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特許7571123ペプチドアミド組成物及びその調製方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-11

(45)【発行日】2024-10-22

(54)【発明の名称】ペプチドアミド組成物及びその調製方法

(51)【国際特許分類】

A61K 38/07 20060101AFI20241015BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20241015BHJP

A61K 9/19 20060101ALI20241015BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20241015BHJP

A61P 25/04 20060101ALI20241015BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20241015BHJP

A61P 17/04 20060101ALI20241015BHJP

A61P 7/10 20060101ALI20241015BHJP

A61P 7/00 20060101ALI20241015BHJP

A61P 1/00 20060101ALI20241015BHJP

A61P 11/14 20060101ALI20241015BHJP

A61P 27/06 20060101ALI20241015BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241015BHJP

【ＦＩ】

A61K38/07

A61K47/12

A61K9/19

A61K9/08

A61P25/04

A61P29/00

A61P17/04

A61P7/10

A61P7/00

A61P1/00

A61P11/14

A61P27/06

A61P43/00 121

A61P43/00 111

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2022511294

(86)(22)【出願日】2020-08-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-15

(86)【国際出願番号】 CN2020110760

(87)【国際公開番号】W WO2021036975

(87)【国際公開日】2021-03-04

【審査請求日】2022-08-16

(31)【優先権主張番号】201910751700.7

(32)【優先日】2019-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】523483681

【氏名又は名称】シーザンハイスークファーマシューティカルカンパニーリミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ

(72)【発明者】

【氏名】モ，イー

(72)【発明者】

【氏名】リー，ホンフー

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，リー

(72)【発明者】

【氏名】マー，シャンリン

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ，ツァン

【審査官】川合理恵

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／０１５６４４（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式（ＩＩ）

【化1】

の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ｐＨ調整剤とを含む医薬組成物であって、
前記ｐＨ調整剤は酸と塩からなる緩衝溶液であり、３～５．５のｐＨ値を有する医薬組成物。

【請求項2】

前記ｐＨ調整剤は、酢酸とその塩、リン酸とその塩、酒石酸とその塩、又は、安息香酸とその塩から形成される緩衝溶液から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ｐＨ調整剤は、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝系、酒石酸－酒石酸水素ナトリウム緩衝系又は酒石酸－酒石酸水素ナトリウム－酒石酸ナトリウム付随緩衝系から選択される、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ｐＨ調整剤は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～５００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度である、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

前記ｐＨ調整剤は、１０ｍｍｏｌ／Ｌ～５０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度である、請求項３に記載の組成物。

【請求項6】

前記酒石酸は、Ｄ－酒石酸、Ｌ－酒石酸又はそのラセミ体から選択される、請求項２～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記式（ＩＩ）の化合物は、重量／体積比（ｗ／ｖ）が０．００１％～１％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記式（ＩＩ）の化合物は、重量／体積比（ｗ／ｖ）が０．００２％～０．０５％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

注射用滅菌凍結乾燥粉末又は注射用溶液である、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（１）活性物質以外の成分を注射用水に溶解させる工程と；
（２）前記活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程であって、前記活性物質は、前記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、工程と；
（３）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む方法。

【請求項11】

請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（１）前記ｐＨ調整剤を注射用水に溶解させる工程と；
（２）活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程であって、前記活性物質は、前記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、工程と；
（３）前記ｐＨ値を前記ｐＨ調整剤で３．０～５．５の範囲に調整する工程と；
（４）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む方法。

【請求項12】

凍結乾燥工程を更に含む、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項13】

哺乳類におけるカッパオピオイド受容体と関連した疾患又は状態を治療又は予防するための医薬の調製における、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物の使用。

【請求項14】

前記カッパオピオイド受容体と関連した疾患又は状態は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞症、咳及び緑内障からなる群から選択される、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

前記疼痛は、神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛及び皮膚疼痛から選択される、請求項１４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬の分野に属し、且つ鎮痛効果を有するペプチドアミド化合物組成物、その調製方法及びその医学的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

オピオイド薬は、数千年にわたり、疼痛を治療するために使用されており、主に３つの公知の古典的オピオイド受容体、すなわちミュー、デルタ及びカッパオピオイド受容体に結合することによって生理学的役割を果たす。これらの３つの受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体群の全メンバーであり、中枢神経系に主として分布しており、多くの末梢組織にも存在する。最も古典的な薬物の１つは、主としてμオピオイド受容体の作用によって鎮痛効果を発揮するモルヒネである。

【0003】

特許文献１は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞症、咳及び緑内障を治療する効果を有し、且つ以下の構造：

【化1】

及びＣＲ８４５の開発コードを有する化合物を含む、カッパオピオイド受容体の合成ペプチドアミド配位子のクラスを開示している。

【0004】

特許文献２は、鎮痛効果を有するペプチドアミド化合物のクラス、カッパオピオイド受容体及び化合物ＩＩと呼ばれる、以下の構造：

【化2】

を含む化合物を開示している。

【0005】

この化合物の臨床前研究は、この化合物が、鎮痛及びかゆみ治療への強力且つ長時間作用型の効果を有し、末梢鎮痛及びかゆみ止め効果を発揮しながら、この化合物が、中枢神経系へのオピオイド薬物と関連した副作用を低減できることを示している。

【0006】

現在、カッパオピオイド受容体ペプチドアミド化合物は、市場に出ておらず、その組成物及び関連する製剤の開示はない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】中国特許第１０１６２７０４９号明細書

【文献】国際公開第２０１９０１５６４４号（Ａ１）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明は、安定性、高い効能、低い用量、信頼できる安全性、良好なコンプライアンス及び低いコストの医薬組成物を提供することを目的とする。本発明の組成物は、小容積の注射用溶液又は注射用滅菌凍結乾燥粉末であり得る。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の組成物は、大規模生産を実現することができ、得られる生成物は、安定であり、且つ安全性において優れており、急性及び慢性の疼痛、掻痒等の治療のための医薬として使用され得る。

【0010】

本発明は、以下の式（Ｉ）

【化3】

（式中、
Ｒ^１は、

【化4】

から選択され；
ｍ_１及びｍ_２は、それぞれ独立して、１、２、３又は４から選択され；
ｍ_３及びｍ_４は、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４から選択され、但し、ｍ_３及びｍ_４は、両方とも０であることはなく；
ｎ_１及び_２は、それぞれ独立して、０、１、２、３又は４から選択され；
Ｚは、ＣＲ^ｚ１Ｒ^ｚ２又はＮＲ^ｚ３から選択され；
Ｒ^ｚ１及びＲ^ｚ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｑ－ＮＲ^１ｅＲ^１ｆ、－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ_２）_ｑ－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、＝Ｏ、カルボキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される０～５個の置換基で任意選択的に更に置換されており、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから任意選択的に選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、ヘテロ原子がＳである場合、ヘテロシクリルは、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）_２を任意選択的に含有し得；
Ｒ^１ｅ及びＲ^１ｆは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ_３～８カルボシクリル又は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＣＨ_２）_ｑ－３員～８員ヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される０～５個の置換基で任意選択的に更に置換されており、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有するか；又は
Ｒ^ｚ１及びＲ^ｚ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒に、３員～１０員窒素含有複素環を形成し、ここで、この環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、シアノ、ニトロ、＝Ｏ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される置換基で任意選択的に更に置換されており；
Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル又はヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される０～５個の置換基で任意選択的に更に置換されており、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから任意選択的に選択される１～３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ^ｚ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～８カルボシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_３～８カルボシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（３員～８員ヘテロシクリル）、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－Ｃ_３～８カルボシクリル、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－（３員～８員ヘテロシクリル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１ｇＲ^１ｈ、－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－ＮＲ^１ｉＲ^１ｊ又は３員～８員ヘテロシクリルから選択され、ここで、アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される０～５個の置換基で任意選択的に更に置換されており、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから任意選択的に選択される１～３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ^１ｇ、Ｒ^１ｈ、Ｒ^１ｉ及びＲ^１ｊは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～６アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^１ｇ及びＲ^１ｈは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、３員～１０員複素環を形成し、ここで、この環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル又は－Ｓ（＝Ｏ）_ｐ－Ｃ_１～６アルキルから選択される置換基で任意選択的に更に置換されており、複素環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し；
ｑは、０、１、２、３又は４から選択され；
ｐは、０、１又は２から選択され；
ａは、０、１、２又は３から選択され；
Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル又は－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ_３～８カルボシクリルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル又はカルボシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される０～５個の置換基で任意選択的に更に置換されており、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｃ_３～８カルボシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（ＣＨ_２）_ｑ－３員～８員ヘテロシクリル、又は

【化5】

から選択され、ここで、アルキル、カルボシクリル又はヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル又は３員～８員ヘテロシクリルから選択される０～５個の置換基で任意選択的に更に置換されており、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ又はＳから任意選択的に選択される１～３個のヘテロ原子を含有し；
ｂは、０、１、２、３、４又は５から選択され；
ｃは、０、１、２、３、４又は５から選択され；
Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ_１～４アルキル、－ＯＲ^５ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５ｂ、－ＳＲ^５ｃ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^５ｄ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５ｅ又は－ＮＲ^５ｆＲ^５ｇから選択され；
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^５ｆ及びＲ^５ｇは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１～４アルキルから選択されるか；又は
Ｒ^５ｆ及びＲ^５ｇは、それらが結合されている窒素原子と一緒に、５員～６員複素環を形成し、ここで、複素環は、Ｎ、Ｏ又はＳから任意選択的に選択される１～３個のヘテロ原子を含有する）
の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ｐＨ調整剤とを含む医薬組成物であって、３～５．５のｐＨ値を有する医薬組成物に関する。

【0011】

組成物は、３～５．５のｐＨを有し、また、組成物は、安定である。特定の実施形態では、組成物のｐＨ値は、３～５であり；特定の実施形態では、ｐＨ値は、３～４．５であり；特定の実施形態では、ｐＨ値は、３．５～４．５であり；特定の実施形態では、ｐＨ値は、４～４．５であり、特定の実施形態では、ｐＨ値は、３．５～４．３である。

【0012】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：

【化6】

の構造を有する。

【0013】

本発明の組成物のｐＨ値は、ｐＨ調整剤によって調整され、ｐＨ調整剤は、任意の薬学的に許容される無機酸又は有機酸であり得、無機酸には、硫酸、塩酸、リン酸等が含まれ、有機酸には、酢酸、安息香酸、酒石酸、乳酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸等が含まれる。ｐＨ調整剤は、酸及び塩からなり、且つ３～５．５の範囲のｐＨ値を有する緩衝剤でもあり得、緩衝剤は、酢酸－酢酸塩緩衝系、酒石酸－酒石酸塩緩衝系及び安息香酸－安息香酸塩緩衝系など、酸及びその対応する塩からなる緩衝系である。

【0014】

本発明の組成物のｐＨ調整剤は、酢酸－酢酸塩緩衝剤、リン酸－リン酸塩緩衝剤、酒石酸－酒石酸塩緩衝剤又は安息香酸－安息香酸塩緩衝剤から選択される緩衝剤から選択され；特定の実施形態では、緩衝剤は、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤、リン酸－リン酸塩（ナトリウム塩）緩衝剤及び酒石酸－酒石酸塩（ナトリウム塩）緩衝剤から選択され；特定の実施形態では、緩衝剤は、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤から選択される。

【0015】

本発明のｐＨ調整剤は、緩衝剤から選択される。緩衝剤の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～５００ｍｍｏｌ／Ｌであり得；特定の実施形態では、濃度は、２ｍｍｏｌ／Ｌ～１００ｍｍｏｌ／Ｌであり；特定の実施形態では、濃度は、２ｍｍｏｌ／Ｌ～８０ｍｍｏｌ／Ｌであり；特定の実施形態では、濃度は、５ｍｍｏｌ／Ｌ～８０ｍｍｏｌ／Ｌであり；特定の実施形態では、濃度は、１０ｍｍｏｌ／Ｌ～５０ｍｍｏｌ／Ｌである。

【0016】

ｐＨ調整剤の濃度は、弱酸及びその全ての対応する塩の濃度の合計であることが指摘されるべきである。酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤などの弱一酸緩衝系に関して、ｐＨ調整剤の濃度は、ＨＡｃ（酢酸）及びＡｃ^－（アセテートイオン）の濃度の合計であり；リン酸－リン酸塩緩衝剤などの弱多酸緩衝系に関して、ｐＨ調整剤の濃度は、溶液中に存在するＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＰＯ_４ ^２－及びＰＯ_４ ^３－の濃度の合計である。

【0017】

本発明の組成物において、式（Ｉ）の化合物の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０．００１％～５％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０．００１％～２％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０．００１％～１％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０．００１％～０．５％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０．００２％～０．０５％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０．０１％～０．５％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０．０１％～０．０５％である。上述の凍結乾燥製剤の濃度は、凍結乾燥機に入れられる前の配合された水溶液中の有効成分の濃度を指す。

【0018】

本発明の組成物は、注射用滅菌凍結乾燥粉末又は注射用溶液である。

【0019】

本発明の組成物が注射用滅菌凍結乾燥粉末である場合、ｐＨ値は、凍結乾燥機に入れられる前の配合された水溶液のｐＨ値を指す。

【0020】

本発明の組成物に関して、単回投与活性物質含量は、０．０１ｍｇ～５ｍｇである。

【0021】

活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及びｐＨ調整剤に加えて、本発明の組成物は、安定剤を更に含有し得る。安定剤は、糖、糖アルコール及びポリオールなどのポリヒドロキシ化合物から選択され得、糖には、グルコース、トレハロース、ラフィノース又はスクロースなどの単糖又は二糖が含まれるが、それらに限定されず；糖アルコールには、マンニトール、ソルビトール又はイノシトールが含まれるが、それらに限定されず；ポリオールには、グリセロール若しくはプロピレングリコール又はそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。

【0022】

組成物が注射用滅菌凍結乾燥粉末である場合、その安定剤は、以下のポリマー、例えばＨＥＳ（イセチオン酸）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、グルカン及びアルブミンなどの１つ又は任意の組合せでもあり得；安定剤は、Ｔｗｅｅｎ－８０及びＴｗｅｅｎ－２０などの界面活性剤又はＬ－セリン、グルタミン酸ナトリウム、アラニン及びグリシンなどのアミノ酸からも選択され得；安定剤は、グリセロール、ジメチルスルホキシド及びｔｅｒｔ－ブタノールなどの非水性溶媒から更に選択され得る。

【0023】

特定の実施形態では、ポリヒドロキシ化合物は、マンニトール又はプロピレングリコールから選択される。

【0024】

安定剤の濃度は、全溶液の０％～２０％（ｗ／ｖ）の割合を占め；特定の実施形態では、安定剤の濃度は、全溶液の０％～１０％（ｗ／ｖ）の割合を占め；特定の実施形態では、安定剤の濃度は、全溶液の０％～５％（ｗ／ｖ）の割合を占め；特定の実施形態では、安定剤の濃度は、全溶液の０％～１％（ｗ／ｖ）の割合を占め；特定の実施形態では、安定剤の濃度は、全溶液の１％～２％（ｗ／ｖ）の割合を占め；特定の実施形態では、安定剤の濃度は、全溶液の２％～５％（ｗ／ｖ）の割合を占め；特定の実施形態では、安定剤の濃度は、全溶液の３％～１０％（ｗ／ｖ）の割合を占める。

【0025】

活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及びｐＨ調整剤に加えて、組成物は、等張調節剤を更に含有し得、等張調節剤は、グリセロール、塩化ナトリウム、糖類、糖アルコールから選択され得、糖類は、グルコース、フルクトース、マルトース等から選択されるが、それらに限定されず；糖アルコールは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等から選択されるが、それらに限定されず；特定の実施形態では、等張調節剤は、マンニトール、グルコース、トレハロース又は塩化ナトリウムから選択され；特定の実施形態では、等張調節剤は、マンニトールから選択される。

【0026】

等張調節剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～１０％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０％～５％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、０％～１％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、１％～２％であり；特定の実施形態では、ｗ／ｖは、２％～５％である。

【0027】

活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及びｐＨ調整剤に加えて、本発明の組成物は、酸化防止剤を更に含有し得、酸化防止剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム（それは、抗菌剤としても使用され得る）、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム（それは、抗菌剤としても使用され得る）、エデト酸カルシウムナトリウム（それは、抗菌剤としても使用され得る）等から選択され得る。

【0028】

酸化防止剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０～２％であり；特定の実施形態では、酸化防止剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～１％であり；特定の実施形態では、酸化防止剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～０．５％であり；特定の実施形態では、酸化防止剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０．００１％～１％であり；特定の実施形態では、酸化防止剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０．００１％～０．０５％である。

【0029】

活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及びｐＨ調整剤に加えて、本発明の組成物は、抗菌剤を更に含有し得、抗菌剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム（それは、酸化防止剤としても使用され得る）、エデト酸二ナトリウム（それは、酸化防止剤としても使用され得る）、エデト酸カルシウムナトリウム（それは、酸化防止剤としても使用され得る）、安息香酸メチル、オクタン酸ナトリウム、クレゾール、ベンジルアルコール、フェノール、安息香酸ナトリウム、フェネチルアルコール、クロロブタノール、フェニルエタノール、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等から選択され得；特定の実施形態では、抗菌剤は、エデト酸二ナトリウムから選択される。

【0030】

抗菌剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０～２％であり；特定の実施形態では、抗菌剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０．００１％～１％であり；特定の実施形態では、抗菌剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０．００１％～０．００５％であり；特定の実施形態では、抗菌剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～０．００５％である。

【0031】

活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及びｐＨ調整剤に加えて、本発明の組成物は、等張調節剤、酸化防止剤、安定剤及び抗菌剤の全て若しくは１つ以上を含有し得るか、又はそれらのいずれも本発明の組成物中に存在しない。これらに加えて、組成物は、水溶液製剤に好適な他の賦形剤も含有し得る。

【0032】

組成物が注射用滅菌凍結乾燥粉末である場合、活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及びｐＨ調整剤に加えて、本発明の組成物は、充填剤を更に含有し得る。充填剤は、トレハロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、グルカン、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、システイン、グリシン、ソルビトール、ラクトビオン酸カルシウム、デキストラン、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン誘導体（ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなど）の１つ又は任意の組合せから選択され得る。特定の実施形態では、充填剤は、トレハロース、マンニトール及びグルコースの１つ又は任意の組合せから選択される。特定の実施形態では、充填剤は、トレハロースから選択される。

【0033】

充填剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～２０％であり；特定の実施形態では、充填剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～１０％であり；特定の実施形態では、充填剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、０％～５％であり；特定の実施形態では、充填剤の重量／体積比（ｗ／ｖ）は、１％～５％である。

【0034】

本発明の組成物は、注射用水溶液製剤又は滅菌凍結乾燥粉末であり、且つ静脈注射又は静脈内注入によって投与される。溶液のｐＨ値は、３～５．５である。組成物は、０．００１％ｗ／ｖ～０．５％ｗ／ｖの活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物、適切な量のｐＨ調整剤、０％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖの安定剤、０％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖの等張調節剤、０～２％ｗ／ｖの酸化防止剤、０～２％ｗ／ｖの抗菌剤及び０％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖの充填剤を含有する。特定の実施形態では、組成物は、０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物、適切な量のｐＨ調整剤、０％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖの安定剤、０％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖの等張調節剤、０．００１％ｗ／ｖ～１％ｗ／ｖの酸化防止剤、０．００１％ｗ／ｖ～１％ｗ／ｖの抗菌剤及び０％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖの充填剤を含有する。特定の実施形態では、組成物は、０．０１％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物、適切な量のｐＨ調整剤、０％ｗ／ｖ～１０％ｗ／ｖの安定剤、０％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖの等張調節剤、０．００１％ｗ／ｖ～１％ｗ／ｖの酸化防止剤、０～０．００５％ｗ／ｖの抗菌剤及び０％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖの充填剤を含有する。特定の実施形態では、組成物は、０．００１％ｗ／ｖ～０．５％ｗ／ｖの活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及び適切な量のｐＨ調整剤を含有する。特定の実施形態では、組成物は、０．００２％ｗ／ｖ～０．０５％ｗ／ｖの活性物質、すなわち式（Ｉ）の化合物及び適切な量のｐＨ調整剤を含有する。

【0035】

本発明における各成分の「ｗ／ｖ」含量は、重量／体積百分率含量、すなわち「各成分の重量（ｇ）／計量分配前の溶液の容積（ｍｌ）」を指す。

【0036】

本発明は、組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（１）活性物質以外の成分を注射用水に溶解させる工程と；
（２）活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程と；
（３）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む方法を更に提供する。

【0037】

本発明は、組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（１）ｐＨ調整剤、等張調節剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌剤及び充填剤を注射用水に溶解させる工程と；
（２）活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程と；
（３）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む方法を更に提供する。

【0038】

本発明は、組成物を調製する方法であって、以下の工程：
（１）ｐＨ調整剤、等張調節剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌剤及び充填剤（凍結乾燥製剤のために好適な）を注射用水に溶解させ、且つその後、活性物質を添加する工程であって、
ｐＨ調整剤は、弱酸及びその対応する塩からなる緩衝溶液であり、ｐＨ調整剤の量は、溶液のｐＨ値が３～５．５に達することに基づいて計算され；
組成物は、等張調節剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌剤及び充填剤の全て又はそれらの１つ若しくは幾つかを含有し得るか、或いはそれらのいずれも組成物に含有されず；特定の実施形態では、組成物は、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝剤などのｐＨ調整剤のみを含有し；特定の実施形態では、組成物は、酢酸－酢酸ナトリウム及びマンニトールなどのｐＨ調整剤及び安定剤を含有し；ここで、組成物は、注射用滅菌凍結乾燥粉末であり、充填剤は、組成物中に存在し得；
注射用水の容積は、一般に、全容積の４０％～９０％であり、及び最終的に、一定容積は、注射用水を添加することによって達成される、工程と；
（２）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む方法を更に提供する。

【0039】

溶液製剤が調製され、注射剤は、充填及び密封によって得ることができ；代わりに、溶液製剤は、更に噴霧乾燥させ、且つ注射用滅菌凍結乾燥粉末に調製することもできる。

【0040】

本発明の組成物は、以下の調製方法に従って調製することもでき、その調製方法は、以下の工程：
（１）活性物質以外の成分を注射用水に溶解させる工程と；
（２）活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程と；
（３）ｐＨ値をｐＨ調整剤で３．０～５．５の範囲に調整する工程と；
（４）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む。

【0041】

本発明の組成物は、以下の調製方法に従って調製することもでき、その調製方法は、以下の工程；
（１）ｐＨ調整剤、等張調節剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌剤及び充填剤を注射用水に溶解させる工程と；
（２）活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程と；
（３）ｐＨ値をｐＨ調整剤で３．０～５．５の範囲に調整する工程と；
（４）水を一定容積まで添加し、０．２２μｍフィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む。

【0042】

本発明の組成物は、以下の調製方法に従って調製することもでき、その調製方法は、以下の工程：
（１）ｐＨ調整剤、等張調節剤、酸化防止剤、安定剤、抗菌剤及び充填剤（凍結乾燥製剤に好適な）を注射用水に溶解させる工程と；
（２）活性物質を、工程（１）において得られた溶液に添加する工程と；
（３）工程（２）において得られた溶液のｐＨ値を測定し、且つｐＨ値に基づいて、ｐＨ調整剤成分の１つを選択して、溶液のｐＨ値を３～５．５に調整する工程と；
（４）水を一定容積まで添加し、（０．２２μｍなどの）薄膜フィルターを通して滅菌ろ過を実施し、充填し、且つ密封する工程と
を含む。

【0043】

溶液製剤が調製され、注射剤は、充填及び密封によって得ることができ；代わりに、溶液製剤は、更に噴霧乾燥させ、注射用滅菌凍結乾燥粉末に調製することもできる。

【0044】

溶液製剤は、ピロゲンを含まないバイアル、例えばペニシリンバイアル及びアンプルバイアルに充填及び密封され得る。ピロゲンを含まないバイアルの容積は、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、５ｍＬ、７ｍＬ及び１０ｍＬなどの１～１０ｍＬであり得る。

【0045】

本発明の組成物が、注射用のものであり、且つ溶液製剤に基づく滅菌凍結乾燥粉末である場合、凍結乾燥工程が更に含まれる。

【0046】

特定の実施形態では、乾燥凍結工程は、
（１）予備凍結させる工程と；
（２）仕切り板を－３５℃以下に冷却し、且つ１～２時間にわたって維持し；その後、チャンバーを－５０℃以下に冷却し、且つ２０Ｐａ以下に減圧し；制限リーク弁を開き；３～５時間にわたって温度を－５℃に上げ、且つ更に１～３時間にわたって維持し；２～４時間にわたって温度を１０℃に上げ、且つ製剤の温度が０℃以上に達するまで維持し；２～３時間にわたって温度を３５℃に上げ、且つ製剤の温度が２５℃以上に達するまで維持し；その後、制限リーク弁を閉じ、且つ温度を１～３時間にわたって維持する工程と；
（３）減圧するか又は窒素を装入し、完全に栓をし、その後、チャンバーから取り出し、且つキャップする工程と
を含む。

【0047】

特定の実施形態では、凍結乾燥工程は、
（１）予備凍結させる工程であって、
薄膜フィルター（０．２２μｍなどの）を通した滅菌ろ過にかけられた溶液は、１ｍＬなどの指定量に従って好適なサイズ（３ｍＬのサイズ指定など）のペニシリンバイアルに計量分配され、バイアルは、部分的に栓をされ、予備凍結のために凍結乾燥機に入れられている、工程と；
（２）凍結乾燥プロセスを実施する工程であって、仕切り板を－３５℃以下に冷却し、且つ１～２時間にわたって維持し；その後、チャンバーを－５０℃以下に冷却し、且つ２０Ｐａ以下に減圧し；制限リーク弁を開き；３～５時間にわたって温度を－５℃に上げ、且つ更に１～３時間にわたって維持し；２～４時間にわたって温度を１０℃に上げ、且つ製剤の温度が０℃以上に達するまで維持し；２～３時間にわたって温度を３５℃に上げ、且つ製剤の温度が２５℃以上に達するまで維持し；その後、制限リーク弁を閉じ、且つ温度を１～３時間にわたって維持する、工程と；
（３）減圧するか又は窒素を装入し、完全に栓をし、その後、チャンバーから取り出し、且つキャップする工程と
を含む。

【0048】

本発明の注射用滅菌凍結乾燥粉末の調製方法は、単純であり、且つ実施することが容易であり、長期間貯蔵及び便利な輸送を容易にし、且つ大規模生産に有益である。

【0049】

本発明は、哺乳類におけるカッパオピオイド受容体と関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、本発明の組成物を投与する工程を含む方法にも関する。

【0050】

特定の実施形態では、カッパオピオイド受容体と関連した疾患又は状態は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞症、咳及び緑内障からなる群から選択される。

【0051】

特定の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛及び皮膚疼痛；特に神経障害性疼痛から選択される。

【0052】

本発明は、カッパオピオイド受容体と関連した疾患又は状態のための医薬の調製における、本発明の組成物の使用にも関する。

【0053】

特定の実施形態では、カッパオピオイド受容体と関連した疾患又は状態は、疼痛、炎症、かゆみ、浮腫、低ナトリウム血症、低カリウム血症、腸閉塞症、咳及び緑内障から選択される。

【0054】

特定の実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛、体性痛、内臓痛及び皮膚疼痛；特に神経障害性疼痛から選択される。

【0055】

本発明の組成物、とりわけ水溶液注射剤及び注射用凍結乾燥粉末の調製方法は、単純であり、且つ賦形剤を全く伴わないか又は少数のタイプ及び少量の賦形剤のみを伴い、コストの削減をもたらし；その貯蔵安定性及び安全性は、薬物に対する国家規格を遵守し、商業的に入手可能な製剤に匹敵し、臨床応用に好適である。

【0056】

特段の記載がない限り、本説明及び特許請求の範囲で用いられる用語は、以下の意味を有する。

【0057】

本発明の基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、全てそれらの同位元素を含み、本発明の基及び化合物に含まれる炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、それらの対応する同位元素の１つ以上で任意選択的に更に置換されており、炭素の同位元素は、^１２Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃを含み、水素の同位元素は、プロチウム（Ｈ）、ジューテリウム（Ｄ、重水素としても知られる）及びトリチウム（Ｔ、超重水素としても知られる）を含み、酸素の同位元素は、^１６Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏを含み、硫黄の同位元素は、^３２Ｓ、^３３Ｓ、^３４Ｓ及び^３６Ｓを含み、窒素の同位元素は、^１４Ｎ及び^１５Ｎを含み、フッ素の同位元素は、^１９Ｆを含み、塩素の同位元素は、^３５Ｃｌ及び^３７Ｃｌを含み、臭素の同位元素は、^７９Ｂｒ及び^８１Ｂｒを含む。

【0058】

「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖一価飽和炭化水素基を意味し、主鎖は、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、更に好ましくは１～６個の炭素原子、より好ましくは１～４個の炭素原子、最も好ましくは１～２個の炭素原子を含む。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられるが、それらに限定されない。アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｓ（＝Ｏ）_ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得、ここで、Ｒ^１９及びＲ^１９ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８アルコキシ、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、３員～１０員カルボシクリル、４員～１０員ヘテロシクリル、３員～１０員カルボシクリルオキシ又は４員～１０員ヘテロシクリルオキシから選択され、ａは、０、１、２又は３から選択され、ｋは、０、１、２、３、４又は５から選択され、及びｊは、０、１又は２から選択される。「アルキル」、「ａ」、「ｋ」、「ｊ」、「Ｒ^１９」及び「Ｒ^１９ａ」は、本明細書では、上で定義されたとおりである。

【0059】

「アルキレン」は、－（ＣＨ_２）_ｖ－（ｖは、１～１０の整数である）を含む直鎖又は分岐鎖二価飽和炭化水素基を意味し、アルキレンの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等が挙げられるが、それらに限定されない。アルキレンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｓ（＝Ｏ）_ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得る。アルキレン中の置換基の数が２以上である場合、置換基は、一緒に縮合して環状構造を形成し得る。「アルキレン」は、本明細書では、上で定義されたとおりである。

【0060】

「アルコキシ」は、Ｏ－アルキルの一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書で定義されるとおりであり、アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ、２－メチル－１－プロポキシ、２－ブトキシ、２－メチル－２－プロポキシ、１－ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、２－メチル－２－ブトキシ、３－メチル－２－ブトキシ、３－メチル－１－ブトキシ、２－メチル－１－ブトキシ等が挙げられるが、それらに限定されない。

【0061】

「アルケニル」は、少なくとも１個、通常、１、２又は３個の炭素－炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖一価不飽和炭化水素基を意味し、主鎖は、２～１０個の炭素原子、更に好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２～４個の炭素原子を含む。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－メチル－１－ブテニル、２－メチル－１－ブテニル、２－メチル－３－ブテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－メチル－１－ペンテニル、２－メチル－１－ペンテニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、１－オクテニル、３－オクテニル、１－ノネニル、３－ノネニル、１－デセニル、４－デセニル、１，３－ブタジエン、１，３－ペンタジエン、１，４－ペンタジエン、１，４－ヘキサジエン等が挙げられるが、それらに限定されない。アルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ２）ｋ－Ｓ（＝Ｏ）ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得る。「アルケニル」は、本明細書では、上で定義されたとおりである。

【0062】

「アルキニル」は、少なくとも１個、通常、１、２又は３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖一価不飽和炭化水素基を意味し、主鎖は、２～１０個の炭素原子、更に好ましくは２～６個の炭素原子、より好ましくは２～４個の炭素原子を含む。アルキニルの例としては、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－メチル－２－プロピニル、４－ペンチニル、３－ペンチニル、１－メチル－２－ブチニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、２－ヘプチニル、３－ヘプチニル、４－ヘプチニル、３－オクチニル、３－ノニニル、４－デシニル等が挙げられるが、それらに限定されない。アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ２）ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ２）ｋ－Ｓ（＝Ｏ）ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得る。「アルキニル」は、本明細書では、上で定義されたとおりである。

【0063】

「シクロアルキル」は、通常、３～１０個の炭素原子を有する一価飽和炭素環式炭化水素基を意味し、非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｓ（＝Ｏ）_ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得る。「シクロアルキル」は、本明細書では、上で定義されたとおりである。

【0064】

「炭素環式」又は「カルボシクリル」は、芳香環又は飽和若しくは不飽和非芳香環を意味する。芳香環又は非芳香環は、３員～１０員単環式環、４員～１２員二環式環又は１０員～１５員三環式環系であり得るが、それらに限定されない。カルボシクリルは、置換基で置換され得、置換基の任意の２つは、それらが結合されている原子と一緒に、単環式環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、置換基は、単環式環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され得；非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンチル－１－アルケニル、１－シクロペンチル－２－アルケニル、１－シクロペンチル－３－アルケニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキシル－２－アルケニル、１－シクロヘキシル－３－アルケニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、フェニル又はナフチルが挙げられる。カルボシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｓ（＝Ｏ）_ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得る。「炭素環式」又は「カルボシクリル」は、本明細書では、上で定義されたとおりである。

【0065】

「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、ヘテロ原子を含有する芳香環又は飽和若しくは不飽和非芳香環を意味し；芳香環又は非芳香環は、３員～１０員単環系、４員～１２員二環系又は１０員～１５員三環系であり得、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含み；好ましくは３員～８員ヘテロシクリルであり得、ここで、ヘテロシクリルの環中の任意選択的に置換されたＮ及びＳは、様々な酸化状態に酸化され得る。ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル上のヘテロ原子又は炭素原子を介して他の基（親分子又はヘテロシクリルの置換基上の基など）に結合され得る。ヘテロシクリルは、置換基で置換され得、置換基の任意の２つは、それらが結合されている原子と一緒に、単環式環、縮合環、架橋環又はスピロ環を形成し、置換基は、単環式環、縮合環、架橋環又はスピロ環から選択され得；非限定的な例としては、エポキシエチル、エポキシプロピル、アザシクロプロピル、オキサシクロブチル、アザシクロブチル、チオヘテロブチル、１，３－ジオキソラニル、１，４－ジオキソラニル、１，３－ジオキソヘキシル、アザシクロヘプチル、オキセパニル、チオシクロヘプチル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、フリル、チエニル、ピラニル、Ｎ－アルキルピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、イミダゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジチアペンタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピリジル、ピロロピリジル、ベンゾジヒドロフリル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、ジヒドロインドリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサン、１，３－ジオキソリル、ピラゾリニル、ジチアアルキル、ジチアセニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキシル、３Ｈ－インドリルキナジニル、Ｎ－ピリジル尿素、１，１－ジオキソチオモルホリニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［５．２．０］ノナニル、オキサトリシクロ［５．３．１．１］ドデシル、アザアダマンチル及びオキサスピロ［３．３］ヘプチルが挙げられる。ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、＝Ｏ、ヒドロキシル、－ＳＲ^１９、ニトロ、シアノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ヒドロキシルアルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～８カルボシクリル、３員～８員ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａ、－（ＣＨ_２）_ｋ－Ｓ（＝Ｏ）_ｊ－Ｒ^１９、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^１９又は－ＮＲ^１９Ｒ^１９ａから選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基で任意選択的に更に置換され得る。「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、本明細書では、上で記載されたとおりに定義される。

【0066】

「架橋環」又は「架橋環基」は、直接結合されていない任意の２個の炭素原子を含有する多環式基であって、０個以上の二重結合を含有し得、且つ置換されているか又は非置換であり得る多環式基を意味し；架橋環系中の任意の環は、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）_ｎ又はＯ（ここで、ｎは、０、１又は２である）から選択される０～５個のヘテロ原子又は基を含有し得る。環原子は、５～２０個の原子、好ましくは５～１４個の原子、更に好ましくは５～１２個の環原子、更に一層好ましくは５～１０個の原子を含有する。非限定的な例としては、

【化7】

及びアダマンタンが挙げられる。架橋環又は架橋環基が置換されている場合、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、メルカプタン、ヒドロキシル、ニトロ、スルフヒドリル、アミノ、シアノ、イソシアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシルアルキル、＝Ｏ、カルボニル、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－（ＣＨ_２）_ｍＳ（＝Ｏ）_ｎＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｍ－アルケニル－Ｒ^ａ、ＯＲ^ｄ又は－（ＣＨ_２）_ｍ－アルキニル－Ｒ^ａ（ここで、ｍ及びｎは、０、１又は２である）、アリールチオ、チオカルボニル、シリル又は－ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、カルボニル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、トリフルオロメチルスルホニルから選択される）から選択される１～５個の基である。代わりに、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、５員又は６員シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボニル、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選択される。

【0067】

「スピロ環」又は「スピロ環基」は、０～５個の二重結合を含有し得、且つＮ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）_ｎから選択される０～５個のヘテロ原子を含有し得る、置換又は非置換単環式環間で１個の炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する５員～２０員多環式基を意味する。スピロ環又はスピロ環基は、好ましくは、６員～１４員、更に好ましくは６員～１２員、より好ましくは６員～１０員スピロ環又はスピロ環基であり；非限定的な例としては、

【化8】

が挙げられる。スピロ環又はスピロ環基が置換されている場合、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、メルカプタン、ヒドロキシル、ニトロ、スルフヒドリル、アミノ、シアノ、イソシアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシルアルキル、＝Ｏ、カルボニル、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－（ＣＨ_２）_ｍＳ（＝Ｏ）_ｎＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｍ－アルケニル－Ｒ^ａ、ＯＲ^ｄ又は－（ＣＨ_２）_ｍ－アルキニル－Ｒ^ａ（ここで、ｍ及びｎは、０、１又は２である）、アリールチオ、チオカルボニル、シリル又は－ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、カルボニル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、トリフルオロメチルスルホニルから選択される）から選択される１～５個の基である。代わりに、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、５員又は６員シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボニル、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選択される。

【0068】

「縮合環」又は「縮合環基」は、系中の各環が、系中の他の環と炭素原子の隣接する対を共有している多環式基であって、１つ以上の環は、０個以上の二重結合を含有し得、置換されているか又は非置換であり得、縮合環系中の各環は、Ｎ、Ｓ（＝Ｏ）ｎ又はＯから選択される０～５個のヘテロ原子又は基を含有し得る、多環式基を指す。縮合環又は縮合環基は、好ましくは、５員～２０員、更に好ましくは５員～１４員、より好ましくは５員～１２員、更に一層好ましくは５員～１０員縮合環又は縮合環基であり；非限定的な例としては、

【化9】

が挙げられる。縮合環又は縮合環基が置換されている場合、置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、メルカプタン、ヒドロキシル、ニトロ、スルフヒドリル、アミノ、シアノ、イソシアノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、架橋環基、スピロ環基、縮合環基、ヒドロキシルアルキル、＝Ｏ、カルボニル、アルデヒド、カルボン酸、カルボン酸エステル、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｏ－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｍ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^ｂＲ^ｃ、－（ＣＨ_２）_ｍＳ（＝Ｏ）_ｎＲ^ａ、－（ＣＨ_２）_ｍ－アルケニル－Ｒ^ａ、ＯＲ^ｄ又は－（ＣＨ_２）_ｍ－アルキニル－Ｒ^ａ（ここで、ｍ及びｎは、０、１又は２である）、アリールチオ、チオカルボニル、シリル又は－ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、カルボニル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、トリフルオロメチルスルホニルから選択される）から選択される１～５個の基である。代わりに、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、５員又は６員シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ^ａ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボニル、エステル基、架橋環基、スピロ環基又は縮合環基から選択される。

【0069】

「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、その後に記載される事象又は状況が起こり得るか又は必ずしも起こり得るわけではないことを指し、この記載は、事象又は状況が起こる又は起こらない場合を含む。例えば、「Ｆで任意選択的に置換されているアルキル」は、アルキル基がＦで置換され得るが、Ｆで必ずしも置換されていなくてもよいことを意味し、この記載は、アルキルがＦで置換されている場合及びアルキルがＦで置換されていない場合を包含する。

【0070】

矛盾がないことを前提として、上記の実施形態は、任意に互いに組み合わされ得る。

【図面の簡単な説明】

【0071】

【図1】氷酢酸又は酒石酸調整ｐＨ対化合物ＩＩ溶液の総不純物の曲線を示す。

【図2】異なるｐＨ対化合物ＩＩ溶液の総不純物の曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0072】

本発明の技術的解決法は、図面及び実施例と併せて以下に詳細に記載されるが、本発明の保護範囲は、それらを包含するが、それらに限定されない。

【0073】

特に明記しない限り、酒石酸は、Ｍｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ製である。

【実施例】

【0074】

実施例１ｐＨ範囲
７５０ｍｌの注射用水を量り取り；窒素を約２０分間液体の表面下に装入し；水温を５０℃以下であるように制御した。３７．５ｍｇの化合物ＩＩを秤量し、上述の注射用水に添加し、溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。溶液（１）をそれぞれ異なるｐＨ値に氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酒石酸で調整し、異なるｐＨ値で化合物ＩＩを含有する水溶液を得た。水溶液を４０℃±２℃の条件下に１０日間置き、異なるｐＨ値での溶液中の関連物質の性能を調べ（調整されていないｐＨ値での溶液を含めて）、データを表１に示す。

【0075】

【表1】

【0076】

それぞれ表１における化合物ＩＩ溶液（氷酢酸で調整されたｐＨ値での）及び化合物ＩＩ溶液（酒石酸で調整されたｐＨ値での）のｐＨ値及び総不純物のデータを用いてプロットされるｐＨ対総不純物の曲線を図１に示す。表１及び図１から、本明細書で調製された化合物ＩＩ水溶液は、約４のｐＨ値で最良の安定性を有することと；氷酢酸及び酒石酸で調整されたｐＨ値での化合物ＩＩ溶液中の関連物質は、変化の同じ傾向を実質的に示すこととを理解することができる。

【0077】

工業的生産の操作性を考慮して、本発明者らは、３～５．５のｐＨ範囲での溶液の安定性を調べた。７５０ｍｌの注射用水を量り取り；窒素を約２０分間液体の表面下に装入し；水温を５０℃以下であるように制御した。３７．５ｍｇの化合物ＩＩを秤量し、上述の注射用水に添加し、溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。溶液（１）を氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）で異なるｐＨ値に調整し、異なるｐＨ値で化合物ＩＩを含有する水溶液を得た。水溶液を４０℃±２℃の条件下に１０日間置き、異なるｐＨ値での溶液中の関連物質の性能を調べ、データを表２に示す。

【0078】

【表2】

【0079】

表２における化合物ＩＩ溶液のｐＨ値及び総不純物のデータを用いてプロットされるｐＨ対総不純物の曲線を図２に示す。表２及び図２から、この生成物は、３～５．５のｐＨ範囲で安定であることを理解することができる。

【0080】

実施例２処方１
配合は、以下のとおりである。

【0081】

【表3】

【0082】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＪｉｎｓｈａｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｓｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）を撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ、注射用処方１溶液を得た。

【0083】

注射用処方１溶液のサンプルを４０℃±２℃の条件下に５日間置き；化合物ＩＩ原材料（２℃～８℃の冷蔵条件下で貯蔵された）を対照として使用し；サンプル中の関連物質の変化を調べ、データを表３に示す。

【0084】

【表4】

【0085】

実施例２に従って調製されたサンプルを高温加速のための４０℃±２℃で５日間置いた後、総不純物レベルは、０日目の原材料のものと有意に異ならず、処方１が良好な安定性を有することを示した。

【0086】

実施例３処方２
配合は、以下のとおりである。

【0087】

【表5】

【0088】

【0089】

注射用処方２溶液を４０℃±２℃の条件下に５日間置き；化合物ＩＩ原材料（２℃～８℃の冷蔵条件下で貯蔵された）を対照として使用し；サンプル中の関連物質の変化を調べ、データを表４に示す。

【0090】

【表6】

【0091】

注射用処方２溶液のサンプルを高温加速のための４０℃±２℃で５日間置いた後、総不純物レベルは、０日目の原材料のものと有意に異ならず、注射用処方２溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0092】

実施例４処方３
配合は、以下のとおりである。

【0093】

【表7】

【0094】

【0095】

注射用処方３溶液を４０℃±２℃の条件下に５日間置き；化合物ＩＩ原材料（２℃～８℃の冷蔵条件下で貯蔵された）を対照として使用し；サンプル中の関連物質の変化を調べ、データを表５に示す。

【0096】

【表8】

【0097】

注射用処方３溶液を高温加速のための４０℃±２℃で５日間置いた後、総不純物レベルは、０日目の原材料のものと有意に異ならず、注射用処方３溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0098】

実施例５処方４
配合は、以下のとおりである。

【0099】

【表9】

【0100】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＪｉｎｓｈａｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｓｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）を撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。マンニトール（供給業者：Ｍｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を秤量し、溶液（１）に添加し、清澄化まで撹拌して溶液（２）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（２）に添加し、清澄化まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ、注射用処方４溶液を得た。

【0101】

注射用処方４溶液を４０℃±２℃の条件下に９日間置き；化合物ＩＩ原材料（２℃～８℃の冷蔵条件下で貯蔵された）を対照として使用し；サンプル中の関連物質の変化を調べ、データを表６に示す。

【0102】

【表10】

【0103】

注射用処方４溶液を高温加速のための４０℃±２℃で９日間置いた後、総不純物レベルは、０日目の原材料のものと有意に異ならず、注射用処方４溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0104】

実施例６処方５
配合は、以下のとおりであった。

【0105】

【表11】

【0106】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＪｉｎｓｈａｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｓｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）を撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。マンニトール（供給業者：Ｍｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を秤量し、溶液（１）に添加し、清澄化まで撹拌して溶液（２）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（２）に添加し、清澄化まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ、注射用処方５溶液を得た。

【0107】

注射用処方５溶液を４０℃±２℃の条件下に９日間置き；化合物ＩＩ原材料（２℃～８℃の冷蔵条件下で貯蔵された）を対照として使用し；サンプル中の関連物質の変化を調べ、データを表７に示す。

【0108】

【表12】

【0109】

注射用処方５溶液を高温加速のための４０℃±２℃で９日間置いた後、総不純物レベルは、０日目の原材料のものと有意に異ならず、注射用処方５溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0110】

実施例７処方６
配合は、以下のとおりである。

【0111】

【表13】

【0112】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＪｉｎｓｈａｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｓｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）を撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、清澄化まで撹拌して溶液（２）を得た。マンニトール（供給業者：ＱｉｎｇｄａｏＢｒｉｇｈｔＭｏｏｎＳｅａｗｅｅｄＧｒｏｕｐＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、溶液（２）に添加し、清澄化まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ、注射用処方６溶液を得た。

【0113】

注射用処方６溶液をそれぞれ２℃～８℃及び２５℃±２℃の条件下に置き；各サンプルのｐＨ値及び関連化合物の変化を調べ、データを表８に示す。

【0114】

【表14】

【0115】

結論：異なる温度の貯蔵条件下において、ｐＨ値及び総不純物レベルは、実質的に同じものであり、総不純物の含量は、低く、処方６が良好な安定性を有することを示した。

【0116】

実施例８処方７
配合は、以下のとおりである。

【0117】

【表15】

【0118】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＪｉｎｓｈａｎＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｓｔＣｏ．，Ｌｔｄ．）を撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、清澄化まで撹拌して溶液（２）を得た。グルコース（供給業者：ＷｅｉｆａｎｇＳｈｅｎｇｔａｉＭｅｄｉｃｉｎｅＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、溶液（２）に添加し、清澄化まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ、注射用処方７溶液を得た。

【0119】

実施例９処方８
配合は、以下のとおりである。

【0120】

【表16】

【0121】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：韓国のＤｕｋｓａｎＰｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム三水和物（供給業者：韓国のＤｕｋｓａｎＰｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌｓＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；この検出に合格した後、注射用処方８溶液を得た。

【0122】

実施例１０処方９
配合は、以下のとおりである。

【0123】

【表17】

【0124】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；この検出に合格した後、注射用処方９溶液を得た。

【0125】

実施例１１処方１０
配合は、以下のとおりである。

【0126】

【表18】

【0127】

【0128】

実施例９において得られた注射用処方８溶液を２５℃±２℃及びＲＨ６０％±５％並びに２℃～８℃の条件下に置き；製剤の品質指標を３ヶ月後に測定し；結果を表９に示す。

【0129】

【表19】

【0130】

結論：３ヶ月間２℃～８℃の条件下のサンプルと比較して、３ヶ月間２５℃の条件下のサンプルは、様々な品質指標において有意な差を示さず、注射用処方８溶液の安定性が３ヶ月以内で良好であることを示した。

【0131】

実施例１０において得られた注射用処方９溶液を２５℃±２℃及びＲＨ６０％±５％の条件下に置き；製剤の品質指標を６ヶ月後に測定し；結果を表１０に示す。

【0132】

【表20】

【0133】

結論：０ヶ月目のサンプルと比較して、６ヶ月目のサンプルは、様々な品質指標において有意な変化を示さず、注射用処方９溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0134】

実施例１１において調製された注射用処方１０溶液を２５℃±２℃及びＲＨ６０％±５％の条件下に置き；製剤の品質指標を６ヶ月後に測定し；結果を表１１に示す。

【0135】

【表21】

【0136】

結論：０ヶ月目のサンプルと比較して、６ヶ月目のサンプルは、様々な品質指標において有意な変化を示さず、本発明において得られたサンプルが良好な安定性を有することを示した。

【0137】

実施例１２処方１１
配合は、以下のとおりである。

【0138】

【表22】

【0139】

【0140】

実施例１３処方１２
配合は、以下のとおりである。

【0141】

【表23】

【0142】

一定容積の９０％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び酢酸ナトリウム（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方１２溶液を得た。

【0143】

実施例１４処方１３
配合は、以下のとおりである。

【0144】

【表24】

【0145】

【0146】

実施例１５処方１４
配合は、以下のとおりである。

【0147】

【表25】

【0148】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。マンニトール（供給業者：ＱｉｎｇｄａｏＢｒｉｇｈｔＭｏｏｎＳｅａｗｅｅｄＧｒｏｕｐＣｏ．，ＬＴＤ．）、氷酢酸（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、酢酸ナトリウム（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及びエデト酸二ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方１４溶液を得た。

【0149】

実施例１６処方１５
配合は、以下のとおりである。

【0150】

【表26】

【0151】

【0152】

実施例１７処方１６
配合は、以下のとおりである。

【0153】

【表27】

【0154】

【0155】

実施例１８処方１７
配合は、以下のとおりである。

【0156】

【表28】

【0157】

【0158】

実施例１９処方１８
配合は、以下のとおりである。

【0159】

【表29】

【0160】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、酢酸ナトリウム（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及びエデト酸二ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方１８溶液を得た。

【0161】

実施例２０処方１９
配合は、以下のとおりである。

【0162】

【表30】

【0163】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。氷酢酸（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、酢酸ナトリウム（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及びエデト酸二ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方１９溶液を得た。

【0164】

実施例２１処方２０
配合は、以下のとおりである。

【0165】

【表31】

【0166】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。トレハロース（供給業者：ＲｏｎＰｈａｒｍ）、氷酢酸（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）、酢酸ナトリウム（供給業者：ＴａｉｓｈａｎＸｉｎｎｉｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方２０溶液を得た。

【0167】

実施例２２処方２１
配合は、以下のとおりである。

【0168】

【表32】

【0169】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。塩化ナトリウム（供給業者：ＴｉａｎｊｉｎＨａｉｇｕａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）及びリン酸ナトリウム塩（供給業者：ＳｉｃｈｕａｎＸｉｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌し、リン酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）で３～５．５のｐＨ値に調整して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方２１溶液を得た。

【0170】

実施例２３処方２２
配合は、以下のとおりである。

【0171】

【表33】

【0172】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。安息香酸ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＨｕａｙｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＣｏ．，Ｌｔｄ．）及び塩化ナトリウム（供給業者：ＴｉａｎｊｉｎＨａｉｇｕａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌した。適切な量の酒石酸を添加してｐＨを３～５．５に調整し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方２２溶液を得た。

【0173】

実施例２４処方２３
配合は、以下のとおりである。

【0174】

【表34】

【0175】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。トレハロース（供給業者：ＲｏｎＰｈａｒｍ）及び酒石酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔＦａｃｔｏｒｙ）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌し；適切な量の水酸化ナトリウム（ＳｉｃｈｕａｎＸｉｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を添加してｐＨを３～５．５に調整し；溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方２３溶液を得た。

【0176】

実施例２４において得られた注射用処方２３溶液を２５℃±２℃及びＲＨ６０％±５％の条件下に置き；製剤の品質指標を１ヶ月後に測定し；結果を表１２に示す。

【0177】

【表35】

【0178】

結論：０ヶ月目のサンプルと比較して、１ヶ月目のサンプルは、様々な品質指標において有意な変化を示さず、注射用処方２３溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0179】

実施例２５処方２４
配合は、以下のとおりである。

【0180】

【表36】

【0181】

【0182】

実施例２５において得られた注射用処方２４溶液を４０℃±２℃及びＲＨ７５％±５％の条件下に置き；製剤の品質指標１５日後に測定し；結果を表１３に示す。

【0183】

【表37】

【0184】

結論：０ヶ月目のサンプルと比較して、４０℃で１５日間の条件下のサンプルは、様々な品質指標において有意な変化を示さず、注射用処方２４溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0185】

実施例２６処方２５

【0186】

【表38】

【0187】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り；窒素を２０分間以上液体の表面下に装入し；水温を３０℃以下であるように制御した。酒石酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔＦａｃｔｏｒｙ）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し、次いで溶解及び清澄化まで撹拌し；適切な量の水酸化ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を添加してｐＨを３～５．５に調整し；溶液（１）を得た。化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。結果として生じた溶液を、０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過にかけ、次いで充填及び密封にかけ；漏れ検出を実施し；注射用処方２５溶液を得た。

【0188】

実施例２６において得られた注射用処方２５溶液を２５℃±２℃及びＲＨ６０％±５％の条件下に置き；製剤の品質指標を１３日後に測定し；結果を表１４に示す。

【0189】

【表39】

【0190】

結論：０ヶ月目のサンプルと比較して、２５℃で１３日間の条件下のサンプルは、様々な品質指標において有意な変化を示さず、注射用処方２５溶液が良好な安定性を有することを示した。

【0191】

注射用滅菌凍結乾燥粉末：
実施例２７処方２６

【0192】

【表40】

【0193】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。トレハロース（供給業者：ＲｏｎＰｈａｒｍ）及び酒石酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＲｅａｇｅｎｔＦａｃｔｏｒｙ）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し；水酸化ナトリウム（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を使用してｐＨ値を３～５．５に調整し；混合物を溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。

【0194】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0195】

０．２２μｍフィルターを通した滅菌ろ過後、充填及び密封を実施し、結果として生じた溶液を１ｍｌ／バイアルのローディング量で３ｍｌペニシリンバイアル中に充填し、バイアルに部分的に栓をし、予備凍結のために凍結乾燥機に入れた。

【0196】

仕切り板を－３５℃以下に冷却し、それを１～２時間にわたって維持し；その後、チャンバーを－５０℃以下に冷却し、且つ２０Ｐａ以下に減圧し；制限リーク弁を開き、且つ５時間にわたって温度を－５℃に上げ、それを更に２時間にわたって維持し；４時間にわたって温度を１０℃に上げ、それを製剤の温度が０℃以上に達するまで維持し；３時間にわたって温度を３５℃に上げ、それを製剤の温度が２５℃以上に達するまで維持し；その後、制限リーク弁を閉じ、且つ温度を２時間にわたって維持した。

【0197】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0198】

実施例２７において調製された処方２６凍結乾燥サンプルを２５℃±２℃及びＲＨ６０％±５％の条件下に置き；製剤の品質指標を６ヶ月後に測定し；結果を表１５に示す。

【0199】

【表41】

【0200】

結論：０ヶ月目のサンプルと比較して、６ヶ月以内のサンプルは、様々な品質指標において有意な変化を示さず、本発明において得られたサンプルが良好な安定性を有することを示した。

【0201】

実施例２８処方２７

【0202】

【表42】

【0203】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。トレハロース（供給業者：ＲｏｎＰｈａｒｍ）及び酒石酸（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し；水酸化ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を使用してｐＨ値を３～５．５に調整し；混合物を溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。

【0204】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0205】

【0206】

【0207】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0208】

実施例２９処方２８

【0209】

【表43】

【0210】

【0211】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0212】

【0213】

【0214】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0215】

実施例３０処方２９

【0216】

【表44】

【0217】

【0218】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0219】

【0220】

【0221】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0222】

実施例３１処方３０

【0223】

【表45】

【0224】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。ラクトース（供給業者：ＭＥＧＧＬＥＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び酒石酸（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し；水酸化ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を使用してｐＨ値を３～５．５に調整し；混合物を溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。

【0225】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0226】

【0227】

【0228】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0229】

実施例３２処方３１

【0230】

【表46】

【0231】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。スクロース（供給業者：Ｍｅｒｃｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及び酒石酸（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し；水酸化ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を使用してｐＨ値を３～５．５に調整し；混合物を溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。

【0232】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0233】

【0234】

【0235】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0236】

実施例３３処方３２

【0237】

【表47】

【0238】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（供給業者：Ｒｏｑｕｅｔｔｅ，Ｆｒａｎｃｅ）及び酒石酸（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し；水酸化ナトリウム（供給業者：ＨｕｎａｎＥｒ－ｋａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を使用してｐＨ値を３～５．５に調整し；混合物を溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。

【0239】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0240】

【0241】

【0242】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0243】

実施例３４処方３３

【0244】

【表48】

【0245】

【0246】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0247】

【0248】

【0249】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0250】

実施例３５処方３４

【0251】

【表49】

【0252】

【0253】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0254】

【0255】

【0256】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0257】

実施例３６処方３５

【0258】

【表50】

【0259】

一定容積の９５％の容積の注射用水を量り取り、水温を３０℃以下であるように制御した。トレハロース（供給業者：ＲｏｎＰｈａｒｍ）及びリン酸ナトリウム（供給業者：ＳｉｃｈｕａｎＸｉｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を秤量し、撹拌下において上述の注射用水に添加し；リン酸（供給業者：ＣｈｅｎｇｄｕＫｅｌｏｎｇＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．）を使用してｐＨ値を３～５．５に調整し；混合物を溶解及び清澄化まで撹拌して溶液（１）を得た。

【0260】

化合物ＩＩを秤量し、溶液（１）に添加し、完全な溶解まで撹拌し、水を添加することによって一定容積を達成した。

【0261】

【0262】

【0263】

減圧化又は窒素の装入を行い、及びバイアルに完全に栓をし、チャンバーから取り出し、且つキャップした。

【0264】

実施例３７処方３６

【0265】

【表51】