特許 7572080 画像化および内部放射線療法のためのＰＳＭＡリガンド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-15

(45)【発行日】2024-10-23

(54)【発明の名称】画像化および内部放射線療法のためのＰＳＭＡリガンド

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/04 20060101AFI20241016BHJP

   A61K 31/33 20060101ALI20241016BHJP

   A61K 47/55 20170101ALI20241016BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241016BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241016BHJP

【ＦＩ】

A61K51/04 200

A61K51/04 100

A61K31/33

A61K47/55

A61P35/00

A61P43/00 105

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2023113523

(22)【出願日】2023-07-11

(62)【分割の表示】P 2020526146の分割

【原出願日】2018-12-11

(65)【公開番号】P2023139063

(43)【公開日】2023-10-03

【審査請求日】2023-08-08

(31)【優先権主張番号】17206510.4

(32)【優先日】2017-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504150162

【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(72)【発明者】

【氏名】ウェスター，ハンス－ユルゲン

(72)【発明者】

【氏名】シュミット，アレクサンデル

(72)【発明者】

【氏名】パーツィンガー，マラ

【審査官】北村 悠美子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１７／１６５４７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１７－５１８９７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】Stephanie Robu et al.，THE JOURNAL OF NUCLEAR MEDICINE，2017年，Vol.58, No.2，pp.235-242

【文献】Kristell L.S. Chatalic et al.，Theranostics，2016年，Vol.6, Issue 6，pp.849-861

【文献】Cindy J. Choy et al.，Theranostics，2017年，Vol.7, Issue 7，pp.1928-1939

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ５１／００－５１／１２

Ａ６１Ｋ ４９／００－４９／２２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ｃ０７Ｄ ２５７／００－２５７／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉｆ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物

【化1】

（式中：
Ｘ^３は、アミド結合であり；
Ｒ^Ｍは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり；
Ｒ^４は、

【化2】

の構造を有する基であり、ここでＲ^５Ｂは－ＮＨ２であり、ｓは１であり；
Ｒ^９Ａは、－ＣＯＯＨで置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイルであり；
Ｒ^１０Ａは、

【化3】

の構造を有するＥＤＳ基を有するＣ２～Ｃ１０アルカンジイルであり；
Ｒ^１１Ａは、－ＣＯＯＨで置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイルである）。

【請求項2】

Ｒ^Ｍ－Ｘ^３が式（Ｍ－２）

【化4】

の基である、請求項１に記載の薬学的組成物。

【請求項3】

化合物が放射性の陽イオンを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項4】

化合物が^１７７Ｌｕまたはその陽イオンを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

化合物が^２２５Ａｃまたはその陽イオンを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項6】

化合物が^１６１Ｔｂまたはその陽イオンを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項7】

化合物が^２１２Ｐｂまたはその陽イオンを含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項8】

【化5】

の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、化合物が^２２５Ａｃまたはその陽イオンでキレート化されている、前記薬学的組成物。

【請求項9】

【化6】

の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、化合物が^１６１Ｔｂまたはその陽イオンでキレート化されている、前記薬学的組成物。

【請求項10】

【化7】

の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物であって、化合物が^２１２Ｐｂまたはその陽イオンでキレート化されている、前記薬学的組成物。

【請求項11】

１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。

【請求項12】

がんの診断および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項13】

がんが前立腺がんである、請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

血管新生／血管形成の診断および／または処置のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の薬学的組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）が関与する疾患の画像化および内部放射線療法に関する。ＰＳＭＡに結合またはこれを阻害し、さらに放射標識に適している少なくとも１つの部分を有する化合物が提供される。このような化合物の医学的使用も提供される。

【0002】

本明細書において、特許出願および製造者の説明書を含む、いくつかの文書が引用される。これらの文書の開示は、本発明の特許性に関連するとみなされないが、ここでその全体を参照により組み込む。より具体的には、すべての関連する文書は、各個別の文書が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることを示すように、同程度に参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

前立腺がん（ＰＣａ）は、この数十年にわたり依然として、高い割合で生存率が不良である、男性における最も一般的な悪性疾患である。前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）またはグルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰ ＩＩ）は、前立腺がんにおけるその過剰発現に起因して（Ｓｉｌｖｅｒ，Ｄ．Ａ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７．３（１）：８１～８５ページ）、ＰＣａの内部放射線療法および画像化のための高感度な放射標識剤の開発にとっての優れた標的としてのその適格性を示した（Ａｆｓｈａｒ－Ｏｒｏｍｉｅｈ，Ａ．ら、Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅ ｏｆ ＰＥＴ／ＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ６８Ｇａ－ｌａｂｅｌｌｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄ ＨＢＥＤ－ＣＣ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ、２０１５．４２（２）：１９７～２０９ページ；Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔａｉｌｏｒ－Ｍａｄｅ ＤＯＴＡ－Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ＰＳＭＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｌｉｎｋｅｒ Ｍｏｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５．５６（６）：９１４～９２０ページ；Ｒｏｂｕ，Ｓ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｐａｔｉｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ９９ｍＴｃ－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｓ ｆｏｒ ＳＰＥＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６：ｊｎｕｍｅｄ． １１６．１７８９３９ページ；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．ら、 Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ－Ａ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４．５５（補遺１）：１０８３～１０８３ページ；Ｒｏｗｅ，Ｓ．ら、ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ． Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｓｔａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ、２０１６；Ｍａｕｒｅｒ，Ｔ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｓ
ｅ ｏｆ ＰＳＭＡ－ＰＥＴ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｕｒｏｌｏｇｙ、２０１６）。前立腺特異的膜抗原は、その触媒中心が２つの亜鉛（ＩＩ）イオンを架橋ヒドロキシド（ｈｙｄｒｏｘｉｄｏ）リガンドとともに含む、細胞外ヒドロラーゼである。前立腺特異的膜抗原は、転移性およびホルモン不応性の前立腺癌において非常に上方制御されているが、その生理学的な発現は、腎臓、唾液腺、小腸、脳においても、および、程度は低いが健康な前立腺組織においても報告されている。腸において、ＰＳＭＡは、プテロイルポリ－γ－グルタミン酸をプテロイルグルタミン酸（葉酸）へと変換することにより、葉酸の吸収を促進する。脳において、ＰＳＭＡは、Ｎ－アセチル－Ｌアスパルチル－Ｌ－グルタミン酸（ＮＡＡＧ）をＮ－アセチル－Ｌ－アスパラギン酸およびグルタミン酸に加水分解する。正常および病的な前立腺におけるＰＳＭＡの酵素機能は、明らかにされていない。

【0004】

ＰＳＭＡ標的化分子は、通常、Ｐ１’グルタミン酸部分（Ｍａｃｈｕｌｋｉｎ，Ａ．Ｅ．ら、Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｅ， ＳＡＲ ａｎｄ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、２０１６：１～１５ページ）と連結した（尿素（Ｚｈｏｕ，Ｊ．ら、ＮＡＡＧ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００５．４（１２）：１０１５～１０２６ページ）、ホスフィネートまたはホスホルアミデートのような）亜鉛結合基を包含する結合ユニットを含み、結合ユニットは、ＰＳＭＡへの高い親和性および特異性を保証し、典型的にエフェクター官能基とさらに連結されている。エフェクター部分は、より可動性であり、ある程度構造修飾に対して耐性である。ＰＳＭＡの入り口のトンネルは、リガンド結合のために重要である２つの異なる顕著な構造特性を内包する。１つ目は、入り口のトンネルの壁の正に荷電した領域であり、ＰＳＭＡのＰ１部位において負に帯電した官能基を選好することについての構造的な説明となるアルギニンパッチである。結合すると、アルギニン側鎖の協奏的な位置変化は、いくつかの尿素ベースの阻害剤のヨード－ベンジル基を受容することが示された、第２の重要な構造であるＳ１疎水性アクセサリーポケットの開口をもたらすことができ、これはこのように、そのＰＳＭＡに対する高い親和性に寄与する（Ｂａｒｉｎｋａ，Ｃ．ら、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｈｕｍａｎ Ｇｌｕｔａｍａｔｅ Ｃａｒｂｏｘｙｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ ａｎｄ Ｕｒｅａ－Ｂａｓｅｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ†．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８．５１（２４）：７７３７～７７４３ページ）。

【0005】

Ｚｈａｎｇらは、二座結合様式を利用することのできるＰＳＭＡの遠隔結合部位を発見した（Ｚｈａｎｇ，Ａ．Ｘ．ら、Ａ ｒｅｍｏｔｅ ａｒｅｎｅ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ
ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１０．１３２（３６）：１２７１１～１２７１６ページ）。いわゆるアレーン結合部位は、Ａｒｇ４６３、Ａｒｇ５１１およびＴｒｐ５４１の側鎖により形成される単純な構造モチーフであり、ＰＳＭＡ入口蓋部の一部である。遠位の阻害剤部分によるアレーン結合部位への結合は、アビディティー作用に起因する、ＰＳＭＡに対する阻害剤親和性の実質的な増大をもたらすことができる。ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（図１を参照）は、この方法でＰＳＭＡと相互作用することを意図して開発されたものではあるが、それにもかかわらず利用可能な結合様式の結晶構造解析は存在しない。Ｚｈａｎｇらによると、必要な特性は、ＰＳＭＡの入口蓋部の開構造を促進し、それによりアレーン結合部位の近接性を可能にする、リンカーユニット（ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの事例においてはスベリン酸）である。リンカーの構造組成は、腫瘍標的化および生物学的活性に対する、ならび
に造影および薬物動態の画像化に対する有意な影響を有することが、さらに示された（Ｌｉｕ，Ｔ．ら、Ｓｐａｃｅｒ ｌｅｎｇｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ
ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１．２１（２３）：７０１３～７０１６ページ）。これらは、高画質および有効な標的化された内部放射線療法の両方に重要である性質である。

【0006】

２つのカテゴリーのＰＳＭＡ標的化阻害剤が、臨床現場において現在使用される。一方は、ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔまたは関連する化合物のような放射性核種の錯体化のためのキレートユニットを伴うトレーサーである（Ｋｉｅｓｓ，Ａ．Ｐ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｔｈｅ ｑｕａｒｔｅｒｌｙ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ｉｔａｌｉａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
（ＡＩＭＮ）［および］ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＩＡＲ）、［および］Ｓｅｃｔｉｏｎ
ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ．．．の公式刊行物、２０１５．５９（３）：２４１ページ）。他方は、標的化ユニットおよびエフェクター分子を含む小分子である。使用する放射性核種／ハロゲンにより、放射標識ＰＳＭＡ阻害剤は、画像化または内部放射線療法に使用することができる。画像化のためのキレート剤を有する小分子阻害剤の中で、選択的ＰＳＭＡ画像化のために最も高頻度に使用される薬剤は、ＰＳＭＡ ＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｅｄｅｒ，Ｍ．ら、６８Ｇａ－ｃｏｍｐｌｅｘ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ａ ｕｒｅａ－ｂａｓｅｄ ＰＳＭＡ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２．２３（４）：６８８～６９７ページ）、ＰＳＭＡ－６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔａｉｌｏｒ－Ｍａｄｅ ＤＯＴＡ－Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ＰＳＭＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｌｉｎｋｅｒ Ｍｏｉｅｔｙ
ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５．５６（６）：９１４～９２０ページ）およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ－Ａ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４．５５（補遺１）：１０８３～１０８３ページ）である。ＰＳＭＡ ＨＢＥＤ－ＣＣまたはＰＳＭＡ－１１は、最初のＰＳＭＡ阻害剤の１つであり、キレート剤ＨＢＥＤ－ＣＣでは治療適用が不可能であるため、画像化のために現在使用される。しかし、より高い画像解像度およびサイクロトロンにおける大規模な産生の可能性をもたらす、より長い半減期、低い陽電子エネルギー等のＰＥＴ画像化のための１８Ｆの独自の物理的特徴および利点のために、いくつかのグループは、ＰＣａ画像化のための^１８Ｆ標識尿素ベースの阻害剤の開発に注目した。^１８Ｆ標識尿素ベースのＰＳＭＡ阻害剤［^１８Ｆ］ＤＣＦＰｙｌは、原発および転移性ＰＣａの検出において見込みのある結果（Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｐ．ら、ＰＳＭＡ－Ｂａｓｅｄ ［１８Ｆ］ ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ Ｉｓ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ Ｌｅｓｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ、２０１６：１～９ページ）、および、比較試験において、［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣに対する優越性を示した（Ｄｉｅｔｌｅｉｎ，Ｍ．ら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ［１８Ｆ］ ＤＣＦＰｙＬ ａｎｄ ［６８Ｇａ］ Ｇａ－ＰＳＭＡ－ＨＢＥＤ－ＣＣ ｆｏｒ ＰＳＭＡ－ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１５．１７（４）：５７５～５８４ページ）。

【0007】

ＰＳＭＡ ＤＫＦＺ ６１７（Ｂｅｎｅｓｏｖａ，Ｍ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｔａｉｌｏｒ－Ｍａｄｅ ＤＯＴＡ－Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ＰＳＭＡ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｌｉｎｋｅｒ
Ｍｏｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ
ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５．５６（６）：９１４～９２０ページ、Ｂｅｃｋｅｒ，Ａ．ら、Ｎｅｐｈｒｏ－ａｎｄ ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｅ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ １７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６．５７（補遺２）：１４３０～１４３０ページ；Ｒａｈｂａｒ，Ｋ．ら、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｄｏｓｅ ｏｆ １７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６：ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７３７５７ページ）およびＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．ら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳＭＡ
Ｉ＆Ｔ－Ａ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ
ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４．５５（補遺１）：１０８３～１０８３ページ、Ｅｉｂｅｒ，Ｍ．ら、Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ １７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６．５７（補遺２）：６１～６１ページ；Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．ら、［１１１ Ｉｎ］ ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ： ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏｗａｒｄｓ ＳＰＥＣＴ ａｎｄ ｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ．ＥＪＮＭＭＩ ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５．５（１）：１ページ）は、臨床現場において前立腺がん患者の対症療法に適用される。放射性金属キレート化の可能性のある範囲が、とりわけ^１１１Ｉｎ、^１７７Ｌｕ、^９０Ｙおよび^２１３Ｂｉを包含するため、キレートユニットＤＯＴＡおよび関連するＤＯＴＡＧＡは、画像化だけでなく、治療適用も可能にする。［^１１１Ｉｎ］ＰＳＭＡ
Ｉ＆Ｔは、放射線誘導手術で、悪性組織の切除の際に外科医を援助するために既に臨床的に実施された（Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．ら、［１１１ Ｉｎ］ ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ：ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｔｏｗａｒｄｓ ＳＰＥＣＴ ａｎｄ ｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ．ＥＪＮＭＭＩ ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１５．５（１）：１ページ）。同様に、近年開発され臨床的に試験されたＰＳＭＡ阻害剤ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｓ（画像化および手術（ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｓｕｒｇｅｒｙ））は、非常に有望な結果を示した（Ｒｏｂｕ，Ｓ．ら、Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｐａｔｉｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ９９ｍＴｃ－ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｓ
ｆｏｒ ＳＰＥＣＴ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｒａｄｉｏｇｕｉｄｅｄ ｓｕｒｇｅｒｙ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６：ｊｎｕｍｅｄ．１１６．１７８９３９ページ）。

【0008】

［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを用いる内部放射線治療手法は、７．４ＧＢｑで最大４サイクルを受けた患者において、有効性、忍容性および高い安全性の可能性を示した。器官放射線について得られた線量測定値は、特に腎臓および唾液腺が、腫瘍病変に次いで最も高い線量を受けることを明らかにした。同様の放射線値が、ＰＳＭＡ ＤＫＦＺ ６１７および［^１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬについて示された（Ｒｏｗｅ，Ｓ．Ｐ．ら、ＰＳＭＡ－Ｂａｓｅｄ ［１８Ｆ］ ＤＣＦＰｙＬ ＰＥＴ／ＣＴ Ｉｓ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ Ｌｅｓｉｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｐｒｏｓｔａｔｅ
Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１６：１～９ページ；Ｄｅｌｋｅｒ，Ａ．ら、Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｆｏｒ １７７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－ＰＳＭＡ－６１７：ａ ｎｅｗ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ、２０１６．４３（１）：４２～５１ページ；Ｋａｂａｓａｋａｌ，Ｌ．ら、Ｐｒｅ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｏｆ ｎｏｒｍａｌ ｏｒｇａｎｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ １７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ－６１７ ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ （ＰＳＭＡ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ、２０１５．４２（１３）：１９７６～１９８３ページ；Ｙａｄａｖ，Ｍ．Ｐ．ら、１７７Ｌｕ－ＤＫＦＺ－ＰＳＭＡ－６１７ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： ｓａｆｅｔｙ，ｅｆｆｉｃａｃｙ， ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ、２０１６：１～１１ページ）。これらの上昇した数字は、ＰＳＭＡの生理学的な発現（Ｓｉｌｖｅｒ，Ｄ．Ａ．ら、Ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７．３（１）：８１～８５ページ）および放射標識化合物の腎臓排出により説明可能である。投与後に時折発生する腎および血液学的毒性は通常可逆的であるが、特にＰＣａ患者等の長期全生存率を有する患者における慢性的毒性についての当然の懸念である。したがって、所望されない放射線を減少させ、同時に腫瘍取込を増大させるための、好適な概念が必要とされる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

上記の観点において、本発明の根底にある技術的課題は、ＰＳＭＡ標的化放射標識診断および治療の放射線誘導性の副作用を緩和させる手段および方法の供給においてみられる。さらなる技術的課題が、このような診断および治療の腫瘍取込を増大させるための手段および方法の供給においてみられる。より一般的には、技術的課題が、改善されたＰＳＭＡ結合剤の供給においてみられる。

【課題を解決するための手段】

【0010】

技術的課題は、添付の特許請求の範囲で概括される主題により解決され、以下でさらな
る詳細が説明される。
特に、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する

【0011】

【化1】

【0012】

（式中、
ｍは、２～６の整数、好ましくは２～４、より好ましくは２であり；
ｎは、２～６の整数、好ましくは２～４、より好ましくは２または４であり；
Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）、好ましくはＣであり；
Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｘ^１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり；
Ｌ^１は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）およびオリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造を有する、好ましくはオリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する二価の連結基であり、
連結基はＥＤＳ基を有することができ；
Ｘ^２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ｒは、０または１、好ましくは１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
好ましくはｐ＋ｑ＝１であり；
Ｒ^４は、アリール基およびＥＤＳ基から選択され；
Ｘ^３は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式

【0013】

【化2】

【0014】

の基から選択され、式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ^３をＲ^Ｍへと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ^３を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させ；
好ましくはアミド結合であり；
Ｒ^Ｍは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり；
ならびに、式中、ＥＤＳ基は、式（Ｉ）の化合物中に少なくとも１回含有され、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－１Ｂ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）：

【0015】

【化3】

【0016】

から選択される構造を有し、
式中、

【0017】

【化4】

【0018】

は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものであり；
ｓは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１であり；
ｔは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは２であり；
Ｒ^５Ａは、独立して、ｓ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ^５Ａと
フェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ^５Ａ基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
Ｒ^５Ｂは、独立して、ｓ＞１では各出現について、式（Ｅ－１Ｂ）において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＮＨ_２であり、Ｒ^５Ｂとフェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ^５Ｂ基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
Ｒ^６Ａは、独立して、ｔ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ^６Ａとフェニル環との間の結合は、ｔ個のＲ^６Ａ基がフェニル環上の任意の位置でｔ個の水素原子を置換することを表し；ならびに
Ｒ^６Ｂは、独立して、ｔ＞１では各出現について、式（Ｅ－１Ｂ）において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＯＨであり、Ｒ^６Ｂとフェニル環との間の結合は、ｔ個のＲ^６Ｂ基がフェニル環上の任意の位置でｔ個の水素原子を置換することを表す）。

【0019】

芳香族環が、電子吸引性置換基および孤立電子対を有する置換基から選択される高い電子密度を伴う１つまたは複数の置換基を有する、上記に示すようなＥＤＳ置換基の導入は、いくつかの予期しない利点をもたらす。これらの利点は、増大された親和性、改善された内部移行、上昇した腫瘍細胞保持、低下した非特異的結合、減少された腎臓蓄積および増大された腫瘍取込を含む。

【0020】

特に、前立腺以外の器官における非特異的取込の減少は、所望されない放射線の低減をもたらし、放射線誘導性の副作用を減少させる。
これらの利点を例示するために、より詳細が以降で論じられる、本明細書でＰＳＭＡ－７１およびＰＳＭＡ－６６と示される特に好ましい化合物の性質に言及する。

【0021】

特に、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較したとき、ナノモル親和性（５．３±２．０ｎＭ対７．９±２．４ｎＭ）、大幅に改善された内部移行（２０６．８±１．７％対７５．５±１．６％）は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１の優越性を示す。生体内分布データは、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１が、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較して著しくより高い腫瘍（それぞれ、１４．２９±０．８９対４．０６±１．１２％ＩＤ／ｇ）取込を呈し、一方、腎臓蓄積は同様であった（それぞれ、３２．３６±２．４９対３４．６６±１７．２０％ＩＤ／ｇ）ことを明らかにした。

【0022】

同様に、低下したナノモル親和性（３．８±０．３ｎＭ対７．９±２．４ｎＭ）、大幅に改善された内部移行（２９７．８±２．０％対７５．５±１．６％）、低下したインビボの非特異的結合を一緒に伴う上昇したインビトロの腫瘍細胞保持（９０．１±３．５％対６２．８±０．４％、６０分のインキュベーション）、腎臓蓄積の減少（１１７．５±６．９％ ＩＤ／ｇ対１２８．９±１０．７％ ＩＤ／ｇ）および腫瘍取込の２倍を超える増大（１０．０±０．４％対４．７±１．０％ ＩＤ／ｇ）は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔとの直接比較において［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６の優越性を示す。

【0023】

上記で指摘したように、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の化合物の塩（およびこれらの好ましい実施形態を含む）も、本発明の文脈における使用に好適である。これらの塩は、例えば、無機もしくは有機酸を伴うアミノ基のような、または当技術分野で周知であるような生理的に許容可能な陽イオンを伴うカルボン酸基の塩のような、プロトン化しやすい孤立電子対を有する原子のプロトン化により形成され得る、これらの化合物の一般的に薬学的に許容される塩形態であるとして理解される。例示的な塩基付加塩は、例えば、ナト
リウムまたはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩のような脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン（ｂｅｎｅｔａｍｉｎｅ）塩のようなアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩のような複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩；およびアルギニン塩またはリシン塩のような塩基性アミノ酸塩を含む。例示的な酸付加塩は、例えば、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、またはリン酸二水素塩のような）、炭酸塩、炭酸水素塩または過塩素酸塩のような鉱酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩またはアスコルビン酸塩のような有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、２－ナフタレンスルホン酸塩、３－フェニルスルホン酸塩、またはカンファースルホン酸塩のようなスルホン酸塩；およびアスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩のような酸性アミノ酸塩を含む。

【0024】

薬学的に許容される塩のさらなる例は、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１～１９ページ（１９７７）を参照）。

【0025】

本明細書を通して、「化合物」という用語は、他に言及されないかぎり、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、コドラッグ、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはこれらの混合物を包含することが理解される。

【0026】

本発明の化合物が結晶形態で提供されるとき、構造は溶媒分子を含有することができる
。溶媒は、典型的には、薬学的に許容される溶媒であり、とりわけ、水（水和物）または有機溶媒を含む。可能な溶媒和物の例は、エタン酸塩およびイソ－プロパノレート（ｉｓｏ－ｐｒｏｐａｎｏｌａｔｅ）を含む。

【0027】

「コドラッグ」という用語は、共有結合性の化学結合を介して結合した２つ以上の治療用化合物を指す。詳細な定義は、例えば、Ｎ．Ｄａｓら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４１、２０１０、５７１～５８８において見出すことができる。

【0028】

「共結晶」という用語は、すべての成分がそれらが純粋形態であるときに周囲条件下で固体である、多成分結晶を指す。これらの成分は、標的分子またはイオン（すなわち、本発明の化合物）と１つまたは複数の中性分子共結晶形成剤の化学量論または非化学量論比として共存する。詳細な議論は、例えば、Ｎｉｎｇ Ｓｈａｎら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１３（９／１０）、２００８、４４０～４４６およびＤ．Ｊ．Ｇｏｏｄら、Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．、９（５）、２００９、２２５２～２２６４において見出すことができる。

【0029】

本発明の化合物は、プロドラッグの形態、つまりインビボで活性代謝産物へと代謝される化合物の形態でも提供することができる。好適なプロドラッグは、例えば、エステルである。好適な基の具体的な例は、とりわけ、ＵＳ ２００７／００７２８３１中のプロドラッグおよび保護基という見出し下の段落［００８２］～［０１１８］に示されている。

【0030】

本発明の化合物がｐＨ依存性の荷電状態を呈するかぎりにおいて、すべての可能な荷電状態が包含されると理解される。この関連において好ましいｐＨ範囲は、０～１４である。

【0031】

本発明による化合物が正味荷電を保持するかぎりにおいて、化合物は電気的中性形態で提供されることが理解される。これは１つまたは複数の対イオンによって達成され、好ましい対イオンは、上記で、「塩」という用語との関連で定義されている。

【0032】

式（Ｉ）において、ｍは２～６の整数である。好ましくは、ｍは２～４、より好ましくは２である。Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨである。Ｒ^２ＬはＣまたはＰ（ＯＨ）、好ましくはＣである。Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨである。このように、式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩も好ましく、ｍは２であり、Ｒ^１ＬはＮＨであり、Ｒ^２ＬはＣであり、およびＲ^３ＬはＮＨである。

【0033】

ｎは、２～６の整数、好ましくは２～４、より好ましくは２または４、最も好ましくは２である。
このように、式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩は特に好ましく、ｍは２であり、ｎは２または４であり、Ｒ^１ＬはＮＨであり、Ｒ^２ＬはＣであり、およびＲ^３ＬはＮＨである。最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩であり、ｍは２であり、ｎは２であり、Ｒ^１ＬはＮＨであり、Ｒ^２ＬはＣであり、およびＲ^３ＬはＮＨである。

【0034】

式（Ｉ）におけるＸ^１は、アミド結合（すなわち、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、エーテル結合（すなわち、－Ｏ－）、チオエーテル結合（すなわち、－Ｓ－）、エステル結合（すなわち、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、チオエステル結合（すなわち、－Ｃ（Ｓ）－Ｏ－または－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－）、尿素架橋（すなわち、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－）、およびアミン結合（すなわち、－ＮＨ－）から選択される。Ｘ^１として好ましくは、アミド結合である。

【0035】

さらに、式（Ｉ）においてさらに好ましくは、ｎが２であり、Ｘ^１が、アミド結合－Ｃ
（Ｏ）－ＮＨ－の炭素原子が基－（ＣＨ_２）_ｎ－に付着しているアミド結合であるか、またはｎが４であり、Ｘ^１が、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の炭素原子が基－（ＣＨ_２）_ｎ－に付着しているアミド結合であるかのいずれかである。これらの中で、より好ましくは、ｎが２であり、Ｘ^１が、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の炭素原子が基－（ＣＨ_２）_ｎ－に付着しているアミド結合である選択肢である。

【0036】

このように、特に好ましくは、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩であり、式（Ｉ）中、ｍは２であり、ｎは２であり、Ｒ^１ＬはＮＨであり、Ｒ^２ＬはＣであり、Ｒ^３ＬはＮＨであり、Ｘ^１は、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の炭素原子が基－（ＣＨ_２）_ｎ－に付着しているアミド結合である。

【0037】

式（Ｉ）中のＬ^１は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造、好ましくはオリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造、より好ましくは結合基がＥＤＳ基を有し得るオリゴアミド構造を有する二価の連結基である。

【0038】

Ｌ^１の定義に用いられる、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）の用語中の「オリゴ」という用語は、好ましくは、２～２０、より好ましくは２～１０のサブユニットが同一の用語で指定される結合の種類により連結する基を指すものと理解される。当業者により理解されるように、２つの異なる結合の種類が括弧中に示される場合、両方の結合の種類は、関係する基中に含有される（例えば、「オリゴ（エステル－アミド）」中、エステル結合およびアミド結合が含有される）。

【0039】

より好ましくは、Ｌ^１は、その主鎖中に合計１～５つ、より好ましくは合計１～３つ、最も好ましくは合計１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド、ならびに、その主鎖中に合計２～５つ、より好ましくは合計２～３つ、最も好ましくは合計２つのアミドおよびエステル結合を含むオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する。特に好ましい実施形態では、Ｌ^１は、その主鎖中に１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド構造を有する二価の連結基を表す。

【0040】

さらに、Ｌ^１は、本明細書で定義されるＥＤＳ基（すなわち、高い電子密度の置換基または「高電子密度置換基」を有する基）、すなわち、Ｌ^１に共有結合的に付着するＥＤＳ基を有することができる。好ましくは、任意のＥＤＳ基は、二価の連結基Ｌ^１の主鎖に置換基として付着し、Ｌ^１は、上記で定義されるような、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテ
ル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造、好ましくはオリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造、ならびに最も好ましくは、主鎖が式（Ｉ）の化合物中のＸ^１とＸ^２との間に延長するオリゴアミド構造を有する。この点についても、Ｌ^１についてのさらなる好ましい定義を適用し、すなわちより好ましくは、Ｌ^１は、その主鎖中に合計１～５つ、より好ましくは合計１～３つ、最も好ましくは合計１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド、および、その主鎖中に合計２～５つ、より好ましくは合計２～３つ、最も好ましくは合計２つのアミドおよびエステル結合を含むオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する。特に好ましい実施形態では、Ｌ^１は、その主鎖中に１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド構造を有する二価の連結基を表す。

【0041】

上記によると、Ｌ^１は、１つまたは複数、例えば２または３つの、ＥＤＳ基を有することができる。しかし、好ましくは、Ｌ^１はＥＤＳ基を有さず、またはＬ^１は１つのＥＤＳ基を有し、より好ましくは、Ｌ^１は１つのＥＤＳ基を有する。

【0042】

Ｌ^１がＥＤＳ基を有する場合（ＥＤＳが１つのＥＤＳ基を有するより好ましい事例を含む）、好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有する。より好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有し、最も好ましくは、ＥＤＳ基は、構造（Ｅ－２Ａ）を有する。

【0043】

当業者により理解されるように、Ｌ^１がＥＤＳ基を有し得るという適応は、本発明による化合物における、この基の可能な位置についての情報として役立つ。Ｌ^１がＥＤＳ基を有し得るという事実は、例えばＬ^１の主鎖上に代替またはさらなる置換基として存在し得る他の基の存在について制限を課すものではない。例えば好ましくは、連結基Ｌ^１は、独立して、１つまたは複数、例えば２つの、その主鎖に置換基として付着する、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２および－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２から選択される基を含有する。より好ましくは、連結基Ｌ^１は、１つまたは複数、例えば２つの、その主鎖に置換基として付着する基－ＣＯＯＨを含有する。

【0044】

式（Ｉ）中、Ｘ^２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合である。より好ましくは、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の窒素原子は、Ｌ^１に付着する。

【0045】

このように、また好ましくは、Ｘ^１およびＸ^２は両方アミド結合、特に上記でさらに定義される好ましい方向に配置されるアミド結合である。
上記に即して、好ましくは、式（Ｉ）中の部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－は：
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^８－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ （Ｌ－１）、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^９Ａ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１１Ａ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－２Ａ）、および
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^９Ｂ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１０Ｂ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１１Ｂ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－２Ｂ）
から選択される構造を有する
（式中、＊の印のついたアミド結合は、式（Ｉ）中のＲ^２を有する炭素原子に付着し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、独立して、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイルから選択され、アルカンジイル基は、各々が、独立して－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２およびＥＤＳ基
から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、ならびに
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、および任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１０アレーンジイル、好ましくはフェニレンから選択され、アルカンジイルおよびアレーンジイル基は、各々が、独立して－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２およびＥＤＳ基から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。Ｒ^１０Ａは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、より好ましくは任意選択で置換された直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイルである。Ｒ^１０Ｂは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１０アレーンジイル、より好ましくはフェニレン基、例えば、パラ－フェニレン基である）。

【0046】

式（Ｌ－１）、（Ｌ－２Ａ）および（Ｌ－２Ｂ）の基において、好ましくは、Ｒ^７上の任意の置換基は－ＣＯＯＨであり、Ｒ^８の任意の置換基はＥＤＳ基であり、Ｒ^９ＡおよびＲ^９Ｂ上の任意の置換基は－ＣＯＯＨであり、Ｒ^１０Ａ上の任意の置換基はＥＤＳ基であり、ならびにＲ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂ上の任意の置換基は－ＣＯＯＨである。

【0047】

また好ましくは、式（Ｌ－１）および（Ｌ－２Ａ）の基の各々は、上記で説明したように、少なくとも１つの置換基として、好ましくはＲ^８およびＲ^１０Ａの置換基として、ＥＤＳ基を有する。この文脈においても、好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有する。より好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有し、最も好ましくは、ＥＤＳ基は、構造（Ｅ－２Ａ）を有する。

【0048】

さらに、好ましくは、式（Ｌ－１）のＲ^７およびＲ^８中の炭素原子の合計数は、任意の置換基中に含有される炭素原子を除いて、６～２０、より好ましくは６～１６であり、式（Ｌ－２Ａ）のＲ^９Ａ、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａ中の炭素原子の合計数は、任意の置換基中に含有される炭素原子を除いて、６～２０、より好ましくは６～１６であり、ならびに、式（Ｌ－２Ｂ）のＲ^９Ｂ、Ｒ^１０ＢおよびＲ^１１Ｂ中の炭素原子の合計数は、任意の置換基中に含有される炭素原子を除いて、６～２０、より好ましくは６～１６である。

【0049】

上記のｎおよびＸ^１の好ましい意味に関して提供される情報から、なおさらに好ましくは、式（Ｉ）中の－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が、ｎが４である場合に構造（Ｌ－１）を有し、式（Ｉ）中の－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が、ｎが２である場合に構造（Ｌ－２Ａ）または（Ｌ－２Ｂ）を有することが理解される。

【0050】

上記の定義に即して、なおさらに好ましくは、式（Ｉ）中の部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－は：
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ （Ｌ－３）、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１４－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１５－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１６－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－４）、および
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１８－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１９－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－５）
から選択される構造を有する
（式中、＊の印のついた結合は、式（Ｉ）中のＲ^２を有する炭素原子に付着し、
Ｒ^１２およびＲ^１４は、独立して、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルから、好ましくは直鎖のＣ３～Ｃ６アルカンジイルから選択され、
Ｒ^１３は、直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、好ましくは直鎖のＣ４～Ｃ８アルカンジイルであり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルから、好ましくは直鎖のＣ２～Ｃ４アルカンジイルから選択され、
ならびに、Ｒ^１３およびＲ^１５の各々は、置換基として１つのＥＤＳ基を有してもよく、好ましくは、Ｒ^１３およびＲ^１５の各々は、置換基として１つのＥＤＳ基を有し、
Ｒ^１７は、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイル、好ましくは直鎖のＣ２～Ｃ４アルカンジイルであり、
Ｒ^１８は、フェニレン基、例えば、パラ－フェニレン基であり、ならびに
Ｒ^１９は、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイル、好ましくは直鎖のＣ２～Ｃ４アルカンジイルである）。

【0051】

この文脈においても、好ましくは、Ｒ^１３およびＲ^１５に付着していてもよいＥＤＳ基は、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有する。より好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有し、最も好ましくは、ＥＤＳ基は、構造（Ｅ－２Ａ）を有する。

【0052】

さらに、好ましくは、式（Ｌ－３）中のＲ^１２およびＲ^１３中の炭素原子の合計数は、置換基としてＥＤＳ基中に含有される炭素原子を除いて、６～１６、より好ましくは６～１４であり、式（Ｌ－４）中のＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６中の炭素原子の合計数は、置換基としてＥＤＳ基中に含有される炭素原子を除いて、６～１６、より好ましくは６～１４である。

【0053】

上記のｎおよびＸ^１の好ましい意味に関して提供される情報から、特に好ましくは、式（Ｉ）中の－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が、ｎが４である場合に構造（Ｌ－３）を有し、式（Ｉ）中の－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が、ｎが２である場合に構造（Ｌ－４）または（Ｌ－５）を有することが理解される。

【0054】

具体的に好ましくは、式（Ｉ）中、ｎは２であり、部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－は、以下の構造：
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ_２）_４－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ（ＥＤＳ）－ＣＨ_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－６）
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－（ＣＨ_２）_２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ_２）_３－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－７）
の１つを有する
（式中、＊の印のついた結合は、式（Ｉ）中のＲ^２を有する炭素原子に付着し、ＥＤＳは、その好ましい実施形態を含む、本明細書で定義されるＥＤＳ基であり、Ｐｈは、パラ－フェニレン基である）。

【0055】

この文脈においても、好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有する。より好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）から選択される構造を有し、最も好ましくは、ＥＤＳ基は、構造（Ｅ－２Ａ）を有する。

【0056】

式（Ｉ）中、Ｒ^２は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基、好ましくは任意選択で置換されたアラルキル基である。理解されるように、本明細書で使用される場合、「アラルキル基」という用語は、水素原子が置換基としてのアリール基により置換されているアルキル基を指す。好ましくは、アラルキル基は、１つのアリール基がアルカンジイル基に結合する基である。Ｒ^２により表されるアリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アリールおよびアラルキル基の
アリール部分は、好ましくは、フェニルおよび２－ナフチルのようなナフチルから選択される。アラルキル基のアルカンジイル部分は、好ましくはＣ１～Ｃ４アルカンジイル基、より好ましくは－ＣＨ_２－基である。このように、Ｒ^２は、より好ましくは、任意選択で置換された－ＣＨ_２－フェニル、および任意選択で置換された－ＣＨ_２－ナフチル、特に任意選択で置換された－ＣＨ_２－（２－ナフチル）から選択される。任意選択で置換された－ＣＨ_２－（２－ナフチル）は、Ｒ^２について特に好ましい選択肢である。

【0057】

任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたアラルキル基のアリール部分は、これらの好ましい実施形態を含め、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このように、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される、１つまたは１つを超える、例えば、２または３つの置換基が存在することができる。しかし、好ましくは、Ｒ^２は非置換である。

【0058】

上記の観点において、Ｒ^２は、最も好ましくは非置換の－ＣＨ_２－（ナフチル）であり、ナフチル基は、Ｒ^２を－ＣＨ_２－（２－ナフチル）として提供するために、最も好ましくは２－ナフチル基であることが理解される。

【0059】

式（Ｉ）中、Ｒ^３は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基、好ましくは任意選択で置換されたアラルキル基である。アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アリールおよびアラルキル基のアリール部分は、好ましくは、フェニルおよび２－ナフチルのようなナフチルから選択される。より好ましくは、アリールおよびアラルキルのアリール部分は、フェニルである。アラルキル基のアルカンジイル部分は、好ましくはＣ１～Ｃ４アルカンジイル基、より好ましくは－ＣＨ_２－基である。このように、Ｒ^３は、より好ましくは任意選択で置換された－ＣＨ_２－フェニルである。

【0060】

任意選択で置換されたアリール基および任意選択で置換されたアラルキル基のアリール部分は、これらの好ましい実施形態を含め、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このように、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される、１つまたは１つを超える、例えば、２または３つの置換基が存在することができる。好ましくは、Ｒ^３は、－ＯＨである１つの置換基、または１つの置換基－ＯＨおよび１つの置換基－Ｉの組合せで置換されている。

【0061】

このように、特に好ましくは、Ｒ^３は、フェニル環上で、－ＯＨである１つの置換基、または１つの置換基－ＯＨおよび１つの置換基－Ｉの組合せで置換されている－ＣＨ_２－フェニルであり、最も好ましくは、置換基－ＯＨは、－ＣＨ_２－基に対して、フェニル環のパラ位に存在する。

【0062】

上記の定義に即して、好ましくは、式（Ｉ）中、Ｒ^２は、式

【0063】

【化5】

【0064】

の基であり、Ｒ^３は、式

【0065】

【化6】

【0066】

の基である
（式中、

【0067】

【化7】

【0068】

は、Ｒ^２およびＲ^３を、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものである）。
なおより強く好ましくは、Ｒ^２およびＲ^３の組合せであり、Ｒ^２は式

【0069】

【化8】

【0070】

の基であり、Ｒ^３は、式

【0071】

【化9】

【0072】

の基である
（式中、

【0073】

【化10】

【0074】

は、それぞれ、Ｒ^２およびＲ^３を化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものである）。
式（Ｉ）中、ｒは０または１であることができ、好ましくは、ｒは１である。

【0075】

さらに、上記で説明したように、ｐは０または１であり、ｑは０または１であり、好ましくはｐ＋ｑ＝１である。より好ましくは、ｐは０であり、ｑは１である。
式（Ｉ）中のＲ^４は、アリール基およびＥＤＳ基から選択される。アリールは、好ましくは、フェニルおよび２－ナフチルのようなナフチルから選択される。このように、Ｒ^４は、より好ましくは、フェニル、２－ナフチルのようなナフチル、およびＥＤＳ基から選択される。Ｒ^４は、最も好ましくはＥＤＳ基である。

【0076】

Ｒ^４がＥＤＳ基である場合、好ましくは、ＥＤＳ基は、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－１Ｂ）から選択される構造を有する。
Ｘ^３は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式

【0077】

【化11】

【0078】

から選択される（式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ^３をＲ^Ｍへと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ^３を分子の残部へと付着させる）。
好ましくは、Ｘ^３は、アミド結合および式

【0079】

【化12】

【0080】

の基から選択される（式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ^３をＲ^Ｍへと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ^３を分子の残部へと付着させる）。
より好ましい実施形態では、Ｘ^３は、炭素原子がＲ^Ｍに付着したアミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である。

【0081】

Ｒ^Ｍは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基である。
当業者により理解されるように、Ｒ^Ｍがキレート基を含むことによる上記の定義は、Ｒ^Ｍがキレート基である事例を包含し、この事例において、キレート基は典型的にはＸ^３と直接結合し、
および、Ｒ^Ｍが、キレート基と一緒になって、例えばさらなるリンカー部分を含む事例を包含し、この事例において、キレート基はこのさらなるリンカー部分を介してＸ^３と間接的に結合することができる。

【0082】

Ｒ^Ｍにより提供されるキレート基は、放射性または非放射性の陽イオンを伴いキレートを形成するのに好適である。多様な陽イオンについての好適なキレート基は当技術分野で周知であり、本発明の文脈において使用することができる。

【0083】

キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基は、好ましくは、
（ｉ）２つ以上、好ましくは３つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される８～２０の環原子を伴う大環状環構造；ならびに
（ｉｉ）２つ以上、好ましくは３つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である８～２０の主鎖原子を伴う非環式、開鎖のキレート構造
のうちの少なくとも１つを含むキレート基から選択される。

【0084】

例示的なキレート基、したがって例示的な基Ｒ^Ｍも、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔ））（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ν，Ν’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール（ｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｋｏｌ）－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ（ｃａｒｂｏｏｘｙ））－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅａｍｉｎｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル（ｐｙｒｉｄｉｌ））メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ_２マクロパ（ｍａｃｒｏｐａ））および４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタン二酸 ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）から選択されるキレート剤の残基であり；
残基は、エステルまたはアミド結合、好ましくはアミド結合を介する、キレート剤中に含有されるカルボキシル基と化合物の残部との共有結合により提供される。式（Ｉ）中、このエステルまたはアミド結合は、この事例において、Ｘ^３により包含され得、または好ましくはＸ^３により表され得ることが、当業者により理解される。

【0085】

これらのキレート剤の中では、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡが好ましい。
このように、また好ましくは、式（Ｉ）中のＲ^Ｍ－Ｘ^３－は、式

【0086】

【化13】

【0087】

の基である
（式中、

【0088】

【化14】

【0089】

の印のついた結合は、式（Ｉ）の化合物の残部に付着し、キレート基は、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを含有してもよい）。
任意選択でキレート基によりキレート化された例示的な放射性陽イオンは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^５８Ｃｏ、^５２Ｆｅ、^５６Ｎｉ、^５７Ｎｉ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^６７Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^８９Ｙ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^９７Ｒｕ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１１０ｍＩｎ、^１１１Ｉｎ、^１１３ｍＩｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２１Ｓｎ、^１２７Ｔｅ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐ^ｍ、^１５１Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５７Ｇｄ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｄｙ、^１６９Ｅｒ、^１６９Ｙｂ、^１７５Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９１Ｐｔ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１２Ｐｂ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈの陽イオン、または^１８Ｆ－［ＡｌＦ］^２＋のような^１８Ｆを含む陽イオン性分子から選択される。

【0090】

好ましいキレート化された陽イオンは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈの陽イオン、または^１８Ｆを含む陽イオン性分子から選択される。

【0091】

式（Ｉ）中、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、したがって、例えば１、２または３つのＥＤＳ基が含有され得る。好ましくは、本発明による化合物または塩は、１つのＥＤＳ基または２つのＥＤＳ基を含有する。上記で説明したように、ＥＤＳ基は、Ｌ^１が有
してもよく、および／またはＲ^４により表されてもよい。

【0092】

式（Ｉ）の最も好ましい化合物およびこれらの塩は、上記のその好ましい実施形態を含め、連結基Ｌ^１が有する１つのＥＤＳ基を含有するもの、および上記のその好ましい実施形態を含め、１つはＲ^４により表され（すなわち、ｒは１である）、１つはＬ^１が有する２つのＥＤＳ基を含有するものである。

【0093】

上記で提示したように、ＥＤＳ基は、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－１Ｂ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）：

【0094】

【化15】

【0095】

から選択される構造を有する
（式中、

【0096】

【化16】

【0097】

は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものであり；
ｓは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１であり；
ｔは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは２であり；
Ｒ^５Ａは、独立して、ｓ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ^５Ａとフェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ^５Ａ基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
Ｒ^５Ｂは、独立して、ｓ＞１では各出現について、式（Ｅ－１Ｂ）において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＮＨ_２であり、Ｒ^５Ｂとフェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ^５Ｂ基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
Ｒ^６Ａは、独立して、ｔ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ^６Ａとフ
ェニル環との間の結合は、ｔ個のＲ^６Ａ基がフェニル環上の任意の位置でｔ個の水素原子を置換することを表し；ならびに
Ｒ^６Ｂは、独立して、ｔ＞１では各出現について、式（Ｅ－１Ｂ）において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＯＨであり、Ｒ^６Ｂとフェニル環との間の結合は、ｔ個のＲ^６Ｂ基がフェニル環上の任意の位置でｔ個の水素原子を置換することを表す）。

【0098】

一般的に好ましくは、ＥＤＳ基（Ｅ－１Ａ）中、置換基Ｒ^５Ａはｓ＞１について同一であり、－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨであり、ＥＤＳ基（Ｅ－２Ａ）中、置換基Ｒ^６Ａはｔ＞１について同一であり、－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである。

【0099】

同様に一般的に好ましくは、ＥＤＳ基（Ｅ－１Ｂ）中、置換基Ｒ^５Ｂはｓ＞１について同一であり、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＮＨ_２であり、ＥＤＳ基（Ｅ－２Ｂ）中、置換基Ｒ^６Ｂはｔ＞１について同一であり、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＯＨである。

【0100】

このように、さらに好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｅ－２Ａ）：

【0101】

【化17】

【0102】

を有するＥＤＳ基を含有する
（式中、

【0103】

【化18】

【0104】

は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものであり；および
ｔは１または２であり、Ｒ^６Ａは－ＮＯ_２または－ＣＯＯＨである）。

【0105】

本発明の文脈において、ＥＤＳ基として最も好ましくは、基

【0106】

【化19】

【0107】

である。
上記の定義に即して、式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の式（Ｉａ）

【0108】

【化20】

【0109】

により説明される
（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、ｐ、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する）。

【0110】

式（Ｉ）のより好ましい化合物は、以下の式（Ｉｂ）

【0111】

【化21】

【0112】

により説明される
（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する）。

【0113】

式（Ｉ）のなおより好ましい化合物は、以下の式（Ｉｃ）

【0114】

【化22】

【0115】

により説明される
（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｘ^２、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する）。

【0116】

式（Ｉ）のなおより好ましい化合物は、以下の式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）により説明される：

【0117】

【化23】

【0118】

（式中、Ｒ^９Ａ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、（ｉ）Ｒ４は、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有するＥＤＳ基であるか、もしくは（ｉｉ）Ｒ^１０Ａは、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する１つのＥＤＳ基を有するかのいずれか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方が当てはまり）；

【0119】

【化24】

【0120】

（式中、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、Ｒ^４は、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有するＥＤＳ基である）。

【0121】

式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下の式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）により説明される

【0122】

【化25】

【0123】

（式中、Ｒ^９Ａ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、（ｉ）Ｒ^４は、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有するＥＤＳ基であるか、もしくは（ｉｉ）Ｒ^１０Ａは、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有する１つのＥＤＳ基を有するかのいずれか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方が当てはまり；

【0124】

【化26】

【0125】

（式中、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、これらの好ましい実施形態を含めて上記のように定義され、Ｒ^４は、その好ましい実施形態を含めて上記で定義される構造を有するＥＤＳ基である）。

【0126】

好ましい実施形態では、該キレート基には、α線を放出する放射性核種が結合している。α線を放出する放射性核種は、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉおよび^２２５Ａｃを含む。
上記で指摘したように、電子不足置換基の導入は、内部移行能力を大幅に増大させる。この特性は、インビトロの実験により示されるように、より高い腫瘍取込および腫瘍組織中の特により長い保持をもたらす（実施例を参照）。キレート剤およびアルファ粒子を放出する放射性核種の錯体は、物理的な反跳作用を介して脱錯体化する傾向にあるため、延長された細胞内保持の特性は、インビボで遊離循環放射性核種の確率を減少させ、このように、安全性を増大させ、所望されない放射線を減少させる。

【0127】

本発明の特に好ましい化合物は、以下：
ＤＯＴＡＧＡ－ｙ（３－Ｉ）ｆｋ（Ｌ－Ａｓｕ［ＫｕＥ］－２，４－ＤＮＢＡ）（ＰＳＭＡ－３６）：

【0128】

【化27】

【0129】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－４９）：

【0130】

【化28】

【0131】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＯ_２）－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－５２）：

【0132】

【化29】

【0133】

２，４－ＤＮＢＡ－Ｄａｐ（ＤＯＴＡＧＡ）－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－５３）：

【0134】

【化30】

【0135】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｅ（Ａｂｚ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－６０）：

【0136】

【化31】

【0137】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－２，４－ＤＮＢＡ）（ＰＳＭＡ－６１）：

【0138】

【化32】

【0139】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－６２）：

【0140】

【化33】

【0141】

２，４－ＤＮＢＡ－Ｄａｐ（ＤＯＴＡＧＡ）ｙ－２－ｎａｌ－ｅ（Ａｂｚ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－６５）：

【0142】

【化34】

【0143】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｄａｐ（ＴＭＡ）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－６６）：

【0144】

【化35】

【0145】

ＤＯＴＡＧＡ－２－Ｎａｌ－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－７１）：

【0146】

【化36】

【0147】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－３，５－ＤＨＢＡ）（ＰＳＭＡ－７８）：

【0148】

【化37】

【0149】

である。
これらの発明の化合物の有利な性質は、図１において図で提供される、以下の表１および２中のデータに見出すことができる。

【0150】

表１．ＥｕＫベースのＰＳＭＡ阻害剤についてインビトロで調査されたすべてのパラメーターの概要。ＥはＧｌｕを示し、ｕは尿素、およびＫはＬｙｓを示す。（「ｙ」のような）小文字１文字は、それぞれのアミノ酸のＤ型を示す。ＰＳＭＡ阻害剤の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）は、ＬＮＣａＰ細胞（１．５＊１０^５細胞／ウェル、１時間、４℃、ＨＢＳＳ＋１％ ＢＳＡ）および放射性リガンドとして（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥを使用する競合結合アッセイにおいて決定した。（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥ（１．２５＊１０^５細胞／ウェル、ＰＬＬコーティングプレート、（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥについてｃ＝０．２ｎＭおよび^１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ阻害剤についてｃ＝１．０ｎＭ、ＤＭＥＭ／Ｆ－１２ ＋５％ ＢＳＡ、３７℃、６０分）に対する相対的な細胞取込として［％］で表した内部移行活性。データを、非特異的結合（１０μＭ ２－ＰＭＰＡ）について補正した。ＩＣ_５０および内部移行データを、平均±標準偏差（ｎ＝３）として表した。放射標識ＰＳＭＡ阻害剤のｌｏｇＰ（ｎ－オクタノール／ＰＢＳ中の分配係数）として表した親油性。ｌｏｇＰについてのデータを、平均±標準偏差（ｎ＝６）として表した。アルブミン結合（ＨＳＡ）を、対数プロットおよび較正（ｎ＝１）後の［％］で表した。構成は、キレート剤を伴わないペプチドスペーサーおよびリンカーの、単純化されたＮからＣ末端の構造組成を記載する。ｎ．ｄ．＝未決定。「－ＩＩ－」は、単純化されたコンジュゲーションを表す。

【0151】

【表1】

【0152】

表２．ＥｕＥベースのＰＳＭＡ阻害剤についてインビトロで調査されたすべてのパラメーターの概要。ＰＳＭＡ阻害剤の半数阻害濃度（ＩＣ_５０）は、ＬＮＣａＰ細胞（１．５＊１０^５細胞／ウェル、１時間、４℃、ＨＢＳＳ＋１％ ＢＳＡ）および放射性リガンドとして（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥを使用する競合結合アッセイにおいて決定した。（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥ（１．２５＊１０^５細胞／ウェル、ＰＬＬコーティングプレート、（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥについてｃ＝０．２ｎＭおよび^１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ阻害剤についてｃ＝１．０ｎＭ。ＤＭＥＭ／Ｆ－１２ ＋５％ ＢＳＡ、３７℃、６０分）に対する相対的な細胞取込として［％］で表した内部移行活性。データを、非特異的結合（１０μＭ ２－ＰＭＰＡ）について補正した。ＩＣ_５０および内部移行データを、平均±標準偏差（ｎ＝３）として表した。放射標識ＰＳＭＡ阻害剤のｌｏｇＰ（ｎ－オクタノール／ＰＢＳ中の分配係数）として表した親油性。平均±標準偏差（ｎ＝６）として表したｌｏｇＰについてのデータ。対数プロットおよび較正（ｎ＝１）後の［％］で表したアルブミン結合（ＨＳＡ）。構成は、キレート剤を伴わないペプチドスペーサーおよびリンカーの、単純化されたＮからＣ末端の構造組成を記載する。ｎ．ｄ．＝未決定。「－ＩＩ－」は、単純化されたコンジュゲーションを表す。

【0153】

【表2】

【0154】

これらの最も好ましい化合物についての好ましい標識スキームは、本明細書の上記で定義されたとおりである。
さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で開示されたような本発明の１つまたは複数の化合物または塩を含むまたはこれらからなる薬学的組成物を提供する。

【0155】

さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で開示されたような本発明の１つまたは複数の化合物または塩を含むまたはこれらからなる診断用組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書の上記で開示されたような本発明の１つまたは複数の化合物または塩を含むまたはこれらからなる治療用組成物を提供する。

【0156】

薬学的組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤および／または希釈剤をさらに含んでもよい。好適な薬学的担体、賦形剤および／または希釈剤の例は、当技術分野で周知であり、リン酸緩衝生理食塩溶液、水、油／水エマルションのようなエマルション、様々な種類の湿潤剤、滅菌溶液等を含む。このような担体を含む組成物は、周知の従来の方法により製剤化することができる。これらの薬学的組成物は、対象に、好適な用量で投与することができる。好適な組成物の投与は、異なる方法により、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、皮内、鼻腔内または気管支内投与により、実行されてもよい。特に好
ましくは、該投与は、例えば、膵臓中の部位または脳動脈中または直接脳組織中への、注入および／または送達により実施される。組成物はまた、例えば膵臓または脳等の外部または内部の標的部位への微粒子銃送達により、標的部位に直接投与されてもよい。投与計画は、主治医および臨床的因子により決定される。医学分野で周知のように、任意のある患者についての投与量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与されることとなる特定の化合物、性、投与の時間および経路、全体的な健康状態、ならびに同時に投与されている他の薬物を含む、多数の因子に依存する。薬学的に活性な物質は、用量あたり０．１ｎｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の量で存在し得るが、特に上述の因子を考慮して、この例示的な範囲を下回るまたは上回る用量が想定される。

【0157】

上記で開示された薬学的組成物、診断用組成物および治療用組成物が本発明の１つまたは複数の化合物を含むかぎりにおいて、好ましくは、さらなる薬学的に活性な化合物、診断用に活性な化合物または治療用に活性な化合物は存在しない。代替的に、さらなる薬学的に活性な、診断用に活性な、または治療用に活性な化合物は、例えば抗がん剤として存在してもよい。

【0158】

化学療法または免疫療法と組み合わせた［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ放射線療法を用いた神経内分泌腫瘍の処置と同様に、治療処置と本発明の化合物との組合せは、相乗的または累積的な処置作用を有するであろう。^１７７Ｌｕ ＰＲＲＴと経口化学療法剤のカペシタビン（ゼローダ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）との組合せと、［^１７７Ｌｕ］ＤＯＴＡＴＡＴＥ単独とを比較する最初の第３相試験は、２０１７年に、Ｅｒａｓｍｕｓ ＭＣ、Ｒｏｔｔｅｒｄａｍで開始された（ｖａｎ Ｅｓｓｅｎ Ｍ、Ｋｒｅｎｎｉｎｇ ＥＰ、Ｋａｍ ＢＬ、ｄｅ Ｈｅｒｄｅｒ ＷＷ、ｖａｎ Ａｋｅｎ ＭＯ、Ｋｗｅｋｋｅｂｏｏｍ ＤＪ、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｗｉｔｈ １７７Ｌｕ－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｉｎ ｓｅｖｅｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．２００８；３５：７４３～７４８）。

【0159】

ペプチド受容体化学放射性核種療法（ＰＲＣＲＴ）と命名された組合せ療法のさらなる試験は、近年公開された（Ｋｏｎｇ Ｇ、Ｃａｌｌａｈａｎ Ｊ、Ｈｏｆｍａｎ ＭＳら、Ｈｉｇｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｕｓｉｎｇ ９０Ｙ－ＤＯＴＡ－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅｄ ｗｉｔｈ
１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｐｅｐｔｉｄｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ （ＰＲＣＲＴ） ｆｏｒ ｂｕｌｋｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｅｕｒ
Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１７；４４：４７６～４８９）。同様の「組合せ処置手法」は、近い将来、ＰＳＭＡ標的放射性リガンド療法の有効性を改善するために実施される。

【0160】

さらなる態様では、本発明は、医薬における使用のための、本明細書の上記で開示されたような本発明の１つまたは複数の化合物または塩を提供する。
好ましい医薬における使用は、核分子画像化とも命名される核画像診断、および／または過剰発現に関連する疾患の標的放射線療法、好ましくは疾患組織に対するＰＳＭＡのような、核医薬におけるものである。

【0161】

さらなる態様では、本発明は、がん、好ましくは前立腺がんを診断および／または病期分類する方法における使用のための、本明細書の上記で定義される本発明の化合物または塩を提供する。

【0162】

好ましい適応は、限定されないが、高グレードの神経膠腫、肺がんならびに特に前立腺がんおよび転移性前立腺がんのようながんの検出または病期分類、中リスクから高リスクの原発性前立腺がんを有する患者における転移性疾患の検出、ならびに、生化学的再発前立腺がんを有する患者における血清ＰＳＡ値が低い場合においてもなおなされる、転移部位の検出である。別の好ましい適応は、血管新生の画像化および可視化である。

【0163】

治療、特に放射性治療に供される医学的適応の観点において、がんは好ましい適応である。前立腺がんは、特に好ましい適応である。
さらなる態様では、本発明は、がん、好ましくは前立腺がんを診断するおよび／または病期分類する方法における使用のための、本明細書の上記で定義される本発明の化合物または塩を提供する。

【0164】

本明細書、特に特許請求の範囲において特徴付けられる実施形態に関して、従属請求項において言及される各実施形態は、該従属請求項が従属する各請求項（独立または従属）の各実施形態と組み合わされることが意図される。例えば、独立請求項１が３つの代替物Ａ、ＢおよびＣを列挙し、従属請求項２が３つの代替物Ｄ、ＥおよびＦを列挙し、ならびに請求項３が請求項１および２に従属し３つの代替物Ｇ、ＨおよびＩを列挙する事例において、明細書は、他に具体的に言及されないかぎり、Ａ、Ｄ、Ｇ；Ａ、Ｄ、Ｈ；Ａ、Ｄ、Ｉ；Ａ、Ｅ、Ｇ；Ａ、Ｅ、Ｈ；Ａ、Ｅ、Ｉ；Ａ、Ｆ、Ｇ；Ａ、Ｆ、Ｈ；Ａ、Ｆ、Ｉ；Ｂ、Ｄ、Ｇ；Ｂ、Ｄ、Ｈ；Ｂ、Ｄ、Ｉ；Ｂ、Ｅ、Ｇ；Ｂ、Ｅ、Ｈ；Ｂ、Ｅ、Ｉ；Ｂ、Ｆ、Ｇ；Ｂ、Ｆ、Ｈ；Ｂ、Ｆ、Ｉ；Ｃ、Ｄ、Ｇ；Ｃ、Ｄ、Ｈ；Ｃ、Ｄ、Ｉ；Ｃ、Ｅ、Ｇ；Ｃ、Ｅ、Ｈ；Ｃ、Ｅ、Ｉ；Ｃ、Ｆ、Ｇ；Ｃ、Ｆ、Ｈ；Ｃ、Ｆ、Ｉの組合せに対応する実施形態を明白に開示することが理解される。

【0165】

同様に、独立および／または従属請求項が代替物を列挙しない事例においても、従属請求項が複数の先行する請求項に戻って言及する場合、これらにより含まれる主題の任意の組合せは、明白に開示されているとみなされることが理解される。例えば、独立請求項１、請求項１に戻って言及する従属請求項２、および請求項２および１の両方に戻って言及する従属請求項３の事例において、請求項３および１の主題の組合せは、請求項３、２および１の主題の組合せのように、明らかにかつ明白に開示されることになる。請求項１から３のいずれか一項に言及するさらなる従属請求項４が存在する事例において、請求項４および１、請求項４、２および１、請求項４、３および１ならびに請求項４、３、２および１の主題の組合せは、明らかにかつ明白に開示されることになる。

【0166】

特に、本発明は、以下の項目において概括される主題を提供する。
１．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩

【0167】

【化38】

【0168】

（式中、
ｍは、２～６の整数、好ましくは２～４、より好ましくは２であり；
ｎは、２～６の整数、好ましくは２～４、より好ましくは２または４であり；
Ｒ^１Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｒ^２Ｌは、ＣまたはＰ（ＯＨ）、好ましくはＣであり；
Ｒ^３Ｌは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯ、好ましくはＮＨであり；
Ｘ^１は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり；
Ｌ^１は、オリゴアミド、オリゴエーテル、オリゴチオエーテル、オリゴエステル、オリゴチオエステル、オリゴ尿素、オリゴ（エーテル－アミド）、オリゴ（チオエーテル－アミド）、オリゴ（エステル－アミド）、オリゴ（チオエステル－アミド）、オリゴ（尿素－アミド）、オリゴ（エーテル－チオエーテル）、オリゴ（エーテル－エステル）、オリゴ（エーテル－チオエステル）、オリゴ（エーテル－尿素）、オリゴ（チオエーテル－エステル）、オリゴ（チオエーテル－チオエステル）、オリゴ（チオエーテル－尿素）、オリゴ（エステル－チオエステル）、オリゴ（エステル－尿素）、およびオリゴ（チオエステル－尿素）から選択される構造を有する、好ましくはオリゴアミドおよびオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する二価の連結基であり、
連結基はＥＤＳ基を有することができ；
Ｘ^２は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋およびアミン結合から選択され、好ましくはアミド結合であり；
Ｒ^２は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、任意選択で置換されたアリール基または任意選択で置換されたアラルキル基であり、アリール基またはアラルキル基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
ｒは、０または１、好ましくは１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
好ましくはｐ＋ｑ＝１であり；
Ｒ^４は、任意選択で置換されたアリール基およびＥＤＳ基から選択され、アリール基は、その芳香族環上で、ハロゲン、好ましくはＩ、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｘ^３は、アミド結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、尿素架橋、アミン結合、および式

【0169】

【化39】

【0170】

の基から選択され、式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ^３をＲ^Ｍへと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ^３を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させ；
好ましくはアミド結合であり；
Ｒ^Ｍは、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基を含む標識基であり；
ならびに、式中、ＥＤＳ基は、式（Ｉ）の化合物中に少なくとも１回含有され、（Ｅ－１Ａ）、（Ｅ－１Ｂ）、（Ｅ－２Ａ）および（Ｅ－２Ｂ）：

【0171】

【化40】

【0172】

から選択される構造を有し、
式中、

【0173】

【化41】

【0174】

は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものであり；
ｓは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは１であり；
ｔは、１、２または３、好ましくは１または２、より好ましくは２であり；
Ｒ^５Ａは、独立して、ｓ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ^５Ａとフェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ^５Ａ基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
Ｒ^５Ｂは、独立して、ｓ＞１では各出現について、式（Ｅ－１Ｂ）において示される
フェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＮＨ_２であり、Ｒ^５Ｂとフェニル環との間の結合は、ｓ個のＲ^５Ｂ基がフェニル環上の任意の位置でｓ個の水素原子を置換することを表し；
Ｒ^６Ａは、独立して、ｔ＞１では各出現について、好ましくは－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され、より好ましくは－ＣＯＯＨである電子吸引性置換基であり、Ｒ^６Ａとフェニル環との間の結合は、ｔ個のＲ^６Ａ基がフェニル環上の任意の位置でｔ個の水素原子を置換することを表し；ならびに
Ｒ^６Ｂは、独立して、ｔ＞１では各出現について、式（Ｅ－１Ｂ）において示されるフェニル環に直接付着する原子において孤立電子対を有する置換基であり、置換基は、好ましくは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され、より好ましくは－ＯＨであり、Ｒ^６Ｂとフェニル環との間の結合は、ｔ個のＲ^６Ｂ基がフェニル環上の任意の位置でｔ個の水素原子を置換することを表す）。

【0175】

２．ｍが２であり、ｎが２または４であり、Ｒ^１ＬがＮＨであり、Ｒ^２ＬがＣであり、およびＲ^３ＬがＮＨである、項目１の化合物または塩。
３．ｎが２である、項目１または２の化合物または塩。

【0176】

４．Ｘ^１がアミド結合である、項目１から３のいずれかの化合物または塩。
５．ｎが２であり、Ｘ^１が、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の炭素原子が基－（ＣＨ_２）_ｎ－に付着しているアミド結合である、項目４の化合物または塩。

【0177】

６．Ｌ^１が、その主鎖中に合計１～５つ、より好ましくは合計１～３つ、最も好ましくは合計１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド、ならびに、その主鎖中に合計２～５つ、より好ましくは合計２～３つ、最も好ましくは合計２つのアミドおよびエステル結合を含むオリゴ（エステル－アミド）から選択される構造を有する二価の連結基であり、連結基がＥＤＳ基を有してもよい、項目１から５のいずれかの化合物または塩。

【0178】

７．Ｌ^１が、その主鎖中に１つまたは２つのアミド結合を含むオリゴアミド構造を有する二価の連結基を表し、連結基がＥＤＳ基を有してもよい、項目６の化合物または塩。
８．連結基Ｌ^１が１つのＥＤＳ基を有する、項目１から７のいずれかの化合物または塩。

【0179】

９．Ｘ^２がアミド結合である、項目１から８のいずれかの化合物または塩。
１０．Ｘ^２が、アミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の窒素原子がＬ^１に付着しているアミド結合である、項目９の化合物または塩。

【0180】

１１．式（Ｉ）の部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が：
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^７－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^８－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ （Ｌ－１）、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^９Ａ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１０Ａ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１１Ａ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－２Ａ）、および
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^９Ｂ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１０Ｂ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１１Ｂ－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－２Ｂ）
から選択される構造を有する、項目１から１０のいずれかの化合物または塩
（式中、＊の印のついたアミド結合は、式（Ｉ）中のＲ^２を有する炭素原子に付着し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９Ａ、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^１１ＡおよびＲ^１１Ｂは、独立して、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイルから選択され、アルカンジイル基は、各々が、独立して－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２およびＥＤＳ基から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、ならびに
Ｒ^１０ＡおよびＲ^１０Ｂは、任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、好ましくは任意選択で置換された直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、および任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１０アレーンジイル、好ましくはフェニレンから選択され、アルカンジイルおよびアレーンジイル基は、各々が、独立して－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２およびＥＤＳ基から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。Ｒ^１０Ａは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、より好ましくは任意選択で置換された直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイルである。Ｒ^１０Ｂは、好ましくは、上記で定義される任意選択で置換されたＣ６～Ｃ１０アレーンジイル、より好ましくはフェニレン基、例えば、パラ－フェニレン基である）。

【0181】

１２．式（Ｌ－１）のＲ^７およびＲ^８中の炭素原子の合計数が、任意の置換基中に含有される炭素原子を除いて、６～２０、より好ましくは６～１６であり、式（Ｌ－２Ａ）のＲ^９Ａ、Ｒ^１０ＡおよびＲ^１１Ａ中の炭素原子の合計数が、任意の置換基中に含有される炭素原子を除いて、６～２０、より好ましくは６～１６であり、ならびに、式（Ｌ－２Ｂ）のＲ^９Ｂ、Ｒ^１０ＢおよびＲ^１１Ｂ中の炭素原子の合計数が、任意の置換基中に含有される炭素原子を除いて、６～２０、より好ましくは６～１６である、項目１１の化合物または塩。

【0182】

１３．部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が構造（Ｌ－１）を有し、Ｒ^８が少なくとも１つの置換基としてＥＤＳ基を有し、または
部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が構造（Ｌ－２Ａ）を有し、Ｒ^１０Ａが少なくとも１つの置換基としてＥＤＳ基を有する、項目１１または１２の化合物または塩。

【0183】

１４．部分－Ｘ^２－Ｌ^１－Ｘ^１－が、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ （Ｌ－３）、
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１４－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１５－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１６－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－４）、および
＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－Ｒ^１７－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１８－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｒ^１９－ＣＨ（ＣＯＯＨ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ （Ｌ－５）
から選択される構造を有する、項目７の化合物または塩
（式中、＊の印のついた結合は、式（Ｉ）中のＲ^２を有する炭素原子に付着し、
Ｒ^１２およびＲ^１４は、独立して、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルから、好ましくは直鎖のＣ３～Ｃ６アルカンジイルから選択され、
Ｒ^１３は、直鎖のＣ２～Ｃ１０アルカンジイル、好ましくは直鎖のＣ４～Ｃ８アルカンジイルであり、
Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立して、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイルから、好ましくは直鎖のＣ２～Ｃ４アルカンジイルから選択され、
ならびに、Ｒ^１３およびＲ^１５の各々は、置換基として１つのＥＤＳ基を有してもよく、より好ましくは、Ｒ^１３およびＲ^１５の各々は、置換基として１つのＥＤＳ基を有し、
Ｒ^１７は、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイル、好ましくは直鎖のＣ２～Ｃ４アルカンジイルであり、
Ｒ^１８は、フェニレン基、例えば、パラ－フェニレン基であり、ならびに
Ｒ^１９は、直鎖のＣ２～Ｃ６アルカンジイル、好ましくは直鎖のＣ２～Ｃ４アルカンジイルである）。

【0184】

１５．式（Ｌ－３）中のＲ^１２およびＲ^１３中の炭素原子の合計数が、置換基としてＥＤＳ基中に含有される炭素原子を除いて、６～１６、より好ましくは６～１４であり、式（Ｌ－４）中のＲ^１４、Ｒ^１５およびＲ^１６中の炭素原子の合計数が、置換基としてＥＤ
Ｓ基中に含有される炭素原子を除いて、６～１６、より好ましくは６～１４である、項目１４の化合物または塩。

【0185】

１６．Ｒ^２が、任意選択で置換された－ＣＨ_２－フェニルおよび任意選択で置換された－ＣＨ_２－ナフチル、より好ましくは任意選択で置換された－ＣＨ_２－（２－ナフチル）から選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される置換基で任意選択で置換されている、項目１から１５のいずれかの化合物または塩。

【0186】

１７．Ｒ^２が、式－ＣＨ_２－ナフチル、より好ましくは－ＣＨ_２－（２－ナフチル）のアラルキル基である、項目１６の化合物または塩。
１８．Ｒ^３が、任意選択で置換された－ＣＨ_２－フェニルおよび任意選択で置換された－ＣＨ_２－ナフチル、より好ましくは任意選択で置換された－ＣＨ_２－フェニルから選択される任意選択で置換されたアラルキル基であり、フェニルおよびナフチル基が、ハロゲン、好ましくはＩおよび－ＯＨから選択される置換基で任意選択で置換されている、項目１から１７のいずれかの化合物または塩。

【0187】

１９．Ｒ^３が、式－ＣＨ_２－フェニルのアラルキル基であり、フェニル環は、－ＯＨである１つの置換基と、または１つの置換基－ＯＨと１つの置換基－Ｉとの組合せで置換されている、項目１８の化合物または塩。

【0188】

２０．Ｒ^２が、式

【0189】

【化42】

【0190】

の基であり、Ｒ^３が、式

【0191】

【化43】

【0192】

の基である、項目１から１５のいずれかの化合物または塩
（式中、

【0193】

【化44】

【0194】

は、Ｒ^２およびＲ^３を、それぞれ、式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものである）。
２１．Ｒ^２が、式

【0195】

【化45】

【0196】

の基であり、Ｒ^３が、式

【0197】

【化46】

【0198】

の基である、項目２０の化合物または塩
（式中、

【0199】

【化47】

【0200】

は、Ｒ^２およびＲ^３を、それぞれ、分子の残部へと付着させる結合に印をつけたものである）。
２２．ｒが１である、項目１から２１のいずれかの化合物または塩。

【0201】

２３．ｐが０であり、ｑが１である、項目１から２２のいずれかの化合物または塩。
２４．Ｒ^４が、フェニル、任意選択でナフチル、およびＥＤＳ基から選択される、項目１から２３のいずれかの化合物または塩。

【0202】

２５．Ｒ^４が、ナフチル、より好ましくは２－ナフチル、およびＥＤＳ基から選択される、項目２４の化合物または塩。
２６．Ｘ^３が、アミド結合または式

【0203】

【化48】

【0204】

の基である、項目１から２５のいずれかの化合物または塩
（式中、カルボニル基の印のついた結合は、Ｘ^３をＲ^Ｍへと付着させ、他の印のついた結合は、Ｘ^３を分子の残部へと付着させる）。

【0205】

２７．Ｘ^３が、炭素原子がＲ^Ｍに付着しているアミド結合－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－である、項目２６の化合物または塩。
２８．Ｒ^Ｍが、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを任意選択で含有するキレート基である、項目１から２７のいずれかの化合物または塩。

【0206】

２９．キレート基が、
（ｉ）２つ以上、好ましくは３つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される８～２０の環原子を伴う大環状環構造；ならびに
（ｉｉ）２つ以上、好ましくは３つ以上が、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子である８～２０の主鎖原子を伴う非環式、開鎖のキレート構造
のうちの少なくとも１つを含むキレート基から選択される、項目１から２８のいずれかの化合物または塩。

【0207】

３０．キレート基が、ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＣＢＴＥ２ａ）、シクロヘキシル－１，２－ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、４－（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカ－１－イル）－メチル安息香酸（ＣＰＴＡ）、Ｎ’－［５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］－ペンチル］－Ｎ－［５－［［４－［５－アミノペンチル－（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル］アミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシブタンジアミド（ＤＦＯ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＤＯ２Ａ）１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸］－ペンタン二酸（ＤＯＴＡＧＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジピリドキシルエチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－ジアセテート－５，５’－ビス（ホスフェート）（ＤＰＤＰ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン－Ν，Ν’－四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール－Ｏ，Ｏ－ビス（２－アミノエチル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシベンジル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸（ＨＢＥＤ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、１－（ｐ－ニトロベンジル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロデカン－４，７，１０－トリアセテート（ＨＰ－ＤＯＡ３）、６－ヒドラジニル－Ｎ－メチルピリジン－３－カルボキサミド（ＨＹＮＩＣ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－コハク酸－４，７－二酢酸（ＮＯＤＡＳＡ）、１－（１－カルボキシ－３－カルボキシプロピル）－４，７－（カルボキシ）－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、４，１１－ビス（カルボキシメチル）－１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン（ＴＥ２Ａ）、１，４，８，１１－テトラアザシクロドデカン－１，４，８，１１－四酢酸（ＴＥＴＡ）、テルピリジン－ビス（メチレンアミン四酢酸（ＴＭＴ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロトリデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＴＲＩＴＡ）、トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、Ｎ，Ｎ’－ビス［（６－カルボキシ－２－ピリジル）メチル］－４，１３－ジアザ－１８－クラウン－６（Ｈ_２マクロパ（ｍａｃｒｏｐａ））および４－アミノ－４－｛２－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－カルバモイル］－エチル｝ヘプタン二酸 ビス－［（３－ヒドロキシ－１，６－ジメチル－４－オキソ－１，４－ジヒドロ－ピリジン－２－イルメチル）－アミド］（ＴＨＰ）から選択されるキレート剤の残基であり；
残基が、エステルまたはアミド結合、より好ましくはアミド結合を介する、キレート剤中に含有されるカルボキシル基と化合物の残部との共有結合により提供される、項目１から２９のいずれかの化合物または塩。

【0208】

３１．キレート剤がＤＯＴＡおよびＤＯＴＡＧＡから選択される、項目３０の化合物ま
たは塩。
３２．Ｘ^３が、キレート基が分子の残部に付着しているアミド結合である、項目３０または３１の化合物または塩。

【0209】

３３．Ｒ^Ｍ－Ｘ^３－が、式

【0210】

【化49】

【0211】

の基である、項目３２の化合物または塩
（式中、

【0212】

【化50】

【0213】

の印のついた結合は、式（Ｉ）の化合物の残部に付着し、キレート基は、キレート化された非放射性または放射性の陽イオンを含有してもよい）。
３４．キレート基が、キレート化された陽イオン、好ましくは、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^５８Ｃｏ、^５２Ｆｅ、^５６Ｎｉ、^５７Ｎｉ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^６７Ｇａ、^８９Ｚｒ、^９０Ｙ、^８９Ｙ、^９４ｍＴｃ、^９９ｍＴｃ、^９７Ｒｕ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ａｇ、^１１０ｍＩｎ、^１１１Ｉｎ、^１１３ｍＩｎ、^１１４ｍＩｎ、^１１７ｍＳｎ、^１２１Ｓｎ、^１２７Ｔｅ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１５７Ｇｄ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｄｙ、^１６９Ｅｒ、^１６９Ｙｂ、^１７５Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９１Ｐｔ、^１９７Ｈｇ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２１２Ｐｂ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈの陽イオン、または^１８Ｆ－［ＡｌＦ］^２＋のような^１８Ｆを含む陽イオン性分子から選択されるキレート化された放射性の陽イオンを含む、項目１から３３のいずれかの化合物または塩。

【0214】

３５．キレート基が、^４４Ｓｃ、^４７Ｓｃ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^９０Ｙ、^１１１Ｉｎ、^１６１Ｔｂ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８８Ｒｅ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２５Ａｃ、および^２２７Ｔｈの陽イオン、または^１８Ｆを含む陽イオ
ン性分子から選択されるキレート化された陽イオンを含む、項目３４の化合物または塩。

【0215】

３６．式（Ｉ）の化合物が１つまたは２つのＥＤＳ基を含有する、項目１から３５のいずれかの化合物または塩。
３７．式（Ｉ）の化合物が、連結基Ｌ^１が有する１つのＥＤＳ基を含有するか、または１つはＲ^４により表され、１つはＬ^１が有する２つのＥＤＳ基を含有するかのいずれかである、項目３６の化合物または塩。

【0216】

３８．ＥＤＳ基（Ｅ－１Ａ）中、置換基Ｒ^５Ａはｓ＞１について同一であり、－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択され；ＥＤＳ基（Ｅ－２Ａ）中、置換基Ｒ^６Ａはｔ＞１について同一であり、－ＮＯ_２および－ＣＯＯＨから選択される、項目１から３７のいずれかの化合物または塩。
３９．ＥＤＳ基（Ｅ－１Ｂ）中、置換基Ｒ^５Ｂはｓ＞１について同一であり、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択され；ＥＤＳ基（Ｅ－２Ｂ）中、置換基Ｒ^６Ｂはｔ＞１について同一であり、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択される、項目１から３８のいずれかの化合物または塩。

【0217】

４０．式（Ｅ－２Ａ）：

【0218】

【化51】

【0219】

を有するＥＤＳ基を含有する、項目１から３９のいずれかの化合物または塩
（式中、

【0220】

【化52】

【0221】

は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものであり；および
ｔは１または２であり、Ｒ^６Ａは－ＮＯ_２または－ＣＯＯＨから選択される）。

【0222】

４１．ＥＤＳ基が式（Ｅ－３）

【0223】

【化53】

【0224】

を有する、項目１から３８のいずれかの化合物
（式中、

【0225】

【化54】

【0226】

は、ＥＤＳ基を式（Ｉ）の化合物の残部へと付着させる結合に印をつけたものである）。
４２．以下の式（Ｉａ）

【0227】

【化55】

【0228】

または薬学的に許容されるその塩を有する、項目１から４１のいずれかの化合物
（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｑ、ｐ、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４１におけるように定義され、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、項目１から４１において定義される構造を有する）。

【0229】

４３．以下の式（Ｉｂ）

【0230】

【化56】

【0231】

または薬学的に許容されるその塩を有する、項目４２の化合物
（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｘ^２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４２におけるように定義され、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、項目１から４２において定義される構造を有する）。

【0232】

４４．以下の式（Ｉｃ）

【0233】

【化57】

【0234】

または薬学的に許容されるその塩を有する、項目４３の化合物
（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｌ^１、Ｘ^２、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４２におけるように定義され、ＥＤＳ基は、少なくとも１回含有され、項目１から４２において定義される構造を有する）。

【0235】

４５．以下の式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）または薬学的に許容されるその塩を有する、項目４４の化合物

【0236】

【化58】

【0237】

（式中、Ｒ^９Ａ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４４におけるように定義され、（ｉ）Ｒ^４が、項目１から４４で定義される構造を有するＥＤＳ基であるか、もしくは（ｉｉ）Ｒ^１０Ａが、項目１から４４において定義される構造を有する１つのＥＤＳ基を有するかのいずれか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方が当てはまり）；

【0238】

【化59】

【0239】

（式中、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４４で定義され、Ｒ^４は、項目１から４４において定義される構造を有するＥＤＳ基である）。
４６．以下の式（Ｉｆ）または（Ｉｇ）または薬学的に許容されるその塩を有する、項目４５の化合物

【0240】

【化60】

【0241】

（式中、Ｒ^９Ａ、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１１Ａ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４５におけるように定義され、（ｉ）Ｒ^４が、項目１から４５で定義される構造を有するＥＤＳ基であるか、もしくは（ｉｉ）Ｒ^１０Ａが、項目１から４５において定義される構造を有する１つのＥＤＳ基を有するかのいずれか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方が当てはまり）；

【0242】

【化61】

【0243】

（式中、Ｒ^９Ｂ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ、Ｒ^４、Ｘ^３およびＲ^Ｍは、項目１から４５におけるように定義され、Ｒ^４は、項目１から４５において定義される構造を有するＥＤＳ基である）。

【0244】

４７．以下の式：

【0245】

【化62-1】

【0246】

【化62-2】

【0247】

【化62-3】

【0248】

【化62-4】

【0249】

の１つを有する、項目１の化合物またはその塩。
４８．項目１から４７のいずれか１つの、１つまたは複数の化合物または塩を含む、またはそれらからなる薬学的または診断用組成物。

【0250】

４９．（ａ）前立腺がんを含むがん；または
（ｂ）血管新生／血管形成
の診断および／または処置の方法における使用のための、項目１から４７のいずれか１つの化合物または塩。

【図面の簡単な説明】

【0251】

【図1】［^ｎａｔ／^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび［^ｎａｔ／^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２および［^ｎａｔ／^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６についての特徴のウェブチャートの図である。

【図2】選択された^１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ阻害剤の、ＬＮＣａＰ細胞からの外部移行動態を示す図である。１．２５＊１０^５細胞／ウェルを、ＤＭＥＭ溶液（５％ ＢＳＡ）中、３７℃で、それぞれの放射性リガンド（ｃ＝１．０ｎｍ）とともに１時間インキュベートした。次に、上清を除去し、ＤＭＥＭ溶液（５％ ＢＳＡ、３７℃）で１回洗浄した。その後、Ａ）ＤＭＥＭ溶液（５％ ＢＳＡ）のみ、またはＢ）遮断ＤＭＥＭ溶液（５％ ＢＳＡ、１０μｍ ２－ＰＭＰＡ）のいずれかを、代替として添加した。ｔ＝０分での総細胞内部移行活性を非特異的結合（１０μｍ ２－ＰＭＰＡ）について補正し、１００％に正規化した。すべてのデータを、平均±標準偏差（ｎ＝３）として表した。

【図3】ＬＮＣａＰ腫瘍担持ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウス（それぞれ、ｎ＝４）における、２．５～３．０ＭＢｑ（０．１５～０．２５ｎｍｏｌ）の［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの生体内分布（％ＩＤ／ｇ単位で）を示す図である。

【図4】ＬＮＣａＰ腫瘍担持ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおける、およそ１０．３ＭＢｑ（０．１９ｎｍｏｌ トレーサー）の［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－３６の注入後のμＰＥＴスキャンの最大値投影法（ＭＩＰ）（動的スキャン、合計フレーム１～１．５時間 ｐ．ｉ．）（左上）を示す図である。ＬＮＣａＰ腫瘍担持ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおける血液プール（心臓）、腎臓、腫瘍、筋肉、涙腺および唾液腺の動的ＰＥＴデータ（取得時間９０分、ＯＳＥＭ ３Ｄ再構成）からの、［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－３６の％ＩＤ／ｍＬ単位のＴＡＣ（対数プロット）。

【図5-1】ＬＮＣａＰ腫瘍担持ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおける、それぞれおよそ１１および１３ＭＢｑ（０．１５～０．２５ｎｍｏｌトレーサー）の^６８Ｇａ標識ＰＳＭＡ阻害剤、ＰＳＭＡ－６２およびＰＳＭＡ－６６の注入後の、μＰＥＴスキャンの最大値投影法（ＭＩＰ）（動的スキャン、合計フレーム１～１．５時間 ｐ．ｉ．）（左上）を示す図である。

【図5-2】両方の^６８Ｇａ標識トレーサーについての、ＬＮＣａＰ腫瘍担持ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスにおける、血液プール（心臓）、腎臓、腫瘍、筋肉の動的ＰＥＴデータ（取得時間９０分、ＯＳＥＭ ３Ｄ再構成）からの、それぞれの^６８Ｇａ標識ＰＳＭＡ阻害剤の％ＩＤ／ｍＬ単位のＴＡＣ（対数プロット）。

【図6】ＬＮＣａＰ腫瘍担持ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウス（それぞれ、ｎ＝４）における、２．５～６．０ＭＢｑ（０．１５～０．２５ｎｍｏｌ）の［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの生体内分布（％ＩＤ／ｇ単位で）を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0252】

実施例は、本発明を説明する。

【実施例】

【0253】

実施例１
材料および方法
１．全体的な情報
Ｆｍｏｃ－（９－フルオレニルメトキシカルボニル－）およびすべての他の保護されたアミノ酸類似体を、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）またはＩｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。２－クロロトリチルクロリド（２－ＣＴＣ）樹脂を、ＰｅｐＣｈｅｍ（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。Ｃｈｅｍａｔｅｃｈ（Ｄｉｊｏｎ、Ｆｒａｎｃｅ）が、キレート剤ＤＯＴＡＧＡ無水物を送達した。ＰＳＭＡ－ＤＫＦＺ－６１７を、ＡＢＸ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒａｄｅｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。すべての必要な溶媒および他の有機試薬を、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のいずれかから購入した。ペプチドの固相合成を、Ｉｎｔｅｌｌｉ－Ｍｉｘｅｒシリンジ振とう器（Ｎｅｏｌａｂ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、手動操作により実施した。分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ勾配ＲＰ－ＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、Ｎｅｕｆａｈｒｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００
Ｃ１８カラム（５μｍ、１２５×４．０ｍｍ、ＣＳ ＧｍｂＨ、Ｌａｎｇｅｒｗｅｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で行った。ペプチドの分析を、異なる勾配のＨ_２Ｏ（溶媒Ａ）中の０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（溶媒Ｂ）を一緒に伴う０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を、１ｍＬ／分の一定流量で（具体的な勾配は本文中で引用される）適用することにより行った。Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ ２０ Ａ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＵＶ／ＶＩＳ検出器（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ）を、λ＝２２０ｎｍおよび２５４ｎｍで使用した。ＨＳＡ結合を、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｅｕｒｏｐｅ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ、Ｆｒａｎｃｅ）から購入したＣｈｉｒａｌｐａｋ ＨＳＡ（５μｍ、１０×３ｍｍ）ガードカートリッジ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）に接続されたＣｈｉｒａｌｐａｋ ＨＳＡ（５μｍ、５０×３ｍｍ）分析カラムを使用して決定した。ＨＳＡ結合についての非線形回帰を、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ ２０１６Ｇ（Ｎｏｒｔｈａｍｐｒｏｎ、ＵＳＡ）を使用して行った。保持時間ｔ_Ｒ、ならびに容量因子Ｋ’は、本文に引用される。ペプチドの分取ＲＰ－ＨＰＬＣを、５ｍＬ／分の一定流量で、Ｍｕｌｔｏｓｐｈｅｒ
１００ ＲＰ １８－５カラム（２５０×２０ｍｍ、ＣＳ ＧｍｂＨ）を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＲＰ－ＨＰＬＣシステムで達成した。放射性ヨウ化された参照リガンドの分析的および分取ラジオＲＰ－ＨＰＬＣを、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００ Ｃ１８カラム（５μｍ、１２５×４．０ｍｍ）を使用して行った。放射能を、ＵＶ光度計の差し込み口を、ＥＧ＆Ｇ Ｏｒｔｅｃ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＮａＩ（Ｔｌ）ウェル型シンチレーション検出器へ接続することで検出した。^６８Ｇａおよび^１７７Ｌｕ標識
化合物を、前に公開したように［１、２］分析した。エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ－ＭＳ）スペクトルを、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ^Ｌ ＣＭＳ質量分析装置（Ａｄｖｉｏｎ Ｌｔｄ．、Ｈａｒｌｏｗ、ＵＫ）およびＶａｒｉａｎ ５００－ＭＳ ＩＴ質量分析装置（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）で入手した。ブラッドフォードアッセイについて、ＪＡＳＣＯ Ｇｅｒｍａｎｙ ＧｍｂＨ（Ｇｒｏｓｓ－Ｕｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＶ－６３０ ＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を使用し、Ｓ９分画の遠心分離を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＧｍｂＨ（Ｋｒｅｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＡｖａｎｔｉ ＪＸＮ－２６遠心機で行った。放射性のＳ９代謝産物アッセイの遠心分離を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ（Ｍｕｎｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）からのＨｅｒａｅｕｓ ＰＩＣＯ １７遠心機を使用して行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＵＳＡ）からのＡＶ ３００（３００ ＭＨｚ）またはＡＶ ４００（４００ ＭＨｚ）を使用して、３００Ｋを適用して入手した。エクスビボでの代謝産物解析のためのＳ９分画のインキュベーションを、Ｂｉｏｍｅｔｒａ ＵＮＯ Ｔｈｅｒｍｏｂｌｏｃｋ（Ｂｉｏｍｅｔｒａ、Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ、Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ）で行った。

【0254】

２．合成プロトコル（ＳＰ）
ＳＰ－１：２－ＣＴＣ樹脂ローディング：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（４．５当量）を伴う無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、２－ＣＴＣ樹脂（１．６ｍｍｏｌ／ｇ）に、Ｆｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ（１．５当量）を、室温（ＲＴ）で２時間ロードした。残りのトリチルクロリドを、２ｍＬ／ｇメタノール（ＭｅＯＨ）を添加し１５分間おくことによりキャッピングした。この後、樹脂を濾過し、ＤＣＭ（２^×）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２^×）およびＭｅＯＨ（２^×）でそれぞれよく洗浄し、真空下で終夜保存した。ローディングを、重量の差異を使用して決定する。

【0255】

【数1】

【0256】

式１．樹脂ローディングの決定：ｍ_合計：ロードされた樹脂（Ｆｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨおよびＨＣｌ）の質量；Ｍ_Ａｓ：アミノ酸のモル質量；Ｍ_正味重量：使用した樹脂の質量；Ｍ_ＨＣｌ：塩酸のモル質量
ＳＰ－２：ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔカップリングを介したペプチド合成：ＤＭＦ（８ｍｌ／ｇ 樹脂）中のＦｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（２．０当量）、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５当量）溶液を、樹脂に結合した遊離アミンペプチドに添加し、２時間室温で振盪し、ＤＭＦ（６^×）で洗浄した。第二級または芳香族アミンとのカップリングを、異なるプロトコルを採用して行った。Ｆｍｏｃ－ＡＡ－ＯＨ（３．０当量）を、１－［Ｂｉｓ（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロ－ホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．０当量）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（３．０当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）と一緒にＤＭＦ（８ｍＬ／ｇ 樹脂）に溶解し、１５分間撹拌した。予備活性化した溶液を、樹脂に結合したペプチドに添加し、室温で２時間振盪した。反応完了後、樹脂をＤＭＦ（６^×）で洗浄した。全体として、すべてのペプチド足場を、前に記載したように合成した（Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．；Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．；Ｓｉｍｅｃｅｋ，Ｊ．；Ｅｉｂｅｒ，Ｍ．；Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．；Ｗｅｓｔｅ
ｒ，Ｈ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｉｒｓｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ－Ａ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１４、５５、１０８３～１０８３；Ｗｅｉｎｅｉｓｅｎ，Ｍ．；Ｓｉｍｅｃｅｋ，Ｊ．；Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．；Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．；Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．－Ｊ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＯＴＡＧＡ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ＰＳＭＡ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ． ＥＪＮＭＭＩ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１４、４、１）。

【0257】

ＳＰ－３：樹脂上でのＦｍｏｃ脱保護：樹脂に結合したＦｍｏｃ保護ペプチドを、ＤＭＦ中の２０％ピペリジン（ｖ／ｖ）で５分間、２回目には１５分間処理した。その後、樹脂をＤＭＦ（８^×）でよく洗浄した。

【0258】

ＳＰ－４：樹脂上でのＤｄｅ脱保護：Ｎ－（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）－エチル）（Ｄｄｅ）保護ペプチド（１．０当量）を、ＤＭＦ中の２．０％ ヒドラジン一水和物（Ｎ_２Ｈ_４・Ｈ_２Ｏ）（ｖ／ｖ）溶液に溶解した。１５分後、脱保護したペプチドを、樹脂に結合した場合、ＤＭＦ（６^×）で洗浄するか、またはジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）中に沈殿させ、粗生成物を得た。ＦｍｏｃおよびＤｄｅ保護基が存在し、Ｄｄｅ脱保護のみが必要な場合、樹脂にロードしたペプチドを、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（６３０ｍｇ）、イミダゾール（４６０ｍｇ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）（２．５ｍＬ）を含有する溶液で、室温で３時間処理した。その後、樹脂にロードしたペプチドをＤＭＦ（６^×）でよく洗浄した。

【0259】

ＳＰ－５：樹脂上のアロック／アリル脱保護：アロック／アリル保護基を、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）（５０．０当量）および（トリフェニル）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）（０．３当量）を含有するＤＣＭ溶液（６．０ｍＬ）を使用して、樹脂に結合したペプチドから除去した。樹脂を、この溶液で、室温で１．５時間処理した。最終的に、樹脂をＤＣＭ（３^×）で洗浄して、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を除去した。

【0260】

ＳＰ－６：ｔＢｕ／Ｂｏｃ脱保護：ＴＦＡ（およそ５００μＬ）中の粗生成物を溶解し、室温で４０分間撹拌することにより、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）／ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基の除去を実行した。その後、窒素気流を使用して、ＴＦＡをほぼ完全に除去した。Ｅｔ_２Ｏ中での沈殿後、粗生成物を遠心分離し、上清を除去した。乾燥ペレットを、以下の合成ステップのためにさらに使用した。

【0261】

ＳＰ－７．１：Ａ）側鎖保護基の保存を伴う樹脂からのペプチド切断：完全に保護された、樹脂に結合したペプチドを、ＤＣＭ／トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／酢酸（ＡｃＯＨ）（６／３／１；ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中に溶解し、３０分間振盪した。溶液を濾別し、樹脂を別の切断溶液中に、さらに３０分間溶解した。分画を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮した。濾液をトルエン中に再溶解し、減圧下で濃縮してＡｃＯＨを除去した。水またはＥｔ_２Ｏ中での沈殿により、粗製の側鎖保護ペプチドが生じた。

【0262】

ＳＰ－７．２：Ｂ）同時にすべての酸不安定性保護基の脱保護を伴う、樹脂からのペプチド切断：完全に保護された、樹脂に結合したペプチドを、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／水（９５／２．５／２．５；ｖ／ｖ／ｖ）の混合物中に溶解し、３０分間振盪した。溶液を濾別し、樹脂を同一の方法で、さらに３０分間処理した。その後、分画を合わせ、溶媒を一定の
窒素気流下で濃縮した。粗製ペプチドをＥｔ_２Ｏに沈殿させ、終夜放置して乾燥させた。

【0263】

ＳＰ－８：炭水化物部分の脱アセチル化：ＫＣＮ（０．５当量）を含有するＭｅＯＨ中に、終夜室温で、同時に撹拌しながら、ＰＳＭＡ阻害剤を溶解することにより（Ｈｅｒｚｉｇ，Ｊ．、Ｎｕｄｅｌｍａｎ，Ａ．、Ｇｏｔｔｌｉｅｂ，Ｈ． Ｅ．、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｂ． Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ ｓｕｇａｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． ２． Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｏ－ｄｅａｃｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙａｃｙｌａｔｅｄ ｓｕｇａｒｓ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８６、５１、７２７～７３０）脱アセチル化を完遂した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。

【0264】

ＳＰ－９：非放射性の金属錯化ＰＳＭＡ阻害剤の調製：
ＳＰ－９．１：^ｎａｔＧａ化合物：^ｎａｔＧａ^ＩＩＩ錯体の調製のために、２．０ｍｍのＰＳＭＡ阻害剤の水性（ａｑ．）溶液（５０μＬ）および２．０ｍｍのＧａ（ＮＯ_３）_３のａｑ．溶液（５０μＬ）を混合し、４０℃で３０分間加熱した。キレート形成を、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して評価した。生じた１．０ｍｍ溶液を希釈し、インビトロのＩＣ_５０決定およびＨＳＡ結合のために使用した。

【0265】

ＳＰ－９．２：^ｎａｔＬｕ化合物：対応する^ｎａｔＬｕ^ＩＩＩ錯体を、２．５モル過剰のＬｕＣｌ_３（２０ｍｍ ａｑ．溶液）を伴う２．０ｍｍのＰＳＭＡ阻害剤の水性溶液から調製し、９５℃に３０分間加熱した。冷却後、^ｎａｔＬｕ^ＩＩＩキレート形成を、ＲＰ－ＨＰＬＣおよびＥＳＩ－ＭＳを使用して確認した。生じたそれぞれの^ｎａｔＬｕ錯体の１．０ｍｍ水性溶液を、次に希釈し、さらなる処理なしに、インビトロのＩＣ_５０試験に使用した。

【0266】

３．ＰＳＭＡ－３６およびＥｕＥベースのＰＳＭＡ阻害剤の構成要素
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート

【0267】

【化63】

【0268】

（（ＯｔＢｕ）ＫｕＥ（ＯｔＢｕ）_２）（１）：ｔｅｒｔ－ブチル保護されたＬｙｓ－尿素－Ｇｌｕ結合モチーフ（ＥｕＫ）の合成を、液相合成により前に記載したように合成した［３］。簡潔には、Ｌ－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－グルタメート・ＨＣｌ（２．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有するＤＣＭの溶液を氷上で３０分冷却し、その後、トリメチルアミン（ＴＥＡ）（２．６９ｍＬ、１９．２８ｍｍｏｌ、２．５当量）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（３．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０４当量）で処理した。５．０分間のさらなる撹拌後、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．３８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ中に溶解し、３０分間の期間をかけてゆっくりと添加した。反応混合物を終夜さらに撹拌し、室温まで加温することができた。飽和（ｓａｔ．）ＮａＨＣＯ_３溶液（８ｍＬ）を使用し、それに伴っ
て水（２^×）およびブライン（２^×）で洗浄するステップを行い反応を停止させ、飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液で乾燥させた。残りの溶媒を真空中で除去し、粗生成物（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）ペンタンジオエートを、さらなる精製なしに使用した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１２．２分；Ｋ’＝５．８。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５）：３５３．４；実測値：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。粗生成物（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド）ペンタンジオエート（２．７２ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）中に溶解し、氷上で３０分冷却した。この溶液に、ＴＥＡ（２．１５ｍＬ、１５．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（２．８７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、溶液を４０℃で終夜撹拌した。残りの溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン／ＴＥＡ（５００／５００／０．８；ｖ／ｖ／ｖ）を含有する溶離液混合物を伴うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを使用して、粗生成物を精製した。溶媒の除去後、（９Ｒ，１３Ｓ）－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－３，１１－ジオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１３，１５－トリカルボキシレートを、無色の油状物として得た。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、４０～１００％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１４．５分；Ｋ’＝６．２５。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_３２Ｈ_５１Ｎ_３Ｏ_９）＝６２１．８；実測値：ｍ／ｚ＝６２２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。（ＯｔＢｕ）ＫｕＥ（ＯｔＢｕ）_２（１）の合成のために、（９Ｒ，１３Ｓ）－トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－３，１１－ジオキソ－１－フェニル－２－オキサ－４，１０，１２－トリアザペンタデカン－９，１３，１５－トリカルボキシレート（３．４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、エタノール（ＥｔＯＨ）（７５ｍＬ）に溶解し、活性炭上のパラジウム（０．３４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．１当量）（１０％）をこの溶液に与えた。反応混合物を含有するフラスコを、最初に水素気流でパージし、溶液を、軽い水素圧下（バルーン）で、終夜室温で撹拌させた。粗生成物をセライトで精製し、溶媒を真空中で蒸発させた。所望の生成物１を、ろう状の固体として得た（１．９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率７１．６％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１２．６分；Ｋ’＝６．４。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_２４Ｈ_４５Ｎ_３Ｏ_７）＝４８７．６；実測値：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，５１０．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0269】

（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－（３－（（Ｓ）－１，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）ウレイド）－５－オキソペンタン酸（（ＯｔＢｕ）ＥｕＥ（ＯｔＢｕ）_２）（２）：

【0270】

【化64】

【0271】

ｔｅｒｔ－ブチル保護されたＧｌｕ－尿素－Ｇｌｕ結合モチーフ（ＥｕＥ）の合成を、Ｈ－Ｌ－Ｌｙｓ（Ｃｂｚ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌの代わりにＨ－Ｌ－Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）－ＯｔＢｕ・ＨＣｌを使用して、１［３］について記載されたものと同様に合成した。所望の生成物を、ろう状かつ吸湿性の強い固体として得た（４．１０ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１１．３分；Ｋ
’＝７．６９。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_２３Ｈ_４９Ｎ_２Ｏ_９）＝４８８．３；実測値：ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，５１６．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0272】

（Ｓ）－ＮＨＦｍｏｃ－Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＢｚｌ（５）：ＤＭＦ中の（Ｓ）－Ｆｍｏｃ－Ａｓｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（５０ｍｇ、１０７．０μｍｏｌ、１．０当量）溶液を、ＨＯＡｔ（２１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（６１．０ｍｇ、１６１．０μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（７３．２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ、４．５当量）に添加した。室温での１５分間の撹拌後、ベンジルアルコール（２２．２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）をさらに添加し、溶液を終夜撹拌した。最終的に溶媒を真空中で除去した。５の反応完了を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより分析した（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１７．１分；Ｋ’＝７．５５。５についてのモノアイソトピック質量計算値（Ｃ_３４Ｈ_３９ＮＯ_６）：５５７．２８；実測値：ｍ／ｚ＝５８０．７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0273】

（Ｓ）－ＮＨＦｍｏｃ－Ａｓｕ－ＯＢｚｌ（６）：粗生成物５のｔＢｕ脱保護を、ＴＦＡ（９５％）およびＤＣＭ（５％）の撹拌混合物（ｖ／ｖ）を用いて、４５分間、室温で行った。溶液の蒸発後、粗生成物６を分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した（１５分間、６０～８０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝９．３分；Ｋ’＝８．９。６についてのモノアイソトピック質量計算値（Ｃ_３０Ｈ_３１ＮＯ_６）＝５０１．２２；実測値：ｍ／ｚ＝５２４．５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0274】

ＯＢｚｌ－（Ｓ）－Ｆｍｏｃ－Ａｓｕ［（ＯｔＢｕ）ＫｕＥ（ＯｔＢｕ）_２］（７）：ＤＭＦ中の６（５１．８ｍｇ、１０．３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＨＯＢｔ（２０．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＢＴＵ（３６．３ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（７９．４μＬ、５９．７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、４．５当量）に添加した。１５分間の撹拌後、１（７５．６ｍｇ、１５．５μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２０時間、室温でさらに撹拌した。粗生成物７を分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した（１５分間、７０～８０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝８．９分；Ｋ’＝１．９７。７についてのモノアイソトピック質量計算値（Ｃ_５４Ｈ_７４Ｎ_４Ｏ_１２）＝９７０．５３；実測値：ｍ／ｚ＝９７１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0275】

（Ｓ）－Ｆｍｏｃ－Ａｓｕ［（ＯｔＢｕ）ＫｕＥ（ＯｔＢｕ）_２］（８）：ベンジルアルコール（Ｂｚｌ）脱保護のために、７（５７．２ｍｇ、６５．０μｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解し、活性炭上のパラジウム（１０％）（５．７２ｍｇ、９．０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。フラスコを、水素気流であらかじめパージし、溶液を、軽い水素圧下（バルーン）で撹拌した。７０分間の撹拌後、粗生成物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨを真空中で蒸発させ、生成物を分取ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した（１５分間、７０～７０．５％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝６．５分；Ｋ’＝０．５４。５についてのモノアイソトピック質量計算値（Ｃ_４７Ｈ_６８Ｎ_４Ｏ_１２）＝８８０．４８；実測値：ｍ／ｚ＝８８１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

ＯＰｆｐ－（Ｓ）－Ｆｍｏｃ－Ａｓｕ［（ＯｔＢｕ）ＫｕＥ（ＯｔＢｕ）_２］（９）：

【0277】

【化65】

【0278】

乾燥ＤＭＦ中の８（１３．６ｍｇ、１５．４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ＤＩＣ（４．７７μＬ、１．９４ｍｇ、３０．８μｍｏｌ、２．０当量）およびＰｆｐＯＨ（５．６７ｍｇ、３０．８μｍｏｌ、２．０当量）に添加した。５分間の撹拌後、ピリジン（２．４９μＬ、３１．０μｍｏｌ、２．０当量）を添加し、溶液を終夜室温で撹拌させた。９の反応完了を、ＲＰ－ＨＰＬＣにより分析した（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１７．２分；Ｋ’＝７．６。９についてのモノアイソトピック質量計算値（Ｃ_５３Ｈ_６７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_１２）：１０４６．４７；実測値：ｍ／ｚ＝１０６９．８［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0279】

ＮＨＳ－２，４－ジニトロベンゾエート（ＮＨＳ－ＤＮＢＡ）（２７）：

【0280】

【化66】

【0281】

乾燥ＴＨＦ中の２，４－ジニトロ安息香酸（ＤＮＢＡ）溶液（１０．０ｍｇ、４７．１μｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ、Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（９．７ｍｇ、４７．１μｍｏｌ、１．０当量）およびＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（１０．８ｍｇ、９４．３μｍｏｌ、２．０当量）に与え、反応混合物を終夜撹拌させた。粗生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１０．２１分；Ｋ’＝４．１。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_１１Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_８）＝３０９．０２；実測値：ＥＳＩ－ＭＳで未検出。
ＤＯＴＡＧＡ－３－ｉｏｄｏ－Ｄ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯＨ（ＤＯＴＡＧＡ－ｙ（３－Ｉ）ｆｋ）（３０）：

【0282】

【化67】

【0283】

３０の合成を、前に記載したような［２、３］固相法を介して完遂した。簡潔には、最初の開始点は、ＳＰ－１のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨによる２－ＣＴＣ樹脂のローディングであった。リシンのコンジュゲート後、ＦｍｏｃをＳＰ－３により脱保護し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－フェニルアラニンを、ＳＰ－２を適用してカップリングした。同一の手順を、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（３－Ｉ）－ＯＨをカップリングするために使用した。反応完了後、Ｆｍｏｃ保護基をＳＰ－３により切断し、樹脂に結合したペプチドを、ＤＭＦ中のＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用して、キレート剤とともに凝縮した。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。最終的に、粗生成物をＳＰ－７．２により樹脂から切断し、Ｅｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離した。上清を除去し、３０をＲＰ－ＨＰＬＣを使用して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝６．２分；Ｋ’＝２．１。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_４３Ｈ_６１ＩＮ_８Ｏ_１４）＝１，０４０．３４；実測値：ｍ／ｚ＝１，０４０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋、ｍ／ｚ＝１，０６３．４＝［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0284】

ＤＯＴＡＧＡ－ｙ（３－Ｉ）ｆｋ（Ｌ－Ａｓｕ［ＫｕＥ］） （ＰＳＭＡ－８）：

【0285】

【化68】

【0286】

３０（５．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ、１．０当量）、９（７．５ｍｇ、７．２μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．３μＬ、２１．６μｍｏｌ、４．０当量）を含有するＤＭＦの溶液を添加した。反応溶液を、終夜室温で撹拌させた。反応完了後、溶媒を真空中で除去し、粗生成物をＤＭＦ中のピペリジン（２０／８０；ｖ／ｖ）の混合物で１５分間処理し、Ｆｍｏｃ脱保護を達成した。溶媒を、真空中の蒸発を介して、およそ３００μＬまで減少させ、Ｅｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離した。生じたペレットを、ｔＢｕ除去のためにＳＰ－６により処理した。最終生成物をＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝６．０９分；Ｋ’＝２．０５。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_６３Ｈ_９３ＩＮ_１２Ｏ_２３）＝１，５１２．５５；実測値：ｍ／ｚ＝１，５１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋，７５７．８［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0287】

ＤＯＴＡＧＡ－ｙ（３－Ｉ）ｆｋ（Ｌ－Ａｓｕ［ＫｕＥ］－２，４－ＤＮＢＡ）（ＰＳＭＡ－３６）：

【0288】

【化69】

【0289】

ＰＳＭＡ－３６の合成を、ＰＳＭＡ－８（３．０ｍｇ、３．３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ中への溶解、ならびに２７（４．１ｍｇ、１３．２μｍｏｌ、４．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．３μＬ、１３．２μｍｏｌ、４．０当量）の添加により、達成した。溶液を、１０時間、室温で撹拌し、最終生成物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した（１５分間、１０～５０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１２．１２分；Ｋ’＝５．０６。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７０Ｈ_９５ＩＮ_１４Ｏ_２８）＝１，７０６．５５；実測値：ｍ／ｚ＝１，７０７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋，８５４．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0290】

［^ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡＧＡ－ｙ（３－Ｉ）ｆｋ（Ｌ－Ａｓｕ［ＫｕＥ］－２，４－ＤＮＢＡ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－３６）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％
Ｂ）：ｔ_Ｒ＝９．８１分；Ｋ’＝３．９１。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７０Ｈ_９２ＩＮ_１４Ｏ_２８Ｌｕ）＝１，８７８．４７；実測値：ｍ／ｚ＝１，８７９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0291】

【化70】

【0292】

ＰＳＭＡ－３６の合成の概略図。（ａ）ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ベンジル－アルコール、［ＤＭＦ］；（ｂ）９５％ ＴＦＡ、５％ ＤＣＭ；（ｃ）１、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ、［ＤＭＦ］；（ｄ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、Ｈ_２、［ＥｔＯＨ］；（
ｅ）ＤＩＣ、ＰＦＰ、ピリジン、［ＤＭＦ］；（ｆ）３０、ＤＩＰＥＡ、［ＤＭＦ］；（ｇ）ＤＭＦ中の２０％ ピペリジン、［ＤＭＦ］；（ｈ）ＴＦＡ；（ｉ）２７、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］
４．ＥｕＥベースのＰＳＭＡ阻害剤ＰＳＭＡ－５２およびＰＳＭＡ－５３の合成
ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＯ_２）－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－５２）：

【0293】

【化71】

【0294】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基をＤＭＦ中に溶解した無水コハク酸（４．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）で処理した。反応溶液を、終夜室温で撹拌させた。次に、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．５当量）をＳＰ－２によりカップリングし、ＳＰ－３に記載したように、Ｆｍｏｃを脱保護した。続いてのＦｍｏｃ保護されたアミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＯ_２）－ＯＨとのコンジュゲーションを、ＳＰ－２に記載したように実施した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護アミノ酸を、最終ステップにおいて、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝９．７１分；Ｋ’＝３．８６。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７６Ｈ_１００Ｎ_１４Ｏ_２９）＝１，６７２．６８；実測値：ｍ／ｚ＝１，６７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0295】

［^ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＯ_２）－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－５２）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝９．４分；Ｋ’＝３．７。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７６Ｈ_９７Ｎ_１４Ｏ_２９Ｌｕ）＝１，８４４．６；実測値：ｍ／ｚ＝１，８４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0296】

２，４－ＤＮＢＡ－Ｄａｐ（ＤＯＴＡＧＡ）－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－５３）：

【0297】

【化72】

【0298】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基をＤＭＦ中に溶解した無水コハク酸（４．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）で処理した。反応混合物を、終夜室温で撹拌させた。次に、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．５当量）をＳＰ－２によりカップリングし、ＳＰ－３に記載したように、Ｆｍｏｃを脱保護した。続いてのＦｍｏｃ保護されたアミノ酸Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨとのコンジュゲーションを、ＳＰ－２に記載したように実施した。Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨとのカップリング後、Ｆｍｏｃ脱保護を、ＳＰ－３に記載したように達成した。次に、遊離アミノ基を、ＤＭＦ中の２，４－ＤＮＢＡ（２．０当量）、ＨＯＢｔ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を使用して、２，４－ジニトロ安息香酸（２，４－ＤＮＢＡ）にコンジュゲートした。反応完了後、Ｄｄｅ脱保護を、ＳＰ－５を使用して達成した。Ｎ末端遊離アミノ酸Ｌ－Ｄａｐを、最終ステップにおいて、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１１．７１分；Ｋ’＝４．８６。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７７Ｈ_１００Ｎ_１６Ｏ_３２）＝１，７６０．６７；実測値：ｍ／ｚ＝１，７６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0299】

［^ｎａｔＬｕ］２，４－ＤＮＢＡ－Ｄａｐ（ＤＯＴＡＧＡ）－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（Ｓｕｃ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－５３）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝８．３分；Ｋ’＝３．１５。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７７Ｈ_９７Ｎ_１６Ｏ_３２Ｌｕ）＝１，９３２．５９；実測値：ｍ／ｚ＝１，９３３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0300】

【化73】

【0301】

ＰＳＭＡ－５２により例示される、ＥｕＥベースのＰＳＭＡ阻害剤ＰＳＭＡ－５２およびＰＳＭＡ－５３の一般的な合成手順の概略図。（ａ）ＤＭＦ、２、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］中の２０％ ピペリジン；（ｂ）無水コハク酸、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］；（ｃ）Ｆｍｏｃ－Ｄ／Ｌ－Ｌｙｓ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］；（ｄ）ＤＭＦ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］中の２０％ ピペリジン；（ｅ）ＤＭＦ、Ｆｍｏｃ－－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］中の２０％ ピペリジン；（ｆ）ＤＭＦ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｐｈｅ（４－ＮＨ_２）－ＯＨ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］中の２０％ ピペリジン；（ｇ）ＤＯＴＡＧＡ無水物、ＤＩＰＥＡ［ＤＭＦ］；（ｈ）ＴＦＡ；
５．ＰＳＭＡ－６１およびＰＳＭＡ－６２の合成
ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－２，４－ＤＮＢＡ）（ＰＳＭＡ－６１）：

【0302】

【化74】

【0303】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基を、ＳＰ－２により、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌ（１．５当量）で処理した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌのアミノ基を、ＳＰ－３により脱保護し、ＤＭＦ中の２，４－ＤＮＢＡ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を使用して２，４－ＤＮＢＡにコンジュゲートした。反応完了後、アリル脱保護を、ＳＰ
－５により達成した。次のステップに、ＳＰ－２による、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＨＢｏｃ）－ＯＨとの繰り返しのコンジュゲーションを含めた。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護アミノ酸Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＨＢｏｃ）－ＯＨを、最終ステップにおいて、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。

【0304】

ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝６．４０分；Ｋ’＝２．２。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８３Ｈ_１０５Ｎ_１７Ｏ_３２）＝１，８５１．７１；実測値：ｍ／ｚ＝１，８５２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋，９２６．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。
［^ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－２，４－ＤＮＢＡ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６１）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝８．２２分；Ｋ’＝３．１１。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８３Ｈ_１０２Ｎ_１７Ｏ_３２Ｌｕ）＝２，０２３．６３；実測値：ｍ／ｚ＝１，０１３．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0305】

ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－６２）：

【0306】

【化75】

【0307】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基を、ＳＰ－２により、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌ（１．５当量）で処理した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌのアミノ基を、ＳＰ－３によりＦｍｏｃ脱保護し、ＤＭＦ中のＤｄｅ－ＯＨ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）で、室温で保護した。反応物を、終夜撹拌させた。その後、Ｄ－Ａｓｐのアリル脱保護を、ＳＰ－５を適用して達成した。次のステップに、ＳＰ－２による、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＨＢｏｃ）－ＯＨとの繰り返しのコンジュゲーションを含めた。ＴＭＡをＤ－Ａｓｐにコンジュゲートするために、選択的Ｄｄｅ脱保護を、ＳＰ－４を適用して達成し、遊離アミノ基を得た。ＴＭＡを、ＤＭＦ中のＴＭＡ（２．０当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）を使用してカップリングした。反応物を、８時間、室温で撹拌させた。ＴＭＡのコンジュゲーション後、Ｆ
ｍｏｃ－Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＨＢｏｃ）－ＯＨのＦｍｏｃ脱保護を、ＳＰ－３を使用して達成した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護アミノ酸Ｌ－Ｐｈｅ（４－ＮＨＢｏｃ）－ＯＨを、最終ステップにおいて、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～７０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝７．４８分；Ｋ’＝２．７４。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８３Ｈ_１０５Ｎ_１７Ｏ_３２）＝１，８４９．７２；実測値：ｍ／ｚ＝１，８５０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋，９２５．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0308】

［^ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡＧＡ－Ｆ（４－ＮＨ_２）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６２）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～７０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝７．２７分；Ｋ’＝２．６４。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８５Ｈ_１０４Ｎ_１５Ｏ_３２Ｌｕ）＝２，０２１．６４；実測値：ｍ／ｚ＝１，０１２．３［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0309】

６．ＰＳＭＡ－６５、ＰＳＭＡ－６６およびＰＳＭＡ－７１の合成
２，４－ＤＮＢＡ－Ｄａｐ（ＤＯＴＡＧＡ）ｙ－２－ｎａｌ－ｅ（Ａｂｚ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（ＰＳＭＡ－６５）：

【0310】

【化76】

【0311】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基をＤＭＦ中のＦｍｏｃ－４－Ａｂｚ－ＯＨ（１．５当量）、ＨＯＡｔ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）で処理した。反応物を、終夜室温で撹拌させた。次のステップにおいて、Ａｂｚ残基を、ＳＰ－３によりＦｍｏｃ脱保護した。次のステップに、ＳＰ－２による、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨとの繰り返しのコンジュゲーションを含めた。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨのＦｍｏｃ脱保護後、ＤＭＦ中の２，４－ＤＮＢＡ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（２．０当量）、ＴＢＴＵ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）を使用して２，４－ＤＮＢＡをカップリングした。反応完了後、Ｌ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－残基をＳＰ－４によりＤｄｅ脱保護し、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥ
ｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１０．２分；Ｋ’＝４．１。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７９Ｈ_９６Ｎ_１６Ｏ_３２）＝１，７８０．６４；実測値：ｍ／ｚ＝１，７８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0312】

［^ｎａｔＬｕ］２，４－ＤＮＢＡ－Ｄａｐ（ＤＯＴＡＧＡ）ｙ－２－ｎａｌ－ｅ（Ａｂｚ－Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６５）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～６０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝９．８分；Ｋ’＝３．９。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_７９Ｈ_９３Ｎ_１６Ｏ_３２Ｌｕ）＝１，９５２．５６；実測値：ｍ／ｚ＝１，９５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＤＯＴＡＧＡ－Ｄａｐ（ＴＭＡ）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－６６）：

【0313】

【化77】

【0314】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基を、ＳＰ－２により、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌ（１．５当量）で処理した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌのアミノ基を、ＳＰ－３によりＦｍｏｃ脱保護し、ＤＭＦ中の２．０当量のＤｄｅ－ＯＨおよび４．０当量のＤＩＰＥＡで保護した。反応物を、終夜撹拌させた。その後、Ｄ－Ａｓｐのアリル脱保護を、ＳＰ－５を適用して達成した。次のステップに、ＳＰ－２による、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（Ｄｄｅ）－ＯＨとの繰り返しのコンジュゲーションを含めた。ＴＭＡをＤ－ＡｓｐおよびＬ－Ｄａｐにコンジュゲートするために、選択的Ｄｄｅ脱保護を、ＳＰ－４を適用して達成し、遊離アミノ基を得た。ＴＭＡを、ＤＭＦ中のＴＭＡ（４．０当量）、ＨＯＢｔ（３．０当量）、ＴＢＴＵ（３．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２０当量）を使用してカップリングした。反応物を、８時間、室温で撹拌させた。ＴＭＡのコンジュゲーション後、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｄａｐ（ＴＭＡ）－ＯＨのＦｍｏｃ脱保護を、ＳＰ－３を使用して達成した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護アミノ酸Ｌ－Ｄａｐを、最終ステップにおいて、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～７０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝７．４８分；Ｋ’＝２．７４。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８８Ｈ_１０７Ｎ_１５Ｏ_３７）＝１，９６５．７０；実測値：ｍ／ｚ＝１，９６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋，９８４．１［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0315】

［^ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡＧＡ－Ｄａｐ（ＴＭＡ）ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－６６）ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～７０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝７．４６分；Ｋ’＝２．７３。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８８Ｈ_１０８Ｎ_１５Ｏ_３７Ｌｕ）＝２，１３７．６２；実測値：ｍ／ｚ＝１，０７０．４［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0316】

ＤＯＴＡＧＡ－２－Ｎａｌ－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（ＰＳＭＡ－７１）：

【0317】

【化78】

【0318】

最初のＦｍｏｃ－Ｄ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）－ＯＨの樹脂ローディングを、ＳＰ－１に記載したように行った。ＳＰ－３によるＦｍｏｃ脱保護後、ＳＰ－２により、２（１．５当量）をＤ－Ｏｒｎ（ＮＨＤｄｅ）にカップリングした。次のステップにおいて、Ｄｄｅ保護基をＳＰ－４により切断し、遊離アミノ基を、ＳＰ－２により、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌ（１．５当量）で処理した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｓｐ－ＯＡｌｌ・ＨＣｌのアミノ基を、ＳＰ－３によりＦｍｏｃ脱保護し、ＤＭＦ中のＤｄｅ－ＯＨ（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４．０当量）で、室温で保護した。反応物を、終夜撹拌させた。その後、Ｄ－Ａｓｐのアリル脱保護を、ＳＰ－５を適用して達成した。次のステップに、ＳＰ－２による、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｌｙｓ－ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（１．５当量）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－２－Ｎａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）－ＯＨおよびＦｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨとの繰り返しのコンジュゲーションを含めた。ＴＭＡをＤ－Ａｓｐにコンジュゲートするために、選択的Ｄｄｅ脱保護を、ＳＰ－４を適用して達成し、遊離アミノ基を得た。ＴＭＡを、ＤＭＦ中のＴＭＡ（２．０当量）、ＨＯＢｔ（１．５当量）、ＴＢＴＵ（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）を使用してカップリングした。反応物を、８時間、室温で撹拌させた。ＴＭＡのコンジュゲーション後、Ｆｍｏｃ－Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨのＦｍｏｃ脱保護を、ＳＰ－３を使用して達成した。Ｎ末端Ｆｍｏｃ脱保護アミノ酸Ｌ－２－Ｎａｌ－ＯＨを、最終ステップにおいて、ＤＯＴＡＧＡ無水物（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）を使用してキレート剤とコンジュゲートした。反応物を、４８時間、室温で撹拌させた。ＤＯＴＡＧＡ無水物との反応完了後、ＳＰ－７．２によりペプチドを樹脂から切断し、粗生成物をＥｔ_２Ｏ中で沈殿させ、遠心分離し、上清を除去した。最終生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～８０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝７．５７分；Ｋ’＝２．７９。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８９Ｈ_１０８Ｎ_１４Ｏ_３２）＝１，８８４．７３；実測値：ｍ／ｚ＝１，８８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、９４３．５［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。

【0319】

［^ｎａｔＬｕ］ＤＯＴＡＧＡ－２－Ｎａｌ－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ（ｄ［Ｎ^５－ｏｒｎ－Ｃ^４－ＥｕＥ］－ＴＭＡ）（［^ｎａｔＬｕ］ＰＳＭＡ－６７）：ＲＰ－ＨＰＬＣ（１５分間、１０～９０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝７．８１分；Ｋ’＝２．９１。モノアイソトピック質量計算値（Ｃ_８９Ｈ_１０５Ｎ_１４Ｏ_３２Ｌｕ）＝２，０５６．６４；実測値：ｍ／ｚ＝１，
０２９．７［Ｍ＋２Ｈ］^２＋。
７．放射標識
^６８Ｇａ標識：^６８Ｇｅ／^６８Ｇａ発生物質をａｑ． ＨＣｌ（１．０Ｍ）に溶出し、そこからおよそ８０％の活性（６００～８００ＭＢｑ）を含有する１．２５ｍＬの分画を、反応バイアル（ＡＬＬＴＥＣＨ、５ｍＬ）中に移した。バイアルに、それぞれの化合物（５．０ｎｍｏｌ）およびａｑ． ２－（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル）－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）溶液（９５０μＬ、２．７Ｍ）を、あらかじめロードした。反応バイアルを、９５℃で５分間加熱し、続いて予備状態調節されたＳＰＥカートリッジ（Ｃ８ ｌｉｇｈｔ、ＳｅｐＰａｋ）上に放射標識された化合物を固定した。水（１０ｍＬ）での事前のカートリッジのパージ後、カートリッジからの放射標識ＰＳＭＡ阻害剤の溶出を、ＥｔＯＨおよび水の混合物（１／１；ｖ／ｖ）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（１．０ｍＬ）および再び水（１．０ｍＬ）を用いて達成した。放射標識の終了後、ＥｔＯＨを真空中で蒸発させ、トレーサーを、いかなるさらなる精製なしに使用した。放射化学的純度を、ラジオＴＬＣ（１．０Ｍ クエン酸ナトリウム緩衝液および０．０６Ｍ ＮＨ_４ＯＡｃ／ＭｅＯＨ緩衝液（１／１；ｖ／ｖ））を使用して調節した。

【0320】

^１７７Ｌｕ標識：^１７７Ｌｕ標識された化合物を、前に記載したもの［５］を微修正して調製し、さらなる精製なしに使用した。簡潔には、ＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（１０μＬ、１．０ Ｍ、ｐＨ＝５．９）にそれぞれのトレーサー（０．７５～１．０ｎｍｏｌ、７．５～１０μＬ）、^１７７ＬｕＣｌ_３（１０～４０ＭＢｑ；Ａ_Ｓ＞３０００ＧＢｑ／ｍｇ、７４０ＭＢｑ／ｍＬ、０．０４Ｍ ＨＣｌ、ＩＴＧ、Ｇａｒｃｈｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を添加し、最終的に微量の純水（最大１００μＬ）（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で充填した。反応混合物を９５℃で４０分間加熱し、放射化学的純度を、ラジオＴＬＣを使用して決定した。

【0321】

^１２５Ｉ標識：手短には、スタニル化した前駆体（ＳｎＢｕ_３－ＢＡ）（ＯｔＢｕ）ＫｕＥ（ＯｔＢｕ）_２（ＰＳＭＡ－４５）（およそ０．１ｍｇ）を、過酢酸（２０μＬ）、［^１２５Ｉ］ＮａＩ（５．０μＬ、およそ２１．０ＭＢｑ）（７４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、３．１ＧＢｑ／ｍＬ、４０ｍＭ ＮａＯＨ、Ｈａｒｔｍａｎｎ Ａｎａｌｙｔｉｃ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＭｅＣＮ（２０μＬ）およびＡｃＯＨ（１０μＬ）を含有する溶液中に溶解した。反応溶液を、室温で１０分間インキュベートし、カートリッジ上（Ｃ１８ Ｓｅｐ Ｐａｋ Ｐｌｕｓ、１０ｍＬ ＭｅＯＨおよび１０ｍＬの水で予備状態調節した）にロードし、水（１０ｍＬ）ですすいだ。１／１混合（ｖ／ｖ）のＥｔＯＨおよびＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）を用いた溶出後、溶液を穏やかな窒素気流下で蒸発乾固し、ＴＦＡ（２００μＬ）で３０分間処理し、続いてＴＦＡを蒸発させた。（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥの粗生成物を、ラジオＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した（２０分間、２０～４０％ Ｂ）：ｔ_Ｒ＝１３．０分；Ｋ’＝６．２。
８．ＨＳＡ結合の決定
ＨＳＡ結合実験を、前に記載したように［６］行った。移動相は、一定総流量が０．５ｍＬ／分である二成分勾配からなる。移動相Ａは、５０ｍｍ ｐＨ６．９ ＮＨ_４ＯＡｃ溶液であり、移動相Ｂは、２－プロパノール（ＲＰ－ＨＰＬＣグレード、ＶＷＲ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。移動相Ａの勾配は、０～３分で１００％であり、３分～各実験の終了まで、移動相Ｂは２０％に設定した。各実験日に、カラムを９つの参照物質で較正し、性能を確認し、非線形回帰を確立した。ＰＳＭＡ阻害剤を、２－プロパノールおよびＮＨ_４ＯＡｃ緩衝液（５０ｍｍ ｐＨ６．９）（１／１；ｖ／ｖ）の混合物中、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。各実験について、阻害剤を含有する１０μＬの溶液をＲＰ－ＨＰＬＣシステムに注入し、保持時間を測定した。ＨＳＡ結合［％］の文献を、Ｖａｌｋｏら、またはＹａｍａｚａｋｉら［６、７］から得た。非線形回帰を、ＯｒｉｇｉｎＰｒｏ ２０１６Ｇを用いて確立した。

【0322】

９．親油性の決定
親油性：ＰＢＳ（５００μＬ、ｐＨ＝７．４）中に溶解した放射標識ＰＳＭＡ阻害剤（０．５～１．０ＭＢｑ）を、反応バイアル（１．５ｍＬ）中のｎ－オクタノール（５００μＬ）に添加し、３分間厳密にボルテックスした（ｎ＝６）。定量相の分離のために、混合物を６，０００ｇで５分間遠心分離した（Ｂｉｏｆｕｇｅ １５、Ｈｅｒａｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ、Ｏｓｔｅｒｏｄｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。各相の試料（１００μＬ）からの活性を、γカウンターで測定し、ｌｏｇＰ_{（ｏ／ｗ）}値を得た。

【0323】

１０．細胞実験
細胞培養：ＰＳＭＡ陽性ＬＮＣＡＰ細胞（３００２６５；Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ）を、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）（１０％、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）を加えたダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（１／１）（ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ）中で培養し、加湿ＣＯ_２雰囲気（５％）中で、３７℃で維持した。ＬＮＣａＰ細胞を用いるすべての実験の１日（２４時間± ２時間）前に、培養細胞を、トリプシン／エチレンジアミン四酢酸（０．０５％／ ０．０２％）およびＰＢＳの混合物を使用して採取し、遠心分離した。遠心分離後、上清を廃棄し、細胞ペレットを培養培地中に再懸濁した。その後、細胞を、血球計算器（Ｎｅｕｂａｕｅｒ）を用いて算出し、２４ウェルプレートに播種した。ＩＣ_５０値を、ウェルあたり１５０，０００細胞／ｍＬを２４ウェルプレート中に移すことで決定し、一方、内部移行率を、ウェルあたり１２５，０００細胞／ｍＬを２４ウェルＰＬＬコーティングプレート中に移すことにより得た。

【0324】

１１．親和性（ＩＣ_５０）
培養培地の除去後、細胞をＨＢＳＳ（５００μＬ，ハンクス平衡塩溶液、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１％ ＢＳＡを添加）で１回処理し、ＨＢＳＳ（２００μＬ、１％ ＢＳＡ）中で平衡化させるために、氷上で１５分間放置した。次に、ＨＢＳＳ（１％ ＢＳＡ、対照）または濃度を増大させたそれぞれのリガンド（ＨＢＳＳ（１％ ＢＳＡ）中、１０^－１０～１０^－４ｍ）のいずれかを含有する溶液（ウェルあたり２５μＬ）を添加し、続いてＨＢＳＳ（１％ ＢＳＡ）中の（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＢＡ）ＫｕＥ（２５μＬ、２．０ｎｍ）を添加した。すべての実験を、各濃度について少なくとも３回行った。氷上での６０分間のインキュベーション後、培地を除去することにより実験を終了させ、引き続いて、ＨＢＳＳ（２００μＬ）ですすいだ。両方のステップの培地を１つの分画に合わせ、遊離放射性リガンドの量を表した。その後、細胞をＮａＯＨ（２５０μＬ、１．０ｍ）に溶解し、その後の洗浄するステップのＨＢＳＳ（２００μＬ）と合わせた。結合および遊離の放射性リガンドの定量を、γカウンターで完遂した。

【0325】

１２．内部移行
培養培地の除去に続き、細胞をＤＭＥＭ－Ｆ１２溶液（５００μＬ、５％ ＢＳＡ）で１回洗浄し、ＤＭＥＭ－Ｆ１２溶液（２００μＬ、５％ ＢＳＡ）中、３７℃で少なくとも１５分間放置して平衡化させた。その後、各ウェルを、遮断のために、ＤＭＥＭ－Ｆ１２溶液（２５μＬ、５％ ＢＳＡ）または２－ＰＭＰＡ溶液（２５μＬ、１００μｍ）のいずれかで処理した。次に、それぞれの^６８Ｇａまたは^１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ阻害剤（２５μＬ；それぞれ２．０ｎｍおよび１０ｎｍ）を添加し、細胞をそれぞれ、３７℃で、５、１５、３０および６０分間、インキュベートした。実験を、２４ウェルプレートを氷上に３分間置くことにより終了させ、引き続いて、培地を除去した。各ウェルをＨＢＳＳ（２５０μＬ）ですすぎ、これらの最初の２つのステップからの分画を合わせ、遊離の放射性リガンドの量を表した。表面結合活性の除去を、氷冷２－ＰＭＰＡ溶液（ＰＢＳ中、２５０μＬ、１０μｍ）での５分間の細胞のインキュベーションにより完遂し、続いて、氷冷ＰＢＳ（２５０μＬ）ですすいだ。内部移行活性を、ＮａＯＨ（２５０μＬ、１．０ｍ）中での細胞のインキュベーション、および再びＮａＯＨ（２５０μＬ、１．０ｍ）を用いた続いての洗浄するステップにおける分画との組合せを通して決定した。各実験（対
照および遮断）を、各時点について３回行った。遊離、表面結合および内部移行活性を、γカウンターで定量した。

【0326】

１３．外部移行
放射標識ＰＳＭＡ阻害剤の外部移行動態を、内部移行アッセイについて記載されたものと同様に調製したＬＮＣａＰ細胞を使用して決定した。ＤＭＥＭ－Ｆ１２溶液（５％ ＢＳＡ）で細胞を洗浄する最初のステップの後、細胞を３７℃で少なくとも１５分間放置して再調整した。続いて、ＬＮＣａＰ細胞を、それぞれの放射標識ペプチド（２５μＬ、１０．０ｎｍ）とともに、各ウェル中の全体積２５０μＬで、３７℃で６０分間インキュベートした。６０分後、未結合の遊離分画を伴う上清を除去し、加えた総放射能の算出のために、γカウンターで測定した。続く外部移行および再利用試験中の酵素の完全性を保証するために、酸洗浄ステップを避けた。再利用率を決定するために、新鮮なＤＭＥＭ－Ｆ１２溶液（２５０μＬ、５％ ＢＳＡ）を細胞に与え、再内部移行を可能にした。対照的に、再内部移行は、２－ＰＭＰＡ（２２５μＬ ＤＭＥＭ－Ｆ１２（５％ ＢＳＡ）および２５μＬの１００μｍ ２－ＰＭＰＡ溶液（ＰＢＳ））を含有するＤＭＥＭ－Ｆ１２溶液の添加により阻害された。細胞を、次に、３７℃で０、２０、４０および６０分間インキュベートした。結果として、上清を除去し、細胞を氷冷ＨＢＳＳ（２５０μＬ）で洗浄した。上清と、それに伴うＨＢＳＳ（２００μＬ）で洗浄するステップの体積との組合せは、調査された時点での外部移行した放射性リガンドに相当する。さらに、細胞を次に氷冷２－ＰＭＰＡ ＨＢＳＳ溶液（２５０μＬ、１０μｍ）で２回洗浄し、合わせ、これはしたがって膜結合放射性リガンドの分画を表した。内部移行分画の決定を、ＮａＯＨ（２５０μＬ、１．０ｍ）を用いた内部移行アッセイについて記載したような溶解により達成した。遊離、外部移行、膜結合および内部移行した放射性リガンドの活性を、γカウンターで定量した。

【0327】

１４．動物実験
すべての動物実験を、ドイツにおける一般的な動物福祉法に従って実行した（Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ｔｉｅｒｓｃｈｕｔｚｇｅｓｅｔｚ、承認番号５５．２－１－５４－２５３２－７１－１３）。腫瘍モデルについて、ＬＮＣａＰ細胞（およそ１０^７細胞）を無血清ＤＭＥＭ－Ｆ１２培地およびマトリゲル（１／１；ｖ／ｖ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中に懸濁し、雄、６～８週齢のＣＢ－１７ ＳＣＩＤ マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｕｌｚｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙ）の右肩上に接種した。動物を、腫瘍サイズが直径４～８ｍｍに達した後、実験のために使用した。
１５．ＰＥＴ
画像化実験を、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｉｎｖｅｏｎ小動物用ＰＥＴを使用して実施し、データを、関連するＩｎｖｅｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｗｏｒｋｐｌａｃｅソフトウェアにより分析した。マウスをイソフルランで麻酔し、およそ４．０～１７ＭＢｑの^６８Ｇａ標識化合物を、尾静脈を介して注入した（およそ１５０～３００μＬ）。動的画像化をベッド上での注入後に９０分間実施した。静的遮断画像を、１５分間の取得時間で、１時間 ｐ．ｉ．後に得た。ＰＳＭＡ遮断を、８ｍｇ／ｋｇの２－ＰＭＰＡ－溶液（ＰＢＳ）の同時注入により達成した。すべての画像を、ＯＳＥＭ３Ｄアルゴリズムを使用して、スキャナおよび減衰補正なしに再構成した。

【0328】

１６．生体内分布
およそ４．０～１２．０ＭＢｑ（およそ１５０～３００μＬ）の、それぞれの^６８Ｇａまたは^１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ阻害剤を、ＬＮＣａＰ腫瘍担持雄ＣＢ－１７ ＳＣＩＤマウスの尾静脈中に注入し、マウスを特定の時間枠の後に屠殺した（それぞれ、ｎ＝４）。選択した器官を除去し、秤量し、γカウンターで測定した。

【0329】

１７．実施例１における参考文献
1. Simecek, J., et al., A Monoreactive Bifunctional Triazacyclononane Phosphinate Chelator with High Selectivity for Gallium-68. ChemMedChem, 2012. 7(8): p. 1375-1378.
2. Weineisen, M., et al., Development and first in human evaluation of PSMA I&T-A ligand for diagnostic imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. Journal of Nuclear Medicine, 2014. 55(supplement 1): p. 1083-1083.
3. Weineisen, M., et al., Synthesis and preclinical evaluation of DOTAGA-conjugated PSMA ligands for functional imaging and endoradiotherapy of prostate cancer. EJNMMI research, 2014. 4(1): p. 1.
4. Weineisen, M., et al., 68Ga- and 177Lu-Labeled PSMA I&T: Optimization of a PSMA-Targeted Theranostic Concept and First Proof-of-Concept Human Studies. Journal of Nuclear Medicine, 2015. 56(8): p. 1169-1176.
5. Sosabowski, J.K. and S.J. Mather, Conjugation of DOTA-like chelating agents to peptides and radiolabeling with trivalent metallic isotopes. Nat. Protocols, 2006. 1(2): p. 972-976.
6. Valko, K., et al., Fast gradient HPLC method to determine compounds binding to human serum albumin. Relationships with octanol/water and immobilized artificial membrane lipophilicity. Journal of pharmaceutical sciences, 2003. 92(11): p.
2236-2248.
7. Yamazaki, K. and M. Kanaoka, Computational prediction of the plasma protein-binding percent of diverse pharmaceutical compounds. Journal of pharmaceutical sciences, 2004. 93(6): p. 1480-1494.
実施例２
結果：
１．ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔのリンカー領域中への２，４－ジニトロ安息香酸の導入の作用

【0330】

【化79】

【0331】

【表3】

【0332】

わずかにより高い親和性、および内部移行の２５１％の増大。
２．結合モチーフをＥｕＫからＥｕＥに、ペプチドスペーサーを－ｙ（３－Ｉ）ｆｋ－から－ｙ－２－ｎａｌ－ｋ－に変更した。

【0333】

【化80】

【0334】

【表4】

【0335】

参照ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較して、改善された参照化合物ＰＳＭＡ－４６は、より高い
内部移行を示し、改善された親和性を呈した。このように、ＰＳＭＡ－４６の構造に基づき、電子不足芳香族残基を、さらなる開発ステップにおいて導入した。

【0336】

３．４－ニトロフェニルアラニンおよび２，４－ＤＮＢＡを、ＰＳＭＡ－４６のペプチドスペーサー中へ導入した。

【0337】

【化81】

【0338】

【表5】

【0339】

親和性は同様なままであった一方、４－ニトロフェニルアラニンの導入は、内部移行をわずかに増大させたが、２，４－ＤＮＢＡを通したさらなるニトロ基の導入により、内部移行を有意に増加させることが可能であった。

【0340】

内部移行の増大のために、２つの電子吸引性基が好ましい。
４．４－アミノ－フェニルアラニンの導入

【0341】

【化82】

【0342】

【表6】

【0343】

両方の修飾、２，４－ＤＮＢＡおよびトリメシン酸は、内部移行のさらなる増大を可能にした。
５．ペプチドスペーサー中の電子不足基の導入

【0344】

【化83】

【0345】

【表7】

【0346】

電子不足芳香族修飾２，４－ＤＮＢＡは、内部移行を増大させることを可能にした。
６．トリメシン酸を、ＰＳＭＡ阻害剤のリンカーおよびペプチドスペーサー中へと組み込んだ。

【0347】

【化84】

【0348】

【表8】

【0349】

４－アミノ－フェニルアラニンのＤａｐ（ＴＭＡ）への交換は、同様な親和性をもたらしたが、内部移行能力をわずかに減少させた。両方のリガンドが非常に有望であると思われるため、両方のトレーサーをさらなる実験において評価した。

【0350】

これらの実験の結論は、電子不足芳香族残基は転移可能であり、高い親和性を維持しながら内部移行を増大させることが可能であるということである。
７．細胞保持に対する内部移行のインビトロの影響を、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７と比較して、化合物［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６について評価した。

【0351】

［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６は、１時間後に腫瘍細胞中で最も高い細胞内活性を示し、これに［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２が続いたが、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２の内部移行は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６よりも高いことが見出された（それぞれ、３４３．９％対２９７．８％）。興味深いことに、再内部移行を１００μＭ ２－ＰＭＰＡ溶液で遮断した場合でもなお、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６の細胞内クリアランスは調査された他のすべての化合物よりも低かった。再内部移行を遮断した場合、参照［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較した差異は２倍を超えていた。

【0352】

［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６は９つの遊離カルボキシル基を有し、これはインビボ（ｐＨ＝７．４）で９つの負電荷と等しい。この化合物の広範に荷電する特徴は、負に荷電した細胞膜からの静電反発作用に起因する細胞内保持の延長について考えられる説明であり得る。

【0353】

８．インビボ実験：生体内分布

【0354】

【表9】

【0355】

１時間 ｐ．ｉ後の［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの腫瘍取込と比較して（４．６９±０．９５％）、内部移行および親和性の改善を通して、腫瘍活性の有意な増大が達成された。［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－１６、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－４０および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－４１について既に観察されたように、４－アミノ－Ｄ－フェニルアラニンを用いたペプチドスペーサーの延長は、高い腎臓取込をもたらし、この修飾が腎臓蓄積を増大させることが確認された。

【0356】

［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２のリンカー中へのトリメシン酸の導入は、参照と比較して、腎臓取込の減少をもたらし（それぞれ、１０６．４５±１７．１８％対１６２．９６±２３．２０％）、腫瘍取込をわずかに低下させた。［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２のついての内部移行は［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－４９との直接比較においてより高かったため、腫瘍取込の低下は予期されなかった。内部移行が腫瘍取込にどの程度寄与するか、および親和性よりも重要でないかどうかは、不明である。［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－４９がＰＳＭＡに対してよりアフィンであるため（それぞれ２．５±０．６ｎＭ対４．０±０．２ｎＭ）、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－４９と［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２との直接比較は、親和性がより決定的であることを示す。

【0357】

【表10】

【0358】

表１０の結果は、評価したトレーサー［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１の間の明白な差異を示す。腎クリアランスに関して、すべてのリガンドについて、１時間 ｐ．ｉ．（表９）と比較して腎臓取込における低減が観察されたことが明白であった。［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔが２４時間 ｐ．ｉ．後に最も高い腎臓取込を示した一方、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２が最も低い腎臓取込を示し、このことは、ＰＥＴ試験において観察された腎クリアランスと一致した。２４時間 ｐ．ｉ．後の［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１の腫瘍取込は、２３時間にわたりほぼ安定したままであった（それぞれ、８．００±０．７５対７．７０±１．３５％ＩＤ／ｇ、１時間 ｐ．ｉ．および２４時間 ｐ．ｉ．）［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６は、内部移行および親和性に関して同様なインビトロのパラメーターを示したが、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６の腫瘍取込は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２と比較して、１時間 ｐ．ｉ．から２４時間 ｐ．ｉまでに大幅に低減した（それぞれ、１０．００±０．４４対５．７３±１．３９％ＩＤ／ｇ、１
時間 ｐ．ｉ．および２４時間 ｐ．ｉ．）。より有益な腫瘍対肝臓および腫瘍対筋肉の比とあわせて、より強い腫瘍保持は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６と比較して［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２に優越性を与えた。最も高い腫瘍取込はＰＳＭＡ－７１について観察され、ＰＳＭＡ－７１は最も高いＨＳＡ結合値も呈した。２４時間 ｐ．ｉ．の腎臓取込は［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと同様であった一方、腫瘍取込は［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１について３倍を超えて高かった（それぞれ、４．０６±１．１２対１４．２９±０．８９％ＩＤ／ｇ、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１）。

【0359】

この点において、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－７１は、内部放射線治療適用について特に価値あるトレーサーであり、臨床適用についての候補であると考えることができる。
９．インビボ実験ＰＥＴ画像化
ＥｕＫベースの阻害剤に対する２，４－ジニトロ安息香酸リンカー置換の作用
ＥｕＫベースの阻害剤ＰＳＭＡ－３６を、小動物ＰＥＴスキャンにおいて評価し、インビボ分布に対するリンカー中の２，４－ジニトロ安息香酸の影響を検査した。

【0360】

対数ＴＡＣプロットは、［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－３６の特異的な腎臓および腫瘍取込を示す。血液プール活性の、および筋肉領域における直線的な低減は、非特異的結合およびすみやかな排出を暗示する。腫瘍中の蓄積は、観察期間にわたり安定のままであった。［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－３６は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔよりも３倍を超える高い内部移行率を呈したが、腫瘍取込は、８５分 ｐ．ｉ．後に３．５％ ＩＤ／ｍＬで中等度にすぎなかった。［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔと比較して最も有意な差異は、涙腺および唾液腺における高くかつ安定な取込であり、両方の領域においておよそ２％ ＩＤ／ｍＬを示した。参照［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔとの唯一の構造的差異は２，４－ジニトロ安息香酸の導入であるため、リンカー修飾は、この強化された取込の理由であるに違いない。しかし、この作用を確認するために、さらなる研究が必要である。

【0361】

また興味深いことに、これらの領域中のクリアランスは、血液プールおよび筋肉と比較してより遅く、別個の保持機構が関与することを暗示する。ＰＳＭＡは、マウスにおける眼球の新血管新生中、血管形成に関与することが報告され、したがって［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－３６の取込を説明するであろう［１］。唾液腺中のトレーサー蓄積は、^１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ阻害剤を用いる臨床治療手法中の一般的な問題である［２］。唾液腺中への薬物取込は、細胞内または細胞外経路、および最も一般的には腺房細胞のリン脂質二重層中の単純拡散に依存する。唾液中薬物濃度は、受動拡散に関しては、主に血漿中の遊離、非イオン化分画により反映される［３～５］。この点において、受動拡散が唾液腺取込の原因である可能性は非常に低い。ＥｕＫベースのＰＳＭＡ阻害剤はインビボで高荷電であり、このように高い極性を呈するため、他の機構が関与するに違いない。さらに、受動拡散はすべての領域において高いバックグラウンド活性としてＰＥＴスキャン中に可視化されるであろうが、急速なクリアランスが血液プールからトレーサーを除去するため、大半のＰＳＭＡリガンドについては可視化が起こらない。

【0362】

ＥｕＥベースの阻害剤に対するトリメシン酸の作用
ＰＳＭＡリガンドの電子不足芳香族系による置換は、［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６２および［^１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６６の内部移行率の強化をもたらす（それぞれ、３４３．９％および２９７．８％）。したがって、両方のリガンドを、ＰＥＴ試験において評価し、互いに比較した。

【0363】

両方のトレーサーは、腎臓、筋肉および血液プール取込に関して、優れたトレーサー動態を呈した。腎臓中の特異的取込は、［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－６２と比較して、［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－６６についてわずかに高かった（それぞれ、４５．３％ ＩＤ／ｍＬ対３
４．８％ ＩＤ／ｍＬ）。［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－６２と比較した、［^６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－６６のＰＥＴスキャンにおけるより高い腎臓蓄積は、生体内分布実験とよく相関した。筋肉および血液プール活性についてのＴＡＣは、これらの区画からの線形の取込および進行中のクリアランスを示した。

【0364】

１０．実施例２における参考文献
1. Grant, C.L., et al., Prostate specific membrane antigen (PSMA) regulates angiogenesis independently of VEGF during ocular neovascularization. PloS one, 2012. 7(7): p. e41285.
2. Kulkarni, H.R., et al., PSMA-Based Radioligand Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Bad Berka Experience Since 2013. Journal of Nuclear Medicine, 2016. 57(Supplement 3): p. 97S-104S.
3. Haeckel, R., Factors influencing the saliva/plasma ratio of drugs. Annals of
the New York Academy of Sciences, 1993. 694(1): p. 128-142.
4. Jusko, W.J. and R.L. Milsap, Pharmacokinetic Principles of Drug Distribution
in Salivaa. Annals of the New York Academy of Sciences, 1993. 694(1): p. 36-47.5. Aps, J.K. and L.C. Martens, Review: the physiology of saliva and transfer of
drugs into saliva. Forensic science international, 2005. 150(2): p. 119-131.
6. Young, J.D., et al., 68Ga-THP-PSMA: a PET imaging agent for prostate cancer offering rapid, room temperature, one-step kit-based radiolabeling. Journal of Nuclear Medicine, 2017: p. jnumed. 117.191882.
7. Wustemann, T., et al., Design of Internalizing PSMA-specific Glu-ureido-based Radiotherapeuticals. Theranostics, 2016. 6(8): p. 1085.
8. Hao, G., et al., A multivalent approach of imaging probe design to overcome an endogenous anion binding competition for noninvasive assessment of prostate specific membrane antigen. Molecular pharmaceutics, 2013. 10(8): p. 2975-2985.
9. Soret, M., S.L. Bacharach, and I. Buvat, Partial-volume effect in PET tumor imaging. Journal of Nuclear Medicine, 2007. 48(6): p. 932-945.
10. Bao, Q., et al., Performance evaluation of the inveon dedicated PET preclinical tomograph based on the NEMA NU-4 standards. Journal of Nuclear Medicine, 2009. 50(3): p. 401-408.

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5-1】

【図5-2】

【図6】