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特許7570924電位依存性カリウムチャネル開口薬のバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-11
(45)【発行日】2024-10-22
(54)【発明の名称】電位依存性カリウムチャネル開口薬のバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/472 20060101AFI20241015BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241015BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20241015BHJP
C07D 217/22 20060101ALI20241015BHJP
【ＦＩ】
A61K31/472
A61P43/00 111
A61P25/08
C07D217/22
【請求項の数】
36
(21)【出願番号】P 2020562201
(86)(22)【出願日】2019-05-10
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-09-02
(86)【国際出願番号】 US2019031872
(87)【国際公開番号】W WO2019217924
(87)【国際公開日】2019-11-14
【審査請求日】2022-05-09
(31)【優先権主張番号】62/670,253
(32)【優先日】2018-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】506030826
【氏名又は名称】ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100120891
【弁理士】
【氏名又は名称】林 一好
(74)【代理人】
【識別番号】100165157
【弁理士】
【氏名又は名称】芝 哲央
(74)【代理人】
【識別番号】100205659
【弁理士】
【氏名又は名称】齋藤 拓也
(74)【代理人】
【識別番号】100126000
【弁理士】
【氏名又は名称】岩池 満
(74)【代理人】
【識別番号】100185269
【弁理士】
【氏名又は名称】小菅 一弘
(72)【発明者】
【氏名】ビーッチ グレゴリー エヌ．
【審査官】原口 美和
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１０－５０１５６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１８８１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１８０４３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５１７３１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】岡山医学会雑誌，2015年，第127巻，p.245-249
【文献】Submission PM-2011-04248-3-1 Extract from the Clinical Evaluation Report for Retigabine，2012年，p.1-89
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／４７２
Ａ６１Ｐ ４３／００
Ａ６１Ｐ ２５／０８
Ｃ０７Ｄ ２１７／２２
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＰｕｂＭｅｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｉｒｅｃｔ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とするヒトの治療における使用のための剤であって、前記剤がＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
前記剤は摂食前２時間から摂食後２．５時間までの間に前記ヒトに経口投与される、使用のための剤。
【請求項2】
前記剤が、発作性疾患治療における使用のための剤である、請求項１に記載の剤。
【請求項3】
前記発作性疾患が焦点性初発てんかんである、請求項２に記載の剤。
【請求項4】
前記剤が、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、前記ヒトに経口投与される請求項１～３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項5】
前記剤が、摂食中、又は、摂食後１５分以内に経口投与されるためのものである、請求項１～４のいずれか１項に記載の剤。
【請求項6】
前記方法が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる請求項１～５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項7】
前記経口投与がＫｖ７カリウムチャネルの開口を高める、請求項１～６のいずれか１項に記載の剤。
【請求項8】
前記Ｋｖ７カリウムチャネルが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択される請求項７に記載の剤。
【請求項9】
前記Ｋｖ７カリウムチャネルの開口が、Ｋｖ７．１よりも、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択的である請求項８に記載の剤。
【請求項10】
前記経口投与が、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３カリウムチャネルの開口を高める請求項７に記載の剤。
【請求項11】
前記治療が、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与された場合の前記剤の同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量の前記剤を前記ヒトに投与することを含む請求項１～１０のいずれか１項に記載の剤。
【請求項12】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＣｍａｘを上昇させる、請求項６～１１のいずれか１項に記載の剤。
【請求項13】
経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態での前記剤の経口投与後のＣｍａｘに対する前記剤の経口投与後のＣｍａｘの比が２超である、請求項１２に記載の剤。
【請求項14】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＣｍａｘを少なくとも５０％上昇させる請求項１２に記載の剤。
【請求項15】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＣｍａｘを上昇させ、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態での前記剤の経口投与後のＣｍａｘに対する前記剤の経口投与後のＣｍａｘの比が１．２超である請求項１２に記載の剤。
【請求項16】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＡＵＣｉｎｆを上昇させる、請求項６～１５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項17】
経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態での前記剤の経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する前記剤の経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．３超である、請求項１６に記載の剤。
【請求項18】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＡＵＣｉｎｆを少なくとも５０％上昇させる請求項１６に記載の剤。
【請求項19】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも４時間前から経口投与の４時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のＴｍａｘを上昇させる請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載の剤。
【請求項20】
剤のＴｍａｘの上昇が少なくとも５０％である請求項１９に記載の剤。
【請求項21】
前記ヒトへの前記剤の経口投与が、同じ量の前記剤を、経口投与の少なくとも２時間前から経口投与の２．５時間後までの間の食物を摂っていない状態の前記ヒトに経口投与した場合と比べて前記剤のｔ１／２λｚを上昇させる請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の剤。
【請求項22】
剤のｔ１／２λｚの上昇が少なくとも２０％である請求項２１に記載の剤。
【請求項23】
前記剤が、必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させることにおける使用のためのものである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の剤。
【請求項24】
ＲＭＴ又はＡＭＴの前記上昇が前記剤の血漿中濃度に比例する請求項２３に記載の剤。
【請求項25】
前記剤が、必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させることにおける使用のためのものである請求項１～２４のいずれか１項に記載の剤。
【請求項26】
２～２００ｍｇの前記剤が投与される請求項１～２５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項27】
２～１００ｍｇの前記剤が投与される請求項１～２６のいずれか１項に記載の剤。
【請求項28】
５～５０ｍｇの前記剤が投与される請求項１～２７のいずれか１項に記載の剤。
【請求項29】
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、若しくは２５ｍｇの前記剤が投与される請求項１～２８のいずれか１項に記載の剤。
【請求項30】
１０ｍｇの前記剤が投与される請求項１～２９のいずれか１項に記載の剤。
【請求項31】
１５ｍｇの前記剤が投与される請求項１～３０のいずれか１項に記載の剤。
【請求項32】
２０ｍｇの前記剤が投与される請求項１～３１のいずれか１項に記載の剤。
【請求項33】
２５ｍｇの前記剤が投与される請求項１～３２のいずれか１項に記載の剤。
【請求項34】
０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの前記剤が投与される請求項１から請求項３３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項35】
０．０５～２．０ｍｇ／ｋｇの前記剤が投与される請求項１から請求項３４のいずれか１項に記載の剤。
【請求項36】
前記剤が１日あたり１回投与されるためのものである、請求項１～３５のいずれか１項に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、電位依存性カリウムチャネル開口薬のバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法に関する。
【背景技術】
【0002】
てんかんは、全世界の推定罹患率が人口の０．７％（５，０００万人）とされる一般的な神経障害である（Ｈｉｒｔｚ，Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００７）、６８：３２６－３３７を参照）。てんかんは、発作につながる脳の異常な電気活性を特徴とする。疫学的な目的で、その定義は、あらゆるタイプの複数の非誘発性発作を必要とする。
【0003】
てんかんを抱える患者は、主にその疾患の病因に起因して、一般集団と比べて上昇した死亡リスクを有する。しかしながら、制御できないてんかんを抱える患者においては、最大の発作関連の死亡リスクは、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）に起因する（Ｈｉｔｉｒｉｓ，Ｎ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２００７）、１０：３６３－３７６を参照）。治験的な抗てんかん薬（ＡＥＤ）の臨床試験に参加する患者は、一般に１０年を超えててんかんを抱えており、複数のＡＥＤ療法において不首尾である。
【0004】
てんかんのほとんどの形態の病態生理学はあまりよく理解されていないままであるが、てんかん発作は、一群の神経細胞の過剰に同期した持続性の発火から生じるということが知られている。神経細胞の興奮性の持続的な増大は、すべてのてんかん症候群に共通する。てんかんを治療する上での治療戦略は、種々の機構経路を通して神経細胞の興奮性を低下させることを伴う。異なる作用機序を標的指向化することにより治療スペクトルを拡大するために、及びリスク／有益性プロファイルを向上させるために、過去２０年にわたって、いくつかの新しいＡＥＤが開発され、販売された。現在利用可能なＡＥＤは、シナプス小胞糖タンパク質の阻害、阻害性のＧＡＢＡ作動性神経伝達の強化、グルタミン酸介在性の興奮性神経伝達の低下、又は電位依存性のナトリウムチャネル若しくはカルシウムチャネルの阻害によって作用すると考えられる。これにもかかわらず、３０％以下の患者は、従来の治療で効果がないままであり、制御されない発作を抱え続けている（Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８０）、２８３：６７３－６７６、及びＥｌｇｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ．（２００８）、１２：５０１－５３９を参照）。難治性の患者における生活の質は低く、患者は自動車の運転ができず、患者は独立して働くこと又は生活することが困難である。加えて、多くの患者は、自身の発作性疾患の続発症として行動障害、神経障害、及び／又は知的障害を抱える。カリウム依存性チャネルが神経細胞の興奮性の制御において主要な役割を有するという事実にもかかわらず、現在の薬剤は、神経細胞のカリウム依存性チャネルに対してほとんど効果がない。それゆえ、治療に抵抗性を示すてんかんを抱える患者における発作制御に対する重要なまだ満たされていない臨床ニーズに対処するために、新規な作用機序を有する医薬、又は既に販売されているＡＥＤを改良する医薬が必要である。
【0005】
Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（本明細書中で、「化合物Ａ」と呼ぶ）は、発作性疾患の治療のために現在開発されている小分子である。化合物Ａ及びカリウムチャネルモジュレータ（調節因子）としてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号明細書及び米国特許第８，９９３，５９３号明細書に開示されており、それらの開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【0006】
電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）は、神経細胞の興奮性の制御において重要である。Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３は、初期の特性解析に従って名付けられた神経細胞の「Ｍ電流」の基礎をなす。というのも、神経細胞電流は、ムスカリン／コリン作動薬に応答して減少するからである（Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８０）、２８３：６７３－６７６参照）。Ｍ電流は、神経細胞の興奮性亢進に対するブレーキとして作用することが知られている不活性化しない、過分極性の電流である。結果として、例えば遺伝的な機能喪失を通してのＫｖ７．２介在性Ｍ電流の減少は、神経細胞の脱分極及び膜及び神経細胞の興奮性の上昇を引き起こす可能性があり、これは、てんかん発作として顕在化する活動電位バーストにつながる可能性がある。対照的に、Ｋｖ７．２介在性Ｍ電流の上昇は、細胞膜を過分極させ、これにより神経細胞の興奮性を低下させ、活動電位バーストの開始及び伝播、並びにその結果生じる発作を防止することができる。神経細胞においてＫｖ７．２／Ｋｖ７．３チャネルの開いた状態を増強することは、過分極した安静状態に有利であり、これは急速な活動電位スパイク（すなわち、バースト発火）を低下させる。このような増強は、易興奮性の、特に過興奮性の、神経細胞に対する安定化効果を提供することができ、それゆえ所定の発作性疾患を治療することにおいて有用である可能性がある。この増強は、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３開口薬として知られるレチガビン（エゾガビン）を用いたてんかんを抱える成人における部分初発発作等の発作性疾患の治療について、効果的であることが臨床的に証明されている。
【0007】
レチガビンは以下の構造を有する。
【化1】
【0008】
レチガビンは、１９８０年代後半に鎮痛性化合物フルピルチンの類似体として最初に特定された。レチガビンは、一連の齧歯動物発作モデルを使用した新規な抗痙攣剤を特定するために設計された研究において、広域スペクトルの活性を実証した（Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８９）、３０（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５１－Ｓ５６を参照）。レチガビンは、２０１１年に部分初発発作について承認されたが、長期使用後の発色団となるレチガビン二量体の形成と関連しているように思われる皮膚、唇、爪の変退色及び網膜色素変化に関連する黒枠警告の後、商業的な理由で２０１７年に市場から撤退した（２０１４年１２月５～９日の６８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＥＳ）、シアトル、ワシントン州、米国で提示されたＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｓ．及びＥｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．、「Ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ （ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ） ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｚｏｇａｂｉｎｅ／ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ」、ポスター２．３２４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【文献】米国特許第８，２９３，９１１号明細書
【文献】米国特許第８，９９３，５９３号明細書
【非特許文献】
【0010】
【文献】Ｈｉｒｔｚ，Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００７）、６８：３２６－３３７
【文献】Ｈｉｔｉｒｉｓ，Ｎ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２００７）、１０：３６３－３７６
【文献】Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ（１９８０）、２８３：６７３－６７６
【文献】Ｅｌｇｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ．（２００８）、１２：５０１－５３９
【文献】Ｋｕｐｆｅｒｂｅｒｇ，Ｈ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９８９）、３０（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５１－Ｓ５６
【文献】２０１４年１２月５～９日の６８ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＥＳ）、シアトル、ワシントン州、米国で提示されたＰｒｅｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｓ．及びＥｖａｎｓ，Ｃ．Ａ．、「Ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ（ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ） ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｚｏｇａｂｉｎｅ／ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ｎｏｎｃｌｉｎｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ」、ポスター２．３２４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
この分野で、特に化合物Ａ及び発作性疾患を治療することにおけるその使用に関して著しい進展がなされているが、てんかん等の発作性疾患を抱えるヒトに経口投与されたときの、化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を増大させるための改善された方法についての実質的なニーズが依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【0012】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、治療上有効量の化合物Ａをそのヒトに経口投与する工程を備える方法に関する。特定の例では、このＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
【0013】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態を治療することにおける使用のための化合物であって、この化合物は化合物Ａであり、治療上有効量のこの化合物は、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物に関する。特定の例では、上記Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
【0014】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて上記発作性疾患を治療するために十分である方法を提供する。
【0015】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、この化合物は化合物Ａであり、この化合物は、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。
【0016】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである方法を提供する。
【0017】
１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、この方法は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法を提供する。
【0018】
１つの実施形態では、本開示は、使用のための化合物であって、この化合物の経口投与を受けるヒトにおいてその化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与され、この経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる、使用のための化合物を提供する。
【0019】
ある実施形態では、本開示は、化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物Ａのバイオアベイラビリティー又はＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、若しくはｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、
（ａ）食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与することが、化合物Ａのバイオアベイラビリティー又はＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、若しくはｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることを上記ヒトに知らせる工程と、
（ｂ）工程（ａ）を信頼して、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与する工程と
を備える方法を提供する。
（ａ）食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与することが、化合物Ａのバイオアベイラビリティー又はＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、若しくはｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることを上記ヒトに知らせる工程と、
（ｂ）工程（ａ）を信頼して、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与する工程と
を備える方法を提供する。
【0020】
特定のこのような実施形態では、（ｂ）が起こる（すなわち、上記投与が食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に行われる）確率は、工程（ａ）がない場合の方法よりも上昇する。
【0021】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、当該方法は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法を提供する。
【0022】
１つの実施形態では、本開示は、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与される化合物Ａの用量を低下させる方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、低下した用量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、上記低下した用量は、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である方法を提供する。
【0023】
１つの実施形態では、本開示は、使用のための化合物であって、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与されるこの化合物の用量を低下させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与され、上記低下した用量は、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である、使用のための化合物を提供する。
【0024】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、化合物Ａについて、
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
【0025】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、この化合物は上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、この経口投与は、化合物Ａについて、
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
【0026】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は上記ヒトにおいてＲＭＴ若しくはＡＭＴを上昇させるために十分であるか、又は化合物Ａの量は２～２００ｍｇである方法を提供する。
【0027】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＲＭＴ又はＡＭＴを上昇させることにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、ある量の上記化合物が上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与され、化合物Ａの量は上記ヒトにおいてＲＭＴ若しくはＡＭＴを上昇させるために十分であるか、又は化合物Ａの量は２～２００ｍｇである、使用のための化合物を提供する。
【0028】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて皮質脊髄興奮性若しくは皮質興奮性を増加させるために十分であるか、又は化合物Ａの量は２～２００ｍｇである方法を提供する。
【0029】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させることにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、ある量の上記化合物は上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与され、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて皮質脊髄興奮性若しくは皮質興奮性を増加させるために十分であるか、又は化合物Ａの量は２～２００ｍｇである、使用のための化合物を提供する。
【0030】
ある実施形態では、本開示は、全体として、経口投与された場合に化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法を提供する。
【0031】
従って、本開示の１つの態様は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で治療上有効量の化合物Ａをそれを必要とする上記ヒトに経口投与する工程を備える方法である。
【0032】
本開示の別の態様は、発作性疾患の治療のために治療上有効量の化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて、化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法であって、食後状態で治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法である。
【0033】
本開示の別の態様は、ヒトへの化合物Ａの経口投与の後にそのヒトにおける化合物Ａの吸収及び曝露の程度を高める方法であって、食後状態で治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法である。
【0034】
本開示のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかとなる。この目的のために、特定の背景情報及び手順をより詳細に記載する種々の参考文献が本明細書中に示され、それらは、各々、参照によりその全体を援用したものとされる。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図1】図１は、実施例１の表５において後述するように、カニクイザルにおける食物効果研究における化合物Ａの平均血漿中濃度レベルを図示し、経時的に（時間）（ｘ軸）化合物Ａ濃度（ｎｇ／ｍＬ）（ｙ軸）を示す。
【図3】図３は、薬物摂取後２時間及び４時間における３つ用量（１０ｍｇ、１５ｍｇ、及び２０ｍｇ）（ｘ軸）にわたる後－前ＲＭＴ（ｙ軸）を示す、化合物Ａが誘導した安静時運動閾値の調節を描くグラフ図（Ａ）、並びに薬物摂取後２時間及び４時間における３つの用量（１０ｍｇ、１５ｍｇ、及び２０ｍｇ）（ｘ軸）にわたる後－前ＡＭＴ（ｙ軸）を示す、化合物Ａが誘導した活動時運動閾値の調節を描くグラフ図（Ｂ）を含む。
【図4】図４は、プラセボ及び化合物Ａの処置の後のＴＥＰの時空間プロファイルを描くグラフ図を含む。パネルＡは、プラセボ（左）及び化合物Ａ（右）の摂取前（Ｐｒｅ）及び摂取後（Ｐｏｓｔ）のグランド平均（ｎ＝１６）バタフライプロットを示す。各線は、単独のＥＥＧチャネルで記録されたＴＥＰを表す。薬物摂取前後の主要なＴＥＰ成分（Ｎ１５－Ｐ２５、Ｎ４５、Ｎ１００及びＰ１８０）の振幅（μＶ）のトポグラフィー頭皮分布が、それぞれパネルＢ及びパネルＣに示されている。パネルＤは、投与後と投与前の差を示すＴＥＰ振幅のｔ統計量マップを表す。「ｎ．ｓ」は、有意でない結果を表し、トポグラフィー頭皮分布上の白抜きの「ｘ」は、正の振幅及びｔ統計量の領域を示し、一方で「ｘ」がない暗い領域は負の振幅及びｔ統計量を示す。
【図5】図５は、最高濃度における化合物ＡのＴＥＰ振幅の調節を描くグラフ図を含む。ＴＥＰは、有意な薬物性の効果を示したチャネルにわたってグランド平均した。投与前と比べて、化合物Ａは、Ｎ１５－Ｐ２５成分、Ｎ４５成分及びＰ１８０成分の抑制を誘導した。ＴＥＰデータは、ＴＭＳ評価の間に最高の薬物曝露で選択された投与後条件を備える１６人の参加者にわたって平均されている。トポグラフィー頭皮分布上の白抜きの「ｘ」は、正のｔ統計量の領域を示し、一方で「ｘ」がない暗い領域は負のｔ統計量を示す。
【図7】図７は、投薬後２時間、４時間及び６時間におけるＴＥＰに対する化合物Ａの効果を描くグラフ図を含む。投薬前（前、Ｐｒｅ）及び投薬後２時間（２ｈｒ）、投薬後４時間（４ｈｒ）、及び投薬後６時間（６ｈｒ）に記録されたグランド平均したＴＥＰが示されている。Ｎ１５－Ｐ２５、Ｎ４５及びＰ１８０の成分の低下を含む化合物Ａフィンガープリントは、経時的な血漿曝露の増加を反映する。
【図8】図８は、化合物Ａを用いた処置の前後の自発的な脳振動の薬物誘導調節を図示する。パネルＡは、化合物Ａの摂取前（前、Ｐｒｅ）及び摂取後（後、Ｐｏｓｔ）のグランド平均したパワースペクトル（ｎ＝１６）を示す。デルタ、シータ及びベータパワーの有意な上昇は、星印によって示されており、各特定の周波数帯についてそれぞれ下側パネルＡ１、Ａ２及びＡ３に示されている。
【図9】図９は、化合物Ａ摂取後の経時的な自発的な脳振動の薬物誘導調節を図示する。パネルＡは、化合物Ａの摂取の前（Ｐｒｅ）、２時間後（Ｐｏｓｔ２ｈｒ）及び４時間後（Ｐｏｓｔ４ｈｒ）のグランド平均した（ｎ＝１６）パワースペクトル（ｎ＝１６）を示す。デルタ、シータ及びベータパワーの有意な上昇は、星印によって示されており、各特定の周波数帯についてそれぞれ下側パネルＡ１、Ａ２及びＡ３に示されている。
【発明を実施するための形態】
【0036】
薬物に対する食物の効果は、その薬物の薬物動態及び薬力学に影響を及ぼすことにより、患者の転帰に大きな影響を与える可能性がある。この相互作用は、潜在的に、薬物吸収の低下及び有効性の減少又は薬物吸収の上昇及び有効性の増大につながる可能性がある。食物は、薬物使用と関連する有害事象の発生率及び重症度に対して正又は負の効果のいずれかを及ぼす可能性もある。薬物のバイオアベイラビリティー及び／又は患者への曝露が食物の摂取によって影響されるか否かは、広範な試験なしでは予測不可能である。例えば、Ｈｅｉｍｂａｃｈ，Ｔら、「Ｃａｓｅ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｏｏｄ Ｅｆｆｅｃｔ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｓ ａｃｒｏｓｓ ＢＣＳ／ＢＤＤＣＳ Ｃｌａｓｓ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｉｎｇ Ｉｎ Ｓｉｌｉｃｏ， Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ， ａｎｄ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｄａｔａ」、Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ（２０１２）、第１５巻、第１号、１４３－１５８頁を参照。
【0037】
ある実施形態では、本開示は、食後状態で（すなわち、食物と共に、又は食物の摂取の直後に）化合物Ａをヒトに経口投与すると、絶食状態で（すなわち、食物がないか、又は食物の摂取の直後に）化合物Ａをヒトに経口投与する場合と比べて、化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露が有意に高まるという予想外な知見の適用に基づく改善された治療及び投与の方法を提供する。この知見は、化合物Ａが食後状態で経口投与された場合、絶食状態と比べて化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露は高まらなかったという非ヒト霊長類の研究の結果を考慮すると予想外である。
【0038】
この知見は、上記のとおり別のカリウムチャネル開口薬であるレチガビンの経口投与後のバイオアベイラビリティー及び曝露に対する食物効果の欠如（例えば、レチガビンについての商標名であるＰｏｔｉｇａについての２０１２年３月１５日付けのｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ） Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇ Ｔｅｘｔ（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認表示本文）の２頁め；及びＨａｒｒｉｓ，Ｊ．Ａ及びＭｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ａ．，「Ｒｅｔｉｇａｂｉｎｅ（ｅｚｏｇａｂｉｎｅ） ａｓ ａｄｄ－ｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ｏｎｓｅｔ ｓｅｉｚｕｒｅｓ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ」、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１）、２（６）、３７１－３７６頁を参照）を考慮しても予想外である。
【0039】
加えて、化合物Ａは、レチガビンによって形成される発色団二量体に類似の発色団二量体を形成することができない。それゆえ、レチガビンの長期使用の後に現れるヒト患者における皮膚、唇又は爪の青－灰色変退色及び網膜色素沈着の変化は、化合物Ａの長期使用の後に生じないと予想されよう。
【0040】
以下の開示では、種々の実施形態の十分な理解を提供するために特定の具体的な詳細が示される。しかしながら、当業者は、本明細書に記載される方法及び使用がこれらの詳細なしに実施されてもよいということを理解するであろう。他の例では、実施形態の記載を不必要に曖昧にすることを回避するために、周知の構造は詳細には示されておらず記載もされていない。文脈と矛盾する場合を除いて、本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体にわたって、語句「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその派生語、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、開放型の、包含的な意味で、つまり「…を含むが、これらに限定されない」として解釈されるべきである。さらに、本明細書に提示される小見出しは、便宜のためだけのものであり、請求項に係る発明の範囲又は意味を解釈しない。
【0041】
本明細書全体にわたって「１つの実施形態」又は「一実施形態」に言及することは、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体にわたって種々の場所で語句「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」が現れることは、必ずしも、すべて同じ実施形態を指しているわけではない。さらには、特定の特徴、構造、又は特性は、１以上の実施形態においていずれの好適なやり方で組み合わされてもよい。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかにそうではないと分かる場合を除いて、複数の指示対象を含む。用語「又は、若しくは（ｏｒ）」は、文脈から明らかにそうではないと分かる場合を除いて、一般に、「及び／又は」を含む意味で用いられることにも留意するべきである。さらに、本明細書で使用する場合の用語「約」は、記載された値の±２０％を意味し、より特定の実施形態では、記載された値の±１０％、±５％、±２％、及び±１％を意味する。
【0042】
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、否定する特段の記載がない限り、以下の用語及び略語は示された意味を有する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、否定する特段の記載がない限り、以下の用語及び略語は示された意味を有する。
【0043】
「化合物Ａ」は下記式を有し、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドの化合物名を有する化合物を指す。
化合物Ａの調製及びＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）開口薬としてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号明細書及び米国特許第８，９９３，５９３号明細書に開示されている。化合物Ａは電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）の強化又は高められた開口を伴う点で、化合物Ａの作用機序は、ほとんどの公知のＡＥＤとは異なり、この電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）の強化又は高められた開口は、神経細胞の興奮性を制御する上で重要である。化合物Ａは、本明細書に記載される方法及び使用において使用される。
【化2】
【0044】
「ＡＵＣ」は、血漿中濃度対時間の曲線の下側の面積を指す。ＡＵＣは、化合物Ａの用量の血管外投与の後の化合物Ａへの実際の全身暴露を反映し、血漿中の化合物Ａの濃度の時間倍で表される。本開示の目的のために、ＡＵＣはｎｇ／ｍＬの時間倍で表される。
【0045】
「ＡＵＣｉｎｆ」は、時間ゼロから無限大までのＡＵＣを指す。
【0046】
「ＡＵＣｉｎｆｏｂｓ」は、観察された時間ゼロから無限大までのＡＵＣを指す。
【0047】
「ＡＵＣｌａｓｔ」は、時間ゼロから最後の検出可能な血漿中濃度までのＡＵＣを指す。
【0048】
「％ＡＵＣｅｘｔ」は、全ＡＵＣの百分率として時間ゼロから無限大まで外挿されたＡＵＣを指す。
【0049】
「バイオアベイラビリティー」は、化合物Ａが吸収されて、作用部位へのさらなる分布のために全身で利用可能になる割合及び程度を指す。
【0050】
「Ｃｍａｘ」は、観察された最大血漿中濃度を指す。
【0051】
「ｈ」は時間（１又は複数）を指す。
【0052】
「高脂肪食」は、その食品の総カロリー含有量のおよそ５０パーセントが脂肪に由来する固形又は液体の任意の食品を指す。
【0053】
「高カロリー食」は、およそ８００～１０００カロリーを有する任意の食事を指す。代表的な高脂肪の、高カロリー食は、およそ１５０カロリー、２５０カロリー、及び５００～６００カロリーがそれぞれタンパク質、炭水化物及び脂肪に由来するべきである。
【0054】
「ＳＤ」は標準偏差を指す。
【0055】
「発作性疾患」は、部分初発（焦点性）発作、光過敏性てんかん（光過敏性発作）、自己誘発失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性のローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん及び若年性欠神てんかん、ドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、前頭葉てんかん、グルコーストランスポーター１（Ｇｌｕｔ１）欠損症、視床下部過誤腫、点頭てんかん／ウエスト（Ｗｅｓｔ）症候群、若年性ミオクロニーてんかん、ランドウ・クレフナー（Ｌａｎｄａｕ－Ｋｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群（ＬＧＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、大田原症候群、パナエトポラス（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ）症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ（Ｌａｆｏｒａ）進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症、早期乳児てんかん性脳症、早期発症型てんかん性脳症、全般てんかん熱性痙攣プラス、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調症、筋緊張低下及び発作性ジスキネジア等の発作及び発作と関連する障害を指す。ある実施形態では、用語「発作性疾患」は、部分初発（焦点性）てんかんとしても知られる焦点性初発てんかんを指す。
【0056】
「ｔ１／２λｚ」は、血漿からの化合物Ａの消失半減期（すなわち、化合物Ａの血漿中濃度が消失相の間に半分に低下するのに必要な時間）を指す。
【0057】
「Ｔｍａｘ」は、化合物Ａの血管外投与後に最大（ピーク）血漿中濃度に到達するための時間を指す。
【0058】
本明細書で使用する場合の「治療上有効量」は、示された疾患、障害又は病態を治療するため、又はその疾患、障害若しくは病態若しくはその疾患、障害若しくは病態の根底にある１以上の機構を改善すること若しくは予防することを含めて所望の記載された効果を得るために十分な化合物Ａの量を指す。ある実施形態では、発作性疾患の治療のために化合物Ａが投与される場合、治療上有効量は、ヒトへの投与によって、そのヒトにおいて発作性疾患を治療、改善若しくは予防するか、又は発作性疾患を抱えるそのヒトにおいて検出可能な治療効果若しくは予防効果をもたらす化合物Ａの量の範囲を指す。この効果は、例えば発作の低減（頻度）又は発作の重症度（質）によって検出される。与えられたヒトについての正確な治療上有効量は、そのヒトの体格及び健康状態、発作性疾患の性質及び程度、何等かの併用する薬物療法の存在、並びに当業者にとって公知である他の可変要素に依存することになる。与えられた状況についての治療上有効量は、日常的な実験によって決定することができ、臨床医の能力の範囲内にある。
【0059】
本明細書で使用する場合の「治療」は、示された疾患、障害若しくは病態若しくは根底にある機構のうちの１以上の進行を緩慢化すること又は停止することを含めてその示された疾患、障害若しくは病態若しくはその疾患、障害若しくは病態の１以上の根底にある機構を改善させ又は予防する、化合物Ａの投与に伴う治療的応用を指す。ある実施形態では、発作性疾患の治療のために化合物Ａが投与される場合、治療は、発作性疾患の進行を緩慢化若しくは停止するための治療的応用、発作性疾患の発症を防ぐための予防的応用、及び／又は発作性疾患の逆転を指す。発作性疾患の逆転は、逆転させる方法を用いると、発作性疾患の進行が完全に停止するだけでなく、発作性疾患の不存在下で観察されるはずの正常な状態に向かっていくらかでも細胞挙動が動かされるという点で、発作性疾患を緩慢化又は停止する治療的応用とは異なる。
【0060】
「食後状態（で）」は、有効量（例えば、上記治療上有効な用量範囲内）の化合物Ａの経口投与の約４時間前から化合物Ａの投与の約４時間後までの期間の間の食物を摂取した状態を指す。食物は、胃の中で迅速に溶解吸収されない程度に十分なかさ及び脂肪含量を有していれば、固形であってもよいし、液体であってもよいし、又は固形と液体の食物の混合物であってもよい。いくつかの例では、この食物は、朝食、昼食、夕食等の食事であるか、あるいは、ベビーフード（例えば、配合物又は母乳）である。治療上有効量の化合物Ａは、例えば食事を食べる約３０分前から食事を食べた約２時間後の間に対象に経口投与されてもよく、最も有利には、化合物Ａの投薬単位は、食事中、又は食事を食べてから１５分以内に経口投与される。
【0061】
「絶食状態（の）」は、治療上有効量の化合物Ａの経口投与の少なくとも４時間前から化合物Ａの投与の約４時間後までの間の食物を摂っていない状態を指す。
【0062】
実施形態
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、食後状態で、治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法に関する。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、食後状態で、治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法に関する。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
【0063】
ある実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法に関する。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
【0064】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、治療上有効量の上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物に関する。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
【0065】
ある実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、治療上有効量の上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物に関する。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態は、焦点性初発てんかん等の発作性疾患である。
【0066】
Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態に関する実施形態では、いくつかの例において、上記方法は、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上等のＫｖ７カリウムチャネルの開口を高める。特定の例では、上記方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりも、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択されるＫｖ７カリウムチャネルの開口を高めるために選択的である。いくつかの実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．２のために選択的である。他の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．３のために選択的である。なお他の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．４のために選択的である。なおさらなる他の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．５のために選択的である。ある実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。
【0067】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて上記発作性疾患を治療するために十分である方法を提供する。ある実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低下させるために十分である。
【0068】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与される化合物を提供する。ある実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低下させるために十分である。
【0069】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて上記発作性疾患を治療するために十分である方法を提供する。ある実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低下させるために十分である。
【0070】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低下させるために十分である。
【0071】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである方法を提供する。
【0072】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである方法を提供する。
【0073】
１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。
【0074】
１つの実施形態では、本開示は、使用のための化合物であって、この化合物の経口投与を受けるヒトにおいてその化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、この経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。
【0075】
１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。
【0076】
１つの実施形態では、本開示は、使用のための化合物であって、この化合物の経口投与を受けるヒトにおいてその化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、この経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。
【0077】
ある実施形態では、本開示は、化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物Ａのバイオアベイラビリティー又はＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、若しくはｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、
（ａ）食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与することが、上記化合物Ａのバイオアベイラビリティー又はＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、若しくはｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることを上記ヒトに知らせる工程と、
（ｂ）工程（ａ）を信頼して、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与する工程と
を備える方法を提供する。特定のこのような実施形態では、（ｂ）が起こる（すなわち、上記投与が、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に行われる）確率は、工程（ａ）がない場合の方法よりも上昇する。
（ａ）食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与することが、上記化合物Ａのバイオアベイラビリティー又はＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、若しくはｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることを上記ヒトに知らせる工程と、
（ｂ）工程（ａ）を信頼して、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを経口投与する工程と
を備える方法を提供する。特定のこのような実施形態では、（ｂ）が起こる（すなわち、上記投与が、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に行われる）確率は、工程（ａ）がない場合の方法よりも上昇する。
【0078】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、食後状態で、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。
【0079】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。
【0080】
１つの実施形態では、本開示は、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与される化合物Ａの用量を低下させる方法であって、食後状態で、低下した用量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、上記低下した用量は、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である。
【0081】
１つの実施形態では、本開示は、使用のための化合物であって、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与されるこの化合物の用量を低下させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、上記低下した用量は、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である。
【0082】
１つの実施形態では、本開示は、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与される化合物Ａの用量を低下させる方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、低下した用量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、上記低下した用量は、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である。
【0083】
１つの実施形態では、本開示は、使用のための化合物であって、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与されるこの化合物の用量を低下させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、上記低下した用量は、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である。
【0084】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、当該方法は、化合物Ａについて、
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも２６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３３００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも４０００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈ、例えば少なくとも３．５ｈ、少なくとも３．７５ｈ、少なくとも４ｈ、少なくとも４．２５ｈ若しくは少なくとも４．５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈ、例えば少なくとも１５０ｈ、少なくとも１７０ｈ、少なくとも１９０ｈ若しくは少なくとも２１０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも２６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３３００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも４０００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈ、例えば少なくとも３．５ｈ、少なくとも３．７５ｈ、少なくとも４ｈ、少なくとも４．２５ｈ若しくは少なくとも４．５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈ、例えば少なくとも１５０ｈ、少なくとも１７０ｈ、少なくとも１９０ｈ若しくは少なくとも２１０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
【0085】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、上記化合物は上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、この経口投与は、化合物Ａについて、
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも２６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３３００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも４０００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈ、例えば少なくとも３．５ｈ、少なくとも３．７５ｈ、少なくとも４ｈ、少なくとも４．２５ｈ若しくは少なくとも４．５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈ、例えば少なくとも１５０ｈ、少なくとも１７０ｈ、少なくとも１９０ｈ若しくは少なくとも２１０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも４５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも５５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも６５ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも８０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば少なくとも２６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも２９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３３００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、少なくとも３７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ若しくは少なくとも４０００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈ、例えば少なくとも３．５ｈ、少なくとも３．７５ｈ、少なくとも４ｈ、少なくとも４．２５ｈ若しくは少なくとも４．５ｈのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈ、例えば少なくとも１５０ｈ、少なくとも１７０ｈ、少なくとも１９０ｈ若しくは少なくとも２１０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす。
【0086】
ある実施形態では、当該方法及び使用によってもたらされる化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上の上昇は、上記ヒトによって摂取される食物の種類に依存せず、例えば、食物は、高脂肪食又は高カロリー食を含んでもよいし、含まなくてもよい。
【0087】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、化合物Ａの量は上記ヒトにおいてＲＭＴ又はＡＭＴを上昇させるために十分である。
【0088】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させることにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、ある量の上記化合物は上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に経口投与される、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、化合物Ａの量は上記ヒトにおいてＲＭＴ又はＡＭＴを上昇させるために十分である。ある実施形態では、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである。
【0089】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備える方法を提供する。ある実施形態では、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである。
【0090】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を増加させるために十分である方法を提供する。
【0091】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させることにおける使用のための化合物であって、上記化合物は化合物Ａであり、ある量の上記化合物が上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与され、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を増加させるために十分である、使用のための化合物を提供する。ある実施形態では、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである。
【0092】
１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備え、化合物Ａの量は２～２００ｍｇである方法を提供する。
【0093】
本開示の１つの実施形態では、食後状態でヒトに化合物Ａを経口投与することは、経口投与の際に化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を高める。このような状態は、経口投与の際にヒトにおける化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を有意に増大させることが驚くべきことに見出された。より具体的な実施形態では、「食後状態で」は、化合物Ａの経口投与と同時の、又はごく近くの食品の摂取を含む。
【0094】
本開示の、すべてではないが、いくつかの実施形態では、食品は、高脂肪の、高カロリー食である。代表的な高脂肪食は、その食事の総カロリー含有量のおよそ５０パーセントが脂肪に由来し、代表的な高カロリー食はおよそ８００～１０００カロリーを有する。代表的な食事は、およそ１５０カロリー、２５０カロリー、及び５００～６００カロリーがそれぞれタンパク質、炭水化物、及び脂肪に由来するべきである。化合物Ａの経口投与とともに、又は化合物Ａの経口投与と時間的に近接して摂取される食品の量は、化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露の高まりが成し遂げられるように十分であるべきである。
【0095】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用に従う、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間である。いくつかの態様では、経口投与は、摂食の約６０分、４５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分又は５分前から摂食の約５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分、１３５分、１５０分、１６５分、１８０分、１９５分、２１０分、２２５分又は２４０分後に行うことができる。いくつかの態様では、化合物Ａは、食物の摂取と同時に、又は食物を摂取してから１５分以内に投与されることが可能である。
【0096】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従う必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる。いくつかの実施形態では、ヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態のそのヒトに経口投与された場合と比べて、化合物ＡのＣｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＡＵＣｉｎｆを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＴｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ及びＴｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ及びｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＡＵＣｉｎｆ及びＴｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＡＵＣｉｎｆ及びｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＴｍａｘ及びｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＴｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、及びｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、及びｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、及びｔ１／２λｚを上昇させる。いくつかの態様では、この経口投与は、絶食状態と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、及びｔ１／２λｚを上昇させる。
【0097】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従う、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態のそのヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、Ｃｍａｘの上昇は、少なくとも５０％、例えば少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、又は少なくとも３００％である。いくつかの態様では、Ｃｍａｘの上昇は、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、又は少なくとも２００％、例えば少なくとも１００％である。いくつかの態様では、Ｃｍａｘの上昇は、約５０％～約５００％、例えば、約５０％～約４００％、約６０％～約３５０％、約７０％～約３００％、約８０％～約２５０％、又は約１００％～約２００％、例えば約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％から約２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％又は５００％の範囲であることができ、これには約又は少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％又は２００％が含まれる。
【0098】
本開示の１つの実施形態では、絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する食後状態での化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比は１．２超である。特定の実施形態では、この比は、１．３超、１．５超、２．０超、２．５超、３．０超、３．５超、４．０超、４．５超、５．０超、５．５超、６．０超又は６．５超である。
【0099】
いくつかの実施形態では、化合物ＡのＣｍａｘは少なくとも４０ｎｇ／ｍＬまで上昇する。いくつかの態様では、化合物ＡのＣｍａｘは、２０ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２５～約２００ｎｇ／ｍＬ、約３０～約２００ｎｇ／ｍＬ、約３５～約２００ｎｇ／ｍＬ、約４０～約１７５ｎｇ／ｍＬ、約４０～約１５０ｎｇ／ｍＬ、約４０～約１２５ｎｇ／ｍＬ、約４０～約１００ｎｇ／ｍＬ、約４０～約９０ｎｇ／ｍＬ、約４０～約８０ｎｇ／ｍＬ、約４０～約７０ｎｇ／ｍＬ、約４０～約６０ｎｇ／ｍＬ、又は約４０～約５０ｎｇ／ｍＬの範囲まで、例えば約４０ｎｇ／ｍＬ、４１ｎｇ／ｍＬ、４２ｎｇ／ｍＬ、４３ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、４５ｎｇ／ｍＬ、４６ｎｇ／ｍＬ、４７ｎｇ／ｍＬ、４８ｎｇ／ｍＬ、４９ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５１ｎｇ／ｍＬ、５２ｎｇ／ｍＬ、５３ｎｇ／ｍＬ、５４ｎｇ／ｍＬ、５５ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、５７ｎｇ／ｍＬ、５８ｎｇ／ｍＬ、５９ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、６１ｎｇ／ｍＬ、６２ｎｇ／ｍＬ、６３ｎｇ／ｍＬ、６４ｎｇ／ｍＬ、６５ｎｇ／ｍＬ、６６ｎｇ／ｍＬ、６７ｎｇ／ｍＬ、６８ｎｇ／ｍＬ、６９ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、７１ｎｇ／ｍＬ、７２ｎｇ／ｍＬ、７３ｎｇ／ｍＬ、７４ｎｇ／ｍＬ、７５ｎｇ／ｍＬ、７６ｎｇ／ｍＬ、７７ｎｇ／ｍＬ、７８ｎｇ／ｍＬ、７９ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、８１ｎｇ／ｍＬ、８２ｎｇ／ｍＬ、８３ｎｇ／ｍＬ、８４ｎｇ／ｍＬ、８５ｎｇ／ｍＬ、８６ｎｇ／ｍＬ、８７ｎｇ／ｍＬ、８８ｎｇ／ｍＬ、８９ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、９１ｎｇ／ｍＬ、９２ｎｇ／ｍＬ、９３ｎｇ／ｍＬ、９４ｎｇ／ｍＬ、９５ｎｇ／ｍＬ、９６ｎｇ／ｍＬ、９７ｎｇ／ｍＬ、９８ｎｇ／ｍＬ、９９ｎｇ／ｍＬ、又は１００ｎｇ／ｍＬまで上昇ことができる。
【0100】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に従う、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＡＵＣｉｎｆを上昇させる。いくつかの態様では、ＡＵＣｉｎｆの上昇は、少なくとも５０％、例えば少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、又は少なくとも２５０％である。いくつかの態様では、ＡＵＣｉｎｆの上昇は、少なくとも７５％又は少なくとも１００％である。いくつかの態様では、ＡＵＣｉｎｆの上昇は、約５０％～約５００％、例えば、約５０％～約４００％、約６０％～約３５０％、約７０％～約３００％、約８０％～約２５０％、又は約１００％～約２００％、例えば約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％から約２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％又は５００％の範囲であることができ、これには約又は少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％又は２００％が含まれる。
【0101】
いくつかの実施形態では、絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する食後状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比は１．２超である。特定の実施形態では、この比は、１．３超、１．５超、１．８超、２．０超、２．５超、３．０超、３．５超、４．０超、４．５超、５．０超、５．５超、６．０超又は６．５超である。
【0102】
本開示の１つの実施形態では、絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣに対する食後状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣの比は１．２超である。特定の実施形態では、この比は、１．３超、１．５超、２．０超、２．５超、３．０超、３．５超、４．０超、４．５超、５．０超、５．５超、６．０超又は６．５超である。
【0103】
いくつかの実施形態では、化合物ＡのＡＵＣｉｎｆは少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬまで上昇する。いくつかの態様では、化合物ＡのＡＵＣｉｎｆは、２０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ～約５０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２５００～約５０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約４５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約４２５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約４０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約３７５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約３５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約３２５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、約２５００～約３０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、又は約２５００～約２７５０ｈ・ｎｇ／ｍＬの範囲まで、例えば約２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、２６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、２７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、２８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、２９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３２００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３３００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３４００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、３９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４１００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４２００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４３００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４４００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４５００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４６００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４７００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４８００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、４９００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、又は５０００ｈ・ｎｇ／ｍＬまで上昇することが可能である。
【0104】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に従う、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態のそのヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＴｍａｘを上昇させる。いくつかの態様では、Ｔｍａｘの上昇は、少なくとも５０％、例えば少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、又は少なくとも２５０％である。いくつかの態様では、Ｔｍａｘの上昇は、少なくとも７５％又は少なくとも１００％である。いくつかの態様では、Ｔｍａｘの上昇は、約５０％～約５００％、例えば、約５０％～約４００％、約６０％～約３５０％、約７０％～約３００％、約８０％～約２５０％、又は約１００％～約２００％、例えば約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％から約２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％、又は５００％の範囲であることができ、これには約又は少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％又は２００％が含まれる。
【0105】
いくつかの実施形態では、絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘに対する食後状態での化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘの比は１．２超である。特定の実施形態では、この比は、１．３超、１．５超、１．８超、２．０超、２．５超、３．０超、３．５超、４．０超、４．５超、５．０超、５．５超、６．０超又は６．５超である。
【0106】
いくつかの実施形態では、化合物ＡのＴｍａｘは少なくとも３．２５ｈｒまで上昇する。いくつかの態様では、化合物ＡのＴｍａｘは、３ｈｒ～約１５ｈｒ、例えば、約３．２５ｈｒ～約１５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１４．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１４ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１３．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１３ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１２．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１２ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１１．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１１ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１０．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約１０ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約９．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約９ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約８．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約８ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約７．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約７ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約６．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約６ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約５．５ｈｒ、約３．２５ｈｒ～約５ｈｒ、又は約３．２５ｈｒ～約４．５ｈｒの範囲まで、例えば約３．２５ｈｒ、３．５ｈｒ、３．７５ｈｒ、４ｈｒ、４．２５ｈｒ、４．５ｈｒ、４．７５ｈｒ、５ｈｒ、５．２５ｈｒ、５．５ｈｒ、５．７５ｈｒ、６ｈｒ、６．２５ｈｒ、６．５ｈｒ、６．７５ｈｒ、７ｈｒ、７．２５ｈｒ、７．５ｈｒ、７．７５ｈｒ、８ｈｒ、８．２５ｈｒ、８．５ｈｒ、８．７５ｈｒ、９ｈｒ、９．２５ｈｒ、９．５ｈｒ、９．７５ｈｒ、又は１０ｈｒまで上昇することが可能である。
【0107】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法に従う、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、同じ量の化合物Ａが絶食状態のそのヒトに経口投与された場合と比べて化合物Ａのｔ１／２λｚを、少なくとも４０％又は少なくとも５０％、例えば少なくとも６０％、少なくとも７５％、又は少なくとも１００％上昇させる。いくつかの態様では、ｔ１／２λｚの上昇は、少なくとも７５％である。いくつかの態様では、ｔ１／２λｚの上昇は、約５０％～約５００％、例えば、約５０％～約４００％、約６０％～約３５０％、約７０％～約３００％、約８０％～約２５０％、又は約１００％～約２００％、例えば約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％から約２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％、４５０％又は５００％の範囲であることができ、これには約又は少なくとも約６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％又は２００％が含まれる。
【0108】
いくつかの実施形態では、絶食状態での化合物Ａの経口投与後のｔ１／２λｚに対する食後状態での化合物Ａの経口投与後のｔ１／２λｚの比は１．２超である。特定の実施形態では、この比は、１．３超、１．５超、１．８超、２．０超、２．５超、３．０超、３．５超、４．０超、４．５超、５．０超、５．５超、６．０超又は６．５超である。
【0109】
いくつかの実施形態では、化合物Ａのｔ１／２λｚは少なくとも１３０ｈｒまで上昇する。いくつかの態様では、化合物Ａのｔ１／２λｚは、１００ｈｒ～約５００ｈｒ、例えば、約１１０ｈｒ～約５００ｈｒ、約１２０ｈｒ～約５００ｈｒ、約１３０ｈｒ～約５００ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４９０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４８０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４７０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４６０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４５０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４４０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４３０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４２０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４１０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約４００ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３９０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３８０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３７０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３６０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３５０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３４０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３３０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３２０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３１０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約３００ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２９０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２８０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２７０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２６０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２５０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２４０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２３０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２２０ｈｒ、約１３０ｈｒ～約２１０ｈｒ、又は約１３０ｈｒ～約２００ｈｒの範囲まで、例えば約１３０ｈｒ、１４０ｈｒ、１５０ｈｒ、１６０ｈｒ、１７０ｈｒ、１８０ｈｒ、１９０ｈｒ、２００ｈｒ、２１０ｈｒ、２２０ｈｒ、２３０ｈｒ、２４０ｈｒ、２５０ｈｒ、２６０ｈｒ、２７０ｈｒ、２８０ｈｒ、２９０ｈｒ、３００ｈｒ、３１０ｈｒ、３２０ｈｒ、３３０ｈｒ、３４０ｈｒ、３５０ｈｒ、３６０ｈｒ、３７０ｈｒ、３８０ｈｒ、３９０ｈｒ、又は４００ｈｒまで上昇することが可能である。
【0110】
１つの実施形態では、化合物Ａは、経口投与に好適な投薬単位形態で提供される。化合物Ａは、その投薬単位形態の中に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲のレベルで存在する。より具体的な代表的なレベルとしては、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ及び２．０ｍｇ／ｋｇが挙げられる。いくつかの態様では、上記方法は、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える。いくつかの態様では、上記方法は、０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える。
【0111】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば本明細書に記載される方法及び使用に従って必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療する方法又は治療することにおける使用は、２～２００ｍｇの化合物Ａを経口投与することにより成し遂げられる。例えば、上記方法は、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、又は約２００ｍｇを経口投与する工程を備えることができる。いくつかの態様では、この経口投与は５～５０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様では、この経口投与は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様では、この経口投与は２０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様では、この経口投与は少なくとも２０ｍｇの化合物Ａを含む。
【0112】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば本明細書に記載される方法及び使用に従って必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療する方法又は治療することにおける使用は、１日あたり５～１０００ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり５～５００ｍｇ又は５～２５０ｍｇの化合物Ａを経口投与することにより成し遂げられる。例えば、上記方法は、１日あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇを経口投与する工程を備えることができる。いくつかの態様では、この経口投与は、１日あたり１０～２００ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ又は４０ｍｇから７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ又は２００ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり２０～１５０ｍｇを経口投与する工程を備える。いくつかの態様では、この経口投与は、１日あたり５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ又は１２５ｍｇの化合物Ａ、例えば１日あたり１００ｍｇの化合物Ａを含む。
【0113】
特定の例では、化合物Ａの上記１日用量は、１日あたりの複数回用量として、例えば１日あたり２用量、３用量、４用量又は５用量で経口投与される。例えば、１００ｍｇの１日用量は、その日全体にわたって４回の２５ｍｇ用量で投与されてもよい。
【0114】
いくつかの実施形態では、化合物Ａの上記１日用量は単回投与として経口投与される。例えば、１日あたり約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇから約５０ｍｇ、６５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は１５０ｍｇの化合物Ａが単回投与として経口投与されることが可能で、これには、単回投与としての１日あたり１０～２５ｍｇ、１０～３０ｍｇ、及び１０～４０ｍｇ、例えば単回投与としての１日あたり１０～２５ｍｇが含まれる。
【0115】
ある実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用は、本明細書に開示される１日あたりの投薬を用いるとき、６～９日以内に、例えば約１週間のうちに化合物Ａについての定常状態を成し遂げる。
【0116】
いくつかの例では、本開示は、必要とするヒトにおいて化合物Ａの血清レベルを上昇させる方法であって、食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法を提供する。類似の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて化合物Ａの血清レベルを上昇させることにおける使用のための化合物Ａであって、化合物Ａは食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、そのヒトに投与される、使用のための化合物Ａを提供する。
【0117】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ａの投与は、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口から恩恵を受けると考えられる発作性疾患を治療するためのものである。化合物ＡはＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）開口薬である。ある実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルを開口する方法であって、ある量の化合物Ａを投与する工程を備える方法を提供する。類似の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルを開口することにおける使用のための化合物Ａを提供する。
【0118】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４（ＫＣＮＱ４）及びＫｖ７．５（ＫＣＮＱ５）から選択される少なくとも１つのカリウムチャネルの調節によって影響を受ける疾患、障害又は病態を、例えば上記カリウムチャネルのうちの１以上を開口することにより、治療、改善、又は予防する方法であって、化合物Ａを上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、経口投与する工程を備える方法を提供する。類似の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４及びＫｖ７．５から選択される少なくとも１つのカリウムチャネルの調節によって影響を受ける疾患、障害又は病態を、例えば上記カリウムチャネルのうちの１以上を開口することにより、治療、改善、又は予防することにおける使用のための化合物Ａであって、化合物Ａは上記ヒトに、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に経口投与される、使用のための化合物Ａを提供する。ある実施形態では、化合物Ａの経口投与はカリウムチャネルＫｖ７．１（ＫＣＮＱ１）を開口しない。換言すれば、特定の例では、化合物Ａは、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上のために選択的である。
【0119】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に従う、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させる。いくつかの実施形態では、ＲＭＴ又はＡＭＴの上昇は化合物Ａの血漿中濃度に比例する。いくつかの実施形態では、必要とするヒトへの化合物Ａの経口投与は、経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）を使用して測定される皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させる。
【0120】
ある実施形態では、本開示は、平均的なヒトよりも低下したＲＭＴ又はＡＭＴを呈するヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、化合物Ａを、任意に食後状態で、又は摂食前３０分から摂食後２時間までの間に経口投与し、これにより、低下したＲＭＴ又はＡＭＴを呈するヒトにおいてＲＭＴ又はＡＭＴを上昇させる工程を備える方法を提供する。
【0121】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用に従う化合物Ａの経口投与は、ＴＭＳ誘導脳波記録法（ＥＥＧ）電位（ＴＥＰ）を調節し、皮質興奮性を減少させることができる。いくつかの態様では、特定の血漿中濃度（例えば５０ｎｇ／ｍＬ以上）で、化合物Ａは、ＴＭＳパルス後の１５～３５ｍｓ（Ｎ１５－Ｐ２５）、４５ｍｓ（Ｎ４５）、又は１８０ｍｓ（Ｐ１８０）を含めた１以上の初期ＴＥＰ成分の振幅を、プラセボと比べて（例えば５０％以上）減少させる。いくつかの態様では、投与後２時間、４時間、及び６時間において、化合物Ａは、ＴＭＳパルス後の１５～３５ｍｓ（Ｎ１５－Ｐ２５）、４５ｍｓ（Ｎ４５）、又は１８０ｍｓ（Ｐ１８０）を含めた１以上の初期ＴＥＰ成分の振幅を、プラセボと比べて（例えば３０％以上）減少させる。
【0122】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用に従う化合物Ａの経口投与は、ＴＭＳ誘導振動及び進行中の振動活性を調節することができる。いくつかの態様では、特定の血漿中濃度（例えば５０ｎｇ／ｍＬ以上）で、化合物Ａは、初期シータ（４～７Ｈｚ）ＴＭＳ誘導振動（３０～３９０ｍｓ）又はアルファ（８～１２Ｈｚ）ＴＭＳ誘導振動（２２０～４００ｍｓ）をプラセボと比べて（例えば４０％以上）減少させ、及び／又はＴＭＳパルス後のベータ（１３～３０Ｈｚ）ＴＭＳ誘導パワー（２２０～３１０ｍｓ）を、プラセボと比べて（例えば４０％以上）上昇させる。いくつかの態様では、投与後２時間において、化合物Ａは、ＴＭＳパルス後の初期シータＴＭＳ誘導振動を、プラセボと比べて（例えば３０％以上）減少させる。いくつかの態様では、投与後４時間において、化合物Ａは、ＴＭＳパルス後のアルファＴＭＳ誘導振動を、プラセボと比べて（例えば３０％以上）減少させる。いくつかの態様では、投与後６時間において、化合物Ａは、ＴＭＳパルス後のシータＴＭＳ誘導振動を、プラセボと比べて（例えば３０％以上）減少させる。
【0123】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用に従う化合物Ａの経口投与は、安静時ＥＥＧを調節することができる。いくつかの態様では、特定の血漿中濃度（例えば５０ｎｇ／ｍＬ以上）で、化合物Ａは、デルタ帯域、シータ帯域、又はベータ帯域のうちの１以上のパワーを、プラセボと比べて（例えば５０％以上）上昇させる。いくつかの態様では、投与後２時間、４時間、及び６時間において、化合物Ａは、１以上のデルタ帯域、シータ帯域、デルタ帯域、ベータ帯域、又はアルファ帯域のパワーを、プラセボと比べて（例えば４０％以上）上昇させる。
【0124】
ある実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用は、化合物Ａを、化合物Ａ及び１以上の薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む薬学的に許容できる経口組成物の形態で投与する。これらの組成物に含まれる化合物Ａの量は、本明細書に記載される量のうちの１以上に対応する。いくつかの実施形態では、この組成物は単位用量である。
【0125】
化合物Ａを含む薬学的に許容できる経口組成物の例としては、固体製剤（錠剤、カプセル、トローチ剤、糖剤、顆粒剤、散剤、多微粒子、及びフィルム等）、並びに液体製剤（水溶液、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、及び分散液）が挙げられる。１つの実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容できる経口組成物としては、小児用の懸濁剤又は顆粒剤が挙げられる。すべての上記の量の化合物Ａが、このような製剤に含まれてよく、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ又は３５ｍｇの化合物Ａを含むカプセルが挙げられる。
【0126】
別の実施形態では、経口投与の際に化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を高めるために、食後状態の化合物Ａの経口投与のためのキットが提供される。このようなキットは、化合物Ａの複数の経口投薬単位形態を、食後状態で化合物Ａを経口投与することについての説明書と組み合わせて含む。
【0127】
本開示の１つの実施形態では、治療上有効量の化合物Ａの経口投与は、絶食状態で経口投与された場合の化合物Ａの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び化合物Ａの曝露（ＡＵＣ）と比べて、化合物ＡのＣｍａｘの上昇及び化合物ＡのＡＵＣの上昇をもたらす。
【0128】
本開示の１つの実施形態では、絶食状態での治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する食後状態の治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比は１．３超である。
【0129】
本開示の１つの実施形態では、絶食状態での治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＡＵＣに対する食後状態の治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＡＵＣの比は１．３超である。
【0130】
本開示の１つの実施形態では、化合物Ａの治療上有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇである。
【0131】
絶食状態で経口化合物Ａを投与されたヒトが関与する比較がなされる本発明のある実施形態では、化合物Ａの経口投与の約４時間前から化合物Ａの経口投与の約４時間後までの間、例えば化合物Ａの経口投与の約４時間、約３時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、又は約０．５時間前から化合物Ａの経口投与の約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、又は約４時間までの間の期間に食物を摂取していないヒトが関与する同様の比較を行うことができる。
【0132】
ある実施形態では、発作性疾患が本発明で治療される場合、その発作性疾患は、部分初発（焦点性）発作、光過敏性てんかん（光過敏性発作）、自己誘発失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性のローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん及び若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、グルコーストランスポーター１欠損症、視床下部過誤腫、点頭てんかん／ウエスト症候群、若年性ミオクロニーてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症、早期乳児てんかん性脳症、早期発症型てんかん性脳症、全般てんかん熱性痙攣プラス、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調症、筋緊張低下及び発作性ジスキネジアから選択される。ある実施形態では、発作性疾患は、部分初発（焦点性）てんかんとしても知られる焦点性初発てんかんである。
【0133】
本開示のさらなる実施形態及び実施例は本明細書に記載される。これらの実施形態及び実施例は説明のためのものであり、請求項に係る発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【0134】
番号付き実施形態
実施形態１． 必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、食後状態で治療量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法。
実施形態１． 必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、食後状態で治療量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法。
【0135】
実施形態２． 必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに治療量の化合物Ａを経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法。
【0136】
実施形態３． 上記方法が、Ｋｖ７カリウムチャネルの開口を高める実施形態１又は実施形態２に記載の方法。
【0137】
実施形態４． 上記Ｋｖ７カリウムチャネルが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択される実施形態３に記載の方法。
【0138】
実施形態５． 上記方法が、Ｋｖ７．１よりも、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択されるＫｖ７カリウムチャネルの開口を高めるために選択的である実施形態４に記載の方法。
【0139】
実施形態６． 前記疾患、障害又は病態が発作性疾患である実施形態１から実施形態５のいずれか１つに記載の方法。
【0140】
実施形態７． 前記発作性疾患が焦点性初発てんかんである実施形態６に記載の方法。
【0141】
実施形態８． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて上記発作性疾患を治療するために十分である方法。
【0142】
実施形態９． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量は、上記ヒトにおいて上記発作性疾患を治療するために十分である方法。
【0143】
実施形態１０． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量が２～２００ｍｇである方法。
【0144】
実施形態１１． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量が２～２００ｍｇである方法。
【0145】
実施形態１２． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法において、改良点が、食後状態で、上記化合物Ａを上記ヒトに経口投与することを含む方法。
【0146】
実施形態１３． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法において、改良点が、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記化合物Ａを上記ヒトに経口投与することを含む方法。
【0147】
実施形態１４． 必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法において、改良点が、食後状態で、上記化合物Ａを上記ヒトに経口投与することを含む方法。
【0148】
実施形態１５． 必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法において、改良点が、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記化合物Ａを上記ヒトに経口投与することを含む方法。
【0149】
実施形態１６． 上記方法が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる実施形態８から実施形態１５のいずれか１つに記載の方法。
【0150】
実施形態１７． 化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、食後状態で、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記方法が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法。
【0151】
実施形態１８． 化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記方法が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法。
【0152】
実施形態１９． 必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、食後状態で、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記方法が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法。
【0153】
実施形態２０． 必要とするヒトに化合物Ａを経口投与する方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記方法が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる方法。
【0154】
実施形態２１． 治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与される化合物Ａの用量を低下させる方法であって、食後状態で、低下した用量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記低下した用量が、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である方法。
【0155】
実施形態２２． 治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与される化合物Ａの用量を低下させる方法であって、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、低下した用量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記低下した用量が、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の化合物Ａの同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である方法。
【0156】
実施形態２３． 上記ヒトへの化合物Ａの経口投与が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＣｍａｘを上昇させる実施形態１６から実施形態２２のいずれか１つに記載の方法。
【0157】
実施形態２４． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比が１．３超である実施形態２３に記載の方法。
【0158】
実施形態２５． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比が２超である実施形態２３に記載の方法。
【0159】
実施形態２６． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比が３超である実施形態２３に記載の方法。
【0160】
実施形態２７． 化合物ＡのＣｍａｘの上昇が少なくとも５０％である実施形態２３に記載の方法。
【0161】
実施形態２８． 化合物ＡのＣｍａｘの上昇が少なくとも１００％である実施形態２３に記載の方法。
【0162】
実施形態２９． 上記ヒトへの化合物Ａの経口投与が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＡＵＣｉｎｆを上昇させる実施形態１６から実施形態２８のいずれか１つに記載の方法。
【0163】
実施形態３０． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．３超である実施形態２９に記載の方法。
【0164】
実施形態３１． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．５超である実施形態２９に記載の方法。
【0165】
実施形態３２． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する化合物Ａの経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．８超である実施形態２９に記載の方法。
【0166】
実施形態３３． 化合物ＡのＡＵＣｉｎｆの上昇が少なくとも５０％である実施形態２９に記載の方法。
【0167】
実施形態３４． 化合物ＡのＡＵＣｉｎｆの上昇が少なくとも７５％である実施形態２９に記載の方法。
【0168】
実施形態３５． 上記ヒトへの化合物Ａの経口投与が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物ＡのＴｍａｘを上昇させる実施形態１６から実施形態３４のいずれか１つに記載の方法。
【0169】
実施形態３６． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘに対する化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘの比が１．３超である実施形態３５に記載の方法。
【0170】
実施形態３７． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘに対する化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘの比が１．８超である実施形態３５に記載の方法。
【0171】
実施形態３８． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘに対する化合物Ａの経口投与後のＴｍａｘの比が２超である実施形態３５に記載の方法。
【0172】
実施形態３９． 化合物ＡのＴｍａｘの上昇が少なくとも５０％である実施形態３５に記載の方法。
【0173】
実施形態４０． 化合物ＡのＴｍａｘの上昇が少なくとも７５％である実施形態３５に記載の方法。
【0174】
実施形態４１． 上記ヒトへの化合物Ａの経口投与が、同じ量の化合物Ａが絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて化合物Ａのｔ１／２λｚを上昇させる実施形態１６から実施形態４０のいずれか１つに記載の方法。
【0175】
実施形態４２． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のｔ１／２λｚに対する化合物Ａの経口投与後のｔ１／２λｚの比が１．２超である実施形態４１に記載の方法。
【0176】
実施形態４３． 絶食状態での化合物Ａの経口投与後のｔ１／２λｚに対する化合物Ａの経口投与後のｔ１／２λｚの比が１．４超である実施形態４１に記載の方法。
【0177】
実施形態４４． 化合物Ａのｔ１／２λｚの上昇が少なくとも２０％である実施形態４１に記載の方法。
【0178】
実施形態４５． 化合物Ａのｔ１／２λｚの上昇が少なくとも３５％である実施形態４１に記載の方法。
【0179】
実施形態４６． 必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、上記ヒトに化合物Ａを経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記方法が、化合物Ａについて、
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈｒのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす方法。
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈｒのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす方法。
【0180】
実施形態４７． 必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量が、上記ヒトにおいてＲＭＴ又はＡＭＴを上昇させるために十分である方法。
【0181】
実施形態４８． 必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量が２～２００ｍｇである方法。
【0182】
実施形態４９． ＲＭＴ又はＡＭＴの上昇が化合物Ａの血漿中濃度に比例する実施形態４７又は実施形態４８に記載の方法。
【0183】
実施形態５０． 必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量が、上記ヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させるために十分である方法。
【0184】
実施形態５１． 必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させる方法であって、ある量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、化合物Ａの量が２～２００ｍｇである方法。
【0185】
実施形態５２． ２～２００ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態１から実施形態７のいずれか１つに記載の方法。
【0186】
実施形態５３． ２～１００ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態８から実施形態５２のいずれか１つに記載の方法。
【0187】
実施形態５４． ５～５０ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態５３に記載の方法。
【0188】
実施形態５５． １０ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態５３に記載の方法。
【0189】
実施形態５６． ２０ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態５３に記載の方法。
【0190】
実施形態５７． 少なくとも２０ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態８から実施形態５４のいずれか１つに記載の方法。
【0191】
実施形態５８． １日あたり５～５００ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態８から実施形態５７のいずれか１つに記載の方法。
【0192】
実施形態５９． １日あたり２０～１５０ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態５８に記載の方法。
【0193】
実施形態６０． １日あたり１００ｍｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態５８に記載の方法。
【0194】
実施形態６１． ０．０５～２．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態１から実施形態６０のいずれか１つに記載の方法。
【0195】
実施形態６２． ０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態６１に記載の方法。
【0196】
実施形態６３． ０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを経口投与する工程を備える実施形態６１に記載の方法。
【0197】
実施形態６４． 必要とするヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物。
【0198】
実施形態６５． 必要とするヒトにおいてＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物。
【0199】
実施形態６６． 上記方法がＫｖ７カリウムチャネルの開口を高める実施形態６３又は実施形態６４に記載の使用のための化合物。
【0200】
実施形態６７． 上記Ｋｖ７カリウムチャネルが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択される実施形態６５に記載の使用のための化合物。
【0201】
実施形態６８． 上記方法が、Ｋｖ７．１よりも、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上から選択されるＫｖ７カリウムチャネルの開口を高めるために選択的である実施形態６６に記載の使用のための化合物。
【0202】
実施形態６９． 上記疾患、障害又は病態が発作性疾患である実施形態６３から実施形態６７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0203】
実施形態７０． 上記発作性疾患が焦点性初発てんかんである実施形態６８に記載の使用のための化合物。
【0204】
実施形態７１． 必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物。
【0205】
実施形態７２． 必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物。
【0206】
実施形態７３． 上記化合物を経口投与することが、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて上記化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる実施形態５６又は実施形態５７に記載の使用のための化合物。
【0207】
実施形態７４． 使用のための化合物であって、この化合物の経口投与を受けるヒトにおいてその化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与され、上記化合物の経口投与が、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる、使用のための化合物。
【0208】
実施形態７５． 使用のための化合物であって、この化合物の経口投与を受けるヒトにおいてその化合物のＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与され、上記化合物の経口投与が、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べてＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を上昇させる、使用のための化合物。
【0209】
実施形態７６． 使用のための化合物であって、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与されるこの化合物の用量を低下させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、低下した用量の上記化合物は食後状態で、上記ヒトに経口投与され、上記低下した用量が、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の上記化合物の同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である、使用のための化合物。
【0210】
実施形態７７． 使用のための化合物であって、治療計画の一部として必要とするヒトに経口投与されるこの化合物の用量を低下させることにおける使用のための化合物であり、上記化合物が、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、低下した用量の上記化合物は、摂食前３０分から摂食後２時間までの間に、上記ヒトに経口投与され、上記低下した用量が、絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合の上記化合物の同じＣｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、又はｔ１／２λｚのうちの１以上を成し遂げるために必要な用量よりも低い用量である、使用のための化合物。
【0211】
実施形態７８． 上記ヒトへの上記化合物の経口投与が、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて上記化合物のＣｍａｘを上昇させる実施形態７３から実施形態７７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0212】
実施形態７９． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＣｍａｘに対する上記化合物の経口投与後のＣｍａｘの比が１．３超である実施形態７８に記載の使用のための化合物。
【0213】
実施形態８０． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＣｍａｘに対する上記化合物の経口投与後のＣｍａｘの比が２超である実施形態７８に記載の使用のための化合物。
【0214】
実施形態８１． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＣｍａｘに対する上記化合物の経口投与後のＣｍａｘの比が３超である実施形態７８に記載の使用のための化合物。
【0215】
実施形態８２． 上記化合物のＣｍａｘの上昇が少なくとも５０％である実施形態７８に記載の使用のための化合物。
【0216】
実施形態８３． 上記化合物のＣｍａｘの上昇が少なくとも１００％である実施形態７８に記載の使用のための化合物。
【0217】
実施形態８４． 上記ヒトへの上記化合物の経口投与が、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて上記化合物のＡＵＣｉｎｆを上昇させる実施形態７３から実施形態７８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0218】
実施形態８５． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する上記化合物の経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．３超である実施形態８４に記載の使用のための化合物。
【0219】
実施形態８６． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する上記化合物の経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．５超である実施形態８４に記載の使用のための化合物。
【0220】
実施形態８７． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＡＵＣｉｎｆに対する上記化合物の経口投与後のＡＵＣｉｎｆの比が１．８超である実施形態８４に記載の使用のための化合物。
【0221】
実施形態８８． 上記化合物のＡＵＣｉｎｆの上昇が少なくとも５０％である実施形態８４に記載の使用のための化合物。
【0222】
実施形態８９． 上記化合物のＡＵＣｉｎｆの上昇が少なくとも７５％である実施形態８４に記載の使用のための化合物。
【0223】
実施形態９０． 上記ヒトへの上記化合物の経口投与が、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて上記化合物のＴｍａｘを上昇させる実施形態７３から８９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0224】
実施形態９１． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＴｍａｘに対する上記化合物の経口投与後のＴｍａｘの比が１．３超である実施形態９０に記載の使用のための化合物。
【0225】
実施形態９２． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＴｍａｘに対する上記化合物の経口投与後のＴｍａｘの比が１．８超である実施形態９０に記載の使用のための化合物。
【0226】
実施形態９３． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のＴｍａｘに対する上記化合物の経口投与後のＴｍａｘの比が２超である実施形態９０に記載の使用のための化合物。
【0227】
実施形態９４． 上記化合物のＴｍａｘの上昇が少なくとも５０％である実施形態７５に記載の使用のための化合物。
【0228】
実施形態９５． 上記化合物のＴｍａｘの上昇が少なくとも７５％である実施形態９０に記載の使用のための化合物。
【0229】
実施形態９６． 上記ヒトへの上記化合物の経口投与が、同じ量の上記化合物が絶食状態の上記ヒトに経口投与された場合と比べて上記化合物のｔ１／２λｚを上昇させる実施形態７３から実施形態９５のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0230】
実施形態９７． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のｔ１／２λｚに対する上記化合物の経口投与後のｔ１／２λｚの比が１．２超である実施形態９６に記載の使用のための化合物。
【0231】
実施形態９８． 絶食状態での上記化合物の経口投与後のｔ１／２λｚに対する上記化合物の経口投与後のｔ１／２λｚの比が１．４超である実施形態９６に記載の使用のための化合物。
【0232】
実施形態９９． 上記化合物のｔ１／２λｚの上昇が少なくとも２０％である実施形態９６に記載の使用のための化合物。
【0233】
実施形態１００． 上記化合物のｔ１／２λｚの上昇が少なくとも３５％である実施形態９６に記載の使用のための化合物。
【0234】
実施形態１０１． 必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療することにおける使用のための化合物であって、上記化合物がＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は上記ヒトに経口投与され、上記化合物の経口投与が、上記化合物について、
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈｒのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす、使用のための化合物。
少なくとも４０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、
少なくとも２５００ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆ、
少なくとも３．２５ｈｒのＴｍａｘ、又は
少なくとも１３０ｈのｔ１／２λｚ
のうちの１以上をもたらす、使用のための化合物。
【0235】
実施形態１０２． 必要とするヒトにおいて安静時運動閾値（ＲＭＴ）又は活動時運動閾値（ＡＭＴ）を上昇させることにおける使用のための化合物であって、上記化合物がＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物。
【0236】
実施形態１０３． ＲＭＴ又はＡＭＴの上昇が上記化合物の血漿中濃度に比例する実施形態１０２に記載の使用のための化合物。
【0237】
実施形態１０４． 必要とするヒトにおいて皮質脊髄興奮性又は皮質興奮性を減少させることにおける使用のための化合物であって、上記化合物がＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、上記化合物は上記ヒトに経口投与される、使用のための化合物。
【0238】
実施形態１０５． ２～２００ｍｇの上記化合物が投与される実施形態６４から実施形態８９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0239】
実施形態１０６． ２～１００ｍｇの上記化合物が投与される実施形態１０５に記載の使用のための化合物。
【0240】
実施形態１０７． ５～５０ｍｇの上記化合物が投与される実施形態１０５に記載の使用のための化合物。
【0241】
実施形態１０８． １０ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇの上記化合物が投与される実施形態１０５に記載の使用のための化合物。
【0242】
実施形態１０９． ２０ｍｇの上記化合物が投与される実施形態１０５に記載の使用のための化合物。
【0243】
実施形態１１０． 少なくとも２０ｍｇの上記化合物が投与される実施形態６４から実施形態１０７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0244】
実施形態１１１． １日あたり５～５００ｍｇの上記化合物が投与される実施形態６４から１１０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0245】
実施形態１１２． １日あたり２０～１５０ｍｇの上記化合物が投与される実施形態１１１に記載の使用のための化合物。
【0246】
実施形態１１３． １日あたり１００ｍｇの上記化合物が投与される実施形態１１１に記載の使用のための化合物。
【0247】
実施形態１１４． ０．０５～２．０ｍｇ／ｋｇの上記化合物が投与される実施形態６４から実施形態１１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【0248】
実施形態１１５． ０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの上記化合物が投与される実施形態１１４に記載の使用のための化合物。
【0249】
実施形態１１６． ０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの上記化合物が投与される実施形態１１４に記載の使用のための化合物。
【0250】
追加の番号付き実施形態
実施形態１ａ． ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で治療上有効量の化合物Ａをそれを必要とする上記ヒトに経口投与する工程を備える方法。
実施形態１ａ． ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、食後状態で治療上有効量の化合物Ａをそれを必要とする上記ヒトに経口投与する工程を備える方法。
【0251】
実施形態２ａ． 上記ヒトへの治療上有効量の化合物Ａの経口投与が、絶食状態で経口投与された場合の化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露と比べて化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露の高まりをもたらす実施形態１ａに記載の方法。
【0252】
実施形態３ａ． 治療上有効量の化合物Ａの経口投与が、絶食状態で経口投与された場合の化合物Ａの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び化合物Ａの曝露（ＡＵＣ）と比べて化合物ＡのＣｍａｘの上昇及び化合物ＡのＡＵＣの上昇をもたらす実施形態２ａに記載の方法。
【0253】
実施形態４ａ． 絶食状態での治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する食後状態の治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比が１．３超である実施形態３ａに記載の方法。
【0254】
実施形態５ａ． 絶食状態での治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＡＵＣに対する食後状態の治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＡＵＣの比が１．３超である実施形態３ａに記載の方法。
【0255】
実施形態６ａ． 化合物Ａの上記治療上有効量が約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇである実施形態１ａから実施形態５ａのいずれか１つに記載の方法。
【0256】
実施形態７ａ． 発作性疾患の治療のために治療上有効量の化合物Ａの経口投与を受けるヒトにおいて、化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露を高める方法であって、食後状態で上記治療上有効量の化合物Ａを上記ヒトに経口投与する工程を備える方法。
【0257】
実施形態８ａ． 治療上有効量の化合物Ａの経口投与が、絶食状態で経口投与された場合の化合物Ａの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び化合物Ａの曝露（ＡＵＣ）と比べて化合物ＡのＣｍａｘの上昇及び化合物ＡのＡＵＣの上昇をもたらす実施形態７ａに記載の方法。
【0258】
実施形態９ａ． 絶食状態での治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘに対する食後状態の治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＣｍａｘの比が１．３超である実施形態８ａに記載の方法。
【0259】
実施形態１０ａ． 絶食状態での治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＡＵＣに対する食後状態の治療上有効量の化合物Ａの経口投与後のＡＵＣの比が１．３超である実施形態８ａに記載の方法。
【0260】
実施形態１１ａ． 化合物Ａの上記治療上有効量が約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇである実施形態７ａから実施形態１０ａのいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0261】
化合物Ａが経口投与されるときに化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露に対する食物効果があれば、その食物効果を判定するために以下の研究を行った。皮質興奮性に対して化合物Ａが呈する効果があれば、その効果を経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）を使用して評価するためにさらなる研究を行った。
【0262】
１．実施例１．非ヒト霊長類研究
化合物Ａが非ヒト霊長類に経口投与されるときの食物の効果を判定するために以下の研究を行った。
化合物Ａが非ヒト霊長類に経口投与されるときの食物の効果を判定するために以下の研究を行った。
【0263】
１．１．研究動物
本研究ではベトナム原産の３匹（ｎ＝３）のカニクイザルを使用した。最初の用量投与の時、これらのサルは、体重が４．７～５．１ｋｇであり、約４．５歳であった。
本研究ではベトナム原産の３匹（ｎ＝３）のカニクイザルを使用した。最初の用量投与の時、これらのサルは、体重が４．７～５．１ｋｇであり、約４．５歳であった。
【0264】
本研究のあいだ、認証された霊長類用餌（Ｔｅｋｌａｄ（登録商標）Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｄｉｅｔ ２０５０Ｃ）を与えた。グループ１については、３匹のサルを一晩絶食させ、投与の４時間後に食物を戻した。グループ２については、同じ３匹のサルを一晩絶食させ、投薬の約１時間前に食物を与え、投与の４時間後に食物を戻した。以下の表１は、グループ２についての食物摂取を与える。
【0265】
【表1】
【0266】
１．２．経口投薬単位
経口投薬単位は、カプセルの中の約３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａからなっていた。このカプセルは用量投与の朝に充填し、投薬まで室温で保った。残りのカプセルは－２０℃の保存庫に入れた。
経口投薬単位は、カプセルの中の約３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａからなっていた。このカプセルは用量投与の朝に充填し、投薬まで室温で保った。残りのカプセルは－２０℃の保存庫に入れた。
【0267】
１．３．経口投薬単位の投与
上記カプセルを、ピルガン又は改変した胃管栄養法チューブを使用して、動物の口のできるだけ奥に置いた。およそ１０ｍＬの水を、シリンジを介して投与して、意図した用量の完全な送達を確実にした。各動物は、１用量あたり１カプセルを投与された。同じ動物に、用量と用量との間に９６時間の休薬期間を設けて２回投薬した。詳細については下記表２を参照。
上記カプセルを、ピルガン又は改変した胃管栄養法チューブを使用して、動物の口のできるだけ奥に置いた。およそ１０ｍＬの水を、シリンジを介して投与して、意図した用量の完全な送達を確実にした。各動物は、１用量あたり１カプセルを投与された。同じ動物に、用量と用量との間に９６時間の休薬期間を設けて２回投薬した。詳細については下記表２を参照。
【0268】
グループ１：すべての動物を、用量投与の前に、午後に体重測定した。動物番号２は、投薬に苦闘した。何回かの試みの後、この動物に小休止を与え、最後に成功裏に投薬した。
【0269】
グループ２：すべての動物を用量投与の朝に体重測定した。すべての動物に、問題なく投薬した。
【0270】
【表2】
【0271】
１．４．血液の採取
全血（約２．０ｍＬ）を、シリンジ及び針を使用して橈側皮静脈又は伏在静脈から採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するバキュテナーチューブに移し、血漿について処理するまで湿った氷の上で保った。血液試料を投薬時（０．０時間、時間ゼロ）及び投薬後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間及び４８時間に採取した。
全血（約２．０ｍＬ）を、シリンジ及び針を使用して橈側皮静脈又は伏在静脈から採取し、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するバキュテナーチューブに移し、血漿について処理するまで湿った氷の上で保った。血液試料を投薬時（０．０時間、時間ゼロ）及び投薬後０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間及び４８時間に採取した。
【0272】
１．５．血液試料処理
全血試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに入れ、およそ５℃で、３２００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。血漿試料を２つの分割量（アリコート）に分け、各分割量を、研究番号、採取時間点、動物特定番号、及び試料説明を含む適切に標識した個別のチューブに直接移した。１つの分割量を、分析のための運搬まで－２０±５℃の保存庫に入れた。他方の分割量は、－２０±５℃で保持した。赤血球細胞を処分した。
全血試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに入れ、およそ５℃で、３２００ＲＰＭで１０分間遠心分離した。血漿試料を２つの分割量（アリコート）に分け、各分割量を、研究番号、採取時間点、動物特定番号、及び試料説明を含む適切に標識した個別のチューブに直接移した。１つの分割量を、分析のための運搬まで－２０±５℃の保存庫に入れた。他方の分割量は、－２０±５℃で保持した。赤血球細胞を処分した。
【0273】
すべての試料を、生化学分析的な分析についての標準的な手順に従って処理した。
【0274】
１．６．結果
【0275】
【表3】
【0276】
【表4】
【0277】
【表5】
【0278】
【表6】
【0279】
１．７．考察
化合物Ａが非ヒト霊長類に経口投与された場合の本研究では、化合物ＡのＣｍａｘ又はＡＵＣのいずれに対しても有意な食物効果は認められなかった。図１は、表５のデータをグラフ型式で示す。
化合物Ａが非ヒト霊長類に経口投与された場合の本研究では、化合物ＡのＣｍａｘ又はＡＵＣのいずれに対しても有意な食物効果は認められなかった。図１は、表５のデータをグラフ型式で示す。
【0280】
２．実施例２．ヒトでの研究
化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露に対する食物の効果を評価するために、非盲検の、ランダム化、２期間、給食／絶食クロスオーバー研究を、１８歳以上５５歳以下の９人の健康な成人の非喫煙者の男性及び女性（妊娠の可能性がない人のみ）のヒト被験者を用いて実施した。
化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露に対する食物の効果を評価するために、非盲検の、ランダム化、２期間、給食／絶食クロスオーバー研究を、１８歳以上５５歳以下の９人の健康な成人の非喫煙者の男性及び女性（妊娠の可能性がない人のみ）のヒト被験者を用いて実施した。
【0281】
この研究は、２つの処置期間、期間１及び期間２からなっていた。各処置期間は、７日からなり、化合物Ａの投薬を１日目に行った。これらの２つの処置期間は、１０日間の休薬期間によって隔てられていた。被験者は、２つのグループにランダム化した。処置期間１の間、１つのグループは絶食時に化合物Ａの経口用量を受け、他方のグループは、食事をした状態で化合物Ａの経口用量を受けた。処置期間１において絶食していたグループは処置期間２で給食を受け、処置期間１において給食を受けたグループは処置期間２で絶食した。
【0282】
各処置期間の１日目に、各被験者は、２０ｍｇの化合物Ａ（各カプセル５ｍｇの化合物Ａを４カプセル）を経口により受け取った。
【0283】
少なくとも１０時間の一晩の絶食の後の給食期間の間、標準的な高脂肪、高カロリーの朝食をＦＤＡ指針により与えた。この朝食は、予定した投与時間の３０分前に与えられ、投薬の１０分前に完了した。代表的な朝食は、２切れのバター付きトースト、２つの卵焼き、２切れのベーコン、４オンス（約１１３ｇ）のハッシュポテト、及び８オンス（約２２７ｇ）の全乳を含んでいた。被験者は、投薬後、少なくとも４時間は飲食しなかった。
【0284】
絶食期間の間、少なくとも１０時間の一晩の絶食の後に投薬を行った。給食期間であっても、又は絶食期間であっても、投与後４時間は、食物は許容されなかった。水は、投薬前後の１時間を除いて所望のとおりに許容された。
【0285】
すべての被験者について、化合物Ａの血漿中濃度の測定のための血液試料を、投薬時（０．０時間（時間ゼロ））並びに投与後０．５時間、１．０時間、１．５時間、２．０時間、３．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１２．０時間、２４．０時間、３２．０時間、４８．０時間及び１４４．０時間に採取した。
【0286】
２．１．結果
食後状態で化合物Ａの経口用量を受けた被験者における化合物Ａの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を下記表７に示す。
食後状態で化合物Ａの経口用量を受けた被験者における化合物Ａの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を下記表７に示す。
【0287】
絶食状態で化合物Ａの経口用量を受けた被験者における化合物Ａの血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を下記表８に示す。
【0288】
食後状態で化合物Ａの経口用量を受けた被験者における化合物Ａの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）対絶食状態で化合物Ａの経口用量を受けた被験者における化合物Ａの平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を図２に図示する。
【0289】
食後状態で２０ｍｇの化合物Ａを経口で受けた被験者の薬物動態パラメータを下記表９に示す。
【0290】
絶食状態で２０ｍｇの化合物Ａを経口で受けた被験者の薬物動態パラメータを下記表１０に示す。
【0291】
【表7】
【0292】
【表8】
【0293】
【表9】
【0294】
【表10】
【0295】
本研究の薬物動態の結果が明らかにするように、化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露は、食後状態で経口投与された場合に、絶食状態で経口投与された場合の化合物Ａのバイオアベイラビリティー及び曝露と比べて有意に高まった。これらの結果は、食物効果が認められたかった上記実施例１に示した非ヒト霊長類での研究の結果を考慮すると予想外であった。
【0296】
３．実施例３．ヒトＳＡＤ及びＭＡＤの研究
経口の化合物Ａの単回投与漸増試験及び反復投与漸増試験（ＳＡＤ及びＭＡＤ）の安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、ファースト・イン・ヒューマン研究を行った。
経口の化合物Ａの単回投与漸増試験及び反復投与漸増試験（ＳＡＤ及びＭＡＤ）の安全性、忍容性及び薬物動態（ＰＫ）を評価するために、ファースト・イン・ヒューマン研究を行った。
【0297】
３．１．方法
ＳＡＤ相では、３２名の健康なボランティアを、化合物Ａ（５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ若しくは３０ｍｇ）又はプラセボにランダム化（３：１）した。この研究はアダプティブデザインを特徴としていた。クロスオーバー食物効果コホート（Ｎ＝１０）は２０ｍｇの単回投与も完了した。８名の男性被験者のサブセットは、皮質興奮性に対する効果についても経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）を用いて評価した（実施例４及び実施例５を参照）。
ＳＡＤ相では、３２名の健康なボランティアを、化合物Ａ（５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ若しくは３０ｍｇ）又はプラセボにランダム化（３：１）した。この研究はアダプティブデザインを特徴としていた。クロスオーバー食物効果コホート（Ｎ＝１０）は２０ｍｇの単回投与も完了した。８名の男性被験者のサブセットは、皮質興奮性に対する効果についても経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）を用いて評価した（実施例４及び実施例５を参照）。
【0298】
化合物Ａの反復用量（１日１回の１５ｍｇ）を、絶食状態及び食後状態でそれぞれ７日間及び１０日間にわたって評価した。化合物Ａの反復用量（１日１回２５ｍｇ）も、食後状態で１０日間にわたって評価した。
【0299】
化合物Ａを速放性カプセルとして処方した。一連の血漿ＰＫ試料をすべてのコホートについて採取した。本研究全体にわたる安全性評価には、有害事象（ＡＥ）モニタリング、臨床検査、バイタルサイン、ＥＣＧ、身体診察及びコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃｏｌｕｍｂｉａ－Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）が含まれていた。
【0300】
３．２．薬物動態
化合物Ａは、最高最低間比が低く、１日１回投薬に好適なＰＫプロファイルを呈した。化合物Ａは、絶食状態では用量比例的な曝露未満の曝露を有していたが、吸収は食物によって高まった（ＡＵＣｉｎｆについて約１．８倍）。食後状態において複数回用量を用いると、曝露は用量に比例して増加した。０．８～１．２５の範囲内の連続日の曝露比についての９０％ＣＩに基づくと、見かけの定常状態は６日目～９日目までに成し遂げられた。
化合物Ａは、最高最低間比が低く、１日１回投薬に好適なＰＫプロファイルを呈した。化合物Ａは、絶食状態では用量比例的な曝露未満の曝露を有していたが、吸収は食物によって高まった（ＡＵＣｉｎｆについて約１．８倍）。食後状態において複数回用量を用いると、曝露は用量に比例して増加した。０．８～１．２５の範囲内の連続日の曝露比についての９０％ＣＩに基づくと、見かけの定常状態は６日目～９日目までに成し遂げられた。
【0301】
【表11】
【0302】
【表12】
【0303】
３．３．安全性
化合物Ａの単回用量及び複数回用量は、それぞれ１０４ｎｇ／ｍＬ及び１０７ｎｇ／ｍＬまでの個々のＣｍａｘレベルで十分に忍容性があった。ＡＥの大部分は、軽度又は中等度であり、自然に消散し、このクラスの抗てんかん薬と整合していた（例えば、眩暈、鎮静）。ＳＡＥ、死亡、又は臨床的に重要なＥＣＧ所見又は検査所見はなかった。
化合物Ａの単回用量及び複数回用量は、それぞれ１０４ｎｇ／ｍＬ及び１０７ｎｇ／ｍＬまでの個々のＣｍａｘレベルで十分に忍容性があった。ＡＥの大部分は、軽度又は中等度であり、自然に消散し、このクラスの抗てんかん薬と整合していた（例えば、眩暈、鎮静）。ＳＡＥ、死亡、又は臨床的に重要なＥＣＧ所見又は検査所見はなかった。
【0304】
これらの結果は、化合物Ａが調べた用量（３０ｍｇまでの単回用量及び１日１回（ＱＤ）２５ｍｇの複数回用量）まで安全で忍容性が良好であるということを示唆する。
【0305】
上記ＰＫプロファイル（２４時間超の有効半減期を含む）は、用量設定の必要なく１週間のうちに定常状態を達成して、速放性製剤を使用する１日１回の投薬スケジュールを支持する。
【0306】
４．実施例４．経頭蓋磁気刺激法パイロット研究
経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）は、筋電図検査（ＥＭＧ）及び脳波記録法（ＥＥＧ）と組み合わせて、安静時運動閾値及び活動時運動閾値（随意収縮時運動閾値）（ＲＭＴ／ＡＭＴ）並びにＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）の測定を可能にする。安静時運動閾値及び活動時運動閾値（ＲＭＴ／ＡＭＴ）、並びにＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）は、それぞれ、皮質脊髄興奮性及び皮質興奮性に対する薬物効果を示しうる。いくつかの抗てんかん薬（ＡＥＤ）は、ＲＭＴ値を有意に上昇させ、ＴＥＰを調節することが示されており、これは皮質脊髄／皮質阻害へのシフトを示す。
経頭蓋磁気刺激法（ＴＭＳ）は、筋電図検査（ＥＭＧ）及び脳波記録法（ＥＥＧ）と組み合わせて、安静時運動閾値及び活動時運動閾値（随意収縮時運動閾値）（ＲＭＴ／ＡＭＴ）並びにＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）の測定を可能にする。安静時運動閾値及び活動時運動閾値（ＲＭＴ／ＡＭＴ）、並びにＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）は、それぞれ、皮質脊髄興奮性及び皮質興奮性に対する薬物効果を示しうる。いくつかの抗てんかん薬（ＡＥＤ）は、ＲＭＴ値を有意に上昇させ、ＴＥＰを調節することが示されており、これは皮質脊髄／皮質阻害へのシフトを示す。
【0307】
パイロット研究では、ＴＭＳを使用して、化合物Ａ（１０ｍｇ、１５ｍｇ及び２０ｍｇ）が皮質興奮性に影響するか否かを非侵襲的に判定した。このＴＭＳパイロット研究は、化合物Ａを用いるより大きいランダム化、二重盲検、プラセボ対照ＴＭＳクロスオーバー研究（Ｎ＝２０）のためのサンプルサイズ算出の情報を得るように設計した。
【0308】
４．１方法
ファースト・イン・ヒューマンフェーズ１研究からの８名の健康な右利きの男性被験者（２１歳～３５歳、６２．４～９５．４ｋｇ）をこの非盲検のＴＭＳパイロット研究に登録した。ＲＭＴ、ＴＥＰ及びＥＥＧを化合物Ａの前、投与の２時間及び４時間後に記録した。安静時ＥＥＧに対してスペクトル解析を実施した。ＴＥＰ振幅に対する化合物Ａの効果を判定するために、多重の独立サンプルｔ検定によって一被験者レベルでの分析を実施した。多重比較は、クラスターベースの並べ替え分析（順列分析）を使用して考慮した。
ファースト・イン・ヒューマンフェーズ１研究からの８名の健康な右利きの男性被験者（２１歳～３５歳、６２．４～９５．４ｋｇ）をこの非盲検のＴＭＳパイロット研究に登録した。ＲＭＴ、ＴＥＰ及びＥＥＧを化合物Ａの前、投与の２時間及び４時間後に記録した。安静時ＥＥＧに対してスペクトル解析を実施した。ＴＥＰ振幅に対する化合物Ａの効果を判定するために、多重の独立サンプルｔ検定によって一被験者レベルでの分析を実施した。多重比較は、クラスターベースの並べ替え分析（順列分析）を使用して考慮した。
【0309】
４．２．結果
化合物Ａは、２０ｍｇの４時間後に（Ｃｐｌａｓｍａ＝５０±１０ｎｇ／ｍＬ）、遅い潜時においてＴＥＰ振幅を抑制した（例えばＴＭＳ後の１８０ｍｓのピーク（Ｐ１８０）で１．９２±０．０３μＶ、ｐ＜０．０１、Ｎ＝３）。１０ｍｇ（Ｎ＝２）及び１５ｍｇ（Ｎ＝３）投薬量は、４時間で２３．１ｎｇ／ｍＬ及び３６．３ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの平均血漿レベルであり、有意でロバスト（堅牢）なＴＥＰ調節を示さなかった。２０ｍｇ後の４時間において、ＲＭＴは、ベースラインから４．３±０．６％上昇し（Ｐｏｓｔｅｒ ３．２８２）、シータパワーはｒＥＥＧにおいて上昇した。化合物Ａの２０ｍｇ用量を、プラセボ対照の二重盲検ＴＭＳクロスオーバー研究において使用するために選択した。
化合物Ａは、２０ｍｇの４時間後に（Ｃｐｌａｓｍａ＝５０±１０ｎｇ／ｍＬ）、遅い潜時においてＴＥＰ振幅を抑制した（例えばＴＭＳ後の１８０ｍｓのピーク（Ｐ１８０）で１．９２±０．０３μＶ、ｐ＜０．０１、Ｎ＝３）。１０ｍｇ（Ｎ＝２）及び１５ｍｇ（Ｎ＝３）投薬量は、４時間で２３．１ｎｇ／ｍＬ及び３６．３ｎｇ／ｍＬの化合物Ａの平均血漿レベルであり、有意でロバスト（堅牢）なＴＥＰ調節を示さなかった。２０ｍｇ後の４時間において、ＲＭＴは、ベースラインから４．３±０．６％上昇し（Ｐｏｓｔｅｒ ３．２８２）、シータパワーはｒＥＥＧにおいて上昇した。化合物Ａの２０ｍｇ用量を、プラセボ対照の二重盲検ＴＭＳクロスオーバー研究において使用するために選択した。
【0310】
図３は、化合物ＡがＴＭＳ／ＥＭＧを用いて評価した運動閾値を上昇させた（ＳＩＣＩは除く）ことを示す。黒棒は、薬物摂取後２時間での効果を示し、グレーの棒は、薬物後４時間を表す（％最大刺激強度としてのベースラインからの変化、平均±ＳＥＭ）。１０ｍｇについてはＮ＝２、１５ｍｇ及び２０ｍｇについてはＮ＝３。化合物Ａ１０ｍｇは、ＡＭＴを変化させなかった。１０ｍｇについてはＮ＝２、１５ｍｇ及び２０ｍｇについてはＮ＝３。
【0311】
５．実施例５．経頭蓋磁気刺激クロスオーバー研究
ランダム化二重盲検プラセボ対照経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）クロスオーバー研究で、健康な右利きの男性被験者における化合物Ａの単回投与の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を検討した。
ランダム化二重盲検プラセボ対照経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）クロスオーバー研究で、健康な右利きの男性被験者における化合物Ａの単回投与の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を検討した。
【0312】
研究の目的は、１）健康な男性被験者における化合物Ａの単回投与の安全性、忍容性および薬物動態を評価すること、並びに２）ＴＭＳ－脳波（ＥＥＧ）及びＴＭＳ－筋電図（ＥＭＧ）で評価した皮質興奮性の測定値に対する化合物Ａの効果をプラセボと比較して特性化することであった。
【0313】
２０人の健康な右利きの男性被験者を登録し、１日目に、盲検下で化合物Ａ２０ｍｇまたはプラセボを単回経口投与する群にランダムに割り付けた後（ランダム化率１：１）、クロスオーバーし、７日目にもう一方の処理を単回投与した。
【0314】
被験者は、１日目に、研究に参加する前の２７日以内にスクリーニングを受けた。期間１については、被験者は研究ユニットに入院し、１日目に投薬し、２日目に退院した。期間２については、６日間の休薬期間後、同じ被験者を再び研究ユニットに入院させ、７日目に投薬し、８日目に退院させた。すべての被験者は１４日目に外来診察のために臨床ユニットに戻り、３７日目に追跡電話を受けた。
【0315】
被験者には食後状態で投薬したが、食事に対する投薬のタイミングは研究中に変更し、投薬の２時間前又は３０分前に食べる高脂肪食又は標準食、投薬の１時間後又は２．５時間後に食べる高脂肪食又は標準食の間で変化した。
【0316】
安全性の評価には、有害事象（ＡＥ）、臨床検査評価、バイタルサイン、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体診察、及びコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）が含まれていた。
【0317】
ＰＫ変数には、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度時間（Ｔｍａｘ）、終末消失半減期（ｔ１／２）、消失速度定数（λｚ）、０時間から２４時間までの曲線下面積（ＡＵＣ０－２４ｈ）、０から最終定量可能濃度までの時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔｌａｓｔ）、０から無限大までの時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）、ｔｌａｓｔから無限大までの外挿によるＡＵＣの割合（％ＡＵＣｅｘｔｒａｐ）、経口投与後の見かけの全身クリアランス（ＣＬ／Ｆ）、体重で規格化したＣＬ／Ｆ、時間ゼロから最終定量可能濃度までの平均滞留時間（ＭＲＴｌａｓｔ）、無限大まで外挿した平均滞留時間（ＭＲＴｉｎｆ）、終末相中の見かけの分布容積（Ｖｚ／Ｆ）、体重で規格化したＶｚ／Ｆが含まれていた。
【0318】
ＰＤ評価には、安静時脳波（ＲＳ－ＥＥＧ）；安静時運動閾値（ＲＭＴ）、活動時運動閾値（ＡＭＴ）及び短間隔皮質内抑制（ＳＩＣＩ）を含むＴＭＳ－ＥＭＧ測定；並びにＴＭＳ－ＥＥＧ測定が含まれた。
【0319】
５．１．薬物動態分析
本研究についてのＰＫパラメータは、２通りの方法で要約した。第一に、ＰＫパラメータは、可能であれば、別々に期間１及び期間２の各２４時間サンプリング期間中に採取したＰＫ試料を用いて算出した。第２に、ＰＫパラメータは、２４時間のサンプリング期間（すなわち、７／８日目及び／又は１４日目から）を超えた試料を使用して決定した。第１期間に化合物Ａを投与した被験者については、プラセボ処置前に採取したＰＫ試料から、２４時間を超えた時点で追加のＰＫ時間点が得られた。第２期間に化合物Ａを投与された被験者では、１４日目のＰＫ試料を加えるまで、２４時間を超えるＰＫ時間点はなかった。従って、第２期間に化合物Ａの投与にランダムに割り付けられ、１４日目の追加ＰＫ試料の実施前に登録された被験者には、２４時間を超えるＰＫデータが得られなかった。完全なＰＫプロファイルデータセットは、投与後２４時間を超える時点でＰＫ試料を採取した１６人の被験者で構成される。以下のＰＫパラメータの考察のために、完全なＰＫプロファイルデータセットを一般に使用した。これは、完全なＰＫプロファイルデータセットが、ＰＫパラメータのより正確な推定を可能にしたからである。
本研究についてのＰＫパラメータは、２通りの方法で要約した。第一に、ＰＫパラメータは、可能であれば、別々に期間１及び期間２の各２４時間サンプリング期間中に採取したＰＫ試料を用いて算出した。第２に、ＰＫパラメータは、２４時間のサンプリング期間（すなわち、７／８日目及び／又は１４日目から）を超えた試料を使用して決定した。第１期間に化合物Ａを投与した被験者については、プラセボ処置前に採取したＰＫ試料から、２４時間を超えた時点で追加のＰＫ時間点が得られた。第２期間に化合物Ａを投与された被験者では、１４日目のＰＫ試料を加えるまで、２４時間を超えるＰＫ時間点はなかった。従って、第２期間に化合物Ａの投与にランダムに割り付けられ、１４日目の追加ＰＫ試料の実施前に登録された被験者には、２４時間を超えるＰＫデータが得られなかった。完全なＰＫプロファイルデータセットは、投与後２４時間を超える時点でＰＫ試料を採取した１６人の被験者で構成される。以下のＰＫパラメータの考察のために、完全なＰＫプロファイルデータセットを一般に使用した。これは、完全なＰＫプロファイルデータセットが、ＰＫパラメータのより正確な推定を可能にしたからである。
【0320】
最初に、被験者は、高脂肪食の２時間後に投与され、投与の１時間後に比較的高脂肪の昼食が与えられた。最初の８名の被験者のＰＫプロファイルを盲検下で検討した後、Ｔｍａｘまでの時間を短縮するために昼食の脂肪含量を減らし、ＣｍａｘがＴＭＳ測定の時間枠内に収まるようにした。加えて、投与に対する食事の時期を、投与の２時間前から３０分前へと変更し、続いて朝食の脂肪含量を減らした。すべてのこれらの変更は、ＴＭＳ評価期間中、より高い血漿レベルを提供するためになされた。各被験者の食事の時期及び種類は表１３に規定されている。全体として、食事組成及び投与に対する時期の変更にもかかわらず、Ｃｍａｘ又はＴｍａｘには明確な差は認められなかった。したがって、ＰＫデータは、食事内容、又は食事の相対的な時期による分類なしで提示される。
【0321】
【表13】
【0322】
５．１．１．血漿中濃度
完全なＰＫプロファイルについての経時的な化合物Ａ血漿中濃度を記録した。２時間、４時間及び６時間のＴＭＳ時間点で、平均±ＳＤ血漿中濃度は、それぞれ１５．９±２１．４ｎｇ／ｍＬ、３０．２±２１．１ｎｇ／ｍＬ及び４２．１±１９．１ｎｇ／ｍＬであった。
完全なＰＫプロファイルについての経時的な化合物Ａ血漿中濃度を記録した。２時間、４時間及び６時間のＴＭＳ時間点で、平均±ＳＤ血漿中濃度は、それぞれ１５．９±２１．４ｎｇ／ｍＬ、３０．２±２１．１ｎｇ／ｍＬ及び４２．１±１９．１ｎｇ／ｍＬであった。
【0323】
各期間間で平均のＣｍａｘ又はＴｍａｘに差は認められなかった（表１４）。ピーク血漿中濃度までの全時間は１．９～１２時間の範囲であり、メジアン時間は７．８時間であり、これは、２時間、４時間及び６時間に行われたＴＭＳ評価は、大多数の被験者でＴｍａｘの前に行われていたことを示した。
【0324】
期間２にプラセボを投与された被験者は、プラセボ処置期開始時に、低いが測定可能な化合物Ａの濃度を有しており、Ｃｍａｘの平均値は５．８４ｎｇ／ｍＬ（範囲３．３４～９．６１ｎｇ／ｍＬ）であった。
【0325】
【表14】
【0326】
５．１．２．完全ＰＫプロファイルについての他の薬物動態パラメータ
他のＰＫパラメータの概要を表１５に示す。平均ＡＵＣｌａｓｔは２３７０ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、これには、利用できる場合には、追跡調査のための来院時に採取したＰＫ試料が含まれていた。同一データセットからのＡＵＣｉｎｆは３１５５ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、メジアン（範囲）外挿面積は１９．９％（範囲１０．６～４０．５％）であった。数名の被験者におけるこの比較的高いレベルの外挿面積は、λｚから算出されたパラメータ（半減期、ＭＲＴｉｎｆ、クリアランス、及び分布容積等）は注意して分析されるべきであり、それらの算出においてより高い固有の分散を有することが可能であることを示唆する。
他のＰＫパラメータの概要を表１５に示す。平均ＡＵＣｌａｓｔは２３７０ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、これには、利用できる場合には、追跡調査のための来院時に採取したＰＫ試料が含まれていた。同一データセットからのＡＵＣｉｎｆは３１５５ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、メジアン（範囲）外挿面積は１９．９％（範囲１０．６～４０．５％）であった。数名の被験者におけるこの比較的高いレベルの外挿面積は、λｚから算出されたパラメータ（半減期、ＭＲＴｉｎｆ、クリアランス、及び分布容積等）は注意して分析されるべきであり、それらの算出においてより高い固有の分散を有することが可能であることを示唆する。
【0327】
１６．３Ｌ／ｋｇの平均正規化分布容積（Ｖｚ／Ｆ）は、平均体重７２．３ｋｇの総血液容積を十分に上回り、これは、この薬物が血漿から周囲組織に分布することを示した。
【0328】
体重規格化クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は９７．５ｍＬ／ｈ／ｋｇ（約１．６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇに相当）であった。この値は血漿クリアランスであり、血液クリアランスではない。しかしながら、これは、ヘマトクリット値を調整しても総肝血流量１７ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇをはるかに下回っており（Ｃａｒｌｉｓｌｅら、Ｇｕｔ １９９２、３３：９２－９７）、抽出率の低い薬物であることが示唆されている。
【0329】
【表15】
【0330】
５．１．３．薬物動態に関する結論
化合物Ａは、２０ｍｇの経口用量後ゆっくりと吸収され、メジアンピーク血漿中濃度は投与のおよそ８時間後に生じた。化合物Ａは、吸収されると、血漿から周囲組織に分布し、肝血流量をかなり下回る速度で体循環からゆっくりと除去され、これは、肝臓からの抽出（代謝）が極めて少ないことを示した。化合物Ａは、１２７時間の平均半減期（範囲４８．２～３０６時間）及び１０２時間の平均滞留時間（範囲３３～３０４時間）を示した。これは過小評価である可能性がある。というのも、何人かの被験者が、２０％を超え４０％もの高い％ＡＵＣｅｘｔｒａｐ値を有したからである。
化合物Ａは、２０ｍｇの経口用量後ゆっくりと吸収され、メジアンピーク血漿中濃度は投与のおよそ８時間後に生じた。化合物Ａは、吸収されると、血漿から周囲組織に分布し、肝血流量をかなり下回る速度で体循環からゆっくりと除去され、これは、肝臓からの抽出（代謝）が極めて少ないことを示した。化合物Ａは、１２７時間の平均半減期（範囲４８．２～３０６時間）及び１０２時間の平均滞留時間（範囲３３～３０４時間）を示した。これは過小評価である可能性がある。というのも、何人かの被験者が、２０％を超え４０％もの高い％ＡＵＣｅｘｔｒａｐ値を有したからである。
【0331】
期間と期間の間の休薬期間は、期間２にプラセボを投与された被験者において、化合物Ａ濃度が定量限界未満に低下するのに十分な時間ではなかった（平均３．１ｎｇ／ｍＬ、範囲１．３～６．８ｎｇ／ｍＬ）。
【0332】
５．２．薬力学分析
２０名の被験者全員が、１日目と７日目の投薬前、及び投薬の２時間後と４時間後にＴＭＳ－ＥＭＧセッションとＴＭＳ－ＥＥＧセッションを受けた。薬物動態分析によって明らかにされた化合物Ａについての長期の吸収相のために、余分な測定値を、薬物摂取後６時間に加えた。この６時間の時間点について、１６人の被験者に対してＲＭＴを実施し、８人の被験者に対してＡＭＴ、安静時ＥＥＧ、及びＴＭＳ－ＥＥＧを実施した。
２０名の被験者全員が、１日目と７日目の投薬前、及び投薬の２時間後と４時間後にＴＭＳ－ＥＭＧセッションとＴＭＳ－ＥＥＧセッションを受けた。薬物動態分析によって明らかにされた化合物Ａについての長期の吸収相のために、余分な測定値を、薬物摂取後６時間に加えた。この６時間の時間点について、１６人の被験者に対してＲＭＴを実施し、８人の被験者に対してＡＭＴ、安静時ＥＥＧ、及びＴＭＳ－ＥＥＧを実施した。
【0333】
被験者９１２は、副作用（嘔吐）のため、化合物Ａ処置期間の２時間後の時間点でＰＤ評価のいずれも受けなかった。技術的な問題のため、プラセボ処置期間の２時間目において被験者９４０のＴＭＳ手順を完了できなかったため、この被験者は２時間目においてＲＭＴ及び安静時ＥＥＧ手順のみを受けた。
【0334】
ＰＤマーカーの化合物Ａ誘発性調節は、時間（投与後２時間、４時間、及び６時間と投与前との比較）及び濃度（最高薬物曝露時にとった投与後の測定値とベースラインを使用する）の効果として評価した。
【0335】
全被験者（ｎ＝２０）について、及びプラセボ群で持ち越し効果として検出された最高濃度よりも高い薬物血漿中濃度を示した被験者（ｎ＝１６）について分析を行った（表１６）。
【0336】
【表16】
【0337】
５．２．１．ＴＭＳ誘導ＥＧＧ電位
ＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）を、異なる実験条件におけるアーチファクトのないＥＥＧ試験結果を平均することにより算出した（表１７）。
ＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）を、異なる実験条件におけるアーチファクトのないＥＥＧ試験結果を平均することにより算出した（表１７）。
【0338】
【表17】
【0339】
文献に従って以下のＴＥＰ成分（Ｐ＝正、Ｎ＝負）を研究した。括弧内の値は、関心時間（ＴＯＩ）である：Ｐ２５（１５～３５ｍｓ）、Ｎ４５（３５～７０ｍｓ）、Ｐ７０（７０～８０ｍｓ）、Ｎ１００（８０～１４５ｍｓ）、及びＰ１８０（１４５～２３０ｍｓ）。ＴＯＩは、グランド平均した（全被験者全応答加算平均）ＴＥＰに基づいて選択され、投与前及び投与後の測定の分析の間、ならびに条件にわたって同一に保たれた。ＴＥＰの薬物誘発調節を分析するために、本発明者らは、刺激部位（左Ｍ１）及び対応する対側部位（「ＦＣ１」、「ＦＣ３」、「ＦＣ５」、「Ｃ１」、「Ｃ３」、「Ｃ５」、「ＣＰ１」、「ＣＰ３」、「ＣＰ５」、「Ｐ１」、「Ｐ３」、「Ｐ５」、「Ｃｚ」、「ＣＰｚ」、「Ｐｚ」、「ＦＣ２」、「ＦＣ４」、「ＦＣ６」、「Ｃ２」、「Ｃ４」、「Ｃ６」、「ＣＰ２」、「ＣＰ４」、「ＣＰ６」、「Ｐ２」、「Ｐ４」、「Ｐ６」）の上及び周囲の２７チャネルから構成される関心領域（ＲＯＩ）を選択した。
【0340】
化合物Ａによって誘導されたＴＥＰ振幅変調の有意性を分析するために、示されたＲＯＩ内の全ての電極において、各ＴＯＩについて、多重の、対応のあるｔ検定比較（投与後対投与前）を適用した。多重比較（すなわち、電極、時間点）を補正するために、本発明者らは、ＦｉｅｌｄＴｒｉｐで実施されるように、ノンパラメトリックのクラスターベースの並べ替え分析を行った。
【0341】
ＴＭＳ誘導ＥＥＧ電位の時空間プロファイルは、文献における以前の報告と一致している（図４－Ａ）。初期成分（Ｎ１５、Ｐ２５）は、主に刺激された左側Ｍ１に位置し、続いてＮ４５電位に対応する対側部位上で顕著な負性が続く。最後に、Ｎ１００及びＰ１８０成分は、それぞれ左中心領域及び中央前頭領域にわたって、それらの最適なトポグラフィー再現性を確認する（図４－Ｂ）。投与前条件間の比較（プラセボ対化合物Ａ）は、有意差を示さなかった（ｐ＞０．０５）。これらの結果は、ｎ＝２０及びｎ＝１６のデータセットにあてはまる。図４は、化合物Ａが初期ＴＥＰ（Ｎ４５及びＰ１８０）の有意な調節をもたらしたことを示す。
【0342】
濃度分析（Ｎ＝１６）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後条件と投与前条件の間に適用して、ＴＭＳ評価時間点中に利用可能な最高血漿中濃度での化合物Ａの効果を検定した。時間が一致するプラセボは、いかなる有意な変化も示さなかったが、化合物Ａは、ＴＭＳパルス後、１５～３５ｍｓ（初期複合波Ｎ１５－Ｐ２５のピーク対ピーク振幅：４．５対６．０μＶ、ｐ＜０．０５）、４５ｍｓ（Ｎ４５：－２．３対－３．０μＶ、ｐ＜０．０１）及び１８０ｍｓ（Ｐ１８０：２．２対３．０μＶ、ｐ＜０．０１）に測定された初期ＴＥＰ成分の振幅を減少させた（図４－Ｄ、図５）。図６は、化合物ＡがＴＥＰを有意に調節し、皮質興奮性を減少させることを示す。
【0343】
時間分析（測定時の薬物曝露を有する被験者）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後と投与前条件の間に適用して、最初の６時間の間に十分な化合物Ａ曝露を有する対象において、投薬後２時間（ｎ＝１５）、４時間（ｎ＝１６）、及び６時間（ｎ＝７）で化合物Ａの効果を検定した。投与前と比較して、最初のＮ１５－Ｐ２５複合波は２時間（ｐ＝０．００８）と４時間（ｐ＝０．０２）で減少した。さらに、投薬後４時間で、化合物Ａは、Ｎ４５（ｐ＝０．０３）、Ｎ１００（ｐ＝０．０４）、及びＰ１８０（ｐ＝０．００４）を有意に抑制した（図７）。
【0344】
他の比較は統計学的に有意ではなく（ｐ＞０．０５）、プラセボは有意な変化を誘発しなかった（ｐ＞０．０５）。
【0345】
時間分析（全ての利用可能な被験者）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後条件と投与前条件の間に適用して、全ての利用可能な被験者における投薬後２時間（ｎ＝１９）、４時間（ｎ＝２０）、及び６時間（ｎ＝８）で化合物Ａの効果を検定した。投与前と比較して、最初のＮ１５－Ｐ２５複合波は２時間（ｐ＝０．００６）及び４時間（ｐ＝０．０１）で減少した。さらに、投薬後４時間で、化合物ＡはＮ４５（ｐ＝０．０３）及びＰ１８０（ｐ＝０．０２）を有意に抑制した。これは、化合物ＡがＴＥＰを調節し、皮質興奮性を低下させることを示す。
【0346】
他の比較は統計学的に有意ではなく（ｐ＞０．０５）、プラセボは有意な変化を誘発しなかった（ｐ＞０．０５）。
【0347】
５．２．２．ＴＭＳ誘導振動
左運動皮質上に与えたシングルパルスＴＭＳは、進行中の振動活性のパワーの一連の変化をもたらした。薬物摂取前に、ベースラインで、ＴＭＳは、シータ／アルファパワーの早期増加、続いてベータパワー減少（脱同期）、及び増加したベータパワーの最終的な遅い応答を誘導した。
左運動皮質上に与えたシングルパルスＴＭＳは、進行中の振動活性のパワーの一連の変化をもたらした。薬物摂取前に、ベースラインで、ＴＭＳは、シータ／アルファパワーの早期増加、続いてベータパワー減少（脱同期）、及び増加したベータパワーの最終的な遅い応答を誘導した。
【0348】
次いで、ＴＭＳ誘導振動に対する活性化合物の効果を、ＴＥＰの分析で採用したのと同じ手順に従って、クラスターベースの並べ替え分析によって分析した。シータ（４～７Ｈｚ）、アルファ（８～１２Ｈｚ）及びベータ（１３～３０Ｈｚ）のＴＭＳ誘導振動を、薬物条件間で３０ｍｓ（アーチファクトがないと考えられる最初の時間－周波数点）から８００ｍｓまで比較した。この方法は、ＴＭＳ誘動振動解析に使用すべき関心時間窓についてのコンセンサスがないことを考慮すると、所定の時間窓のセットの代わりに好ましかった。また、本クラスターベースの統計的アプローチは、複数の時間点の試験に関与する偽陽性を最小化するので、探索的分析に適切である。
【0349】
濃度分析（Ｎ＝１６）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後条件と投与前条件の間に適用して、ＴＭＳ評価中に存在する最高血漿濃度での化合物Ａの効果を検定した。化合物Ａは、初期シータＴＭＳ誘導振動（ｐ＜０．００１；３０ｍｓから３９０ｍｓまでの有意な効果）、アルファＴＭＳ誘導振動（ｐ＝０．０２；２２０ｍｓから４００ｍｓまでの有意な効果）を抑制し、ベータＴＭＳ誘導パワー（ｐ＝０．０４；２２０ｍｓから３１０ｍｓまでの有意な効果）を上昇させた。
【0350】
他の比較は統計学的に有意ではなく（ｐ＞０．０５）、プラセボは有意な変化を誘発しなかった（ｐ＞０．０５）。
【0351】
時間分析（測定時の薬物曝露を有する被験者）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後条件と投与前条件の間に適用して、投薬後２時間（ｎ＝１５）、４時間（ｎ＝１６）、及び６時間（ｎ＝７）で化合物Ａの効果を検定した。投与前と比較して、化合物Ａは、投与後２時間で登録された振動を調節しなかったが、４時間では、化合物Ａは、初期シータＴＭＳ誘導振動（ｐ＝０．０３；３０ｍｓから１８０ｍｓまでの有意な効果）、アルファＴＭＳ誘導振動（ｐ＝０．０３；２５０ｍｓから３９０ｍｓまでの有意な効果）を抑制し、ベータＴＭＳ誘導脱同期（ｐ＝０．０４；２５０ｍｓから３３０ｍｓまでの有意な効果）を上昇させた。最後に、投与後６時間で、結果はシータ誘導振動の有意な低下を示した（ｐ＜０．００１；３０ｍｓから２８０ｍｓまでの有意な効果）。
【0352】
他の比較は統計学的に有意ではなく（ｐ＞０．０５）、プラセボは有意な変化を誘発しなかった（ｐ＞０．０５）。
【0353】
時間分析（全ての利用可能な対象）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後条件と投与前条件の間に適用して、投薬後２時間（ｎ＝１９）、４時間（ｎ＝２０）、及び６時間（ｎ＝８）で化合物Ａの効果を検定した。投与前と比較して、化合物Ａは、投与後２時間でシータＴＭＳ誘導振動を抑制する傾向を示した。４時間で、化合物ＡはアルファＴＭＳ誘導振動を抑制した（ｐ＝０．０３；２５０ｍｓから４００ｍｓまでの有意な効果）。最後に、投与後６時間で、結果はシータ誘導振動の有意な低下（ｐ＝０．０３；８０ｍｓから３００ｍｓまでの有意な効果）とアルファ帯域を抑制する傾向（傾向ｐ＝０．０７；２７０ｍｓ～３９０ｍｓ）を示した。
【0354】
他の比較は統計学的に有意ではなく（ｐ＞０．０５）、プラセボは有意な変化を誘発しなかった（ｐ＞０．０５）。
【0355】
５．２．３．安静時安静時ＥＥＧ
センサレベルデルタ（２～４Ｈｚ）、シータ（４～７Ｈｚ）、アルファ（８～１２Ｈｚ）及びベータ（１３～３０Ｈｚ）周波数活性を、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アプローチを用いて推定した。０．５Ｈｚの周波数分解能を用いて、２～３０Ｈｚの間の全周波数のパワーを推定した。並べ替えアプローチ（１５００個の並べ替え）に基づくノンパラメトリックの、対応のあるｔ検定を用いて、全てのＥＥＧセンサ上の薬物条件間の差を検定した。
センサレベルデルタ（２～４Ｈｚ）、シータ（４～７Ｈｚ）、アルファ（８～１２Ｈｚ）及びベータ（１３～３０Ｈｚ）周波数活性を、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）アプローチを用いて推定した。０．５Ｈｚの周波数分解能を用いて、２～３０Ｈｚの間の全周波数のパワーを推定した。並べ替えアプローチ（１５００個の並べ替え）に基づくノンパラメトリックの、対応のあるｔ検定を用いて、全てのＥＥＧセンサ上の薬物条件間の差を検定した。
【0356】
濃度分析（Ｎ＝１６）：化合物Ａ高血漿曝露の間、安静時振動活性は有意に調節され、デルタ（ｐ＜０．００１）、シータ（ｐ＝０．０１）及びベータ（ｐ＝０．００５）でパワーの増加を示した。プラセボはシータパワーの増加を誘導し（ｐ＝０．００１）、他のすべての比較は有意な結果を示さなかった。
【0357】
各薬物条件内の投与後と投与前の状態の差を計算し、次いで化合物Ａとプラセボとの間の算出された差（投与後から投与前を引いた値）を統計学的に比較した。プラセボと比較して、化合物Ａは、デルタ（ｐ＜０．００１）、シータ（ｐ＝０．０２）、及びベータ（ｐ＝０．００３）についてのパワーの全体的な増加を誘導した（図８）。
【0358】
時間分析（測定時の薬物曝露を有する被験者）：クラスターベースの並べ替え分析を投与後条件と投与前条件の間に適用し、投薬後２時間（ｎ＝１５）、４時間（ｎ＝１６）、及び６時間（ｎ＝７）で化合物Ａの効果を検定した。
【0359】
投与前の状態と比較して、化合物Ａは、低周波数振動のパワー（投与の２時間後対投与前：デルタ、ｐ＝０．００１；シータ、ｐ＝０．０１；投与の４時間後対投与前：デルタ、ｐ＜０．００１；シータ、ｐ＝０．０１）及びベータ帯域のパワー（投与の２時間後対投与前：ｐ＝０．０１；投与の４時間後対投与前：ｐ＜０．００１）を有意に増加させた（図９）。
【0360】
プラセボは薬物摂取の４時間後にシータ帯域の増加を引き起こしたが（ｐ＝０．００３）、他のすべての比較は統計学的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。
【0361】
時間分析（全ての利用可能な被験者）：クラスターベースの並べ替え分析を投薬後条件と投薬前条件の間に適用して、投薬後２時間（ｎ＝１９）、４時間（ｎ＝２０）、及び６時間（ｎ＝８）で化合物Ａの効果を検定した。
【0362】
投与前の状態と比較して、化合物Ａは低周波数振動のパワーを有意に増加させ（投与の２時間後対投与前：デルタ、ｐ＜０．００１；シータ、ｐ＝０．００６；投与の４時間後対投与前：デルタ、ｐ＜０．００１；シータ、２つのクラスターｐ＝０．００８及びｐ＝０．０３）、並びにベータ帯域のパワー（投与の２時間後対投与前：ｐ＝０．００５；投与の４時間後対投与前：ｐ＜０．００１；投与の６時間後対投与前：ｐ＝０．００９）を有意に増加させた。
【0363】
プラセボはデルタ（投与の２時間後対投与前：２つのクラスターｐ＝０．０２及びｐ＝０．０４；投与の４時間後対投与前：２つのクラスターｐ＝０．００４及びｐ＝０．０１；投与の６時間後対投与前：ｐ＝０．０５）並びにシータ帯域（投与の４時間後対投与前：ｐ＜０．００１；投与の６時間後対投与前：ｐ＝０．００９）、アルファ帯域（投与の６時間後対投与前：ｐ＝０．０４）並びにベータ帯域（投与の６時間後対投与前：ｐ＝０．０４）のパワーの増加を引き起こしたが、他のすべての比較は統計学的に有意ではなかった（ｐ＞０．０５）。
【0364】
５．２．４．ＴＭＳ－ＥＭＧ
ＲＭＴ値及びＡＭＴ値は、最大刺激強度のパーセンテージ（％ＭＳＯ）として報告する。ＴＭＳ－ＥＭＧパラメータの薬物誘発調節を、３つの時間点（２時間、４時間、及び６時間）にわたって、並びに最も高い薬物曝露を有する時間点について評価した。
ＲＭＴ値及びＡＭＴ値は、最大刺激強度のパーセンテージ（％ＭＳＯ）として報告する。ＴＭＳ－ＥＭＧパラメータの薬物誘発調節を、３つの時間点（２時間、４時間、及び６時間）にわたって、並びに最も高い薬物曝露を有する時間点について評価した。
【0365】
５．２．４．１．安静時運動閾値
２０名の全被験者について、化合物Ａ及びプラセボについてのベースラインにおける個々のＲＭＴ値及び平均ＲＭＴ値並びに各時点の変化を表１８に提示する。４名の被験者（９０１、９２５、９２８、及び９３０）は、ＴＭＳ測定中に高い薬物曝露を有さなかった。加えて、化合物Ａ摂取後２時間で、被験者９１２についてはＲＭＴを登録することができなかった。
２０名の全被験者について、化合物Ａ及びプラセボについてのベースラインにおける個々のＲＭＴ値及び平均ＲＭＴ値並びに各時点の変化を表１８に提示する。４名の被験者（９０１、９２５、９２８、及び９３０）は、ＴＭＳ測定中に高い薬物曝露を有さなかった。加えて、化合物Ａ摂取後２時間で、被験者９１２についてはＲＭＴを登録することができなかった。
【0366】
【表18】
【0367】
いずれのグループにおいても、ベースラインとの間に有意差はなかった。化合物Ａ処置は、皮質脊髄興奮性の低下を示すＲＭＴの有意な増加をもたらした（図１０及び図１１）。ＰＤ効果と平均の化合物Ａ血漿中濃度との間に強い関係があり、ＲＭＴに対する効果は、投与の６時間後で＞４％であった。図８は、ＲＭＴが化合物Ａの血漿中濃度に比例して上昇し、６時間で増加の平均±ＳＥＭが４．９±０．７％であったことを示す。このＲＭＴの有意な上昇は、皮質脊髄興奮性の低下を示しており、従って、強いＰＫ－ＰＤ関係を表す。
【0368】
５．２．４．２．活動時運動閾値
被験者が各個人の最大収縮力の２０％でマノメーターを圧迫した間、ＡＭＴを記録した。表１９は、化合物Ａ及びプラセボについての各時間点での個々のＡＭＴ値及び平均ＡＭＴ値を示す。被験者９１２及び被験者９４０については、それぞれ化合物Ａ及びプラセボの摂取の２時間後にＡＭＴを登録することができなかった。
被験者が各個人の最大収縮力の２０％でマノメーターを圧迫した間、ＡＭＴを記録した。表１９は、化合物Ａ及びプラセボについての各時間点での個々のＡＭＴ値及び平均ＡＭＴ値を示す。被験者９１２及び被験者９４０については、それぞれ化合物Ａ及びプラセボの摂取の２時間後にＡＭＴを登録することができなかった。
【0369】
いずれのグループにおいても、ベースライン値との間に有意差はなかった。ＡＭＴは化合物Ａ処置後に上昇した。化合物ＡについてのＡＭＴのベースラインからの変化は、投与の６時間後でプラセボと有意差があった（ｐ＜０．０１）。
【0370】
【表19】
【0371】
５．２．４．３．短間隔皮質内抑制
短間隔皮質内抑制（Ｓｈｏｒｔ Ｉｎｔｅｒｖａｌ Ｉｎｔｒａｃｏｒｔｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＳＩＣＩ）は、２ｍｓの刺激間間隔（ＩＳＩ）でランダムな順序で与えられた１５回の条件付け試験刺激対を用いて測定した。この条件刺激は、ＡＭＴの８０％及び閾値超刺激１２０％ＲＭＴに設定した。
短間隔皮質内抑制（Ｓｈｏｒｔ Ｉｎｔｅｒｖａｌ Ｉｎｔｒａｃｏｒｔｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＳＩＣＩ）は、２ｍｓの刺激間間隔（ＩＳＩ）でランダムな順序で与えられた１５回の条件付け試験刺激対を用いて測定した。この条件刺激は、ＡＭＴの８０％及び閾値超刺激１２０％ＲＭＴに設定した。
【0372】
ＳＩＣＩの算出は、条件付け運動誘発電位（ＭＥＰ）及び無条件運動誘発電位の振幅を測定し、平均無条件ＭＥＰに対する平均条件付けＭＥＰの比としてＳＩＣＩを表すために、カスタムスクリプトを利用した。
【0373】
ＳＩＣＩ値（平均条件付けＭＥＰ／平均無条件ＭＥＰ）を、各個人、実験セッション及び化合物Ａ用量について報告する（表２０）。平均及びＳＤもまた、各条件について報告する。有意な所見はなかった。
【0374】
【表20】
【0375】
５．２．５．薬力学に関する結論
ＴＭＳ－ＥＭＧ及びＴＭＳ－ＥＥＧでそれぞれ測定した皮質脊髄興奮性及び皮質興奮性に対する、カリウムチャネル開口薬である化合物Ａの急性効果を判定するために薬力学的評価を行った。
ＴＭＳ－ＥＭＧ及びＴＭＳ－ＥＥＧでそれぞれ測定した皮質脊髄興奮性及び皮質興奮性に対する、カリウムチャネル開口薬である化合物Ａの急性効果を判定するために薬力学的評価を行った。
【0376】
５．３．ＴＭＳ－ＥＭＧ測定
ナトリウムチャネルに作用するいくつかの抗てんかん薬（ＡＥＤ）（すなわちラモトリギン、カルバマゼピン；Ｚｉｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｆｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．２０１５、１２６：１８４７－１８６８）及びカリウムチャネルに作用するいくつかの抗てんかん薬（すなわちレチガビン；Ｏｓｓｅｍａｎｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０１６、１２６：７８－８２）によって運動閾値（安静時及び筋収縮活動時）が増加したことから、運動閾値（安静時及び筋収縮活動時）はイオンチャネル導電性、従って神経膜興奮性と関連づけられている。
ナトリウムチャネルに作用するいくつかの抗てんかん薬（ＡＥＤ）（すなわちラモトリギン、カルバマゼピン；Ｚｉｅｍａｎｎら、Ｊ．Ｉｎｔ．Ｆｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ．２０１５、１２６：１８４７－１８６８）及びカリウムチャネルに作用するいくつかの抗てんかん薬（すなわちレチガビン；Ｏｓｓｅｍａｎｎら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２０１６、１２６：７８－８２）によって運動閾値（安静時及び筋収縮活動時）が増加したことから、運動閾値（安静時及び筋収縮活動時）はイオンチャネル導電性、従って神経膜興奮性と関連づけられている。
【0377】
加えて、皮質内阻害は、十分に確立されたＴＭＳ対パルスパラダイムであるＳＩＣＩによって試験することができる。ＳＩＣＩは、刺激された運動皮質内の介在ニューロンのシナプス興奮性を評価することができ、ＧＡＢＡ－Ａ受容体媒介神経伝達に関連づけられている。
【0378】
結果から、化合物Ａは運動閾値に有意に影響を及ぼすことが示され、これは、皮質脊髄興奮性の低下を示した。ＲＭＴは、特に、プラセボと比較して時間依存的及び血漿中濃度依存的に調節された。投与の２時間、４時間、及び６時間後に、化合物Ａの２０ｍｇ単回投与は、時間が一致するプラセボと比較して、ベースラインからＲＭＴを上昇させた。さらに、各時間点でのＲＭＴの上昇は、化合物Ａの全身暴露の増加と相関した。
【0379】
ＡＭＴはより低い程度に調節され、投与の６時間後でのみプラセボと有意差があった。ＲＭＴ結果とＡＭＴ結果との間の不一致の性質は知られていないが、しかしながら、それは他のＡＥＤと一致している（Ｚｉｅｍａｎｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ．１９９６，４０：３６７－３７８）。随意的な筋肉活性化の間、運動閾値の低下は、皮質脊髄出力若しくは脊髄運動ニューロン又はその両方の興奮性の増加を介して起こると考えられている。前者の要素の閾値下の活性化は、おそらくＴＭＳの標的でもあるが、膜イオンチャネルに作用する薬物によってＡＭＴがＲＭＴよりも上昇しにくい理由を説明する。随意的な筋肉活性化の間、ＴＭＳによって直接活性化されるものに加えて、多くの生理学的及び解剖学的要素が役割を果たし、このことがＡＭＴの薬物誘発性調節がＲＭＴよりも制限される理由を説明するであろう。最後に、ＳＩＣＩに対する効果の欠如は、化合物ＡがＧＡＢＡ－Ａ受容体を介した皮質内阻害を変化させないことを示す。この結果は、レチガビンのＴＭＳ－ＥＭＧ報告（Ｏｓｓｅｍａｎｎら、２０１６年）及びナトリウムチャネル遮断薬（Ｚｉｅｍａｎｎら、１９９６年）と一致している。
【0380】
５．４．ＴＭＳ－ＥＥＧ測定
化合物Ａは、ＴＭＳ－ＥＥＧ出力及び安静時ＥＥＧ出力を有意に調節し、最高薬物血漿中濃度で独特のフィンガープリント（指紋）を示した。加えて、この薬物誘発調節の後には、薬物摂取の４時間後で最も強い効果を有する薬物血漿曝露が認められた（表２１）。
化合物Ａは、ＴＭＳ－ＥＥＧ出力及び安静時ＥＥＧ出力を有意に調節し、最高薬物血漿中濃度で独特のフィンガープリント（指紋）を示した。加えて、この薬物誘発調節の後には、薬物摂取の４時間後で最も強い効果を有する薬物血漿曝露が認められた（表２１）。
【0381】
【表21】
【0382】
グローバル平均場パワーを含む皮質興奮性の追加測定値も同様に影響を受けた。グローバル平均場パワー（ｇｌｏｂａｌ ｍｅａｎ ｆｉｅｌｄ ｐｏｗｅｒ、ＧＭＦＰ）は、ＴＭＳによって誘導される電気的活動の全体量を示す。図１２は、化合物Ａが、長期の吸収に伴って経時的な皮質興奮性の低下を引き起こすことを示す。化合物Ａはまた、安静時ＥＥＧのパワースペクトルを低周波数側にシフトさせた。
【0383】
ＴＭＳ－ＥＥＧは、脳内で作用する薬物の薬理作用の測定を可能にする。この様相は、広範囲のＡＥＤにもかかわらず、症例の３０％において発作が治療に不応であり、長期の治療転帰を予測することができないてんかん研究にとって特に魅力的である（Ｋｗａｎ及びＢｒｏｄｉｅ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００、３４２：３１４－３１９）。ラモトリギン及びレベチラセタムは、最も処方頻度の高いＡＥＤのうちの２つであり、以前にＴＭＳ－ＥＥＧを用いて評価された。ラモトリギンは電位依存性Ｎａ＋チャネル遮断薬であるが、レベチラセタムはシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）に結合し、興奮性神経伝達物質の遊離を抑制する（Ｒｏｇａｗｓｋｉ及びＬｏｅｓｃｈｅｒ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４、５：５５３－５６４）。系レベルでは、両薬物はＮ４５の振幅を増加させ、Ｐ１８０成分を抑制した（Ｐｒｅｍｏｌｉら、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ２０１６、５８：４２－５０）。
【0384】
本研究のＴＭＳ－ＥＥＧ部分において、２０ｍｇの化合物Ａは、皮質興奮性の低下と一致する様式で、ＴＥＰの統計的に有意な調節を生じた。ＴＭＳ評価中の最高血漿レベルの時点で、時間が一致するプラセボと比較して、化合物Ａは、最初のＮ１５－Ｐ２５複合波の振幅を減少させ、Ｎ４５及びＰ１８０電位は、独特のフィンガープリントを提供した。Ｎ１５成分は同側の運動前野で生成される一方で、Ｐ２５の原点はそれほど明確ではないが、同側の感覚運動／運動前野境界周辺、同側帯状回上壁あるいは補足運動野、対側皮質での活動を反映している可能性がある（Ｍａｋｉ及びＩｌｍｏｎｉｅｍｉ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０１０、４７８：２４－２８）。Ｎ１５－Ｐ２５複合波は、ＭＥＰ振幅と逆相関し、したがって、刺激領域の興奮性に関する情報を提供する。この解釈に従うと、これらの初期成分のピーク対ピーク振幅の減少は、皮質興奮性の薬物誘発性低下を反映している可能性がある。時間の経過とともに、化合物Ａは、ＧＡＢＡ作動性の正のモジュレータとしてベンゾジアゼピン類を用いてＴＥＰを操作した試験によってＧＡＢＡ－Ａ受容体媒介神経伝達に結びつけられているＮ４５振幅を抑制した（Ｐｒｅｍｏｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．：Ｊ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４、３４：５６０３－５６１２；Ｄａｒｍａｎｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．：Ｊ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６、３６：１２３１２－１２３２０）。Ｎ４５の低下は、シナプス間隙へのＧＡＢＡ放出を減少させるシナプス前ＧＡＢＡ－Ａ受容体の活性化によるＧＡＢＡ－Ａ受容体を介する抑制が少ないことを反映している可能性がある。別の説明として、ＴＭＳ応答は、皮質抑制の全体的な増加を考えると、反対側半球に伝播しておらず、これは、離れた部位にわたるＮ４５振幅の減少を意味する。最後に、Ｐ１８０成分の低下は、他のＡＥＤからの観察と一致している（Ｐｒｅｍｏｌｉら、２０１６年）。
【0385】
ＴＥＰに加えて、ＴＭＳに対する脳応答は、信号から誘発された（すなわち、ＴＥＰ）成分を除去する単一試行レベルで時間－周波数分析を適用することによって調べることができる。ＴＭＳ誘導振動は、この分析アプローチの結果であり、それらは、位相非同期の神経情報を提供する（Ｐｒｅｍｏｌｉら、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０１７、１６３：１－１２）。ＴＭＳ誘導振動に対するＧＡＢＡ作動性神経伝達に作用する化合物の影響は、初期α同期がＧＡＢＡ－Ａ作動薬により増加し、ＧＡＢＡ－Ｂ作動薬により減少し、後期α脱同期がＧＡＢＡ－Ｂ作動薬により増加し、後期β脱同期がＧＡＢＡ－Ａ作動薬及びＧＡＢＡ－Ｂ作動薬により増加することを示した。
【0386】
化合物Ａは、シータ及びアルファＴＭＳ誘導パワーの抑制、並びにベータＴＭＳ誘導脱同期化のさらなる増加からなる誘導応答の調節の独特のプロファイルを示した。ＴＭＳ刺激の不存在下では、安静時に、自然発症脳振動活動は調節され、デルタ、シータ及びベータ帯域についてのパワー増加を示す。
【0387】
ＴＭＳ－ＥＭＧ及びＴＭＳ－ＥＥＧの結果は、一連のＰＤマーカーの調節によって実証されるように、２０ｍｇの化合物Ａが、血液脳関門を横切ると、皮質興奮性に影響することを示す。神経細胞膜の内在特性と皮質興奮及び抑制のレベルは、てんかん発作における関連点である。それゆえ、これらの研究評価項目は、てんかん患者における化合物Ａの治療効果を判定する際に極めて重要な役割を果たす可能性がある。例えば、ＲＭＴは、健康な対照と比較して、薬物未使用患者で低く、皮質内抑制は損なわれている。この特定の化合物については、処置前後のＲＭＴ及び他のＰＤマーカーの変化を使用して、化合物Ａの治療応答性を評価することができる。
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【0388】
本明細書中で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物のすべては、２０１８年５月１１日出願の米国仮出願第６２／６７０，３５４号を含めて、参照によりその全体を本明細書に援用したものとする。
【0389】
上記の組成物、方法、及び使用が、理解を容易にするために、いくらか詳細に説明されたが、添付の請求項の範囲内で特定の変更及び変形が行われてもよいことは明らかであろう。従って、記載された実施形態は、説明するためのものであって制限するためのものではないと考えられるべきであり、請求項に係る発明は、本明細書中で与えられた詳細な事項に限定されるべきではなく、添付の請求項の範囲及び均等物の中で変形されてもよい。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
