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特許7573541バイオアベイラビリティが改善した中鎖脂肪酸トリグリセリド製剤およびそれに関連する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-17
(45)【発行日】2024-10-25
(54)【発明の名称】バイオアベイラビリティが改善した中鎖脂肪酸トリグリセリド製剤およびそれに関連する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/23 20060101AFI20241018BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241018BHJP
【ＦＩ】
A61K31/23
A61P25/28
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2021552581
(86)(22)【出願日】2020-03-04
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-25
(86)【国際出願番号】 US2020020976
(87)【国際公開番号】W WO2020180980
(87)【国際公開日】2020-09-10
【審査請求日】2023-03-06
(31)【優先権主張番号】62/813,448
(32)【優先日】2019-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/837,136
(32)【優先日】2019-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】502398171
【氏名又は名称】セレシン・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100107386
【弁理士】
【氏名又は名称】泉谷 玲子
(72)【発明者】
【氏名】ヘンダーソン，サミュエル・ティー
(72)【発明者】
【氏名】ボイビン，タリン
(72)【発明者】
【氏名】ウォーカー，ジュディス・エム
【審査官】田澤 俊樹
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１８－８０１７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００３－５３１８５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５１４７２５（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法に使用するための、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む医薬組成物であって、ここにおいて前記方法は、（ａ）標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で前記医薬組成物を投与する、ここにおいて、前記医薬組成物は、以下の：
ｉ．投与後少なくとも３時間以内、少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、もしくは、投与後少なくとも１時間以内の総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；
ｉｉ．投与後少なくとも３時間以内、少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、もしくは、投与後少なくとも１時間以内のｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；および／または、
ｉｉｉ．投与後少なくとも３時間以内、少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、もしくは、投与後少なくとも１時間以内のアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）
の少なくともいずれか１つをもたらす；あるいは、
（ｂ）標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で前記医薬組成物を投与する、
ここにおいて、前記医薬組成物は、以下の：
ｉ．投与後少なくとも２．５時間後の、投与後少なくとも３．０時間後の、投与後少なくとも３．５時間後の、投与後少なくとも４．０時間後の、もしくは、投与後少なくとも５時間後の総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；
ｉｉ．投与後少なくとも２．５時間後の、投与後少なくとも３．０時間後の、投与後少なくとも３．５時間後の、投与後少なくとも４．０時間後の、もしくは、投与後少なくとも５時間後のｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）；および／または、
ｉｉｉ．投与後少なくとも２．５時間後の、投与後少なくとも３．０時間後の、投与後少なくとも３．５時間後の、投与後少なくとも４．０時間後の、もしくは、投与後少なくとも５時間後のアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）
の少なくともいずれか１つをもたらす、
前記医薬組成物。
【請求項2】
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ここにおいて、前記医薬組成物が以下の：ｉ．総ケトンのＣｍａｘが少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである、
ｉｉ．ＢＨＢのＣｍａｘが少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである、ならびに／あるいは、
ｉｉｉ．ＡｃＡｃのＣｍａｘが少なくとも５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００μｍｏｌ／Ｌである、
少なくともいずれか１つを提供する、
請求項１の医薬組成物。
【請求項3】
前記医薬組成物が１～３のｐＨで安定である、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ここにおいて、前記医薬組成物が以下の：ｉ．総ケトンのＣｍａｘが少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである；
ｉｉ．ＢＨＢのＣｍａｘが少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである；ならびに／あるいは、
ｉｉｉ．ＡｃＡｃのＣｍａｘが少なくとも２０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３５μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４０μｍｏｌ／Ｌである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記医薬組成物が５～７のｐＨで安定である、請求項１または請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項6】
疾患または障害が、認知機能の低下を伴う疾患または障害である、あるいは、疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、認知機能の低下を伴う疾患または障害であり、あるいは、前記対象がＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く、請求項１－５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
総ケトン、ＢＨＢ、および／またはＡｃＡｃの量が酵素法を使用して決定される、請求項１－６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記医薬組成物がエマルションであり、前記エマルションが、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも２４時間相分離しない；あるいは、
前記エマルションが、１００ｎｍ～１０００ｎｍ、１００ｎｍ～５００ｎｍ、または２００ｎｍ～３００ｎｍの平均液滴径を有する；あるいは、
前記エマルションが、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも２４時間相分離せず、そして、前記エマルションが、１００ｎｍ～１０００ｎｍ、１００ｎｍ～５００ｎｍ、または２００ｎｍ～３００ｎｍの平均液滴径を有する、
請求項１－７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記医薬組成物が、少なくとも９５％のカプリル酸トリグリセリドを含む、請求項１－８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記医薬組成物が、少なくとも９８％のカプリル酸トリグリセリドを含む、請求項１－９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０１９年３月４日に出願された米国仮出願第６２／８１３，４４８号、および２０１９年４月２２日に出願された米国仮出願第６２／８３７，１３６号の利益を主張する。これらの開示の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]本出願は、２０１９年３月４日に出願された米国仮出願第６２／８１３，４４８号、および２０１９年４月２２日に出願された米国仮出願第６２／８３７，１３６号の利益を主張する。これらの開示の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
[0002]本開示は、タンパク質が存在するまたはタンパク質が存在しない高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の製造方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
[0003]中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、５～１２個の炭素の鎖長を有する脂肪酸からなる。ＭＣＴは広く研究されており、公知の栄養用途および医薬用途を有する。ＭＣＴは、室温で液体となる融点を有する。さらに、ＭＣＴは比較的小さく、生理学的条件下でイオン化可能であり、水溶液に概ね溶解する。
【0004】
[0004]医薬組成物として使用することを意図するとき、意図する治療に基づき特定の薬物動態特性（例えば、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ等）を達成することが望ましい場合が多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
[0005]そのため、特定の薬物動態特性を達成するＭＣＴの医薬組成物が当技術分野には必要である。
【課題を解決するための手段】
【0006】
[0006]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも３時間以内に総ケトンの最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法に関する。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは総ケトンの最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は投与後少なくとも２．５時間、投与後少なくとも２時間、投与後少なくとも１．５時間、または投与後少なくとも１時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の態様において、ＭＣＴの治療有効量は２０ｇであり、総ケトンのＣｍａｘは少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は約１～約３のｐＨで安定である。
【0007】
[0007]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも３時間以内にｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法に関する。いくつかの態様において、ＣｍａｘはＢＨＢの最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は、投与後少なくとも２．５時間、投与後少なくとも２時間、投与後少なくとも１．５時間、または投与後少なくとも１時間以内にＢＨＢの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の態様において、ＭＣＴの治療有効量は２０ｇであり、ＢＨＢのＣｍａｘは少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は約１～約３のｐＨで安定である。
【0008】
[0008]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間以内にアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法に関する。いくつかの態様において、ＣｍａｘはＡｃＡｃの最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は投与後少なくとも２時間、投与後少なくとも１．５時間、または投与後少なくとも１時間以内にＡｃＡｃの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の態様において、ＭＣＴの治療有効量は２０ｇであり、ＡｃＡｃのＣｍａｘは少なくとも５０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００ｕｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は約１～約３のｐＨで安定である。
【0009】
[0009]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後に総ケトンの最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法に関する。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは総ケトンの最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の態様において、ＭＣＴの治療有効量は２０ｇであり、総ケトンのＣｍａｘは少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は約５～約７のｐＨで安定である。
【0010】
[0010]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後にｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法に関する。いくつかの態様において、ＣｍａｘはＢＨＢの最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後にＢＨＢの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の態様において、ＭＣＴの治療有効量は２０ｇであり、ＢＨＢのＣｍａｘは少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は約５～約７のｐＨで安定である。
【0011】
[0011]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後にアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法を提供する。いくつかの態様において、ＣｍａｘはＡｃＡｃの最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後にＡｃＡｃの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。特定の態様において、ＭＣＴの治療有効量は２０ｇであり、ＡｃＡｃのＣｍａｘは少なくとも２０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３５ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４０ｕｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は約５～約７のｐＨで安定である。
【0012】
[0012]一側面において、本開示は、治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が２つの部分で投与され、第１の部分が、対象に投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の治療有効量を含み、ならびに第２の部分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の治療有効量およびタンパク質を含み、対象への第２の部分の投与後３時間以上にわたり、第２の部分からＭＣＴの第２の量が実質的に放出される方法を提供する。いくつかの態様において、ＭＣＴの第１の部分はタンパク質の実質的な非存在下で投与される。いくつかの態様において、ＭＣＴの第１の部分は、対象に投与すると２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または１時間以内に実質的に放出される。いくつかの態様において、ＭＣＴの第２の部分は、対象に投与すると３．５時間以上、４時間以上、４．５時間以上、または５時間以上にわたり実質的に放出される。
【0013】
[0013]開示された方法のいくつかの態様において、疾患または障害は、認知機能の低下を伴う疾患または障害である。開示された方法の特定の態様において、認知機能の低下を伴う疾患または障害は、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される。開示された方法のいくつかの態様において、対象はＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く。開示された方法の特定の態様において、対象はヒトである。
【0014】
[0014]開示方法のいくつかの態様において、総ケトン、ＢＨＢ、および／またはＡｃＡｃの量は酵素法を使用して決定される。
[0015]別の側面において、本開示は、第１の成分および第２の成分を含む医薬組成物であって、第１の成分が、該医薬組成物の投与を必要とする対象に該医薬組成物を投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の部分の治療有効量を含み、ならびに第２の成分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の部分の治療有効量およびタンパク質を含み、ＭＣＴの第２の部分が、対象への該医薬組成物の投与後３時間以上にわたり第２の成分から実質的に放出される医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、ＭＣＴの第１の部分は、医薬組成物の投与の２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または０．５時間以内に実質的に放出される。
[0015]別の側面において、本開示は、第１の成分および第２の成分を含む医薬組成物であって、第１の成分が、該医薬組成物の投与を必要とする対象に該医薬組成物を投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の部分の治療有効量を含み、ならびに第２の成分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の部分の治療有効量およびタンパク質を含み、ＭＣＴの第２の部分が、対象への該医薬組成物の投与後３時間以上にわたり第２の成分から実質的に放出される医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、ＭＣＴの第１の部分は、医薬組成物の投与の２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または０．５時間以内に実質的に放出される。
【0015】
[0016]一側面において、本開示は、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、該組成物は実質的にタンパク質がなく、該組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下でそれを必要とする対象に投与される場合、投与後少なくとも３時間以内に少なくとも１種類のケトン体の最大濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす医薬組成物を提供する。いくつかの態様において、Ｃｍａｘは少なくとも１種類のケトン体の最大血清濃度である。いくつかの態様において、ＭＣＴ組成物は、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内に少なくとも１種類のケトン体の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。少なくとも１種類のケトン体は、ｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【0016】
[0017]いくつかの態様において、開示されたＭＣＴ医薬組成物はエマルションである。いくつかの態様において、エマルションは、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも２４時間相分離しない。いくつかの態様において、エマルションは、約１００ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、または約２００ｎｍ～約３００ｎｍの平均液滴径を有する。
【0017】
[0018]いくつかの態様において、開示されたＭＣＴ医薬組成物は、少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８ ＭＣＴを含む。特定の態様において、ＭＣＴ医薬組成物は、少なくとも９８％のｔｒｉ：Ｃ８ ＭＣＴを含む。
【0018】
[0019]いくつかの態様において、開示されたＭＣＴ医薬組成物は、少なくとも９５％のカプリル酸トリグリセリドを含む。いくつかの態様において、ＭＣＴ医薬組成物は、少なくとも９８％のカプリル酸トリグリセリドを含む。
【0019】
[0020]複数の態様が開示されているが、本開示のさらに他の態様が、本開示の例示的な態様を示し記載する以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。理解される通り、本発明は、いずれも本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な側面において変更形態が可能である。したがって、詳細な説明は、本質的に例示的であり、限定するものではないと見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図2】[0022]図２は、水とＭＣＴ、エンシュア（Ｅｎｓｕｒｅ）とＭＣＴ、およびタンパク質とＭＣＴを経口投与後の時間（時間）と対比した血液試料中の血清総ケトンレベルの薬物動態（ＰＫ）レベルの差を比較したグラフを示す図である。
【図3C】[0025]図３Ｃは、食品と共におよび食品なしでＭＣＴ ２０ｇ用量を投与後の時間に対して各コホートの血清中のベースライン補正β－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）レベルを比較したグラフを示す図である。
【図4B】[0030]図４Ｂは、タンパク質ベースのＭＣＴ製剤対非タンパク質ベースのＭＣＴ製剤における酵素アッセイからの観察された平均血清総ケトンベースライン補正濃度を時間に対して比較したグラフを示す図である。
【図6A】[0032]図６Ａは、タンパク質ベースのＭＣＴ製剤対非タンパク質ベースのＭＣＴ製剤における酵素アッセイからの観察された平均血清β－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）濃度を時間に対して比較したグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0021】
[0036]いくつかの定義が本明細書に記載されている。そのような定義は、文法的同等物を包含することを意図されている。文脈によって特に必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される単数用語は複数形を含むものとし、複数用語は単数形を含むものとする。「または」の使用は、特に記載のない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、包含的であり、列挙された要素以外の追加の要素があり得ることを意味すると意図される。また、「要素」または「構成要素」などの用語は、特に具体的に記載のない限り、１つのユニットを含む要素および構成要素、ならびに１つを超えるサブユニットを含む要素および構成要素の両方を包含する。
【0022】
[0037]背景として、中鎖脂肪酸トリグリセリド（「ＭＣＴ」）は、より一般的な長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なる方法で代謝される。特に、ＬＣＴと比較した場合、ＭＣＴはより容易に消化されて中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を放出し、ＭＣＦＡは門脈吸収率の増加を示し、絶対酸化（ｏｂｌｉｇａｔｅ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を受ける。ＭＣＴの小さいサイズおよび減少した疎水性は、ＬＣＴと比べて消化および吸収の速度を増加させる。ＭＣＴは摂取されると、先ず、グリセロール骨格から脂肪酸鎖を切断するリパーゼによって処理される。前十二指腸のいくつかのリパーゼはＬＣＴよりＭＣＴを優先的に加水分解し、放出されたＭＣＦＡは、次いで一部が胃粘膜によって直接吸収される。胃で吸収されないＭＣＦＡは門脈へ直接吸収され、リポタンパク質にパッケージングされない。血液輸送はリンパ液よりはるかに迅速なため、ＭＣＦＡはすぐに肝臓に到着する。肝臓でＭＣＦＡは、絶対酸化を受ける。
【0023】
[0038]対照的に、通常の食事性脂肪に由来する長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、ＬＣＴに再エステル化され、リンパ液への輸送のためにカイロミクロンにパッケージングされる。これは、ＭＣＴと比べてＬＣＴの代謝を著しく遅らせる。摂食時、ＬＣＦＡは、主にマロニル－ＣｏＡの阻害効果のために肝臓で酸化をほとんど受けない。条件が脂肪貯蔵に有利に働く場合、マロニル－ＣｏＡは脂質生成の中間体として生成される。マロニル－ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩをアロステリックに阻害し、これによりミトコンドリアへのＬＣＦＡ輸送を阻害する。このフィードバック機構は、脂質分解および脂質生成の無益サイクルを防ぐ。
【0024】
[0039]ＭＣＦＡは、大部分は、ＬＣＦＡの酸化を制御する調節に対して影響されない。ＭＣＦＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩを使用することなくミトコンドリアに入り、それ故にＭＣＦＡはこの調節段階を迂回し、生物の代謝状態に関係なく酸化される。重要なことには、ＭＣＦＡは迅速に肝臓に入り、すぐに酸化されるため、大量のケトン体がＭＣＦＡから容易に生成される。そのため、大経口用量のＭＣＴ（例えば、約２０ｍＬ～４０ｍＬ）は、持続的高ケトン血症をもたらすことになる。
【0025】
[0040]本開示の特定の側面において、ＭＣＴのバイオアベイラビリティは、タンパク質と共にまたはタンパク質なしでＭＣＴを投与することによって制御できることが予想外に見出されている。制限されるものではないが、本明細書に例示されるように、タンパク質を含むまたはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤は、低タンパク質で投与した／タンパク質を投与しなかった場合と比較して、ＭＣＴの持続放出または遅延放出をもたらすことが見出されている。タンパク質ベースの製剤は、最大（またはピーク）濃度（「Ｃｍａｘ」）を遅延および低下させる傾向がある。一方、実質的にタンパク質フリーであるＭＣＴ製剤の投与、またはタンパク質の非存在下でのＭＣＴの投与は、Ｃｍａｘの最大化およびＣｍａｘ到達時間（「Ｔｍａｘ」）の最小化を可能にする。他の態様において、ＭＣＴのバイオアベイラビリティおよび活性代謝物ケトン体のｉｎ ｖｉｖｏ形成は、タンパク質担体賦形剤を含むおよび含まない選択的製剤により最適化され得ることが見出された。
【0026】
[0041]特定の側面において、ＭＣＴのバイオアベイラビリティの改善および活性代謝物ケトン体のｉｎ ｖｉｖｏ形成は、タンパク質含量が低いまたはないＭＣＴ製剤により達成され得ることが予想外に見出された。これに関して、本開示のＭＣＴ製剤は、タンパク質の実質的な非存在下で調製され得る。さらに、本開示のＭＣＴ製剤は、タンパク質の実質的な非存在下で投与され得る。
【0027】
[0042]本明細書で使用される場合、「投与」は、ｉｎ ｖｉｖｏでの使用環境、例えば、消化管、摂取もしくは嚥下による送達、または当業者によって理解される、医薬組成物を送達するための他のそのような手段などを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（２０００）を参照のこと。水性使用環境がｉｎ ｖｉｔｒｏである場合、「投与」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験液に医薬組成物を入れるまたは送達することを指す。
【0028】
[0043]本明細書で使用される場合、用語「実質的にタンパク質フリー（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｆｒｅｅ）」、「実質的にタンパク質がない（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ）」、「タンパク質がない（ｎｏ ｐｒｏｔｅｉｎ）」、「タンパク質の非存在（ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ）」、「タンパク質の実質的な非存在（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ）」等は、ＭＣＴの放出を有意に妨げる量のタンパク質の非存在を指す。当業者によって理解される通り、ＭＣＴの全体的な放出および代謝に影響を与えることなく、ならびにタンパク質フリー条件下の製剤および投与に関して本開示の趣旨から逸脱することなく、微量のタンパク質（軽微な汚染など）がＭＣＴの投与中またはＭＣＴ製剤中に存在することがある。さらに、ＭＣＴ製剤がタンパク質の実質的な非存在下で投与されると記載される場合、ＭＣＴ製剤自体が実質的にタンパク質フリーであること、および投与時に、ＭＣＴ製剤と併用投与される他のタンパク質が実質的にないことを意味する。
【0029】
[0044]いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、より高いＣｍａｘでＭＣＴのより速い放出をもたらすことができる。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤の投与は、ＭＣＴの即時放出（ＩＲ）をもたらすことができる。
【0030】
[0045]本開示の特定の態様は、タンパク質ベースの飲料（例えば、エンシュアならびに類似したタンパク質ベースの飲料および栄養サプリメント）の実質的な非存在下でのＭＣＴ製剤の投与に関する。さらなる態様では、ＭＣＴ製剤は、タンパク質含有食品の実質的な非存在下で投与され得る。
【0031】
[0046]特定の態様において、実質的にタンパク質はＭＣＴ製剤の投与の約３０分前に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分前に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の約１時間前に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間前に投与されず、または対象によって消費されない。
【0032】
[0047]いくつかの態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後３０分の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後１時間の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後９０分の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも９０分後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後２時間の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも２時間後に投与されず、または対象によって消費されない。
【0033】
[0048]特定の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の約３０分前およびＭＣＴ製剤の投与の約３０分後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分前およびＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の約３０分前およびＭＣＴ製剤の投与の約１時間後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分前およびＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の約１時間前およびＭＣＴ製剤の投与の約１時間後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間前およびＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間後に投与されず、または対象によって消費されない。
【0034】
[0049]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、体内の上昇ケトン濃度をもたらす。ＭＣＴ製剤は、高ケトン血症を誘導するのに有効な量で投与されてもよい。１つの態様において、高ケトン血症は、脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。
【0035】
[0050]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、対象における少なくとも１種類のケトン体の循環濃度を増加させる。循環ケトン体の量は、投与後いくつかの時点で測定することができ、１つの態様において、血清および／または血漿中ピーク濃度（Ｃｍａｘ）に近いと予測される時点で測定されるが、予測ピーク血清および／または血漿濃度レベルの前または後に測定することもできる。これらのオフピーク時の測定量は、次いで場合により予測ピーク時の予測レベルを反映するように補正される。１つの態様において、少なくとも１種類のケトン体の予測ピーク血清および／または血漿濃度は、約０．５～約３．０時間である。別の態様において、少なくとも１種類のケトン体の予測ピーク血清および／または血漿濃度は、約１．０～約２時間である。ピーク血清および／または血漿濃度ならびにタイミングは、当業者に公知の通り、個体の消化速度、食品、飲料等の同時摂取または摂取前もしくは摂取後を含む当業者に公知の要因に応じて異なり得る。当業者によって理解される通り、血清および／または血漿レベルを測定する以外の他の方法がケトンのレベルを決定するのに使用されてもよい（例えば、ケトン尿中排泄の測定によって）。
【0036】
[0051]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、対象における総ケトン体の循環濃度を増加させる。実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、総ケトン体の濃度を増加させ得る。
【0037】
[0052]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、総ケトン体のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を増加させ得る。一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を増加させ得る。
【0038】
[0053]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤によって到達される総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤のＣｍａｘより約１０％大きい、約１５％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、約９０％大きい、約９５％大きい、または約１００％大きい。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤によって到達される総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤のＣｍａｘより少なくとも１０％大きい、少なくとも１５％大きい、少なくとも２０％大きい、少なくとも２５％大きい、少なくとも３０％大きい、少なくとも３５％大きい、少なくとも４０％大きい、少なくとも４５％大きい、少なくとも５０％大きい、少なくとも５５％大きい、少なくとも６０％大きい、少なくとも６５％大きい、少なくとも７０％大きい、少なくとも７５％大きい、少なくとも８０％大きい、少なくとも８５％大きい、少なくとも９０％大きい、少なくとも９５％大きい、または少なくとも１００％大きい。
【0039】
[0054]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤に関する総ケトンの到達ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約３５０マイクロモル／リットル（μｍｏｌ／Ｌ）～約１０００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約３５０～約９５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約９００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約８５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約８００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約７５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約７００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約６５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約５５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約５００μｍｏｌ／Ｌ、または約３５０～約８００μｍｏｌ／Ｌであるが、例えば上に論じたように、変動は組成物および対象に応じて必ず生じるであろう。他の態様において、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約４００～約９５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約９００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約８５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約８００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約７５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約７００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約６５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約６００μｍｏｌ／Ｌ、または約４００～約５５０μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約４００～約６００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約４５０～約５５０μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも６００μｍｏｌ／Ｌである。
【0040】
[0055]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少ない総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす。
【0041】
[0056]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間少ない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間少ない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少なくとも３０分少ない。
【0042】
[0057]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間～約３時間である。別の態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間～約２．５時間である。別の態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間～約２時間である。別の態様において、Ｃｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間～約１．５時間である。別の態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間、または１時間未満である。いくつかの態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間である。いくつかの態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１．５時間である。いくつかの態様において、総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約２時間である。
【0043】
[0058]特定の態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、少なくとも１種類のケトン体の循環濃度を増加させる。特定の態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、ケトン体ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の循環濃度を増加させる。特定の態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、ケトン体アセト酢酸（ＡｃＡｃ）の循環濃度を増加させる。実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、少なくとも１種類のケトン体の濃度を増加させ得る。
【0044】
[0059]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を増加させ得る。一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を増加させ得る。
【0045】
[0060]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤のＣｍａｘより約１０％大きい、約１５％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、約９０％大きい、約９５％大きい、または約１００％大きい。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤のＣｍａｘより少なくとも１０％大きい、少なくとも１５％大きい、少なくとも２０％大きい、少なくとも２５％大きい、少なくとも３０％大きい、少なくとも３５％大きい、少なくとも４０％大きい、少なくとも４５％大きい、少なくとも５０％大きい、少なくとも５５％大きい、少なくとも６０％大きい、少なくとも６５％大きい、少なくとも７０％大きい、少なくとも７５％大きい、少なくとも８０％大きい、少なくとも８５％大きい、少なくとも９０％大きい、少なくとも９５％大きい、または少なくとも１００％大きい。
【0046】
[0061]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤に関するベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の到達ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約３５０マイクロモル／リットル（μｍｏｌ／Ｌ）～約１０００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約３５０～約９５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約９００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約８５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約８００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約７５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約７００μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約６５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約５５０μｍｏｌ／Ｌ、約３５０～約５００μｍｏｌ／Ｌ、または約３５０～約８００μｍｏｌ／Ｌであるが、例えば上に論じたように、変動は組成物および対象に応じて必ず生じるであろう。他の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約４００～約９５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約９００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約８５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約８００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約７５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約７００μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約６５０μｍｏｌ／Ｌ、約４００～約６００μｍｏｌ／Ｌ、または約４００～約５５０μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約３５０～約６００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約３５０～約５５０μｍｏｌ／Ｌである。いくつかの態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約４００～約５００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも６００μｍｏｌ／Ｌである。
【0047】
[0062]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少ないベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす。
【0048】
[0063]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤のベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間少ない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤のベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間少ない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤のベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少なくとも３０分少ない。
【0049】
[0064]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤に関するベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間～約３時間である。別の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間～約２．５時間である。別の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間～約２時間である。別の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間～約１．５時間である。別の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間、または１時間未満である。いくつかの態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間である。いくつかの態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１．５時間である。いくつかの態様において、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約２時間である。
【0050】
[0065]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を増加させ得る。一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤と比較して、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を増加させ得る。
【0051】
[0066]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤のＣｍａｘより約１０％大きい、約１５％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、約９０％大きい、約９５％大きい、または約１００％大きい。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤のＣｍａｘより少なくとも１０％大きい、少なくとも１５％大きい、少なくとも２０％大きい、少なくとも２５％大きい、少なくとも３０％大きい、少なくとも３５％大きい、少なくとも４０％大きい、少なくとも４５％大きい、少なくとも５０％大きい、少なくとも５５％大きい、少なくとも６０％大きい、少なくとも６５％大きい、少なくとも７０％大きい、少なくとも７５％大きい、少なくとも８０％大きい、少なくとも８５％大きい、少なくとも９０％大きい、少なくとも９５％大きい、または少なくとも１００％大きい。
【0052】
[0067]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤に関するアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の到達ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約２０マイクロモル／リットル（μｍｏｌ／Ｌ）～約２００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約２０～約１８０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１６０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１４０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１２０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約１００μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約８０μｍｏｌ／Ｌ、約２０～約６０μｍｏｌ／Ｌ、または約２０～約４０μｍｏｌ／Ｌであるが、例えば上に論じたように、変動は組成物および対象に応じて必ず生じるであろう。他の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約４０～約１４０μｍｏｌ／Ｌ、約４０～約１００μｍｏｌ／Ｌ、または約４０～約８０μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、約６０～約１２０μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも２０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００μｍｏｌ／Ｌである。他の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、少なくとも８０μｍｏｌ／Ｌである。
【0053】
[0068]１つの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少ないベータ－アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす。
【0054】
[0069]一態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤のアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間少ない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤のアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間少ない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤のアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤より少なくとも３０分少ない。
【0055】
[0070]１つの態様においてアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されない開示されたＭＣＴ製剤に関して、約０．５時間～約３時間である。別の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間～約２．５時間である。別の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間～約２時間である。別の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間～約１．５時間である。別の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間である。別の態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、３時間未満、２．５時間未満、２時間未満、１．５時間、または１時間未満である。いくつかの態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１時間である。いくつかの態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約１．５時間である。いくつかの態様において、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、約２時間である。
【0056】
[0071]本開示の他の態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤は、ＭＣＴのより遅い放出をもたらし得る。いくつかの態様において、低タンパク質を含む／タンパク質を含まないおよび／または低タンパク質と共に投与される／タンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤の投与は、ＭＣＴの持続放出（ＳＲ）、遅延放出（ＤＲ）、および／または制御放出（ＣＲ）をもたらし得る。
【0057】
[0072]当業者によって理解される通り、ＭＣＴ製剤と共に投与されるおよび／またはＭＣＴ製剤中に存在するタンパク質の量は、ＭＣＴの所望の放出プロファイルを達成するために変わり得る。例えば、より低量のタンパク質は、より高量のタンパク質と比較してより速い持続／遅延／制御放出をもたらし得る。
【0058】
[0073]特定の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与と併用して投与されまたは対象によって消費される。他の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与と同時に投与されまたは対象によって消費される。特定の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の３０分未満前に投与されまたは対象によって消費される。他の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の３０分未満後に投与されまたは対象によって消費される。特定の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の３０分未満前およびＭＣＴ製剤の投与の３０分未満後に投与されまたは対象によって消費される。特定の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の１５分以下前に投与されまたは対象によって消費される。他の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の１５分以下後に投与されまたは対象によって消費される。特定の態様において、タンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の１５分以下前およびＭＣＴ製剤の投与の１５分以下後に投与されまたは対象によって消費される。
【0059】
[0074]１つの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のケトン濃度より低い、体内の上昇ケトン濃度をもたらす。ＭＣＴ製剤は、高ケトン血症を誘導するのに有効な量で投与されてもよい。１つの態様において、高ケトン血症は、脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。
【0060】
[0075]タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、総ケトン体の濃度がより低くなり得る。
【0061】
[0076]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、総ケトン体のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ得る。一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ得る。
【0062】
[0077]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤によって到達される総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のＣｍａｘより約１０％低い、約１５％低い、約２０％低い、約２５％低い、約３０％低い、約３５％低い、約４０％低い、約４５％低い、約５０％低い、約５５％低い、約６０％低い、約６５％低い、約７０％低い、約７５％低い、約８０％低い、約８５％低い、約９０％低い、約９５％低い、または約１００％低い。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤によって到達される総ケトン体のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のＣｍａｘより少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または少なくとも１００％低い。
【0063】
[0078]１つの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より大きい総ケトンのＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす。
【0064】
[0079]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間大きい。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間大きい。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より少なくとも６０分大きい。
【0065】
[0080]特定の態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、少なくとも１種類のケトン体の循環濃度を増加させる。特定の態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、ケトン体ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の循環濃度を増加させる。特定の態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、ケトン体アセト酢酸（ＡｃＡｃ）の循環濃度を増加させる。タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、少なくとも１種類のケトン体の濃度を減少させ得る。
【0066】
[0081]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ得る。一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、ベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ得る。
【0067】
[0082]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のＣｍａｘより約１０％低い、約１５％低い、約２０％低い、約２５％低い、約３０％低い、約３５％低い、約４０％低い、約４５％低い、約５０％低い、約５５％低い、約６０％低い、約６５％低い、約７０％低い、約７５％低い、約８０％低い、約８５％低い、約９０％低い、約９５％低い、または約１００％低い。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のＣｍａｘより少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または少なくとも１００％低い。
【0068】
[0083]１つの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より大きいベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす。
【0069】
[0084]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤のベータ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間大きい。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間大きい。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より少なくとも６０分大きい。
【0070】
[0085]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ得る。一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤と比較して、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）を減少させ得る。
【0071】
[0086]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のＣｍａｘより約１０％低い、約１５％低い、約２０％低い、約２５％低い、約３０％低い、約３５％低い、約４０％低い、約４５％低い、約５０％低い、約５５％低い、約６０％低い、約６５％低い、約７０％低い、約７５％低い、約８０％低い、約８５％低い、約９０％低い、約９５％低い、または約１００％低い。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤によって到達されるアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤のＣｍａｘより少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または少なくとも１００％低い。
【0072】
[0087]１つの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より大きいベータ－アセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）をもたらす。
【0073】
[0088]一態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤のアセト酢酸（ＡｃＡｃ）のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間大きい。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より少なくとも１５分、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間大きい。いくつかの態様において、タンパク質を含むおよび／またはタンパク質と共に投与される開示されたＭＣＴ製剤の総ケトン体のＣｍａｘ到達時間（Ｔｍａｘ）は、実質的にタンパク質を含まないおよび／または実質的にタンパク質と共に投与されないＭＣＴ製剤より少なくとも６０分大きい。
【0074】
[0089]ケトン体測定値／定量化の分析は、誤差、ベースライン測定値等を説明するために状況次第で補正され得ることが当業者によって理解されるであろう。１種または複数種のケトン体の量は、全血、血漿、血清、およびまたはそれらの組み合わせから決定することができる。１種または複数種のケトン体の量は、酵素アッセイおよび液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ）を含むがこれらに限定されない当業者に公知の方法によって決定することができる。
【0075】
[0090]本開示のさらに他の態様において、成分の組み合わせ（１つは低タンパク質を含む／タンパク質を含まず、１つはタンパク質を含む）を含むＭＣＴ製剤は、タンパク質ベースの成分がＩＲ段階を提供し、低／無タンパク質成分がＳＲ／ＤＲ／ＣＲ段階を提供する、組み合わせＩＲおよびＳＲ／ＤＲ／ＣＲ薬物動態プロファイルを提供することができる。
【0076】
[0091]いくつかの態様において、ＭＣＴ製剤は、少なくとも２種類の成分－ＩＲ薬物動態プロファイルを可能にする第１の成分、およびＳＲ／ＤＲ／ＣＲ薬物動態プロファイルを可能にする第２の成分を含んでもよい。各成分は、ＭＣＴの治療有効量を含んでもよい。各成分中のＭＣＴの量は、所望の結果および薬物動態プロファイルおよび治療される疾患／障害、および意図する対象または対象集団の特徴に基づき当業者によって容易に確認できる。
【0077】
[0092]一態様において、第１の成分（ＩＲ）は、実質的にタンパク質がなくてもよく、第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）は、タンパク質を含有してもよい。ＩＲ薬物動態プロファイルを維持するために、ＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質と共に投与されなくてもよい。いくつかの態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の約３０分前に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分前に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の約１時間前に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間前に投与されず、または対象によって消費されない。いくつかの態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後３０分の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも３０分後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後１時間の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも１時間後に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与後９０分の間に投与されず、または対象によって消費されない。他の態様において、実質的にタンパク質は、ＭＣＴ製剤の投与の少なくとも９０分後に投与されず、または対象によって消費されない。
【0078】
[0093]一態様において、第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）は、タンパク質を含有してもよい。第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）は、第１の成分（ＩＲ）の即時放出を妨げないように製剤化されてもよい。いくつかの態様において、第１の成分（ＩＲ）は、ＭＣＴ製剤を投与すると１時間以内、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内、または３時間以内に実質的に放出されるＭＣＴの第１の部分の治療有効量を含む。一態様において、第１の成分は、ＭＣＴ製剤を投与すると１時間以内に実質的に放出されるＭＣＴの第１の部分の治療有効量を含む。一態様において、第１の成分は、ＭＣＴ製剤を投与すると２時間以内に実質的に放出されるＭＣＴの第１の部分の治療有効量を含む。一態様において、第１の成分は、ＭＣＴ製剤を投与すると３時間以内に実質的に放出されるＭＣＴの第１の部分の治療有効量を含む。いくつかの態様において、第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）は、ＭＣＴ製剤を投与すると２時間以上、２．５時間以上、３時間以上、３．５時間以上、４．０時間以上、４．５時間以上、または５時間以上にわたり実質的に放出されるＭＣＴの第２の部分の治療有効量を含む。一態様において、第１の成分は、２時間以上にわたり実質的に放出されるＭＣＴの第２の部分の治療有効量を含む。一態様において、第２の成分は、３時間以上にわたり実質的に放出されるＭＣＴの第２の部分の治療有効量を含む。一態様において、第２の成分は、４時間以上にわたり実質的に放出されるＭＣＴの第１の部分の治療有効量を含む。
【0079】
[0094]いくつかの態様において、第１の成分（ＩＲ）は、第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）とは別々に対象に投与されてもよい。そのため、本開示の別の側面は、実質的にタンパク質の非存在下でＭＣＴを含む第１の成分（ＩＲ）を投与し、次いでＭＣＴおよびタンパク質の両方を含む第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）を投与する方法である。別の態様において、実質的にタンパク質の非存在下でＭＣＴを含む第１の成分（ＩＲ）を投与し、次いでタンパク質と共にＭＣＴを含む第２の成分（ＳＲ／ＤＲ／ＣＲ）を投与する方法が開示される。一態様において、第１および第２の成分は、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、または約３時間離して投与されてもよい。一態様において、第１のおよび第２の成分は、少なくとも３０分、少なくとも４５分、少なくとも１時間、少なくとも１．５時間、少なくとも２時間、少なくとも２．５時間、または少なくとも３時間離して投与されてもよい。
【0080】
[0095]別の態様において、第２の成分は、第１の成分がタンパク質と共に投与された少なくとも数分後に投与される。第２の成分はタンパク質を含んでもよく、またはタンパク質は第２の成分と共に投与されてもよい。タンパク質が第２の成分と共に投与される場合、タンパク質は第２の成分の少なくとも１５分以内、少なくとも３０分以内、少なくとも４５分以内、または少なくとも６０分以内に投与されてもよい。
【0081】
[0096]本開示は、さらに一般に、少なくとも１つのＭＣＴを含む高充填量の活性剤を含む医薬組成物、ならびにそのような組成物を製造および使用する方法に関する。論じられているように、いくつかの態様においてＭＣＴ製剤は、実質的にタンパク質がない。他の態様において、ＭＣＴ製剤はタンパク質を含有してもよい。
【0082】
[0097]一態様において、ＭＣＴのバイオアベイラビリティの改善および活性代謝物ケトン体のｉｎ ｖｉｖｏ形成は、タンパク質の存在下および非存在下のいずれにおいても、高い薬物充填量のＭＣＴの安定なエマルションを形成するＭＣＴ製剤により達成され得ることが予想外に見出された。
【0083】
[0098]特定の側面において、本開示のＭＣＴ製剤は、水性使用環境、例えば水で再構成すると、またはｉｎ ｖｉｖｏで投与されたときに安定なエマルションを形成する。
[0099]特定の態様において、形成されたエマルションは、安定性の持続期間中は相分離しない。例として、エマルションは、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約２４時間等の間、安定であり得る。
[0099]特定の態様において、形成されたエマルションは、安定性の持続期間中は相分離しない。例として、エマルションは、少なくとも約１０分、少なくとも約２０分、少なくとも約３０分、少なくとも約４５分、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約２４時間等の間、安定であり得る。
【0084】
[0100]特定の側面において、エマルションは一般に、周囲条件および中性ｐＨ、ならびに投与時の生理学的条件（例えば、体温および胃の生理学的ｐＨ条件）で安定であり得る。
【0085】
[0101]特定の態様において、形成されたエマルションは、胃のｐＨ、例えば、約１～約３、約１．２～２．９等のｐＨで安定であり得る。特定の態様において、形成されたエマルションは、腸および／または結腸のｐＨ、例えば、約５～約７、約５．５～約６．９等のｐＨで安定であり得る。特定の態様において、形成されたエマルションは、約１／２～約１時間後に胃のｐＨで崩壊または相分離しはじめ得るが、腸または結腸のｐＨまでカプセル化ＭＣＴを放出しない。これに関して、理論によって制限されるものではないが、ｉｎ－ｖｉｔｒｏ消化アッセイは、脂質消化酵素の最初の部位である腸および／または結腸のｐＨでカプセル化ＭＣＴがエマルションから放出されることを示している。本開示の特定の側面によれば、胃ではなく腸および／または結腸でのＭＣＴの優先的放出は、これらの領域における脂質消化酵素の部位を考えると、ＭＣＴのバイオアベイラビリティを向上させる可能性がある。
【0086】
[0102]特定の態様において、形成されたエマルションは、約０．５～約１時間後に胃のｐＨで崩壊または相分離しはじめ得るが、腸または結腸のｐＨまで、吸収／カプセル化されさもなければ包含された高い薬物充填量のＭＣＴを放出しない。
【0087】
[0103]これに関して、本開示の特定の側面は、胃ではなく腸および／または結腸での高薬物充填ＭＣＴの優先的放出に関する。理論によって限定されることを意図するものではないが、腸および／または結腸でのこの優先的放出は、胃と比較して結腸が脂質消化酵素の最初の部位であることを考えると、ＭＣＴのバイオアベイラビリティを向上させる可能性がある。
【0088】
[0104]特定の側面において、ＭＣＴ製剤は、小さな平均液滴粒径を有する安定なエマルションを生成する。小さな平均液滴粒径は、エマルション内でエマルション液滴の大きな相対表面積を生成する。理論によって制限されるものではないが、エマルション液滴のこの大きな相対表面積は、脂質消化酵素に対して、吸収／カプセル化されさもなければ組み込まれたＭＣＴを放出し、これによりＭＣＴを活性代謝物ケトン体に分解するように作用する大きな表面積を提供する。そのため、エマルション液滴の相対表面積が大きいほど、脂質消化酵素作用に利用できるＭＣＴの量が大きくなり、これにより生成された活性代謝物ケトン体の量は大きくなる。特定の態様において、エマルションは、約１０００ｎｍ未満だが約１００ｎｍより大きい、例えば約１００ｎｍ～５００ｎｍ、約２００ｎｍ～約３００ｎｍ等の平均液滴径を有してもよい。
【0089】
[0105]本開示の他の側面において、およびやはり理論によって制限されるものではないが、結腸での優先的ＭＣＴの放出は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して胃の不調および関連する有害事象を低減する可能性がある。
【0090】
[0106]本開示のさらに他の側面において、上に記載したように、ＭＣＴのバイオアベイラビリティの改善は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して、またはタンパク質と共に製剤化および／もしくは投与されるＭＣＴの投与と比較して、一般にｉｎ ｖｉｖｏでの活性代謝物ケトン体生成の増加につながる可能性がある。
【0091】
[0107]要するに、小さなエマルション液滴を含むＭＣＴの安定なエマルションは、ＭＣＴの優れたバイオアベイラビリティを提供するであろう。その理由の一部は、高表面積エマルション液滴が、結腸での脂質消化酵素による活性代謝物ケトン体へのＭＣＴの効率的な消化を促進するためである。理論によって制限されるものではないが、タンパク質を含むまたはタンパク質と共に投与されるＭＣＴ製剤は胃のｐＨで凝固し、これにより製剤にエマルションを分解させ、ＡＰＩを胃に放出させる。そのような製剤は一般に、結腸脂質消化酵素にとって利用しにくく、これによりＭＣＴはあまりバイオアベイラブルでなくなる。
【0092】
[0108]低タンパク質を含む／タンパク質を含まないおよび／または低タンパク質と共に投与される／タンパク質と共に投与されない、ならびに胃のｐＨを含む周囲および生理学的条件で安定なエマルションを形成するＭＣＴ製剤は、タンパク質ベースのＭＣＴ製剤と対比してより高いバイオアベイラビリティ、より低い投与容量、およびＡＥの低減、それ故に患者滴定期間の低減をもたらす。
【0093】
[0109]特定の態様において、医薬組成物は、組成物全体の少なくとも約３０重量％、組成物全体の少なくとも約３５％、組成物全体の少なくとも約４０重量％、組成物全体の約３０重量％～組成物全体の約６５重量％、組成物全体の約３０重量％～組成物全体の約６０重量％、組成物全体の約３５重量％～組成物全体の約６０重量％、組成物全体の約４０重量％～組成物全体の約５５重量％、組成物全体の約４０重量％～組成物全体の約５０重量％等のカプリル酸トリグリセリドなどの少なくとも１つのＭＣＴを含む、または該ＭＣＴから本質的になる高い薬物充填量の活性剤を含んでもよい。
【0094】
[0110]本明細書で使用される場合、特に明記されない限り、「重量％」は「組成物全体の重量％」を指す。
[0111]特定の側面において、本開示の固体医薬組成物は、少なくとも１つのＭＣＴ、少なくとも１種類または２種類の界面活性剤、吸着剤、およびフィルム形成ポリマーを含む、またはこれらから本質的になる高い薬物充填量の活性剤を含んでもよい。医薬組成物は、補助界面活性剤も含んでもよい。
[0111]特定の側面において、本開示の固体医薬組成物は、少なくとも１つのＭＣＴ、少なくとも１種類または２種類の界面活性剤、吸着剤、およびフィルム形成ポリマーを含む、またはこれらから本質的になる高い薬物充填量の活性剤を含んでもよい。医薬組成物は、補助界面活性剤も含んでもよい。
【0095】
[0112]本開示の特定の側面において、ＭＣＴは、それぞれの脂肪酸分子が５～１２個の炭素の炭素鎖を有する、３個の脂肪酸分子にエステル結合された任意のグリセロール分子を指す。特定の態様において、医薬組成物は、以下の一般式：
【0096】
【化1】
【0097】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、グリセロール骨格にエステル化された炭素骨格に５～１２個の炭素を有する脂肪酸である）によって表されるＭＣＴを含み得る。
[0113]本開示のＭＣＴは、直接エステル化、転位、分画、エステル交換反応等の当技術分野で公知の任意のプロセスにより調製することができる。ＭＣＴの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が挙げられる。ＭＣＴの天然の供給源の例には、ココナッツおよびココナッツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに様々な種（例えば、ヤギ）のいずれかからの乳汁などの動物供給源が挙げられる。例えば、脂質は、ココナッツ油などの植物油の転位により調製することができる。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて異なり得る。例えば、１～１０％のＣ６、３０～６０％のＣ８、３０～６０％のＣ１０、１～１０％のＣ１０を含有するＭＣＴは、通常、パーム油およびココナッツ油から得られる。
[0113]本開示のＭＣＴは、直接エステル化、転位、分画、エステル交換反応等の当技術分野で公知の任意のプロセスにより調製することができる。ＭＣＴの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が挙げられる。ＭＣＴの天然の供給源の例には、ココナッツおよびココナッツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに様々な種（例えば、ヤギ）のいずれかからの乳汁などの動物供給源が挙げられる。例えば、脂質は、ココナッツ油などの植物油の転位により調製することができる。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて異なり得る。例えば、１～１０％のＣ６、３０～６０％のＣ８、３０～６０％のＣ１０、１～１０％のＣ１０を含有するＭＣＴは、通常、パーム油およびココナッツ油から得られる。
【0098】
[0114]本開示の特定の態様によれば、本開示の固体医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に約９５％を超える、例えば、９８％のＣ８を有し、本明細書においてカプリル酸トリグリセリド（「ＣＴ」）と呼ばれるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。
【0099】
[00115]特定の態様において、ＭＣＴは、本明細書に記載されるカプリル酸トリグリセリドである。ＣＴの例示的な供給源には、ミグリオール（登録商標）８０８またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）８９５が挙げられる。特定の側面において、ＣＴは、ココナッツまたはパーム核油から得ることができ、グリセリン等へのオクタン酸の半合成エステル化により作成される。
【0100】
[0116]他の態様において、固体医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が６炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ－Ｃ６：０）であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。Ｔｒｉ－Ｃ６：０ ＭＣＴは、いくつかの動物モデル系において極めて迅速に胃腸管に吸収される。高吸収速度は、肝臓の迅速な灌流、および強力なケトン体生成反応をもたらす。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が８炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ－Ｃ８：０）であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が１０炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ－Ｃ１０：０）であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＣ８：０およびＣ１０：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＣ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、およびＣ１２：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の９５％超が８炭素長であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。さらに別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３炭素鎖が６炭素鎖または１０炭素鎖であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。別の態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の約５０％が８炭素長であり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３の約５０％が１０炭素長であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。１つの態様において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が６、７、８、９、１０もしくは１２炭素鎖長、またはそれらの混合物であるＭＣＴを含むまたは該ＭＣＴから本質的になる活性剤を含んでもよい。
【0101】
[0117]論じられているように、本開示のいくつかの態様は、成分－ＩＲ薬物動態プロファイルを可能にする少なくとも１種類の成分、およびＳＲ／ＤＲ／ＣＲ薬物動態プロファイルを可能にする少なくとも１種類の成分を含有する少なくとも２つのＭＣＴを含むＭＣＴ製剤に関する。当業者によって理解される通り、多成分ＭＣＴ製剤は、本開示に照らして当業者によって決定され得る。
【0102】
[0118]特定の側面において、本開示は、認知機能低下を伴う疾患または障害の治療を必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させ、これにより前記疾患または障害を治療するのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。特定の態様において、本開示の医薬組成物は、ケトン食療法の関連以外で投与されてもよい。例えば、本開示の関連では、炭水化物が本明細書に開示された医薬組成物と同時に消費されてもよい。
【0103】
[0119]本開示の特定の側面によれば、認知機能の低下を伴う疾患および障害には、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、およびラブソン－メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものが挙げられる。
【0104】
[0120]別の態様において、患者は、ニューロン代謝低下に起因する疾患に関連した認知機能低下、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、およびラブソン－メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他の疾患に関連した認知機能低下を有する、またはこれを発症するリスクがある。
【0105】
[0121]別の態様において、対象は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第ＵＳ８，４４５，５３５号に記載されているＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く。
[0122]本明細書で使用される場合、ニューロン代謝低下は、ニューロン代謝の低下につながり得る、全ての可能性のある機構を指す。そのような機構には、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカル攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生、ＲＯＳ誘導ニューロンアポトーシス、グルコース輸送または解糖不全、膜イオン電位の不均衡、カルシウム流の機能障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
[0122]本明細書で使用される場合、ニューロン代謝低下は、ニューロン代謝の低下につながり得る、全ての可能性のある機構を指す。そのような機構には、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカル攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生、ＲＯＳ誘導ニューロンアポトーシス、グルコース輸送または解糖不全、膜イオン電位の不均衡、カルシウム流の機能障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
【0106】
[0123]本発明によれば、高い血中ケトンレベルは、グルコース代謝が損なわれている脳細胞にエネルギー供給源を提供し、認知機能の成績の改善につながるであろう。本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」は互換的に使用され、ニューロン代謝低下と関連した、またはニューロン代謝低下から生じる疾患および状態の治療から恩恵を受けることができるヒトを含む任意の哺乳動物を指す。
【0107】
[0124]「有効量」は、特定の生物学的結果を達成するのに有効な、本明細書に記載される化合物、材料、または医薬組成物の量を指す。上述の状態の治療に対する有効性は、少なくとも１種類の神経心理学的検査からの結果の改善によって評価することができる。これらの神経心理学的検査は当技術分野で公知であり、特に、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）、レイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ）、ファースト－ラストネーム連想検査（Ｆｉｒｓｔ－Ｌａｓｔ Ｎａｍｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＦＬＮ）、ダイヤル発信検査（Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ Ｄｉａｌｉｎｇ Ｔｅｓｔ）（ＴＤＴ）、記憶評価の臨床的自己評価尺度（Ｍｅｍｏｒｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃｓ Ｓｅｌｆ－Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＭＡＣ－Ｓ）、記号数字コーディング（Ｓｙｍｂｏｌ Ｄｉｇｉｔ Ｃｏｄｉｎｇ）（ＳＤＣ）、ＳＤＣ遅延想起課題（ＳＤＣ Ｄｅｌａｙｅｄ Ｒｅｃａｌｌ Ｔａｓｋ）（ＤＲＴ）、分割的注意検査（Ｄｉｖｉｄｅｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）（ＤＡＴ）、視覚的順序比較（Ｖｉｓｕａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）（ＶＳＣ）、ＤＡＴ Ｄｕａｌ Ｔａｓｋ（ＤＡＴ Ｄｕａｌ）、ミニメンタルステイト試験（ＭＭＳＥ）、および老年期うつ病評価尺度（ＧＤＳ）が挙げられる。
【0108】
[0125]用語「認知機能」は、限定するものではないが、以下の少なくとも１つ、すなわち精神安定、記憶／想起能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習能力、知覚、直感、注意、および意識を含む、脳の特殊な、通常の、または適正な生理学的活動を指す。「認知機能の強化」または「認知機能の改善」は、限定するものではないが、以下の少なくとも１つ、すなわち、当技術分野で適切な任意の手段によって測定される、精神安定、記憶／想起能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習能力、知覚、直感、注意、および意識を含む、脳の特殊な、通常の、または適正な生理学的活動の任意の改善を指す。「認知機能の低下」または「認知機能不全」は、脳の特殊な、通常の、または適正な生理学的活動の何らかの減退を指す。
【0109】
[0126]別の態様において、本発明の方法は、患者の遺伝子型または特定の対立遺伝子の決定をさらに含む。１つの態様において、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の患者の対立遺伝子が決定される。ケトン体レベルの上昇がＭＣＴにより誘導されたとき、非Ｅ４キャリアは、Ｅ４対立遺伝子を有する者より成績が良いことが見出された。また、Ｅ４対立遺伝子を有する者は、空腹時ケトン体レベルがより高く、該レベルは２時間間隔で上昇し続けた。したがって、Ｅ４キャリアは、存在するケトン体を使用する能力を高めるより高いケトンレベルまたは薬剤を必要とする可能性がある。
【0110】
[0127]１つの態様において、本開示の医薬組成物は経口投与される。治療剤の治療有効量は、所望の効果をもたらすのに十分な任意の量または用量であり得、状態の重症度および病期、患者のサイズおよび状態、ならびに当業者に容易にわかる他の要因に部分的に依存する。投与量は単一用量として、または本明細書の他の部分で論じられているように、例えば、数週間にわたって分割される複数用量として与えることができる。
【0111】
[0128]本開示の医薬組成物は、１つの態様において、例えばＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下の発生を治療および／または予防するのに必要とされるレベルまで血中ケトン体を増加させるのに必要とされる投与量で投与される。適当な投与量は、当業者によって決定され得る。適当な投与量は、当業者によって決定され得る。
【0112】
[0129]１つの態様において、本開示の医薬組成物の経口投与は高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症は、１つの態様において、グルコースの存在下でさえ脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。さらに、高ケトン血症は、脳血流量のかなりの（３９％）増加をもたらす（Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ，Ｓ．Ｇ．ら、Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ ａｎｄ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９６、２７０：Ｅ７４６～５１頁）。高ケトン血症は、正常なヒトにおいて全身性低血糖と関連した認知機能障害を低減することが報告されている（Ｖｅｎｅｍａｎ，Ｔ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｃａｃｉｄｅｍｉａ ｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ、ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３：１３１１～７頁）。全身性低血糖は、例えばＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下で生じるグルコース代謝の局所欠陥とは異なることに留意されたい。
【0113】
[0130]投与は、必要に応じてまたは所望に応じて、例えば、月１回、週１回、毎日、または１日１回超であってもよい。同様に、投与は、１日おき、１週間おき、または１カ月おき、２日おき、２週間おき、または２カ月おき、３日おき、３週間おき、または３カ月おき等であってもよい。投与は、１日に複数回であってもよい。通常の栄養必要量に対するサプリメントとして利用される場合、組成物は、患者に直接投与されてもよく、さもなければ日常の飼料もしくは食品と接触もしくは混合されてもよい。
【0114】
[0131]本明細書に提供される医薬組成物は、１つの態様において、「延長された（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）」期間と本明細書で呼ばれることもある、「長期（ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ）」消費が意図される。「長期」投与は、本明細書で使用される場合、一般に１カ月を超える期間を指す。２、３、または４カ月より長い期間は、本発明の１つの態様を含む。また、５、６、７、８、９、または１０カ月より長い期間を含む、より延長された期間を含む態様も含まれる。１１カ月または１年を超える期間も含まれる。１、２、３年またはそれより多い年数に及ぶより長期の使用も本明細書で企図される。「定期的」は、本明細書で使用される場合、少なくとも毎週の組成物の投与または消費を指す。週２回または３回などのより頻繁な投与または消費が含まれる。少なくとも１日１回の消費を含むレジメンも含まれる。当業者は、達成されたケトン体または特定のケトン体の血中レベルが、投与頻度の有益な尺度となり得ることを理解するであろう。本明細書に明示的に例示されているかどうかにかかわらず、測定される化合物の血中レベルを許容可能な範囲内に維持できるようにするいずれの頻度も、本明細書において有用と見なされ得る。当業者は、投与頻度が、消費または投与されている組成物の関数となり、いくつかの組成物は、測定される化合物（例えば、ケトン体）の所望の血中レベルを維持するために、より多いまたは少ない頻度の投与を必要とする場合があることを理解するであろう。
【0115】
[0132]投与は、例えば、患者の治療レジメンの一部として、定期的に実施することができる。治療レジメンは、患者の認知機能、記憶、および行動を強化するのに有効な量で、本開示の医薬組成物を患者に定期的に摂取させることを含み得る。定期的な摂取は、毎日または毎週、１日１回、または１日に２回、３回、４回、もしくはそれよりも多い回数であってもよい。同様に、定期投与は、１日もしく１週間おき、２日もしくは２週間おき、３日もしくは３週間おき、４日もしくは４週間おき、または５日おきもしくは５週間おきであってもよく、そのようなレジメンでは、投与は１日に複数回であってもよい。定期投与の目標は、本明細書で例示されている本開示の医薬組成物の至適用量を患者に提供することである。
【0116】
[0133]例えば、ＭＣＴを含む組成物などの本発明の組成物の投与量は、例えばＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下を有する患者などにおいて、ニューロン代謝低下の疾患に苦しむ患者の認知能力を高めるのに有効な量で投与されてもよい。
【0117】
[0134]本発明の組成物の化合物、すなわち、ニューロン代謝低下に起因する認知機能の喪失の治療または予防に有効な量でケトン体濃度を上昇させることができる化合物の投与の有効量は、当業者に明らかとなるであろう。本明細書で上記に論じられたように、そのような有効量は、開示された血中ケトンレベルに照らして決定することができる。ケトン体濃度を上昇させることができる化合物がＭＣＴである場合、ＭＣＴ用量は、１つの態様ではＭＣＴ約０．０５ｇ／ｋｇ／日～約１０ｇ／ｋｇ／日の範囲である。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．２５ｇ／ｋｇ／日～約５ｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。他の態様において、用量は、ＭＣＴ約０．５ｇ／ｋｇ／日～約２ｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。他の態様において、用量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日～約２ｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。他の態様において、ＭＣＴの用量は、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｇ／ｋｇ／日、および少なくとも約５０ｇ／ｋｇ／日である。
【0118】
[0135]好都合な単位投与容器および／または組成物には、特に、噴霧乾燥粒子、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、栄養バー、栄養ドリンク、計量スプレー、クリーム、および座薬のサシェまたは容器が挙げられる。組成物は、ゼラチン、油、および／または他の薬学的活性剤などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。組成物のいくつかの例は、その全体が参照により組み込まれる、ＷＩＰＯ公開２００８／１７０２３５に記載されている。例えば、組成物は、有利には、対象化合物とは異なる他の治療剤または予防剤と組み合わされ、および／または併用されてもよい。多くの場合、対象組成物と併用した投与は、そのような薬剤の有効性を強化する。例えば、化合物は、有利には、抗酸化剤、グルコース利用の効率を高める化合物、およびそれらの混合物と併用されてもよい。
【0119】
[0136]ＭＣＴの日用量は、哺乳動物の体重（ＢＷ）１ｋｇあたりのＭＣＴのグラム単位で測定することもできる。ＭＣＴの日用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ～約１０．０ｇ／ｋｇ哺乳動物ＢＷにわたってもよい。好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．１ｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇ哺乳動物ＢＷである。より好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．２ｇ／ｋｇ～約３ｇ／ｋｇ哺乳動物である。さらにより好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．５ｇ／ｋｇ～約２ｇ／ｋｇ哺乳動物である。
【0120】
[0137]いくつかの態様において、本発明の化合物は、タンパク質の実質的非存在下で投与されてもよく、またはタンパク質なしで共製剤化されてもよい。
[0138]いくつかの態様において、ＭＣＴ製剤は、タンパク質と同時投与されてもよく、またはタンパク質と共製剤化されてもよい。
[0138]いくつかの態様において、ＭＣＴ製剤は、タンパク質と同時投与されてもよく、またはタンパク質と共製剤化されてもよい。
【0121】
[0139]いくつかの態様において、ＭＣＴ製剤は、タンパク質と同時投与されてもよく、またはタンパク質と共製剤化されてもよい。タンパク質は、１種類を超えるタンパク質、または１種もしくは複数種の供給源が異なるタンパク質を含んでもよい。適当なタンパク質は当技術分野で公知である。共製剤化される場合、使用するタンパク質の量は、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇを含んでもよい。タンパク質の量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量にして約１５％～約４０％のタンパク質を含んでもよい。そのようなタンパク質の供給源には、マメ類、穀物、乳製品、ナッツ類、種子類、果物、植物、動物、昆虫、合成供給源（例えば、遺伝子修飾酵母）、またはそれらの混合物が挙げられる。組成物は、場合により、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などのタンパク質を含む他の成分も含む。いくつかの態様においてＭＣＴ製剤は、タンパク質ベースの飲料（例えば、エンシュアおよび類似したタンパク質ベースの飲料および栄養サプリメント）の存在下で投与される。
【0122】
[0140]さらに、いくつかの態様において、ＭＣＴ製剤は、炭水化物と同時投与、または炭水化物と共製剤化されてもよい。炭水化物は、１種類を超える炭水化物を含んでもよい。適当な炭水化物は当技術分野で公知であり、コーンシロップ、テンサイ等の従来の供給源からのグルコース、フルクトース、スクロース等の単糖が挙げられる。共製剤化される場合、使用する炭水化物の量は、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇを含んでもよい。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量にして約１５％～約４０％の炭水化物を含んでもよい。そのような炭水化物の供給源には、コメ、トウモロコシ、モロコシ、アルファルファ、オオムギ、ダイズ、セイヨウアブラナ、カラスムギ、コムギ、またはそれらの混合物などの穀物または穀類が挙げられる。組成物は、場合により、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などの炭水化物を含む他の成分も含むことができる。
【実施例】
【0123】
[0141]以下の例は、本発明の好ましい態様を実証するために含まれる。この後の例で開示される手法は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者らによって見出された手法であり、それ故に本発明の実施のための好ましい形態を成すと見なし得ることが当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、開示された特定の態様において本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく多くの変更がなされ得、それでもなお同様のまたは類似した結果を得ることができることを本開示に照らして理解するべきである。
【0124】
実施例１－ＭＣＴ製剤、ＡＣ－１２０２、Ａｘｏｎａ、およびＡＣ－１２０４の投与から生じる血清ケトンレベルの比較
[0142]以下の試験は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの２つの市販製剤および中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の２つの本発明製剤の生物学的同等性（ＢＥ）を実証するためにデザインされている。対象（健康な若い男性）を４つの別々の群に分けた。以下の製剤を群に経口投与した：群１、治療Ａ：市販のＣＴ油１０ｇ；群２、治療Ｂ：ＡＣ－１２０２（少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８／アカシアガム）６０ｇ；群３、治療Ｃ（Ａｘｏｎａ ４０ｇ）；および群４、治療Ｄ ＡＣ－１２０４（少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８／アカシアガムとタンパク質）。治療Ｂ、Ｃ、およびＤは、それぞれＭＣＴ ２０ｇで投与した。投与後、血液試料を様々な時点で各対象から得、血清ケトンレベル（β－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢ）を測定する酵素法（Ｗａｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価した。図１は、時間と対比した血清中の血清ケトンレベルの比較を示す。
[0142]以下の試験は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの２つの市販製剤および中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の２つの本発明製剤の生物学的同等性（ＢＥ）を実証するためにデザインされている。対象（健康な若い男性）を４つの別々の群に分けた。以下の製剤を群に経口投与した：群１、治療Ａ：市販のＣＴ油１０ｇ；群２、治療Ｂ：ＡＣ－１２０２（少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８／アカシアガム）６０ｇ；群３、治療Ｃ（Ａｘｏｎａ ４０ｇ）；および群４、治療Ｄ ＡＣ－１２０４（少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８／アカシアガムとタンパク質）。治療Ｂ、Ｃ、およびＤは、それぞれＭＣＴ ２０ｇで投与した。投与後、血液試料を様々な時点で各対象から得、血清ケトンレベル（β－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢ）を測定する酵素法（Ｗａｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価した。図１は、時間と対比した血清中の血清ケトンレベルの比較を示す。
【0125】
[0143]図１が示すように、２つの本発明製剤、ＡＣ－１２０２およびＡＣ－１２０４は、２つの市販製剤と比較してより高い血清ケトンレベル（ＢＨＢ）を達成した。ＡＣ－１２０２は、３つの他の製剤と比較してより高レベルのＢＨＢおよびより大きいＣｍａｘを達成した。ＡＣ－１２０４は、ＡＣ－１２０２と比較してより低いレベルのＢＨＢおよびより低いＣｍａｘを生成した。
【0126】
実施例２－水またはエンシュアと共に投与されるＭＣＴ製剤ＡＣ－１２０２の比較
[0144]以下の試験は、水と共に投与されるＡＣ－１２０２、エンシュアと共に投与されるＡＣ－１２０２、およびＡＣ－１２０４（タンパク質を含む対照製剤）の間のＰＫプロファイルの差を実証するためにデザインされている。各対象（健康な若い男性）に製剤の１つを経口投与した。投与後、血液試料を様々な時点で各対象から得、血清ケトンレベル（β－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢ）を測定する酵素法（Ｗａｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価した。図２は、時間と対比した血清中の血清ケトンレベルの比較を示す。
[0144]以下の試験は、水と共に投与されるＡＣ－１２０２、エンシュアと共に投与されるＡＣ－１２０２、およびＡＣ－１２０４（タンパク質を含む対照製剤）の間のＰＫプロファイルの差を実証するためにデザインされている。各対象（健康な若い男性）に製剤の１つを経口投与した。投与後、血液試料を様々な時点で各対象から得、血清ケトンレベル（β－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢ）を測定する酵素法（Ｗａｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価した。図２は、時間と対比した血清中の血清ケトンレベルの比較を示す。
【0127】
[0145]表１は、水と共に投与されるＡＣ－１２０２、またはエンシュアと共に投与されるＡＣ－１２０２のどちらかを投与した対象における４５日目および９０日目の平均ＢＨＢを表す。全ての患者にわたって、ＡＣ－１２０２＋エンシュアと対比してＡＣ１２０２＋水で有意により高いケトン体レベルが見られた。
【0128】
[0146]
【0129】
【表1】
【0130】
[0147]図２および表１が実証したように、水で投与されるＡＣ－１２０２製剤は、５６０μＭの場合、ケトンレベルを生成する最も高いＣｍａｘを達成した（平均値とＳＥ）。対照製剤、ＡＣ－１２０４は、水で投与されるＡＣ－１２０２と対比した血清ケトンレベルの半分未満の血清レベルを生成した。
【0131】
実施例３－食品影響試験（ＦＥＳ）：食品を含むおよび食品なしの高い薬物充填量によるＭＣＴ製剤の投与
[0148]以下の試験は、食品影響試験（ＦＥＳ）を決定するためにデザインされている。ＭＣＴ製剤を滴定なし、食品と共におよび食品なしで２０ｇトリカプリリンの用量で投与した。この試験では、２つの連続コホートを調べた。コホート１対象は白人であった。４元交差条件をコホート１で使用した。コホート２対象はアジア人であった。２元交差条件をコホート２で使用した。コホート２の最後の条件は、コホート１の結果に基づく安全性および忍容性に基づき中止した。
[0148]以下の試験は、食品影響試験（ＦＥＳ）を決定するためにデザインされている。ＭＣＴ製剤を滴定なし、食品と共におよび食品なしで２０ｇトリカプリリンの用量で投与した。この試験では、２つの連続コホートを調べた。コホート１対象は白人であった。４元交差条件をコホート１で使用した。コホート２対象はアジア人であった。２元交差条件をコホート２で使用した。コホート２の最後の条件は、コホート１の結果に基づく安全性および忍容性に基づき中止した。
【0132】
[0149]表２は、この群で使用した実験プロトコルおよび結果を示す。
[0150]
[0150]
【0133】
【表2】
【0134】
[0151]ＭＣＴを次のように送達した：２０ｇトリカプリリン当量を含有する噴霧乾燥粉末５０ｇを水約１８０ｍＬで振盪し、対象に経口投与した。投与後直ちに、水６０ｍＬを追加してカップ中の残りの治療剤を振盪し、投与ごとに消費される投与水合計約２４０ｍＬで対象に投与した。ＭＣＴ製剤はタンパク質を含有しなかった。
【0135】
[0152]表３～５は、表１に記載されたコホートおよび期間について観察および補正した薬物動態値（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ）を示す。非コンパートメント解析および名目サンプリング時間を使用して薬物動態解析を行った。総ケトンおよびＢＨＢ血清濃度を酵素法によって決定した。ＡｃＡｃ濃度は総ケトンからＢＨＢを引き算して得た。得られた値がマイナスならば、それは０に設定した。期間１、２、３、および４の総ケトン、ＢＨＢ、およびＡｃＡｃについて、期間１、－１日目の各ベースライン時点を１日目の時間整合時点から引き算した名目時間整合補正を使用して、ベースライン（ＢＬ）補正値を決定した。名目時間０時間の補正が１日目に生じた場合、－１時間、－１日目をベースライン補正に使用した。－１日目または１日目のどちらかの欠測値は、その時点の欠測ベースライン補正値をもたらした。ベースライン補正から生じるマイナス値は、ＰＫパラメータ計算および記述統計のために０に設定した。ベースライン補正パラメータは、次のように決定した：（１）ＣｍａｘおよびＴｍａｘは、ベースライン補正濃度－時間曲線から直接得た；（２）部分的ＡＵＣは、各期間の１日目のＡＵＣから－１日目、期間１の部分的ＡＵＣを引き算して計算した。ＢＬＱである総ケトンおよびＢＨＢ濃度は、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）決定、ベースライン補正、記述統計量の計算、およびＰＫパラメータ決定のためにＬＬＯＱ／２に設定した。
【0136】
[0153]薬物動態パラメータは、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）バージョン６．４以上（Ｃｅｒｔａｔａ，Ｌ．Ｐ．プリンストン、ニュージャージー、米国［ＵＳＡ］）および／またはＳＡＳ（登録商標）バージョン９．２以上（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．、カリー、ノースカロライナ、ＵＳＡ）を用いた非コンパートメント法を使用して得た。
【0137】
[0154]
【0138】
【表3】
【0139】
[0155]
【0140】
【表4】
【0141】
[0156]
【0142】
【表5】
【0143】
[0157]図３Ａ～Ｂ（総ケトン）、３Ｃ～Ｄ（ＢＨＢ）、および３Ｅ～Ｆ（ＡｃＡｃ）は、経口投与後の各コホートで得られたＰＫ値を示す。図は、最良のＰＫは標準食とのＭＣＴの投与により得られたことを示している。忍容性が良好であったコホートの最良のＰＫは、高脂肪食の３０分後にＭＣＴを投与するほうが、標準食と共にＭＣＴを投与するよりわずかに良かったことを示した。ＭＣＴの投与時の空腹は、忍容性の不良および最も低いＰＫをもたらした。忍容性が良好なコホートでは、総ケトンレベルは５００～１０００μＭにわたった。最後に、より良好なＰＫは白人コホートよりアジア人コホートで達成された。この結果は、ＢＭＩ（肥満度指数）について補正されていない。
【0144】
実施例４－タンパク質ベースのＭＣＴ製剤対非タンパク質ベースのＭＣＴ製剤の比較
[0158]この試験は、タンパク質ベースの製剤対非タンパク質ベースの製剤を比較するためにデザインされている。１４人の対象（健康な若い男性）を６つの別々の群に分けた。各群に、ＭＣＴ ２０ｇを経口投与して表５に示されている６つの製剤の１つを投与した。試験では滴定は提供されなかった。試験は、ランダム化、オープンラベル、および交差デザインであった。
[0158]この試験は、タンパク質ベースの製剤対非タンパク質ベースの製剤を比較するためにデザインされている。１４人の対象（健康な若い男性）を６つの別々の群に分けた。各群に、ＭＣＴ ２０ｇを経口投与して表５に示されている６つの製剤の１つを投与した。試験では滴定は提供されなかった。試験は、ランダム化、オープンラベル、および交差デザインであった。
【0145】
【表6】
【0146】
[0159]各製剤は、１日目の時間０で経口投与し、および標準食の終了の約３０分後に経口投与した。投与後、血液試料を様々な時点で各対象から得、総ケトンレベル、ＢＨＢ（β－ヒドロキシ酪酸）レベル、およびアセト酢酸（ＡｃＡｃ）レベルの推定値を測定する酵素法（Ｗａｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して評価した。これらの酵素アッセイからのデータを図４～１０に示す。上記の図が示すように、ＡＣ－１２０２は、増加したＣｍａｘ、最も早いＴｍａｘ、およびＡＵＣという最も望ましい組み合わせを達成する。タンパク質ベースの製剤（ＭＣＴプロカル（Ｐｒｏｃａｌ）、トリカプリリン／乳汁－ＣｕｎｎａｎｅおよびＡＣ－１２０７）は適切なＡＵＣを有するが、Ｃｍａｘは遅れ、より低い。タンパク質製剤は、ＭＣＴの放出を遅らせるようである。炭水化物／アカシアガムベースの製剤は、ＭＣＴのより即時の放出をもたらす。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも３時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様２］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１に記載の方法。
［態様３］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、総ケトンのＣｍａｘが少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様４］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも３時間以内にｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様５］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内にＢＨＢの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様４に記載の方法。
［態様６］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＢＨＢのＣｍａｘが少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである、態様４または５のいずれか一項に記載の方法。
［態様７］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間以内にアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様８］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内にＡｃＡｃの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様７に記載の方法。
［態様９］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＡｃＡｃのＣｍａｘが少なくとも５０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００ｕｍｏｌ／Ｌである、態様７または８のいずれか一項に記載の方法。
［態様１０］
ＭＣＴ医薬組成物が約１～約３のｐＨで安定である、態様１～９のいずれか一項に記載の方法。
［態様１１］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様１２］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１１に記載の方法。
［態様１３］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、総ケトンのＣｍａｘが少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである、態様１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
［態様１４］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後にｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様１５］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後にＢＨＢの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１４に記載の方法。
［態様１６］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＢＨＢのＣｍａｘが少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである、態様１４または１５のいずれか一項に記載の方法。
［態様１７］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後にアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様１８］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後にＡｃＡｃの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１７に記載の方法。
［態様１９］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＡｃＡｃのＣｍａｘが少なくとも２０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３５ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４０ｕｍｏｌ／Ｌである、態様１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
［態様２０］
ＭＣＴ医薬組成物が約５～約７のｐＨで安定である、態様１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
［態様２１］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が２つの部分で投与され、
第１の部分が、対象に投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の治療有効量を含み、ならびに
第２の部分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の治療有効量およびタンパク質を含み、対象への第２の部分の投与後３時間以上にわたり、第２の部分からＭＣＴの第２の量が実質的に放出される方法。
［態様２２］
ＭＣＴの第１の部分がタンパク質の実質的な非存在下で投与される、態様２１に記載の方法。
［態様２３］
ＭＣＴの第１の部分が、対象に投与すると２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または１時間以内に実質的に放出される、態様２１または２２のいずれか一項に記載の方法。
［態様２４］
ＭＣＴの第２の部分が、対象に投与すると３．５時間以上、４時間以上、４．５時間以上、または５時間以上にわたり実質的に放出される、態様２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
［態様２５］
疾患または障害が、認知機能の低下を伴う疾患または障害である、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様２６］
認知機能の低下を伴う疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、態様２５に記載の方法。
［態様２７］
対象がＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様２８］
総ケトン、ＢＨＢ、および／またはＡｃＡｃの量が酵素法を使用して決定される、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様２９］
第１の成分および第２の成分を含む医薬組成物であって、
第１の成分が、前記医薬組成物の投与を必要とする対象に前記医薬組成物を投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の部分の治療有効量を含み、ならびに
第２の成分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の部分の治療有効量およびタンパク質を含み、ＭＣＴの第２の部分が、対象への前記医薬組成物の投与後３時間以上にわたり第２の成分から実質的に放出される医薬組成物。
［態様３０］
ＭＣＴの第１の部分が、医薬組成物の投与の２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または０．５時間以内に実質的に放出される、態様２９に記載の医薬組成物。
［態様３１］
中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記組成物は実質的にタンパク質がなく、
前記組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下でそれを必要とする対象に投与される場合、投与後少なくとも３時間以内に少なくとも１種類のケトン体の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす医薬組成物。
［態様３２］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内に少なくとも１種類のケトン体の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様３１に記載の組成物。
［態様３３］
少なくとも１種類のケトン体が、ｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、またはそれらの組み合わせである、態様３１または３３に記載の組成物。
［態様３４］
ＭＣＴ医薬組成物がエマルションである、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３５］
エマルションが、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも２４時間相分離しない、態様３４に記載の方法または組成物。
［態様３６］
エマルションが、約１００ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、または約２００ｎｍ～約３００ｎｍの平均液滴径を有する、態様３４または３５のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３７］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８ ＭＣＴを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３８］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９８％のｔｒｉ：Ｃ８ ＭＣＴを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３９］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９５％のカプリル酸トリグリセリドを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様４０］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９８％のカプリル酸トリグリセリドを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様４１］
それを必要とする対象がヒトである、先行する態様のいずれか一項に記載の組成物または方法。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも３時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様２］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１に記載の方法。
［態様３］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、総ケトンのＣｍａｘが少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様４］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも３時間以内にｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様５］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内にＢＨＢの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様４に記載の方法。
［態様６］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＢＨＢのＣｍａｘが少なくとも４００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも５００μｍｏｌ／Ｌである、態様４または５のいずれか一項に記載の方法。
［態様７］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間以内にアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様８］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内にＡｃＡｃの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様７に記載の方法。
［態様９］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＡｃＡｃのＣｍａｘが少なくとも５０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも６０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも９０ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１００ｕｍｏｌ／Ｌである、態様７または８のいずれか一項に記載の方法。
［態様１０］
ＭＣＴ医薬組成物が約１～約３のｐＨで安定である、態様１～９のいずれか一項に記載の方法。
［態様１１］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様１２］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後に総ケトンの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１１に記載の方法。
［態様１３］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、総ケトンのＣｍａｘが少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである、態様１１または１２のいずれか一項に記載の方法。
［態様１４］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、疾患または障害の治療を必要とする対象において疾患または障害を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後にｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様１５］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後にＢＨＢの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１４に記載の方法。
［態様１６］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＢＨＢのＣｍａｘが少なくとも２００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３００μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも３５０μｍｏｌ／Ｌである、態様１４または１５のいずれか一項に記載の方法。
［態様１７］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が医薬組成物で投与され、ＭＣＴ組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の存在下で投与される場合、投与後少なくとも２．５時間後にアセト酢酸（ＡｃＡｃ）の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす方法。
［態様１８］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも３．０時間後、投与後少なくとも３．５時間後、投与後少なくとも４．０時間後、または投与後少なくとも５時間後にＡｃＡｃの最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様１７に記載の方法。
［態様１９］
ＭＣＴの治療有効量が２０ｇであり、ＡｃＡｃのＣｍａｘが少なくとも２０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも２５ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３０ｕｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３５ｕｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも４０ｕｍｏｌ／Ｌである、態様１７または１８のいずれか一項に記載の方法。
［態様２０］
ＭＣＴ医薬組成物が約５～約７のｐＨで安定である、態様１１～１９のいずれか一項に記載の方法。
［態様２１］
治療有効量の中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）を投与するステップを含む、治療を必要とする対象を治療する方法であって、ＭＣＴの治療有効量が２つの部分で投与され、
第１の部分が、対象に投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の治療有効量を含み、ならびに
第２の部分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の治療有効量およびタンパク質を含み、対象への第２の部分の投与後３時間以上にわたり、第２の部分からＭＣＴの第２の量が実質的に放出される方法。
［態様２２］
ＭＣＴの第１の部分がタンパク質の実質的な非存在下で投与される、態様２１に記載の方法。
［態様２３］
ＭＣＴの第１の部分が、対象に投与すると２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または１時間以内に実質的に放出される、態様２１または２２のいずれか一項に記載の方法。
［態様２４］
ＭＣＴの第２の部分が、対象に投与すると３．５時間以上、４時間以上、４．５時間以上、または５時間以上にわたり実質的に放出される、態様２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
［態様２５］
疾患または障害が、認知機能の低下を伴う疾患または障害である、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様２６］
認知機能の低下を伴う疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、態様２５に記載の方法。
［態様２７］
対象がＡｐｏＥ４遺伝子型を欠く、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様２８］
総ケトン、ＢＨＢ、および／またはＡｃＡｃの量が酵素法を使用して決定される、先行する態様のいずれか一項に記載の方法。
［態様２９］
第１の成分および第２の成分を含む医薬組成物であって、
第１の成分が、前記医薬組成物の投与を必要とする対象に前記医薬組成物を投与すると３時間以内に実質的に放出される中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第１の部分の治療有効量を含み、ならびに
第２の成分が、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）の第２の部分の治療有効量およびタンパク質を含み、ＭＣＴの第２の部分が、対象への前記医薬組成物の投与後３時間以上にわたり第２の成分から実質的に放出される医薬組成物。
［態様３０］
ＭＣＴの第１の部分が、医薬組成物の投与の２．５時間以内、２時間以内、１．５時間以内、または０．５時間以内に実質的に放出される、態様２９に記載の医薬組成物。
［態様３１］
中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記組成物は実質的にタンパク質がなく、
前記組成物が、標準食の３０分後におよびタンパク質の実質的な非存在下でそれを必要とする対象に投与される場合、投与後少なくとも３時間以内に少なくとも１種類のケトン体の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす医薬組成物。
［態様３２］
ＭＣＴ組成物が、投与後少なくとも２．５時間以内、投与後少なくとも２時間以内、投与後少なくとも１．５時間以内、または投与後少なくとも１時間以内に少なくとも１種類のケトン体の最大血清濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす、態様３１に記載の組成物。
［態様３３］
少なくとも１種類のケトン体が、ｂ－ヒドロキシ酪酸（ＢＨＢ）、アセト酢酸（ＡｃＡｃ）、またはそれらの組み合わせである、態様３１または３３に記載の組成物。
［態様３４］
ＭＣＴ医薬組成物がエマルションである、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３５］
エマルションが、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも４５分間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、または少なくとも２４時間相分離しない、態様３４に記載の方法または組成物。
［態様３６］
エマルションが、約１００ｎｍ～約１０００ｎｍ、約１００ｎｍ～約５００ｎｍ、または約２００ｎｍ～約３００ｎｍの平均液滴径を有する、態様３４または３５のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３７］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９５％のｔｒｉ：Ｃ８ ＭＣＴを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３８］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９８％のｔｒｉ：Ｃ８ ＭＣＴを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様３９］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９５％のカプリル酸トリグリセリドを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様４０］
ＭＣＴ医薬組成物が、少なくとも９８％のカプリル酸トリグリセリドを含む、先行する態様のいずれか一項に記載の方法または組成物。
［態様４１］
それを必要とする対象がヒトである、先行する態様のいずれか一項に記載の組成物または方法。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図3E】
【図3F】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
