特許 7572798 エスゾピクロン含有錠

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-16

(45)【発行日】2024-10-24

(54)【発明の名称】エスゾピクロン含有錠

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4985 20060101AFI20241017BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241017BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20241017BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241017BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20241017BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241017BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4985

A61K9/20

A61K47/02

A61K47/38

A61P25/20

A61P43/00 111

【請求項の数】 7

(21)【出願番号】P 2020098156

(22)【出願日】2020-06-05

(65)【公開番号】P2020200321

(43)【公開日】2020-12-17

【審査請求日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】P 2019116772

(32)【優先日】2019-06-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】307020615

【氏名又は名称】キョーリンリメディオ株式会社

(72)【発明者】

【氏名】覚張 直樹

(72)【発明者】

【氏名】森下 佳典

(72)【発明者】

【氏名】菅原 崇

(72)【発明者】

【氏名】玉川 清崇

(72)【発明者】

【氏名】小倉 大知

【審査官】工藤 友紀

(56)【参考文献】

【文献】特開２０２０－０９０４６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５３２８６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０２６９４０９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００７／０１８１９２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／０８１７７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００９／０６６７７３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有し、軽質無水ケイ酸を含まないことを特徴とするエスゾピクロン含有錠（ただし、Ｌ－メチオニン、硬化油又はショ糖脂肪酸エステルを含むエスゾピクロン含有錠を除く）。

【請求項2】

レーザー回折・散乱法により測定した際の結晶セルロースの平均粒子径が７０～１１０μｍ、無水リン酸水素カルシウムの平均粒子径が１２０～１８０μｍであることを特徴とする、請求項１に記載のエスゾピクロン含有錠。

【請求項3】

錠剤の全重量に対してエスゾピクロンの含有量が０．５～５重量％、結晶セルロースの含有量が４０～８５重量％、および無水リン酸水素カルシウムの含有量が１０～５５重量％であることを特徴とする、請求項１または２に記載のエスゾピクロン含有錠。

【請求項4】

苛酷条件下で１箇月間保存した時に、生成する不純物の総量が０．４％以下であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載のエスゾピクロン含有錠。

【請求項5】

第１７改正日本薬局方に基づいて製剤均一性を求める時、判定値が７．５以下であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載のエスゾピクロン含有錠。

【請求項6】

錠剤を製造するプロセスにおいて、湿式造粒工程を含まないことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載のエスゾピクロン含有錠の製造方法。

【請求項7】

直接打錠法により錠剤化することを特徴とする、請求項６に記載のエスゾピクロン含有錠の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、有効成分が不安定で、なおかつ低含量の医薬品であるエスゾピクロン含有錠において、経時的に増加する不純物量の低減および有効成分の含量均一性（製剤均一性）、更には製造性およびコスト面で優れた錠剤組成物とその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

非ベンゾジアゼピン系の薬剤であるエスゾピクロンは、γ－アミノ酪酸（Gamma Amino Butyric Acid：GABA）受容体作動薬としてGABA受容体のイオンチャンネル型であるGABA_A受容体複合体に結合することにより、GABAの効果を増強し、催眠作用を誘発すると考えられている。エスゾピクロンは不眠症の主症状である入眠障害および中途覚醒のいずれにも有効であり、臨床的に問題となる依存性や持ち越し効果は認められず、長期に投与した場合による耐性（有効性の減弱）を示さない等、注意すべき副作用のリスクが少ない睡眠薬として開発され、日本では２０１２年に発売された。（非特許文献１）

【0003】

一方、エスゾピクロンを含有する錠剤は、保存中に酸化および加水分解等の反応により、種々の分解物が生ずる（非特許文献２）。そのため、エスゾピクロンを安全に服用できる医薬品として医療に供するには、錠剤中で経時的に増加する不純物を可能な限り低減することが求められる。また、エスゾピクロンは薬理活性が高いため、市販されている錠剤中の薬物含量は１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇと非常に少ない。このような低含量の成分を錠剤化する場合は、個々の錠剤に含まれる主薬（有効成分）が不均一になり易いという問題も生ずる。従って、個々の錠剤中に含まれるエスゾピクロン含量を均一にすることも、安定した治療効果を得るために重要となる。

【0004】

エスゾピクロンを含有する錠剤は既に知られており、特許文献１には、質量２００ｍｇの素錠（フィルム層を含まない錠剤）中にエスゾピクロンを各々０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇを含有する４種類の錠剤が開示されている。これらの錠剤は、錠剤化のプロセスにおいて水を溶媒として用いた湿式法で製造されている。また、添加剤として、乳糖、トウモロコシデンプン、部分α化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいることが示されているが、これらの錠剤の安定性および製剤均一性に関するデータは全く示されていない。

【0005】

また、特許文献２には、質量１００ｍｇの素錠中にエスゾピクロンを３ｍｇ含有する錠剤が開示されている。これらは、製造工程中に水を用いない直接打錠法で製造されており、錠剤中には添加剤として、固体酸、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウムを含んでいることが示されている。しかし、このエスゾピクロン含有錠は、エスゾピクロンの溶解特性をｐＨ非依存性とし、消化管吸収における食事の影響を小さくすることを目的とするものであり、エスゾピクロンの安定性や製剤均一性に関するデータは示されていない。

【0006】

また、非特許文献１には、質量１０４．５ｍｇの錠剤中にエスゾピクロンを各々１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇ含有する市販製品が開示されている。例えば、エスゾピクロンを１ｍｇ含む錠剤には、添加剤としてクロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、乳糖水和物、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、無水リン酸水素カルシウムが含まれている。またエスゾピクロンを２ｍｇ含む錠剤には添加剤として、黄色三二酸化鉄、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、乳糖水和物、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、無水リン酸水素カルシウムが含まれている。さらにエスゾピクロンを３ｍｇ含む錠剤には添加剤として、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、酸化チタン、三二酸化鉄、ステアリン酸マグネシウム、トリアセチン、乳糖水和物、ヒプロメロース、マクロゴール４０００、無水リン酸水素カルシウムが含まれている。しかし、これら３種類の錠剤の各成分の分量や製造方法は示されておらず、安定性および製剤均一性に関する具体的な数値も示されていない。

【0007】

一方、特許文献３には、質量１０３ｍｇの錠剤中にエスゾピクロンを各々１ｍｇ、２ｍｇおよび３ｍｇを含有する９種類の錠剤が開示され、これらは錠剤化プロセスにおいて、水分を全く用いない直接圧縮打錠法で製造されている。例えばエスゾピクロンを１ｍｇ含む錠剤の試料３Ａと３ｍｇ含む試料３Ｂには、素錠成分（フィルムコーティング成分を除いた錠剤）として、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。またエスゾピクロンを１ｍｇ含む試料４Ａと、３ｍｇ含む試料４Ｂの素錠成分には結晶セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。更に、エスゾピクロンを１ｍｇ含む試料５Ａと試料６Ａ、２ｍｇ含む試料６Ｂ、３ｍｇ含む試料５Ｂおよび試料６Ｃの素錠成分には、ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ^ＴＭ１００（乳糖水和物と結晶セルロースを３：１の割合でスプレードライした造粒物）、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含むことが開示されている。

【0008】

また特許文献３には、９種類のエスゾピクロン含有錠と市販のエスゾピクロン含有錠との安定性を比較したデータが開示されている。例えば４０℃７５％の相対湿度の保存下において、市販製剤の１ｍｇ錠より、試料５Ａと試料６Ａは不純物生成量が抑制された。また、市販製剤の３ｍｇ錠より、試料５Ｂと試料６Ｃは不純物生成量が抑制された。

【0009】

不純物生成量が抑制された試料５Ａ、試料６Ａ、試料５Ｂおよび試料６Ｃは、市販製剤と比較して、リン酸水素カルシウムと軽質無水ケイ酸を含まず、乳糖水和物と結晶セルロースからなる造粒粒子（ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ^ＴＭ）を含んでいるのが特徴であった。

【0010】

一方、不純物生成量が多かった、試料４Ａと試料４Ｂの素錠には、乳糖水和物が含まれておらず、結晶セルロースおよび軽質無水ケイ酸が含まれている。同様に、不純物生成量が多かった試料３Ａおよび試料３Ｂの素錠にも、乳糖水和物が含まれておらず、軽質無水ケイ酸およびリン酸水素カルシウムが含まれている。

【0011】

また、特許文献３の試験例２には、エスゾピクロンと各種添加剤との配合試験の結果が開示され、エスゾピクロンとの配合により不純物生成量を増加させる成分として、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸および特定の粒度に調節した結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、平均粒子径が約９０μｍ）が示されている。

【0012】

このように、特許文献３におけるエスゾピクロン含有錠の不純物生成量を抑制する技術は、素錠成分中に乳糖水和物あるいは乳糖水和物と結晶セルロースからなる造粒粒子の配合は好ましいが、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸および平均粒子径が約９０μｍの結晶セルロースの配合は好ましくないことが示唆される。しかし、これ以外のエスゾピクロンの安定性に係る技術的要件や、錠剤中のエスゾピクロンの含量均一性および錠剤の製造性等に関しては、何れも示していない。

【0013】

例えば、特許文献３には、エスゾピクロンの好ましい粒子径が例示されているが、この粒子径のエスゾピクロン含有錠の安定性との関係、更にはエスゾピクロンの錠剤中の含量均一性や製造性にどのような影響があるのか全く示されていない。

【0014】

また、特許文献３には、エスゾピクロンを含有する錠剤中に存在する水分の好ましい量（８％以下）が例示されているが、開示された全ての錠剤の水分量が８％以下であること、また、不純物の増加と錠剤中水分量の変化との関連性も示されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0015】

【文献】特開２０１２－１０１３７号公報

【文献】特許第５６２８９１０号公報

【文献】ＵＳ２００９／０２６９４０９ Ａ１

【非特許文献】

【0016】

【文献】医薬品インタビューフォーム ルネスタ錠 ２０１７年３月改訂（改訂第７版）

【文献】Kabeer Shaikh, Ashish Patil and Sandeep Gite, Stability -Indicating LC-UV Method for the Determination of Eszopiclone and Degradation Impurities in Tablet Dosage Form; Journal of Chromatographic Science 2014; 52: 293-297

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

エスゾピクロンは不安定な化合物であり、水分の存在下で加水分解が生ずるため、錠剤を製造する各プロセスにおいて、水分を用いない乾式造粒法や直接打錠法を選択するのが適切であり、特に直接打錠法が最も簡便で安価な方法であり好ましい。一方、エスゾピクロンのような薬理活性の高い低含量医薬品を直接打錠法で錠剤化する場合は、一般的に錠剤中の各成分の含量均一性を高めることが困難であり、流動性・分散性の良好な添加剤を使用する等の工夫が必要となる。

【0018】

直接打錠法において、流動性が良好な添加剤として汎用される成分は、軽質無水ケイ酸および造粒等により粒子径を調節した乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、結晶セルロース等であるが、特許文献３には、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウムおよび結晶セルロース等の成分はエスゾピクロンの分解物を増加させるため、好ましくないことが示される。

【0019】

そこで、本発明はエスゾピクロンを含有する錠剤について、有効成分の安定性と同時に製剤均一性、更には製造性およびコスト面で優れた錠剤組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、エスゾピクロン含有錠に配合する添加剤成分の種類、その粒子径および添加量が、エスゾピクロン含有錠の安定性、製剤均一性、製造性に大きく影響することを見出し、本発明を完成させた。

【0021】

すなわち本発明は、不安定な有効成分を低含量有するエスゾピクロン含有錠について、製造性（打錠障害および流動性）の改善に一般的に用いられる軽質無水ケイ酸が、エスゾピクロンの不純物の増加に影響を及ぼすため、当該添加剤を使用せずに、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを使用することにより、不純物量が少なく、安価で良好な製造性および製剤均一性を有する錠剤を提供するものである。更に、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを特定の粒子径および配合量とすることや、直接打錠法によって製造することにより、不純物量が少なく、安価で良好な製造性および製剤均一性を有する錠剤を提供するものである。

【0022】

本発明は、以下の発明を含む。
（１）エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有し、軽質無水ケイ酸を含まないことを特徴とするエスゾピクロン含有錠。
（２）レーザー回折・散乱法により測定した際の結晶セルロースの平均粒子径が７０～１１０μｍ、無水リン酸水素カルシウムの平均粒子径が１２０～１８０μｍであることを特徴とする、（１）に記載のエスゾピクロン含有錠。
（３）錠剤の全重量に対してエスゾピクロンの含有量が０．５～５重量％、結晶セルロースの含有量が４０～８５重量％、および無水リン酸水素カルシウムの含有量が１０～５５重量％であることを特徴とする、（１）または（２）に記載のエスゾピクロン含有錠。
（４）苛酷条件下で１箇月間保存した時に、生成する不純物の総量が０．４％以下であることを特徴とする、（１）から（３）のいずれか１つに記載のエスゾピクロン含有錠。
（５）第１７改正日本薬局方に基づいて製剤均一性を求める時、判定値が７．５以下であることを特徴とする、（１）から（４）のいずれか１つに記載のエスゾピクロン含有錠。
（６）錠剤を製造するプロセスにおいて、湿式造粒工程を含まないことを特徴とする、（１）から（５）のいずれか１つに記載のエスゾピクロン含有錠の製造方法。
（７）直接打錠法により錠剤化することを特徴とする、（６）に記載のエスゾピクロン含有錠の製造方法。

【発明の効果】

【0023】

本発明によると、安定性と製剤均一性の良好なエスゾピクロン含有錠剤が得られるため、医薬品の流通過程、医療機関および患者が服用するまでの様々な保存環境下においても、高純度で安全性が高く、薬効も均一なエスゾピクロン錠を提供することができる。また、本発明において、特殊な生産設備や高価な添加剤を用いないため、安価な製造方法が提供できる。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、本発明に係るエスゾピクロン含有錠について説明する。ただし、本発明のエスゾピクロン含有錠は、以下に示す実施の形態および実施例の記載内容に限定されるものではない。

【0025】

本発明において、水を用いた湿式造粒法とは、当該分野において周知の技術であり、例えば、粒度やカサ密度の異なる複数の成分を用いて錠剤化する場合において、それらの成分を水または結合剤を含む水溶液と共に、造粒装置（撹拌造粒機や流動層造粒装置等）で造粒する製造方法のことであり、湿式造粒プロセスにより、錠剤化に適した、各成分が均一で流動性が良好な粒子が得られる。

【0026】

本発明において、乾式造粒法とは、当該分野において周知の技術であり、例えば、粒度やカサ密度の異なる複数の成分を用いて錠剤化する場合において、水および水以外の溶媒も全く用いずに混合し、この混合物を回転する２本のローラーで薄い板状に圧縮成形するか、またはスラッグマシン等で任意の形状に圧縮成形し、得られた圧縮成形物を、破砕造粒装置等を用いて任意の粒度に調節する製造方法のことであり、乾式造粒プロセスにより錠剤化に適した、各成分が均一で流動性が良好な粒子が得られる。

【0027】

本発明において、直接打錠法とは、当該分野において周知の技術であり、例えば、錠剤を構成する各成分を造粒せずにそのまま混合し、この混合物（打錠用粒子）を圧縮成形し錠剤化する方法のことである。打錠用粒子の流動性と製剤均一性を確保するためには、混合する粒子同士の粒度やカサ密度の管理が重要となる。

【0028】

本発明に係るエスゾピクロン含有錠は、エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有する。本発明に係る錠剤は、内服用錠剤ならば特に制限はなく、例えば、素錠、コーティング錠（糖衣錠、フィルムコーティング（ＦＣ）錠、腸溶錠）、口腔内崩壊錠などが含まれる。本発明において、エスゾピクロン含有錠中のエスゾピクロンの含有量は、例えば、１錠あたり１ｍｇ、２ｍｇまたは３ｍｇである。エスゾピクロンの含有量は錠剤の全重量に対して０．５～５重量％であることが好ましく、１～３重量％であることが更に好ましい。

【0029】

本発明において、平均粒子径とは、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。

【0030】

本発明において、苛酷条件下とは、６０℃、成り行き湿度での保存条件下を意味する。

【0031】

本発明に係る結晶セルロースの平均粒子径は２００μｍ以下であり、好ましくは５０～１５０μｍであり、より好ましくは７０～１１０μｍである。結晶セルロースの含有量は錠剤の全重量に対して４０～８５重量％であることが好ましく、４５～８０重量％であることが更に好ましい。

【0032】

本発明に係る無水リン酸水素カルシウムの平均粒子径は３００μｍ以下であり、好ましくは、１００～２５０μｍであり、より好ましくは１２０～１８０μｍである。無水リン酸水素カルシウムの含有量は錠剤の全重量に対して１０～５５重量％であることが好ましく、１５～５０重量％であることが更に好ましい。

【0033】

本発明に係るエスゾピクロン含有錠は、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウム以外にも、軽質無水ケイ酸以外の種々の添加剤を含有しても良い。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤およびコーティング剤などが挙げられる。

【0034】

（賦形剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウム以外の成分を賦形剤として添加することも可能であり、例えば、マンニトール、エリスリトール、ソルビトールおよびキシリトールなどの糖アルコール、トレハロース、ショ糖、炭酸カルシウムなどを単体または適宜組み合わせて使用することができる。但し、軽質無水ケイ酸は使用しない。

【0035】

（崩壊剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、崩壊剤は特に限定されず、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を単体または適宜組み合わせて使用することができる。但し、軽質無水ケイ酸は使用しない。本発明においてはクロスカルメロースナトリウムが特に好ましい。

【0036】

（結合剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴールおよび上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。

【0037】

（滑沢剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有錠において、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単体または適宜組み合わせて使用することができる。本発明においてはステアリン酸マグネシウムが好ましい。

【0038】

（コーティング剤）
本発明に係るエスゾピクロン含有製剤は、コーティング剤を含有してもよく、医薬用途で使用可能なコーティング剤であればよい。例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。但し、軽質無水ケイ酸は使用しない。また、遮光剤や着色剤等の成分を添加しても良い。

【0039】

以上説明したように、本発明に係るエスゾピクロン含有錠は、エスゾピクロン、結晶セルロースおよび無水リン酸水素カルシウムを含有し、軽質無水ケイ酸を含まないことにより、錠剤中のエスゾピクロンの含量均一性および不純物の生成が少ない安定性に優れる錠剤が得られる。特に、平均粒子径が８０～１００μｍの結晶セルロース、平均粒子径が１３０～１７０μｍの無水リン酸水素カルシウムおよび任意の添加剤を混合するという簡単な方法で製剤均一性および流動性の良好な打錠用粒子が得られ、この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形することにより、錠剤中のエスゾピクロンの含量均一性および不純物の生成が少ない安定性に優れる錠剤が得られる。

【0040】

次に実施例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限られるものではない。

【実施例】

【0041】

［実施例１］
エスゾピクロン３ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム５１ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース２３４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム９ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００および酸化チタンからなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。

【0042】

［実施例２］
エスゾピクロン６ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム４８ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース２３４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム９ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄からなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。

【0043】

［実施例３］
エスゾピクロン９ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム４５ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース２３４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム９ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび三二酸化鉄からなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。

【0044】

［実施例４］
エスゾピクロン９ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム１５０ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース１３５ｇおよびクロスカルメロースナトリウム３ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００、酸化チタンおよび三二酸化鉄からなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。

【0045】

［比較例１］
エスゾピクロン３．０ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム２４３．９ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース４５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム４．５ｇおよび軽質無水ケイ酸０．６ｇからなる混合物を１．２ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム３．０ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００および酸化チタンからなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。

【0046】

［比較例２］
エスゾピクロン４．０ｇ、平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウム６７．２ｇ、平均粒子径が９０μｍの結晶セルロース３１２．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２．０ｇおよび軽質無水ケイ酸０．８ｇからなる混合物を０．６ｍｍのスクリーンを装着した解砕機で解砕した後、混合し、更にステアリン酸マグネシウム４．０ｇを加えて混合し、打錠用粒子とした。この打錠用粒子を打錠機で圧縮成形し、質量１００ｍｇ、直径６．５ｍｍの錠剤を製した。この錠剤にヒプロメロース、マクロゴール６０００および酸化チタンからなる成分を被覆し、１錠１０４．５ｍｇのフィルムコーティング錠とした。

【0047】

実験例
実施例１、実施例２、実施例３および実施例４と比較例１および比較例２のフィルムコーティング錠について、打錠性、製剤均一性および安定性を比較した。製剤均一性は、各試料１０錠をとり、個々の錠剤中のエスゾピクロンの含有量を液体クロマトグラム法により測定し、第１７改正日本薬局方製剤総則の製剤均一性試験に基づいて、判定値と標準偏差を求めた。また、安定性に関しては、各錠剤をガラス瓶に入れて密栓し、６０℃、成り行き湿度（苛酷条件下）に保存した。保存後の錠剤中の不純物の含量を、液体クロマトグラフ法により測定し、生成した不純物の総量を求めた。結果を表１に示す。

【0048】

【表1】

【0049】

素錠成分中に平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウムと平均粒子径が９０μｍの結晶セルロースを各々５０重量％以下および４５重量％以上を含み、かつ軽質無水ケイ酸を含まない実施例１、実施例２、実施例３および実施例４は、打錠性、製剤均一性が良好であって、苛酷条件下での保存１箇月後においても、不純物の生成が抑制され、安定性が良好であった。一方、素錠成分中に平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウムと平均粒子径が９０μｍの結晶セルロースを各々約８０重量％および約１５重量％含み、かつ軽質無水ケイ酸を含む比較例１は、打錠性、製剤均一性および安定性が、良好ではなかった。さらに、素錠成分中に平均粒子径が１５０μｍの無水リン酸水素カルシウムと平均粒子径が９０μｍの結晶セルロースを各々約１７重量％および７８重量％含み、かつ軽質無水ケイ酸を含む比較例２は、実施例１に比べて製剤均一性は、更に改善されていたが、安定性は低下していた。

【産業上の利用可能性】

【0050】

本発明により、有効成分の含量均一性および保存安定性に優れる品質の良好なエスゾピクロン含有錠が提供される。また、本発明によれば、特殊な生産設備を設けることなく、一般的な製造設備にて安価に製造することが可能なエスゾピクロン含有錠が提供される。