特許 7573112 血液学のために試薬を監視および調整する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-16

(45)【発行日】2024-10-24

(54)【発明の名称】血液学のために試薬を監視および調整する方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/48 20060101AFI20241017BHJP

   G01N 33/49 20060101ALI20241017BHJP

【ＦＩ】

G01N33/48 B

G01N33/49 A

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2023538706

(86)(22)【出願日】2021-12-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-10

(86)【国際出願番号】 EP2021087410

(87)【国際公開番号】W WO2022136604

(87)【国際公開日】2022-06-30

【審査請求日】2023-08-21

(31)【優先権主張番号】20216585.8

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】500554782

【氏名又は名称】ラジオメーター・メディカル・アー・ペー・エス

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100173565

【弁理士】

【氏名又は名称】末松 亮太

(74)【代理人】

【識別番号】100195408

【弁理士】

【氏名又は名称】武藤 陽子

(72)【発明者】

【氏名】ハンスン，トマス・スティーン

(72)【発明者】

【氏名】ハンスン，ハイネ

(72)【発明者】

【氏名】ブルクハルト，メラニア・アンドレア

(72)【発明者】

【氏名】アナスン，ヴィリ・リネゴー

【審査官】北条 弥作子

(56)【参考文献】

【文献】特開昭５２－０２４５８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００２－１８１８０９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０５７８６２２４（ＵＳ，Ａ）

【文献】特表平１１－５０８６８３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８～３３／９８

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

血液サンプルを分析する方法であって、
初期混合物の提供のために、初期体積の第１の試薬と血液サンプルを組み合わせるステップであって、前記第１の試薬は、前記血液サンプルの成分を溶解するように構成される、ステップと、
前記初期混合物を監視するステップであり、前記初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップを含む、監視するステップと、
前記第１の血液パラメータに基づいて第１の組合せ方式を判定するステップと、
第１の混合物の提供のために、前記第１の組合せ方式に従って、第１の体積の前記第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を前記初期混合物に追加するステップと、
前記第１の混合物の血液学分析を行うステップと
を含み、
前記第１の血液成分の前記第１の血液パラメータは、前記初期混合物の混濁度を含む
方法。

【請求項2】

前記第１の組合せ方式を示す第１の試薬インジケータを出力するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記初期混合物の前記第１の血液成分の前記第１の血液パラメータを取得する前記ステップが、前記初期混合物の画像データおよび／またはセンサデータを取得することと、前記画像データおよび／または前記センサデータに基づいて、前記第１の血液パラメータを判定することとを含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記初期混合物を監視する前記ステップが、画像捕捉、および／または光回折断層撮影法、および／または混濁度センサ、および／または液体センサ、および／または多孔質鏡、および／または分光光度計、および／または電子／インピーダンス測定ユニットを介して監視することを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

組み合わせる前記ステップが、前記初期混合物の提供のために、前記初期体積の前記第１の試薬と前記血液サンプルを混合することを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記第１の血液パラメータが、前記初期混合物内の赤血球含量、および／または前記初期混合物内の白血球含量、および／または前記初期混合物内の血小板含量、および／または前記初期混合物内の脂質含量を示す、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記第１の試薬の前記初期体積が、前記初期混合物内の前記血液サンプルの体積の０．５～２０倍の範囲内である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記第１の試薬が、染色試薬および溶解試薬である、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記第２の試薬が、染色試薬および／または溶解試薬である、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記第１の組合せ方式が、完全な赤血球の溶解、ならびに強い白血球および／または血小板の染色を実現するように構成される、請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記第１の混合物の品質パラメータを取得するステップと、
前記品質パラメータが品質基準を満足させるかどうかを判定するステップと、
前記品質基準が満足されたという判定に従って、前記第１の混合物の全血球計算（ＣＢＣ）分析を実行するステップと、
前記品質基準が満足されていないという判定に従って、第２の組合せ方式を判定し、第２の混合物の提供のために、前記第２の組合せ方式に従って、第２の体積の前記第１の試薬および／または第２の体積の前記第２の試薬を前記第１の混合物に追加するステップと
をさらに含む、請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記品質パラメータが、赤血球の溶解の程度を示し、前記品質基準が、前記品質パラメータが第１の溶解閾値より大きい場合に満足される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記品質パラメータが、白血球の溶解および／または血小板の溶解の程度を示し、前記品質基準が、前記品質パラメータが第２の溶解閾値より大きい場合に満足される、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

非一時的コンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、前記非一時的コンピュータ可読媒体上にコンピュータプログラムを有し、前記コンピュータプログラムがプログラム命令を含み、前記コンピュータプログラムが、データ処理ユニット内へロード可能であり、前記コンピュータプログラムが前記データ処理ユニットによって実行されるとき、請求項１から１３のいずれか１項に記載のステップを実行するように構成される、コンピュータプログラム製品。

【請求項15】

治療の現場での血液学のために試薬を連続的に監視および調整するためのシステムであって、
コントローラと、
試薬を収容するためのリザーバと、
血液サンプルを収容するための細胞測定構成要素とを備え、
請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法を実行するように構成されたシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、一般に、患者の治療などのための血液学分析を改善することに関する。

【背景技術】

【0002】

血液学は、治療、診断、分析などの方法を含む血液およびその成分に関係する疾病を扱う医学の分野である。血液学には、血液および／または血液の成分に関して実行することができる複数の異なる評価が含まれる。これらの評価の１つまたは複数では、実際の評価の前に血液サンプルの調製を必要とすることがある。

【0003】

典型的な血液学分析は、研究室環境で実行され、血液サンプルを研究室へ輸送する必要がある。したがって、血液サンプルを受け取ってから分析を提供するまでの間には大幅な時間遅延が存在し、必要な患者の治療に遅れを生じる可能性がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

したがって、患者の血液の成分を迅速に評価および分析するために、正確かつ迅速な血液学分析が必要とされている。特に、正確かつ迅速な治療の現場での血液学分析が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本明細書では、血液学のために血液サンプルを試薬で調製する方法が開示され、この方法は、初期混合物の提供のために、初期体積の第１の試薬と血液サンプルを組み合わせるステップと、初期混合物を監視するステップであり、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップを含む、監視するステップと、第１の血液パラメータに基づいて第１の組合せ方式を判定するステップと、第１の混合物の提供のために、第１の組合せ方式に従って、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加するステップとを含む。

【0006】

また本明細書では、血液学のために血液サンプルを試薬で調製する方法が開示され、この方法は、初期混合物の提供のために、たとえば初期組合せ方式に従って、初期体積の第１の試薬と血液サンプルを組み合わせる、または初期体積の第１の試薬で血液サンプルを調製するステップと、初期混合物を監視するステップであり、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップを含む、監視するステップと、第１の血液パラメータに基づいて第１の組合せ方式を判定するステップと、第１の混合物の提供のために、第１の組合せ方式に従って初期混合物を調製するステップとを含む。第１の混合物の提供のために、第１の組合せ方式に従って初期混合物を調製するステップは、任意選択で、第１の体積の第１の試薬を追加すること、第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加すること、初期混合物を混合すること、および第１の混合物の提供のために、第１の組合せ方式に従って初期混合物を培養することのうちの１つまたは複数を含む。初期組合せ方式に従って血液サンプルを調製するステップは、任意選択で、初期体積の第１の試薬を追加すること、初期体積の第２の試薬を血液サンプルに追加すること、血液サンプルおよび試薬を混合すること、ならびに初期混合物の提供のために、初期組合せ方式に従って血液サンプルおよび試薬を培養することのうちの１つまたは複数を含む。

【0007】

さらに本明細書では、治療の現場での血液学のために試薬を監視および調整するためのシステムが開示され、このシステムは、コントローラと、試薬を収容するためのリザーバと、血液サンプルを収容するための細胞測定構成要素とを備え、システムは、本明細書に記載する方法を実行するように構成される。

【0008】

特定の血液学的パラメータを判定するための完全分析の前に血液サンプルを適切に調製するために、試薬レベルを監視および調整することが可能であることは、本開示の重要な利点である。これにより、血液サンプルの調製を改善することができ、調製プロセス中に微調整を加えることを可能にすることができる。追加として、本開示は、血液サンプルが不適切に調製されたことで、結果が大幅に遅延し、したがって患者の治療が大幅に遅延するという試験の失敗を回避することができる。したがって、血液サンプルに基づいて、正確な最終血液学的結果を提供することは、重要な利点である。さらに、血液を研究室環境へ輸送する必要なく、治療の現場での血液学的結果を提供することは、重要な利点である。さらに、消耗品の交換を低減させることが可能であることは、本開示の重要な利点である。

【0009】

本開示は、特に血液サンプルへの試薬の適切な投与の監視および調整の使用によって、血液学的分析のための血液サンプルの改善された調製を可能にする。これにより、正確な全血球計算を提供することなどによって、分析の最終結果をさらに改善することができる。さらに、調製および最終的な分析をすべて、緊急治療室などの治療の現場での設備で行うことができることが有利である。追加として、本開示では、試薬に対する血液の混合比を、約１：１００００～１：５００００の従来の比と比べて低くすることが可能である。したがって、本開示は、消耗品交換の必要を低減させることができ、より小さい設置面積を実現する。

【0010】

本開示の上記および他の特徴および利点は、添付の図面を参照する本開示の例示的な実施形態の以下の詳細な説明によって、当業者には容易に明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本明細書に開示する方法を示す図である。

【図2】本明細書に開示するプロセスを示す図である。

【図3A】本明細書に開示する方法を利用するシステムの概略図である。

【図3B】本明細書に開示する方法を利用するシステムの概略図である。

【図4】本明細書に開示する方法を利用するシステムの概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

様々な例示的な実施形態および詳細について、関連する図を参照して以下に説明する。これらの図は、原寸に比例して描かれていないことがあり、これらの図全体にわたって、類似の構造または機能の要素は同じ参照番号によって表されることに留意されたい。これらの図は、実施形態の説明を容易にすることだけを意図したことにも留意されたい。これらの図は、本発明の網羅的な説明、または本発明の範囲に関する限定であることを意図したものではない。追加として、示されている実施形態は、示されている態様または利点のすべてを有する必要はない。特定の実施形態に関連して記載する態様または利点は、必ずしもその実施形態に限定されるものではなく、そのように示されていない場合でも、またはそのように明示的に記載されていない場合でも、任意の他の実施形態で実施することができる。

【0013】

血液サンプルのために試薬を監視および調整する方法が開示される。この方法は、血液学、たとえば血液分析、血液成分分析、血液学分析、血液学的分析、血液学的評価のために血液サンプルを調製するために使用することができる。特に、この方法は、たとえば３分類もしくは５分類の白血球差分または白血球数を含む、白血球差分（ＷＢＣ ＤＩＦＦ）または白血球数のために血液サンプルを調製するために使用することができる。特に、この方法は、たとえば３分類または５分類のＷＢＣ ＤＩＦＦを含む、全血球計算（ＣＢＣ）のために血液サンプルを調製するために使用することができる。本明細書に論じるように、ＣＢＣはＷＢＣ ＤＩＦＦを含むことができ、またはこれらの用語は区別なく使用することができる。ＣＢＣ分析の他の構成要素も同様に、血小板の測定、たとえば計数などのために使用することができる。血液サンプルは、患者からのものとすることができる。血液サンプルは、人間または動物からのものとすることができる。

【0014】

１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルは、血液学分析の前に調製される。たとえば、血液サンプルに試薬を追加することができ、かつ／または試薬に血液サンプルを追加することができる。以下に論じるように、これは一度だけ行うことができる。別法として、これを複数回行うこともできる。試薬は、血液サンプルの成分を溶解および／または染色することができる。さらに、血液サンプルならびに／または血液サンプルおよび試薬の任意の混合物に対して、混合を実行することができる。また、血液サンプルならびに／または血液サンプルおよび試薬の任意の混合物に対して、培養を実行することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルのｐＨを調整することができる。他の調製も同様に実行することができ、本開示はそのように限定されるべきではない。特定の調製について、以下でより詳細に例として論じる。

【0015】

典型的には、調製は、特定の特性（たとえば、脂質／血球／血小板の濃度、ｐＨ）を有する「標準」（たとえば、通常）の血液サンプル向けに設計される。しかしほとんどの場合、血液サンプルは、１つまたは複数の理由で、たとえば遺伝的または環境的な条件のため、「標準」の特性の範囲内に収まらない。たとえば、血液サンプルは、他のパラメータの中でも、「標準」の範囲より高いまたはより低い赤血球数、「標準」の範囲より高いまたはより低いコレステロールまたは他の脂質含量を有することがある。

【0016】

それに応じて、試薬レベルを監視および調整することなどによって、非標準血液サンプルを適切に調製して正確な血液学評価を実現する（たとえば、組合せ方式を変更する）ために、血液学の前に血液サンプルの調製を調整することができることが有利である。改善された血液学分析を実現するために、血液サンプルに追加される試薬の量を必要な場合は複数回にわたって調整することが可能であることが、特に有利になりうる。

【0017】

特に、非標準血液サンプルを適切に調製して正確な血液学評価を実現する（たとえば、組合せ方式を変更する）ために、血液学の前に血液サンプルの混合物を試薬で調整することができることが有利である。本明細書では、試薬と血液サンプルを組み合わせた物を、混合物、たとえば溶液、組合せと呼ぶ。混合物は、血液サンプルおよび試薬が混合物を流れる前に形成することができる。

【0018】

追加として、初期混合物の第１の血液パラメータに基づいて第１の組合せ方式を判定することによって、第１および／または第２の試薬の追加によって初期体積における試薬の不足を補償することができるため、第１の試薬の初期体積を最小にすることを可能にすることができる。それに応じて、初期混合物を調製するために余分の試薬が必要とされなくなり、使用される試薬の体積を最小にすることができる。これにより、試薬の体積当たりの血液学評価の数を増大させることを可能にすることができ、逆も同様である。

【0019】

非標準血液サンプルに標準の調製が使用された場合、正確な血液学評価が実現されない可能性がある。プロセスの早い段階で混合物を適切に調製することによって、廃棄されるサンプルの数を低減させることができるとともに、処置中に必要とされる調製を低減させることができる。さらに、誤ったサンプルの配合もまた、複製のための測定を失敗させる可能性がある。

【0020】

たとえば、血液学は、血液サンプルの１つまたは複数のパラメータを分析することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルを調製する方法を全血球計算（ＣＢＣ）分析に使用することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルを調製する方法を基礎代謝パネル（ＢＭＰ）分析に使用することができる。

【0021】

開示する方法は、たとえば患者の治療の時間および場所において、治療の現場での血液学試験に使用することができることが有利である。したがって、この方法は、病室または緊急治療室などにおいて、迅速かつ容易に実行することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、患者から同じ室内のシステムへ血液サンプルを直接採取することができる。たとえば、この方法は、診療室および／または検査室および／または病室および／または外科室および／または手術室内で実行することができる。したがって、患者から血液サンプルを採取し、血液サンプルを輸送することなく同じ場所で検査することができる。これにより、輸送時の取り違えまたは血液サンプルの損傷を回避することができることが有利である。さらに、これらの方法は、著しく迅速な血液学的分析および結果を提供することができ、それによって改善された患者の治療をもたらすことができる。したがって、血液サンプルを研究室へ運ぶ必要はなく、調製および分析を患者のいる部屋などの単一の部屋で実行することができる。

【0022】

別法または追加として、開示する方法は、研究室での血液学試験など、治療の現場での血液学試験の範囲外で使用することもできる。したがって、血液サンプルを患者から離れた場所へ送ることもできる。

【0023】

概して、本開示の１つまたは複数の例示的な方法は、血液学的試験、たとえば分析、評価のために、血液サンプルを適切に調製し、たとえば処理、修正、前処理するように構成することができる。具体的には、これらの方法は、血液サンプルを試薬で調製するように構成することができる。血液サンプルは、患者から直接採取することができる。血液サンプルは、貯蔵場所からのものとすることもできる。血液サンプルは、吸引血液サンプルとすることができる。本明細書に論じる血液サンプルは、吸引血液サンプルであるものと理解することができる。

【0024】

血液サンプルおよび試薬の混合物などにおける、血液サンプルの解明された血液パラメータに基づいて、異なる組合せ方式を使用することができる。血液パラメータは、血液および試薬を組み合わせた混合物から得ることができることが理解されよう。血液パラメータは、血液サンプルを示すことができる。血液パラメータは、混合物を示すことができる。血液パラメータは、混合物の血液成分を示すことができる。血液パラメータは、血液サンプルの血液成分を示すことができる。

【0025】

本明細書全体にわたって論じるように、組合せ方式は、混合方式および／または調製方式および／または配合方式および／または構成方式とすることができる。これらの用語は、区別なく使用することができる。組合せ方式は、２つの成分、たとえば２つの液体成分、たとえば血液サンプルならびに第１の試薬および／または第２の試薬の混合および／または組合せおよび／または培養のために使用することができる。組合せ方式は、血液学的分析、たとえばＣＢＣ分析のために血液サンプルを部分的および／または完全に調製するために使用することができる。したがって、組合せ方式は、混合および／または組合せおよび／または培養を介して、血液サンプルの調製を画定することができる。

【0026】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルの赤血球数に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルのコレステロール含量／値に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルの白血球数に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルの脂質含量／値に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルの血小板数に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、血液サンプルのｐＨに基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルのたとえば１つまたは複数の周波数におけるインピーダンスなどの電気特性、たとえば抵抗および／または静電容量／インダクタンス、および／または伝導率に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルのたとえば１つまたは複数の波長における光学特性、たとえば混濁度、吸収度、および／または透過率に基づいて変動することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、脂質および／または脂質含量を示すことができる初期混合物／第１の混合物／血液サンプルの血漿相の屈折率または屈折率の変化に基づいて変動することができる。

【0027】

１つまたは複数の例示的な方法では、血液学的分析は、全血球計算とすることができる。当然ながら、血液サンプルに関して他の分析を実行することもでき、これは一例にすぎない。１つまたは複数の例示的な方法では、全血球計算は、画像捕捉デバイス、たとえばイメージキャプチャ、画像捕捉ソフトウェアを介して実行することができる。それに応じて、赤血球を溶解、たとえば除去、破壊、排除することができることが有利である。さらに、白血球および／または血小板を染色し、たとえば染料で着色し、光学的に可視化することができることが有利である。したがって、全血球計算の血液学的分析から、白血球および／または血小板を計数することができる。それに応じて、１つまたは複数の例示的な方法は、血液サンプルのパラメータ、たとえば第１の血液パラメータに基づいて、血液サンプルを染色および／または溶解することによって、血液サンプルを調製することができる。調製は、初期混合物／第１の混合物／血液サンプルの第１の血液パラメータを含むパラメータに基づいて、異なる組合せ方式を介して調整することができる。

【0028】

たとえば、「標準」の赤血球量に比べて、血液サンプルの赤血球量が減少または増大している場合、初期混合物および／もしくは第１の混合物などの混合物により多くの溶解試薬を追加し、またはより強い溶解試薬を追加して、赤血球を除去することができることが有利である。赤血球の濃度が低い場合、試薬を希釈して溶解活動を低減させることができ、赤血球の濃度が高い場合、溶解させる試薬を増やすおよび／または減らすことが必要になる可能性がある。これは、あらゆる血液学的分析が実行される前に判定することができ、プロセスを大幅に加速させ、欠陥のある血液サンプル／試験結果をなくすことができる。あらゆる血液学的分析の前に混合物を適切に調製することによって、より迅速かつより正確な分析を実行することができる。

【0029】

１つまたは複数の例示的な方法では、「標準」の赤血球量に比べて、血液サンプルの赤血球量が増大または減少している場合、赤血球を完全に除去するように、第１の組合せおよび／または第２の組合せ方式などの組合せ方式に従って混合および／または培養を実行することができることが有利である。これは、あらゆる血液学的分析が実行される前に判定することができ、プロセスを大幅に加速させ、欠陥のある血液サンプルをなくすことができる。あらゆる血液学的分析の前に混合物を適切に調製することによって、より迅速かつより正確な分析を実行することができる。

【0030】

別の例として、「標準」の脂質および／またはコレステロール量に比べて、血液サンプルの脂質および／またはコレステロール量が増大している場合、初期混合物により多くの溶解試薬を追加して、赤血球を除去することができることが有利である。これは、あらゆる血液学的分析が実行される前に判定することができ、プロセスを大幅に加速させ、欠陥のある血液サンプルをなくすことができる。あらゆる血液学的分析の前に血液サンプルを適切に調製することによって、より迅速かつより正確な分析を実行することができる。

【0031】

１つまたは複数の例示的な方法では、「標準」の脂質および／またはコレステロール量に比べて、血液サンプルの脂質および／またはコレステロール量が増大している場合、赤血球を完全に除去するように、第１の組合せおよび／または第２の組合せ方式などの組合せ方式に従って混合および／または培養を実行することができることが有利である。これは、あらゆる血液学的分析が実行される前に判定することができ、プロセスを大幅に加速させ、欠陥のある血液サンプルをなくすことができる。あらゆる血液学的分析の前に混合物を適切に調製することによって、より迅速かつより正確な分析を実行することができる。

【0032】

調製は、デバイス、たとえば血液学的分析デバイスとは別個のモジュール、機械、ハウジング、システム、モジュール、分析器、たとえばモジュール、機械、ハウジング、システム、モジュール、分析器で行うことができる。たとえば、調製デバイスは、血液学的分析デバイスとは物理的に別個とすることができる（たとえば、物理的に分離される、物理的に接続されない、近くに位置する）。別法として、調製は、デバイス、たとえば血液学的分析デバイスと組み合わせたモジュール、機械、ハウジング、システム、モジュール、分析器、たとえばモジュール、機械、ハウジング、システム、モジュール、分析器で行うことができる。

【0033】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、血液分析器または血液学的分析デバイスによって実行される。したがって、血液サンプルがデバイスに挿入された後、調製、組合せ、監視、および血液学的分析はすべて、使用者が血液サンプルに再び触れることなく行うことができる。別法として、使用者が、調製された混合物を血液学的分析デバイスへ運ぶこともできる。この事例では、調製デバイスは、血液学的分析デバイスとは別個のものとすることができ、たとえば流体連通していなくてもよい。

【0034】

１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプル、たとえば血液を受け取ることができ、たとえば取得、提供することができる。血液サンプルは、患者からのものとすることができる。たとえば、血液サンプルは、患者から抜き取ることができる。別法として、血液サンプルは、血液学分析の前に患者からすでに抜き取られたものとすることができる。患者をデバイスに直接接続することもできる。

【0035】

吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＬとすることができる。吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＬ超とすることができる。吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＬ未満とすることができる。

【0036】

吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０μＬとすることができる。吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０μＬ超とすることができる。吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０μＬ未満とすることができる。吸引血液サンプルなどの血液サンプルは、１０μＬ～１２０μＬとすることができる。

【0037】

１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルは、抗凝血剤、たとえば血液希釈剤と混合、たとえば組み合わせることができ、それによって前処理することができ。抗凝血剤は、それだけに限定されるものではないが、ＥＤＴＡ、クマリン、ヘパリン、合成五糖類、クエン酸、イロプロスト、ＭｇＳＯ_４管、ならびにこれらの誘導体／代替物および組合せを含むことができる。抗凝血剤は、あらゆる血液学的試験の前に血液サンプルに追加することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、抗凝血剤は、患者からの血液サンプルを受け取る容器に入れることができる。代替の方法では、血液サンプルは抗凝血剤と混合されない。抗凝血剤を含むことは、調製の一部とすることができる。抗凝血剤は、血液サンプル自体の一部とすることができる。

【0038】

抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＬとすることができる。抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＬ超とすることができる。抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ｍＬ未満とすることができる。

【0039】

抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０μＬとすることができる。抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０μＬ超とすることができる。抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、または７０μＬ未満とすることができる。抗凝血剤を含む吸引血液サンプルなどの抗凝血剤を含む血液サンプルは、１０μＬ～１２０μＬとすることができる。

【0040】

１つまたは複数の例示的な方法では、生理食塩水を血液サンプルに追加することができる。これにより、サンプルを希釈することができる。以下に詳述する方法のうちの１つまたは複数に対して、希釈を考慮することができる。代替実施形態では、生理食塩水は血液サンプルに追加されない。したがって、血液サンプルを生理食塩水で希釈しなくてもよい。

【0041】

血液サンプルは、容器内に受け取ることができる。容器は、管とすることができる。容器は、毛細管とすることができる。容器は、シリンダとすることができる。容器は、真空管とすることができる。容器は、キュベットとすることができる。容器は、シリンジとすることができる。容器は、血液サンプルに関する血液学的分析を提供するためのシステム、たとえばハウジング、システム、機械、テスタ、複数の構成要素からなるシステム内の入口、たとえば入口モジュール、開口、アパーチャ、間隙、スロット、受取り部に嵌るようにサイズ設定および構成することができる。容器は、血液サンプルと入口との間の流体連通を提供することができる。容器は、多目的の容器とすることができる。入口は、ハウジングまたは他のシステム内にあってもよい。

【0042】

したがって、血液サンプルは、１つまたは複数の例示的な方法を実行するために、デバイスおよび／またはシステムによって受け取ることができる。血液サンプルは、受け取られた後、１つまたは複数の流路をたどることができる。これらの流路は、たとえば管、パイプ、毛細管、導管、ホース、ダクトなどとすることができる。本明細書に論じる方法ステップはすべて、この流路上で行うことができる。

【0043】

１つまたは複数の例示的な方法では、流路は、廃棄モジュールで終了することができる。血液サンプルは、廃棄モジュール内で処分することができる。

【0044】

システムによって受け取られた後、この方法は、血液学のために血液サンプルを試薬で調製する方法とすることができる。

【0045】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、血液サンプルを試薬と組み合わせるステップを含むことができる。たとえば、血液サンプルを初期体積の第１の試薬と組み合わせることができる。この組合せにより、初期混合物の提供を実現することができる。したがって、初期混合物は、血液サンプルと初期体積の第１の試薬との組合せとすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、この組合せは、血液サンプルを初期体積の第１の試薬と混合することを含むことができる。これは、初期混合物の提供のために行うことができる。この混合は、以下で詳細に論じるように実行することができる。液体センサが、初期体積の第１の試薬を血液サンプルと組み合わせることができるときを示すことができる。

【0046】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の試薬の初期体積は、初期混合物内の血液サンプルの体積の０．５～２０倍の範囲内とすることができる。初期体積は、初期混合物内の血液サンプルの体積の０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍とすることができる。初期体積は、初期混合物内の血液サンプルの体積の０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍未満とすることができる。初期体積は、初期混合物内の血液サンプルの体積の０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍超とすることができる。

【0047】

１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルと試薬の比は、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５とすることができる。それに応じて、２０μＬの血液サンプルには、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００μＬの試薬を追加することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルと試薬の比は、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５超とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、血液サンプルと試薬の比は、１：１、１：２、１：３、１：４、または１：５未満とすることができる。特に、血液サンプルと試薬の比は、典型的には研究室環境で必要とされる場合、１：１００００、１：２００、１：１００、および１：５０を大幅に下回ることができる。

【0048】

第１の試薬の初期体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬとすることができる。第１の試薬の初期体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬ超とすることができる。第１の試薬の初期体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬ未満とすることができる。

【0049】

血液サンプルおよび初期体積の第１の試薬を組み合わせて初期混合物を形成した後、初期混合物は、初期組合せ方式を介して進むことができる。組合せ方式について、以下で詳細に論じる。初期組合せ方式は、同じく以下で論じるように、混合設定および／または培養設定を含むことができる。したがって、初期混合物を混合および／または培養することができる。初期組合せ方式は、体積設定を含まなくてもよい。別法として、初期組合せ方式は、上記で論じた第１の試薬の初期体積を示す体積設定を含むこともできる。

【0050】

初期組合せ方式は、本明細書に論じる第１の血液パラメータなどのいかなる血液サンプルパラメータにも基づかなくてよい。したがって、初期組合せ方式は、「標準」の混合設定および／または「標準」の培養設定を含むことができる。別法として、初期組合せ方式は、受け取られた以前の血液パラメータに基づくこともできる。したがって、本明細書に論じる第１の血液パラメータの前に、以前の血液パラメータを取得することができる。以前の血液パラメータは、血液サンプルを第１の体積の第１の試薬と組み合わせる前に取得したものとすることができる。別法として、初期組合せ方式は、使用者によって提供される標準的な設定に基づくこともできる。

【0051】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、初期溶液としても示される初期混合物を監視するステップを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、初期組合せ方式が実行された後に行うことができる。初期混合物を監視するステップは、初期組合せ方式が実行される前に行うこともできる。１つまたは複数の例示的な方法では、監視するステップは、第１の血液パラメータを取得するステップを含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物を監視するステップは、初期溶液の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップを含むことができる。監視するステップは、連続的に実行することができる。監視するステップは、周期的に実行することもできる。監視するステップは、初期混合物が通過する流路などに沿って、この方法に沿って特有の時点で実行することができる。

【0052】

１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物を監視するステップは、画像捕捉、および／または光回折断層撮影法、および／または混濁度センサ、および／または修正された液体センサ、および／または多孔質鏡、および／または分光光度計、および／または電子／インピーダンス測定ユニットを介して監視することを含むことができる。

【0053】

それに応じて、監視するステップは、１つまたは複数のセンサおよび／またはデバイスを介して実行することができる。監視するステップは、複数のセンサおよび／またはデバイスを介して実行することができる。監視を介して、初期混合物および／または血液サンプルに関する特定のパラメータ、たとえばデータを取得することができる。

【0054】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、監視するステップ中に行うことができる。たとえば、初期混合物を監視するステップは、第１の血液パラメータを取得するステップを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、画像捕捉を介して監視することを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、光回折断層撮影法を介して監視することを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、混濁度センサを介して監視することを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、修正された液体センサを介して監視することを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、多孔質鏡を介して監視することを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、スペクトルグラフを介して監視することを含むことができる。初期混合物を監視するステップは、電子／インピーダンス測定ユニットを介して監視することを含むことができる。

【0055】

１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物から第１の血液パラメータを取得することができる。具体的には、初期混合物の第１の血液成分から第１の血液パラメータを取得することができる。したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、初期混合物全体からではなく、第１の血液成分からのものとすることができる。たとえばこれは、混合物の体積を含まなくてもよい。ただし代替実施形態では、これは混合物の体積を含むことができる。

【0056】

第１の血液パラメータは、第１の血液成分の任意の数のパラメータとすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、赤血球含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、血漿含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、脂質含量とすることができる。たとえば、脂質含量は、ＨＩＬインデックスなどのサンプル品質インデックスからのものとすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、白血球含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、血液ガス含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、血小板含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、蛋白含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、コレステロール含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、総コレステロール含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、ＬＤＬ含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、ＨＤＬ含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、ＬＤＬとＨＤＬとの間の比とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、トリグリセリド含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、ヘマトクリット含量とするとすることができる。第１の血液パラメータは、本明細書に論じるパラメータのうちの２つ以上、たとえば２つ以上の組合せであってもよい。他の第１の血液パラメータも同様に使用することができ、特定の血液パラメータは非限定的である。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、血液サンプルの吸引中に取得することができる。第１の血液パラメータは、血液サンプルの吸引後に取得することができる。

【0057】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、第１の血液成分の特定の含量を示す赤血球含量とすることができる。たとえば、赤血球含量は、混合物の血漿含量を示すことができる。赤血球含量は、血液サンプルの脂質含量を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、グルコース含量とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、電解液含量とすることができる。赤血球含量は、血液サンプルの脂質含量および血漿含量の両方を示すことができる。

【0058】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、初期混合物／血液サンプル内の赤血球含量を示す。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、初期混合物／血液サンプル内の白血球含量を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、初期混合物／血液サンプル内の血小板含量を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、初期混合物／血液サンプル内の脂質含量を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、初期混合物内の赤血球含量、および／または初期混合物内の白血球含量、および／または初期混合物内の血小板含量、および／または初期混合物内の脂質含量を示す。

【0059】

取得するステップは、複数の異なる方法を介して実行することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップは、混合物の画像データを取得することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップは、混合物のセンサデータを取得することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップは、混合物の画像データおよび／またはセンサデータを取得することを含む。

【0060】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、直接的に取得することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、間接的に取得することができる。たとえば、細胞を溶解および染色する能力に影響しうるオスモル濃度の電解液および類似の検体の和を測定することができる。

【0061】

第１の血液パラメータは、画像データから判定することができる。第１の血液パラメータは、センサデータから判定することができる。第１の血液パラメータは、画像データおよび／またはセンサデータから判定することができる。

【0062】

画像データを介して監視することは、写真、たとえば画像を撮影することを介して実行することができる。たとえば、１つまたは複数のカメラから画像を撮影することができる。別法として、他の撮像システム、たとえば画像捕捉システム、画像捕捉器により、画像データを取得することを実行することができる。画像捕捉システムは、混合物の流路に付随することができる。画像捕捉システムは、第１の血液パラメータを示すデータを出力することができる。

【0063】

センサデータを取得することは、１つまたは複数のセンサ、たとえば検出器、電子機器を介して実行することができる。センサは、血液サンプルがシステムを通過している間にセンサデータを取得するために、流路に沿って設けることができる。センサは、第１の血液パラメータを示すデータを出力することができる。

【0064】

１つまたは複数の例示的な方法では、センサは、吸収度センサおよび／または透過率センサおよび／または屈折率センサおよび／または液体センサおよび／またはヘマトクリットセンサとすることができる。

【0065】

記載するように、センサは、インピーダンスセンサとすることができる。インピーダンスセンサは、センサデータを提供することができ、センサデータは、第１の血液パラメータを示すことができる。インピーダンスセンサは、電解液含量を示す第１の血液パラメータを提供することができる。インピーダンスセンサは、脂質含量を示す第１の血液パラメータを提供することができる。インピーダンスセンサは、ヘマトクリット含量を示す第１の血液パラメータを提供することができる。インピーダンスセンサは、電解液含量および／または脂質含量および／またはヘマトクリット含量を示す第１の血液パラメータを提供することができる。

【0066】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、血液ガス（ＢＧ）分析を介して監視することを含む。血液ガス分析は、血液ガス、たとえばｐＨ、ｐＣＯ_２、ｐＯ_２、電解液、代謝物質、および酸素飽和度測定（ＣＯ－ＯＸ）のうちの１つまたは複数を含むことができる。

【0067】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、溶血検出を含むことができる。溶血検出は、脂質からの屈折率変化を感知することができる。

【0068】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、初期混合物の１つまたは複数の電気および／または光学特性を感知することを含む。言い換えれば、第１の血液パラメータ、および任意選択でさらなる血液パラメータが、初期混合物の電気および／または光学特性を示すことができる。

【0069】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、初期混合物の伝導率分析を実行することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、伝導率分析を実行することを含む。伝導率分析により、初期混合物のヘマトクリット、たとえば赤血球の体積百分率を判定することができる。たとえば、伝導率を測定するために、電極を使用することができる。伝導率からオスモル濃度を測定／判定／推定することができる。電極は、初期混合物／第１の混合物／第２の混合物のセンサデータを取得するために、流路にわたって位置することができる。電極を流路に組み込むこともできる。

【0070】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、初期混合物の光強度分析を実行することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、たとえば１つまたは複数の異なる波長で光強度分析を実行することを含む。たとえば、光センサを使用することができる。光センサおよび／または光源は、５０９、５２２、５４９、５６９、５８７、６５０、６６０、６７０、６８０、または６９０ｎｍとすることができる。

【0071】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、初期混合物の粘性分析を実行することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、粘性分析を実行することを含む。

【0072】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、初期混合物のｐＨ分析を実行することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、ｐＨ分析を実行することを含む。

【0073】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータを取得するステップは、溶血検出器を使用して血液サンプルの血漿相を分析すること、たとえば血液サンプル内の脂質または脂質レベルを検出することを含む。

【0074】

１つまたは複数の例示的な方法では、光センサなどの複数のセンサおよび／または画像捕捉器を使用することができる。したがって、初期体積の試薬で血液サンプルを調製した後、初期混合物から複数の異なるパラメータを取得することができる。別法として、複数のセンサおよび／または画像捕捉器を使用して、同じ血液パラメータを取得および検証することができる。

【0075】

センサデータおよび／または画像データを取得することは、コントローラを介して実行することができる。たとえば、使用者は、システムを起動してデータを取得することができる。別法として、センサデータおよび／または画像データを取得することは、たとえば全ＣＢＣサイクルの一部として、自動的に実行することができる。コンピュータシステムにより、第１の血液パラメータを取得するための最適の時間などの特定の時間を判定することができる。したがって、コンピュータシステムは、センサおよび／または画像捕捉器と電子通信することができる。コンピュータシステムは、取得されたセンサおよび／または画像データを処理するためのプロセッサをさらに含むことができる。コンピュータシステムは、処理されたデータを出力することができる。

【0076】

第１の血液パラメータを取得した後、１つまたは複数の例示的な方法は、第１の組合せ方式を判定するステップを含むことができる。初期組合せ方式とは異なり、第１の組合せ方式は、第１の血液パラメータに基づくことができる。第１の組合せ方式は、１つまたは複数の組合せ方式とすることができる。第１の組合せ方式は、異なる組合せ方式のリスト、たとえばグループ、表から選択、たとえば判定することができる。たとえば、第１の組合せ方式は、特定の第１の血液パラメータに基づいて、リストから選択することができる。

【0077】

１つまたは複数の例示的な方法では、このリストは、複数、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００の異なる組合せ方式を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、このリストは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００超の異なる組合せ方式を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、このリストは、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００未満の異なる組合せ方式を含むことができる。

【0078】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式は、第１の血液パラメータに応じて変動することができる。したがって、異なる組合せ方式が、異なる第１の血液サンプルパラメータに関連することがある。たとえば、初期混合物が高い脂質レベルを有する場合、高い脂質含量を有する初期混合物に関連する組合せ方式を、第１の組合せ方式として選択することができる。別の組合せ方式は、高いもしくは低い赤血球含量および／または高い血小板含量を有する初期混合物に関連することができ、たとえば第１の血液パラメータが高い赤血球含量および／または高い血小板含量を示す場合、第１の組合せ方式として選択することができる。別の組合せ方式は、低い赤血球含量および高い蛋白含量に関連することができ、たとえば第１の血液パラメータが低い赤血球含量および高い蛋白含量を示す場合、第１の組合せ方式として選択することができる。組合せ方式の他の反復も同様に使用することができる。これにより、第１の血液パラメータに応じて異なる組合せ方式を使用して、より正確な結果を提供することを可能にすることができる。

【0079】

さらに、この方法は、第１の組合せ方式に従って初期混合物／血液サンプルを調製するステップを含むことができる。異なる組合せ方式は、以下で論じるように、第１の血液パラメータに関連しうる異なる組合せ設定を含むことができる。したがって、例示的な方法のうちの１つまたは複数は、血液サンプルの特定のパラメータのために組合せ設定を適切に調整するように、第１の組合せ方式の組合せ設定に焦点をあてることができることが有利である。これにより、正確かつ迅速な血液学的結果をもたらすことができる。

【0080】

たとえば、この方法は、たとえば第１の組合せ方式に従って第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加することによって、第１の組合せ方式に従って初期混合物を試薬で調製するステップを含むことができる。言い換えれば、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式を判定することは、この組合せ方式のために１組の試薬から１つまたは複数の試薬を選択することを含むことができる。

【0081】

試薬は、１つまたは複数の試薬とすることができ、初期混合物と混合、たとえば組込み、組合せ、追加することができる。試薬は、初期混合物の１つまたは複数の特性に影響するように構成することができる。たとえば、試薬は、染色試薬とするとすることができ、たとえば初期混合物を染色することができる。これにより、白血球および血小板などの血液の特定の成分を、分析のために光学的に可視化することができる。試薬は、たとえば初期混合物を溶解させるために、溶解試薬とすることができる。溶解は、赤血球に影響することができる。単一の試薬を、溶解試薬および染色試薬とすることができる。複数の試薬も同様に使用することができ、１つの試薬を溶解試薬とし、別の試薬を染色試薬とすることができる。

【0082】

したがって、上記で論じたように、初期体積の第１の試薬を血液サンプルと組み合わせて、初期混合物を形成する。言い換えれば、初期体積を画定する初期組合せ方式に従って、第１の試薬と血液サンプルを組み合わせる、または第１の試薬で血液サンプルを調製することができる。しかし、初期体積の第１の試薬は、血液サンプルを十分に溶解または染色していないことがある。さらに、初期組合せ方式は、どの特定の血液パラメータにも適応されていないことがある。これにより、誤った血液学的結果を招く可能性がある。したがって、より多くの試薬を初期混合物に追加すること、および／または初期混合物を培養すること、および／または初期混合物を混合することができることが有利である。したがって、初期混合物内の血液サンプルは、さらなる調製、たとえば染色および／または溶解を受けることができ、それによってより正確な結果をもたらすことができる。

【0083】

したがって、使用者はより少ない量の試薬を初期体積に追加し、初期混合物を監視することができることが有利である。監視中に取得される第１の血液パラメータに基づいて、初期混合物を最善に溶解および／または染色するように、第１の組合せ方式に基づいて、追加の試薬および／または異なる試薬を調整することができる。これにより、試薬のより精密な使用を可能にすることができ、それによって改善された血液学的結果をもたらすことができる。

【0084】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第１の体積の第１の試薬を初期混合物に追加するステップ、たとえば試薬体積を調整するステップを含むことができる。これは、第１の組合せ方式に従って実行することができる。したがって、追加するステップは、第１の混合物の提供のために実行することができる。

【0085】

第１の試薬の第１の体積は、第１の試薬の初期体積より大きくすることができる。第１の試薬の第１の体積は、第１の試薬の初期体積より小さくすることができる。第１の試薬の第１の体積は、第１の試薬の初期体積と同じにすることができる。

【0086】

第１の試薬の第１の体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬとすることができる。第１の試薬の第１の体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬ超とすることができる。第１の試薬の第１の体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬ未満とすることができる。

【0087】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加するステップ、たとえば試薬レベルを調整するステップを含むことができる。これは、第１の組合せ方式に従って実行することができる。したがって、追加するステップは、第１の混合物の提供のために実行することができる。

【0088】

複数の理由で、第２の試薬を使用することができる。たとえば、第１の試薬を溶解試薬とすることができ、第２の試薬を染色試薬とすることができる。別法として、第１の試薬を染色試薬とすることができ、第２の試薬を溶解試薬とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の試薬を染色試薬および／または溶解試薬とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第２の試薬が染色試薬および／または溶解試薬である。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の試薬および／または第２の試薬を希釈剤とすることができる。たとえば、第１の試薬および／または第２の試薬を生理食塩水とすることができる。

【0089】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の試薬を溶解試薬および染色試薬とすることができ、第２の試薬を溶解試薬および染色試薬とすることができる。第２の試薬を、第１の試薬より弱い溶解試薬および染色試薬とすることができる。第２の試薬を、第１の試薬より強い溶解試薬および染色試薬とすることもできる。

【0090】

第２の試薬は、第１の試薬より強い溶解成分、および第１の試薬と同じ染色成分を有することができる。第２の試薬は、第１の試薬より弱い溶解成分、および第１の試薬と同じ染色成分を有することができる。第２の試薬は、第１の試薬より強い溶解成分、および第１の試薬より弱い染色成分を有することができる。第２の試薬は、第１の試薬より弱い溶解成分、および第１の試薬より強い染色成分を有することができる。

【0091】

第２の試薬の第１の体積は、第１の試薬の初期体積より大きくすることができる。第２の試薬の第１の体積は、第１の試薬の初期体積より小さくすることができる。第２の試薬の第１の体積は、第１の試薬の初期体積と同じにすることができる。

【0092】

第２の試薬の第１の体積は、第１の試薬の第１の体積より大きくすることができる。第２の試薬の第１の体積は、第１の試薬の第１の体積より小さくすることができる。第２の試薬の第１の体積は、第１の試薬の第１の体積と同じにすることができる。

【0093】

第２の試薬の第１の体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬとすることができる。第２の試薬の第１の体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬ超とすることができる。第２の試薬の第１の体積は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０μＬ未満とすることができる。

【0094】

１つまたは複数の例示的な方法では、入口から流路に沿って、第１の試薬を初期混合物／血液サンプルに追加することができる。たとえば、システムは、経路と流体連通している第１の試薬入口を含むことができる。これは、Ｔ字接合に位置することができる。第１の試薬入口は、第１の試薬を収容するための第１のリザーバ、たとえばハウジング、容器、貯蔵場所と流体連通することができる。したがって、第１の試薬は、初期混合物／血液サンプルを保持する流路と流体連通することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の試薬入口は、第１の試薬などの試薬を初期混合物／血液サンプルに適切に追加するための投与量バルブを含むことができる。バルブは、使用者が制御することができ、または本明細書に開示するコンピュータシステムもしくはコントローラなどによって電子的に制御することができる。

【0095】

１つまたは複数の例示的な方法では、入口から流路に沿って、第２の試薬を初期混合物／血液サンプルに追加することができる。たとえば、システムは、経路と流体連通している第２の試薬入口を含むことができる。これは、Ｔ字接合に位置することができる。第２の試薬入口は、第２の試薬を収容するための第２のリザーバ、たとえばハウジング、容器、貯蔵場所と流体連通することができる。したがって、第２の試薬は、初期混合物／血液サンプルを保持する流路と流体連通することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第２の試薬入口は、試薬を血液サンプルに適切に追加するための投与量バルブを含むことができる。バルブは、使用者が制御することができ、または本明細書に開示するコンピュータシステムもしくはコントローラなどによって電子的に制御することができる。

【0096】

以下でさらに詳細に論じるように、初期混合物および／または第１の混合物は、混合を受けることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物および／または第１の混合物は、培養を受けることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物および／または第１の混合物は、混合および培養の両方を受けることができる。以下に論じるように、混合および培養の設定は、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式に含むことができる。

【0097】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、初期混合物および／または第１の混合物を混合するステップをさらに含むことができる。たとえば、初期混合物を形成した後、試薬を血液サンプルと混合することができる。初期混合物／血液サンプルを有する流路に試薬を追加している間に、何らかの混合を実行することができ、初期混合物／血液サンプルおよび試薬をさらに混合して第１の混合物を形成することができることが有利である。

【0098】

したがって、システムは、混合器を含むことができる。混合器は、流路の一部と流体連通することができ、または流路の一部を形成することができる。したがって、初期混合物は、混合器を通過することができる。混合器は、螺旋混合器とすることができる。たとえば、混合器は、螺旋の原理を使用することができる。混合器は、遠心混合器および／またはスタティック混合器および／または高剪断混合器および／またはドラム混合器とすることができる。好ましくは、混合器は、血液サンプルのいかなる成分も活動化することはなく、たとえば血小板を固めて凝結を引き起こすことはない。混合器は、初期混合物に剪断力を提供することができる。以下に論じるように、混合器の特定の設定を増大させることで、赤血球が溶解する確率を増大させることができ、したがって改善された血液学的分析を提供することができる。たとえば、混合サイクルまたは混合速度を増大させることによって、細胞に対する剪断力が増大し、それによって赤血球の溶解が改善される。

【0099】

混合器を通過することによって、混合器は、初期混合物および任意の後続の混合物の血液サンプルに試薬を混合することができる。初期混合物／第１の混合物は、混合器を１回または複数回、たとえば前後に通過することができる。たとえば、初期混合物／第１の混合物は、混合器を第１の方向に通過することができる。混合物は次いで、反転して第２の方向を向き、再び混合器を通過することができ、それによって初期混合物／第１の混合物をさらに混合することができる。初期混合物または第１の混合物は次いで、初期組合せ方式または第１の組合せ方式などに従って、反転して第１の方向を向き、混合器を３回目に通過することができる。混合器を通過する各回を、サイクルと呼ぶことができる。

【0100】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、初期混合物および／または第１の混合物を培養、たとえば加熱するステップをさらに含むことができる。培養器は、流路の一部分を加熱し、したがって流路を加熱するように構成することができる。培養器は、混合器の後ろに位置することができる。培養器は、混合器の前に位置することもできる。

【0101】

１つまたは複数の例示的な方法では、混合器を培養器とすることもできる。培養器を混合器の構成要素とすることもできる。したがって、混合器は、初期混合物および／または第１の混合物を培養および混合するように構成することができる。

【0102】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、混合器後に行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、培養器後に行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、複合混合培養器の後に行うことができる。

【0103】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、混合器内で行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、培養器内で行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、複合混合培養器内で行うことができる。

【0104】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、混合器前に行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、培養器前に行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、監視するステップは、複合混合培養器の前に行うことができる。

【0105】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、混合器の前（混合器内の混合および／または培養前）で、たとえば入口のより近くで、行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、混合器内で行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、混合器の後ろ（混合器内の混合および／または培養後）で、たとえば入口からより遠くで、行うことができる。

【0106】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、培養器の前で、たとえば入口のより近くで、行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、培養器内で行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、培養器の後ろで、たとえば入口からより遠くで、行うことができる。

【0107】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、複合混合培養器の前で、たとえば入口のより近くで、行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、複合混合培養器内で行うことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加するステップは、複合混合培養器の後ろで、たとえば入口からより遠くで、行うことができる。

【0108】

上述したように、初期混合物は、初期組合せ方式に従って調製することができ、初期組合せ方式は、上記で論じた設定のうちのいずれかまたはすべてを含むことができる。初期組合せ方式は、血液パラメータに基づいていても基づいていなくてもよい。

【0109】

さらに、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式は、第１の血液パラメータに基づいて判定することができる。初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、１つまたは複数の設定を含むことができる。以下で論じるように、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、体積設定および／または混合設定および／または培養設定を含むことができる。初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、体積設定および混合設定を含むことができる。初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、体積設定および培養設定を含むことができる。初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、混合設定および培養設定を含むことができる。組合せ方式は、異なるモジュールおよび／または構成要素および／または方法に対して、血液学的分析のために血液サンプルを調製するのに有利になるはずの任意の数の設定を含むことができる。

【0110】

１つまたは複数の例示的な方法では、異なる組合せ方式は、異なる設定を含むことができる。たとえば、初期組合せ方式は、混合設定および培養設定を含むことができ、第１の組合せ方式は、混合設定、培養設定、および体積設定を含むことができる。各組合せ方式に組み込まれる特定の設定は、非限定的である。

【0111】

１つまたは複数の例示的な方法では、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、上記で詳細に論じたように、初期体積および／または第１の体積の第１の試薬および／または第２の試薬を追加するための体積設定、たとえば第１の体積設定および／または第２の体積設定および／または第３の体積設定などを含むことができる。したがって、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、第１の体積設定を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の体積設定は、試薬の第１の体積を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の体積設定は、試薬の総体積を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の体積設定は、第１の体積比など、血液サンプルの体積と比較して、試薬の第１の体積を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の体積設定は、試薬の第１の体積を示すことができ、第１の体積設定に従って、体積内で第１の体積の試薬を血液サンプルに追加することを含む。

【0112】

１つまたは複数の例示的な方法では、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、混合設定、たとえば初期混合設定および／または第１の混合設定および／または第２の混合設定および／または第３の混合設定などを含むことができる。したがって、初期組合せ方式は、初期混合設定を含むことができる。第１の組合せ方式は、第１の混合設定を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合設定および／または第１の混合設定は、混合構成を示すことができる。

【0113】

たとえば、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、初期混合物を混合するための混合構成を示すことができる。したがって、第１の組合せ方式に従って血液サンプルを調製するステップは、第１の混合設定に従って血液サンプルおよび試薬を混合することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、初期組合せ方式に従って初期混合物を調製するステップは、初期混合設定に従って初期混合物を混合することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式に従って初期混合物を調製するステップは、第１の混合設定に従って初期混合物を混合することを含む。

【0114】

たとえば組合せ方式の混合設定は、混合器の１つまたは複数のパラメータを含むことができる。たとえば、混合設定は、混合サイクルの数、たとえば混合物／試薬および血液サンプルが混合器を通過する回数を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、混合設定は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０サイクルとすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、混合設定は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０サイクル未満とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、混合設定は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０サイクル超とすることができる。

【0115】

たとえば組合せ方式の混合設定は、混合器を通る混合物／試薬および血液サンプルの流速を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、流速は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００μＬ／秒とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、流速は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００μＬ／秒超とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、流速は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００μＬ／秒未満とすることができる。

【0116】

たとえば組合せ方式の混合設定は、混合器内の混合時間を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、混合時間は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または５０秒とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、混合時間は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または５０秒超とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、混合時間は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、または５０秒未満とすることができる。

【0117】

たとえば組合せ方式の混合設定は、とりわけ上述した混合設定のうちの１つを含むことができる。代替例では、混合設定は、とりわけ上述した混合設定のうちの２つまたはすべてを含むことができる。

【0118】

１つまたは複数の例示的な方法では、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、培養設定、たとえば初期培養設定および／または第１の培養設定および／または第２の培養設定および／または第３の培養設定などを含むことができる。したがって、初期組合せ方式は、初期培養設定を含むことができる。第１の組合せ方式は、第１の培養設定を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期培養方式および／または第１の培養設定は、培養構成を示すことができる。たとえばこれは、初期混合物のための培養構成、たとえば初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式を示すことができる。したがって、第１の組合せ方式に従って血液サンプルを調製するステップは、第１の培養設定に従って初期混合物／血液サンプルを培養することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、初期組合せ方式に従って初期混合物を調製するステップは、初期培養設定に従って初期混合物を培養することを含む。１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式に従って初期混合物を調製するステップは、第１の培養設定に従って初期混合物を培養することを含む。

【0119】

培養設定は、培養器の１つまたは複数のパラメータを含むことができる。たとえばこれは、培養温度を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、３０、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５５℃の温度で培養することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、３０、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５５℃超の温度で培養することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、３０、４０、４５、４６、４７、４８、４９、５０、または５５℃未満の温度で培養することができる。

【0120】

培養設定は、培養時間を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５秒にわたって培養することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５秒超にわたって培養することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５秒未満にわたって培養することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物は、培養中に混合しなくてもよく、たとえば静止したままであってもよい。別法として、初期混合物は、培養中に動いていてもよい。培養時間は、培養温度に基づいて変動することができる。

【0121】

培養設定は、とりわけ培養温度および培養時間のうちの１つを含むことができる。代替手段では、培養設定は、とりわけ培養時間および培養温度の両方を含むことができる。

【0122】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータは、混合器および／または培養器後に、したがって初期組合せ方式を実行した後に判定することができることが有利である。したがって、初期混合物は、第１の血液パラメータを判定する前に混合することができる。第１の血液パラメータを判定した後、初期組合せ方式および／または第１の組合せ方式に従って、初期混合物は再び混合器および／または培養器を通過することができる。次いで、第１の組合せ方式に従って、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加して、第１の混合物を形成することができる。次いで、第１の組合せ方式に従って、第１の混合物は混合器および／または培養器を再び通過することができる。

【0123】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式は、１組の利用可能な試薬識別子からの試薬の試薬識別子、たとえば第１の試薬識別子を含むことができる。したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、第１の組合せ方式に従って第１の混合物を調製するステップは、試薬識別子に従って試薬を選択することを含む。たとえば、上記で論じたように、第１の試薬は、第２の試薬より強い溶解特性を有することができる。したがって、より強い溶解が有利になりうる場合、第１の試薬を組合せ方式で識別または指定することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第１の組合せ方式を示す第１の試薬インジケータを出力するステップを含むことができる。

【0124】

第１の組合せ方式は、改善された血液学的分析を可能にすることができることが有利である。たとえば、第１の組合せ方式は、完全な、たとえば十分な血球の溶解、ならびに強い白血球および／または血小板の染色を実現するように構成される。

【0125】

完全な、たとえば十分な血球の溶解は、赤血球の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％が溶解されたときに実現することができる。完全な、たとえば十分な血球の溶解は、赤血球の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％未満が溶解されたときに実現することができる。完全な、たとえば十分な血球の溶解は、赤血球の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９％超が溶解されたときに実現することができる。

【0126】

開示する方法は、最小の白血球および／または血小板の溶解を実現することができることが有利である。１つまたは複数の例示的な方法では、白血球および／または血小板の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０％が溶解される。１つまたは複数の例示的な方法では、白血球および／または血小板の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１％未満が溶解される。１つまたは複数の例示的な方法では、白血球および／または血小板の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０％超が溶解される。

【0127】

強い白血球および／または血小板の染色は、白血球および／または血小板の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％が染色されたときに実現することができる。強い白血球および／または血小板の染色は、白血球および／または血小板の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％未満が染色されたときに実現することができる。強い白血球および／または血小板の染色は、白血球および／または血小板の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、または９９．９％超が染色されたときに実現することができる。

【0128】

したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第１の混合物および／または第２の混合物の全血球計算（ＣＢＣ）分析を実行するステップを含むことができる。これは、血液サンプルの調製、試薬の追加、ならびに血液サンプルの培養、および／または血液サンプルの混合後に行うことができる。分析は、初期混合物を収容するための細胞測定構成要素を介して実行することができる。分析は、人工知能および／または画像分析を介して実行することができる。分析は、コンピュータシステムを介して実行することができる。分析は、白血球および／または血小板の計数を介して実行することができる。

【0129】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第２の血液パラメータを取得するステップをさらに含むことができる。第２の血液パラメータは、第１の血液パラメータと同じ監視で取得することができる。別法として、第２の血液パラメータは、第１の血液パラメータとは異なる監視で取得することができる。第２の血液パラメータは、血液サンプルの第２の血液成分のものとすることができる。第２の血液パラメータは、血液サンプルの第１の血液成分のものとすることができる。第２のパラメータは、血液サンプルのものとすることができる。したがって、第１の組合せ方式を判定するステップは、第１の血液パラメータおよび第２の血液パラメータに基づいて行うことができる。別法として、第１の組合せ方式は、第１の血液パラメータまたは第２の血液パラメータに基づくことができる。第２の血液パラメータを監視および取得するステップは、第１の血液パラメータを監視および取得するステップに関する議論のいずれかまたはすべてを含むことができる。

【0130】

１つまたは複数の例示的な方法では、第１の血液パラメータおよび第２の血液パラメータは、異なるパラメータとすることができる。たとえば、第１の血液パラメータは、血液サンプルの赤血球含量、たとえばヘマトクリットを示すことができる。第２の血液パラメータは、第１の混合物の脂質含量を示すことができる。しかし、第１の血液パラメータおよび第２の血液パラメータの各々に対して、上記で論じた血液パラメータのいずれかを使用することができる。

【0131】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第３、第４、第５などの血液パラメータを取得するステップをさらに含むことができる。したがって、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式などの組合せ方式は、第１、第２、第３、第４、第５などの血液パラメータに基づくことができる。１つまたは複数の例示的な実施形態では、異なる血液パラメータを等級付けることができる。したがって、１つのパラメータを別のパラメータより高く等級付けることができる。２つのパラメータが競合する組合せ方式を必要とする場合、より高く等級付けられたパラメータに関連付けられた組合せ方式を判定し、血液サンプルの調製に使用することができる。

【0132】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第１の組合せ方式を示す組合せインジケータを出力するステップを含むことができる。組合せインジケータは、上記で詳細に論じたように、初期混合物および／または第１の混合物に任意の調整を加えるために、コンピュータシステムへ出力することができる。さらに、組合せインジケータは、上記の開示などによって、初期混合物および／または第１の混合物を手動で調整することができる使用者へ出力することができる。組合せインジケータは、無線または有線コネクタなどを介して電子的に通信することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、組合せインジケータは、視覚デバイス、たとえばモニタおよび／またはスクリーンおよび／またはラップトップおよび／またはタブレットおよび／または電話へ出力することができる。

【0133】

１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、任意選択で、さらなるステップを含むことができる。たとえば、この方法は、初期混合物および／または第１の混合物の品質パラメータを取得するステップを含むことができる。

【0134】

品質パラメータは、初期混合物および／または第１の混合物の１つまたは複数の特性を示すことができる。品質パラメータは、初期混合物および／または第１の混合物の赤血球の溶解を示すことができる。品質パラメータは、初期混合物および／または第１の混合物の残留赤血球を示すことができる。品質パラメータは、初期混合物および／または第１の混合物の白血球の染色を示すことができる。品質パラメータは、初期混合物および／または第１の混合物の血小板の染色を示すことができる。

【0135】

さらに、この方法は、品質パラメータが１つまたは複数の品質基準を満足させるか否かを判定するステップを含むことができる。品質基準は、第１の混合物の特定の閾値パラメータ数値とすることができる。品質基準は、１つまたは複数の値とすることができる。たとえば、品質基準は、品質パラメータが品質基準を上回る場合に満足されたものとすることができる。品質基準は、品質パラメータが品質基準を下回る場合に満足されたものとすることができる。品質基準は、品質パラメータが品質基準の２つの値の間にある場合に満足されたものとすることができる。

【0136】

１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、第１の溶解閾値を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、赤血球の９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、または１００％が溶解されるという第１の溶解閾値が満たされたときに満たされたものとすることができる。たとえば、品質基準は、赤血球の９９．５％が溶解されるという第１の溶解閾値で満たされたものとすることができる。初期混合物および／または第１の混合物の品質パラメータが、赤血球の９９．６％が溶解されたことを示す場合、品質基準は満足されたはずである。赤血球の９９．４％が溶解された場合、品質基準は満足されていないはずである。したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、品質パラメータは、赤血球の溶解の程度を示し、品質基準は、品質パラメータが第１の溶解閾値より大きい場合に満足される。

【0137】

１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、第２の溶解閾値を含むことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、白血球および／または血小板の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０％が溶解されたときに満たされたものとすることができる。たとえば、品質基準は、白血球および／または血小板の０．２％が溶解されるという第１の溶解閾値で満たされたものとすることができる。初期混合物および／または第１の混合物の品質パラメータが、白血球および／または血小板の０．３％が溶解されたことを示す場合、品質基準は満足されたはずである。白血球および／または血小板の０．１％が溶解された場合、品質基準は満足されていないはずである。したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、品質パラメータは、白血球の溶解および／または血小板の溶解の程度を示すことができ、品質基準は、品質パラメータが第２の溶解閾値より大きい場合に満足される。

【0138】

１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、第３の溶解閾値を含むことができる。第３の溶解閾値は、染色を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、白血球および／または血小板の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％が染色されたときに満たされたものとすることができる。品質基準は、白血球および／または血小板の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％超が染色されたときに満たされたものとすることができる。品質基準は、白血球および／または血小板の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９％未満が染色されたときに満たされたものとすることができる。

【0139】

１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、第４の溶解閾値を含むことができる。第４の溶解閾値は、残留赤血球を示すことができる。１つまたは複数の例示的な方法では、品質基準は、たとえば赤血球の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０％が溶解されないままであるときに満たされたものとすることができる。品質基準は、たとえば赤血球の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０％超が溶解されないままであるときに満たされたものとすることができる。品質基準は、たとえば赤血球の５、４、３、２、１、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、または０．０％未満が溶解されないままであるときに満たされたものとすることができる。

【0140】

品質基準が満足されたという判定に従って、本明細書に論じるように、初期混合物および／または第１の混合物を引き続き分析することができる。たとえば、品質基準が満足されたという判定に従って、初期混合物および／または第１の混合物の全血球計算（ＣＢＣ）分析を実行する。１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、品質基準にかかわらず、または品質基準が利用可能でないときに、初期混合物および／または第１の混合物の全血球計算（ＣＢＣ）分析を実行するステップを含む。言い換えれば、品質基準を省略することができる。

【0141】

品質基準が満足されていないという判定に従って、他の処置を講じることができる。たとえば、初期混合物の品質基準が満足されていない場合、この方法は、第１の組合せ方式を判定するステップへ進むことができる。第１の混合物の品質基準が満足されていない場合、この方法は、後述するように、第２の組合せ方式を判定するステップを含むことができる。第２の組合せ方式は、混合設定、体積設定、および／または培養設定など、第１の組合せ方式および／または第２の組合せ方式に関連して上記で論じたあらゆる設定を含むことができる。したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、この方法は、第２の混合物の提供のために、第２の組合せ方式に従って、第２の体積の第１の試薬を第１の混合物に追加するステップを含むことができる。この方法は、第２の混合物の提供のために、第２の組合せ方式に従って、第２の体積の第２の試薬を第１の混合物に追加するステップを含むことができる。第１の混合物は、第２の組合せ方式に従って、追加の混合および／または培養を受けることができる。

【0142】

したがって、この方法は、品質基準が満たされるまで繰り返すことができることが有利である。たとえば、第２の混合物、第３の混合物、第４の混合物などを形成することができ、それぞれの第２の組合せ方式、第３の組合せ方式、第４の組合せ方式などを受けることができる。したがって、第２、第３、第４などの混合物は、第１の混合物に関連する議論のうちのいずれかまたはすべてを含むことができることが理解されよう。さらに、第２、第３、第４などの組合せ方式は、第１の組合せ方式に関連する議論のうちのいずれかまたはすべてを含むことができることが理解されよう。

【0143】

したがって、１つまたは複数の例示的な方法を繰り返すことができる。試薬を少量で追加し、それにより白血球および／または血小板を溶解することなく、適切な赤血球の溶解ならびに／または白血球および／もしくは血小板の染色を行うことができることが有利である。

【0144】

１つまたは複数の例示的な実施形態では、初期混合物に追加の試薬が追加されなくてもよい。１つまたは複数の例示的な実施形態では、１つの追加の体積の試薬が追加される。１つまたは複数の例示的な実施形態では、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の追加の体積の試薬が追加される。１つまたは複数の例示的な実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０未満の追加の体積の試薬が追加される。１つまたは複数の例示的な実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０超の追加の体積の試薬が追加される。

【0145】

記載するように、初期混合物および／または第１の混合物を分析することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、初期混合物および／または第１の混合物を容器（たとえば、キュベット）に導入することができ、次いでそれを分析することができる。たとえば、初期混合物および／または第１の混合物は、画像分析および／またはセンサ分析することができる。容器は、多目的の容器とすることができる。別法として、容器は、使い捨てとすることができる。

【0146】

１つまたは複数の例示的な方法は、血液学的分析のための利点を提供することができることが有利である。たとえば、分析までの全体的な調製時間を大幅に削減することができる。１つまたは複数の例示的な方法では、調製時間は、６０秒、５５秒、５０秒、４５秒、４０秒、３５秒、３０秒、２５秒、２０秒、１５秒、１０秒、または５秒未満とすることができる。１つまたは複数の例示的な方法では、調製時間は、６０秒、５５秒、５０秒、４５秒、４０秒、３５秒、３０秒、２５秒、２０秒、１５秒、１０秒、または５秒超とすることができる。さらに、混合および／または培養の必要を低減させることができ、それによって、たとえば血液サンプル内の血小板を活動化することによる血液サンプルの損傷または他の破壊のリスクを低減させることができる。

【0147】

また、本明細書に開示する方法のいずれか１つを実行（たとえば、動作）するためのシステムが、本明細書に開示される。システムは、上記の構成要素のための１つまたは複数のモジュール（たとえば、デバイス、システム）を含むことができる。たとえば、システムは、入口モジュールを含むことができる。システムは、試薬モジュールを含むことができる。システムは、混合器モジュールを含むことができる。システムは、培養モジュールを含むことができる。混合器モジュールおよび培養モジュールは同じであってもよい。システムは、血液学的分析モジュールを含むことができる。システムは、１つまたは複数のセンサまたはセンサモジュールを含むことができる。システムは、１つまたは複数の光センサまたは光センサモジュールを含むことができる。

【0148】

１つまたは複数の例示的な方法では、治療の現場での血液学のために試薬を連続的に監視および調整するためのシステムは、本開示による方法を実行するように構成することができる。システムは、コントローラを含むことができる。システムは、リザーバを含むことができる。リザーバは、試薬を収容するように構成することができる。たとえば、試薬は、第１の試薬および／または第２の試薬とすることができる。システムは、細胞測定構成要素をさらに含むことができる。細胞測定構成要素は、血液サンプルを収容することができる。血液サンプルは、初期混合物、第１の混合物などとすることができる。

【0149】

論じたように、異なるモジュールは、手動で動作させても自動で動作させてもよい。たとえば、モジュールは、コンピュータシステムまたはコントローラなどに電子的に相互接続することができる。コンピュータシステムは、異なるモジュールへの有線または無線接続を含むことができる。コンピュータシステムは、プロセッサを含むことができる。コンピュータシステムは、１つまたは複数のコントローラを含むことができる。コンピュータシステムは、組合せ方式に従って異なるモジュールを制御することができる。したがって、１つまたは複数の例示的な方法では、使用者は、さらなる措置を講じる必要なく、血液サンプルを入力し、血液学的結果を受け取ることができる。

【0150】

１つまたは複数の例示的な方法では、コンピュータシステムは、コンピュータプログラム製品を含むことができる。コンピュータプログラム製品は、非一時的コンピュータ可読媒体を含むことができる。非一時的コンピュータ可読媒体は、コンピュータプログラムを有することができる。コンピュータプログラムは、プログラム命令を含むことができる。コンピュータプログラムは、データ処理ユニット内へロード可能とすることができる。コンピュータプログラムは、上記で論じたステップ、プロセス、および／またはモジュールを実行するように構成することができる。たとえば、これはコンピュータプログラムがデータ処理ユニットによって実行されるときである。

【0151】

図１は、本開示の例示的な方法を示す。示されているように、方法１００は、具体的には試薬レベルを監視および調整することによって、血液サンプルを調製するためのものである。上記で論じたように、方法１００は血液学的分析に使用することができる。さらに、方法１００は、患者の治療の現場で使用することができる。

【0152】

示されているように、方法１００は、初期混合物を形成するために血液サンプルを初期体積の第１の試薬と組み合わせるステップ１０２を含むことができる。組み合わせるステップ１０２は、能動的な混合および／または培養を含んでも含まなくてもよい。第１の試薬は、染色および／または溶解試薬とするとすることができる。初期混合物は、初期組合せ方式に従った調製を受けることができる。

【0153】

さらに、方法１００は、初期混合物を監視するステップを含むことができ、これは、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップ１０４を含むことができる。第１の血液パラメータは、赤血球含量および／または白血球含量および／または血小板含量および／または脂質含量など、本明細書に論じる任意の数のパラメータとすることができる。

【0154】

初期混合物を監視するステップは、それだけに限定されるものではないが、画像捕捉、および／または光回折断層撮影法、および／または混濁度センサ、および／または修正された液体センサ、および／または多孔質鏡、および／または分光光度計、および／または電子／インピーダンス測定ユニットを介して監視することを含むことができる。

【0155】

初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップは、初期混合物の画像データおよび／またはセンサデータを取得することと、画像データおよび／またはセンサデータに基づいて、第１の血液パラメータを判定することとを含むことができる。

【0156】

続いて、方法１００は、第１の組合せ方式を判定するステップ１０６を含むことができる。第１の組合せ方式は、第１の血液パラメータを監視および取得するステップ１０４から受け取った第１の血液パラメータに基づくことができる。第１の組合せ方式は、図２に示すように、複数の異なる組合せ方式から選択することができる。適切な組合せ方式は、迅速かつ正確な血液学的分析を実行することができるように、初期混合物を調製することができる。

【0157】

第１の組合せ方式に基づいて、方法１００は次いで、第１の混合物の提供のために、第１の組合せ方式に従って、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加するステップ１０８を含むことができる。第１の混合物は、上記で詳細に論じたように、多くの異なる方法で調製することができる。これは、試薬レベル、培養設定、混合設定などを含むことができる。

【0158】

任意選択で、追加するステップ１０８によって第１の混合物を調製した後、方法１００は、第１の混合物を分析するステップ１１０を含むことができる。具体的には、第１の混合物に関して血液学的分析を実行することができる。一例として、血液サンプルの調製、試薬の追加、ならびに血液サンプルの培養、および／または血液サンプルの混合後、第１の混合物の全血球計算（ＣＢＣ）分析を実行して、第１の混合物を形成することができる。方法１００に続いて、完全な赤血球の溶解、ならびに強い白血球および／または血小板の染色を実現することができることが有利である。

【0159】

任意選択で、方法１００は、第１の混合物の品質パラメータを取得するステップ１１２を含むことができる。たとえば、品質パラメータは、第１の混合物内で溶解されたまたは溶解されていない血球の量および／または百分率を含むことができる。基準が品質基準を満足させるかどうかを判定するステップ１１４では、品質パラメータを品質基準と比較することができる。品質基準が満足される場合、方法１００は、第１の混合物／血液サンプルを分析するステップ１１０へ進むことができる。品質基準が満足されていない場合、方法１００は、第２の組合せ方式を判定し、第２の混合物の提供のために、第２の組合せ方式に従って、第２の体積の第１の試薬および／または第２の体積の第２の試薬を第１の混合物に追加するステップ１１６を含むことができる。次いで、２の混合物の品質パラメータを再び取得するステップ１１２を行うことができ、ステップ１１４の確認を繰り返すことができる。ステップ１１２、１１４、および１１６のこのプロセスは、品質基準が満足されるまで、かつ／または最大数の反復が実行されるまで、任意の回数繰り返すことができる。

【0160】

図２は、方法１００に含むことができるプロセスを示す。示されているように、プロセス２００は、初期混合物の初期組合せ方式２０１から開始することができる。初期混合物に関して初期組合せ方式２０１を実行した後、プロセス２００は、第１の血液パラメータ２０２を監視および取得することができる（図１のステップ１０４に相当）。第１の血液パラメータに基づいて、特定の第１の組合せ方式を判定することができる。たとえば、組合せ方式のリスト２０７から、第１の組合せ方式を選択することができる。組合せ方式のリスト２０７は、組合せ方式Ａ２０６および組合せ方式Ｂ２０４を含むことができる。当然ながら、組合せ方式のリスト２０７は、図２に示すものより大幅に多くの組合せ方式を含むことができる。

【0161】

示されているように、組合せ方式２０４／２０６の各々、ならびに初期組合せ方式２０１は、第１の混合設定２０８、第１の培養設定２１０、および／または第１の体積設定２１２などの異なる設定を含むことができる。たとえば、組合せ方式Ａ２０６の第１の培養設定２１０は、組合せ方式Ｂ２０４の第１の培養設定２１０より長い培養時間含むことができる。したがって、第１の血液パラメータに基づいて初期混合物／血液サンプルを調製するためにより長い培養時間が有利となりうる場合、組合せ方式Ａ２０６を判定および選択することができる。これにより、初期混合物／血液サンプルの適切な調製２１４を提供することができ、したがって改善された血液学的分析を可能にすることができる。初期混合物／血液サンプルの調製２１４は、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加することを含むことができる。

【0162】

特に、組合せ方式２０４／２０６は、試薬の体積を示す第１の体積設定２１２を含み、第１の混合物／血液サンプルの調製２１４は、第１の体積設定２１２に従って、体積内で第１の体積の試薬を初期混合物に追加することを含むことができる。

【0163】

さらに、組合せ方式２０４／２０６は、任意選択で、初期混合物および試薬を混合するための混合構成を示す第１の混合設定２０８を含み、初期混合物の調製２１４は、第１の混合設定２０８に従って初期混合物および試薬を混合することを含む。第１の混合設定２０８は、混合サイクルの数、流速、および混合時間のうちの１つまたは複数を含む。

【0164】

追加として、組合せ方式２０４／２０６は、任意選択で、初期混合物／血液サンプルに対する培養時間および／または培養温度などの培養構成を示す第１の培養設定２１０を含み、血液サンプルの調製２１４は、第１の培養設定２１０に従って血液サンプルを培養することを含む。第１の培養設定２１０は、培養温度および培養時間のうちの一方または両方を含む。

【0165】

図３Ａは、本明細書に上記で開示した方法のうちのいずれかまたはすべてを利用することができるシステムの概略図を示す。示されているように、システム３００は、入口（たとえば、入口モジュール）３０２を含むことができる。入口３０２は、血液サンプルを受け取るように構成することができる。入口３０２は、システム３００を通って血液サンプルを提供するための流路３０４に接続することができる。

【0166】

示されているように、流路３０４と流体連通しているリザーバ３１２からの初期体積の試薬と血液サンプルを組み合わせて、初期混合物を形成することができる。組み合わせた後、初期混合物は、初期組合せ方式などに従って、流路３０４に沿って進み、混合培養器３１４を通過することができる。

【0167】

混合培養器３１４に続いて、初期混合物は、第１のセンサ３０６を通過することができる。第１のセンサ３０６は、伝導率／インピーダンスセンサまたは吸収度／透過率／屈折率センサなどの任意の数のセンサとすることができる。第１のセンサ３０６は、初期混合物の画像データおよび／またはセンサデータを取得することができる。第１のセンサ３０６を使用して、本明細書に論じる第１の血液パラメータを取得することができる。第１のセンサ３０６は、血液ガス分析および／または基礎代謝パネル分析を実行することができる。第１のセンサ３０６は、光センサとすることができる。

【0168】

図３Ａに示すシステムにおいて、第１のセンサ３０６は、コントローラなどを含むコンピュータシステム３１０への電気接続３０８を含むことができる。コンピュータシステム３１０は次いで、サンプルを調製するために使用することができる組合せ方式を判定することができる。コンピュータシステムは次いで、試薬を収容するように構成されたリザーバ３１２へ、ならびに混合および／または培養するように構成された混合培養器３１４へ、データを提供するように接続することができる。さらに、コンピュータシステム３１０は、第１の血液パラメータ、および／または選択された組合せ方式、および／または第１の組合せ方式を示す第１の試薬インジケータなどのデータを出力することができる（３１６）。たとえば、出力３１６は、組合せ方式を示す組合せインジケータを含むことができる。これは、モニタおよび／またはタブレットおよび／または電話などのディスプレイへ、無線または有線接続によって出力することができる。

【0169】

コンピュータシステム３１０は、第２の組合せ方式を判定することができ、たとえば混合物をさらに溶解および／または染色するためには、より多くの試薬、または第２の試薬が、初期混合物内へ追加されるべきであると判定することができる。したがって、第１の組合せ方式などに従って、混合物は方向を反転させ、混合培養器３１４を通過することができる。別法として、混合物は、混合培養器３１４を迂回することもでき、したがって混合培養器を１方向にのみ通過することができる。

【0170】

続いて、コンピュータシステム３１０は、組合せ方式に基づいて、第１の混合物を形成するために、どれだけの追加の試薬が流路３０４に追加されて初期混合物と混合するかを制御することができる。さらに、コンピュータシステム３１０は、混合培養器３１４の混合設定および培養設定を制御することができる。示されているように、第１の混合物は、第１の組合せ方式に従って、流路に沿って混合培養器３１４を再び通過することができる。第１のセンサ３０６はこの場合も、血液パラメータをコンピュータシステム３１０に提供することができ、コンピュータシステム３１０は、追加の試薬が必要とされるかどうか、または第１の混合物が進むことができるかどうかを判定することができる。

【0171】

第１の組合せ方式に従って第１の混合物が調製された後、第１の混合物は、血液分析器３１８へ進むことができ血液分析器３１８は、第１の混合物に関する血液学的分析を実行することができる。血液分析器３１８で使用するために、第１の混合物を細胞測定構成要素内へ追加することができる。第１の混合物は、分析された後に廃棄することができる。

【0172】

図３Ｂは、図３Ａに示すシステム３００の代替構成を示す。したがって、言及しない限り、図３Ａに関して論じたいずれかおよび／またはすべての構成要素を、図３Ｂに含むことができる。示されているように、第１のセンサ３０６を使用する代わりに、システム３００は、血液ガス分析器３２０への別個の流れチャネルを含むことができる。血液ガス分析器３２０は、本明細書に論じるように、第１の血液パラメータを提供することができる。したがって、血液サンプルは２つに分割され、血液ガス分析器３２０は、コンピュータシステム３１０および／または血液分析器３１８に通知することができる。示されているように、血液ガス分析器３２０は、混合培養器３１４の後に位置することができる。

【0173】

図４は、より詳細な例示的システムを示す。示されているように、システム４００は、血液サンプルの吸引および／または事前加熱４０２を含むことができる。血液サンプルは次いで、入口４０４を通って流路４０６へ進むことができる。血液サンプルは、Ｔ字接合４０８に接近することができ、Ｔ字接合４０８は液体センサを含むことができる。Ｔ字接合４０８は、投与ポンプ４１２と流体連通することができ、投与ポンプ４１２は、初期混合物に提供するための試薬を提供することができる。

【0174】

初期混合物は次いで、螺旋混合器４１４を通過し、初期組合せ方式などに従って第１の混合物を能動的に混合することができる。論じたように、初期混合物は、螺旋混合器４１４を１回または複数回通過することができる。螺旋混合器４１４はまた、初期混合物を培養することができる。

【0175】

組合せ方式に従って混合および培養された後、初期混合物は、第１の液体センサ４１６を通過することができる。第１の液体センサ４１６は、第１の光センサとすることができる。第１の液体センサ４１６は、第１の血液パラメータを取得することができ、第１の組合せ方式を判定することができる。第１の液体センサ４１０は、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）センサとすることができる。

【0176】

第１の組合せ方式に基づいて、初期混合物は、再び螺旋混合器４１４を通過することができ、第１の組合せ方式などに従って、投与ポンプ４１２によって、特定の追加の体積の試薬を初期混合物に追加して、第１の混合物を形成することができる。第１の混合物は次いで、第１の組合せ方式などに従って、螺旋混合器４１４を通過し、再び第１の液体センサ４１６を通過することができる。結果が満足のいくものであった場合、第１の混合物はキュベット４１８へ進むことができる。

【0177】

第１の混合物は次いで、再利用可能なキュベット４１８へ進むことができ、血液分析器４２０内で分析することができる。これは、たとえば光学顕微鏡とすることができ、血液学的分析を実行することができる。分析が終了した後、第１の混合物は廃棄モジュール４２２へ進むことができる。

【0178】

本開示による血液学のために試薬を監視および調整する方法の例について、以下の項目に記載する。

【0179】

項目１．血液学のために血液サンプルを試薬で調製する方法であって、
初期混合物の提供のために、初期体積の第１の試薬と血液サンプルを組み合わせるステップと、
初期混合物を監視するステップであり、初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップを含む、監視するステップと、
第１の血液パラメータに基づいて第１の組合せ方式を判定するステップと、
第１の混合物の提供のために、第１の組合せ方式に従って、第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を初期混合物に追加するステップとを含む方法。

【0180】

項目２．第１の組合せ方式を示す第１の試薬インジケータを出力するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。

【0181】

項目３．初期混合物の第１の血液成分の第１の血液パラメータを取得するステップが、初期混合物の画像データおよび／またはセンサデータを取得することと、画像データおよび／またはセンサデータに基づいて、第１の血液パラメータを判定することとを含む、項目１または２に記載の方法。

【0182】

項目４．初期混合物を監視するステップが、画像捕捉、および／または光回折断層撮影法、および／または混濁度センサ、および／または修正された液体センサ、および／または多孔質鏡、および／または分光光度計、および／または電子／インピーダンス測定ユニットを介して監視することを含む、項目１から３のいずれか１項に記載の方法。

【0183】

項目５．組み合わせるステップが、初期混合物の提供のために、初期体積の第１の試薬と血液サンプルを混合することを含む、項目１から４のいずれか１項に記載の方法。

【0184】

項目６．第１の血液パラメータが、初期混合物内の赤血球含量、および／または初期混合物内の白血球含量、および／または初期混合物内の血小板含量、および／または初期混合物内の脂質含量を示す、項目１から５のいずれか１項に記載の方法。

【0185】

項目７．第１の試薬の初期体積が、初期混合物内の血液サンプルの体積の０．５～２０倍の範囲内である、項目１から６のいずれか１項に記載の方法。

【0186】

項目８．第１の試薬が、染色試薬および／または溶解試薬である、項目１から７のいずれか１項に記載の方法。

【0187】

項目９．第２の試薬が、染色試薬および／または溶解試薬である、項目１から８のいずれか１項に記載の方法。

【0188】

項目１０．第１の組合せ方式が、完全な赤血球の溶解、ならびに強い白血球および／または血小板の染色を実現するように構成される、項目１から９のいずれか１項に記載の方法。

【0189】

項目１１．
第１の混合物の品質パラメータを取得するステップと、
品質パラメータが品質基準を満足させるかどうかを判定するステップと、
品質基準が満足されたという判定に従って、第１の混合物の全血球計算（ＣＢＣ）分析を実行するステップと、
品質基準が満足されていないという判定に従って、第２の組合せ方式を判定し、第２の混合物の提供のために、第２の組合せ方式に従って、第２の体積の第１の試薬および／または第２の体積の第２の試薬を第１の混合物に追加するステップとをさらに含む、項目１から１０のいずれか１項に記載の方法。

【0190】

項目１２．品質パラメータが、赤血球の溶解の程度を示し、品質基準が、品質パラメータが第１の溶解閾値より大きい場合に満足される、項目１１に記載の方法。

【0191】

項目１３．品質パラメータが、白血球の溶解および／または血小板の溶解の程度を示し、品質基準が、品質パラメータが第２の溶解閾値より大きい場合に満足される、項目１１に記載の方法。

【0192】

項目１４．非一時的コンピュータ可読媒体を備えるコンピュータプログラム製品であって、非一時的コンピュータ可読媒体上にコンピュータプログラムを有し、コンピュータプログラムがプログラム命令を含み、コンピュータプログラムが、データ処理ユニット内へロード可能であり、コンピュータプログラムがデータ処理ユニットによって実行されるとき、項目１から１３のいずれか１項に記載のステップを実行するように構成される、コンピュータプログラム製品。

【0193】

項目１５．治療の現場での血液学のために試薬を連続的に監視および調整するためのシステムであって、
コントローラと、
試薬を収容するためのリザーバと、
血液サンプルを収容するための細胞測定構成要素とを備え、
項目１から１４のいずれか１項に記載の方法を実行するように構成されたシステム。
本発明の第１の態様において、本開示に開示する血液分析器は、たとえば人間、動物、哺乳類の血液、および／または細胞培養物などの生体液を分析するように構成される。さらに、前記さらなる態様において、血液分析器は、たとえば血液分析器および／または細胞培養物分析器などの生体液分析器に置き換えられ、かつ／またはそのような生体液分析器を構成する。

【0194】

第１の態様において、あらゆる開示する血液サンプルは、たとえばヒト血液サンプル、動物血液サンプル、哺乳類血液サンプル、および／または細胞培養物サンプルなどの生体液サンプルに置き換えることができ、かつ／またはそのような生体液サンプルを構成することができる。

【0195】

第１の態様において、あらゆる開示する調製血液サンプルは、たとえば調製ヒト血液サンプル、調製動物血液サンプル、調製哺乳類血液サンプル、および／または調製細胞培養物サンプルなどの調製生体液サンプルに置き換えることができ、かつ／またはそのような調製生体液サンプルを構成することができる。

【0196】

第１の態様において、血液学のために血液サンプルを試薬で調製する方法は、生体液分析のために生体液サンプルを試薬で調製する方法とすることができる。

【0197】

第１の態様において、あらゆる開示する血液パラメータは、ヒト血液パラメータ、動物血液パラメータ、哺乳類血液パラメータ、および／または細胞培養物パラメータなどの生体液パラメータに置き換えることができ、かつ／またはそのような生体液パラメータを構成することができる。

【0198】

第１の態様のいくつかの実施形態では、細胞培養物は、たとえば哺乳類細胞、動物細胞、および／またはヒト細胞などの多細胞真核生物から導出された細胞の培養物を含む。いくつかの実施形態では、細胞培養物は、植物組織培養物、真菌培養物、および／または微生物培養物（微生物）から成長させた細胞の培養物を含む。

【0199】

第１の態様において、したがって細胞は、哺乳類細胞、動物細胞、ヒト細胞、植物組織培養細胞、真菌培養細胞、または微生物培養細胞とすることができる。

【0200】

「第１」、「第２」、「第３」、および「第４」、「１次」、「２次」、「３次」などの用語の使用は、いかなる特定の順序を示唆するものでもなく、個々の要素を識別するために含まれる。さらに、「第１」、「第２」、「第３」、および「第４」、「１次」、「２次」、「３次」などの用語の使用は、いかなる順序または重要性を示すものでもなく、むしろ「第１」、「第２」、「第３」、および「第４」、「１次」、「２次」、「３次」などの用語は、１つの要素を別の要素から区別するために使用される。「第１」、「第２」、「第３」、および「第４」、「１次」、「２次」、「３次」などの単語は、ラベル付けのみを目的として、本明細書全体にわたって使用され、いかなる特有の空間的または時間的な順序を示すことも意図したものではないことに留意されたい。

【0201】

さらに、第１の要素のラベル付けは、第２の要素の存在を示唆するものではなく、逆も同様である。

【0202】

図１～図４は、実線で示されたいくつかのモジュールまたは動作と、破線で示されたいくつかのモジュールまたは動作とを含むことが理解されよう。実線に含まれるモジュールまたは動作は、最も広義の例示的な実施形態に含まれるモジュールまたは動作である。破線に含まれるモジュールまたは動作は、実線の例示的な実施形態に含むことができる例示的な実施形態であり、または実線の例示的な実施形態の一部となることができる例示的な実施形態であり、または実線の例示的な実施形態のモジュールもしくは動作に加えて取り入れることができるさらなるモジュールもしくは動作である。これらの動作は、提示されている順序で実行される必要はないことを理解されたい。さらに、これらの動作のすべてが実行される必要はないことを理解されたい。例示的な動作は、任意の順序および任意の組合せで実行することができる。

【0203】

「備える、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という単語は、必ずしも列挙されるもの以外の要素またはステップの存在を除外するものではないことに留意されたい。

【0204】

ある要素に先行する「ａ」または「ａｎ」という単語は、複数のそのような要素の存在を除外するものではないことに留意されたい。

【0205】

参照符号は、特許請求の範囲の範囲を限定するものではなく、例示的な実施形態は、少なくとも部分的にハードウェアおよびソフトウェアの両方によって実装することができ、同じハードウェアによっていくつかの「手段」、「ユニット」、または「デバイス」を表すことができることにさらに留意されたい。

【0206】

本明細書に記載する様々な例示的な方法、デバイス、およびシステムは、方法ステッププロセスの一般的な文脈で記載されており、これらは、コンピュータプログラム製品によって一態様で実装することができ、プログラムコードなどのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータ可読媒体で実施することができ、ネットワーク環境内のコンピュータによって実行することができる。コンピュータ可読媒体は、それだけに限定されるものではないが、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、コンパクトディスク（ＣＤ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）などを含む、取外し可能および取外し不可の記憶デバイスを含むことができる。概して、プログラムモジュールは、指定されたタスクを実行し、または特有の抽象データ型を実装する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、構成要素、データ構造などを含むことができる。コンピュータ実行可能命令、関連付けられたデータ構造、およびプログラムモジュールは、本明細書に開示する方法のステップを実行するためのプログラムコードの例である。そのような実行可能な命令または関連付けられたデータ構造の特定のシーケンスは、そのようなステップまたはプロセスに記述される機能を実装するための対応する動作の例である。

【0207】

本明細書で使用する「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、「略（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ）」、および「実質的（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語など、本明細書で使用する程度を表す言語は、記載の値、量、または特性に近く、依然として所望の機能を実行しまたは所望の結果を実現する値、量、または特性を表す。たとえば、「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、「略（ｇｅｎｅｒａｌｌｙ）」、および「実質的（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」という用語は、記載の量の１０％以下の範囲内、５％以下の範囲内、１％以下の範囲内、０．１％以下の範囲内、および０．０１％以下の範囲内の量を指すことができる。記載の量が０（たとえば、ゼロ、有していない）である場合、上述した範囲は、その値の特定の％の範囲内ではなく、特有の範囲とすることができる。たとえば、記載の量の１０重量／質量％以下の範囲内、５重量／質量％以下の範囲内、１重量／質量％以下の範囲内、０．１重量／質量％以下の範囲内、および０．０１重量／質量％以下の範囲内である。

【0208】

特徴について図示および説明してきたが、これらは特許請求される発明を限定することを意図したものではなく、特許請求される発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更および修正を加えることができることが当業者には明らかであることが理解されよう。それに応じて、本明細書および図面は、制限ではなく例示の意味で解釈されるべきである。特許請求される発明は、すべての代替例、修正例、および均等物を包含することを意図したものである。

【符号の説明】

【0209】

１００ 血液学的分析のために血液サンプルを調製する方法
１０２ 初期体積の第１の試薬と血液サンプルを組み合わせる
１０４ 初期混合物を監視する；第１の血液パラメータを取得する
１０６ 組合せ方式を判定する
１０８ 第１の体積の第１の試薬および／または第１の体積の第２の試薬を追加する
１１０ 任意選択で血液サンプルを分析する
１１２ 品質パラメータを取得する
１１４ 品質パラメータが品質基準を満足させるかどうかを判定する
１１６ 追加の組合せ方式を判定し、追加の体積の試薬を追加する
２００ 血液サンプルを調製するプロセス
２０１ 初期組合せ方式
２０２ 第１の血液パラメータ
２０４ 組合せ方式ａ
２０６ 組合せ方式ｂ
２０７ 組合せ方式のリスト
２０８ 第１の混合設定
２１０ 第１の培養設定
２１２ 第１の体積設定
２１４ 血液サンプルの調製
３００ システム
３０２ 入口
３０４ 流路
３０６ 第１のセンサ
３０８ 電気的接続
３１０ コンピュータシステム
３１２ リザーバ
３１４ 混合培養器
３１６ 出力
３１８ 血液分析器
３２０ 血液ガス分析器
４００ システム
４０２ サンプルの吸引および／または事前加熱
４０４ 入口
４０６ 流路
４０８ Ｔ字接合
４１２ 投与ポンプ
４１４ 螺旋混合器
４１６ 第１の液体センサ
４１８ 再利用可能なキュベット
４２０ 血液分析器
４２２ 廃棄モジュール

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】