(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-11
(45)【発行日】2024-10-22
(54)【発明の名称】軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4709 20060101AFI20241015BHJP
A61K 31/704 20060101ALI20241015BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241015BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241015BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4709
A61K31/704
A61P35/00
A61P43/00 121
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2021566589
(86)(22)【出願日】2020-05-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-13
(86)【国際出願番号】 CN2020089545
(87)【国際公開番号】W WO2020228656
(87)【国際公開日】2020-11-19
【審査請求日】2023-04-13
(31)【優先権主張番号】201910390149.8
(32)【優先日】2019-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】516089784
【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．３６９ Ｙｕｚｈｏｕ Ｓｏｕｔｈ Ｒｄ．，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２２０６２ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001999
【氏名又は名称】弁理士法人はなぶさ特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】王 志明
(72)【発明者】
【氏名】張 世▲ロン▼
(72)【発明者】
【氏名】庄 ▲栄▼源
(72)【発明者】
【氏名】郭 ▲シー▼
(72)【発明者】
【氏名】王 妍
(72)【発明者】
【氏名】楊 華
(72)【発明者】
【氏名】陸 維祺
(72)【発明者】
【氏名】周 宇紅
(72)【発明者】
【氏名】高 蕾
【審査官】春日 淳一
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５２２２８１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５２７１９２（ＪＰ，Ａ）
【文献】Chinese Clinical Oncology，2018年，Vol.7, No.4，Article.42
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ，Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】
【請求項2】
前記軟部肉腫は未分化肉腫、血管肉腫、線維肉腫、消化管間質腫瘍、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、悪性間葉腫、及び類上皮肉腫から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬物組み合わせ。
【請求項3】
前記軟部肉腫は未分化多形性肉腫または胞巣状軟部肉腫であることを特徴とする請求項１に記載の薬物組み合わせ。
【請求項4】
前記軟部肉腫はデスモイド腫瘍、カポジ肉腫、神経鞘腫瘍、肺内胞巣状軟部肉腫、脱分化型脂肪肉腫、粘液型脂肪肉腫、多形性脂肪肉腫、混合型脂肪肉腫、低悪性度線維粘液性肉腫、ヒアリン化紡錘細胞腫瘍、硬化性類上皮線維肉腫、ペリサイト性腫瘍、グロムス腫瘍、グロマンギオマトーシス、筋周皮腫、筋線維腫、血管平滑筋腫、胎児型横紋筋肉腫、胞
巣状横紋筋肉腫、多形型横紋筋肉腫、紡錘細胞／硬化性横紋筋肉腫、類上皮血管内皮腫、類上皮型悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、悪性顆粒細胞腫、非特異的滑膜肉腫、滑膜肉腫、軟部組織の明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎外性横紋筋肉腫様腫瘍、血管周囲類上皮細胞腫瘍、内膜肉腫、未分類肉腫、未分化紡錘細胞肉腫、未分化円形細胞肉腫、未分化類上皮肉腫、結合組織増殖性小円細胞腫瘍、低悪性度線維性粘液肉腫、及び境界性軟部組織腫瘍から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬物組み合わせ。
【請求項5】
前記軟部肉腫は再発性軟部肉腫、及び／又は転移性軟部肉腫、及び／又は難治性軟部肉腫、及び／又は切除不能な軟部肉腫、及び／又は晩期軟部肉腫から選択されることを特徴とする請求項１－４のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項6】
前記軟部肉腫は原発性軟部肉腫又は続発性軟部肉腫であることを特徴とする請求項１－５のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項7】
前記軟部肉腫は少なくとも１種の化学療法を受けた後に進展又は再発と認められた軟部肉腫であり、または、前記軟部肉腫は化学療法に忍容性がない軟部肉腫であり、または、前記軟部肉腫は系統的治療を受けたことがない軟部肉腫であることを特徴とする請求項１－６のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項8】
前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は投与期間と休養期間を交互に繰り返す間隔投与方法で投与され、投与期間と休養期間との日数基準の比は２：０．５－５、２：０．５－３、２：０．５－２、２：０．５－１から選択され、前記間隔投与方法は、２週間の連続投与と２週間の休養、２週間の連続投与と１週間の休養、又は５日間の連続投与と２日間の休養のいずれかのサイクルであり、前記サイクルは複数回繰り返すことができることを特徴とする請求項１－７のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項9】
前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は３－３０ｍｇ、５－２０ｍｇ、８－１６ｍｇ、１０－１４ｍｇから選択され、またはエピルビシンの投与量は５０－１５０ｍｇ／ｍ
２
であることを特徴とする請求項１－８のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項10】
前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は８ｍｇ、１０ｍｇまたは１２ｍｇであり、またはエピルビシンの投与量は５０、５４、６０、７２、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３５及び／又は１５０ｍｇ／ｍ
２
であることを特徴とする請求項１－９のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項11】
（ｉ）用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物と、（ｉｉ）用量が５０－１５０ｍｇ／ｍ２、５０、５４、６０、７２、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３５及び／又は１５０ｍｇ／ｍ２から選択されるエピルビシンの医薬組成物とを含むことを特徴とする請求項１－１０のいずれか１項に記載の薬物組み合わせ。
【請求項12】
軟部肉腫の治療薬物を製造するための請求項１－１１のいずれか１項に記載の薬物組み合わせの使用。
【請求項13】
（ａ）エピルビシンを有効成分として含む第１種の医薬組成物と、（ｂ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む第２種の医薬組成物とを含むキットであって、請求項１－１１のいずれか１項に記載の薬物組み合わせを含む軟部肉腫を治療するためのキット。
【請求項14】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩とエピルビシンとの組み合わせの、軟部肉腫を治療するための薬物の製造における使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本願は２０１９年５月１０日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０３９０１４９．８号の優先権を主張し、前記出願で開示されていた内容は援用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本願は２０１９年５月１０日に中国国家知識産権局へ提出された中国特許出願第２０１９１０３９０１４９．８号の優先権を主張し、前記出願で開示されていた内容は援用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
［技術分野］
本願は医薬品分野に属し、軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体に関する。具体的には、本願は第２治療薬と併用して軟部肉腫を治療するためのキノリン誘導体の用途に関し、第２治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬であってもよい。
本願は医薬品分野に属し、軟部肉腫の併用療法用キノリン誘導体に関する。具体的には、本願は第２治療薬と併用して軟部肉腫を治療するためのキノリン誘導体の用途に関し、第２治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬であってもよい。
【背景技術】
【0003】
軟部肉腫（ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ ｓａｒｃｏｍａ、ＳＴＳ）は間葉系組織とそれと交差する神経外胚葉組織に由来する悪性腫瘍で、造血リンパ組織以外の非上皮組織、即ち線維、脂肪、筋肉、中皮、及びこれらの組織に分布する血管、リンパ管と末梢神経を含み、手足、体幹、後腹膜などに多発し、成人悪性腫瘍では１％、小児腫瘍では１５％を占めている。分布の広さ、タイプの多さを主な特徴としている。
【0004】
軟部肉腫はＷＨＯによって５０種以上のサブタイプに分類され、よく見られるサブタイプは、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、線維肉腫、未分化多形性肉腫、悪性神経鞘腫などである。軟部肉腫の悪性度が高く、患者の生存期間の中央値が短い。
【0005】
文献ＷＯ２００８１１２４０７の実施例２４には、キノリン誘導体系チロシンキナーゼ阻害剤、１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミン及びその製造方法が開示されており、その構造式は式Ｉに示すとおりである。
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【文献】国際公開第ＷＯ２００８１１２４０７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本願の１つの態様では、
なる（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の第２治療薬とを含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせが提供される。
【化2】
【0008】
本願のもう１つの態様では、さらに、軟部肉腫の治療薬物を製造するための薬物組み合わせの用途が提供される。
【0009】
本願のさらなる態様では、さらに、治療を必要とする適用者に治療有効量の本願の薬物組み合わせを投与することを含む軟部肉腫の治療方法が提供される。前記薬物組み合わせは（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の第２治療薬とを含む。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本願の１つの態様では、（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の第２治療薬とを含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせが提供される。
【0011】
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは、（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物と、（ｉｉ）少なくとも１種の第２治療薬の医薬組成物とを含む。
【0012】
いくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは、（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の化学療法薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される。いくつかの特定の実施形態において、（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）エピルビシンとを含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせが提供される。
【0013】
いくつかの特定の実施形態において、前記薬物組み合わせは、（ｉ）用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物と、（ｉｉ）用量が５０－１５０ｍｇ／ｍ２であるエピルビシンの医薬組成物とを含む。
【0014】
いくつかの特定の実施形態において、前記薬物組み合わせは、（ｉ）用量が６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ及び／又は１２ｍｇである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物と、（ｉｉ）用量が５０、５４、６０、７２、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３５及び／又は１５０ｍｇ／ｍ２であるエピルビシンの医薬組成物とを含む。
【0015】
いくつかの実施形態において、（ｉ）用量が１２ｍｇである式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物と、（ｉｉ）用量が９０ｍｇ／ｍ２であるエピルビシンの医薬組成物とを含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせが提供される。
【0016】
本願のもう１つの態様では、軟部肉腫の治療薬物を製造するための薬物組み合わせの用途が提供され、前記薬物組み合わせは、（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の第２治療薬とを含み、且つ所望により放射線療法と併用される。
【0017】
本願のさらなる態様では、治療を必要とする患者に治療有効量の（ｉ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）少なくとも１種の第２治療薬とを投与することを含む軟部肉腫の治療方法が提供される。
【0018】
本願では、軟部肉腫に罹患する対象の治療方法が提供される。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫に罹患する対象は、例えば、未分化多形性肉腫又は胞巣状軟部肉腫と確診された患者である。例えば、いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は再発性軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は転移性軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は難治性軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は切除不能な軟部肉腫である。いくつかの特定の実施形態において、本願に記載の軟部肉腫は未分化多形性肉腫である。いくつかの特定の実施形態において、本願に記載の軟部肉腫は切除不能な及び／又は転移性の未分化多形性肉腫である。またいくつかの特定の実施形態において、本願に記載の軟部肉腫は胞巣状軟部肉腫である。いくつかの特定の実施形態において、本願に記載の軟部肉腫はＷＨＯ分類（２０１３版）において規定された軟部肉腫を含み、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、明細胞肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫、未分化肉腫、消化管間質腫瘍を含み、ただしそれらに限定されない。
【0019】
本願のいくつかの実施形態において、前記対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法を受けたことがある。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法により完全寛解後に再び疾患が進展している対象である。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術、化学療法及び/又は放射線療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない対象である。
【0020】
本願のいくつかの実施形態において、対象は系統的化学療法を受けたことがない。いくつかの実施形態において、前記対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法を受けたことがある。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は系統的化学療法を受けたことはないが、手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法を受けたことはある。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法により完全寛解後に、再び疾患が進展している。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法後に完全寛解又は部分寛解と認められない。いくつかの特定の実施形態において、前記対象は手術治療、放射線療法、誘導化学療法、同時化学療法及び／又は補助化学療法後に、がんが転移している。
【0021】
本願のいくつかの実施形態において、前記軟部肉腫はアントラサイクリン系薬による化学療法を受けたことがない軟部肉腫を含む。いくつかの実施形態において、アントラサイクリン系薬は、例えば、エピルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン又は類似の薬物のうちの１種又は複数種であり、例えば、１種、２種、３種である。
【0022】
本願のいくつかの実施形態において、前記用途又は治療法において、前記第２治療薬は
週に１回（ｑ１ｗ）、２週に１回（ｑ２ｗ）、３週に１回（ｑ３ｗ）、又は４週に１回（ｑ４ｗ）で投与されてもよい。特定の一実施形態において、エピルビシンは３週に１回投与される。
週に１回（ｑ１ｗ）、２週に１回（ｑ２ｗ）、３週に１回（ｑ３ｗ）、又は４週に１回（ｑ４ｗ）で投与されてもよい。特定の一実施形態において、エピルビシンは３週に１回投与される。
【0023】
前記式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は毎日１回６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ又は１２ｍｇの用量での２週間の連続投与と１週間の休養の投与計画で投与され、且つ／又は、２週間の連続投与と２週間の休養の投与計画で投与される。
【0024】
いくつかの実施形態において、第２治療薬と式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は治療サイクルが同じでもよいし異なってもよい。いくつかの特定の実施形態において、第２治療薬と式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は治療サイクルが同じで、例えば、１週間、２週間、３週間又は４週間が１治療サイクルである。
【0025】
いくつかの特定の実施形態において、第２治療薬、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は３週間が１治療サイクルである。
【0026】
本願の治療法のいくつかの特定の実施形態において、前記エピルビシンは５０－１５０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に投与されてもよく、例えば、５０、５４、６０、７２、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３５及び／又は１５０ｍｇ／ｍ２の用量で患者に投与される。
【0027】
「軟部肉腫」
本発明に記載の軟部肉腫は、未分化多形性肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）（悪性線維性組織球腫ともいう）、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、デスモイド腫瘍、線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、消化管間質腫瘍（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ）、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ）、隆起性皮膚線維肉腫、神経鞘腫瘍（ｎｅｒｖｅ ｓｈｅａｔｈ ｔｕｍｏｕｒｓ）、悪性末梢神経鞘腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｈｅａｔｈ ｔｕｍｏｕｒ）、胞巣状軟部肉腫（ａｌｖｅｏｌａｒ ｓｏｆｔ－ｐａｒｔ ｓａｒｃｏｍａ）、明細胞肉腫、悪性間葉腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｍａ）、類上皮肉腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、脱分化型脂肪肉腫（ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、粘液型脂肪肉腫（ｍｙｘｏｉｄ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、多形性脂肪肉腫（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、混合型脂肪肉腫（ｍｉｘｅｄ－ｔｙｐｅ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、成人線維肉腫（ａｄｕｌｔ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、低悪性度線維粘液性肉腫（ｌｏｗ ｇｒａｄｅ ｆｉｂｒｏｍｙｘｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ）、ヒアリン化紡錘細胞腫瘍（ｈｙａｌｉｎｉｚｉｎｇ ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒ）、硬化性類上皮線維肉腫（ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、ペリサイト性（血管周囲）腫瘍（ｐｅｒｉｃｙｔｉｃ （ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ） ｔｕｍｏｕｅｓ）、グロムス腫瘍（及び変異体）（ｇｌｏｍｕｓ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔｓ）、グロマンギオマトーシス（ｇｌｏｍａｎｇｉｏｍａｔｏｓｉｓ）、悪性グロムス腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｏｍｕｓ ｔｕｍｏｕｒ）、筋周皮腫（ｍｙｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、筋線維腫（ｍｙｏｆｉｂｒｏｍａ）、血管平滑筋腫（ａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａ）、胎児型横紋筋肉腫（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）（ブドウ状肉腫、未分化肉腫を含む）、胞巣状横紋筋肉腫（ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）（固形肉腫、未分化肉腫を含む）、多形型横紋筋肉腫（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏ
ｍａ）、紡錘細胞／硬化性横紋筋肉腫（ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ／ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、類上皮血管内皮腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ
ｈａｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、軟部組織の血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ ｏｆ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）、類上皮型悪性末梢神経鞘腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｈｅａｔｈ ｔｕｍｏｕｒ）、悪性トリトン腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｔｒｉｔｏｎ ｔｕｍｏｕｒ）、悪性顆粒細胞腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｒａｎｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒ）、非特異的滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ ＮＯＳ）、紡錘細胞型滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ，ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ）、二相型滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ，ｂｉｐｈａｓｉｃ）、軟部組織の明細胞肉腫（ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ ｏｆ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）、線維形成性小円形細胞腫瘍（ｄｅｓｍｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｍａｌｌ ｒｏｕｎｄ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒ）、腎外性横紋筋肉腫様腫瘍（ｅｘｔｒａ－ｒｅｎａｌ ｒｈａｂｄｏｉｄ
ｔｕｍｏｕｒ）、血管周囲類上皮細胞腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、ＰＥＣｏｍａ）、内膜肉腫（ｉｎｔｉｍａｌ ｓａｒｃｏｍａ）、未分化／未分類肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ／Ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ Ｓａｒｃｏｍａｓ）、未分化紡錘細胞肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、未分化円形細胞肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｒｏｕｎｄ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、未分化類上皮肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、結合組織増殖性小円細胞腫瘍、低悪性度線維性粘液肉腫、境界性軟部組織腫瘍を含み、ただしそれらに限定されない。
本発明に記載の軟部肉腫は、未分化多形性肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）（悪性線維性組織球腫ともいう）、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、デスモイド腫瘍、線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、消化管間質腫瘍（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｔｒｏｍａｌ ｔｕｍｏｒ）、カポジ肉腫（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋肉腫（ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ）、隆起性皮膚線維肉腫、神経鞘腫瘍（ｎｅｒｖｅ ｓｈｅａｔｈ ｔｕｍｏｕｒｓ）、悪性末梢神経鞘腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｈｅａｔｈ ｔｕｍｏｕｒ）、胞巣状軟部肉腫（ａｌｖｅｏｌａｒ ｓｏｆｔ－ｐａｒｔ ｓａｒｃｏｍａ）、明細胞肉腫、悪性間葉腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｍａ）、類上皮肉腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、脱分化型脂肪肉腫（ｄｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、粘液型脂肪肉腫（ｍｙｘｏｉｄ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、多形性脂肪肉腫（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、混合型脂肪肉腫（ｍｉｘｅｄ－ｔｙｐｅ ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、成人線維肉腫（ａｄｕｌｔ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、低悪性度線維粘液性肉腫（ｌｏｗ ｇｒａｄｅ ｆｉｂｒｏｍｙｘｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ）、ヒアリン化紡錘細胞腫瘍（ｈｙａｌｉｎｉｚｉｎｇ ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒ）、硬化性類上皮線維肉腫（ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ）、ペリサイト性（血管周囲）腫瘍（ｐｅｒｉｃｙｔｉｃ （ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ） ｔｕｍｏｕｅｓ）、グロムス腫瘍（及び変異体）（ｇｌｏｍｕｓ ｔｕｍｏｕｒ ａｎｄ ｖａｒｉａｎｔｓ）、グロマンギオマトーシス（ｇｌｏｍａｎｇｉｏｍａｔｏｓｉｓ）、悪性グロムス腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｏｍｕｓ ｔｕｍｏｕｒ）、筋周皮腫（ｍｙｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、筋線維腫（ｍｙｏｆｉｂｒｏｍａ）、血管平滑筋腫（ａｎｇｉｏｌｅｉｏｍｙｏｍａ）、胎児型横紋筋肉腫（ｅｍｂｒｙｏｎａｌ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）（ブドウ状肉腫、未分化肉腫を含む）、胞巣状横紋筋肉腫（ａｌｖｅｏｌａｒ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）（固形肉腫、未分化肉腫を含む）、多形型横紋筋肉腫（ｐｌｅｏｍｏｒｐｈｉｃ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏ
ｍａ）、紡錘細胞／硬化性横紋筋肉腫（ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ／ｓｃｌｅｒｏｓｉｎｇ ｒｈａｂｄｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ）、類上皮血管内皮腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ
ｈａｅｍａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｍａ）、軟部組織の血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ ｏｆ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）、類上皮型悪性末梢神経鞘腫（ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｈｅａｔｈ ｔｕｍｏｕｒ）、悪性トリトン腫瘍（ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｔｒｉｔｏｎ ｔｕｍｏｕｒ）、悪性顆粒細胞腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｒａｎｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒ）、非特異的滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ ＮＯＳ）、紡錘細胞型滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ，ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ）、二相型滑膜肉腫（ｓｙｎｏｖｉａｌ ｓａｒｃｏｍａ，ｂｉｐｈａｓｉｃ）、軟部組織の明細胞肉腫（ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ ｏｆ ｓｏｆｔ ｔｉｓｓｕｅ）、線維形成性小円形細胞腫瘍（ｄｅｓｍｏｐｌａｓｔｉｃ ｓｍａｌｌ ｒｏｕｎｄ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｕｒ）、腎外性横紋筋肉腫様腫瘍（ｅｘｔｒａ－ｒｅｎａｌ ｒｈａｂｄｏｉｄ
ｔｕｍｏｕｒ）、血管周囲類上皮細胞腫瘍（ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｖａｓｃｕｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、ＰＥＣｏｍａ）、内膜肉腫（ｉｎｔｉｍａｌ ｓａｒｃｏｍａ）、未分化／未分類肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ／Ｕｎｃｌａｓｓｉｆｉｅｄ Ｓａｒｃｏｍａｓ）、未分化紡錘細胞肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｓｐｉｎｄｌｅ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、未分化円形細胞肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｒｏｕｎｄ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、未分化類上皮肉腫（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉｏｉｄ ｃｅｌｌ ｓａｒｃｏｍａ）、結合組織増殖性小円細胞腫瘍、低悪性度線維性粘液肉腫、境界性軟部組織腫瘍を含み、ただしそれらに限定されない。
【0028】
いくつかの特定の実施形態において、前記軟部肉腫は未分化多形性肉腫、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、隆起性皮膚線維肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、明細胞肉腫、悪性間葉腫、類上皮肉腫、未分化肉腫、消化管間質腫瘍である。
【0029】
いくつかの特定の実施形態において、前記軟部肉腫は未分化多形性肉腫である。
【0030】
いくつかの特定の実施形態において、前記軟部肉腫は胞巣状軟部肉腫である。
【0031】
本願において、前記軟部肉腫の臨床病期分類は局所晩期、及び／又は晩期（例えば、ＩＩＩＢ／ＩＶ期）、及び／又は転移性の軟部肉腫を含み、ただしそれらに限定されない。そのうち、転移性軟部肉腫は単一臓器転移、播種性転移、びまん性転移を含み、ただしそれらに限定されず、前記転移臓器はリンパ節、胸膜、骨、脳、心膜、副腎腺、肝臓を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は脳転移のある軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは、原発性軟部肉腫又は続発性軟部肉腫である軟部肉腫を治療するために用いられる。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は少なくとも１種の化学療法を受けた後に進展又は再発と認められた軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は化学療法に忍容性がない軟部肉腫である。好ましい実施形態において、前記軟部肉腫は系統的治療を受けたことがない軟部肉腫である。いくつかの実施形態において、前記軟部肉腫は未分化多形性肉腫である。またいくつかの特定の実施形態において、本願に記載の軟部肉腫は胞巣状軟部肉腫である。
【0032】
「第２治療薬」
本願のいくつかの実施形態において、前記第２治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬を含み、ただしそれらに限定されない。
本願のいくつかの実施形態において、前記第２治療薬は化学療法薬、小分子標的化抗腫瘍薬、免疫療法薬を含み、ただしそれらに限定されない。
【0033】
いくつかの実施形態において、前記第２治療薬は化学療法薬であり、白金系薬、フルオロピリミジン誘導体、カンプトテシン系、タキサン系、ビンブラスチン系、アントラサイクリン系、抗生物質系、ポドフィルム系、抗代謝薬のうちの１種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。その例として挙げられるのは白金系薬（例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、ジシクロプラチン（ｄｉｃｙｃｌｏｐｌａｔｉｎ））、フルオロピリミジン誘導体（例えば、ゲムシタビン、カペシタビン、アンシタビン、フルオロウラシル、ジフラジン、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、トリフルリジン）、タキサン系（例えば、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル）、カンプトテシン系（例えば、カンプトテシン、ヒドロキシカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、７－エチルカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン）、ビンブラスチン系（ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ））、アントラサイクリン系（エピルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、ピクサントロン）、ペメトレキセド、カルムスチン、メルファラン、エトポシド（ラステット）、テニポシド、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、アザシチジン、メトトレキサート、ベンダムスチン、リポソーム化アドリアマイシン、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、ブレオマイシン、ピンヤンマイシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ペプロマイシン、エリブリン、プリナブリン（ｐｌｉｎａｂｕｌｉｎ）、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、エンセキダル（ｅｎｃｅｑｕｉｄａｒ）のうちの１種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。
【0034】
いくつかの実施形態において、前記化学療法薬はアドリアマイシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、マイトマイシン、ピンヤンマイシン、ピラルビシン、ペプロマイシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、アドリアマイシン、ブレオマイシン、カルムスチン、エトポシド（ラステット）、アクチノマイシンＤ、メトトレキサート、シスプラチンから選ばれる１種又は複数種である。
【0035】
所望により、前記第２治療薬は化学療法補助薬と組み合わせて使用される。前記化学療法補助薬はホリン酸カルシウム（ＣＦ）、フォリン酸、メスナ、ビスホスホネート、アミフォスチン、コロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記化学療法補助薬はホリン酸カルシウム（ＣＦ）、メスナ、フォリン酸である。
【0036】
いくつかの実施形態において、前記第２治療薬は小分子標的化抗腫瘍薬であり、プロテインキナーゼ阻害剤を含み、ただしそれに限定されない。前記プロテインキナーゼ阻害剤はチロシンキナーゼ阻害剤、セリン及び／又はスレオニンキナーゼ阻害剤、ポリＡＤＰ－リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、ｐｏｌｙ ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）阻害剤を含み、ただしそれらに限定されない。前記阻害剤の標的はファスシン－１（Ｆａｓｃｉｎ－１）タンパク質、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）、プロテアソーム（Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）、ＣＤ３８、ＳＬＡＭＦ７（ＣＳ１／ＣＤ３１９／ＣＲＡＣＣ）、ＲＡＮＫＬ、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）、ＭＥＴ遺伝子、ＲＯＳ１遺伝子、ＨＥＲ２遺伝子、ＲＥＴ遺伝子、ＢＲＡＦ遺伝子、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路、ＤＤＲ２（ディスクデスレセプタ２）遺伝子、ＦＧＦＲ１（線維芽細胞増殖因子受容体１）、ＮＴＲＫ１（神経栄養因子チロシンキナーゼ受容体１型）遺伝子、ＫＲＡＳ遺伝子を含み、ただしそれらに限定されない。前記小分子標的化抗
腫瘍薬の標的はＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼ－２）、ＡＰＥ１（脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）、ＣＸＣＲ－４（ケモカイン受容体－４）、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテイナーゼ）、ＩＧＦ－１Ｒ（インスリン様成長因子１受容体）、エズリン（Ｅｚｒｉｎ）、ＰＥＤＦ（色素上皮由来因子）、ＡＳ、ＥＳ、ＯＰＧ（骨保護分子）、Ｓｒｃ、ＩＦＮ、ＡＬＣＡＭ（活性化白血球細胞接着分子）、ＨＳＰ、ＪＩＰ１、ＧＳＫ－３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３）、ＣｙｃｌｉｎＤ１（サイクリン）、ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ）、ＴＩＭＰ１（組織メタロプロテアーゼ阻害剤）、ＴＨＢＳ３、ＰＴＨＲ１（副甲状腺ホルモン関連ペプチド１）、ＴＥＭ７（ヒト腫瘍血管内皮マーカー７）、ＣＯＰＳ３、カテプシンＫをさらに含む。小分子標的化抗腫瘍薬の例として挙げられるのは、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、サラカチニブ（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、トラベクテジン（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、セディラニブ（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、イキサゾミブ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ（Ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、ラロトレクチニブ（Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、オルムチニブ（Ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ）、サボリチニブ（Ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、フルキンチニブ（Ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、エンサルチニブ（Ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ（Ｐｙｒｏｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、エルダフィチニブ（Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、レナリドミド、エベロリムス、ＬＯＸＯ－２９２、ボロラニブ（Ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）、ベムセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ－９３１、ＡＬＴ－８０３、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ファミチニブＬ－リンゴ酸塩（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ Ｌ－ｍａｌａｔｅ）、ＬＴＴ－４６２、ＢＬＵ－６６７、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ＤＳ－１２０５ｃ、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＨ－１０２８、メトホルミン、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＯＳＥ－２１０１、ＡＰＬ－１０１、ベルゾセルチブ（ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ）、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、レロシクリブ（ｌｅｒｏｃｉｃｌｉｂ）、セララセルチブ（ｃｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＰＬＢ－１００３、トミボセルチブ（ｔｏｍｉｖｏｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＴ－２８１８、ＳＫＬＢ－１０２８、Ｄ－０３１６、ＬＹ－３０２３４１４、アリチニブ（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ）、ＭＲＴＸ－８４９、ＡＰ－３２７８８、ＡＺＤ－４２０５、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、バクトセルティブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂ
ｒｅｓｉｂ）、ナパブカシン（ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ）、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ）、ＴＡＳ－１１４、モリブレシブ（ｍｏｌｉｂｒｅｓｉｂ）、ＣＣ－２２３、リボセラニブ（ｒｉｖｏｃｅｒａｎｉｂ）、ＣＫ－１０１、ＬＸＨ－２５４、シモチニブ（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＴＡＳ－０７２８、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、テポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）、ＨＳ－１０２９６、ＡＺＤ－４５４７、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、オラプテストペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＮ－００３、ジェダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、ラゼルチニブ（ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ）、ＣＫＩ－２７、Ｓ－４９０７６、ＢＰＩ－９０１６Ｍ、ＲＦ－Ａ－０８９、ＲＭＣ－４６３０、ＡＺＤ－３７５９、アントロキノンロール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ＳＡＦ－１８９ｓ、ＡＴ－１０１、ＴＴＩ－１０１、ナプチニブ（ｎａｐｕｔｉｎｉｂ）、ＬＮＰ－３７９４、ＨＨ－ＳＣＣ－２４４、ＡＳＫ－１２００６７、ＣＴ－７０７、エピチニブコハク酸塩（ｅｐｉｔｉｎｉｂ
ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ＳＰＨ－１１８８－１１、ＢＰＩ－１５０００、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブトシル酸塩（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ＤＶ－２８１、シレマドリン（Ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ）、テラグレナスタット（Ｔｅｌａｇｌｅｎａｓｔａｔ）、ＭＰ－０２５０、ＧＬＧ－８０１、ＡＢＴＬ－０８１２、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ツシジノスタット（ｔｕｃｉｄｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット（ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＣＬ－１６１、ＫＭＬ－００１のうちの１種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記小分子標的化抗腫瘍薬はソラフェニブ、エベロリムス、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ニンテダニブのうちの１種又は複数種である。
腫瘍薬の標的はＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼ－２）、ＡＰＥ１（脱プリン／脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ１）、ＶＥＧＦＲ（血管内皮増殖因子受容体）、ＣＸＣＲ－４（ケモカイン受容体－４）、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテイナーゼ）、ＩＧＦ－１Ｒ（インスリン様成長因子１受容体）、エズリン（Ｅｚｒｉｎ）、ＰＥＤＦ（色素上皮由来因子）、ＡＳ、ＥＳ、ＯＰＧ（骨保護分子）、Ｓｒｃ、ＩＦＮ、ＡＬＣＡＭ（活性化白血球細胞接着分子）、ＨＳＰ、ＪＩＰ１、ＧＳＫ－３（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３）、ＣｙｃｌｉｎＤ１（サイクリン）、ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ）、ＴＩＭＰ１（組織メタロプロテアーゼ阻害剤）、ＴＨＢＳ３、ＰＴＨＲ１（副甲状腺ホルモン関連ペプチド１）、ＴＥＭ７（ヒト腫瘍血管内皮マーカー７）、ＣＯＰＳ３、カテプシンＫをさらに含む。小分子標的化抗腫瘍薬の例として挙げられるのは、イマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、サラカチニブ（Ｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ（Ｐａｚｏｐａｎｉｂ）、トラベクテジン（Ｔｒａｂｅｃｔｅｄｉｎ）、レゴラフェニブ（Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ）、セディラニブ（Ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、カルフィルゾミブ（Ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、イキサゾミブ（Ｉｘａｚｏｍｉｂ）、アパチニブ（ａｐａｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、クリゾチニブ（Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ）、セリチニブ（Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ）、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、カボザンチニブ（Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ダコミチニブ（Ｄａｃｏｍｉｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、ロルラチニブ（Ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、ラロトレクチニブ（Ｌａｒｏｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、オルムチニブ（Ｏｌｍｕｔｉｎｉｂ）、サボリチニブ（Ｓａｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、フルキンチニブ（Ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、エンサルチニブ（Ｅｎｓａｒｔｉｎｉｂ）、レンバチニブ（Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ）、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ（Ｐｙｒｏｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、エルダフィチニブ（Ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ネラチニブ（Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ファミチニブ（Ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、マシチニブ（Ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、イブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ（ｒｏｃｉｌｅｔｉｎｉｂ）、ニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）、レナリドミド、エベロリムス、ＬＯＸＯ－２９２、ボロラニブ（Ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）、ベムセンチニブ（ｂｅｍｃｅｎｔｉｎｉｂ）、カプマチニブ（ｃａｐｍａｔｉｎｉｂ）、エヌトレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＡＫ－９３１、ＡＬＴ－８０３、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ファミチニブＬ－リンゴ酸塩（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ Ｌ－ｍａｌａｔｅ）、ＬＴＴ－４６２、ＢＬＵ－６６７、ニンゲチニブ（ｎｉｎｇｅｔｉｎｉｂ）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、ＤＳ－１２０５ｃ、カピバセルチブ（ｃａｐｉｖａｓｅｒｔｉｂ）、ＳＨ－１０２８、メトホルミン、セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）、ＯＳＥ－２１０１、ＡＰＬ－１０１、ベルゾセルチブ（ｂｅｒｚｏｓｅｒｔｉｂ）、イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、レロシクリブ（ｌｅｒｏｃｉｃｌｉｂ）、セララセルチブ（ｃｅｒａｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＰＬＢ－１００３、トミボセルチブ（ｔｏｍｉｖｏｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＴ－２８１８、ＳＫＬＢ－１０２８、Ｄ－０３１６、ＬＹ－３０２３４１４、アリチニブ（ａｌｌｉｔｉｎｉｂ）、ＭＲＴＸ－８４９、ＡＰ－３２７８８、ＡＺＤ－４２０５、リフィラフェニブ（ｌｉｆｉｒａｆｅｎｉｂ）、バクトセルティブ（ｖａｃｔｏｓｅｒｔｉｂ）、ミベブレシブ（ｍｉｖｅｂ
ｒｅｓｉｂ）、ナパブカシン（ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ）、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ）、ＴＡＳ－１１４、モリブレシブ（ｍｏｌｉｂｒｅｓｉｂ）、ＣＣ－２２３、リボセラニブ（ｒｉｖｏｃｅｒａｎｉｂ）、ＣＫ－１０１、ＬＸＨ－２５４、シモチニブ（ｓｉｍｏｔｉｎｉｂ）、ＧＳＫ－３３６８７１５、ＴＡＳ－０７２８、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、テポチニブ（ｔｅｐｏｔｉｎｉｂ）、ＨＳ－１０２９６、ＡＺＤ－４５４７、メレスチニブ（ｍｅｒｅｓｔｉｎｉｂ）、オラプテストペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、ＡＳＮ－００３、ジェダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）、ラゼルチニブ（ｌａｚｅｒｔｉｎｉｂ）、ＣＫＩ－２７、Ｓ－４９０７６、ＢＰＩ－９０１６Ｍ、ＲＦ－Ａ－０８９、ＲＭＣ－４６３０、ＡＺＤ－３７５９、アントロキノンロール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ＳＡＦ－１８９ｓ、ＡＴ－１０１、ＴＴＩ－１０１、ナプチニブ（ｎａｐｕｔｉｎｉｂ）、ＬＮＰ－３７９４、ＨＨ－ＳＣＣ－２４４、ＡＳＫ－１２００６７、ＣＴ－７０７、エピチニブコハク酸塩（ｅｐｉｔｉｎｉｂ
ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、テセバチニブ（ｔｅｓｅｖａｔｉｎｉｂ）、ＳＰＨ－１１８８－１１、ＢＰＩ－１５０００、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）、オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、タラゾパリブトシル酸塩（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ＤＶ－２８１、シレマドリン（Ｓｉｒｅｍａｄｌｉｎ）、テラグレナスタット（Ｔｅｌａｇｌｅｎａｓｔａｔ）、ＭＰ－０２５０、ＧＬＧ－８０１、ＡＢＴＬ－０８１２、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、ツシジノスタット（ｔｕｃｉｄｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット（ｍｏｃｅｔｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ｑｕｉｓｉｎｏｓｔａｔ）、ＬＣＬ－１６１、ＫＭＬ－００１のうちの１種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記小分子標的化抗腫瘍薬はソラフェニブ、エベロリムス、エルロチニブ、アファチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、カボザンチニブ、ゲフィチニブ、ダコミチニブ、オシメルチニブ、アレクチニブ、ブリガチニブ、ロルラチニブ、トラメチニブ、ラロトレクチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、セルメチニブ、オルムチニブ、サボリチニブ、フルキンチニブ、エヌトレクチニブ、ダサチニブ、エンサルチニブ、レンバチニブ、イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ）、ピロチニブ、ビニメチニブ、エルダフィチニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、コビメチニブ、アカラブルチニブ、ファミチニブ、マシチニブ、イブルチニブ、ニンテダニブのうちの１種又は複数種である。
【0037】
いくつかの実施形態において、前記第２治療薬は免疫療法薬であり、インターフェロン（インターフェロンα、インターフェロンα－１ｂ、インターフェロンα－２ｂ）、インターロイキン、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、リダホロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムスのうちの１種又は複数種を含み、ただしそれらに限定されない。
【0038】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はエピルビシン、イホスファミド、イリノテカン、アドリアマイシンのうちの１種又は複数種である。
【0039】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はエピルビシンである。
【0040】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はアドリアマイシン、シクロホスファミドのうちの１種又は複数種であり、例えば、２種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＡＣ療法（アドリアマイシン＋シクロホスファミド）である。
【0041】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はシクロホスファミド、ビンクリスチン、メスナ、アドリアマイシンのうちの１種又は複数種であり、例えば、１種、２種、３種、４種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＶＣＤ療法（シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋メスナ＋アドリアマイシン）である。
【0042】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はイホスファミド、メスナのうちの１種又は２種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＩＥ療法（イホスファミド＋メスナ）である。
【0043】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はシクロホスファミド、アドリアマイシン、エトポシドのうちの１種、２種又は３種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＣＡＥ療法（シクロホスファミド＋アドリアマイシン＋エトポシド）である。
【0044】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はアドリアマイシン、ダカルバジンのうちの１種又は２種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＡＤ療法（アドリアマイシン＋ダカルバジン）である。
【0045】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はアドリアマイシン、エピルビシン、イホスファミドのうちの１種、２種又は３種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＡＩＭ療法（アドリアマイシン＋イホスファミド）である。
【0046】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はアドリアマイシン、イホスファミド、ダカルバジンのうちの１種、２種又は３種である。特定の一実施形態において、前記第２治療薬はＭＡＩＤ療法（アドリアマイシン＋イホスファミド＋ダカルバジン）である。
【0047】
いくつかの特定の実施形態において、前記第２治療薬はゲムシタビン、ドセタキセルのうちの１種又は２種である。
【0048】
「式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩」
式Ｉで表される化合物の化学名は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、その構造式は次のとおりである。
式Ｉで表される化合物の化学名は１－［［［４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）オキシ－６－メトキシキノリン－７－イル］オキシ］メチル］シクロプロピルアミンであり、その構造式は次のとおりである。
【化3】
【0049】
本願において、アンロチニブが言及される場合は、式Ｉで表される化合物である。
【0050】
式Ｉで表される化合物はその遊離塩基の形態で投与されてもよいし、その塩、水和物又はプロドラッグの形態で投与されてもよく、当該プロドラッグは生体内において式Ｉで表される化合物の遊離塩基の形態に変換される。例えば、薬学的に許容される式Ｉで表され
る化合物の塩は、本願の範囲内において本分野で周知される方法で異なる有機酸又は無機酸から生成される。
る化合物の塩は、本願の範囲内において本分野で周知される方法で異なる有機酸又は無機酸から生成される。
【0051】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の一塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩の形態で投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物の塩酸塩の結晶の形態で投与される。特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物の二塩酸塩の結晶の形態で投与される。
【0052】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、第２治療薬は複数種の経路で投与されてもよく、当該経路は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内及び髄腔内から選ばれる経路を含み、ただしそれらに限定されない。特定の一実施形態において、経口で投与される。
【0053】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、第２治療薬の投与量は疾患の重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、適用者の年齢及び健康状態から決定されてもよい。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は３－３０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は５－２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は８－１６ｍｇである。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は１０－１４ｍｇである。特定の一実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は８ｍｇである。特定の一実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は１０ｍｇである。特定の一実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の１日投与量は１２ｍｇである。本願において、例えば、錠剤又はカプセル剤の場合は、「単位用量基準で１２ｍｇの式Ｉで表される化合物を含む」とは最終的な錠剤又はカプセル剤は１錠あたり１２ｍｇの式Ｉで表される化合物を含むことである。
【0054】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、第２治療薬を毎日１回又は複数回投与してもよい。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を毎日１回投与する。一実施形態において、経口固形製剤を毎日１回投与する。
【0055】
前記治療法において、投与方法は薬物の活性、毒性や適用者の忍容性などから総合的に決定されてもよい。好ましくは、間隔投与で式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する。前記間隔投与は投与期間と休養期間とを含み、投与期間内において式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を毎日１回又は複数回投与してもよい。例えば、投与期間内において式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を毎日に投与し、その後、休養期間内において一定期間投与をやめ、続いては投与期間、その後、休養期間となる。このとおりに複数回繰り返すことができる。なお、投与期間と休養期間の日数基準の比は２：（０．５－５）であり、好ましくは２：（０．５－３）であり、より好ましくは２：（０．５－２）であり、さらに好ましくは２：（０．５－１）である。
【0056】
いくつかの実施形態において、２週間の連続投与して２週間の休養する。いくつかの実施形態において、毎日１回投与し、投与が１４日間持続し、その後、１４日間休養し、続いて毎日１回投与し、投与が１４日間持続し、その後、１４日間休養し、このような２週間の連続投与と２週間の休養の間隔投与は複数回繰り返すことができる。
【0057】
いくつかの実施形態において、２週間の連続投与して１週間休養する。いくつかの実施形態において、毎日１回投与し、投与が１４日間持続し、その後、７日間休養し、続いて毎日１回投与し、投与が１４日間持続し、その後、７日間休養し、このような２週間の連続投与と１週間の休養の間隔投与は複数回繰り返すことができる。
【0058】
いくつかの実施形態において、５日間連続投与して２日間休養する。いくつかの実施形態において、毎日１回投与し、投与が５日間持続し、その後、２日間休養し、続いて毎日１回投与し、投与が５日間持続し、その後、２日間休養し、このような５日間連続投与と２日間休養の間隔投与は複数回繰り返すことができる。
【0059】
いくつかの特定の実施形態において、毎日１回１２ｍｇの用量で経口投与し、２週間の連続投与と１週間の休養で投与する。
【0060】
「薬物組み合わせ」
本願に記載の薬物組み合わせの各成分は所望により薬学的に許容される１種又は複数種の担体と併用されてもよく、成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでもよい。本願に記載の薬物組み合わせはそれぞれ単独で調製されてもよいし、又はその一部もしくは全部が同時に調製されてもよい。好ましくは、前記薬物組み合わせの各成分は単独で調製され、又はそれぞれ適切な医薬組成物として調製される。いくつかの実施形態において、本願の薬物組み合わせは１回又は複数回の投与に適する医薬組成物として製造されてもよい。いくつかの特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は錠剤、カプセルを含み、ただしそれらに限定されない固形医薬組成物から選ばれてもよい。
本願に記載の薬物組み合わせの各成分は所望により薬学的に許容される１種又は複数種の担体と併用されてもよく、成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含んでもよい。本願に記載の薬物組み合わせはそれぞれ単独で調製されてもよいし、又はその一部もしくは全部が同時に調製されてもよい。好ましくは、前記薬物組み合わせの各成分は単独で調製され、又はそれぞれ適切な医薬組成物として調製される。いくつかの実施形態において、本願の薬物組み合わせは１回又は複数回の投与に適する医薬組成物として製造されてもよい。いくつかの特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は錠剤、カプセルを含み、ただしそれらに限定されない固形医薬組成物から選ばれてもよい。
【0061】
本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ単独で投与されてもよいし、又はその一部もしくは全部が同時に投与されてもよい。本願の薬物組み合わせの成分は実質的に非同時に投与されてもよいし、又はその一部もしくは全部が実質的に同時に投与されてもよい。
【0062】
本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が、経口、非経口（静脈内、筋肉内、局所又は皮下）を含み、ただしそれらに限定されない適切な経路で同時に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に経口投与又は注射投与、例えば、静脈注射又は腹腔内注射投与されてもよい。
【0063】
本願の薬物組み合わせの成分はそれぞれ独立して、又はその一部もしくは全部が同時に錠剤、トローチ、ピル、カプセル（例えば、ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶カプセル、マイクロカプセル）、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ、注射剤（筋肉内、静脈内、腹腔内）、顆粒剤、エマルジョン、懸濁液、溶液、分散剤、経口又は非経口投与用の徐放性製剤用剤形を含み、ただしそれらに限られない適切な剤形であってもよい。
【0064】
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記確定の組み合わせは固形医薬組成物の形態又は液体医薬組成物の形態である。
【0065】
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは不確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記不確定の組み合わせの第２治療薬、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩はそれぞれ医薬組成物の形態である。
【0066】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は手術による切除及び／又は放射線療法と組み合わされる。
【0067】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は１種又は複数種の第２治療薬と同時に又は連続して投与される。いくつかの実施形態において、１種又は複数種の第２治療薬は式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の投与前に又は式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩と組み合わせる前に適用者に投与されている。いくつかの実施形態において、１種又は複数種の第２治療薬は式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩の投与後に又は式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩と組み合わせた後に再び適用者に投与される。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は１種もしくは複数種の第２治療薬の投与前に又は１種もしくは複数種の第２治療薬と組み合わせる前に適用者に投与されている。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩は１種もしくは複数種の第２治療薬の投与後に又は１種もしくは複数種の第２治療薬と組み合わせた後に再び適用者に投与される。いくつかの実施形態において、１種又は複数種の第２治療薬は、がんの治療に無効である。いくつかの実施形態において、前記第２治療薬は本明細書に記載されている又は本分野で知られている任意の抗がん剤である。
【0068】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数種の第２治療薬と組み合わせて適用者に投与した後、適用者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を逐次投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数種の第２治療薬と組み合わせて適用者に２－８サイクル投与した後、適用者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を逐次経口投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数種の第２治療薬と組み合わせて適用者に６－２４週間投与した後、適用者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を逐次経口投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数種の第２治療薬と組み合わせて適用者に６サイクル投与した後、適用者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を逐次経口投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を１種又は複数種の第２治療薬と組み合わせて適用者に１８週間投与した後、適用者に式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を逐次経口投与する。
【0069】
いくつかの実施形態において、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、第２治療薬は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、吸入、経膣、眼内、局所投与、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、髄腔内での投与に適する製剤として、好ましくは錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、滴下剤、ペースト剤、散剤などを含む経口に適する製剤として、好ましくは錠剤、カプセル剤として製剤化される。錠剤とは通常の錠剤、分散錠、発泡錠、徐放錠、放出制御錠又は腸溶錠であってもよく、カプセル剤とは通常のカプセル、徐放性カプセル、放出制御性カプセル又は腸溶性カプセルであってもよい。前記経口製剤は本分野で周知される薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製造されてもよい。薬学的に許容される担体は充填剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤などを含む。充填剤はデンプン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースなどを含み、吸収剤は硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを含み、湿潤剤は水、エタノールなどを含み、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、微結晶性セルロースなどを含み、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、界面活性剤、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどを含み、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、シリアゲルミクロパウダーなどを含む。医薬
品添加物として着色剤、甘味料などをさらに含む。
品添加物として着色剤、甘味料などをさらに含む。
【0070】
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記確定の組み合わせは固形医薬組成物の形態又は液体医薬組成物の形態である。
【0071】
本願のいくつかの実施形態において、前記薬物組み合わせは不確定の組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記不確定の組み合わせの第２治療薬、式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩はそれぞれ医薬組成物の形態である。
【0072】
いくつかの実施形態において、さらに、（ａ）化学療法薬を有効成分として含む第１種の医薬組成物と、（ｂ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む第２種の医薬組成物と、を含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせのキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、（ａ）小分子標的化抗腫瘍薬を有効成分として含む第１種の医薬組成物と、（ｂ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む第２種の医薬組成物と、を含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせのキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、（ａ）免疫療法薬を有効成分として含む第１種の医薬組成物と、（ｂ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む第２種の医薬組成物と、を含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせのキットが提供される。いくつかの実施形態において、さらに、（ａ）エピルビシンを有効成分として含む第１種の医薬組成物と、（ｂ）式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む第２種の医薬組成物と、を含む軟部肉腫を治療するための薬物組み合わせのキットが提供される。
【0073】
本明細書において、特に説明がある場合を除き、本願の目的、本明細書及び特許請求の範囲で使用する用語の意味は下記のとおりである。
【0074】
本願において、アンロチニブが言及される場合は、式Ｉで表される化合物である。
【0075】
本明細書で使用する用語「治療失敗」とは毒性と副作用に忍容性がなく、治療中に疾患進行又は治療終了後に再発と認められることである。
【0076】
本明細書で使用する用語「適用者」とは哺乳類、例えば、げっ歯類、ネコ、イヌ、霊長類である。好ましくは、本願において適用者はヒトである。
【0077】
用語「投与」とは、当業者の知っている様々な方法及び送達システムの任意の１種を利用して、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することである。投与経路は静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、髄腔内、又は他の非経口投与経路、例えば、注射、注入を含む。本明細書で使用する用語「非経口投与」とは、腸内及び局所投与以外の一般に注射で行われる投与経路であり、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、臓器内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮膚内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊椎内、硬膜外、胸骨内の注射及び注入、生体内エレクトロポレーションを含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬物は非経口以外の経路で投与される。いくつかの実施形態において、経口投与される。他の非経口以外の経路は、局所、表皮、粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、局所を含む。投与は１回であってもよいし、複数回であってもよく、且つ／又は１つもしくは複数の延長期間内において行われてもよい。
【0078】
「対象」には任意のヒト又は非ヒト動物を含む。用語「非ヒト動物」は脊椎動物（例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ）、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、モルモット）
を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。本明細書において用語「対象」と「適用者」は特定の文脈で入れ替えて使用する。
を含み、ただしそれらに限定されない。いくつかの実施形態において、前記対象はヒトである。本明細書において用語「対象」と「適用者」は特定の文脈で入れ替えて使用する。
【0079】
薬物又は治療剤の「治療有効量」又は「治療上有効な用量」とは、単独で使用され又は別の治療剤と組み合わせて使用される場合に対象における疾患の発生を防ぐか又は疾患の解消を促進する薬物の任意の量であり、前記「疾患の解消」は、疾患の症状の重症度の軽減、無症状期の頻度及び持続期間の増加から証明される。当業者の知っている様々な方法で疾患の解消に対する治療剤の促進効果を評価することができ、例えば、ヒトを対象とする臨床試験の間に、ヒトに対する有効性を予測するための動物モデルにおいて、又はインビトロアッセイにおいて薬物の活性を測定する。
【0080】
一例として、「抗がん剤」は対象におけるがんの解消又は腫瘍の更なる増殖の阻止を促進する。いくつかの実施形態において、治療有効量の薬物はがんの解消を消失するまで促進している。「がんの解消を促進する」とは、有効量の薬物を単独で又は抗腫瘍剤と併用して投与することによる腫瘍の増殖又はサイズの縮小、腫瘍の壊死、少なくとも１種の症状の重症度の軽減、無症状期の頻度及び持続期間の増加である。また、治療に関連する用語「有効」、「有効性」には薬理学的な有効性及び生理学的な安全性を含む。薬理学的な有効性は薬物が適用者におけるがんの解消を促進する能力である。生理学的な安全性は薬物の投与による細胞、器官及び／又は全身レベルの毒性のレベル又は他の不利な生理学的効果（不良事象）を表す。
【0081】
腫瘍の治療の一例として、未治療の対象と比べて、又は、いくつかの実施形態において、標準療法を受けた患者と比べて、治療有効量の抗がん剤は細胞又は腫瘍の増殖を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、又は少なくとも約８０％阻害することができる。本願の他の実施形態において、腫瘍が少なくとも約２０日、少なくとも約４０日、又は少なくとも約６０日解消していることは目視にて確認される。治療有効性に関するこれらの測定結果はあるものの、薬物を評価するには「免疫に関連する」応答パターンを考慮しなければならない。
【0082】
「免疫に関連する」応答パターンは臨床上免疫治療剤で治療されるがん患者によく見られる応答パターンであり、前記免疫治療剤はがんへの特異的免疫応答を誘導し又は自然免疫を変えることで抗腫瘍効果をもたらす。当該応答パターンの特徴は初期の腫瘍量の増加又は新規病変の出現後の有益な治療効果にあり、従来の化学療法剤の評価では、薬物の無効と同じ意味で疾患進行と見なされる。これに鑑みて、免疫治療剤を適切に評価するには目的疾患に対するこれらの薬剤の影響を長期に監視する必要がある。
【0083】
「再発性」がんとは最初の治療（例えば、手術）への応答が現われた後、その場で又は遠隔の部位に再発するがんである。「局所再発性」がんとは治療後に、既に治療を受けていたがんと同じ場所に出現するがんである。
【0084】
「切除不能な」がんは手術によって除去できない。
【0085】
「転移性」がんとは、体の特定の部分（例えば、肺）から他の部分に拡散するがんである。
【0086】
代替の実施形態（例えば、「又は」に続いて記載される実施形態）を用いるのは代替の実施形態の任意の１つ、２つの又はそれらの任意の組み合わせと理解される。本明細書で使用する非限定性の修飾語「１つ」又は「１種」とは列挙されている構成要素のうちの「１つ又は複数／１種又は複数種」と理解される。
【0087】
用語「薬学的に許容される」とは、毒性、刺激、アレルギー反応や他の問題、合併症がなく、ヒト又は動物の組織に接触して使用することに適し、リスク対メリット比が合理的であると医学的に判断される化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
【0088】
用語「薬学的に許容される塩」は塩基イオンと遊離酸が形成した塩、酸性イオンと遊離塩基が形成した塩を含み、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、アミノ酸塩などであることが好ましい。本願において、薬学的に許容される塩を形成する場合は、前記遊離酸と塩基イオンのモル比は約１：０．５－１：８であり、好ましくは１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７又は１：８である。本願において、薬学的に許容される塩を形成する場合は、前記遊離塩基と酸性イオンのモル比は約１：０．５－１：８であり、好ましくは１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７又は１：８である。
【0089】
用語「確定の組み合わせ」とは、有効成分（例えば、化学療法薬又は式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩）は確定の総用量もしくは用量比で、又は単一の実体、医薬組成物もしくは製剤の形態で同時に適用者に投与されることである。
【0090】
用語「不確定の組み合わせ」とは、２種以上の有効成分は独立している実体（例えば、医薬組成物、製剤）として同時に、又は特に時間上の制限がなく順に適用者に投与されることであり、適用者に投与される前記有効成分は治療有効量のレベルに達している。不確定の組み合わせとして挙げられる例はカクテル療法であり、例えば、３種以上の有効成分を投与する。不確定の組み合わせにおいて、前記各有効成分は完全に独立している医薬組成物として包装、販売又は投与されてもよい。前記「不確定の組み合わせ」には複数の「確定の組み合わせ」、又は「確定の組み合わせ」と任意の１種もしくは複数種の有効成分を含む独立の実体と組み合わせて使用されることを含む。
【0091】
本明細書で使用する用語「併用」又は「組み合わせて使用」とは２種又はそれ以上の複数種の有効物質が混合物において、単一の製剤として同時に、又は単一の製剤として任意の順番で順に適用者に投与されることである。
【0092】
用語「医薬組成物」とは１種又は複数種の本願の有効成分（例えば、化学療法薬又は式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩）又はその薬物組み合わせと薬学的に許容される添加物からなる混合物である。医薬組成物は適用者に本願の化合物又はその薬物組み合わせを投与しやすいようにしたものである。
【0093】
用語「１８週の時の客観的奏効率（ＯＲＲ）」とは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいて晩期軟部肉腫患者のＯＲＲを決定して、最良の効果として完全寛解（ＣＲ）又は部分寛解（ＰＲ）と認められた適用者のパーセントである。
【0094】
用語「無増悪生存期間（ＰＦＳ）」は、初回投与から客観的に腫瘍進展と認められ又は死亡するまでの時間と定義される。
【0095】
用語「全生存期間（ＯＳ）」は、初回投与から何らかの原因で死亡するまでの時間と定義される。日数で計算し、追跡不能の適用者の場合は一般に最後の追跡を死亡時間とする。
【0096】
用語「安全性」とは、併用薬物治療の有害事象を観察することである（ＣＴＣＡＥ Ｖ４．０準拠）。「ＣＴＣＡＥ」は、一般的な有害事象の評価基準である。
【0097】
用語「疾患制御率（ＤＣＲ）」とは、効果評価可能適用者における完全寛解、部分寛解、安定が４週間以上維持する症例数のパーセントである。
【0098】
用語「完全寛解（ＣＲ）」とは、全ての標的病変が消失し、全ての病理学的リンパ節（標的結節、非標的結節を含む）の短径が１０ｍｍ未満に低減していることである。
【0099】
用語「部分寛解（ＰＲ）」とは、標的病変の直径の和がベースラインより少なくとも３０％低減していることである。
【0100】
用語「疾患進行（ＰＤ）」とは、研究期間全体において測定した全ての標的病変の直径の和の最小値を基準として、直径の和が少なくとも２０％増加していることである（ベースライン測定値が最小である場合はベースライン値を基準とする）。
【0101】
用語「安定（ＳＤ）」とは、標的病変の軽減がＰＲまでにはいかず、増加もＰＤとは認められないその両者の間の状態である。
【0102】
用語「ＰＤＸモデル」とは、ヒト由来腫瘍異種移植モデル（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｕｍｏｒ Ｘｅｎｏｇｒａｆｔ、ＰＤＸ）で、腫瘍患者の腫瘍組織を直接的に免疫不全動物に移植して作成したヒト由来腫瘍異種移植モデルである。
【0103】
本明細書において、特に説明がある場合を除き、用語「含む、含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は同等な用語は開放的な表現で、列挙されている要素、成分又はステップの他に、明記していない要素、成分又はステップを含んでもよいことをいう。
【0104】
本明細書では説明及び開示のために、特許、特許出願又は既存の刊行物の全てがここに組み込まれる。これらの刊行物は本願の出願日前に発表されたため提供可能である。これらの書類の開示日に関する声明やその内容に関する記載は出願人が知り得た情報に基づくもので、これらの書類の開示日やその内容が正しいと承諾するものではない。しかもどの国においても、これらの刊行物の援用で、当該刊行物が本分野の周知の常識になると認めるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0105】
次にいくつかの実施例を用いて本願のさらなる説明を行う。ただし、本願のこれらの実施例は説明のためのもので、本願の範囲を限定するものではない。本願は、本明細書に記載されている特定の好ましい実施形態にも限定されない。当業者が理解したように、本願の技術的特徴に行う同等な置換や、対応する改善はなおも本願の保護範囲に含まれる。特に説明がある場合を除き、次の実施例で使用される試薬は全て市販品であり、溶液の調製は本分野通常の技術を用いる。
【0106】
実施例１：アンロチニブとエピルビシンの併用のヒト肉腫ＰＤＸモデルに対する効果及び毒性作用
ヒト肉腫ＳＡ－２２－０００３ＰＤＸヌードマウスモデルを作成し、腫瘍は臨床悪性線維性組織球腫切除病変の組織に由来し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて第４世代に継代させて、第４世代の肉腫組織塊（２０－３０ｍｍ３）を採取してＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種してＰＤＸモデルを作成した。２４日目に、ＰＤＸモデルにおいて皮下腫
瘍組織が約１７３ｍｍ３に増殖した。投与計画により４群に分けた（１群は６匹のヌードマウス）。それぞれがブランクコントロール群、アンロチニブ群（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、エピルビシン群（２．５ｍｇ／ｋｇ）、アンロチニブとエピルビシン併用群（３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄ＋２．５ｍｇ／ｋｇ）であった。投与方法は、アンロチニブが毎日の強制経口投与で、エピルビシンが週に１回の尾静脈注射である。投与サイクルは５週間であった。
ヒト肉腫ＳＡ－２２－０００３ＰＤＸヌードマウスモデルを作成し、腫瘍は臨床悪性線維性組織球腫切除病変の組織に由来し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおいて第４世代に継代させて、第４世代の肉腫組織塊（２０－３０ｍｍ３）を採取してＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種してＰＤＸモデルを作成した。２４日目に、ＰＤＸモデルにおいて皮下腫
瘍組織が約１７３ｍｍ３に増殖した。投与計画により４群に分けた（１群は６匹のヌードマウス）。それぞれがブランクコントロール群、アンロチニブ群（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、エピルビシン群（２．５ｍｇ／ｋｇ）、アンロチニブとエピルビシン併用群（３．０ｍｇ／ｋｇ／ｄ＋２．５ｍｇ／ｋｇ）であった。投与方法は、アンロチニブが毎日の強制経口投与で、エピルビシンが週に１回の尾静脈注射である。投与サイクルは５週間であった。
【0107】
実験動物の全身状態、移植腫瘍の増殖状況を観察及び測定して腫瘍増殖曲線を作成し、５週投与後にヌードマウスを死なせた。腫瘍全体の生検を行った。採血してヘモグロビン（ＨＧＢ）、アルブミン（ＡＬＢ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、クレアチンキナーゼアイソザイム（ＣＫ－ＭＢ）、心臓トロポニンＴ（ＣＫ－ＭＢ）、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）を測定した。ＳＰ法による免疫組織化学染色で腫瘍のＫｉ－６７、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ－α、ＰＤＧＦＲ－β、微小血管密度（ｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌ ｄｅｎｓｉｔｙ、ＭＶＤ）を測定した。心筋と腫瘍にＨＥ染色を行って光学顕微鏡及び電子顕微鏡下で微細構造を観察した。
【0108】
次の結果を得た。腫瘍抑制効果では、４群のヌードマウスの平均腫瘍重量がそれぞれ２．６２±０．６４ｇ、０．７１±０．３６ｇ、１．２０±０．４２ｇ、０．４６±０．２０ｇで、アンロチニブとエピルビシン併用群の腫瘍抑制効果が強かった（ｐ＜０．０５）。アンロチニブとエピルビシン併用群のＫｉ－６７、ＥＧＦＲ発現率及びＭＶＤが有意に低減していた（ｐ＜０．０５）。安全性では、３実験薬群のヌードマウスの一般的な状態はいずれも良好で、コントロール群と有意差がなかった。各群のヌードマウスの栄養状態（ＡＬＢ、ＨＢＧ）に有意差がなく（ｐ＞０．０５）、体重減少も１０％以下であった。毒性作用では、３実験薬群のヌードマウスにはコントロール群と比べて、肝機能障害が認められたが（ＡＬＴ、ＡＳＴ上昇）、３実験薬群では有意差がなかった（ｐ＜０．０５）。心機能指標では、各群ではＮＴ－ｐｒｏＢＮＰとｃＴＮＴに有意差がなく（ｐ＞０．０５）、ＣＫ－ＭＢは各実験薬群がコントロール群と比べていずれも上昇しているが、併用投与はＣＫ－ＭＢを有意に高めなかった（ｐ＞０．０５）。３実験薬群のヌードマウスの心筋の電子顕微鏡下の微細構造は明らかな損傷はなく、コントロール群と有意差がなかった。３実験薬群のヌードマウスの心筋細胞をＨＥ染色した結果、心臓の各部位に明らかな病変が見られなかった。
【0109】
次の結論を導いた。ヒト肉腫ＳＡ－２２－０００３ＰＤＸヌードマウスモデルにおいて、アンロチニブとエピルビシンの併用が単剤と比べてより強い抗腫瘍効果を示しており、しかも２剤を組み合わせて使用すると忍容性と安全性が良好で、栄養失調や、肝機能障害、心毒性を促すことはなかった。
【0110】
実施例２：エピルビシンとアンロチニブの併用による晩期軟部肉腫の第一選択治療に関する臨床試験
年齢が１８－７５歳で、病理組織学的に局所晩期又は転移性の軟部肉腫と確診され且つ手術が実施できない患者を選択し、エピルビシン静脈投与とアンロチニブ経口投与を併用し、併用療法の有効性、安全性及びその効果を観察した。
年齢が１８－７５歳で、病理組織学的に局所晩期又は転移性の軟部肉腫と確診され且つ手術が実施できない患者を選択し、エピルビシン静脈投与とアンロチニブ経口投与を併用し、併用療法の有効性、安全性及びその効果を観察した。
【0111】
評価項目：
主要評価項目は、１８週の時の客観的奏効率（ＯＲＲ）で、副次的評価項目は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、安全性、疾患制御率（ＤＣＲ）、全生存期間（ＯＳ）であった。
主要評価項目は、１８週の時の客観的奏効率（ＯＲＲ）で、副次的評価項目は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、安全性、疾患制御率（ＤＣＲ）、全生存期間（ＯＳ）であった。
【0112】
投与用量：
塩酸アンロチニブカプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）は朝食前に経口投与し、１２ｍｇ／日（毎日１回、毎回１粒）として、３週間（２１日）を１サイクルとした。
２週間の連続投与と１週間休養した。有害事象があったら、用量を１０ｍｇ、８ｍｇに調整してもよい。
塩酸アンロチニブカプセル（有効成分はアンロチニブ二塩酸塩）は朝食前に経口投与し、１２ｍｇ／日（毎日１回、毎回１粒）として、３週間（２１日）を１サイクルとした。
２週間の連続投与と１週間休養した。有害事象があったら、用量を１０ｍｇ、８ｍｇに調整してもよい。
【0113】
エピルビシンは各サイクルの初日に投与し、用量は９０ｍｇ／ｍ２として、４８時間点滴静脈注射（ｃｉｖ）（４８時間の点滴静脈注射の間に、心臓保護剤デクスラゾキサンを使用）し、２１日間を１サイクルとした。有害事象があったら、用量を８０％、６０％に調整してもよい。
【0114】
６サイクルの併用療法後、状態が安定している場合は、引き続きアンロチニブ（８－１２ｍｇ）の単剤経口投与を、ＰＤ又は忍容性がないまで維持していた。
【0115】
治療中は、有害事象に応じて用量を調整する。ＣＴＣＡＥ Ｖ４．０によると、レベル１－２の薬物有害反応がある場合は調整せず、１レベルに回復していたら元の計画で投与し、レベル３－４の薬物有害反応がある場合は、レベル１に回復してから投与し、研究者は有害反応がエピルビシン又はアンロチニブに関連すると判断した。エピルビシン関連の場合は、用量を８０％に低減、アンロチニブ関連の場合は、１０ｍｇ ｑｄに低減、両方関連の場合は、いずれも低減とした。再びレベル３－４の薬物有害事象が起こり、研究者が再度用量を低減してよいと判断したため、エピルビシンを６０％に低減し、アンロチニブを８ｍｇ ｑｄに低減した。
【0116】
本研究では、用途が支持療法、化学療法の有害反応の寛解に限る薬物（例えば、制吐薬、救急治療薬、ＡＥ薬など）の使用を認めた。補助制吐、胃の保護、肝臓の保護などのための薬物は通常の用量で使用した。
【0117】
患者例：
４８歳の女性で、２０１７年に腹腔鏡下子宮全摘出と両側輸卵管切除を受けた。２０１７年１１月に全身麻酔下で「腹腔鏡下両側卵巣切除術＋卵巣傍新生物切除術＋大網部分切除術＋骨盤腔癒着松解術」を受けた。２０１７年１２月に、ゲムシタビン１４００ｍｇ ｄ１、ｄ８＋ドセタキセル１１０ｍｇ ｄ８にてＧＴ療法を受け、化学療法が６サイクルであった。臨床診断は、結合組織と軟部悪性腫瘍（子宮平滑筋肉腫ＩＶ期）で、標的病変は腹腔・骨盤腔（肝被膜１０１ｍｍ、骨盤腔１０４ｍｍ）であり、標的病変の総直径は２０５ｍｍであった。
４８歳の女性で、２０１７年に腹腔鏡下子宮全摘出と両側輸卵管切除を受けた。２０１７年１１月に全身麻酔下で「腹腔鏡下両側卵巣切除術＋卵巣傍新生物切除術＋大網部分切除術＋骨盤腔癒着松解術」を受けた。２０１７年１２月に、ゲムシタビン１４００ｍｇ ｄ１、ｄ８＋ドセタキセル１１０ｍｇ ｄ８にてＧＴ療法を受け、化学療法が６サイクルであった。臨床診断は、結合組織と軟部悪性腫瘍（子宮平滑筋肉腫ＩＶ期）で、標的病変は腹腔・骨盤腔（肝被膜１０１ｍｍ、骨盤腔１０４ｍｍ）であり、標的病変の総直径は２０５ｍｍであった。
【0118】
子宮平滑筋肉腫切除術後２年近く経過すると、多発性転移が発見され、２０１９年６月１１日にＰＥＴ／ＣＴ所見では、子宮平滑筋肉腫の包括的な治療後で、１．ＰＥＴ／ＭＲＩ画像により、腹腔・骨盤腔内の多発性転移の可能性あり、２．胆嚢多発性結石、腹腔・骨盤腔積液、３．左鎖骨領域リンパ節の可能性あり、感染を伴う両側の気管支拡張、左側乳腺の石灰化と判断した。下表は投与計画と効果評価であった。
【表1】
【0119】
効果評価の結果では、基準を満たしている患者は合計２５例で、ＳＤが１３例、ＰＲが１例、ＰＤが９例、患者退出が１例、効果評価未実施が１例となり、ＤＣＲは５６％であった。
【0120】
本開示では、好ましい実施形態で本願の組成物及び方法を説明しているが、当業者が理解したように、本願の基本原理、趣旨から逸脱しなければ、組成物及び／又は方法並びに前記方法のステップ又はステップの順番を変更することができる。
【0121】
本明細書で援用される全ての文献は、その記載内容に係るプロセス及び他に関する例示的な詳細によって本明細書の内容が補足されるように本明細書に組み込まれる。