれを含む医薬組成物と接触させることによってクローディン６の前記機能を阻害するための方法であって、前記前記抗体が、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体もしくはタンパク質、またはそれをコードする核酸分子である、前記方法。
＜３２＞
クローディン６媒介性障害を有する対象を処置する方法であって、クローディン６抗体を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記前記抗体が、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体もしくはタンパク質、またはそれをコードする核酸分子である、前記方法。
＜３３＞
前記障害が、良性または転移がん、例えば、卵巣癌（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌腫（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、生殖癌、乳癌、子宮頸癌、精巣癌、子宮癌、胎盤癌、肺癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、胆管癌、膀胱癌、腎臓癌、結腸癌、小腸癌、皮膚癌、頭頸部癌、肉腫、または胚細胞腫瘍である、＜３２＞に記載の方法。
＜３４＞
対象のがんを処置する方法であって、クローディン６に特異的に結合し、ＣＤ３及び／または４－１ＢＢに結合する治療薬を投与することを含み、前記前記抗体が、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体もしくはタンパク質、またはそれをコードする核酸分子である、前記方法。
＜３５＞
対象のがんを処置する方法であって、前記対象に、クローディン６の残基Ｑ１５６に結合する抗体またはそれをコードする核酸分子を含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
＜３６＞
前記抗体が、配列番号２～１３５のうちの１つまたは複数のタンパク質配列を含む、ＣＤＲ、ＶＬ、またはＶＨを含む、＜３５＞に記載の方法。
＜３７＞
前記医薬組成物が、キメラ受容体を含み、前記受容体が、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体を含む細胞外抗体ドメインを含む、＜３５＞に記載の方法。
＜３８＞
薬物または他の治療薬に連結した、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体またはタンパク質を含む、組成物。
＜３９＞
前記治療薬が、サイトカイン、例えばＩＬ－２である、＜３８＞に記載の組成物。
＜４０＞
前記組成物が、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である、＜３８＞に記載の組成物。
＜４１＞
組成物を、クローディン６を発現する細胞に接触させる方法であって、細胞を、本明細書に提供するような抗体と接触させることを含み、前記抗体が、別の分子に連結してクローディン６を発現する前記細胞と接触し、前記前記抗体が、＜１＞～＜２５＞のいずれか１項に記載の抗体もしくはタンパク質、またはそれをコードする核酸分子である、前記方法。

【図1-1】

【図1-2】

【図2-1】

【図2-2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

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