特許 7573608 組み合わせ薬剤送達装置における直列接続された複数の薬剤モジュールに問い合わせるためのシステム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-17

(45)【発行日】2024-10-25

(54)【発明の名称】組み合わせ薬剤送達装置における直列接続された複数の薬剤モジュールに問い合わせるためのシステム

(51)【国際特許分類】

   A61J 1/20 20060101AFI20241018BHJP

【ＦＩ】

A61J1/20 314B

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2022526141

(86)(22)【出願日】2020-11-02

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-01-18

(86)【国際出願番号】 US2020058507

(87)【国際公開番号】W WO2021091814

(87)【国際公開日】2021-05-14

【審査請求日】2023-10-23

(31)【優先権主張番号】62/932,791

(32)【優先日】2019-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100132241

【弁理士】

【氏名又は名称】岡部 博史

(72)【発明者】

【氏名】マクローリン，マーティン ジョン

(72)【発明者】

【氏名】グナーソン，ジェフリー マンフレッド

【審査官】立花 啓

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１１／００２１９７８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００１－５０９０５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５１９１４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１７－５３７７００（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０３２３２０８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｊ １／２０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

組み合わせ薬剤送達装置であって、
少なくとも１つの薬剤成分をそれぞれ含む複数のモジュールであって、上記薬剤送達装置の単一フロー経路を画成するように直列接続可能である、直列接続可能な複数のモジュールと、
計算処理装置を有するマスターコントローラと、を備え、
上記モジュールの各々は、
アドレスと、対応するモジュールに含まれる少なくとも１つの薬剤成分を表す英数字コードとをそこに格納した非一時的メモリと、
上記対応するモジュールのメモリに機能的にリンクされた二次コントローラと、
上記対応するモジュールに直列接続されたモジュールの通信バスに直列に接続可能である少なくとも１つの通信バスとを含み、
上記複数のモジュールが直列接続されたとき、上記複数のモジュールの直列接続された通信バスは、上記複数のモジュール間で直接に伝送されることを可能にし、
上記マスターコントローラは、上記アドレスを用いて、上記直列接続された通信バスを介して上記二次コントローラにシリアルに問い合わせることで、上記対応するモジュールの英数字コードを要求するように構成される、
組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項2】

上記マスターコントローラは、上記対応するモジュールの受信された英数字コードを順に配置することで、アクティベーションコードを生成するように構成される、
請求項１記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項3】

上記マスターコントローラは、上記生成されたアクティベーションコードを認証コードと比較するように構成される、
請求項２記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項4】

上記組み合わせ薬剤送達装置は、上記少なくとも１つの薬剤成分のフローを選択的に調整する、作動可能なフローコントローラをさらに備え、
上記マスターコントローラは、上記生成されたアクティベーションコード及び上記認証コードが一致している上記フローコントローラを作動させるように構成される、
請求項３記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項5】

作動されたとき、上記フローコントローラは、
１つ又は複数の調整可能な値を調整することと、
負圧源を作動させることと、
負圧源を、作動を待機するアクティブ状態にすることとのうちの少なくとも１つを実行させる、
請求項４記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項6】

組み合わせ薬剤送達装置であって、
少なくとも１つの薬剤成分をそれぞれ含む、直列接続可能な複数のモジュールと、
計算処理装置を有するマスターコントローラと、を備え、
上記モジュールの各々は、
対応するモジュールに含まれる少なくとも１つの薬剤成分を表す英数字コードとをそこに格納した非一時的メモリと、
通常時に開の位置を有する作動可能なスイッチであって、上記対応するモジュールに上記モジュールのうちの他の１つを接続することで閉の位置に作動されるスイッチと、
上記対応するモジュールのメモリに機能的にリンクされた二次コントローラと、
上記対応するモジュールに直列接続されたモジュールの通信バスに直列に接続可能である少なくとも１つの通信バスとを含み、
上記複数のモジュールが直列接続されている場合、上記二次コントローラの各々は、対応するスイッチが作動されているか否かを決定し、
上記対応するスイッチが作動されていないと決定されたとき、上記対応する二次コントローラは、上記マスターコントローラに送信されているデフォルトアドレスを上記対応するメモリに割り当て、
上記マスターコントローラは、隣接するモジュールにパルス信号を送信するように、上記二次コントローラへのコマンドをシリアルに発行し、
上記モジュールによって受信されるパルス信号の個数に依存して、上記二次コントローラは各々、上記マスターコントローラに送信されているモジュールのアドレスを上記対応するメモリに割り当て、
上記マスターコントローラは、上記アドレスを用いて、上記二次コントローラにシリアルに問い合わせることで、上記対応するモジュールの英数字コードを要求するように構成される、
組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項7】

上記マスターコントローラは、上記対応するモジュールの受信された英数字コードを順に配置することで、アクティベーションコードを生成するように構成される、
請求項６記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項8】

上記マスターコントローラは、上記生成されたアクティベーションコードを認証コードと比較するように構成される、
請求項７記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項9】

上記組み合わせ薬剤送達装置は、上記少なくとも１つの薬剤成分のフローを選択的に調整する、作動可能なフローコントローラさらに備え、
上記マスターコントローラは、上記生成されたアクティベーションコード及び上記認証コードが一致している上記フローコントローラを作動させるように構成される、
請求項８記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【請求項10】

作動されたとき、上記フローコントローラは、
１つ又は複数の調整可能な値を調整することと、
負圧源を作動させることと、
負圧源を、作動を待機するアクティブ状態にすることとのうちの少なくとも１つを実行させる、
請求項９記載の組み合わせ薬剤送達装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

組み合わせ（コンビナトリアル）薬剤送達装置及びシステムが、２０１８年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／６７０２６６号、２０１９年５月１０日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７号、２０１９年５月１０日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２号、及び２０１９年５月１０日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１号において提示及び説明されている。前述した特許出願のすべては、本願と同じ譲受人によって行われている。前述した特許出願において示すように、異なる液体薬剤の薬剤モジュールは、異なる（個別化された）合剤を提供するように様々な組み合わせで提供されてもよい。複数の薬剤モジュールは、トレー又は他の基礎構造物において、直列又は並列に、入れ子状態にされる、すなわち接続されてもよい。代替として、複数の薬剤モジュールは、互いに直接的に（垂直及び／又は水平に）直列接続されてもよい。米国仮特許出願第６２／６７０２６６号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２号、及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１号の全体は、本願に援用される。

【0002】

本開示は、組み合わせ薬剤送達装置における直列接続された複数の薬剤モジュールに問い合わせるためのシステムに関する。

【背景技術】

【0003】

直列接続された組み合わせシステムは、流体接続を形成するために別個のトレー部品を必要とせず、そのため、部品に関してより効率的になり、したがってサプライチェーンにおいてより効率的になるという点で、入れ子式の設計と比較して優位点を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

入れ子式のシステムにおいて、トレー設計は、トレー設計の固有の設計及びレイアウトを介して、モジュールの正しい構成についての情報を「格納」することができる。例えば、トレーは、トレーの入れ子に正しい薬剤モジュールのみを挿入することができることと、正しい薬剤モジュールが正しい順序で配置されることとを保証する構成（例えば、「錠及び鍵」機能のような機械的な協働機能）を提供してもよい。このことは、薬剤モジュールを使用のために調製する際に安全チェックとして作用する。対照的に、直列接続されたシステムは、トレー型の構成要素を持たず、したがって、この根拠の安全チェックを有する能力を欠いている。

【0005】

直列接続された場合には、エラー予防のトレーに基づく機械的手段が可能ではないので、直列接続されたシステムにおける構成エラーを検出する他の手段を実装し、従って、薬物療法のエラーの発生を防ぐことが望ましい。

【0006】

本開示は、組み合わせ薬剤送達装置における直列接続された複数の薬剤モジュールに問い合わせるためのシステムを提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

１つの態様において、本願では、少なくとも１つの薬剤成分をそれぞれ含む、直列接続可能な複数のモジュールと、計算処理装置を有するマスターコントローラとを含む組み合わせ薬剤送達装置が提供される。モジュールの各々は、アドレスと、対応する薬剤モジュールに含まれる少なくとも１つの薬剤成分を表す英数字コードとをそこに格納した非一時的メモリと、対応するモジュールのメモリに機能的にリンクされた二次コントローラと、対応するモジュールに直列接続されたモジュールの通信バスに直列に接続可能である少なくとも１つの通信バスとを含む。マスターコントローラは、アドレスを用いて、直列接続された通信バスを介して二次コントローラにシリアルに問い合わせることで、対応するモジュールのコードを要求するように構成される。優位点として、本願発明は、装置により提供される薬剤の的確性と、その正しい順序とを確かめるシステムを提供する。

【0008】

さらなる態様では、本願では、少なくとも１つの薬剤成分をそれぞれ含む、直列接続可能な複数のモジュールと、計算処理装置を有するマスターコントローラとを含む組み合わせ薬剤送達装置が提供される。モジュールの各々は、対応する薬剤モジュールに含まれる少なくとも１つの薬剤成分を表す英数字コードとをそこに格納した非一時的メモリと、通常時に開の位置を有する作動可能なスイッチであって、対応する薬剤モジュールに薬剤モジュールのうちの他の１つを接続することで閉の位置に作動されるスイッチと、対応するモジュールのメモリに機能的にリンクされた二次コントローラと、対応するモジュールに直列接続されたモジュールの通信バスに直列に接続可能である少なくとも１つの通信バスとを含む。複数のモジュールが直列接続されている場合、二次コントローラの各々は、対応するスイッチが作動されているか否かを決定し、対応するスイッチが作動されていないと決定されたとき、対応する二次コントローラは、マスターコントローラに送信されているデフォルトアドレスを対応するメモリに割り当て、マスターコントローラは、隣接するモジュールにパルス信号を送信するように、二次コントローラへのコマンドをシリアルに発行し、モジュールによって受信されるパルス信号の個数に依存して、二次コントローラは各々、マスターコントローラに送信されているモジュールのアドレスを対応するメモリに割り当てる。マスターコントローラは、アドレスを用いて、二次コントローラにシリアルに問い合わせることで、対応するモジュールのコードを要求するように構成される。

【0009】

本発明のこれら及び他の特徴は、詳細な説明及び添付の図面を研究することでよりよく理解されるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】組み合わせ薬剤送達装置１４の直列接続された複数の薬剤モジュール１２の的確性を検証するために使用可能な装置を示す。

【図2】組み合わせ薬剤送達装置１４の直列接続された複数の薬剤モジュール１２の的確性を検証するために使用可能な装置を示す。

【図3】組み合わせ薬剤送達装置１４の直列接続された複数の薬剤モジュール１２の的確性を検証するために使用可能な装置を示す。

【図4】モジュール１２の各々に対して二次コントローラ１が提供され、これは、マイクロプロセッサ又はプログラム可能論理回路であってもよいことを示す。

【図5】複数のモジュール１２が直列接続されている場合を示す。

【図6】アドレス割り当てプロトコルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

図１～図６は、本願発明に従って形成された装置の様々な特徴を示す。

【0012】

図１～図３を参照すると、組み合わせ薬剤送達装置１４の直列接続された複数の薬剤モジュール１２の的確性を検証するために使用可能な装置が示される。薬剤モジュール１２の各々は、液体薬剤１８を収容するための薬剤貯蔵器１６を含む。薬剤貯蔵器１６は、薬剤モジュール１２の部分によって画成されるか、又は、薬剤モジュール１２に挿入されるバイアルのような構成要素によって画成されてもよい。組み合わせ薬剤送達装置１４は、その任意の態様を含み、米国仮特許出願第６２／６７０２６６号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７２７号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／２０１９／０３１７６２号、及びＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１７９１号のうちの任意のものに開示された実施形態のうちの任意のものに従って形成されてもよい。例示の目的で、組み合わせ薬剤送達装置１４の例示的な特徴を本願において説明している。当業者によって認識されるように、本願発明は、前述した特許出願のうちの任意のものに開示された組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものとともに使用可能であり、その要素のうちの任意のもの（例えば、システム１０、薬剤モジュール１２、薬剤モジュール１２を接続する方法、フローコントローラ３４、など）とともに使用可能である。

【0013】

図１に示すように、複数の薬剤モジュール１２が直列接続されることで、一連の薬剤モジュール１２を介する薬剤送達装置１４のための単一フロー経路を画成し、これを介して、薬剤モジュール１２の各々の液体薬剤１８が吸い出されてもよい。図１に示すように、入口及び出口の管状材料２０，２２は、薬剤モジュール１２の各々から液体薬剤１８が連続して吸い出されるように、薬剤モジュール１２の各々に対して提供されてもよい。図３に示すように、薬剤貯蔵器１６のうちの１つの出口及び次の薬剤貯蔵器１６のための入口の両方として働く所定長さの管状材料が提供されるように、入口及び出口の管状材料２０，２２が薬剤貯蔵器１６間において連続的に形成されてもよい。図１は、薬剤モジュール１２（１２Ａ～１２Ｆ）のうちの６つを示す。当業者によって認識されるように、任意量の薬剤モジュール１２が利用されてもよい。
ベント１３は、フロー経路の終点（最後の薬剤モジュール）に提供されてもよい。

【0014】

直列に場所を設けるために、ただしいかなる液体薬剤も含まないように、１つ又は複数の直列なバイパス薬剤モジュール１２ＢＹが必要とされうることに注意する。
図２に示すように、バイパス薬剤モジュール１２ＢＹは、薬剤貯蔵器なしで、その入口から出口まで延在してそれを通るフローを可能にするバイパス管材料２４を有してもよい。
代替として、図３に示されるように、バイパス管材料２４は、薬剤モジュール１２のうちの２つ、又は、薬剤モジュール１２のうちの１つ及び後述するコントローラ筐体のような、薬剤送達装置１４の２つの構成要素を接続するように、薬剤モジュール１２のうちの１つの代わりに提供されてもよい。

【0015】

薬剤モジュール１２に含まれる液体薬剤１８は、さまざまなタイプ及び濃度を有してもよい。モジュール１２のうちのいくつかにおける液体薬剤１８は、薬学的又は生物学にアクティブな薬剤を含まない希釈剤であってもよい。薬剤モジュール１２は１つ又は複数の固体成分を含んでもよく、この固体成分は、その内部の希釈剤のフローと再構成されることで液体薬剤を形成しうる。直列接続された薬剤モジュール１２が様々な薬剤のタイプ及び濃度を含みうるので、薬剤送達装置１４は、様々な液体薬剤の混合物を供給する組み合わせ薬剤送達装置１４となりうる。ある患者のために特定の組み合わせが指定される液体薬剤１８は、医師によって処方される。本願発明は、薬剤送達装置１４において特定の薬剤モジュール１２を含むことと、薬剤モジュール１２のシーケンスとの的確性を確認する。薬剤モジュール１４のシーケンスは、最終的に得られる組み合わせの有効性に影響を有する可能性があり、重要となりうる。

【0016】

薬剤送達装置１４は、好ましくは、直列接続された薬剤モジュール１２が接続される対象であるコントローラ筐体２６を含む。（コントローラ筐体２６に最も近接している）第１の薬剤モジュール１２Ａの出口の管状材料２２は、コントローラ筐体２６に形成された入口２８と連通し、入口２８に対して、薬剤モジュール１２から液体薬剤１８が流入しうる。デリバリー管状材料３０は入口２８から延在し、コントローラ筐体２６を介して液体薬剤１８を出口３２に送る。液体薬剤１８を貯蔵装置（例えば、ＩＶバッグ、注射器）に、又は、患者に接続された薬剤送達装置（例えば翼状針）へ導くために、出口３２に管状材料又は伝達手段が固定されてもよい。

【0017】

コントローラ筐体２６にはフローコントローラ３４が提供され、これは、デリバリー管状材料３０を流れるフローを選択的に調整する。一実施形態では、フローコントローラ３４は、ポンプのような作動可能な負圧源３６を含んでもよく、負圧源３６は、入口２８を介して液体薬剤１８を吸い出し、デリバリー管状材料３０（これは不連続でありうる）を経由して、出口３２を介して液体薬剤１８を放出するように、コントローラ筐体２６に提供される。静止状態において、負圧源３６は、負圧を発生せず、従って、液体薬剤１８を吸い出さない。別の実施形態では、フローコントローラ３４は、コントローラ筐体２６に提供され、デリバリー管状材料３０を流れるフローを選択的に調整するように構成された、特に、開状態及び閉状態の間で選択的に調整されるように構成された、ボール弁のような、１つ又は複数の調整可能なバルブ３８を含んでもよい。バルブ３８を使用することで、負圧を出口３２に適用してそこから液体薬剤１８を吸い出すように構成された、コントローラ筐体２６の外部の負圧源が利用されてもよい。

【0018】

計算処理装置（computing processing unit：ＣＰＵ）４２を含む制御装置４０が、コントローラ筐体２６に提供されてもよい。好ましくは、フローコントローラ３４は、ＣＰＵ４２によって制御されるように電力供給される。例えば、ＣＰＵ４２によって制御されるように構成されたスイッチを有する電気モータ又はアクチュエータが提供されてもよい。モータの作動は、負圧源３０を起動させることが可能であり（例えば、ポンプをオンさせる）、一方、アクチュエータの作動は、バルブ３８を開状態に調製させる（例えば、バルブステムを開状態に回転させる）ことが可能である。スイッチは、モータをオフするため、又は、１つ又は複数のバルブを閉じるために、ＣＰＵ４２によってオフ位置に調整されてもよい。

【0019】

使用の準備ができたとき、薬剤モジュール１２が直列接続されることが企図される。したがって、ユーザによって、又は、ユーザに代わって、薬剤モジュール１２のアセンブリが要求とされる。ファイルセーフ機構として、複数の薬剤モジュール１２が、薬剤送達装置１４において、正しいシーケンスで、適切に含まれることを保証するために、薬剤モジュール１２の各々は、薬剤モジュール１２に含まれる薬剤１８を表す、そこに格納された英数字コードを有してもよい。英数字コードは、薬剤のタイプを指定し、おそらくは、薬剤の濃度又は強さを指定してもよい。液体薬剤１８は、製造設備又は薬局において薬剤モジュール１２に充填され、同時に、英数字コードをモジュール１２上に格納してもよい。薬剤モジュール１２に正しい英数字コードを格納するために注意が必要である。

【0020】

処方によって、特定の液体薬剤１８（タイプ、濃度）が指定される。薬剤モジュール１２は、指定された液体薬剤１８を収容するように準備され、利用される薬剤モジュール１２の個数は、少なくとも、処方によって指定された薬剤成分の個数に等しくなる。薬剤モジュール１２は、コントローラ筐体２６とともに、アセンブリのために、キットとして、ユーザに配送されるか、又は、ユーザに関連付けられた場所に配送されてもよい。薬剤モジュール１２のアセンブリに関して、薬剤モジュール１２のシーケンス、例えば、（コントローラ筐体２６に最も近接する）第１の位置、第２の位置、などを含む、命令が提供される。

【0021】

図４を参照すると、モジュール１２の各々に対して二次コントローラ１が提供され、これは、マイクロプロセッサ又はプログラム可能論理回路であってもよい。二次コントローラ１は、組み込まれたファームウェアを実行することで、後述する論理を実装してもよい。組み込み電子回路において既知であるように、二次コントローラ１は、Ｉ＾２Ｃ（inter-integrated circuit）のようなコンパクトなシリアル通信バス２へのアクセスを有する。このインターフェースは、２つのライン、すなわち、ＳＣＬ（シリアルクロック）及びＳＤＡ（シリアルデータ）を必要とする。複数のモジュール１２が直列接続されている場合、通信信号をモジュール１２間で通過させるように、モジュール１２の通信バス２は直列接続される。さらに、第１の薬剤モジュール１２Ａの通信バス２は、マスターコントローラとして動作する制御装置４０に通信可能に接続される。アドレスレジスタ又は他の永続的なメモリのような非一時的メモリ４は、モジュール１２の各々の二次コントローラ１と機能的にリンクされる。メモリ４は、対応するモジュール１２の位置（例えば、モジュール１２Ａのための第１の位置、モジュール１２Ｂのための第２の位置、など）を表す一意のアドレスによりプログラミングされてもよい。対応する薬剤１８の英数字コードを格納するためにメモリ４が使用されてもよい。メモリ４には、英数字コードと同時に、一意のアドレスが格納されてもよい。図５に示すように、複数のモジュール１２が直列接続されている場合、制御装置４０は、モジュール１２の各々の格納された英数字コードを要求するために、一意のアドレスを用いて、直列接続された通信バス２を介してモジュール１２の二次コントローラ１にシリアルに問い合わせてもよい。二次コントローラ１は、直列接続された通信バス２を介して、英数字コードを制御装置４０に送信してもよい。このように、数バイトのオーダーの少量のデータは、迅速かつコンパクトに制御装置４０に伝送可能である。英数字コードは、アクティベーションコードを生成するように順に配置されてもよい。

【0022】

アクティベーションコードは、認証コードに対して比較してその正しさを決定するために使用されてもよい。一実施形態では、認証コードは、コントローラ筐体２６におけるＣＰＵ４２に関連付けられた非一時的メモリ４１に格納されてもよい。代替として、認証コードは、（例えば、コントローラ筐体２６における受信機を介して）ＣＰＵ４２に送信されてもよく、ＣＰＵ４２は比較を行って一致を決定する。アクティベーションコード及び認証コードが互いに一致する場合、ＣＰＵ４２は、フローコントローラ３４を作動させることで、液体薬剤１８のデリバリーを可能にしてもよい。

【0023】

フローコントローラ３４は、貯蔵（すなわち不使用）状態を有するように提供されてもよい。この状態では、例えば、調整可能なバルブ３８のうちの１つ又は複数が、デリバリー管状材料３０を流れる出口３２へのフローを許可しない閉位置にある。追加又は代替として、貯蔵状態において、負圧源３６は静止状態にある。前述したように、アクティベーションコード及び認証コードが互いに一致する場合、ＣＰＵ４２はフローコントローラ３４を作動させ、それにより、フローコントローラ３４を使用状態にしてもよい。フローコントローラ３４が使用状態にある場合、薬剤送達装置１４からの液体薬剤１８のデリバリーが達成されうる。特に、１つ又は複数の調整可能なバルブ３８は、デリバリー管状材料３０を流れる出口３２へのフローを許可する開位置に調整されてもよい。さらに、負圧源３６が作動されてもよく、又は代替として、アクティブ状態にされて、（例えば、コントローラ筐体２６におけるスイッチによる）作動を待機してもよい。

【0024】

代替の実施形態では、モジュール１２は、装置１４内の位置に基づいて一意のアドレスをそれ自体が割り当てるように構成されてもよい。この実施形態において、初期状態では、モジュール１２には、メモリ４におけるアドレスは提供されない。この方式を実装するために、モジュール１２の各々は、好ましくは通常は開状態にある作動可能案スイッチ３（例えばメカニカルスイッチ）を備える。モジュールがそのダウンストリームに取り付けられたもう１つのモジュールを有する場合にのみ作動されるように（すなわち、閉位置に作動されるように）、スイッチ３はモジュール１２に提供される。さらに、モジュール１２の各々に対して、二次コントローラ１が読み取り可能であるダウンストリームモジュール１２にリンクする入力ライン５ａが提供され、また、二次コントローラ１が制御可能であるアップストリームモジュール１２にリンクする出力ライン５ｂが提供される。

【0025】

この実施形態において、複数のモジュール１２が直列接続されている場合、最もダウンストリーム側のモジュール１２（１２Ｆ）は、そのメカニカルスイッチを作動させない唯一のモジュールである。従って、このモジュール１２における二次コントローラ１は、そのアドレスが１であるはずであると結論し、そのメモリ４に書き込むことで当該アドレスをそれ自体に割り当てる。このアドレスは、直列接続された通信バス２を用いて制御装置４０に送信される。アドレス１を有するモジュール１２が当該アドレスをそれ自体に自動的に割り当てたであろうことを認識している制御装置４０は、次いで、直列接続された通信バス２上のそのモジュールと自由に通信することができる。

【0026】

他のモジュール１２のアドレスを確立するために、制御装置４０は、アドレス１、すなわちモジュール１２Ｆに、そのアップストリームライン５ｂを２回アサートするようにそれに命じるコマンドを送る。アドレス１を有するモジュール１２Ｆは、このパルス生成シーケンスを実行し、次のアップストリーム１２モジュールＥは、その入力ライン５ａによってそれを見る。それが２つのパルスを見るので、モジュール１２Ｅは、それがアドレス２に違いないと結論することができる。次いで、モジュール１２Ｅは、当該アドレスをそのメモリ４に書き込む。続いて、制御装置４０は、アドレス２が割り当てられていることを認識し、そのモジュールと自由に通信することができる。従って、制御装置４０は、アドレス２、すなわちモジュール１２Ｅに、その出力ライン５ｂにパルスを３回送るようにコマンドを発行する。次のモジュール１２Ｄは、このパルス生成シーケンスを見て、パルスをカウントし、それがアドレス３に違いないと結論する。この処理は、すべてのアドレスが割り当てられるまで続く。次いで、制御装置４０は、上に説明したように、各アドレスにその英数字コードについて問い合わせてもよい。図６において、このアドレス割り当てプロトコルが逐次に詳説される。

【0027】

一実施形態では、本願で開示する組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、広範囲の病気又は状態、例えば、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、繊維性疾患のうちの任意のものにかかっている患者のために、２つ以上の薬剤を配送することができる。一実施形態では、薬剤モジュール１２のうちの１つ又は複数は、単一の薬剤を含んでもよい。一実施形態では、薬剤モジュール１２のうちの１つ又は複数は、共に処方された２つ以上の薬剤を含んでもよい。一実施形態では、薬剤モジュール１２のうちの１つ又は複数は、固体形式（例えば、タブレット、カプセル、粉末。は凍結乾燥、噴霧乾燥）を有する薬剤を含んでもよく、それは、そこにおける希釈剤のフローと再構成されることで、液体薬剤を形成しうる。

【0028】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、免疫チェックポイント阻害剤である。ある実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、プログラム細胞死１（Programmed Death-1：「ＰＤ－１」）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4：「ＣＴＬＡ－４」）拮抗剤、リンパ球活性化遺伝子－３（Lymphocyte Activation Gene-3：「ＬＡＧ３」）拮抗剤、ＣＤ８０拮抗剤、ＣＤ８６拮抗剤、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン領域（T cell immunoglobulin and mucin domain：「Ｔｉｍ－３」）拮抗剤、Ｉｇ領域及びＩＴＩＭ領域を有するＴ細胞免疫受容体（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains：「ＴＩＧＩＴ」）拮抗剤、ＣＤ２０拮抗剤、ＣＤ９６拮抗剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（Indoleamine 2,3-dioxygenase：「ＩＤＯ１」）拮抗剤、インターフェロン遺伝子の刺激因子（a stimulator of interferon genes：「ＳＴＩＮＧ」）拮抗剤、ＧＡＲＰ拮抗剤、ＣＤ４０拮抗剤、アデノシンＡ２Ａ受容体（Adenosine A2A receptor：「Ａ２ａＲ」）拮抗剤、ＣＥＡＣＡＭ１（ＣＤ６６ａ）拮抗剤、ＣＥＡ拮抗剤、ＣＤ４７拮抗剤、タンパク質を含む免疫グロブリン領域に関連した受容体（a Receptor Related Immunoglobulin Domain Containing Protein：「ＰＶＲＩＧ」）の拮抗剤、トリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（tryptophan 2,3-dioxygenase：「ＴＤＯ」）拮抗剤、Ｔ細胞アクティベーションのＶ領域Ｉｇ抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation：「ＶＩＳＴＡ」）の拮抗剤、又はキラー細胞免疫グロブリン様受容体（Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor：「ＫＩＲ」）拮抗剤である。

【0029】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標）；ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）；ＢＭＳ－９３６５５８）、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０、ＪＳ００１、ＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ－２６６１３８０）、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ７５４０９１、又はＳＨＲ－１２１０である。

【0030】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗－ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ（ テセントリク（登録商標）；ＲＧ７４４６；ＭＰＤＬ３２８０Ａ；ＲＯ５５４１２６７）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、ＬＹ３３０００５４、ＣＸ－０７２（Ｐｒｏｃｌａｉｍ－ＣＸ－０７２）、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、又はＭＤＸ－１１０５である。

【0031】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は小分子の薬剤である。ある実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤はＣＡ－１７０である。もう１つの実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、ＭｉＨＡを発現しかつＰＤ－Ｌ１／Ｌ２抑制した樹状細胞ワクチンである。他の実施形態では、細胞療法は、多能性キラーＴリンパ球を発現する抗プログラム細胞死タンパク質１抗体、自己ＰＤ－１標的キメラスイッチ受容体改変Ｔリンパ球、又はＰＤ－１ノックアウト自己Ｔリンパ球である。

【0032】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ２抗体又はその抗原結合性フラグメントである。もう１つの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ２抗体はｒＨＩｇＭ１２Ｂ７である。

【0033】

一実施形態では、ＰＤ－１経路阻害剤は可溶性ＰＤ－１ポリペプチドである。ある実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは融合ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外領域のリガンド結合フラグメントを備える。他の実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドは、ＰＤ－１細胞外領域のリガンド結合フラグメントを備える。もう１つの実施形態では、可溶性ＰＤ－１ポリペプチドはＦｃ領域をさらに備える。

【0034】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＴＬＡ－４拮抗剤である。ある実施形態では、ＣＴＬＡ－４拮抗剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体又はその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、トレメリムマブ（チシリムマブ；ＣＰ－６７５，２０６）、ＡＧＥＮ－１８８４又はＡＴＯＲ－１０１５である。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）とを含む。

【0035】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＬＡＧ３の拮抗剤である。ある実施形態では、ＬＡＧ３拮抗剤は、抗ＬＡＧ３抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５０）、ＩＭＰ３２１、ＴＳＲ－０３３、ＬＡＧ５２５、ＢＩ７５４１１１、又はＦＳ－１１８である。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０と、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０と、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）とを含む。

【0036】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＫＩＲ拮抗剤である。ある実施形態では、ＫＩＲ拮抗剤は、抗ＫＩＲ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＫＩＲ抗体は、リリルマブ（lirilumab ）（１－７Ｆ９、ＢＭＳ－９８６０１５、ＩＰＨ ２１０１）又はＩＰＨ４１０２である。

【0037】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＴＩＧＩＴ拮抗剤である。一実施形態では、ＴＩＧＩＴ拮抗剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＴＩＧＩＴ抗体は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＡＢ１５４、ＣＯＭ９０２（ＣＧＥＮ－１５１３７）、又はＯＭＰ－３１３Ｍ３２である。

【0038】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＴｉｍ－３拮抗剤である。ある実施形態では、Ｔｉｍ－３拮抗剤は、抗Ｔｉｍ－３抗体又はその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗Ｔｉｍ－３抗体はＴＳＲ－０２２又はＬＹ３３２１３６７である。

【0039】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＩＤＯ１拮抗剤である。もう１つの実施形態では、ＩＤＯ１拮抗剤は、インドキシモド（indoximod ）（ＮＬＧ８１８９；１－メチル－Ｄ－ＴＲＰ）、エパカドスタット（ＩＮＣＢ－０２４３６０、ＩＮＣＢ－２４３６０）、ＫＨＫ２４５５、ＰＦ－０６８４０００３、ナボキシモド（navoximod ）（ＲＧ６０７８、ＧＤＣ－０９１９、ＮＬＧ９１９）、ＢＭＳ－９８６２０５（Ｆ００１２８７）、又はピロリジン－２，５－ジオン誘導体である。

【0040】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＳＴＩＮＧ拮抗剤である。ある実施形態では、ＳＴＩＮＧ拮抗剤は、２’又は３’－モノフルオロ置換環状ジヌクレオチド、２’３’－ジフルオロ置換混合鎖２’，５’－３’，５’環状ジヌクレオチド、２’－フルオロ置換ビス－３’，５’環状ジヌクレオチド、２’、２’’－ｄｉＦ－Ｒｐ，Ｒｐ，ビス－３’，５’環状ジヌクレオチド、又はフッ素化された環状ジヌクレオチドである。

【0041】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ２０拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２０拮抗剤は、抗ＣＤ２０抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブ（リツキサン；ＩＤＥＣ－１０２；ＩＤＥＣ－Ｃ２Ｂ８）、ＡＢＰ７９８、オファツムマブ、又はオビヌツズマブである。

【0042】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ８０拮抗剤である。ある実施形態では、ＣＤ８０拮抗剤は、抗ＣＤ８０抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ８０抗体は、ガリキシマブ又はＡＶ１１４２７４２である。

【0043】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＧＡＲＰ拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＧＡＲＰ拮抗剤は、抗ＧＡＲＰ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＧＡＲＰ抗体はＡＲＧＸ－１１５である。

【0044】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４０拮抗剤である。ある実施形態では、ＣＤ４０拮抗剤は、その抗原結合性フラグメンのための抗ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＢＭＳ３ｈ－５６、ルカツムマブ（ＨＣＤ１２２及びＣＨＩＲ－１２．１２）、ＣＨＩＲ－５．９、又はダセツズマブ（ｈｕＳ２Ｃ６、ＰＲＯ６４５５３、ＲＧ３６３６、ＳＧＮ１４、ＳＧＮ－４０）である。もう１つの実施形態では、ＣＤ４０拮抗剤は可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは、ＣＤ４０－Ｌ／ＦＣ２又は単量体ＣＤ４０－Ｌである。

【0045】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＡ２ａＲ拮抗剤である。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲ拮抗剤は小分子である。ある実施形態では、Ａ２ａＲ拮抗剤は、ＣＰＩ－４４４、ＰＢＦ－５０９、イストラデフィリン（ＫＷ－６００２）、プレラデナント（preladenant ）（ＳＣＨ４２０８１４）、トザデナント（ＳＹＮ１１５）、ビパデナント（vipadenant ）（ＢＩＩＢ０１４）、ＨＴＬ－１０７１、ＳＴ１５３５、ＳＣＨ４１２３４８、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＣＨ５８２６１、ＺＭ２４１３８５、又はＡＺＤ４６３５である。

【0046】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＥＡＣＡＭ１拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ１拮抗剤は、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体はＣＭ－２４（ＭＫ－６０１８）である。

【0047】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＥＡ拮抗剤である。一実施形態では、ＣＥＡ拮抗剤は、抗ＣＥＡ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＥＡ抗体は、セルグツズマブアムナロイキン（cergutuzumab amunaleukin）（ＲＧ７８１３、ＲＯ－６８９５８８２）又はＲＧ７８０２（ＲＯ６９５８６８８）である。

【0048】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＣＤ４７拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７拮抗剤は、抗ＣＤ４７抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＤ４７抗体は、ＨｕＦ９Ｇ４、ＣＣ－９０００２、ＴＴＩ－６２１、ＡＬＸ１４８、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＳＲＦ２３１、又はＥｆｆｉ－ＤＥＭである。

【0049】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＶＲＩＧ拮抗剤である。ある実施形態では、ＰＶＲＩＧ拮抗剤は、抗ＰＶＲＩＧ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＰＶＲＩＧ抗体はＣＯＭ７０１（ＣＧＥＮ－１５０２９）である。

【0050】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＴＤＯ拮抗剤である。一実施形態では、ＴＤＯ拮抗剤は、４－（インドール－３－イル）－ピラゾール誘導体、３－インドール置換誘導体、又は３－（インドール－３－イル）－ピリジン誘導体である。もう１つの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はデュアルＩＤＯ及びＴＤＯ拮抗剤である。一実施形態では、デュアルＩＤＯ及びＴＤＯ拮抗剤は小分子である。

【0051】

一実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＶＩＳＴＡ拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡ拮抗剤は、ＣＡ－１７０又はＪＮＪ－６１６１０５８８である。

【0052】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子である。

【0053】

一実施形態では、免疫のチェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＣＤ２８刺激薬、４－１ＢＢ刺激薬、ＯＸ４０刺激薬、ＣＤ２７刺激薬、ＣＤ８０刺激薬、ＣＤ８６刺激薬、ＣＤ４０刺激薬、ＩＣＯＳ刺激薬、ＣＤ７０刺激薬又はＧＩＴＲ刺激薬である。

【0054】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＯＸ４０刺激薬である。ある実施形態では、ＯＸ４０刺激薬は、抗ＯＸ４０抗体又はその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、タボリキシズマブ（tavolixizumab）（ＭＥＤＩ－０５６２）、ポガリズマブ（pogalizumab）（ＭＯＸＲ０９１６、ＲＧ７８８８）、ＧＳＫ３１７４９９８、ＡＴＯＲ－１０１５、ＭＥＤＩ－６３８３、ＭＥＤＩ－６４６９、ＢＭＳ９８６１７８、ＰＦ－０４５１８６００、又はＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）である。もう１つの実施形態では、ＯＸ４０刺激薬は細胞療法である。ある実施形態では、ＯＸ４０刺激薬は、ＧＩＮＡＫＩＴ細胞（ｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０を発現したＴリンパ球）である。

【0055】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＣＤ４０刺激薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０刺激薬は、抗ＣＤ４０抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ４０抗体は、ＡＤＣ－１０１３（ＪＮＪ－６４４５７１０７）、ＲＧ７８７６（ＲＯ－７００９７８９）、ＨｕＣＤ４０－Ｍ２、ＡＰＸ００５Ｍ（ＥＰＩ－００５０）、又はＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。もう１つの実施形態では、ＣＤ４０刺激薬は可溶性ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０－Ｌ）である。一実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは融合ポリペプチドである。ある実施形態では、可溶性ＣＤ４０リガンドは三量体ＣＤ４０－Ｌ（ＡＶＲＥＮＤＲ）である。

【0056】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＧＩＴＲ刺激薬である。ある実施形態では、ＧＩＴＲ刺激薬は、抗ＧＩＴＲ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ５１８、ＧＷＮ３２３、ＩＮＣＡＧＮ０１８７６、又はＭＥＤＩ１８７３である。一実施形態では、ＧＩＴＲ刺激薬は可溶性ＧＩＴＲリガンド（ＧＩＴＲＬ）である。いくつかの実施形態では、可溶性ＧＩＴＲリガンドは融合ポリペプチドである。もう１つの実施形態では、ＧＩＴＲ刺激薬は細胞療法である。一実施形態では、細胞療法は、抗ＣＴＬＡ４ ｍＡｂ ＲＮＡ／ＧＩＴＲＬのＲＮＡトランスフェクトされた自己樹状細胞ワクチン、又は、ＧＩＴＲＬのＲＮＡトランスフェクトされた自己樹状細胞ワクチンである。

【0057】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、４－１ＢＢ刺激薬である。いくつかの実施形態では、４－１ＢＢ刺激薬は、抗４－１ＢＢ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗４－１ＢＢ抗体は、ウレルマブ又はＰＦ－０５０８２５６６である。

【0058】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＣＤ８０刺激薬又はＣＤ８６刺激薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤ８０刺激薬又はＣＤ８６刺激薬は、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンド（ＣＴＬＡ－４）である。ある実施形態では、可溶性ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、融合ポリペプチドである。一実施形態では、ＣＤ８０又はＣＤ８６リガンドは、ＣＴＬＡ４－Ｉｇ（ＣＴＬＡ４－ＩｇＧ４ｍ、ＲＧ２０７７、又はＲＧ１０４６）又はアバタセプト（オレンシア（登録商標）、ＢＭＳ－１８８６６７）である。他の実施形態では、ＣＤ８０刺激薬又はＣＤ８６刺激薬は、細胞療法である。一実施形態では、細胞療法はＭＧＮ１６０１（同種腎細胞癌ワクチン）である。

【0059】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＣＤ２８刺激薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８刺激薬は、抗ＣＤ２８抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＤ２８抗体はＴＧＮ１４１２である。

【0060】

一実施形態では、ＣＤ２８刺激薬は細胞療法である。ある実施形態では、細胞療法は、ＪＣＡＲ０１５（抗ＣＤ１９－ＣＤ２８ゼータ改変ＣＡＲ ＣＤ３＋のＴリンパ球）、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲを発現したＴリンパ球、同種ＣＤ４＋メモリＴｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、抗ＣＤ１９／ＣＤ２８／ＣＤ３ゼータＣＡＲガンマレトロウイルスベクター導入自己Ｔリンパ球ＫＴＥ－Ｃ１９、抗ＣＥＡ ＩｇＣＤ２８ＴＣＲ導入自己Ｔリンパ球、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ ＣＡＲ導入同種Ｔリンパ球、自己ＣＤ１２３ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔを発現するＴリンパ球、自己ＣＤ１７１特異ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１－ＢＢ－ＥＧＦＲｔを発現するＴリンパ球、自己ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔを発現するＴｃｍ濃縮Ｔ細胞、自己ＰＤ－１標的キメラスイッチ受容体改変Ｔリンパ球（ＣＤ２８を備えたキメラ）、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔを発現するＴｃｍ濃縮Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔを発現するＴｎ／ｍｅｍ濃縮Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８ゼータ－４－１ＢＢを発現する同種Ｔリンパ球、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ３ゼータ－４－１ＢＢ－ＣＤ２８を発現する自己Ｔリンパ球、ＣＤ２８ＣＡＲ／ＣＤ１３７ＣＡＲを発現するＴリンパ球、ＣＤ３／ＣＤ２８同時刺激ワクチン刺激自己Ｔリンパ球、又はｉＣ９－ＧＤ２－ＣＤ２８－ＯＸ４０を発現するＴリンパ球である。

【0061】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＣＤ２７刺激薬である。ある実施形態では、ＣＤ２７刺激薬は、抗ＣＤ２７抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ２７抗体はバーリルマブ（varlilumab ）（ＣＤＸ－１１２７）である。

【0062】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＣＤ７０刺激薬である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０刺激薬は、抗ＣＤ７０抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ７０抗体はＡＲＧＸ－１１０である。

【0063】

一実施形態では、免疫チェックポイントエンハンサー又は刺激因子は、ＩＣＯＳ刺激薬である。ある実施形態では、ＩＣＯＳ刺激薬は、抗ＩＣＯＳ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＩＣＯＳ抗体は、ＢＭＳ９８６２２６、ＭＥＤＩ－５７０、ＧＳＫ３３５９６０９、又はＪＴＸ－２０１１である。他の実施形態では、ＩＣＯＳ刺激薬は可溶性ＩＣＯＳリガンドである。いくつかの実施形態では、可溶性ＩＣＯＳリガンドは融合ポリペプチドである。一実施形態では、可溶性ＩＣＯＳリガンドはＡＭＧ７５０である。

【0064】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、抗ＣＤ７３抗体又はその抗原結合性フラグメントである。ある実施形態では、抗ＣＤ７３抗体はＭＥＤＩ９４４７である。

【0065】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、ＴＬＲ９刺激薬である。一実施形態では、ＴＬＲ９刺激薬はアガトリモド（agatolimod）ナトリウムである。

【0066】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、サイトカインである。ある実施形態では、サイトカインは、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、又は腫瘍壊死因子ファミリーのメンバーである。いくつかの実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、又はインターフェロンガンマである。

【0067】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、ＴＧＦ－β拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β拮抗剤は、フレソリムマブ（ＧＣ－１００８）、ＮＩＳ７９３、ＩＭＣ－ＴＲ１（ＬＹ３０２２８５９）、ＩＳＴＨ００３６、トラベデルセン（ＡＰ１２００９）、組み換え変換成長因子β－２、自己ＨＰＶ－１６／１８ Ｅ６／Ｅ７特異のＴＧＦβ耐性を有するＴリンパ球、又はＴＧＦβ耐性を有するＬＭＰ特異の細胞傷害性リンパ球である。

【0068】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、ｉＮＯＳ拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ｉＮＯＳ拮抗剤は、Ｎ－アセチルシステイン（N-Acetyle-cysteine：ＮＡＣ）、アミノグアニジン、Ｌ－ニトロアルギニンメチルエステル、又はＳ，Ｓ－１，４－フェニレン－ビス（１，２－エタンジイル）ビス－イソチオ尿素である。

【0069】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、ＳＨＰ－１拮抗剤である。

【0070】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、コロニー刺激因子１受容体（colony stimulating factor 1 receptor ：「ＣＳＦ１Ｒ」）拮抗剤である。ある実施形態では、ＣＳＦ１Ｒ拮抗剤は、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体又はその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体はエマクツヅマブである。

【0071】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、ＴＮＦファミリーのメンバーの拮抗剤である。いくつかの実施形態では、ＴＮＦファミリーの刺激薬は、ＡＴＯＲ１０１６、ＡＢＢＶ－６２１、又はアダリムマブである。

【0072】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、アルデスロイキンのようなインターロイキン２（ＩＬ－２）である。好ましくは、ＩＬ－２又は接合されたＩＬ－２（例えば、ＰＥＧ化）は、ベンペガルデスロイキンのように、Ｔ制御性細胞（「Ｔ－ｅｆｆ ＩＬ－２」）に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化するように改変された。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）と、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）と、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）と、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものは、Ｔ制御性細胞に対してＴエフェクター細胞を選択的に活性化する、ベンペガルデスロイキンのような改変されたＩＬ－２と、ＰＤ－１経路阻害剤、例えばニボルマブ（オプジーボ）又はペムブロリズマブ（キイトルーダ）と、ＣＴＬＡ－４拮抗剤、例えばイピリムマブ（ヤーボイ）と、ＬＡＧ３拮抗剤、例えばレラトリマブ又はＭＫ－４２８０とを含む。

【0073】

一実施形態では、本願で開示した組み合わせ薬剤送達装置のうちの任意のものに係る薬剤の１つ又は複数は、ＣＤ１６０（ＮＫ１）刺激薬である。ある実施形態では、ＣＤ１６０（ＮＫ１）刺激薬は、抗ＣＤ１６０抗体又はその抗原結合性フラグメントである。一実施形態では、抗ＣＤ１６０抗体はＢＹ５５である。

【0074】

一実施形態では、薬剤モジュール１２のうちの１つ又は複数は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドを含み、これは、例えば、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、移植片対宿主病及び移植拒絶反応のようなＴ細胞性自己免疫疾患を治療するために有用となりうる。一実施形態では、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチドは、アバタセプト（オレンシア）、ベラタセプト（ニューロジックス（登録商標））、ＲＧ２０７７、又はＲＧ－１０４６である。ある実施形態では、本願において説明する組み合わせ薬剤送達装置の１つ又は複数の薬剤モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、例えば、アバタセプト（オレンシア）、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばブラネブルチニブ（branebrutinib）を含む。ある実施形態では、本願において説明する組み合わせ薬剤送達装置の１つ又は複数の薬剤モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、例えば、アバタセプト（オレンシア）、チロシンキナーゼ２阻害剤、例えばＢＭＳ－９８６１６５を含む。ある実施形態では、本願において説明する組み合わせ薬剤送達装置の１つ又は複数の薬剤モジュール１２は、可溶性ＣＴＬＡ－４ポリペプチド、例えば、アバタセプト（オレンシア）と、Ｔエフェクター細胞に対向するＴ制御性細胞を選択的に活性化するインターロイキン２（ＩＬ－２）又は「Ｔ－ｒｅｇ ＩＬ－２」、例えばＢＭＳ－９８６３２６及びＮＫＴＲ－３５８とを含む。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】