特許 7571470 エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-15

(45)【発行日】2024-10-23

(54)【発明の名称】エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/444 20060101AFI20241016BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241016BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241016BHJP

【ＦＩ】

A61K31/444

A61K9/20

A61K47/12

A61K47/18

A61P7/02

A61P43/00 111

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2020181257

(22)【出願日】2020-10-29

(65)【公開番号】P2022072050

(43)【公開日】2022-05-17

【審査請求日】2023-07-21

(73)【特許権者】

【識別番号】000135036

【氏名又は名称】ニプロ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100124648

【弁理士】

【氏名又は名称】赤岡 和夫

(74)【代理人】

【識別番号】100154450

【弁理士】

【氏名又は名称】吉岡 亜紀子

(72)【発明者】

【氏名】林田 知大

(72)【発明者】

【氏名】中野 善夫

(72)【発明者】

【氏名】帆足 洋平

(72)【発明者】

【氏名】生田 祥太郎

【審査官】六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２１－０６３０７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１８／１０１３７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特開２０２１－０１７４１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０２０－１９６７１３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／３３－３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、
（Ｂ）有機酸とを含み、
少なくとも前記（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と前記（Ｂ）有機酸とが造粒物として、または、さらに崩壊剤を含み、少なくとも前記（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤とが造粒物として、含有されており、
前記（Ｂ）有機酸は、フマル酸、グルタミン酸、および、アスパラギン酸からなる群より選ばれるいずれか１つ以上であり、
水溶性高分子を含まない、または、水溶性高分子を０．１重量％未満含む、口腔内崩壊錠。

【請求項2】

水溶性高分子を０．１重量％未満含み、前記水溶性高分子は前記造粒物に含有されている、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項3】

前記崩壊剤は、水不溶性かつ水膨潤性である、請求項１または請求項２に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項4】

前記造粒物は水不溶性高分子をさらに含む、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項5】

前記水不溶性高分子は、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である、請求項４に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項6】

前記（Ｂ）有機酸は、１ｇまたは１ｍＬの前記（Ｂ）有機酸を溶かすのに要する水の量が１０ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である有機酸である、請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。

【請求項7】

前記（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と前記（Ｂ）有機酸とを含む造粒物を得る工程と、
得られた前記造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、
前記（Ｂ）有機酸は、フマル酸、グルタミン酸、および、アスパラギン酸からなる群より選ばれるいずれか１つ以上であり、
前記造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。

【請求項8】

前記（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤とを含む造粒物を得る工程と、
得られた前記造粒物と前記（Ｂ）有機酸とを含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、
前記（Ｂ）有機酸は、フマル酸、グルタミン酸、および、アスパラギン酸からなる群より選ばれるいずれか１つ以上であり、
前記造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる、請求項１から請求項６までのいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。

【請求項9】

前記造粒物を得る工程において、前記口腔内崩壊錠が水溶性高分子を０．１重量％未満含む場合には水溶性高分子を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行う、請求項７または請求項８に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠に関する。

【背景技術】

【0002】

エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は、血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する作用のある活性化血液凝固第Ｘ因子（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＸまたはＦＸａ）を選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する。

【0003】

エドキサバンは国内外で実施された臨床試験により、膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術を含む下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に、また非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制に用いられている。

【0004】

エドキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、並びに静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制においては通常、成人には、エドキサバンとして３０ｍｇ（体重が６０ｋｇ以下の場合）または６０ｍｇ（体重が６０ｋｇを超える場合）の用量を１日１回経口投与する。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量することもできる。また、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制においては、通常、成人には、エドキサバンとして３０ｍｇを１日１回経口投与する。

【0005】

エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、特にエドキサバントシル酸塩は、エドキサバン遊離塩基にトシル酸が付加した化合物であり、酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性以上のｐＨの水溶液中ではゲル様の構造体を形成する。そのため、エドキサバントシル酸塩を従来の賦形剤と崩壊剤を配合して製する一般的な口腔内崩壊錠に製すると、中性水溶液領域ではエドキサバントシル酸塩の製剤からの溶出が遅延し、溶解度が低下する。

【0006】

そこで、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出特性を改善することを目的として、国際公開公報第ＷＯ２００８／１２９８４６号（特許文献１）では、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、糖アルコール類および水膨潤性添加剤から選ばれる１種または２種以上とを組み合わせた組成物とすること、また、エドキサバンを含有する医薬組成物をセルロース誘導体、ポリビニル化合物、アクリル酸誘導体及び糖類から選択される１種または２種以上のコーティング剤によりコートすることが提案されている。

【0007】

また、国際公開公報第ＷＯ２０１３／０２２０５９号（特許文献２）では、中性領域の溶出特性を改善することを目的として、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、カルボン酸又はエノールまたはその塩を含有する、錠剤またはカプセル剤といった固形製剤が提案されている。

【0008】

また、国際公開公報第ＷＯ２０１８／１０１３７３号（特許文献３）では、速やかな崩壊性と、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を合わせもつ口腔内崩壊錠を提供することを目的として、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、有機酸と、錠剤の総重量に対して０．１～２．０重量％の水溶性高分子、および、崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠が提案されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【文献】国際公開公報第ＷＯ２００８／１２９８４６号

【文献】国際公開公報第ＷＯ２０１３／０２２０５９号

【文献】国際公開公報第ＷＯ２０１８／１０１３７３号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

しかしながら、特許文献１に記載の組成物や特許文献２に記載の固形製剤では、溶出特性の改善のみに着目されており、溶出特性と、水への迅速な崩壊性との両立については考えられていない。また、特に医薬組成物または固形製剤の剤形が口腔内崩壊錠である場合、製造、輸送、使用に際して物理的な衝撃に耐え得る硬度を有していなければならないが、特許文献１に記載の組成物や特許文献２に記載の固形製剤では、適切な溶出特性と、口腔内崩壊錠としての硬度との両立については考えられていない。

【0011】

一方、特許文献３に記載の口腔内崩壊錠は、崩壊性と硬度については考慮されているが、第十七改正日本薬局方に準じて測定された口腔内崩壊時間が約３０秒であり、必ずしも崩壊が迅速とはいえない。また、錠剤が大きくなってしまうという問題もある。

【0012】

そこで本発明の目的は、溶出性、崩壊性、および、硬度を両立させた、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した。そして、水および／または有機溶剤のみを媒体とする湿式造粒ではエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物が塊状の粒子を形成したことから、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物自体に結合剤的な作用があることを知った。そこで、この作用を利用すれば、水溶性高分子などの粘性を有する結合剤を使用しなくても、水および／または有機溶剤を媒体として湿式造粒を行うことによって、錠剤に成形することが可能な、流動性のよいエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の含有粒子（造粒物）を得ることができ、この粒子（造粒物）に崩壊剤や滑沢剤などを混合して錠剤に製した場合、錠剤の崩壊が極度に迅速化されることを見出した。

【0014】

このようにすることにより、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する粒子（造粒物）中だけでなく当該粒子に加えて配合する錠剤化用の成分中にも結合剤を用いる必要性がなくなる。水溶性高分子のような粘性を有する結合剤は、錠剤の崩壊性・溶解性に悪影響を及ぼす場合がある。結合剤を用いる必要がなく、粒子（造粒物）同士の水中での分離分散が速くなることによって、錠剤の速崩壊化を達成させることが可能となる。

【0015】

本発明者らのさらなる研究によって、原薬の溶剤による結合力を利用して粒子化すると、速崩壊化は達成されても、中性近辺の水溶液中では粒子からのエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出が抑制されることがわかった。エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物は中性近辺の水溶液中でゲル化し凝集するので、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物がほぐれづらくなるためである。

【0016】

そこで、本発明者らはさらに鋭意研究し、有機酸を口腔内崩壊錠中に含有させることで、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物のゲル化凝集による溶出遅延を改善できることを見出した。口腔内崩壊錠中の有機酸は、中性近辺の水溶液中でゲル化凝集するエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物をほぐして溶出速度を向上させることができる。このようにすることにより、迅速な崩壊速度を維持させながら、同時に、溶出速度を迅速化させることができる。

【0017】

このように、本発明においては、水溶性高分子を結合剤として配合する必要がないため、口腔内崩壊錠の水への分散性がよくなり、錠剤へ圧縮成形する際に添加混合して用いる崩壊剤などの添加量が少なくて済む。結果として、錠剤中に高い含有率でエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有させることができ、小型化された口腔内崩壊錠が得られる。

【0018】

なお、水溶性高分子などの結合剤を、粘性にほとんど影響を及ぼさず、錠剤の崩壊性にほとんど影響を及ぼさない程度の量、具体的には錠剤の総重量に対して０．１重量％未満配合することは自由であり、造粒用の媒体として用いる水および／または有機溶剤中にその量の結合剤を溶解して使用することができることも言うまでもない。

【0019】

以上の知見に基づいて、本発明に従った口腔内崩壊錠は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）有機酸とを含み、少なくとも（Ａ）と（Ｂ）とが造粒物として、または、さらに崩壊剤を含み、少なくとも（Ａ）と崩壊剤とが造粒物として、含有されている。口腔内崩壊錠は、結合剤として水溶性高分子を含まない、または、結合剤として水溶性高分子を０．１重量％未満含む。

【0020】

また、本発明に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）有機酸とを含む造粒物を得る工程と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる。

【0021】

本発明に従った別の口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、崩壊剤とを含む造粒物を得る工程と、得られた造粒物と（Ｂ）有機酸とを含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる。

【発明の効果】

【0022】

本発明に従えば、溶出性、崩壊性、および、硬度を両立させた、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。

【0023】

さらに、本発明に従えば、溶出性、崩壊性、および、硬度を両立させ、かつ、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を錠剤重量中に高い含有率で含有する、小型化された口腔内崩壊錠を、複雑な工程や特殊な設備を要することなく、通常の圧縮成形によって製造することが可能な製造方法を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明に従った口腔内崩壊錠は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）有機酸とを含み、少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）有機酸とが造粒物として、または、さらに崩壊剤を含み少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤とが造粒物として、含有されており、結合剤として水溶性高分子を含まない、または、結合剤として水溶性高分子を０．１重量％未満含む。

【0025】

本発明に用いられる「エドキサバン」とは、エドキサバン、その薬理上許容される塩又はそれらの溶媒和物（水和物を含む）であってもよい。エドキサバンの薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物としては、好適には、Ｎ^１－（５－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ^２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（ジメチルアミノ）カルボニル］－２－｛［（５－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（エドキサバントシル酸塩水和物）である。

【0026】

本発明において「口腔内崩壊錠」とは、口中に含んだ際、あるいは水の中に入れた際、速やかな崩壊性を有する圧縮成形物である。具体的には、（ａ）口腔内での主として唾液による崩壊試験において２５秒以内で、好ましくは２０秒以内で崩壊する錠剤、（ｂ）第十七改正日本薬局方の崩壊試験装置による崩壊試験において２５秒以内で、好ましくは２０秒以内で崩壊する錠剤、および／または、（ｃ）口腔内崩壊錠測定装置（トリコープテスタ（登録商標）；岡田精工株式会社）による崩壊試験において３０秒以内で、好ましくは２５秒以内で崩壊する錠剤が、当該速崩壊性の条件を満たす口腔内崩壊錠であると言える。本発明に従った速崩壊性の条件を満たす口腔内崩壊錠は、（ａ）～（ｃ）の２つ以上に該当する錠剤であり、好ましくは（ａ）～（ｃ）の全てに該当する錠剤である。

【0027】

本発明の口腔内崩壊錠は、通常の製造、輸送、使用の過程において十分な硬度を有する。例えば、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは４０Ｎ以上である口腔内崩壊錠である。

【0028】

従来は製剤の溶出性は、胃内のｐＨ１．２環境で確保できれば良かったが、近年は無酸症との関連も有り、中性付近での溶出性が重要視されている。その上に、エドキサバントシル酸塩のｐＫａは６．７であるので、その前後での溶解性も含めた物性の変化が大きい化合物であるので、中性領域での溶出特性には特に注意を払う必要がある。

【0029】

本発明における「中性」とはｐＨが７近辺の領域であることをいう。

【0030】

本発明の口腔内崩壊錠からの薬物の溶出は、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有する必要がある。本願においては、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出性は、吸光度法（２９０ｎｍ）で測定するとき、ｐＨ６．８の溶出試験液中においては、溶出試験開始後４５分で６０％以上であることが好ましく、４５分で７０％以上であることがより好ましく、４５分で７５％以上であることがさらに好ましい。また、ｐＨ６．０以下の溶出試験液中における平均溶出率が、溶出試験開始後３０分で８５％以上であることが好ましい。

【0031】

本発明における「有機酸」とは、医薬品添加物として使用可能な酸性を示す有機化合物のことをいう。有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホン酸、エノール、又はそれらの塩が挙げられる。有機酸は、中性近辺の水溶液中でゲル化するエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物をほぐして、溶出遅延を改善し、溶出速度を高めるために配合される。

【0032】

有機酸としては、例えば、アジピン酸、アスパラギン酸、アルギン酸、安息香酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、酒石酸、ソルビン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、酢酸又はリンゴ酸、及びそれらの塩、並びにアスコルビン酸又はエリソルビン酸、及びそれらの塩などを列挙できる。

【0033】

そのなかでも、本発明に用いられる有機酸は、水に対する溶解度が特定の範囲内、具体的には、１ｇ又は１ｍＬの有機酸を溶かすのに要する水の量が１０ｍＬ以上１０００ｍＬ未満のものが好ましい。この条件に合致する有機酸としては、例えばアジピン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、コハク酸、安息香酸、ソルビン酸、乳酸、グルコン酸、又はフマル酸が挙げられる。

【0034】

１ｇ又は１ｍＬの有機酸の塩を溶かすのに要する水の量が１０ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である有機酸の塩としては、Ｌ－アスパラギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、コハク酸一ナトリウム、乳酸カルシウム及びフマル酸一ナトリウムが挙げられる。

【0035】

本発明の口腔内崩壊錠中の有機酸の配合量は特に限定されないが、本明細書中に記載される崩壊性試験、溶出試験、硬度試験の基準を満たすように適宜決定される。好ましくは、口腔内崩壊錠中の有機酸の配合量は、造粒物の全量に対して０．１～３５重量％であり、より好ましくは０．１～３０重量％である。

【0036】

本発明の口腔内崩壊錠は、結合剤を含む必要はないが、結合剤として水溶性高分子を、錠剤の崩壊性にほとんど影響を及ぼさない程度の量、具体的には錠剤の総重量に対して０．１重量％未満に相当する量を配合し、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出性の向上への寄与を期待することは自由であり、造粒用の媒体として用いる水および／または有機溶剤中に、その量を溶解して使用することができることも言うまでもない。また、錠剤中に含有させる糖アルコールや糖類などを、水および／または有機溶剤中に溶解または懸濁して用いることも自由である。

【0037】

ここでいう水溶性高分子としては、ヒプロメロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合物、ポリビニルアルコール・アクリル酸メタクリル酸メチル共重合体、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、カラヤガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレンオキシド、などを挙げることができる。

【0038】

また、本発明の口腔内崩壊錠は、水不溶性高分子として、具体的には腸溶性高分子の微細粉末、好ましくはグルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子を配合することによって、崩壊を遅延させることなく、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出を促進させることができる。腸溶性高分子としては、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、酢酸フタル酸セルロースなどが挙げられる。これらの腸溶性高分子としては微細粉末を用いることが好ましい。腸溶性高分子は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む造粒物中に含まれてもよく、造粒物外に含まれてもよい。造粒物中に含まれる場合には、腸溶性高分子は造粒物の重量全体の０．５重量％～１０．０重量％含まれていることが好ましく、腸溶性高分子がグルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である場合には、造粒物の重量全体の０．５重量％～８．０重量％含まれていることが好ましい。造粒物外の口腔内崩壊錠中に含まれる場合には、腸溶性高分子は口腔内崩壊錠の重量全体の１．０重量％～８．０重量％含まれていることが好ましく、腸溶性高分子がグルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子である場合には、口腔内崩壊錠の重量全体の１．０重量％～６．０重量％含まれていることが好ましい。

【0039】

本発明の口腔内崩壊錠は上記成分に加え、崩壊剤を含むことが好ましい。本発明者らの検討によれば、崩壊剤は、有機酸がゲル化凝集するエドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物をほぐす作用を増強させ、中性近辺の水溶液中での薬物の溶出を速めるのに有用である。

【0040】

崩壊剤としては、水不溶性で水膨潤性のものが好ましく、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、二酸化ケイ素などから選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられる。中でも、水で単純に膨潤する崩壊剤が好ましく、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、二酸化ケイ素であり、これらから選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることが好ましい。

【0041】

口腔内崩壊錠中の崩壊剤の配合量は、特に限定されないが、少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物とともに造粒物に含まれる場合、または、少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物および結合剤としての水溶性高分子とともに造粒物に含まれる場合には、造粒物の全量に対して通常０．５～５０重量％であり、好ましくは、３～４０重量％である。崩壊剤は、造粒物の粒子を膨潤させ、空隙を作り、薬物の溶出を助長し、崩壊速度および溶出速度を高める。

【0042】

本発明の口腔内崩壊錠は上記成分に加え、さらに賦形剤を含んでいてもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、マルトース、還元麦芽糖、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、リン酸水素カルシウムなどから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができるが、好ましくは、マンニトール、エリスリトール、キシリトールなどの糖アルコール類である。

【0043】

口腔内崩壊錠中の賦形剤の配合量は特に限定されないが、少なくとも、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物および結合剤とともに造粒物に含まれる場合には、例えばＤ－マンニトールなどを用いる場合、造粒物の全量に対して賦形剤は通常１５～５０重量％であることが好ましく、より好ましくは、２０～４５重量％である。

【0044】

本発明の口腔内崩壊錠は、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、有機酸、結合剤、崩壊剤、賦形剤以外に、滑沢剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、及び界面活性剤などの添加剤を配合することができる。

【0045】

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルク（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが挙げられ、特に好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。

【0046】

口腔内崩壊錠中の滑沢剤の配合量は、特に限定されないが、口腔内崩壊錠の総重量に対して、好ましくは０．１～３．０重量％である。

【0047】

着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β－カロチン及びリボフラビンから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。

【0048】

着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロン及び各種香料から選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。

【0049】

甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。

【0050】

矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ－グルタミン酸ナトリウム及びハチミツから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。

【0051】

流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びタルクから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。

【0052】

界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つ又は２つ以上の組み合わせを挙げることができる。

【0053】

次に、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。

【0054】

本発明の１つの実施形態の口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）有機酸とを含み、少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）有機酸とが造粒物として含有されており、結合剤として水溶性高分子を含まない、または、結合剤として水溶性高分子を０．１重量％未満含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）有機酸とを含む造粒物を得る工程と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる。

【0055】

本発明の別の実施形態の口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）有機酸とを含み、さらに崩壊剤を含み、少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤とが造粒物として、含有されており、結合剤として水溶性高分子を含まない、または、結合剤として水溶性高分子を０．１重量％未満含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤を含む造粒物を得る工程と、得られた造粒物と（Ｂ）有機酸とを含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる。

【0056】

造粒物を得る工程において、結合剤として水溶性高分子を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行うことは任意である。

【0057】

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法では、上述の造粒物に、薬物を含有しない造粒物粒子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤などから選ばれる添加剤を加えて混合し、製錠することにより、錠剤を得ることができる。

【0058】

造粒物を得る工程においては、水および／または有機溶剤、あるいは、水と結合剤として水溶性高分子を含有する溶液または分散液を結合剤液として用いて湿式造粒されることが好ましい。このようにすることにより、粘性を有する水溶性高分子などの結合剤がほとんど存在しない造粒物が得られるため、得られる口腔内崩壊錠の水への分散性が向上する。そのため、錠剤へ圧縮成形する際に添加混合して用いる崩壊剤などの添加量が少なくて済み、小型化された口腔内崩壊錠になし得る。この理由から、造粒物中に含有される結合剤として水溶性高分子の量は、錠剤の総重量に対して０～０．１重量％未満に相当する量であることが必須である。結合剤が錠剤の総重量に対して０．１重量％以上配合されると、口腔内崩壊錠の崩壊遅延が生じ、好ましくない。なお、造粒物が（Ｂ）有機酸を含まない場合、その他の成分を用いて造粒物を調製し、（Ｂ）有機酸を加えて混合物を得て、得られた混合物を用いて口腔内崩壊錠を製造すればよい。

【0059】

製錠するに際して、上記したような、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、及び界面活性剤などの添加剤を配合することができることは言うまでもない。

【0060】

本発明の口腔内崩壊錠の製造方法の各工程は、従来の製剤製造技術で実施されることができる。すなわち、例えば、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、（Ｂ）有機酸、さらに、崩壊剤を造粒物として口腔内崩壊錠に含有させる場合には、例えば、（Ａ），（Ｂ）と崩壊剤、賦形剤などを混合し、水および／または有機溶剤、あるいは、錠剤の総重量に対して０．１重量％未満に相当する量の結合剤（水溶性高分子）を含む液を用い湿式造粒・乾燥・篩過整粒して製する。なお、造粒操作の際、水溶性高分子や腸溶性高分子を粉末のまま配合して溶剤で湿式造粒することも自由である。

【0061】

上記製剤化法に関わる造粒操作は、攪拌造粒機、流動層造粒機、転動流動層コーティング造粒機、噴霧乾燥式流動層造粒機、スプレードライヤー、ニーダー、転動造粒機、真空造粒機、流動層乾燥機、棚式乾燥機、真空乾燥機などが使用可能であり、造粒機種や乾燥機種を選ばない。エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の粒子表面を完全に溶剤に濡らし、溶剤に溶解させ、その表面の粘性を利用して造粒物を製するため、攪拌造粒機、ニーダー、転動造粒機などの湿式造粒法が好ましい。

【0062】

本発明の口腔内崩壊錠の圧縮成形は、通常の打錠機を用いて行うことができる。すなわち、打錠用の混合物を、通常のロータリー式打錠機を用いて圧縮成形することにより製造することが可能である。打錠機による成形圧力は通常の錠剤と同程度で良く、錠剤の形状、大きさにもよるが、好ましくは、１～２０ｋＮ、より好ましくは３～１４ｋＮ程度である。

【0063】

なお、薬物を含有しない造粒物粒子は、口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性と成形性を付与することができる製剤の骨格として機能することが好ましく、結晶セルロース、糖アルコール（例えばＤ－マンニトール）、崩壊剤（例えばクロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン）などを用い、成型性並びに崩壊性の優れた粒子に製したものであることが望ましい。

【0064】

以上のように、本発明により、特殊な製剤技術を必要とせず、一般的な設備を用い、口腔内あるいは水の中に入れたとき、口腔内での迅速な崩壊性を有するとともに、製造工程、流通過程において崩れないような強い強度を有する錠剤を製造することが可能となる。

【0065】

本発明の製造方法に従って製造された口腔内崩壊錠では、口腔内崩壊時間を迅速化することができ、錠剤からの薬物の溶出速度を同時に迅速化させうる。

【0066】

本発明の製造方法に従って製造された口腔内崩壊錠では、粘性を有する結合剤である水溶性高分子を造粒物中にも口腔内崩壊錠中にも配合する必要がない。そのため、口腔内崩壊錠の水への分散性が向上することにより、錠剤へ圧縮成形する際に添加混合して用いる崩壊剤などの添加量が少なくて済み、小型化された錠剤になし得る。

【0067】

かくして得られる本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内あるいは水の中に入れた際に崩壊性、溶解性に優れ、かつ物理的、化学的安定性に優れている。

【0068】

本発明の製造方法によって製造された口腔内崩壊錠は、（ａ）口腔内での主として唾液による崩壊試験において２５秒以内で、好ましくは２０秒以内で崩壊する錠剤、（ｂ）第十七改正日本薬局方の崩壊試験装置による崩壊試験において２５秒以内で、好ましくは２０秒以内で崩壊する錠剤、および、（ｃ）口腔内崩壊錠測定装置（トリコープテスタ（登録商標）；岡田精工株式会社）による崩壊試験において３０秒以内で、好ましくは２５秒以内で崩壊する錠剤の２つ以上に該当する錠剤であり、好ましくは（ａ）～（ｃ）の全てに該当する錠剤である。

【0069】

一方、本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、一定の温度、湿度の条件下（例えば、温度２５℃、相対湿度７５％、開放系、１週間）の安定性試験の後にも、十分な硬度を有する。従って、製剤の製造工程及び流通過程において崩れない硬度を有し、一定の温度、湿度の条件下での保存においても実用的な硬度を有し、保存安定性にも優れている。

【0070】

本発明の口腔内崩壊錠は、高齢者、小児や嚥下困難な患者にとっても服用し易い製剤として、また、一般成人用の安全な製剤として、病気の治療に用いることができる。

【0071】

本発明を要約すると以下の通りである。

【0072】

（１）本発明に従った口腔内崩壊錠は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と、（Ｂ）有機酸とを含み、少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）有機酸とが造粒物として、または、さらに崩壊剤を含み少なくとも（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤とが造粒物として、含有されており、結合剤として水溶性高分子を含まない、または、結合剤として水溶性高分子を０．１重量％未満含む。

【0073】

（２）上記（１）に従った口腔内崩壊錠は、結合剤として水溶性高分子を０．１重量％未満含み、結合剤は造粒物に含有されていることが好ましい。

【0074】

（３）上記（１）または（２）に従った口腔内崩壊錠においては、崩壊剤は、水不溶性かつ水膨潤性であることが好ましい。

【0075】

（４）上記（１）～（３）のいずれかに従った口腔内崩壊錠においては、造粒物は水不溶性高分子をさらに含むことが好ましい。

【0076】

（５）上記（４）に従った口腔内崩壊錠においては、水不溶性高分子は、グルコース環を構成単位として有する腸溶性高分子であることが好ましい。

【0077】

（６）上記（１）～（５）のいずれかに従った口腔内崩壊錠においては、（Ｂ）有機酸は、１ｇまたは１ｍＬの（Ｂ）有機酸を溶かすのに要する水の量が１０ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である有機酸であることが好ましい。

【0078】

（７）上記（６）に従った口腔内崩壊錠においては、（Ｂ）有機酸は、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アジピン酸、および、コハク酸からなる群より選ばれるいずれか１つ以上であることが好ましい。

【0079】

（８）上記（１）～（７）のいずれかの口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と（Ｂ）有機酸とを含む造粒物を得る工程と、得られた造粒物を含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる。

【0080】

（９）上記（１）～（７）のいずれかの口腔内崩壊錠の製造方法は、（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物と崩壊剤とを含む造粒物を得る工程と、得られた造粒物と（Ｂ）有機酸とを含む打錠用混合物を打錠する工程とを含み、造粒物を得る工程において造粒用の媒体として水および／または有機溶剤を用いる。

【0081】

（１０）上記（８）または（９）に従った口腔内崩壊錠の製造方法は、造粒物を得る工程においては、結合剤として水溶性高分子を含む溶液又は分散液を用いる湿式造粒を行うことが好ましい。

【実施例】

【0082】

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

【0083】

実験に用いた製剤原料は次のとおりである。ヒプロメロース（ＴＣ－５Ｅ、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達株式会社）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＡＱＯＡＴ ＡＳ－ＬＦ、信越化学工業）、Ｄ－マンニトール（ペアリトール５０Ｃ、ロケットジャパン）、Ｄ－マンニトール（マンニットＱ、三菱フードテック）、Ｄ－マンニトール（グラニュトールＲ、フロイント産業株式会社）、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成株式会社）、結晶セルロース（セオラスＵＦ－７１１、旭化成株式会社）、部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成株式会社）、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）、フマル酸（富士フィルム和光純薬株式会社）、Ｌ－アスパラギン酸（富士フィルム和光純薬株式会社）、Ｌ－グルタミン酸（ナカライテスク株式会社）、コハク酸（ナカライテスク株式会社）、アルギン酸（株式会社キミカ）、アスコルビン酸（富士フィルム和光純薬株式会社）、エリソルビン酸（扶桑化学工業株式会社）、マレイン酸（富士フィルム和光純薬株式会社）、リンゴ酸（ナカライテスク株式会社）、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ２９／３０、ＡＳＨＬ ＡＮＤ）、クロスポビドン（ポリプラスドンＸＬ－１０、Ａｓｈｌａｎｄ）、カルメロース（ＮＳ－３００、ニチリン化学）、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ－５０５、五徳薬品）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ウイルバー・エリス）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ ＮＢＤ、信越化学工業）、コーンスターチ（日本食品加工株式会社）、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社）。

【0084】

以下の実施例および比較例における錠剤の硬度の測定は錠剤硬度計（ＭｕｌｔｉＴｅｓｔ ５０；フロイント産業株式会社）を用いてＮ＝３で行った。

【0085】

以下の実施例および比較例における崩壊試験は、次の３つの方法で行った。（ａ）口腔内に水なしで錠剤を含ませ錠剤が口腔内の唾液のみで崩壊、溶解するまでの時間を測定した（Ｎ＝３）。測定された崩壊時間を、「口腔内崩壊時間」と称する。（ｂ）第十七改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて測定した。測定された崩壊時間を「日局崩壊時間」と称する。（ｃ）口腔内崩壊錠測定装置（トリコープテスタ（登録商標）；岡田精工株式会社）により、人工唾液、３７℃、６ｍＬ／ｍｉｎの滴下速度で崩壊時間を測定した（Ｎ＝３）。測定された崩壊時間を「トリコープテスタによる崩壊時間」と称する。

【0086】

以下の実施例および比較例における溶出試験は、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方第２法に従い溶出試験を行った。試験液は、エドキサバントシル酸塩水和物が溶解しにくい中性領域の溶液に相当するものとして、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用いた。なお、パドルの回転数は５０ｒｐｍとした。溶出量の測定は、ＵＶ法（２９０ｎｍ）にて実施した。溶出試験開始後３０分、４５分および６０分の溶出量を溶出率で求めた。

【0087】

［試験例１］
水を造粒媒体として（Ａ）エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を含む造粒物を造る際に、造粒物中に配合される（Ｂ）有機酸と、崩壊剤の影響について検討した。

【0088】

表１に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれについて、５０錠相当分を乳鉢中に秤取し、造粒媒体として適量の水を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて６０℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径８．５ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて表１に示す圧力で打錠し、重量２４０ｍｇの錠剤に製した。

【0089】

実施例１～３及び比較例１～２で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験及び硬度試験について評価を実施した。結果を表１に示す。

【0090】

【表1】

【0091】

造粒物あるいは混合後末の中に有機酸を配合した実施例１～実施例３の錠剤は、口腔内崩壊時間が２０秒以内、日局崩壊時間が２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が２５秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率が４５分で６０％以上であり、効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。一方、比較例１～３の錠剤においては、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間ともに実施例１～３に劣らないものではあったが、４５分後の溶出率が６０％に届かず、効能効果発現に適した溶出性を有さないものであった。これらの結果から、有機酸は、造粒物中に含まれていても造粒物の外に含まれていてもよいが、有機酸が造粒物の外のみに含まれる場合には、造粒物中に崩壊剤を含む必要があることがわかった（実施例２、比較例２）。また、造粒物中に崩壊剤が含まれていても、有機酸が造粒部物の内外いずれにも含まれていない場合（比較例３）には、溶出率が低かった。

【0092】

［試験例２］
有機酸の種類について検討した。

【0093】

表２に示す処方に準じて、表３に示す有機酸を用い、５０錠相当分を乳鉢中に秤取し、水を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて６０℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径８．５ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて重量２４０ｍｇの錠剤に製した。

【0094】

実施例４－１～４－４で得られた錠剤について、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験及び硬度試験について評価を実施した。結果を表４に示す。

【0095】

【表2】

【0096】

【表3】

【0097】

【表4】

【0098】

実施例４－１～４－４の錠剤は、口腔内崩壊時間が２０秒以内、日局崩壊時間が２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も４５分で７０％以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。

【0099】

［試験例３］
国際公開公報２０１８／１０１３７３号（特許文献３）に提示された処方に準じて錠剤を製し、本発明の口腔内崩壊錠と比較した。本発明の口腔内崩壊錠には、錠剤の崩壊遅延に影響しない量の水溶性高分子を配合した。

【0100】

表５に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれ（ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースを除く）について、５０錠相当分を乳鉢中に秤取し、ＨＰＣ－Ｌを水に溶解した溶液を結合剤液として添加し、撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて６０℃で乾燥し篩過して造粒物を得た。得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、実施例５と比較例５は、直径８．５ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて重量２４０ｍｇの錠剤に、実施例６と比較例６は、直径１０ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて重量３６０ｍｇの錠剤に、また実施例７と比較例７は、直径１０ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて重量４００ｍｇの錠剤に製した。溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験及び硬度試験について評価を実施した。結果を表５に示す。

【0101】

【表5】

【0102】

本発明による方法で製した実施例５～７の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間ともに２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も４５分で７０％以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。

【0103】

一方、比較例５～７の錠剤は、溶出率は４５分で８０％以上であったが、口腔内崩壊時間及び口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以上、日局崩壊時間が２５秒以上であり、実施例に比べて明らかに遅延した崩壊速度を有していた。なお、この結果は、国際公開公報２０１８／１０１３７３号（特許文献３）に示されている結果を再現するものであった。

【0104】

参考までに、インタビューフォームに示されている配合成分との類似性から、リクシアナＯＤ錠６０ｍｇ（ロットＮｏ．ＵＮＡ００４７：エドキサバントシル酸塩水和物として８０．８ｍｇを含有する）の口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、および口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間を測定したところ、口腔内崩壊時間は３３秒、日局崩壊時間は３３秒、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間は４５秒であり、本実施例に比べて明らかに遅延した崩壊速度であった。また、日本薬局方溶出試験第２液（ｐＨ６．８）での溶出試験を実施したところ、４５分の溶出量は７８．３％、６０分の溶出量は８１．９％であった。

【0105】

さらに、実施例１～５の錠剤は、表１，４及び５に示すように、薬物含有量８０．８ｍｇに対し、仕上がりの錠剤重量が２４０ｍｇであり、比較例７に示す国際公開第ＷＯ２０１８／１０１３７３号（特許文献３）に準じて製した錠剤と比べて、重量で約４０％減じて小型化されており、アドヒアランスが向上された製剤だといえる。

【0106】

［試験例４］
崩壊剤の種類の影響を検討した。

【0107】

水不溶性水膨潤性崩壊剤で、かつ水で単純に膨潤する崩壊剤を用いて、実施例８－１～８－６の口腔内崩壊錠を製した。

【0108】

表６に示す処方に準じて、造粒用の各成分それぞれについて、５０錠相当分を乳鉢中に秤取し、水を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて６０℃で乾燥し篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径８．５ｍｍ（平面隅角）の杵を用いて重量２４０ｍｇの錠剤に製した。

【0109】

実施例８－１～８－６で得られた錠剤について、試験例１と同様に、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験及び硬度試験を実施した。結果を表６に示す。

【0110】

【表6】

【0111】

実施例８－１～８－６の錠剤は、口腔内崩壊時間が２５秒以内、日局崩壊時間が２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も４５分で７０％以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。このことから、水不溶性水膨潤性崩壊剤で、かつ水で単純に膨潤する崩壊剤は、エドキサバン、その薬理上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の溶出促進に寄与することがわかった。

【0112】

［試験例５］
結合剤の含有量が及ぼす影響を検討した。

【0113】

結合剤として水溶性高分子であるポリビニルピロリドン（プラスドンＫ２９／３０．ＡＳＨＬＡＮＤ）を用い、添加量を錠剤重量の０～０．１重量％の範囲で変化させ、崩壊性と溶出性に及ぼす影響を検討した。

【0114】

表７に示す処方で、造粒用の各成分のそれぞれについて、５０錠相当分を乳鉢中に秤取し、造粒媒体として適量の水、または、ポリビニルピロリドンを水に溶解した溶液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて６０℃で乾燥し、篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径８．５ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて２ｋＮの圧力で打錠し、重量２４０ｍｇの錠剤に製した。実施例９－１では水溶性高分子を用いず、水のみを造粒媒体として用いた。結果を表７に示す。

【0115】

【表7】

【0116】

結合剤を使用しなかった実施例９－１の錠剤と、結合剤の使用量が錠剤重量の０．１重量％未満である実施例９－２，９－３は、口腔内崩壊時間及び日局崩壊時間が２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も４５分で約７０％以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。これに対して、結合剤の使用量が錠剤重量の０．１重量％である比較例９－１の錠剤は、口腔内崩壊時間、日局崩壊時間、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間ともに２６～３０秒であり、速崩壊性が得られなかった。また、ポリビニルピロリドンを微量配合した場合、薬物の溶出速度が速くなることが示唆された。

【0117】

［試験例６］
結合剤と、水不溶性高分子、特に、腸溶性高分子の配合に関して検討した。

【0118】

水不溶性高分子として腸溶性高分子であるグルコース環を構成単位として有するＡＱＯＡＴ（ＡＳ－ＬＦ）の粉末を混合し、造粒用の溶剤として水を用いて、錠剤の崩壊性と溶出性に及ぼす影響を検討した。

【0119】

表８に示す処方で、造粒用の各成分のそれぞれについて、５０錠相当分を乳鉢中に秤取し、造粒媒体として適量の水、または、ＨＰＣ－Ｌを水に溶解した溶液を添加して撹拌し湿塊としたものを、通風乾燥機にて６０℃で乾燥し、篩過して得られた造粒物に、混合用の添加剤を秤取、混合し、ステアリン酸マグネシウムを外部滑沢として用い、直径８．５ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて打錠し、重量２４０ｍｇの錠剤に製した。結果を表８に示す。

【0120】

【表8】

【0121】

ＡＱＯＡＴの粉末を薬物とともに配合して製した実施例１０－２の錠剤は、口腔内崩壊時間及び日局崩壊時間が２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も４５分で８０％以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するものであった。また、水溶性高分子としてＨＰＣ－Ｌを微量配合した実施例１０－３においても、崩壊時間の遅延は認めなかった。また、実施例１０－１と比較するとき、０．１重量％未満の量の結合剤および／または任意の量の腸溶性高分子の配合は、口腔内崩壊時間をほとんど遅延させず、薬物の放出速度を向上させることがわかった。

【0122】

［試験例７］
造粒媒体としてエタノールを用いて、口腔内崩壊錠を製した。
実施例４－１、４－２、及び４－３と同じ配合処方で、造粒媒体として水の代わりにエタノールを用いて造粒物を製し、錠剤に製した。直径８．５ｍｍ（隅角平面）の杵を用いて表９に示す圧力で打錠し、重量２４０ｍｇの錠剤に製した。

【0123】

有機酸としてフマル酸を用いたものを実施例１１－１、グルタミン酸を用いたものを実施例１１－２、アスパラギン酸を用いたものを実施例１１－３とし、試験例１と同様に、溶出試験、崩壊試験、口腔内崩壊試験及び硬度試験を実施した。結果を表９に示す。

【0124】

【表9】

【0125】

実施例１１－１～実施例１１－３の錠剤は、口腔内崩壊時間及び日局崩壊時間が２５秒以内、口腔内崩壊錠測定装置による崩壊時間が３０秒以内であり、優れた崩壊特性を有するものであると同時に、錠剤からの薬物の溶出率も４５分で６５％以上であり、医薬品の効能効果発現に適した溶出性を有するもので、造粒媒体としてのエタノールの有効性が確認された。

【0126】

以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。