▶ アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-11
(45)【発行日】2024-10-22
(54)【発明の名称】インターフェロンラムダでのデルタ肝炎ウイルス感染処置
(51)【国際特許分類】
A61K 47/60 20170101AFI20241015BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20241015BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241015BHJP
A61K 38/21 20060101ALI20241015BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20241015BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20241015BHJP
A61K 31/7072 20060101ALI20241015BHJP
A61K 31/522 20060101ALI20241015BHJP
【ＦＩ】
A61K47/60
A61P31/14
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61K38/21
A61K31/506
A61K31/675
A61K31/7072
A61K31/522 ZNA
【請求項の数】
37
(21)【出願番号】P 2021510076
(86)(22)【出願日】2019-08-23
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-12-09
(86)【国際出願番号】 US2019048038
(87)【国際公開番号】W WO2020041778
(87)【国際公開日】2020-02-27
【審査請求日】2022-08-19
(31)【優先権主張番号】62/721,763
(32)【優先日】2018-08-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/823,530
(32)【優先日】2019-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/831,548
(32)【優先日】2019-04-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】516326575
【氏名又は名称】アイガー・バイオファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｅｉｇｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】イングリッド・チュン
(72)【発明者】
【氏名】エドゥアルド・ブルーノ・マーティンズ
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１７／１４３２５３（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－ ４７／６９
Ａ６１Ｋ ３１／３３－ ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－ ４３／００
Ａ６１Ｋ ３８／２１
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置するためのペグ化インターフェロンラムダ－１ａを含む医薬組成物であって、第一処置期間中対象にペグ化インターフェロンラムダ－１ａを１２０マイクログラム～２００マイクログラム／週を皮下投与する；および
第一処置期間後の第二処置期間中対象にペグ化インターフェロンラムダ－１ａを７０マイクログラム～１５０マイクログラム／週を皮下投与する
ことを含む方法において使用されることを特徴とし、
ここで該処置がＨＤＶウイルス負荷の持続的低減に到達するおよび／または検出不能なレベルまでのＨＤＶ ＲＮＡの低減をもたらすものであり、
ここで、
(ｉ) 対象が５００／mm３未満の絶対好中球数(ＡＮＣ)、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルが正常上限(ＵＬＮ)の≧１５～２０倍、総ビリルビン(ＴＢＩＬＩ)＜グレード２または国際標準比(ＩＮＲ)＜グレード２の１以上を有する時第一処置期間が終了する；そして対象が≧４００／mm３～＜８５０／mm３のＡＮＣ、１０００／mm３を超えるＡＮＣ、５０,０００未満の血小板レベルまたはＡＬＴレベルがＵＬＮの１０倍未満の１以上を有する時第二処置期間が開始される；または
(ii) 第一有害事象≧グレード３を経験した時第一処置期間を終了し、第一有害事象が解消するか≦グレード１である時第二処置期間を開始するものである、
医薬組成物。
【請求項2】
方法が第一処置期間中１８０マイクログラム／週のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与し、第二処置期間中７０マイクログラム～１２０マイクログラム／週のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
方法が第一処置期間中１２０マイクログラム／週のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与し、第二処置期間中８０マイクログラム～１１０マイクログラム／週のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
方法が第二期間の後の第三処置期間において８０マイクログラム～１２０マイクログラム／週でペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与することをさらに含む、請求項１～３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項5】
ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが少なくとも１２週間投与される、請求項１～４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項6】
対象が≧４００／mm３～＜８５０／mm３の絶対好中球数(ＡＮＣ)を有する時第二処置期間が開始される、請求項１～５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項7】
対象が５００／mm３未満のＡＮＣを有する時第一処置期間が終了する、請求項１～６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項8】
対象が１０００／mm３を超えるＡＮＣを有するおよび／または５０,０００未満の血小板レベルを有するとき第二処置期間が開始される、請求項１～７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項9】
対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)正常上限(ＵＬＮ)の≧１５～２０倍、総ビリルビン(ＴＢＩＬＩ)＜グレード２および／または国際標準比(ＩＮＲ)＜グレード２を有する時第一処置期間が終了し、対象がＡＬＴ／ＡＳＴがＵＬＮの１０倍未満となったとき第二処置期間が開始される、請求項１～８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項10】
対象が第一有害事象≧グレード３を経験した時第一処置期間を終了し、第一有害事象が解消するか≦グレード１である時第二処置期間を開始する、請求項１～９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項11】
対象が≧グレード３の２回目の有害事象を経験した時第二処置期間を終了し、有害事象が解消するかまたは１グレード改善した時、対象への第三処置期間のペグ化インターフェロンラムダ－１ａの皮下投与を開始する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
第一処置期間が第二処置期間より長い、請求項１～１１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項13】
第一処置期間が８～１２週間の期間である、請求項１～１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項14】
処置が対象におけるＨＤＶウイルス負荷の少なくとも２.０log ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清の低減をもたらす、請求項１～１３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
処置が検出限界未満であるＨＤＶウイルス負荷をもたらす、請求項１～１４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
対象がＵＬＮを超えるベースライン血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、処置過程が、対象における血清ＡＬＴレベルを、ＵＬＮ以内のレベルまで改善する、請求項１～１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
方法が対象にヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを投与することをさらに含む、請求項１～１６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログがラミブジン、アデフォビル、テルビブジン、エンテカビルまたはテノフォビルである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
対象が硬変を伴うか、または伴わない代償性肝疾患を有する、請求項１～１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
対象が最大１０４ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mLの血清または血漿ベースラインウイルス負荷を有する、請求項１～１９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
対象が２～６のChild-Turcotte-Pughスコアを有する、請求項１～２０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
処置過程が持続可能なウイルス応答(ＤＶＲ)をもたらす、請求項１～２１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項23】
ＤＶＲが対象において処置後１週～２４週に観察される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項24】
処置が対象におけるＨＢｓＡｇの少なくとも１.０log低減をもたらす、請求項１～２３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
対象のＨＢｓＡｇレベルが処置後低減し続ける、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
対象が投与２４週後にＡＬＴ正常化を示す、請求項１～２５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項27】
対象が処置中一過性ＡＬＴ増加を経験し、処置後正常化する、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
一過性ＡＬＴ増加が先のレベルまたはベースラインを３００～１１００％を超える、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
対象がＨＤＶ力価のベースラインからの上昇を経験し、ここで、ＨＤＶレベルの上昇が対象のベースラインＨＤＶ力価の２５～２００％である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項30】
対象のＨＤＶ力価上昇が治療開始後２週間以内に起こる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項31】
対象の上昇したＨＤＶ力価が治療開始の３週間以内にベースライン未満へ低下する、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項32】
対象が１以上の肝臓機能パラメータの改善を示す、請求項１～３１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項33】
１以上の肝臓機能パラメータが血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)、プロトロンビン、アルファ２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビンまたはガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ(ＧＧＴ)の１以上を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項34】
対象が処置後または処置中肝線維症の改善を示す、請求項１～３３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項35】
肝線維症が組織分析、一過性超音波エラストグラフィまたは磁気共鳴エラストグラフィでの生検の１以上により評価される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項36】
対象が肝線維症の５～４０％の改善を示す、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項37】
改善がベースラインと比較した血清マーカーの改善または肝線維症の改善の１個以上により測定される、請求項３４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染が原因のウイルス性肝炎を処置する方法を提供し、故に、化学、医薬品化学、医学、分子生物学および薬理学の分野に関する。
【0002】
関連出願との相互参照
本出願は、仮出願番号６２／８３１,５４８(２０１９年４月９日出願)、６２／８２３,５３０(２０１９年３月２５日出願)および６２／７２１,７６３(２０１８年８月２３日出願)に基づく優先権を主張し、これら各々は引用によりここに包含させる。
本出願は、仮出願番号６２／８３１,５４８(２０１９年４月９日出願)、６２／８２３,５３０(２０１９年３月２５日出願)および６２／７２１,７６３(２０１８年８月２３日出願)に基づく優先権を主張し、これら各々は引用によりここに包含させる。
【0003】
ＥＦＳ－ＷＥＢを介してテキストファイルとして提出した配列表に関する記載
配列表の正式なコピーは、ASCII形式配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提供し、ファイル名097854-1152075-002410PC_SL.TXTであり、２０１９年８月８日に作成し、１.９７MBサイズを有し、本明細書と同時に提出している。このASCII形式ドキュメントに含まれる配列表は本明細書の一部であり、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
配列表の正式なコピーは、ASCII形式配列表としてＥＦＳ－Ｗｅｂを介して電子的に提供し、ファイル名097854-1152075-002410PC_SL.TXTであり、２０１９年８月８日に作成し、１.９７MBサイズを有し、本明細書と同時に提出している。このASCII形式ドキュメントに含まれる配列表は本明細書の一部であり、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【背景技術】
【0004】
発明の背景
デルタ型肝炎ウイルス(ＨＤＶ)は、慢性ウイルス性肝炎の最も重篤な形態を引き起こす。ＨＤＶは、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)との共感染として存在する。慢性ＨＤＶおよびＨＢＶ共感染は、既存のＨＢＶ関連肝障害を悪化させ、肝硬変、肝代償不全および肝細胞癌をもたらす。Negro, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4:a021550; Hoener zu Siederdissen, Visc Med, 2016, 32:86-94; Lau, Hepatology, 1999, 30:546-549を参照。ＨＤＶとＨＢＶの両方に共感染した対象は、ＨＢＶに単独で感染した対象と比較して、肝疾患の合併症で死亡する可能性がより高い。Alavian et al., J Res Med Sci, 2012, 17:967-974を参照。
デルタ型肝炎ウイルス(ＨＤＶ)は、慢性ウイルス性肝炎の最も重篤な形態を引き起こす。ＨＤＶは、Ｂ型肝炎ウイルス(ＨＢＶ)との共感染として存在する。慢性ＨＤＶおよびＨＢＶ共感染は、既存のＨＢＶ関連肝障害を悪化させ、肝硬変、肝代償不全および肝細胞癌をもたらす。Negro, Cold Spring Harb Perspect Med, 2014, 4:a021550; Hoener zu Siederdissen, Visc Med, 2016, 32:86-94; Lau, Hepatology, 1999, 30:546-549を参照。ＨＤＶとＨＢＶの両方に共感染した対象は、ＨＢＶに単独で感染した対象と比較して、肝疾患の合併症で死亡する可能性がより高い。Alavian et al., J Res Med Sci, 2012, 17:967-974を参照。
【0005】
ＨＤＶの処置のためのインターフェロンアルファ治療は報告されている。２０１１年に公開されたHep-Net International Delta Intervention Trial 1 (HIDIT-1)治験において、ペグインターフェロンアルファ－２ａ治療を受けた対象の２８％が、処置終了後、２４週間ＨＤＶ ＲＮＡが除去されていることが判明した。Wedemeyer et al., N Engl J Med, 2011, 364:322-331。しかしながら、ＨＩＤＩＴ－１治験で処置した対象の５年間長期フォローアップでは、５０％を超える対象が後期ＨＤＶ ＲＮＡ再発を示したことが判明した。Heidrich et al., Hepatology, 2014, 60:87-97。
【0006】
多くの異なる細胞型によって広く発現されるインターフェロンアルファ受容体を介したシグナル伝達によってその効力を伝えるインターフェロンアルファとは対照的に、インターフェロンラムダは、異なる種類の受容体である、限定された細胞発現パターンを有するインターフェロンラムダ受容体を介してシグナル伝達する。インターフェロンラムダはまた、インターフェロン受容体の発現の差異に一部起因して、インターフェロンアルファとは異なる抗ウイルス活性を示す。ＨＢＶの処置のためのペグ化インターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンラムダの比較研究(Chan et al., J. Hepatology, 2016, 64:1011-1019)、において、ペグ化インターフェロンラムダは、処置の中間点(２４週間)において、ペグ化インターフェロンアルファと比較してウイルス血症においてより顕著な減退を生じるが、処置期間の終わりまでには、ペグ化インターフェロンアルファおよびペグ化インターフェロンラムダ処置の間に差異はなく、処置後には、ペグ化インターフェロンラムダ処置群において、より大きなウイルス学的リバウンドがあることが見出された。ペグ化インターフェロンアルファを４週間投与したＨＢＶ／ＨＤＶ共感染マウスはＨＤＶ－ＲＮＡレベルの２.２log低減を示したが、ペグ化インターフェロンラムダを４週間投与したマウスはＨＤＶ－ＲＮＡレベルの１.５log低減を示した(Giersch et al., 2013)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
今日まで、ＨＤＶの処置のための長期ペグ化インターフェロンラムダ治療の有効性は報告されていない。引き続きＨＤＶ感染を処置する薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
発明の概要
ある態様では、ヒト対象におけるデルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置する方法が提供される。ある実施態様では、方法は、少なくとも４８週間、治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを対象に皮下投与することを含む。
ある態様では、ヒト対象におけるデルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置する方法が提供される。ある実施態様では、方法は、少なくとも４８週間、治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを対象に皮下投与することを含む。
【0009】
ある実施態様では、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａは１８０マイクログラムの用量で週１回(ＱＷ)投与される。ある実施態様では、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａの１２０マイクログラム用量をＱＷで投与される。ある実施態様では、(ｉ)第一処置期間において１６０～１８０マイクログラム／週のペグ化インターフェロンラムダ－１ａ、次いで第二処置期間において１５０～７０マイクログラム／週；または(ii)第一処置期間において１８０マイクログラム／週、次いで第二処置期間において１７０～１２０マイクログラム／週が投与され、ここで、(ｉ)および(ii)の用量は、週あたり１回を超える投与に分けてよい。
【0010】
ある実施態様では、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間において１８０マイクログラムの用量をＱＷで、次いで第二処置期間において１２０マイクログラムの用量をＱＷで投与することを含む。ある実施態様では、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間において１２０マイクログラムの用量をＱＷで、次いで第二処置期間において８０マイクログラムの用量をＱＷで投与することを含む。ある実施態様では、第一処置期間は、第二処置期間より長い。ある実施態様では、第二処置期間は、第一処置期間より長い。ある実施態様では、第一処置期間および第二処置期間は、同じ長さである。ある実施態様では、第一処置期間は少なくとも８週間である。ある実施態様では、第一処置期間は８～１２週間である。ある実施態様では、方法は、第三処置期間においてペグ化インターフェロンラムダ－１ａの８０マイクログラム用量をＱＷで投与することをさらに含む。ある実施態様では、方法は、第一処置期間において、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａの１８０マイクログラム用量をＱＷで、次いで第二処置期間において１２０マイクログラム用量をＱＷで投与し、続いて第三処置期間において６０マイクログラム～１１０マイクログラム用量をＱＷで投与することを含む。
【0011】
ある実施態様では、方法は、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを、第一処置期間において１８０マイクログラムの第一用量をＱＷで、第二処置期間において１２０マイクログラムの第二用量をＱＷで、そして第三処置期間において１１０～８０マイクログラムの第三用量をＱＥで投与することを含む。ある実施態様では、第一処置期間は少なくとも８週間の期間を有する。ある実施態様では、第一処置期間は８～１２週間、１～８週間または２～１２週間である。
【0012】
ある実施態様では、処置は、対象におけるＨＤＶウイルス負荷の少なくとも２.０log ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清の低減をもたらす。ある実施態様では、処置は、検出限界未満(ＢＬＱ)のＨＤＶウイルス負荷をもたらす。ある実施態様では、処置開始前、対象は正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、処置過程が、対象の血清ＡＬＴレベルを、ＵＬＮ以下のレベルまで改善する。
【0013】
ある実施態様では、処置前、対象は、最大約１０４ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清または血漿のベースラインウイルス負荷を有する。
【0014】
ある実施態様では、低ウイルス負荷を有する対象は、処置４８週間および２４週間後のＢＬＱ応答パーセンテージが高い。
【0015】
ある実施態様では、Lambda１８０μg処置群で、応答率は、高(＞４log)対低(≦４log)ベースラインウイルス負荷の対象間で違った。ある実施態様では、４８週目、高対低ベースラインウイルス負荷の対象のそれぞれ３８～４３％および３３～４０％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルに達した。他の実施態様では、７２週目、これら２群間の差異はより顕著となり、低ベースラインウイルス負荷の対象の５０～６０％がＢＬＱに達し、対して高ベースラインウイルス負荷の２５～２９％がこのエンドポイントを満たした。
【0016】
ある実施態様では、４８週目、高対低ベースラインウイルス負荷の対象のそれぞれ２５～２９％および３３～４０％が、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが検出不能(ＢＬＱ)に達した。ある実施態様では、７２週目で、これら２群間の差異は４８週目測定に一致し、低ベースラインウイルス負荷の対象の３３～４０％がＢＬＱに達し、対して高ベースラインウイルス負荷の２５～２９％がこのエンドポイントを満たした。
【0017】
ある実施態様では、方法は、対象にヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログを投与することをさらに含む。ある実施態様では、ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログはラミブジン、アデフォビル、テルビブジン、エンテカビルまたはテノフォビルである。
【0018】
ある実施態様では、対象は、硬変を伴うまたは伴わない代償性肝疾患を有する。ある実施態様では、対象は、硬変を伴う代償性肝疾患を有する。
【0019】
他の態様および実施態様を下に記載する。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】インターフェロンラムダは、２４週目までにＨＤＶ ＲＮＡの急速な低減を示す。ＨＤＶ ＲＮＡのlogの２４週目までの平均変化を示す。
【0021】
【図2】インターフェロンラムダは、４８週目までＨＤＶ ＲＮＡの急速な低減を示す。ＨＤＶ ＲＮＡの４８週目までのlogの平均変化を示す。挿入表は、４週目、８週目、１２週目、２４週目および４８週目でのＨＤＶ ＲＮＡの≧２log１０低減を示す対象の数およびパーセンテージならびに定量限界未満のＨＤＶ ＲＮＡレベルを示す対象の数およびパーセンテージを示す。
【0022】
【図3】１８０mcgでのインターフェロンラムダは、１２０mcgでのインターフェロンラムダと比較して、高い応答率をもたらす。グラフは、１８０mcgまたは１２０mcg インターフェロンラムダで処置した対象の４８週目までの平均ＨＤＶ ＲＮＡの低減を示す。挿入表は、１２０mcgおよび１８０mcg用量でのＨＤＶ ＲＮＡの平均log低減、ＨＤＶ ＲＮＡの≧２log１０低減を有する対象の数およびパーセンテージならびに定量限界未満のＨＤＶ ＲＮＡレベルを有する対象の数およびパーセンテージを示す。
【0023】
【図4】ウイルス応答の持続性を示す。
【0024】
【図5】インターフェロンラムダでのＡＬＴ正常化を示す。
【0025】
【図6】表５と共に、インターフェロンラムダに対する応答が持続可能であることを示す。
【0026】
【図7】インターフェロンラムダでのＨＢｓＡｇ低減を示す。
【0027】
【図8】処置４８週目の応答者のＨＤＶ ＲＮＡの経時変化を示す。
【0028】
【図9】ウイルス応答の持続性をさらに示す。
【0029】
【図10】ＡＬＴ正常化および≧２log１０低減またはＢＬＱの複合性エンドポイントを示す。
【0030】
【図11】Lambda対ＰＥＧ ＩＮＦアルファの比較であって、ＰＥＧ ＩＮＦアルファで達成された０％持続性ウイルス応答(ＳＶＲ)およびLambdaで達成された３６％持続可能ウイルス応答(ＤＶＲ)を示す。
【発明を実施するための形態】
【0031】
発明の詳細な記載
Ｉ. 定義
本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、ここで用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的とし、限定することを意図するものではない。異なる定義をしない限り、ここで用いられる全ての技術的および科学的用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。この明細書および後に続く特許請求の範囲において、異なる意図が明白でない限り以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語につき言及する。いくつかの場合において、通常理解される意味を有する用語が明確性および／または即時引用のためにここで定義され、ここにおいてそのような定義が包含されることは、本技術分野において一般的に理解される用語の定義に対する本質的な相異を表すものと解釈されてはならない。
Ｉ. 定義
本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、ここで用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的とし、限定することを意図するものではない。異なる定義をしない限り、ここで用いられる全ての技術的および科学的用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。この明細書および後に続く特許請求の範囲において、異なる意図が明白でない限り以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語につき言及する。いくつかの場合において、通常理解される意味を有する用語が明確性および／または即時引用のためにここで定義され、ここにおいてそのような定義が包含されることは、本技術分野において一般的に理解される用語の定義に対する本質的な相異を表すものと解釈されてはならない。
【0032】
ここに記載のものと同様または同等の任意の方法および物質が本発明の実施または試験において用いられ得るが、好ましい方法、デバイスおよび物質がここに記述される。ここで引用される全ての技術文献および特許文献は、その全体が引用により本明細書に包含される。ここのいかなる記載も、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する権利を有しないことを認めるものとして解釈されるべきでない。
【0033】
範囲を含む全ての数値表示、例えばｐＨ、温度、時間、濃度および分子量は、必要に応じて、０.１または１.０の増分で(＋)または(－)変化する近似値である。必ずしも明示的に示されていなくても、全ての数値表示はその前に用語「約」が付くと解されるべきである。
【0034】
単数表現は、他に文脈により明らかに指示されない限り、複数の対象を含む。したがって、例えば「化合物」への言及は、複数の化合物を含む。
【0035】
用語「投与」は、本開示の化合物、組成物または薬剤を、ヒトなどの宿主に導入することをいう。本明細書において、薬剤の投与の１つの好ましい投与経路は、皮下投与である。他の投与経路は、静脈内投与および経口投与である。
【0036】
用語「ベースライン」は、他に明記されていないかまたは文脈から明らかでない限り、治療過程前に得られた測定値(例えば、ウイルス負荷、対象の状態、ＡＬＴレベル)をいう。
【0037】
用語「含む」は、化合物、組成物および方法が列挙される要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することが意図される。「から本質的になる」は、化合物、組成物および方法を定義するために用いられるならば、特許請求の範囲に係る発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響する他の要素を除外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれにより定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【0038】
用語「処置過程」および「治療過程」は、ここでは交換可能に使用され、対象が診断された後、例えば、ＨＤＶに感染し、医学的介入を必要とする場合の医療介入をいう。医療介入には、一定期間、典型的には、ＨＤＶ感染対象につき、少なくとも１か月、典型的には数か月または何か月もまたは数年もの間の薬物の投与が含まれるが、これに限定されない。
【0039】
ヒト血清または血漿サンプルの「ＨＤＶ ＲＮＡウイルス負荷」または「ウイルス負荷」という用語は、所定の量のヒト血清または血漿サンプルにおけるＨＤＶ ＲＮＡの量をいう。ＨＤＶ ＲＮＡは、一般に、定量的リアルタイム逆転写－ポリメラーゼ連鎖反応(ｑＲＴ－ＰＣＲ)アッセイによって検出される。そのようなアッセイでは、アッセイ中に生成されるシグナル量は、サンプル中のＨＤＶ ＲＮＡ量に比例する。試験サンプルからのシグナルは、定量化されたデルタ型肝炎ＲＮＡ標準の希釈系列のシグナルと比較され、ゲノムコピーのコピー数が計算される。例えば、Kodani et al., 2013, J. Virol. Methods, 193(2), 531; Karatayli et al., 2014, J. Clin. Virol, 60(1), 11を参照。ＨＤＶ ＲＮＡウイルス負荷は、１mL血清(または血漿)あたりのＲＮＡコピーまたは１mL血清(または血漿)あたりの国際単位(IU)を用いて報告され得る。Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays.” WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227を参照。市販のアッセイは、ARUP Laboratories(Salt Lake City, UT)から入手可能である。ＡＲＵＰ ＨＤＶ ＲＮＡアッセイの検出限界は３１IU／mLと報告されている。Analytik Jena AG(Germany)は、抗ウイルス治療への反応を評価するために、ＷＨＯ標準規格でＣＥ－ＩＶＤ認定を取得したRoboGene(登録商標)ＨＤＶ ＲＮＡ定量キット２.０を提供している。RoboGene(登録商標)アッセイの検出限界は６IU／mLであると報告されている。特定の単位のない「ウイルス負荷」(例えば、「ウイルス負荷が１００未満」)とは、別段の指示がない限りまたは文脈から明らかでない限り、血清１mL当たりのＨＤＶ ＲＮＡのコピーをいう。特に明記されていない限り、「検出レベル未満」への言及は１５IU／mL未満を意味する。
【0040】
ＨＤＶレベルはlog１０単位を用いて提示される。ＨＤＶ ＲＮＡレベルは、「１mL当たりのＲＮＡコピー」または「１mL当たりの国際単位(IU)」の単位で提示することができる。See, Chudy et al., 2013, Collaborative Study to establish a World Health Organization International standard for hepatitis D virus RNA for nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays.” WHO Expert Committee on Biological Standardization WHO/BS/2013.2227を参照。両方の単位がここで用いられる。ここで用いられるならば、「１mL当たりＨＤＶ ＲＮＡコピー」(例えば、実施例に示すとおり、特に明記されず、臨床試験結果に関連する記載を含まないとき)の記載は、明細書の記載の目的でまたは基礎として、「ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mLまたはＨＤＶIU／mL」として読まれるべきである。特定の量の１mL当たりのＨＤＶ ＲＮＡコピーが記載される場合、明細書の記載およびサポートのために、ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mLの量をIU／mLの量に変換するため１.２の乗数を適用することができる。例えば、「１mL当たり１２０ＨＤＶ ＲＮＡコピー」は、「１２０コピー／mLまたは１００IU／mL」と読まれるべきである。
【0041】
ＨＤＶ ＲＮＡレベルの変化は、ウイルス学の通常の慣習に従う「log低減」として表すことができる。例えば、ウイルス負荷における１log低減(すなわち、－１log１０)(例えば、７log１０から６log１０)は、１０倍の低減であり、ウイルス負荷における２log低減(すなわち、－２log１０)である例えば、７log１０から５log１０まで)は、１００倍の低減である。４logＲＮＡコピー／mLから３logＲＮＡコピー／mLへの低減は、４log１０IU／mLから３log１０IU／mLへの低減と同等である。
【0042】
ヒト(宿主)に関して用語「ＨＤＶ感染」は、宿主がＨＤＶ感染を罹患しているという事実をいう。典型的に、ＨＤＶ感染ヒト宿主は、宿主血清もしくは血漿１mL当たり少なくとも約２log１０ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは宿主血清もしくは血漿１mL当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０２コピー、多くの場合、宿主血清もしくは血漿１mL当たり少なくとも約３log１０ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは宿主血清もしくは血漿１mL当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０３コピー、また、多くの場合、特に何れの治療も受けていない対象について、宿主血清もしくは血漿１mL当たり少なくとも約４log１０ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは宿主血清もしくは血漿１mL当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０４コピー、例えば、宿主血清もしくは血漿１mL当たり約４log１０ＨＤＶ ＲＮＡコピー～宿主血清もしくは血漿１mL当たり８log１０ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは宿主血清もしくは血漿１mL当たりＨＤＶ－ＲＮＡの１０４～１０８コピーなどのＨＤＶ ＲＮＡウイルス負荷を有する。ここで用いられるならば、ヒト宿主に関する用語「慢性ＨＤＶ感染」は、陽性ＨＤＶ抗体(Ａｂ)試験により記述されるとおり、および／またはｑＲＴ－ＰＣＲにより検出可能なように、少なくとも６か月間、ヒト宿主において持続したＨＤＶ感染をいう。ＨＤＶの診断および病因は、例えば、Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40に記載される。
【0043】
用語「定量下限」は、所定の信頼限界内の特定のアッセイによって確実に定量化され得る分析物(例えば、ウイルス力価)の物質の最低濃度をいう。
【0044】
用語「対象」、「宿主」または「対象」は、互換的に用いられ、以前にＨＤＶに感染し、ウイルスが除去された対象を含む、ＨＤＶに感染したヒトをいう。
【0045】
用語「医薬組成物」は、対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般的に「医薬組成物」は無菌で、対象内で所望しない反応を誘発し得る汚染物質を有しない(例えば、医薬組成物中の一または複数の化合物が医薬品グレードである)ことが好ましい。医薬組成物は、経口、静脈内、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋肉内、皮下、吸入などを含む多くの異なる投与経路により、それを必要とする対象または対象へ投与するために設計され得る。
【0046】
ＨＤＶウイルス負荷の「持続的低減」は、一定期間(例えば、１か月、３か月、６か月、１年またはそれより長い)ウイルス負荷の低減(例えば、少なくとも１.５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清、少なくとも２.０log１０ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清または少なくとも２.５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清の低減または検出不能なレベルまでのＨＤＶ ＲＮＡの低減)を意味する。持続的低減は、処置過程がなお継続中である期間でも、処置過程が終了したのちの期間でもあり得る。
【0047】
ここで用いられる用語「治療有効量」は、疾患、障害または病態をある程度処置する、例えば処置されている疾患すなわち感染の症状の１つ以上を緩和する、投与される物質(例えば、化合物、阻害剤または薬物)の実施態様の量および／または処置されている対象が発症しているかまたは発症する危険性がある疾患、すなわち感染の症状の１つ以上をある程度防止する量をいう。
【0048】
用語「処置」および「処置する」は、疾患、障害もしくは病態の薬理学的および／または生理的影響および／またはその症状を低下させるかまたは改善するために、薬剤を用いて疾患、障害または病態に対処することとして定義される。ここで用いられる「処置」は、ヒト対象における疾患のあらゆる処置を含み、(ａ)疾患に罹患しやすいと判定されたが疾患に感染したとしてまだ診断されていない対象において疾患の発生の危険性を低下させること、(ｂ)疾患の発現を阻害することおよび／または(ｃ)疾患を緩和すること、すなわち疾患の退縮を引き起こすことおよび／または１つ以上の疾患症状を緩和することを含む。「処置」はまた、疾患または病態の非存在下でも薬理効果を提供する阻害剤の送達を包含することを意味する。例えば「処置」は、対象において強化された効果または望ましい効果(例えば、ウイルス負荷の低減、疾患症状の低減など)を提供する薬剤の送達を含む。
【0049】
ＨＤＶ ＲＮＡレベルに関して使用される「検出不能な」または「検出レベル未満」または「ＢＬＤ」という用語は、使用されるアッセイ方法によってＨＤＶ ＲＮＡコピーが検出されないことを意味する。ある実施態様では、アッセイは定量的ＲＴ－ＰＣＲである。
【0050】
ここで用いられる用語「持続可能ウイルス応答」または「ＤＶＲ」は、処置終了後１週間以上または最終処置の２～１２週間または最終処置１２～２４週間後または最終処置１２～４８週間後の、定量限界未満(ＢＬＱ)のＨＤＶ ＲＮＡの対象における処置後応答をいう。
【0051】
II. 処置方法
ある態様では、本発明は、ＨＤＶ感染対象にインターフェロンラムダ治療を投与することによる、ＨＤＶ感染を処置する方法を提供する。ある実施態様では、インターフェロンラムダのペグ化形態(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ)が投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ(例えば、抗ＨＢＶヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ)でも処置される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、例えば、インターフェロンラムダ治療の期間またはインターフェロンラムダ治療が投与される期間の一部、ロナファルニブ治療またはロナファルニブおよびリトナビル治療でも処置される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ治療を投与されない。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、ロナファルニブ治療またはロナファルニブおよびリトナビル治療を投与されない。
ある態様では、本発明は、ＨＤＶ感染対象にインターフェロンラムダ治療を投与することによる、ＨＤＶ感染を処置する方法を提供する。ある実施態様では、インターフェロンラムダのペグ化形態(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ)が投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ(例えば、抗ＨＢＶヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ)でも処置される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、例えば、インターフェロンラムダ治療の期間またはインターフェロンラムダ治療が投与される期間の一部、ロナファルニブ治療またはロナファルニブおよびリトナビル治療でも処置される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、抗ウイルスヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ治療を投与されない。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ治療)を受ける対象は、ロナファルニブ治療またはロナファルニブおよびリトナビル治療を投与されない。
【0052】
インターフェロンラムダ
インターフェロンは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節するポリペプチドである。それらのシグナル伝達に介在する受容体のタイプに基づいて、ヒトインターフェロンは３つの主要な型(Ｉ型、II型、およびIII型)に分類されてきた。全てのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２鎖からなるＩＦＮ－アルファ受容体(ＩＦＮＡＲ)として知られる特定の細胞表面受容体複合体に結合する。ヒトに存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－イプシロンおよびＩＦＮ－オメガである。II型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖からなるＩＦＮ－ガンマ受容体(ＩＦＮＧＲ)に結合する。ヒトにおけるII型インターフェロンは、ＩＦＮ－ガンマである。III型インターフェロン群は、ＩＦＮ－ラムダ１、ＩＦＮ－ラムダ２およびＩＦＮ－ラムダ３と呼ばれる(それぞれＩＬ２９、ＩＬ２８ＡおよびＩＬ２８Ｂとも呼ばれる)、３つのＩＦＮ－ラムダ分子からなる。これらのＩＦＮは、ＩＬ１０Ｒ２(ＣＲＦ２－４とも呼ばれる)およびＩＦＮＬＲ１(ＣＲＦ２－１２とも呼ばれる)からなる受容体複合体を介してシグナル伝達する。
インターフェロンは、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節するポリペプチドである。それらのシグナル伝達に介在する受容体のタイプに基づいて、ヒトインターフェロンは３つの主要な型(Ｉ型、II型、およびIII型)に分類されてきた。全てのＩ型ＩＦＮは、ＩＦＮＡＲ１およびＩＦＮＡＲ２鎖からなるＩＦＮ－アルファ受容体(ＩＦＮＡＲ)として知られる特定の細胞表面受容体複合体に結合する。ヒトに存在するＩ型インターフェロンは、ＩＦＮ－アルファ、ＩＦＮ－ベータ、ＩＦＮ－イプシロンおよびＩＦＮ－オメガである。II型ＩＦＮは、ＩＦＮＧＲ１およびＩＦＮＧＲ２鎖からなるＩＦＮ－ガンマ受容体(ＩＦＮＧＲ)に結合する。ヒトにおけるII型インターフェロンは、ＩＦＮ－ガンマである。III型インターフェロン群は、ＩＦＮ－ラムダ１、ＩＦＮ－ラムダ２およびＩＦＮ－ラムダ３と呼ばれる(それぞれＩＬ２９、ＩＬ２８ＡおよびＩＬ２８Ｂとも呼ばれる)、３つのＩＦＮ－ラムダ分子からなる。これらのＩＦＮは、ＩＬ１０Ｒ２(ＣＲＦ２－４とも呼ばれる)およびＩＦＮＬＲ１(ＣＲＦ２－１２とも呼ばれる)からなる受容体複合体を介してシグナル伝達する。
【0053】
ここで使用される「インターフェロン－ラムダ」または「ＩＦＮ－λ」という用語は、天然ＩＦＮ－λ；合成ＩＦＮ－λ；誘導体化ＩＦＮ－λ(例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ－λ、グリコシル化ＩＦＮ－λなど)；および天然または合成ＩＦＮ－λのアナログを含む。ある実施態様では、ＩＦＮ－λは、血清半減期などの一定の特性を変更するために誘導体化された(例えば天然ペプチドと比較して化学的に修飾された)ＩＦＮ－λの誘導体を包含する。すなわち、用語「ＩＦＮ－λ」は、ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ－λ(「ＰＥＧ化ＩＦＮ－λ」)などを含む。ＰＥＧ化ＩＦＮ－λ(例えば、ＰＥＧ化ＩＦＮ－λ－１ａ)およびその作製方法は、例えば、米国特許６,９２７,０４０、７,０３８,０３２、７,１３５,１７０、７,１５７,５５９および８,９８０,２４５；ならびにＷＯ２００５／０９７１６５、２００７／０１２０３３、２００７／０１３９４４および２００７／０４１７１３に記載され；その全ては、その全体が引用により本明細書に包含される。ある実施態様では、ＩＦＮ－λは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１８４６６に記載されＩＦＮ－λであり、それはその全体が引用により本明細書に包含される。ある実施態様では、ＰＥＧ化ＩＦＮ－λ－１ａは、米国特許７,１５７,５５９に記載される構造を有し、それは、その全体が引用により本明細書に包含される。
【0054】
ある実施態様では、本明細書中に記載される治療方法における使用のためのインターフェロンは、ペグ化ＩＦＮ－λ１(例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ－１ａ)、ペグ化ＩＦＮ－λ－２またはペグ化ＩＦＮ－λ－３である。ある実施態様では、インターフェロンはペグ化ＩＦＮ－λ１(例えば、ペグ化ＩＦＮ－λ－１ａ)である。
【0055】
ある実施態様では、ペグ化ＩＦＮ－λ１は下記アミノ酸配列を有する(線は鎖内ジスルフィド結合を示す)[配列番号１]。
【化1】
【0056】
対象集団
ある実施態様では、ここに記載のインターフェロンラムダで処置される対象は、ＨＤＶ感染、急性ＨＤＶ感染または慢性ＨＤＶ感染を有する対象である。ある実施態様では、処置される対象は、陽性ＨＤＶ抗体(Ａｂ)試験および／またはｑＲＴ－ＰＣＲによって検出され得るＨＤＶ ＲＮＡで記録された、少なくとも６か月の持続性の慢性ＨＤＶ感染を有する。ある実施態様では、ここに記載の治療方法で処置される対象は、新たに診断されたか、そうでなければ６か月以上にわたってその対象において存在しなかったと考えられる、急性ＨＤＶ感染を有する対象である。ＨＤＶの診断および病理検査は、例えば、Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40に記載される。ＨＤＶは、様々なサブタイプで存在することが知られている。ここに記載の方法は、ＨＤＶのサブタイプにかかわらず、全てのＨＤＶ対象を処置するのに適している。ある実施態様では、対象は成人(１８歳以上)であり、他の実施態様では、対象は小児である。
ある実施態様では、ここに記載のインターフェロンラムダで処置される対象は、ＨＤＶ感染、急性ＨＤＶ感染または慢性ＨＤＶ感染を有する対象である。ある実施態様では、処置される対象は、陽性ＨＤＶ抗体(Ａｂ)試験および／またはｑＲＴ－ＰＣＲによって検出され得るＨＤＶ ＲＮＡで記録された、少なくとも６か月の持続性の慢性ＨＤＶ感染を有する。ある実施態様では、ここに記載の治療方法で処置される対象は、新たに診断されたか、そうでなければ６か月以上にわたってその対象において存在しなかったと考えられる、急性ＨＤＶ感染を有する対象である。ＨＤＶの診断および病理検査は、例えば、Wedemeyer et al., Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2010, 7:31-40に記載される。ＨＤＶは、様々なサブタイプで存在することが知られている。ここに記載の方法は、ＨＤＶのサブタイプにかかわらず、全てのＨＤＶ対象を処置するのに適している。ある実施態様では、対象は成人(１８歳以上)であり、他の実施態様では、対象は小児である。
【0057】
ある実施態様では、処置される対象は、血清または血漿１mL当たり少なくとも１０２ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは血清または血漿１mL当たり少なくとも１０２IU、例えば血清または血漿１mL当たり少なくとも１０３ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０３IU、血清または血漿１mL当たり少なくとも１０４ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０４IU、血清または血漿１mL当たり少なくとも１０５ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０５IU、血清または血漿１mL当たり少なくとも１０６ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０６IU、血清または血漿１mL当たり少なくとも１０７ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０７IU、血清または血漿１mL当たり少なくとも１０８ＨＤＶ ＲＮＡコピーまたは少なくとも１０８IUのベースラインウイルス負荷を有する。ある実施態様では、処置される対象は、最大約１０４ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清または血漿または最大約１０４IU／mL血清または血漿であるベースラインウイルス負荷を有する。ある実施態様では、処置される対象は、最大約１０５ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清または血漿または最大約１０５IU／mL血清または血漿であるベースラインウイルス負荷を有する。ある実施態様では、処置される対象は、最大約１０６ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清または血漿または最大約１０６IU／mL血清または血漿であるベースラインウイルス負荷を有する。
【0058】
ある実施態様では、ＨＤＶウイルス負荷は、対象からの血清サンプルを使用して測定する。ある実施態様では、ＨＤＶウイルス負荷は、対象からの血漿サンプルを使用して測定する。ある実施態様では、ウイルス負荷は定量的ＲＴ－ＰＣＲにより測定する。血清または血漿中のＨＤＶ ＲＮＡの定量のためのｑＲＴ－ＰＣＲアッセイは、例えば、上記のとおり、当分野で知られる。
【0059】
ある実施態様では、処置される対象は、肝機能不全の１つ以上の症状を示す。ある実施態様では、対象は、健康な対照(例えば、ＨＤＶまたはＨＢＶに感染していない対象)の正常なパラメータの外にある１つ以上の肝機能パラメータを示す。ある実施態様では、肝機能パラメータは、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)、およびプロトロンビン活性からなる群から選択される。ある実施態様では、対象は、正常上限(ＵＬＮ)の少なくとも２倍(例えば、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍またはそれ以上)の血清ＡＬＴレベルを有する。肝機能パラメータは文献に記載されている。例えば、Limdi et al., Postgrad Med J, 2003, 79:307-312を参照。これらの肝機能パラメータを測定する方法は当分野で知られ、また、市販されている。
【0060】
ある実施態様では、対象は、肝硬変を伴うまたは伴わない、代償性肝疾患(例えば、Child-Turcotte-Pugh分類システムに従って分類されたもの)を有する。Child-Turcotte-Pugh分類システムは、肝疾患の重篤度を分類するために使用され、血清アルブミンレベル、ビリルビンレベル、プロトロンビン時間レベルの国際標準比、腹水形成および脳症を評価することによって決定されることが、当業者に認識される。ある実施態様では、対象は、Child-Turcotte-Pughスコア５～６(クラスＡ)を有する。ある実施態様では、対象はChild-Turcotte-Pughスコア１～６を有する。ある実施態様では、対象はChild-Turcotte-Pughスコア１～２または１～３または２～４または３～４または２～５または３～５または２～６を有する。ある実施態様では、対象は、肝硬変を伴う代償性肝疾患を有する。ある実施態様では、対象は、肝硬変を伴わない代償性肝疾患を有する。
【0061】
ある実施態様では、対象は、例えば、肝生検、肝機能試験、超音波検査、肝静脈圧較差(ＨＶＰＧ)測定、ＡＬＴレベル、その他血液検査またはアルブミンレベルの１以上で決定して、慢性肝炎を有すると診断される。ある実施態様では、生検は、処置前６か月以内である。ある実施態様では、生検は、ここに提供する方法による処置開始前１８か月以内である。ある実施態様において、生検は、処置前１日～２４か月以内である。ある実施態様において、対象は、スクリーニング前６か月以内の肝生検に基づき、慢性肝炎の証拠を有する。ある実施態様では、対象は、処置前２４週間以内および／または処置開始時、処置前２４か月以内、処置前２４か月～１か月または処置前１２か月～１日以内に、正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有する。種々の実施態様では、対象は、実施例１における独立して選択された適格基準の１以上を満たす。
【0062】
インターフェロンラムダ投与レジメン
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、対象にインターフェロンラムダ(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ)を１８０マイクログラム(mcg)／週の用量で、１２０mcg／週、１１０mcg／週、１００mcg／週、９０mcg／週、８０mcg／週、１２０～７０mcg／週、２００～１２０mcg／週、１７０～１３０mcg／週の用量で投与することを含む。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１８０mcg ＱＷの用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、９０mcg週２回の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、９０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、８０mcg週２回の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、８０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１００～７０mcg週２回の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１００～７０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１２０mcg ＱＷの用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、８０mcg ＱＷの用量で投与される。
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、対象にインターフェロンラムダ(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ)を１８０マイクログラム(mcg)／週の用量で、１２０mcg／週、１１０mcg／週、１００mcg／週、９０mcg／週、８０mcg／週、１２０～７０mcg／週、２００～１２０mcg／週、１７０～１３０mcg／週の用量で投与することを含む。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１８０mcg ＱＷの用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、９０mcg週２回の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、９０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、８０mcg週２回の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、８０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１００～７０mcg週２回の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１００～７０mcgを３～４日毎の用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、１２０mcg ＱＷの用量で投与される。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、８０mcg ＱＷの用量で投与される。
【0063】
ある実施態様では、ＨＤＶ感染について処置される対象は、処置過程中、インターフェロンラムダ治療の投与レジメンの調節がなされる。ある実施態様において、対象は、１以上の後の用量が、１以上のそれ以前の用量より低い点でインターフェロンラムダの用量の低減を受ける。ある実施態様では、対象が許容されない副作用を示すならば、用量が低減される。ある実施態様では、インターフェロンラムダでの処置過程において、対象は複数回の用量低減を受け得る。ある実施態様では、対象に投与される投与量は、第一投与量(例えば、１８０mcg ＱＷの第一投与量)での８週間の処置前または第一投与量での１週間または２週間または３週間または４週間または５週間または６週間または７週間の処置前に低減されない。ある実施態様では、対象に投与される投与量は、第一投与量(例えば、１８０mcg ＱＷの第一投与量)での９～１２週間の処置前に低減されない。
【0064】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間について、１８０マイクログラム／週の用量で対象にインターフェロンラムダを投与し、続いて第二処置期間について、１２０マイクログラム／週の用量で対象にインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様では、第一処置期間の長さは、第二処置期間の長さと同じである。ある実施態様では、第一処置期間および第二処置期間は、異なる期間の長さである。ある実施態様では、第一処置期間(すなわち、１８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は、第二処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。ある実施態様では、第二処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は、第一処置期間(すなわち、１８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、第三処置期間について対象に１１０～８０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与することをさらに含む。ある実施態様では、第三処置期間の長さは、第一および／または第二処置期間の長さと同じである。ある実施態様では、第三処置期間および第一および／または第二処置期間は、異なる期間の長さである。ある実施態様では、第三処置期間(すなわち、１１０～８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は、第一および／または第二処置期間より長い。ある実施態様では、第三処置期間(すなわち、８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は、第一および／または第二処置期間より短い。
【0065】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間について、１２０マイクログラム／週の用量で対象にインターフェロンラムダを投与し、続いて第二処置期間について、１１０～８０マイクログラム／週の用量でインターフェロンラムダを投与することを含む。ある実施態様では、第一処置期間の長さは、第二処置期間の長さと同じである。ある実施態様では、第一処置期間および第二処置期間は、異なる期間の長さである。ある実施態様では、第一処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は、第二処置期間(すなわち、８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。ある実施態様では、第二処置期間(すなわち、８０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)は、第一処置期間(すなわち、１２０mcg／週の用量でのインターフェロンラムダ)より長い。
【0066】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間で、インターフェロンラムダ１８０マイクログラムの第一用量をＱＷで、第二処置期間で１７０～１２０マイクログラムの第二用量をＱＥで、そして第三処置期間で１１０～８０マイクログラムの第三用量をＱＥで投与することを含む。ある実施態様では、第一処置期間は少なくとも８週間または１～８週間または１～１２週間の期間である。ある実施態様では、第一処置期間は８～１２週間の期間である。
【0067】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、第一処置期間で、インターフェロンラムダを１６０～１８０マイクログラム／週の第一用量を、第二処置期間で１７０～１２０マイクログラム／週の第二用量を、そして第三処置期間で１１０～６０マイクログラム／週の第三用量を投与することを含む。ある実施態様では、第一処置期間は少なくとも８週間または１～８週間または１～１２週間の期間である。ある実施態様では、第一処置期間は８～１２週間の期間である。用量を、週用量に等しいマイクログラム数で、週あたり複数用量で与えてよい。
【0068】
ある実施態様では、処置期間(例えば、第一処置期間、第二処置期間および／または第三処置期間)は少なくとも１週間の期間、例えば、少なくとも２週間、３週間、４週間またはそれより長期である。ある実施態様では、処置期間(例えば、第一処置期間、第二処置期間および／または第三処置期間)は少なくとも２週間の期間、例えば、少なくとも４週間、６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間またはそれより長期である。ある実施態様では、処置期間は少なくとも８週間の期間である。ある実施態様では、処置期間は最大約４週間の期間または最大約６週間、８週間、１０週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間または４８週間の期間である。ある実施態様では、処置期間は最大約８週間の期間である。ある実施態様では、処置期間は最大約１２週間の期間である。
【0069】
用量低減を受ける対象について、ある実施態様では、第一用量での処置期間は、第二の低用量でのその後の処置期間の開始前に休薬または停止される。例えば、ある実施態様では、第一処置期間(例えば、１８０mcg／週の用量)は、第二処置期間(例えば、１２０mcg／週の用量)開始前になくとも１週間、２週間、３週間、４週間またはそれより長期に休薬または停止される。
【0070】
ある実施態様では、対象は、用量低減前に、１８０マイクログラムをＱＷの第一用量を少なくとも８週間投与される。ある実施態様では、対象は、用量低減前に、１８０マイクログラムをＱＷの第一用量を、少なくとも８～１２週間投与される。
【0071】
ある実施態様では、対象が≧５００／mm３～＜７５０／mm３または≧４００／mm３～＜６５０／mm３または≧４００／mm３～＜８５０／mm３の絶対好中球数(ＡＮＣ)を有するならば、対象は第二処置期間を開始する。
【0072】
ある実施態様では、対象が＜５００／mm３のＡＮＣを有するならば、対象への投与対象のＡＮＣが＞１０００／mm３になるまで対象への投与は中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。他の実施態様では、対象が＜４００／mm３のＡＮＣを有するならば、対象への投与対象のＡＮＣが＞７５０／mm３になるまで対象への投与は中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。
【0073】
ある実施態様では、対象が＜５０,０００の血小板レベルを有するならば、対象は第二処置期間を開始するまたは対象が＜２５,０００の血小板レベルを有するならば、対象は処置を中断する。
【0074】
ある実施態様では、対象が総ビリルビン(ＴＢＩＬＩ)＞２.５×上限正常範囲(ＵＬＮ)および直接ビリルビン(ＤＢ)＞３×ＵＬＮを有するならば、対象への投与は、対象がＴＢＩＬＩ≦１.５×ＵＬＮを有するまで停止し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。
【0075】
ある実施態様では、対象がＴＢＩＬＩ＞３×ＵＬＮおよびＤＢ＞３×ＵＬＮを有するならば、ＴＢＩＬＩ≦１.５×ＵＬＮまで対象の投薬を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。
【0076】
ある実施態様では、対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／または国際標準比(ＩＮＲ)＜グレード２を有するならば、対象の投薬をＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮまで中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。ある実施態様では、対象が２回目のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)(またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ))≧２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、対象の投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。
【0077】
ある実施態様では、対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５～２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、対象の投与をＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮまで中断、次いで第二処置期間のための投与を再開する；または対象が２回目のＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５～２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、対象の投与をＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮまで中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。
【0078】
ある実施態様では、中断後の投与続行を、中断１週間、２週間、３週間または４週間後に再開する。
【0079】
ある実施態様では、対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、対象の投薬をＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮまで中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。ある実施態様では、対象が２回目のＡＮＣのＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、対象への投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する。
【0080】
ある実施態様では、対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧５×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ≧グレード２を有するならば、対象の処置を終了する。
【0081】
ある実施態様では、対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ≧グレード３を有するならば、対象の処置を終了する。
【0082】
ある実施態様では、対象が有害事象≧グレード３を経験したならば、事象が解消するかまたは≦グレード１まで対象の投与を中断し、第二処置期間のための投与を再開する。
【0083】
ある実施態様では、対象が≧グレード３の第二有害事象を経験したならば、対象の投与を中断し、次いで第三処置期間のための投与を再開する。
【0084】
ある実施態様では、対象が＜５０mL／分のクレアチニン・クリアランスレベルを有するならば、対象の処置を中止する。
【0085】
ある実施態様では、肝胆道異常に基づき、処置中断、低減および／または中止の基準を満たす対象は、次の１以上を含む臨床精密検査を受け得る。自己免疫性マーカー(抗核抗体[ＡＮＡ]、抗平滑筋抗体[例えば、抗ＳＭＡ]、抗ＬＣ１、抗ＳＬＡ肝腎ミクロソーム１型およびIII型抗体[例えば、抗ＬＫＭ１,３])；Ｃ３、Ｃ４およびＣＨ５０；急性ウイルス性肝炎；急性Ａ型肝炎およびＥ型肝炎の血清試験(ＩｇＭ)；ＨＣＶ、Ｅ型肝炎のＰＣＲ(便および血液)；例えば、ＰＣＲによりサイトメガロウイルス(ＣＭＶ)、エプスタイン・バーウイルス(ＥＢＶ)または単純ヘルペスウイルス１および２(ＨＳＶ)；肝臓のドプラＵＳでの胆汁うっ滞精密検査；既存肝疾患(ＨＢＶ以外)のレビュー；併用薬または生薬および肝毒性であることが知られる物質のレビュー、必要であれば、アルコールおよびアセトアミノフェンおよび薬物の濫用試験；ビリルビンレベルがベースラインより１.５倍を超えて高い対象については、ドプラを含む肝臓の超音波検査を実施しなければならない；臨床上実行可能であるならば、肝生検を実施しなければならない；経皮生検が禁忌であるならば、経頸静脈生検が検討され得る；ビリルビンがベースライン値に戻るまで、肝臓および生化学試験を毎週実施しなければならない(最小限ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、ＩＮＲ、アルカリホスファターゼおよびガンマ－ＧＴを含む)；ＨＢＶ ＤＮＡおよびＨＤＶ ＲＮＡを、Ｂｉｌｉ＜１.５×ＵＬＮまで毎週モニターしなければならない；５mlの血清＋５mlの血漿を、後のバイオマーカー分析の可能性のために採取しなければならない。
【0086】
ある実施態様では、何れかの処置期間でベースラインＧＧＴ、ＡＬＴ／ＡＳＴまたはアルカリホスファターゼの４倍増加または＞Ｂｉｌｉ １.５mg／dL、直接ビリルビン＞０.６(ジルベール症候群が存在するならば)の対象には、「肝保護」のためにウルソデオキシコール酸を処方してよい。
【0087】
ある実施態様では、対象は、Ｂ型肝炎処置用テノフォビルＤＦまたはエンテカビルも投与される。
【0088】
ある実施態様では、ステージ０～III疾患を有する対象であって、対象がベースラインで≦１１.４kPaを有し、投与中断、次いで低減、次いで中止は連続して次のとおり必要とされる：Ａｌｂ＞３.５ｇ／dLおよびＩＮＲ＜１.５および総ビリルビン＜３mg／dLの対象では、ＡＬＴ＞２０×ＵＬＮ(＞１０００IU／mL)で投与中断１およびＡＬＴ＜１０×ＵＬＮ(＜５００IU／mL)のとき次の低ラムダ用量で再開およびＡＬＴ ２０×ＵＬＮ(＞１０００IU／mL)で次の投与中断２、次いでＡＬＴ＜１０×ＵＬＮ(＜５００IU／mL)のとき次の低ラムダ用量で再開または８０mg用量でビリルビンが３.０mg／dL以上であるならば、中止する。
【0089】
ここで、次の略語が使用される：ＡＥ、有害事象；ＡＬＴ、アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＮＣ、絶対好中球数；ＡＳＴ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＣＴＣＡＥ、有害事象共通用語規準；ＤＢ、直接ビリルビン；ＤＩＬＩ、薬剤誘発性肝傷害；ＰＴ、プロトロンビン時間；ＳＡＥ、重度有害事象；ＴＢＩＬＩ、総ビリルビン；ＵＬＮ、正常域の上限。
【0090】
処置期間および処置エンドポイント
対象は、所定の期間、不特定の期間またはエンドポイントに達するまで、インターフェロンラムダ治療を受け得る。処置は、少なくとも２～３か月間毎日連続的に継続され得る。ある実施態様では、治療は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１５０日間または少なくとも１８０日間である。ある実施態様では、治療は、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１年間、少なくとも１５か月間、少なくとも１８か月間または少なくとも２年間継続される。ある実施態様では、治療は、少なくとも６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間または９６週間である。他の実施形態では、処置は、対象の残りの人生の間または有意義な治療上の利益を提供する十分に低いレベルでウイルスを維持することでは投与がもはや有効でなくなるまで、継続される。
対象は、所定の期間、不特定の期間またはエンドポイントに達するまで、インターフェロンラムダ治療を受け得る。処置は、少なくとも２～３か月間毎日連続的に継続され得る。ある実施態様では、治療は、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１５０日間または少なくとも１８０日間である。ある実施態様では、治療は、少なくとも６か月間、少なくとも７か月間、少なくとも８か月間、少なくとも９か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１１か月間、少なくとも１年間、少なくとも１５か月間、少なくとも１８か月間または少なくとも２年間継続される。ある実施態様では、治療は、少なくとも６週間、１２週間、１８週間、２４週間、３０週間、３６週間、４２週間、４８週間、６０週間、７２週間、８４週間または９６週間である。他の実施形態では、処置は、対象の残りの人生の間または有意義な治療上の利益を提供する十分に低いレベルでウイルスを維持することでは投与がもはや有効でなくなるまで、継続される。
【0091】
ここでの方法によって、一部ＨＤＶ対象は、検出不能なレベルまでウイルスを除去することにより、ここに記載する治療に応答する。ある実施態様では、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが検出レベル未満の対象について、ＨＤＶレベルが検出可能なレベルに戻らない限り、またはレベルに戻るまで処置を中断する。他の対象は、ウイルス負荷低減および症状改善を経験するが、検出不能なレベルまでウイルスを除去しないが、規定された期間(例えば、約１年、約２年、約３年またはそれ以上)または治療利益が提供される限り治療を継続する。
【0092】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療での処置は、８週間の治療後に測定した場合、対象において、少なくとも１.５log１０ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清のＨＤＶウイルス負荷の低減を生じる。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療での処置は、４８週間処置後に測定したとき、対象において、少なくとも２.０log１０ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清のＨＤＶウイルス負荷の低減を生じる。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療での処置は、４８週間の治療後に測定したとき、対象において、少なくとも２.５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清のＨＤＶウイルス負荷の低減を生じる。
【0093】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療での処置は、処置過程がまだ進行している間の一定期間(例えば、１か月、３か月、６か月、１年またはそれ以上)持続するＨＤＶウイルス負荷の持続的低減(例えば、少なくとも１.５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清、少なくとも２.０log１０ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL血清または少なくとも２.５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清への低減、またはＨＤＶ ＲＮＡの検出不能なレベルへの低下)をもたらす。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療での処置は、処置過程が終了した後の一定期間(例えば、１か月、３か月、６か月、１年またはそれより長い期間)持続するＨＤＶウイルス負荷の持続的な低減をもたらす。ある実施態様では、治療過程は、１,０００コピー／mL未満のＨＤＶ ＲＮＡレベル(例えば、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血漿ＨＤＶ ＲＮＡレベル)を生じる。ある実施態様では、ＨＤＶ ＲＮＡレベルは、少なくとも１か月、少なくとも３か月、少なくとも１年またはそれ以上の間、１,０００コピー／mL未満のままである。ある実施態様では、治療過程は、１００コピー／mL未満のＨＤＶ ＲＮＡレベル(例えば、血清ＨＤＶ ＲＮＡレベルまたは血漿ＨＤＶ ＲＮＡレベル)を生じる。「未満である」なる用語は、当初値より高くない当初測定値の決定後、一定期間、例えば、１か月(または他の特定の期間)、ウイルス負荷測定の当初測定値(例えば、１００コピー／mLまたは１００IU／mL)より低いままであることをいう。ある実施態様では、対象は、特定期間インターフェロンラムダ治療を受けない。ある実施態様では、対象は、特定期間あらゆる抗ＨＤＶ処置を受けない。
【0094】
ある実施態様では、本明細書に記載の治療は、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが３log１０ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL未満(１,０００コピー／mL未満)となるまで、または場合によりＨＤＶ ＲＮＡレベルが２log１０ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mL未満(１００コピー／mL)もしくは検出レベル未満となるまで、一定期間継続される。ある実施態様では、治療は、ウイルス負荷が許容可能な低いレベル(例えば、検出不能なレベル)に低下した後一定期間(例えば１～３か月以上)継続され得る。ある実施態様では、ＨＤＶウイルス負荷が検出不能なレベルに低下するまで、治療は継続される。
【0095】
ある実施態様では、本明細書に記載の方法に従って処置された対象は、処置過程の間に検出不能なレベルへのＨＤＶウイルス負荷の低減を示し、処置終了後少なくとも１２週間、検出不能なレベルのＨＤＶウイルス負荷の低減を維持する。ある実施態様では、ここに記載の方法に従って処置された対象は、処置過程の間に検出不能なレベルへのＨＤＶウイルス負荷の低減を示し、処置終了後少なくとも２４週間、検出できないレベルのＨＤＶウイルス負荷の低減を維持する。
【0096】
ある実施態様では、対象のＨＤＶ力価は、処置過程の間、ベースライン未満へ低下する前に、ベースラインから上昇する。いくつかの実施形態では、対象のＨＤＶレベルは、ベースラインの１５０％超、またはベースラインの２００％超に上昇する。ある実施態様において、力価上昇はベースラインの２５～５０％またはベースラインの２５～１００％またはベースラインの５０～２００％である。ある実施態様では、力価の上昇は、治療開始後２週間以内に起こる。ある実施態様では、対象の上昇したＨＤＶ力価は、治療開始の２週間以内または３週間以内にベースライン未満へ低下する。
【0097】
ある実施態様では、本明細書に記載の方法に従って処置された対象は、１つ以上の肝機能パラメータの改善を示す。ある実施態様では、肝機能の改善は、血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)、プロトロンビン、アルファ２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ(ＧＧＴ)などの１つ以上の血清マーカー(例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれを超えるマーカー)の改善である。ある実施態様では、本明細書に記載の方法に従って処置された対象は、肝線維症の改善(例えば、組織分析、一過性超音波エラストグラフィ(例えば、FibroScan)または磁気共鳴エラストグラフィによる生検によって評価される)を示す。ある実施態様では、処置は、治療開始前と比較して、対象の肝機能パラメータの１つ以上において、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも１００％または５～５０％または１０～８０％または５０～１００％改善またはそれを超える改善(例えば、血清マーカーの改善または肝線維症の改善)を生じる。ある実施態様では、処置は、ＨＤＶまたはＨＢＶに感染していない健康なコントロール対象のレベルまでの、１つ以上の肝機能パラメータの改善(例えば、血清マーカーの改善または肝線維症の改善)を生じる。ある実施態様では、対象は、血清ＡＬＴレベルの正常値上限内のレベルへの改善を示す。
【0098】
ある実施態様では、ここに記載の方法に従って処置された対象は、処置開始時のベースラインレベルと比較して、および／または対象のＨＤＶウイルス負荷を低減させるのに有効な処置を受けていない同様の感染対象と比較して、ＨＢＶウイルス負荷の低減を示す。ある実施態様では、処置は、ＨＢＶウイルス負荷の少なくとも１log１０低減を生じる。
【0099】
ある実施態様では、ここに記載の方法に従って処置された対象は、実施例１に記載される１つ以上のパラメータの改善を示す。ある実施態様では、本発明の方法に従って処置された対象は、ＨＤＶおよび／またはＨＢＶウイルス負荷の低減を示す。処置前に、対象のＨＤＶおよび／またはＨＢＶウイルス負荷を測定し、ベースラインウイルス負荷を決定する。一定の処置期間後(例えば、１２週間の処置後)、対象のウイルス負荷はベースラインと比較して低減する。ある実施態様では、一定の処置期間後(例えば、１２週間の処置後)、対象のウイルス負荷は、ベースラインと比較して、非常に低いレベルまでまたは検出できないレベルまでなどに、実質的に低減する。ある実施態様では、処置は、ＨＢＶウイルス負荷の少なくとも２log１０低減を生じる。ある実施態様では、ここに記載の方法に従って処置された対象は、ＨＢｓＡｇレベルの低減またはＨＢｓＡｇ抗原のクリアランスの改善を示す。処置前に、対象のＨＢｓＡｇレベルを測定し、ベースラインを決定する。ある処置期間後(例えば、１２週間の処置後)、対象のＨＢｓＡｇレベルはベースラインと比較して低減する。ある実施態様では、ここに記載の方法に従って処置された対象は、抗ＨＢｓ抗体の存在を示す。
【0100】
ある実施態様では、１８０μgのインターフェロンラムダで処置された対象集団で、応答率は高(＞４log１０)対低(≦４log１０)ベースラインウイルス負荷の対象で異なる。ある実施態様では、４８週目、高対低ベースラインウイルス負荷の対象のそれぞれ３８～４３％および３３～４０％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルに達した。他の実施態様では、７２週目、これら２群間の差異はより顕著となり、低ベースラインウイルス負荷の対象の５０～６０％がＢＬＱに達し、対して高ベースラインウイルス負荷の２５～２９％がこのエンドポイントを満たした。
【0101】
ある実施態様では、対象でＡＬＴレベル正常化をもたらす処置の可能性は約１１％～約１４％可能性は約１２.１％～約４２.４％である。他の実施態様では、対象のＨＤＶ ＲＮＡがＢＬＱとなる処置の可能性は１５.１％～約３９.４％である。他の実施態様では、約－１.１８log１０ ＨＤＶ ＲＮＡ～約－２.３５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡのウイルス負荷低減が４８週間の処置で観察される。ある実施態様では、投与中より最後の投与後、対象のＡＬＴ正常化および＞２log１０低減が達成される可能性が高く、ある場合には、最後の投与は、投与４週目～４８週目の間である。他の実施態様では、対象で、１８０mcg／週で投与したとき、処置の約３６～４５％の率で、投与２４週後でＡＬＴ正常化がもたらされる。ある実施態様では、対象が処置中第二用量に低減する可能性は、対象の約２６～３６％である；投与中断の率は約５～９％または処置中止は約２１～２６％の率である。
【0102】
ある実施態様では、１８０mcg／週用量が投与される対象のパーセントは、次の１以上を有する：用量低減(約３０～３６％)、中断(約７～９％)および処置中止(約２１～２４％)。他の実施態様では、１２０mcg／週用量が投与される対象のパーセントは、次の１以上を有する ：用量低減(約２６～３０％)、中断(約５～９％)および処置中止(約２４～２６％)。他の実施態様では、１８０マイクログラム／週の出発用量を受け、最後の投与後の高(＞４log１０)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３８～４３％対象は、４８週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した。他の実施態様では、１８０マイクログラム／週の出発用量を受け、最後の投与後の高(＞４log)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の２５～２９％は、処置後２４週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した。他の実施態様では、１８０マイクログラム／週の出発用量を受け、最後の投与後の低(≦４log１０)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３３～４０％は、４８週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した。他の実施態様では、１８０マイクログラム／週の出発用量を受け、最後の投与後の低(≦４log１０)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の５０～６０％は、処置後２４週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した。他の実施態様では、１８０マイクログラム／週の出発用量を受け、最後の投与後の高(＞４log１０)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の２５～２９％は、処置４８週および２４週後に検出不能なＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した。他の実施態様では、１８０マイクログラム／週の出発用量を受け、最後の投与後の低(≦４log１０)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３３～４０％は、処置４８週および２４週後に検出不能なＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した。
【0103】
他の実施態様では、最後の投与後、１２０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１６～２１％は、ＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した；１２０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の２１～２９％は、＞２log１０低減を達成した；１２０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１１～１４％は、ＡＬＴ正常化を達成した；１２０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の５～７％は、ＡＬＴ正常化＋＞２１０低減を達成した；の１項以上が該当した。他の実施態様では、最後の投与２４週間後、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１６～２１％は、ＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１１～１４％は、＞２log１０低減を達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の２６～３６％は、ＡＬＴ正常化を達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１１～１４％は、ＡＬＴ正常化＋＞２log１０低減を達成した；の１項以上が該当した。他の実施態様では、最後の投与後、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％は、ＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の５０～６４％は、＞２log１０低減を達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１４～１８％は、ＡＬＴ正常化を達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の４～１８％は、ＡＬＴ正常化＋＞２log１０低減を達成したが該当した。他の実施態様では、最後の投与２４週間後、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％は、ＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％は、＞２log１０低減を達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％は、ＡＬＴ正常化を達成した；１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の２９～３６％は、ＡＬＴ正常化＋＞２１０低減を達成した；の１項以上が該当した。
【0104】
抗ウイルス共治療
ある実施態様では、本発明によりインターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ、ＨＢＶ感染の処置に使用される化合物および他の医薬などの１以上の他の抗ウイルス剤でも処置され得る。
ある実施態様では、本発明によりインターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、ヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログ、ＨＢＶ感染の処置に使用される化合物および他の医薬などの１以上の他の抗ウイルス剤でも処置され得る。
【0105】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、ＨＢＶの処置に使用される抗ウイルス剤で処置される。インターフェロン以外に現在承認されている抗ＨＢＶ薬は、逆転写酵素を阻害し、ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログである。これらの医薬は、ＨＢＶに対して有効であるが、ＨＤＶが複製に必要とするＨＢｓＡｇを除去しないため、ＨＤＶに対して有効ではない。現在承認されている抗ＨＢＶヌクレオシド／ヌクレオチドアナログは、ラミブジン(Epivir-HBV(登録商標)、Zeffix(登録商標)またはHeptodin(登録商標))、アデフォビルジピボキシル(Hepsera(登録商標))、エンテカビル(Baraclude(登録商標))、テルビブジン(Tyzeka(登録商標)またはSebivo(登録商標))、クレブジン(Korea/Asia)、テノフォビル(Viread(登録商標)またはVemlidy(登録商標))を含む。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、ラミブジン、アデフォビル、テルビブジン、エンテカビル、テノフォビルまたはクレブジンのような、しかし、これらに限定されないヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログも投与される。ある実施態様では、対象は、インターフェロンラムダ治療開始前にヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ治療を受ける。ある実施態様では、ヌクレオシドまたはヌクレオチドアナログ治療はインターフェロンラムダ治療開始時またはインターフェロンラムダ治療の経過中に開始される。
【0106】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、ロナファルニブで処置される。ＨＤＶの処置のためのロナファルニブ治療は、引用により本明細書に包含させるＵＳ２０１７／００４２８６２に開示される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、５０～２００mg／日、例えば、５０mg／日、７５mg／日、１００mg／日、１５０mg／日または２００mg／日の総１日用量でロナファルニブ治療も受ける。ロナファルニブ治療は、１日１回(ＱＤ)または１日２回(ＢＩＤ)投与され得る。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、２５mg ＢＩＤ、５０mg ＢＩＤ、７５mg ＢＩＤ、１００mg ＢＩＤ、５０mg ＱＤ、７５mg ＱＤまたは１００mg ＱＤの用量のロナファルニブ治療も受ける。ある実施態様では、ロナファルニブ治療はインターフェロンラムダ治療開始時またはインターフェロンラムダ治療の経過中に開始される。
【0107】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、ロナファルニブおよびＣＹＰ３Ａ阻害剤共治療、例えばリトナビルまたはコビシスタットで処置される。ある実施態様では、ＣＹＰ３Ａ阻害剤はリトナビルである。ロナファルニブおよびリトナビル共治療は、引用により本明細書に包含させるＷＯ２０１５／１６８６４８およびＷＯ２０１７／０７９００９に開示される。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、１日あたり５０～２００mgのロナファルニブ(例えば、５０mg／日、７５mg／日、１００mg／日、１５０mg／日または２００mg／日のロナファルニブ)および１日あたり１００～２００mgのリトナビル(例えば、１００mg／日、１５０mg／日または２００mg／日のリトナビル)の総１日用量でロナファルニブ－リトナビル共治療も受ける。ロナファルニブ－リトナビル共治療は、１日１回(ＱＤ)または１日２回(ＢＩＤ)投与され得る。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療を投与されている対象は、２５mg ＢＩＤ、５０mg ＢＩＤ、７５mg ＢＩＤ、１００mg ＢＩＤ、５０mg ＱＤ、７５mg ＱＤまたは１００mg ＱＤの用量のロナファルニブおよび５０mg ＢＩＤまたは１００mg ＢＩＤの用量のリトナビルも投与される。ある実施態様では、ロナファルニブ－リトナビル共治療はインターフェロンラムダ治療開始時またはインターフェロンラムダ治療の経過中に開始される。
【0108】
インターフェロンラムダ治療を受けているＨＤＶ感染対象に有益な効果を有し、投与され得る他の治療化合物は、チアゾリド；プロテアーゼ阻害剤；ポリメラーゼ阻害剤；ヘリカーゼ阻害剤；クラスＣ ＣｐＧトール様受容体７および／または９アンタゴニスト；両親媒性ヘリックス破壊因子またはＮＳ４Ｂ阻害剤；スタチンまたは他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；免疫調節剤；抗炎症剤；第二プレニル化阻害剤；シクロフィリン阻害剤；およびアルファ－グルコシダーゼ阻害剤を含む。
【0109】
種々の実施態様では、インターフェロンラムダは、標準ヌクレオシドＨＢＶ薬およびＵＳ２０１７／００４２８６２に記載の有望な新規抗ＨＤＶ治療、例えば、ロナファルニブ治療を、所望により最適な治療有効性のためにリトナビルなどの効力強化剤と組み合わせて、投与する。他の抗ＨＢＶまたはＨＤＶ医薬と組み合わせて投与されるとき、医師は、本発明により、８０～１８０mcgの一般範囲の任意の１日用量で、例えば、１８０mcg／日、１２０mcg／日または８０mcg／日の出発用量で、インターフェロンラムダの投与を開始し得る。パキスタンの一部対象は、おそらく、ビリルビン輸送に影響する遺伝子の遺伝的変異によりここに記載するインターフェロンラムダ治療で望まない副作用(高ビリルビンレベル)を示しており、医師は、まず他の処置レジメンを実施することを採用し、何れにしてもこのような対象は、このような副作用の出現について、それらを排除するために投薬を中断または低減することを確実にするために、緻密な監視を行う。
【0110】
製剤および投与
インターフェロンラムダは、あらゆる治療に適切な経路による投与のために製剤され得る。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、静脈内または皮下投与による投与のために製剤される。全身および局所投与経路を含む、薬物送達に適する他の経路を使用し得る。
インターフェロンラムダは、あらゆる治療に適切な経路による投与のために製剤され得る。ある実施態様では、インターフェロンラムダは、静脈内または皮下投与による投与のために製剤される。全身および局所投与経路を含む、薬物送達に適する他の経路を使用し得る。
【0111】
ある実施態様では、インターフェロンラムダは皮下投与(例えば、皮下注射)により投与される。注射部位は、大腿、腹部、上腕領域または上殿部領域への注射を含むが、これらに限定されない。
【0112】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ(例えば、ペグ化インターフェロンラムダ)は、インターフェロンラムダおよび防腐剤、界面活性剤(例えば、ポリソルベートまたはポロクサマー)または着色剤(例えば、薬学的に許容される色素、無機色素および天然着色剤)などの１以上の添加物を含む、医薬製剤として製剤される。多様な薬学的に許容される添加物が当分野で知られる。薬学的に許容される添加物は、例えば、A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.を含む、多様な刊行物に多数記載されており、この各々は引用により本明細書に包含させる。
【0113】
ある実施態様では、インターフェロンラムダは、所望により、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの慣用の添加物と共に、植物油または他の類似油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの水性または非水性溶媒にインターフェロンラムダを溶解、懸濁または乳化することにより、注射用製剤に製剤され得る。注射または静脈内投与のための単位投与形態は、無菌水、生理食塩水または他の薬学的に許容される担体中に溶液として組成物を含み得る。インターフェロンラムダの単位用量形態のための活性医薬成分の適切な量は、ここに提供される。
【0114】
ある実施態様では、インターフェロンラムダ(例えば、インターフェロンラムダ１ａなどのインターフェロンラムダ１)またはそのアナログは、引用により本明細書に包含させる、米国特許６,９２７,０４０、７,０３８,０３２、７,１３５,１７０、７,１５７,５５９および８,９８０,２４５、ＵＳ２００９／０３２６２０４、ＵＳ２０１０／０２２２２６６、ＵＳ２０１１／０１７２１７０またはＵＳ２０１２／００３６５９０の特許公報の１つに記載されるとおり製剤および／または投与および／または修飾される。
【実施例】
【0115】
III. 実施例
次の実施例は、本願発明を例示するために提供されるものであって、限定するものではない。
次の実施例は、本願発明を例示するために提供されるものであって、限定するものではない。
【0116】
実施例１. ペグ化インターフェロンラムダでＨＤＶ対象を処置するための臨床治験プロトコール
この実施例は、慢性ＨＤＶ感染を有する対象におけるペグ化インターフェロンラムダ単剤療法の安全性、忍容性および薬力学を評価するためのフェーズ２臨床治験プロトコールを記載する。
この実施例は、慢性ＨＤＶ感染を有する対象におけるペグ化インターフェロンラムダ単剤療法の安全性、忍容性および薬力学を評価するためのフェーズ２臨床治験プロトコールを記載する。
【表1】
【0117】
全４８週処置期間をとおして、総治験薬物用量の少なくとも８０％を受け、１日目(ベースライン)および処置終了時(４８週目)治験来院時にＨＤＶウイルス負荷データが利用可能である対象コホートからの少なくとも１対象は、プロトコールに記載する１以上のエンドポイントで改善を示す。ある実施態様では、対象は、ベースラインと比較して、処置終了時ＨＤＶウイルス負荷の低減を示す。ある実施態様では、対象は、ベースラインと比較して、処置終了時ＨＢＶウイルス負荷の低減を示す。ある実施態様では、インターフェロンラムダ治療は、ＨＤＶウイルスを、処置終了１２週間後測定して検出不能なレベルのような実質的低減を示す。ある実施態様では、対象は、ベースラインと比較して、処置終了時ＨＢｓＡｇレベルの低減を示す。ある実施態様では、対象は、ＨＢｓＡｇ抗原除去の改善を示す。ある実施態様では、対象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルの低減を示す。ある実施態様では、処置開始前正常上限(ＵＬＮ)を超える血清ＡＬＴを有する対象は、ＵＬＮ内であるレベルまでの血清ＡＬＴレベルの改善を示す。
【0118】
実施例２. ＨＤＶ処置のためのペグ化インターフェロンラムダ単剤療法
この実施例は、実施例１に記載するプロトコールに従い実施したフェーズ２ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ(ＬＩＭＴ)臨床治験の２４週目までの中間データを記載する。
この実施例は、実施例１に記載するプロトコールに従い実施したフェーズ２ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ(ＬＩＭＴ)臨床治験の２４週目までの中間データを記載する。
【0119】
バックグラウンド：世界中で１５００～２０００万人がデルタ型肝炎(ＨＤＶ)とＢ型肝炎(ＨＢＶ)ウイルスに同時感染している。インターフェロン(ＩＦＮ)またはペグ化(ＰＥＧ)ＩＦＮ－アルファは、慢性ＨＤＶを有する対象で試験されている。対象の最大２５％がＨＤＶ ＰＣＲ陰性になり得るが、大部分が治療中止後再発し、忍容性プロファイルは満足できるものではない。ＰＥＧ ＩＦＮラムダ－１ａ(「Lambda」)はIII型ＩＦＮである。Lambdaのより少ない受容体分布により、LambdaがＨＤＶ応答を誘発するが、ＩＦＮ－アルファより副作用が少ないとの仮説が立てられた。ＬＩＭＴ ＨＤＶは、硬化を含む、慢性ＨＤＶ感染を有する対象におけるLambdaの初めての治験である。
【0120】
慢性ＨＤＶを有する対象における４８週間毎週皮下注射により投与されるLambda１２０μgまたは１８０μgの無作為化オープンラベル治験。主な編入基準は、ｑＰＣＲにより陽性ＨＤＶ ＲＮＡ、ＡＬＴ上昇＜１０×ＵＬＮ、代償性肝疾患および血小板≧９０,０００細胞／μLであった。ＨＤＶ ＲＮＡ(Robogene 2.0、ＬＬＯＱ １４IU／mL)、ＡＬＴ、ビリルビンおよび他のパラメータは各来院時に評価した。テノフォビルまたはエンテカビルをベースライン(ＢＬ)で開始し、治験終了まで継続した。プライマリーエンドポイントはＨＤＶウイルス負荷のベースラインからの変化であった。
【0121】
計３３対象が登録された。Lambda(１２０μgまたは１８０μg)の皮下注射を、慢性ＨＤＶを有する対象に４８週間毎週間投与した。１６対象をLambda１８０μg／週に無作為化し、１７対象を１２０μg／週に無作為化した。対象のベースラインの中央特徴値を下表２に示す。パキスタンのカラチ地区での肝臓関連ＳＡＥ頻度増加のため(７／１５[４６.７％]対象で観察)、カラチ地区で１８０mcg／週に無作為化した６対象は全員１２０mcg／週に低減した(最初の投与前)。投与レジメンのこの変化の結果として、ここに提示する有効性および安全性評価について、対象を無作為化処置群ではなく、出発Lambda用量により分類する：１４／３３対象がLambda１８０mcg(「１８０用量」)および１９／３３対象がLambda１２０mcg(「１２０用量」)。
１ ＡＬＴ正常範囲＝１０～３５Ｕ／ml(女性)；１０～５０Ｕ／ml(男性)
２ ビリルビン正常範囲＝０～１.２mg／dL
【表2】
１ ＡＬＴ正常範囲＝１０～３５Ｕ／ml(女性)；１０～５０Ｕ／ml(男性)
２ ビリルビン正常範囲＝０～１.２mg／dL
【0122】
中間解析時点で、全対象は、少なくとも治療が４週目に達しており、一部対象は、治療が８週目、１２週目または２４週目に達していた。図１は、インターフェロンラムダで処置した対象がＨＤＶ ＲＮＡの迅速な低減を示したことを示す。下表３に示すとおり、治療２４週目に達していた対象について、５０％がＨＤＶ ＲＮＡの≧２.０低減を達成した。対象の４０％はＨＤＶ ＰＣＲ陰性であった。軽度乃至中程度頭痛、発熱、疲労および筋肉痛が最も一般的に報告されたＡＥであった。プロトコールによる用量低減(１２％)、中断(１２％)および処置中止(１５％)は、主に肝臓ＡＥ(ＡＬＴフレアおよび／または高ビリルビン血症)によるものであった。ＡＬＴフレアおよび肝機能異常は、一般にＨＤＶウイルス負荷低減と相関した。臨床的代償不全の例は観察されなかった。
【表3】
【0123】
この中間解析は、毎週Lambda － １２０μgまたは１８０μg － がＨＤＶに対する抗ウイルス活性を有し、一部対象は、治療８週目で既にＰＣＲ陰性となることを示す。Lambdaは、処置２４週目で古典的ＰＥＧ－アルファと同等の抗ＨＤＶ活性を示す。さらに、Lambda治療は、大部分の対象で忍容性が良好であった。
【0124】
実施例３. ＨＤＶ処置のためのペグ化インターフェロンラムダ単剤療法
この実施例は、実施例１および実施例２に記載するフェーズ２ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ(ＬＩＭＴ)臨床治験の４８週目の処置終了時データを記載する。方法および対象のベースライン特性は、上の実施例２および表２に記載するとおりである。
この実施例は、実施例１および実施例２に記載するフェーズ２ペグ化インターフェロンラムダ－１ａ(ＬＩＭＴ)臨床治験の４８週目の処置終了時データを記載する。方法および対象のベースライン特性は、上の実施例２および表２に記載するとおりである。
【0125】
３３対象中２３対象が４８週目(処置終了)に達し、１０対象が処置を中止した。図２に示すとおり、インターフェロンラムダで処置した対象がＨＤＶ ＲＮＡの迅速な低減を示した。３３対象中、２０(６０.６％)が、４８週目でＨＤＶ ＲＮＡの≧２log１０低減またはＨＤＶ ＲＮＡ定量限界未満または検出限界未満(ＢＬＱ／ＢＬＤ)として定義される応答者であった。ＢＬＱについて、定量限界は１４IU／mLであった。ＢＬＤについて、検出限界は８IU／mLであった。ＨＤＶ ＲＮＡデータを下表４にも示す。インターフェロンラムダの抗ＨＤＶ活性は、ペグ化インターフェロン－アルファの古典的データと同等である。
＊ＢＬＱ＝定量限界(１４IU／mL)未満；ＢＬＤ＝検出限界(８IU／mL)未満
【表4】
＊ＢＬＱ＝定量限界(１４IU／mL)未満；ＢＬＤ＝検出限界(８IU／mL)未満
【0126】
図３に示すとおり、１８０mcg Lambda用量で処置された対象は、プロトコールによる用量低減にかかわらず、１２０mcg Lambda用量で処置された対象より応答率が高いことが示された。１８０mcg インターフェロンラムダで処置された対象について、４８週目で－２.３５log１０ ＨＤＶ ＲＮＡの平均低減があり、それに対して、１２０mcg インターフェロンラムダで処置された対象について－１.１８log１０ ＨＤＶ ＲＮＡであった。１８０mcg処置群でＨＤＶ ＲＮＡの≧２log１０低減を示す対象数は多く(６対象、３７.５％)、ＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＤ／ＢＬＱ(５対象、３１.２％)を有した。まとめると、インターフェロンラムダ処置は忍容性が良好であり、ペグ化インターフェロンアルファと同等な抗ＨＤＶ活性を示す。
【0127】
実施例４. ＬＩＭＴ ＨＤＶ治験からの治験終了時結果：慢性デルタ肝炎ウイルス感染を有する対象におけるペグ化インターフェロンラムダ単剤療法での２４週間後処置の３６％持続可能ウイルス学的応答
バックグラウンド：デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染は、ヒトウイルス性肝炎の最も攻撃的な形態に至る。承認された治療はない。ＨＤＶ感染の世界有病率は１５００～２０００万である。ＰＥＧ ＩＦＮ－ラムダ－１ａ(Lambda)は、＞３０００ ＨＢＶおよびＨＣＶ対象において良好な忍容性プロファイルを先に示しており、ＰＥＧ ＩＦＮ－アルファ(アルファ)と比較して、血球減少症、インフルエンザ様症状および精神症状が少ない。この治験、ＬＩＭＴは、ＨＤＶを有する対象におけるインターフェロンラムダ単剤療法(」Lambda」)の安全性および有効性を評価するために設計された。
バックグラウンド：デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染は、ヒトウイルス性肝炎の最も攻撃的な形態に至る。承認された治療はない。ＨＤＶ感染の世界有病率は１５００～２０００万である。ＰＥＧ ＩＦＮ－ラムダ－１ａ(Lambda)は、＞３０００ ＨＢＶおよびＨＣＶ対象において良好な忍容性プロファイルを先に示しており、ＰＥＧ ＩＦＮ－アルファ(アルファ)と比較して、血球減少症、インフルエンザ様症状および精神症状が少ない。この治験、ＬＩＭＴは、ＨＤＶを有する対象におけるインターフェロンラムダ単剤療法(」Lambda」)の安全性および有効性を評価するために設計された。
【0128】
これは、慢性ＨＤＶを有する対象における４８週間Lambda１２０μgまたは１８０μgを毎週ＳＣ注射、続いて２４週間後処置の無作為化、オープンラベル治験であった。
【0129】
選択基準は、ｑＰＣＲにより陽性ＨＤＶ ＲＮＡ(Robogene(登録商標) 2.0、ＢＬＱ １４IU／mL)、ＡＬＴ＜１０×ＵＬＮおよび代償性肝疾患であった。テノフォビルまたはエンテカビルをベースライン(ＢＬ)で開始した。
【0130】
この治験において、３３対象をLambda１８０μg(Ｎ＝１４)または１２０μg(Ｎ＝１９)に無作為化した。ＢＬ平均値：ＨＤＶ ＲＮＡ ４.１log１０IU／mL(ＳＤ±１.４)；ＡＬＴ １０６IU／Ｌ(３５－３６４)およびビリルビン０.５mg／dL(０.２－１.２)。下表５参照。
＊低ベースラインウイルス負荷＝ＨＤＶ ＲＮＡ≦４log１０IU／mL
＊＊その出発用量の
＊＊＊治験を完了し、投与を中断しなかった全対象
【表5】
＊低ベースラインウイルス負荷＝ＨＤＶ ＲＮＡ≦４log１０IU／mL
＊＊その出発用量の
＊＊＊治験を完了し、投与を中断しなかった全対象
【0131】
４８週目、Lambda１８０mcg群の対象の３６％～４５％が、ＬＬＯＱ(ＢＬＱ)未満のＨＤＶ ＲＮＡレベルを有した。ＨＤＶ ＲＮＡレベルＢＬＱのこれら対象の割合は、ベースラインで高対低ウイルス負荷で同等であった(それぞれ３８％[３／８]および３３％[２／６])(表５)。
【0132】
投与後２４週目で、ＢＬＱはLambda１８０mcg群(３６～４５％)でＥＯＴ時と同等なままであり、ベースラインで高対低ウイルス負荷の中でＥＯＴ時の結果と全体的に同等であった(それぞれ２５％[２／８]および５０％[３／６]))(表５)。
【0133】
Lambda１８０mcg／週処置後、対象の２９～３６％(４／１４総対象、４／１１完了対象)が、４８週目および投与後２４週目でＨＤＶ ＲＮＡが検出不能であると報告され(表８)、Lambdaのウイルス応答の持続性をさらに示した。
【0134】
Lambda１８０μg(１４中５、３６％)の持続可能ウイルス応答(ＤＶＲ＝処置２４週間後のＢＬＱ)のＩＴＴ率は、アルファ１８０μg(０％)での検出不能性についての歴史的率に対して良好であった(Wedemeyer, 2019)。低ＢＬウイルス負荷(ＶＬ)対象(≦４log１０)の５０％ＤＶＲがLambda１８０mcg ＱＷで示された。
【0135】
一般的処置中ＡＥは、軽度乃至中程度インフルエンザ様症状およびアミノ基転移酵素レベル上昇を含んだ。アルファで先に処置された対象は、Lambdaでの副作用が顕著に少ないことが示された。黄疸例およびビリルビン上昇の発生の増加がパキスタンコホートで示された。代償不全の症状を示す対象はおらず、すべて用量低減または投与中断に良好に応答した。ＡＬＴおよびビリルビン動力学のDILIsym(登録商標)モデリングは、観察されたビリルビン上昇のトランスポーターベースの機構を示す。
【0136】
Lambda１８０μgは、アルファ１８０mcgの古典的データと比較して、良好な忍容性を伴う良好な抗ウイルス活性を有した。持続可能ＢＬＱウイルス応答がLambda１８０mcgで処置２４週間後に観察された。
【0137】
図４は、Lambda１８０および１２０mcg ＱＷ両方での処置２４週間後(７２週)の持続可能ウイルス学的応答(ＤＶＲ)を示す。持続可能ウイルス応答(ＤＶＲ)は、ＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱの処置２４週間後応答として定義された。ＨＤＶ ＲＮＡの２log１０低減は、生存の改善をもたらし得るＨＤＶウイルス負荷の臨床的に意義ある低減と考えることができる(Farci et al 2004)。ＰＥＧ ＩＦＮアルファは、４８週目患者の２３％がＨＤＶ ＲＮＡが検出不能であり、処置２４週間後患者の０％が検出不能であったことを示した。
【0138】
驚くべきことに、ここで示されたのは、Lambdaでの処置がアルファで得られる約２５％応答より良好である、約３６～４５％持続可能応答率の改善をすることである。図９および表６は、４８週間処置後にＢＬＱを達成したLambdaで処置した対象の３６～４５％が、処置２４週間後ＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱを維持することをさらに示す。
【0139】
Lambda１８０mcg／週群の対象で、５０～６４％が４８週目にＨＤＶ ＲＮＡのベースラインからの＞２log１０低減を示した。最終投与後２４週目、３６～４５％が臨床的に意義があるＨＤＶ ＲＮＡのベースラインからの＞２log１０低減を示した(図９および表６)。
【0140】
Lambda１２０mcg／週で処置した対象で、ＥＯＴおよび最終投与後２４週目の応答率は、１８０mcg／週群でみられる応答率より低かった。しかしながら、ＥＯＴでの応答率は、休薬フォローアップで同様に維持された。７２週目、１２０mcg／週群の対象の１６～２１％(３／１９)が、ＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱを示し、１１～１４％(２／１９)がＨＤＶ ＲＮＡのベースラインからの＞２log１０低減を示した(図９および表６)。
【0141】
４８週目、Lambda１８０mcg／週および１２０mcg／週用量で処置した対象のそれぞれ１４～１８％および１１～１４％が、ＡＬＴ正常化を示した。最終投与後２４週目、これらの数値はそれぞれ３６～４５％および２６～３６％に改善した。
【0142】
プロトコールによる用量低減(対象の２６～３６％)、中断(対象の３～１５％)および処置中止(２１～２６％対象)の大部分で、大部分は肝胆道臨床検査値異常(ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴおよび／またはビリルビン増加)であった。治験薬物処置を中止した８(２４.２％)対象中、５例(６２.５％)がパキスタン、カラチ地区であり、薬理ゲノミクスおよび／または環境因子が寄与する可能性がある。臨床的代償不全の例は観察されなかった。１８０mcg／週用量が投与される対象の括弧内に示すパーセントが次の１以上を示す ：用量低減(約１２～３５％)、中断(約７～１５％)および処置中止(約１５～２１％)。
【0143】
１２０mcg／週用量が投与される対象の括弧内に示すパーセントが、次の１以上を示す ：用量低減(約１２～３５％)、中断(約７～１５％)および処置中止(約１５～２１％)。
【0144】
図１０および表６は、対象が処置２４週間後ＡＬＴ正常化および≧２log１０低減の複合性エンドポイントを達成したことを示し、これもまた臨床的に意味がある。さらに、複合性エンドポイントを達成する対象の割合は、処置が停止された後でさえ増加し、LambdaでのＨＤＶ処置の利益の驚くべき発見を示す。ＡＬＴ正常化とベースラインからの≧２log１０のウイルス負荷低減またはＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱとして定義されるＨＤＶ ＲＮＡ応答を合わせるとき、Lambda１８０mcg／週群において、対象の１４～１８％が４８週目および対象の２９～３６％が７２週目に複合性応答を達成した。Lambda１２０mcg／週群について、４８週目および７２週目の複合性応答率はそれぞれ５～７％および１１～１４％であった。一部対象において、ベースライン測定からのＡＬＴフレアが生じ(例えば、一過性増加)、ここで、フレアはベースライン、処置終了測定または正常上限の１以上からの４×である。この治験において、対象の約２４～３２％がベースライン測定からのＡＬＴフレアを有した。処置終了から測定して、対象の１２～１６％がフレアであった。ベースラインまたは４８週目処置終了測定から測定して、フレアを経験した全対象中、４４～９２％対象がフレア後ＡＬＴ正常化を経験した。ある実施態様では、一過性ＡＬＴ増加は、先のレベルまたはベースラインを約３００～１１００％を超える。
出発用量。パキスタン、カラチ地区で肝臓関連ＳＡＥ頻度増加のため(７／１５[４６.７％]対象で観察)、カラチ地区で１８０mcg／週に無作為化した６対象は全員１２０mcg／週に低減した(可能であれば最初の投与前)。投与レジメンのこの変化の結果として、この速報版報告に示される有効性および安全性評価について、対象を無作為化処置群ではなく、出発Lambda用量により分類する：１４／３３対象がLambda１８０mcgおよび１９／３３対象がLambda１２０mcg。
＊出発用量
＊＊治験の全対象
＊＊＊治験を完了し、投与中止しなかった全対象
【表6】
出発用量。パキスタン、カラチ地区で肝臓関連ＳＡＥ頻度増加のため(７／１５[４６.７％]対象で観察)、カラチ地区で１８０mcg／週に無作為化した６対象は全員１２０mcg／週に低減した(可能であれば最初の投与前)。投与レジメンのこの変化の結果として、この速報版報告に示される有効性および安全性評価について、対象を無作為化処置群ではなく、出発Lambda用量により分類する：１４／３３対象がLambda１８０mcgおよび１９／３３対象がLambda１２０mcg。
＊出発用量
＊＊治験の全対象
＊＊＊治験を完了し、投与中止しなかった全対象
【0145】
Lambda１８０μg処置群において、応答率は、高(＞４log１０)対低(≦４log１０)ベースラインウイルス負荷間で異なった。４８週目、高対低ベースラインウイルス負荷の対象のそれぞれ３８～４３％および３３～４０％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルに達した。７２週目、これら２群間の差異はより顕著となり、低ベースラインウイルス負荷の対象の５０～６０％がＢＬＱに達し、これに対して高ベースラインウイルス負荷の２５～２９％がこのエンドポイントを満たす(表６)。
【0146】
４８週目、高対低ベースラインウイルス負荷の対象のそれぞれ２５～２９％および３３～４０％が、ＨＤＶ ＲＮＡレベルが検出不能に達した。７２週目、これら２群間の差異は４８週目測定に一致し、低ベースラインウイルス負荷の対象の３３～４０％がＢＬＱに達し、これに対して高ベースラインウイルス負荷の２５～２９％がこのエンドポイントを満たす(表６)。
【0147】
処置後この応答の維持は、対象の免疫応答がウイルス複製の制御を獲得したことを示し得る。驚くべきことに、処置２４週間後Lambda１８０mcg ＱＷの２９％のＨＤＶ ＲＮＡが検出不能な患者の高いパーセンテージが、先のＨＤＶ治験で報告されたペグ化インターフェロンアルファ－２ａと同等であることが観察された(Ｍｙｒ２０３治験で０％)。
【0148】
図５は、LambdaでのＡＬＴ正常化を示す。アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)正常化は、肝臓健康状態の改善の徴候である。ＡＬＴ正常化は、Lambda１８０mcg ＱＷおよびLambda１２０mcg ＱＷ処置対象で、処置終了時それぞれ１４％および１１％で観察された。ＡＬＴ正常化は、処置２４週間後(７２週)まで増加し続けた。
【0149】
図４および６および表７および８は、Lambda１８０mcg ＱＷが処置中の用量低減(１８０mcgから１２０mcgまたは１２０mcgから８０mcg)にもかかわらず、Lambda１２０mcg ＱＷ用量と比較して、大きなＨＤＶ ＲＮＡ低減をもたらすことを示す。
＊出発用量。パキスタン、カラチ地区で肝臓関連ＳＡＥ頻度増加のため(７／１５対象で観察)、カラチ地区で１８０mcg／週に無作為化した６対象は全員１２０mcg／週に低減した(可能であれば最初の投与前)。投与レジメンのこの変化の結果として、この筆頭報告に示される有効性および安全性評価について、対象を無作為化処置群ではなく、出発Lambda用量により分類する：１４／３３対象がLambda１８０mcgおよび１９／３３対象がLambda１２０mcg。
＊＊治験の全対象
＊＊＊治験を完了し、投与中止しなかった全対象
【表7】
＊出発用量。パキスタン、カラチ地区で肝臓関連ＳＡＥ頻度増加のため(７／１５対象で観察)、カラチ地区で１８０mcg／週に無作為化した６対象は全員１２０mcg／週に低減した(可能であれば最初の投与前)。投与レジメンのこの変化の結果として、この筆頭報告に示される有効性および安全性評価について、対象を無作為化処置群ではなく、出発Lambda用量により分類する：１４／３３対象がLambda１８０mcgおよび１９／３３対象がLambda１２０mcg。
＊＊治験の全対象
＊＊＊治験を完了し、投与中止しなかった全対象
【0150】
図７は、Lambda処置が一部対象でＨＢｓＡｇの＞１log１０低減を示す結果をもたらすことを示す。ＨＢｓＡｇレベルは、一部対象で処置後も低減し続ける。低いＨＢｓＡｇレベルは、ＨＢｅＡｇ喪失およびＨＢＶ感染力を反映し得る。
【0151】
図８は、処置４８週目の応答者のＨＤＶ ＲＮＡを示す。応答者は、４８週目ＨＤＶ ＲＮＡ低減≧２Log１０または定量限界未満(ＢＬＱ)として定義される。
【0152】
表８は、治験中の対象の性質を示す。例えば、１９対象は１２０mcg用量から、１４対象は１８０mcg用量から開始した。しかしながら、１４対象は、７２週間の治験をとおして１２０mcg用量のままであり、１１対象は１８０mcg用量である。ここで、一部データを、登録され、開始された対象数(主要な解析対象集団)(表８で「Ｎ」として示す)で計算し、一部データは、表８の「治験滞在集団」(プロトコールによる)数を参照して計算する。
＊出発用量(表記の通り)
【表8】
＊出発用量(表記の通り)
【0153】
表９は、この治験におけるLambda処置で、インフルエンザ様症状および精神症状は圧倒的にグレード１であることを示す。血球減少症および血小板減少症(血小板減少症はなかった)は、古典的ペグ化インターフェロンアルファ使用と比較して、はるかに低い頻度であった。本治験においてLambdaでインフルエンザ様症状および精神症状は軽度で、低頻度であり、血小板減少症はなかった。用量低減または処置中止により正常化したビリルビンおよびＡＬＴレベル上昇があった。
ａ インフルエンザ様症状：発熱、咳嗽、咽頭炎、鼻水／鼻づまり、筋肉痛／関節痛、頭痛、無力症状、嘔吐、下痢
ｂ 精神症状：うつ病、易怒性、不眠症
ｃ １８事象中１１は、パキスタン地区の４対象が経験した
ｄ 用量低減または処置中止により検査値正常化
【表9】
ａ インフルエンザ様症状：発熱、咳嗽、咽頭炎、鼻水／鼻づまり、筋肉痛／関節痛、頭痛、無力症状、嘔吐、下痢
ｂ 精神症状：うつ病、易怒性、不眠症
ｃ １８事象中１１は、パキスタン地区の４対象が経験した
ｄ 用量低減または処置中止により検査値正常化
【表10】
【0154】
表１０は、この治験で、アルファでの先の治験と比較して、Lambdaで軽度のインフルエンザ様症状および精神症状があったことを示す。血小板減少症事象はなく、造血因子使用はなく、上昇したビリルビンおよびＡＬＴレベルは用量低減または処置中止により正常化した。１７６名のＨＢＶ感染対象(ＬＩＲＡ－Ｂ)のフェーズ２治験におけるLambda対アルファの直接対決試験において、臨床上注目すべき事象(体質的症状、神経性事象、インフルエンザ様症状、筋骨格症状および精神事象)の全体的頻度は、Lambda１８０μg群(５０.０％)よりアルファ群(７２.３％)で高かった。
【0155】
臨床検査値異常は、Lambdaおよびアルファの既知安全性プロファイルに一致し、アルファ群と比較して、Lambda１８０μg群でＡＬＴ、ＡＳＴおよびビリルビン(グレード１～４およびグレード３／４)の頻度が増加した；そして、Lambda１８０μg群と比較してアルファ群で血球減少症、特に白血球減少症、好中球減少症および血小板減少症(グレード１～４)の頻度が増加した。アルファなどの他のインターフェロンと比較したとき、Lambdaで観察されるインフルエンザ様症状および精神症状は軽度かつ低頻度であった。血小板減少症の事象は報告されず、造血因子は使用されなかった。ビリルビン、ＡＬＴおよび／またはＡＳＴレベル上昇の事象について、全ての出現は用量低減または処置中止後正常化した。
【0156】
Lambda１８０mcg／週群対象において報告された有害事象は、Lambda１２０mcg／週群と比較して、体質(疲労、無力症状)および神経症状(めまい、頭痛)ＡＥについては重度であったが、検査値異常(ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴまたはＩＮＲ増加；ＤＩＬＩ；血中アルブミン減少；異常ＬＦＴ)の重症度は低かった。表１１および１２参照。
略語：ＡＥ＝有害事象；ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＤＩＬＩ＝薬剤誘発性肝傷害；ＧＧＴ＝ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ；ＩＮＲ＝国際標準比；ＬＦＴ＝肝機能試験。
略語：ＡＥ＝有害事象；ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＤＩＬＩ＝薬剤誘発性肝傷害；ＧＧＴ＝ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ；ＩＮＲ＝国際標準比；ＬＦＴ＝肝機能試験。
【表11】
略語：ＡＥ＝有害事象；ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＤＩＬＩ＝薬剤誘発性肝傷害；ＧＧＴ＝ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ；ＩＮＲ＝国際標準比；ＬＦＴ＝肝機能試験。
【表12】
略語：ＡＥ＝有害事象；ＡＬＴ＝アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＳＴ＝アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；ＤＩＬＩ＝薬剤誘発性肝傷害；ＧＧＴ＝ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ；ＩＮＲ＝国際標準比；ＬＦＴ＝肝機能試験。
【0157】
本治験では、パキスタンコホートで高ビリルビン血症の発生率が高かった。例えば、次のパラメータが他のコホートと異なった。高ビリルビン血症はパキスタンの４／１５(２７％)対非パキスタンコホートの２／１８(１１％)；パキスタン対象の３／１５(２０％)で黄疸観察対非パキスタン対象の０／１８(０％)；非パキスタンコホートにおける発生率／重症度は、ＨＢＶにおける先のLambdaおよびアルファデータに一致する。すなわち、ビリルビンが上昇した対象は、代償不全の徴候または症状を示さず、ビリルビンレベルは用量低減／中断に応答し、対象はビリルビン上昇中も肝臓機能(ＰＴ)正常であった。
【0158】
まとめると、４８週に達した２４対象で：１２０μg群(Ｎ＝１４)は平均ＨＤＶ ＲＮＡ低減＝１.５log１０を有した；１４中６の≧２log１０低減(４２.９％)；１８０μg群(Ｎ＝１０)は平均ＨＤＶ ＲＮＡ低減＝２.４log１０を有した；そして１０中６の≧２log１０低減(６０.０％)。Lambdaは全体的に忍容性が良好であり、臨床的黄疸およびビリルビン上昇の発生率増加がパキスタンコホートで観察された。これにより、パキスタン地区で治験完了率(１５中９、６０％)は予測より低くなったが、ビリルビンが上昇した対象で代償不全の症状を示した者はなかった。すべて、用量低減または投与中断に好適に応答した。
【0159】
Lambda１８０mcg／週用量は、処置中の投与中断もしくは低減または投与中止にも関わらず、Lambda１２０mcg／週用量より大きな有効性をもたらした。１８０mcg／週用量の対象の約３５～４５％が１２０mg用量に低減した。１８０mcg／週用量の対象の約７～９％が、２回用量を低減した。
【0160】
４８週間のLambda１８０mcg／週処置後、対象の３６～４５％は、ＨＤＶ ＲＮＡレベルＢＬＱ(２９～３６％検出不能)に達し、５０％はＨＤＶ ＲＮＡのベースラインからの＞２log１０低減を示した。
【0161】
投与２４週後(例えば、最終または最後の投与の後)、このウイルス応答は維持され、対象の３６～４５％はLambda１８０mcg／週処置でＨＤＶ ＲＮＡレベルＢＬＱ(２９％検出不能)を示した。
【0162】
比較して、慢性ＨＢＶ／ＨＤＶ共感染を有する対象におけるMyrcludex BとＰＥＧ－ＩＦＮαの組み合わせの有効性についてＨＤＶ ＲＮＡを測定するための同じRoboGeneアッセイ(Kit 2.0)を使用する最近の治験で、４８週目で検出不能なＨＤＶ ＲＮＡの対象は１３％(２／１５)であり、投与２４週後(７２週間)０％であることが報告された。(Wedemeyer et al, 2019), ILC 2019;GS-13
【0163】
Lambda１８０mcg／週群対象において、３６～４５％が投与２４週後にＡＬＴ正常化が報告され、ＨＢＶおよびＨＣＶを有する対象におけるLambdaで実施した先の知見で観察された傾向であり、処置中一過性ＡＬＴ増加をもたらし、続いて、処置後正常化をもたらす、Lambdaの宿主エフェクター細胞に対する免疫調節作用と関連すると推定される。さらに、１８０mcg／週用量で、対象の２９～３６％がＡＬＴ正常化およびＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱまたはベースラインからの＞２log１０の低減いずれかの複合応答基準を満たした。
【0164】
４８週目、３３対象中７対象が、４８週間期間中ＨＤＶ ＲＮＡレベルの先の測定から１log１０を超える増加でリバウンドした。リバウンドした７対象で、４８週終了時ＢＬＱを満たすことが判明した者はいなかった。リバウンドした対象の２１％は応答者ではなかった。リバウンドした対象の２９％は１８０mcg用量で開始した。
【0165】
LambdaＰＫは、健常対象およびＨＣＶを有する患者におけるLambdaの単回および複数回ＳＣ投与後に特徴づけされている(表１２)。最高濃度までの中央時間(Ｔmax)は、８.００～２５.１時間の範囲であった(範囲、１～１２０時間)。Lambda１８０μg単回投与後、幾何平均最高観察濃度(Ｃmax)(変動係数[％ＣＶ])値は１.０６(１０２)～２.４１(１７７)ng／mLの範囲であった。複数回投与後、幾何平均Ｃmax(％ＣＶ)は１.５４(８６.０)ng／mLであり、中程度の蓄積が示された。健常対象およびＨＣＶを有する患者へのLambda１８０μgの単回ＳＣ投与後の０時から無限時まで外挿した濃度－時間曲線下面積(ＡＵＣinf)(％ＣＶ)は、１１６.９(７３.１)～２２１(５９)ng×時間／mLの範囲であった。一般に、暴露値(濃度－時間曲線下面積[ＡＵＣ]およびＣmax)は、８０～２４０μg用量範囲でほぼ用量比例的であった。平均(標準偏差[ＳＤ])消失半減期(Ｔ1/2)は５０.４３(２０.４７)～７４.０(４２.７)時間の範囲であった。
【表13】
【0166】
集団ＰＫモデリングは、標準対比成長に一致して、体重がクリアランスに影響することを示した；しかしながら、体重はクリアランスに有意に影響するものの、全体的対象間変動と比較すると影響は小さく、故に、体重ベースの投与を正当化しない。予備的結果は、腎臓機能障害が暴露を増加させることを示している；ＣmaxおよびＡＵＣは、正常腎臓機能を有する対象と比較して、軽度機能障害を有する対象でそれぞれ約１３％および２０％大きく、中程度腎機能不全群、重度腎機能不全群および末期腎疾患(ＥＳＲＤ)群にわたり、約２倍大きかった。予備的臨床的結果は、単回１８０μg用量投与後、LambdaはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４の軽度阻害剤であり、かつＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ２Ｄ６の中程度の阻害剤であることを示唆する。
【0167】
本明細書で引用される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が引用により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているのと同様に引用により本明細書に組み込まれ、そして、刊行物と共に引用される方法および／または材料を開示および説明するために、引用により本明細書に組み込まれる。
【0168】
本発明はある態様、実施態様および所望により存在する特徴により具体的に開示されるが、当業者であれば、そのような態様、実施態様および所望により存在する特徴の改変、改良および変形が当業者によって行われることができ、そのような改変、改良および変形は、本開示の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
【0169】
本発明は、本明細書に広く一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内である、より狭い種および亜属のグループもそれぞれ、本発明の一部を形成する。また、本発明の特徴または態様がマーカッシュグループによって記載されているならば、当業者は、本発明はまた、マーカッシュグループの何れかの個別の構成要素または構成要素の下位グループによって記載されていると認識する。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. ヒト対象のデルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置する方法であって、対象にＨＤＶウイルス負荷の持続的低減に到達するかまたは検出不能なレベルまでのＨＤＶ ＲＮＡの低減の１以上を達成するまで治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを皮下投与することを含む、方法。
２. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが少なくとも１２週間または２４週間または３６週間または４８週間または５４週間または１２週間～９６週間投与される、項１に記載の方法。
３. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１８０マイクログラム週１回(ＱＷ)または９０マイクログラム週２回；または８０マイクログラム週２回または１８０マイクログラム各週の用量で投与される、項１に記載の方法。
４. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０マイクログラムの用量でＱＷ投与されるまたは６０マイクログラム週２回または７０マイクログラム週２回または１２０マイクログラム各週の用量で投与される、項１に記載の方法。
５. 方法が(ｉ)第一処置期間において１６０～１８０マイクログラムペグ化インターフェロンラムダ－１ａ／週、次いで第二処置期間において１５０～７０マイクログラム／週；または(ii)第一処置期間において１８０マイクログラム／週、次いで第二処置期間において１７０～１２０マイクログラム／週を投与することを含み、ここで、(ｉ)および(ii)の各々の用量が週あたり１回を超える投与回数に分けられてよい、項１に記載の方法。
６. 対象が第一処置期間終了時に≧５００／mm ３ ～＜７５０／mm ３ または≧４００／mm ３ ～＜６５０／mm ３ または≧４００／mm ３ ～＜８５０／mm ３ の絶対好中球数(ＡＮＣ)を有するならば、対象は第二処置期間のためのペグ化インターフェロンラムダ－１ａが投与される、項１に記載の方法。
７. 対象が＜５００／mm ３ のＡＮＣを有するならば、対象への投与をＡＮＣが＞１０００／mm ３ となるまで停止し、次いで第二処置期間のための投与を再開するかまたは対象が＜４００／mm ３ のＡＮＣを有するならば、対象への投与をＡＮＣが＞７５０／mm ３ となるまで投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する、項５に記載の方法。
８. 対象が＜５０,０００の血小板レベルを有するならば、対象は第二処置期間のためのペグ化インターフェロンラムダ－１ａが投与され、または対象が＜２５,０００の血小板レベルを有するならば、対象は処置を中止される、項５に記載の方法。
９. 対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５～２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、ＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮとなるまで対象への投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開するか、または対象が２回目のＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５～２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、ＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮとなるまで対象への投与を投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する、項５に記載の方法。
１０. 対象が有害事象≧グレード３を経験したならば、対象の投薬を事象が解消するかまたは≦グレード１となるまで対象への投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する、項５に記載の方法。
１１. 対象が≧グレード３の２回目の有害事象を経験したならば、対象の投与を中断し、次いで有害事象が解消するかまたは１グレード改善したのち、第三処置期間のための投与を再開する、項１０に記載の方法。
１２. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間において１２０マイクログラム／週、次いで第二処置期間において８０マイクログラム／週；または第一処置期間について１８０～１２０マイクログラム／週、次いで第二処置期間にについて１２０～８０マイクログラム／週で投与することを含み、ここで、各々の用量が週あたり１回を超える投与回数に分けられてよい、項１に記載の方法。
１３. 第一処置期間が第二処置期間より長いか、第二処置期間が第一処置期間より長いか、または第一処置期間および第二処置期間が同じ長さの期間である、項５または１２に記載の方法。
１４. 第一処置期間が少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間である、項５または１２に記載の方法。
１５. 第一処置期間が８～１２週間の期間である、項５に記載の方法。
１６. 方法が第三処置期間において８０マイクログラム～１２０マイクログラム／週でペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与することをさらに含む、項５に記載の方法。
１７. 方法がペグ化インターフェロンラムダ－１ａを、第一処置期間において１８０マイクログラムの第一用量、第二処置期間において１７０～１２０マイクログラム／週の第二用量、そして第三処置期間において１２０～８０マイクログラム／週の第三用量で投与することを含む、項１に記載の方法。
１８. 第一処置期間が１～１２週間、２～１８週間、４～８週間、１～４週間または６～１２週間の期間である、項１７に記載の方法。
１９. 処置が対象におけるＨＤＶウイルス負荷の少なくとも２.０log ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清の低減をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２０. 処置が検出限界未満であるＨＤＶウイルス負荷をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２１. 処置開始前、対象が正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、処置過程が、対象における血清ＡＬＴレベルを、ＵＬＮ以内のレベルまで改善する、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２２. 方法が対象にヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを投与することをさらに含む、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２３. ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログがラミブジン、アデフォビル、テルビブジン、エンテカビルまたはテノフォビルである、項２２に記載の方法。
２４. 対象が硬変を伴うか、または伴わない代償性肝疾患を有する、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２５. 対象が硬変を伴う代償性肝疾患を有する、項２４に記載の方法。
２６. 処置前、対象が最大約１０ ４ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mLの血清または血漿ベースラインウイルス負荷を有する、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２７. 持続可能なウイルス応答(ＤＶＲ)が投与後に対象でみられる、項１、３または４に記載の方法。
２８. ＤＶＲが約１６～約４５％または約３６～約４５％である、項２７に記載の方法。
２９. ＤＶＲが対象において処置後約１週～約２４週に観察される、項２７に記載の方法。
３０. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａの投与が、インターフェロンアルファでの処置と比較して軽度および／または低頻度のインフルエンザ様症状および精神症状をもたらす、項１に記載の方法。
３１. 対象で上昇したビリルビンレベルおよび／またはＡＬＴレベル上昇が用量低減により正常化する、項５または１２に記載の方法。
３２. 対象でＡＬＴレベルが正常化する処置の可能性が約１１％～約１４％である、項３１に記載の方法。
３３. 処置が対象における≧２Log １０ のＨＤＶ ＲＮＡ低減をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
３４. 処置が対象におけるＨＢｓＡｇの＞１log １０ 低減をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
３５. 対象のＨＢｓＡｇレベルが処置後低減し続ける、項３４に記載の方法。
３６. －１.６３～－２.３５log １０ ＨＤＶ ＲＮＡの平均低減が４８週間処置により対象で観察される、項３に記載の方法。
３７. デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置する方法であって、少なくとも４週間約８０～約２４０μgのペグ化インターフェロンラムダ－１ａ／週を投与することを含み、最後の投与後１日～２４週間、対象が持続可能なウイルス応答(ＤＶＲ)を示す、方法。
３８. ＤＶＲがＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱ；ＨＤＶ ＲＮＡにおける２log １０ 以上の低減；ウイルス負荷におけるＨＤＶ ２log １０ 以上の低減；ＡＬＴ正常化；ＡＬＴ正常化に加えて＞２log １０ 低減または臨床的に有意なウイルス負荷低減の処置後応答の１個以上を含む、項３７に記載の方法。
３９. ウイルス負荷低減が－１.０９～－２.０８または～１.６３log １０ ～－２.３log １０ である、項３８に記載の方法。
４０. 対象でＨＤＶ ＲＮＡの２log １０ 以上の低減をもたらす処置の可能性が約１２.１％～約４２.４％である、項３８に記載の方法。
４１. 対象でＢＬＱであるＨＤＶ ＲＮＡをもたらす処置の可能性が１５.１％～約３９.４％である、項３８に記載の方法。
４２. 約－１.１８log １０ ＨＤＶ ＲＮＡ～約－２.３５log １０ ＨＤＶ ＲＮＡのウイルス負荷低減が４８週間の処置で観察される、項３８に記載の方法。
４３. 対象で投与中より最後の投与後ＡＬＴ正常化および＞２log １０ 低減の可能性が上がる、項３８に記載の方法。
４４. 最後の投与が投与４週目～４８週目の間である、項４３に記載の方法。
４５. 対象で、１８０mcg／週で投与したとき、処置の約３６～４５％の可能性で、投与２４週後でＡＬＴ正常化がもたらされる、項１に記載の方法。
４６. 一過性ＡＬＴ増加が処置中生じ、続いて処置後正常化する、項４５に記載の方法。
４７. 一過性ＡＬＴ増加が先のレベルまたはベースラインを約３００～１１００％を超える、項４６に記載の方法。
４８. 処置中第二用量に低減する可能性が対象の約２６～３６％である；投与中断の可能性が約５～９％または処置中止が約２１～２６％の可能性である、項１に記載の方法。
４９. 低減、中断および中止が主に肝臓有害事象によるものである、項４８に記載の方法。
５０. １８０mcg／週用量が投与される対象のパーセントが次の１以上を有する：用量低減(約３０～３６％)、処置中断(約７～９％)および処置中止(約２１～２４％)、項４８に記載の方法。
５１. １２０mcg／週用量が投与される対象のパーセントが次の１以上を有する：用量低減(約２６～３０％)、処置中断(約５～９％)および処置中止(約２４～２６％)、項４８に記載の方法。
５２. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に高(＞４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３８～４３％が４８週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５３. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に高(＞４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の２５～２９％が処置後２４週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５４. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に低(≦４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３３～４０％が４８週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５５. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後の低(≦４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の５０～６０％が処置後２４週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５６. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に高(＞４log)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の２５～２９％が処置４８週および２４週後に検出不能なＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５７. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に低(≦４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３３～４０％が処置４８週および２４週後に検出不能なＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５８. １２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１６～２１％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の２１～２９％が＞２log １０ 低減を達成した、１２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１１～１４％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の５～７％がＡＬＴ正常化＋≧２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後に得られた、項１に記載の方法。
５９. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１６～２１％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１１～１４％が＞２log １０ 低減を達成した、１８０マイクログラム／週の最初の用量を用よされた対象の２６～３６％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１１～１４％がＡＬＴ正常化＋≧２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後２４週間得られた、項１に記載の方法。
６０. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の３６～４５％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の５０～６４％が≧２log １０ 低減を達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１４～１８％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１４～１８％がＡＬＴ正常化を達成した＋≧２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後に得られた、項１に記載の方法。
６１. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の３６～４５％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％が＞２log １０ 低減を達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１８０マイクログラム／週の出発用量を投与された対象の２９～３６％がＡＬＴ正常化＋＞２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後２４週間得られた、項１に記載の方法。
６２. 対象がベースラインChild-Turcotte-Pughスコア５～６(クラスＡ)、１～２、１～３、２～４、３～４、２～５、３～５または２～６を有する、項１に記載の方法。
６３. 対象が肝生検、肝機能試験、超音波検査、肝静脈圧較差(ＨＶＰＧ)測定、ＡＬＴレベル、その他血液検査またはアルブミンレベルの１以上により肝炎を有すると診断されている、項１に記載の方法。
６４. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルが処置前２４週間以内、処置開始時、２４か月以内、２４か月～１か月または処置前１２か月～１日以内に測定されている、項６３に記載の方法。
６５. 対象のＨＤＶ力価が処置過程中ベースライン未満へ低下する前に、ベースラインから上昇し、ここで、対象のＨＤＶレベルがベースラインの１０％超、２５％超、５０％超、７５％超、１００％超、１５０％超または２００％超またはベースラインの約２５～５０％またはベースラインの２５～１００％またはベースラインの５０～２００％上昇する、項１に記載の方法。
６６. 対象のＨＤＶ力価上昇が治療開始後２週間以内に起こる、項６５に記載の方法。
６７. 対象の上昇したＨＤＶ力価が治療開始の２週間以内または３週間以内にベースライン未満へ低下する、項６６に記載の方法。
６８. 対象が１以上の肝臓機能パラメータの改善を示し、ここで、肝機能改善が１以上の血清マーカーの改善である、項６９に記載の方法。
７０. １以上の肝臓機能パラメータが血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)、プロトロンビン、アルファ２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビンまたはガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ(ＧＧＴ)の１以上を含む、項６８に記載の方法。
７１. 対象が処置後または処置中肝線維症の改善を示す、項１に記載の方法。
７２. 肝線維症が組織分析、一過性超音波エラストグラフィまたは磁気共鳴エラストグラフィでの生検の１以上により評価される、項７１に記載の方法。
７３. 肝線維症の改善が少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、５～４０％、１０～５０、５０～１００％改善である、項７１に記載の方法。
７４. 改善が機能的パラメータにより測定され、ここで、機能的パラメータがベースラインと比較して血清マーカーの改善または肝線維症の改善の１個以上である、項７１に記載の方法。
７５. ベースラインが処置開始時、処置過程中の他の時点または健常対象との比較の１個以上である、項７４に記載の方法。
７６. 対象がベースラインから測定して処置中ＨＤＶ ＲＮＡレベルのlog １０ を超える増加があるならば、対象は１週間、２週間、３週間または対象のＨＤＶウイルス負荷がベースラインレベルまで安定化されるまで処置を中断する、項１に記載の方法。
７７. 処置後、対象の約２４～３２％がベースライン時の測定からのＡＬＴフレアを有する可能性を有するか、または処置終了時の測定から１２～１６％の可能性を有する、項１に記載の方法。
７８. フレアがベースライン値、処置終了値または正常上限の≧４×である一過性増加である、項７７に記載の方法。
７９. ４４～９２％の対象がフレア後ＡＬＴ正常化を経験し、ここで、フレアがベースライン時または処置終了時に測定される、項７７に記載の方法。
８０. 処置開始前、対象は正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、処置過程が、対象における血清ＡＬＴレベルを、ＵＬＮ以内であるレベルまで改善する、項１に記載の方法。
８１. 生検が処置前６か月以内、処置前１８か月以内または処置前１日～２４か月以内に実施される、項６３に記載の方法。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. ヒト対象のデルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置する方法であって、対象にＨＤＶウイルス負荷の持続的低減に到達するかまたは検出不能なレベルまでのＨＤＶ ＲＮＡの低減の１以上を達成するまで治療有効量のペグ化インターフェロンラムダ－１ａを皮下投与することを含む、方法。
２. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが少なくとも１２週間または２４週間または３６週間または４８週間または５４週間または１２週間～９６週間投与される、項１に記載の方法。
３. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１８０マイクログラム週１回(ＱＷ)または９０マイクログラム週２回；または８０マイクログラム週２回または１８０マイクログラム各週の用量で投与される、項１に記載の方法。
４. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａが１２０マイクログラムの用量でＱＷ投与されるまたは６０マイクログラム週２回または７０マイクログラム週２回または１２０マイクログラム各週の用量で投与される、項１に記載の方法。
５. 方法が(ｉ)第一処置期間において１６０～１８０マイクログラムペグ化インターフェロンラムダ－１ａ／週、次いで第二処置期間において１５０～７０マイクログラム／週；または(ii)第一処置期間において１８０マイクログラム／週、次いで第二処置期間において１７０～１２０マイクログラム／週を投与することを含み、ここで、(ｉ)および(ii)の各々の用量が週あたり１回を超える投与回数に分けられてよい、項１に記載の方法。
６. 対象が第一処置期間終了時に≧５００／mm ３ ～＜７５０／mm ３ または≧４００／mm ３ ～＜６５０／mm ３ または≧４００／mm ３ ～＜８５０／mm ３ の絶対好中球数(ＡＮＣ)を有するならば、対象は第二処置期間のためのペグ化インターフェロンラムダ－１ａが投与される、項１に記載の方法。
７. 対象が＜５００／mm ３ のＡＮＣを有するならば、対象への投与をＡＮＣが＞１０００／mm ３ となるまで停止し、次いで第二処置期間のための投与を再開するかまたは対象が＜４００／mm ３ のＡＮＣを有するならば、対象への投与をＡＮＣが＞７５０／mm ３ となるまで投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する、項５に記載の方法。
８. 対象が＜５０,０００の血小板レベルを有するならば、対象は第二処置期間のためのペグ化インターフェロンラムダ－１ａが投与され、または対象が＜２５,０００の血小板レベルを有するならば、対象は処置を中止される、項５に記載の方法。
９. 対象がＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５～２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、ＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮとなるまで対象への投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開するか、または対象が２回目のＡＬＴ(またはＡＳＴ)≧１５～２０×ＵＬＮおよびＴＢＩＬＩおよび／またはＩＮＲ＜グレード２を有するならば、ＡＬＴ／ＡＳＴ＜１０ＸＵＬＮとなるまで対象への投与を投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する、項５に記載の方法。
１０. 対象が有害事象≧グレード３を経験したならば、対象の投薬を事象が解消するかまたは≦グレード１となるまで対象への投与を中断し、次いで第二処置期間のための投与を再開する、項５に記載の方法。
１１. 対象が≧グレード３の２回目の有害事象を経験したならば、対象の投与を中断し、次いで有害事象が解消するかまたは１グレード改善したのち、第三処置期間のための投与を再開する、項１０に記載の方法。
１２. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａを第一処置期間において１２０マイクログラム／週、次いで第二処置期間において８０マイクログラム／週；または第一処置期間について１８０～１２０マイクログラム／週、次いで第二処置期間にについて１２０～８０マイクログラム／週で投与することを含み、ここで、各々の用量が週あたり１回を超える投与回数に分けられてよい、項１に記載の方法。
１３. 第一処置期間が第二処置期間より長いか、第二処置期間が第一処置期間より長いか、または第一処置期間および第二処置期間が同じ長さの期間である、項５または１２に記載の方法。
１４. 第一処置期間が少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間である、項５または１２に記載の方法。
１５. 第一処置期間が８～１２週間の期間である、項５に記載の方法。
１６. 方法が第三処置期間において８０マイクログラム～１２０マイクログラム／週でペグ化インターフェロンラムダ－１ａを投与することをさらに含む、項５に記載の方法。
１７. 方法がペグ化インターフェロンラムダ－１ａを、第一処置期間において１８０マイクログラムの第一用量、第二処置期間において１７０～１２０マイクログラム／週の第二用量、そして第三処置期間において１２０～８０マイクログラム／週の第三用量で投与することを含む、項１に記載の方法。
１８. 第一処置期間が１～１２週間、２～１８週間、４～８週間、１～４週間または６～１２週間の期間である、項１７に記載の方法。
１９. 処置が対象におけるＨＤＶウイルス負荷の少なくとも２.０log ＨＤＶ ＲＮＡIU／mL血清の低減をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２０. 処置が検出限界未満であるＨＤＶウイルス負荷をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２１. 処置開始前、対象が正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、処置過程が、対象における血清ＡＬＴレベルを、ＵＬＮ以内のレベルまで改善する、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２２. 方法が対象にヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログを投与することをさらに含む、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２３. ヌクレオシドアナログまたはヌクレオチドアナログがラミブジン、アデフォビル、テルビブジン、エンテカビルまたはテノフォビルである、項２２に記載の方法。
２４. 対象が硬変を伴うか、または伴わない代償性肝疾患を有する、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２５. 対象が硬変を伴う代償性肝疾患を有する、項２４に記載の方法。
２６. 処置前、対象が最大約１０ ４ ＨＤＶ ＲＮＡコピー／mLの血清または血漿ベースラインウイルス負荷を有する、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
２７. 持続可能なウイルス応答(ＤＶＲ)が投与後に対象でみられる、項１、３または４に記載の方法。
２８. ＤＶＲが約１６～約４５％または約３６～約４５％である、項２７に記載の方法。
２９. ＤＶＲが対象において処置後約１週～約２４週に観察される、項２７に記載の方法。
３０. ペグ化インターフェロンラムダ－１ａの投与が、インターフェロンアルファでの処置と比較して軽度および／または低頻度のインフルエンザ様症状および精神症状をもたらす、項１に記載の方法。
３１. 対象で上昇したビリルビンレベルおよび／またはＡＬＴレベル上昇が用量低減により正常化する、項５または１２に記載の方法。
３２. 対象でＡＬＴレベルが正常化する処置の可能性が約１１％～約１４％である、項３１に記載の方法。
３３. 処置が対象における≧２Log １０ のＨＤＶ ＲＮＡ低減をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
３４. 処置が対象におけるＨＢｓＡｇの＞１log １０ 低減をもたらす、項１～１２の何れか一項に記載の方法。
３５. 対象のＨＢｓＡｇレベルが処置後低減し続ける、項３４に記載の方法。
３６. －１.６３～－２.３５log １０ ＨＤＶ ＲＮＡの平均低減が４８週間処置により対象で観察される、項３に記載の方法。
３７. デルタ肝炎ウイルス(ＨＤＶ)感染を処置する方法であって、少なくとも４週間約８０～約２４０μgのペグ化インターフェロンラムダ－１ａ／週を投与することを含み、最後の投与後１日～２４週間、対象が持続可能なウイルス応答(ＤＶＲ)を示す、方法。
３８. ＤＶＲがＨＤＶ ＲＮＡ ＢＬＱ；ＨＤＶ ＲＮＡにおける２log １０ 以上の低減；ウイルス負荷におけるＨＤＶ ２log １０ 以上の低減；ＡＬＴ正常化；ＡＬＴ正常化に加えて＞２log １０ 低減または臨床的に有意なウイルス負荷低減の処置後応答の１個以上を含む、項３７に記載の方法。
３９. ウイルス負荷低減が－１.０９～－２.０８または～１.６３log １０ ～－２.３log １０ である、項３８に記載の方法。
４０. 対象でＨＤＶ ＲＮＡの２log １０ 以上の低減をもたらす処置の可能性が約１２.１％～約４２.４％である、項３８に記載の方法。
４１. 対象でＢＬＱであるＨＤＶ ＲＮＡをもたらす処置の可能性が１５.１％～約３９.４％である、項３８に記載の方法。
４２. 約－１.１８log １０ ＨＤＶ ＲＮＡ～約－２.３５log １０ ＨＤＶ ＲＮＡのウイルス負荷低減が４８週間の処置で観察される、項３８に記載の方法。
４３. 対象で投与中より最後の投与後ＡＬＴ正常化および＞２log １０ 低減の可能性が上がる、項３８に記載の方法。
４４. 最後の投与が投与４週目～４８週目の間である、項４３に記載の方法。
４５. 対象で、１８０mcg／週で投与したとき、処置の約３６～４５％の可能性で、投与２４週後でＡＬＴ正常化がもたらされる、項１に記載の方法。
４６. 一過性ＡＬＴ増加が処置中生じ、続いて処置後正常化する、項４５に記載の方法。
４７. 一過性ＡＬＴ増加が先のレベルまたはベースラインを約３００～１１００％を超える、項４６に記載の方法。
４８. 処置中第二用量に低減する可能性が対象の約２６～３６％である；投与中断の可能性が約５～９％または処置中止が約２１～２６％の可能性である、項１に記載の方法。
４９. 低減、中断および中止が主に肝臓有害事象によるものである、項４８に記載の方法。
５０. １８０mcg／週用量が投与される対象のパーセントが次の１以上を有する：用量低減(約３０～３６％)、処置中断(約７～９％)および処置中止(約２１～２４％)、項４８に記載の方法。
５１. １２０mcg／週用量が投与される対象のパーセントが次の１以上を有する：用量低減(約２６～３０％)、処置中断(約５～９％)および処置中止(約２４～２６％)、項４８に記載の方法。
５２. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に高(＞４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３８～４３％が４８週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５３. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に高(＞４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の２５～２９％が処置後２４週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５４. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に低(≦４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３３～４０％が４８週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５５. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後の低(≦４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の５０～６０％が処置後２４週目にＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５６. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に高(＞４log)ベースラインウイルス負荷を有していた対象の２５～２９％が処置４８週および２４週後に検出不能なＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５７. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与され、最後の投与後に低(≦４log １０ )ベースラインウイルス負荷を有していた対象の３３～４０％が処置４８週および２４週後に検出不能なＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、項１に記載の方法。
５８. １２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１６～２１％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の２１～２９％が＞２log １０ 低減を達成した、１２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１１～１４％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１２０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の５～７％がＡＬＴ正常化＋≧２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後に得られた、項１に記載の方法。
５９. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１６～２１％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１１～１４％が＞２log １０ 低減を達成した、１８０マイクログラム／週の最初の用量を用よされた対象の２６～３６％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１１～１４％がＡＬＴ正常化＋≧２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後２４週間得られた、項１に記載の方法。
６０. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の３６～４５％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の５０～６４％が≧２log １０ 低減を達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の１４～１８％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の１４～１８％がＡＬＴ正常化を達成した＋≧２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後に得られた、項１に記載の方法。
６１. １８０マイクログラム／週の最初の用量を投与された対象の３６～４５％がＢＬＱのＨＤＶ ＲＮＡレベルを達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％が＞２log １０ 低減を達成した、１８０マイクログラム／週の出発用量を受けた対象の３６～４５％がＡＬＴ正常化を達成したおよび１８０マイクログラム／週の出発用量を投与された対象の２９～３６％がＡＬＴ正常化＋＞２log １０ 低減を達成したという成果の１項以上が最後の投与後２４週間得られた、項１に記載の方法。
６２. 対象がベースラインChild-Turcotte-Pughスコア５～６(クラスＡ)、１～２、１～３、２～４、３～４、２～５、３～５または２～６を有する、項１に記載の方法。
６３. 対象が肝生検、肝機能試験、超音波検査、肝静脈圧較差(ＨＶＰＧ)測定、ＡＬＴレベル、その他血液検査またはアルブミンレベルの１以上により肝炎を有すると診断されている、項１に記載の方法。
６４. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルが処置前２４週間以内、処置開始時、２４か月以内、２４か月～１か月または処置前１２か月～１日以内に測定されている、項６３に記載の方法。
６５. 対象のＨＤＶ力価が処置過程中ベースライン未満へ低下する前に、ベースラインから上昇し、ここで、対象のＨＤＶレベルがベースラインの１０％超、２５％超、５０％超、７５％超、１００％超、１５０％超または２００％超またはベースラインの約２５～５０％またはベースラインの２５～１００％またはベースラインの５０～２００％上昇する、項１に記載の方法。
６６. 対象のＨＤＶ力価上昇が治療開始後２週間以内に起こる、項６５に記載の方法。
６７. 対象の上昇したＨＤＶ力価が治療開始の２週間以内または３週間以内にベースライン未満へ低下する、項６６に記載の方法。
６８. 対象が１以上の肝臓機能パラメータの改善を示し、ここで、肝機能改善が１以上の血清マーカーの改善である、項６９に記載の方法。
７０. １以上の肝臓機能パラメータが血清アルブミン、ビリルビン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(ＡＳＴ)、プロトロンビン、アルファ２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビンまたはガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ(ＧＧＴ)の１以上を含む、項６８に記載の方法。
７１. 対象が処置後または処置中肝線維症の改善を示す、項１に記載の方法。
７２. 肝線維症が組織分析、一過性超音波エラストグラフィまたは磁気共鳴エラストグラフィでの生検の１以上により評価される、項７１に記載の方法。
７３. 肝線維症の改善が少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、５～４０％、１０～５０、５０～１００％改善である、項７１に記載の方法。
７４. 改善が機能的パラメータにより測定され、ここで、機能的パラメータがベースラインと比較して血清マーカーの改善または肝線維症の改善の１個以上である、項７１に記載の方法。
７５. ベースラインが処置開始時、処置過程中の他の時点または健常対象との比較の１個以上である、項７４に記載の方法。
７６. 対象がベースラインから測定して処置中ＨＤＶ ＲＮＡレベルのlog １０ を超える増加があるならば、対象は１週間、２週間、３週間または対象のＨＤＶウイルス負荷がベースラインレベルまで安定化されるまで処置を中断する、項１に記載の方法。
７７. 処置後、対象の約２４～３２％がベースライン時の測定からのＡＬＴフレアを有する可能性を有するか、または処置終了時の測定から１２～１６％の可能性を有する、項１に記載の方法。
７８. フレアがベースライン値、処置終了値または正常上限の≧４×である一過性増加である、項７７に記載の方法。
７９. ４４～９２％の対象がフレア後ＡＬＴ正常化を経験し、ここで、フレアがベースライン時または処置終了時に測定される、項７７に記載の方法。
８０. 処置開始前、対象は正常上限(ＵＬＮ)を超える血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを有し、処置過程が、対象における血清ＡＬＴレベルを、ＵＬＮ以内であるレベルまで改善する、項１に記載の方法。
８１. 生検が処置前６か月以内、処置前１８か月以内または処置前１日～２４か月以内に実施される、項６３に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】