特許 7574079 小児患者における癌の治療のためのラムシルマブ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-18

(45)【発行日】2024-10-28

(54)【発明の名称】小児患者における癌の治療のためのラムシルマブ

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241021BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241021BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241021BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

C12N15/13 ZNA

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2020554270

(86)(22)【出願日】2019-03-29

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-07-26

(86)【国際出願番号】 US2019024746

(87)【国際公開番号】W WO2019195090

(87)【国際公開日】2019-10-10

【審査請求日】2020-10-08

【審判番号】

【審判請求日】2022-07-21

(31)【優先権主張番号】62/653,662

(32)【優先日】2018-04-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100196966

【弁理士】

【氏名又は名称】植田 渉

(72)【発明者】

【氏名】ワッサーストローム，ヘザー アン

【合議体】

【審判長】冨永 みどり

【審判官】山村 祥子

【審判官】松波 由美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１７－５２８４４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５２５３５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ （２０１１） ｖｏｌ．１６， ｉｓｓｕｅ １１， ｐ．１６１４－１６２５

【文献】Ｍｅｄ． Ｏｎｃｏｌ． （２０１７） ｖｏｌ．３４， ｉｓｓｕｅ １０， １６７

【文献】Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． （２０１０） ｖｏｌ．２８． ｎｏ．５， ｐ．７８０－７８７

【文献】Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． （２００７） ｖｏｌ．６， ｉｓｓｕｅ１１， Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ， Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｂ１５

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

A61K39/395

C07K16/00

Ｃａｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

褐色細胞腫、傍神経節腫、およびＮＯＳ癌からなる群から選択される癌を有するヒト患者の治療における使用のための、ラムシルマブを含む医薬組成物。

【請求項2】

前記ヒト患者が、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記癌が褐色細胞腫である、請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項4】

前記癌が傍神経節腫である、請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記癌がＮＯＳ癌である、請求項１～２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

ラムシルマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

ラムシルマブが、１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

ラムシルマブが、１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、癌治療の分野に関する。より具体的には、本発明は、小児患者における癌の治療のためのラムシルマブの使用に関する。

【0002】

固形腫瘍を有する小児患者は、患者が転移性または再発性疾患を示す場合、予後が不良となる傾向にある。ベバシズマブが小児腫瘍において研究されているが（Ｇｕｒｕｒａｎｇａｎ Ｓ，Ｆａｎｇｕｓａｒｏ Ｊ，Ｐｏｕｓｓａｉｎｔ ＴＹ，ｅｔ ａｌ：Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｌｏｗ－ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ－－ａ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｓｔｕｄｙ，Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １６：３１０－７，２０１４）、ラムシルマブは、その特異性、効力、および他の治療薬との組み合わせの可能性に加えて、異なる作用機序を提供するため、該患者に有効な代替手段を提供し得る。

【0003】

本明細書で使用する場合、「約」は、所与の値の１０％以下または以上の偏差を意味する。非限定的な例として、重量に関して使用する場合、「約１００ｍｇ」は、９０ｍｇ（この値を含む）～１１０ｍｇ（この値を含む）の範囲を示す。

【0004】

本明細書で使用する場合、「ヒトＶＥＧＦＲ－２」という用語は、配列番号５のアミノ酸配列を有するヒト血管内皮増殖因子受容体２を指す。ＶＥＧＦＲ－２は、胎生肝キナーゼ－１（ＦＬＫ１）、およびキナーゼ挿入ドメイン（ＫＤＲ）としても知られている。

【0005】

本明細書で使用する場合、「ヒトＶＥＧＦ－Ｄ」という用語は、配列番号６のアミノ酸配列を有するヒト血管内皮増殖因子－Ｄを指す。

【0006】

ラムシルマブは、ヒト血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ－２）に対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ラムシルマブならびにラムシルマブを作製および使用する方法は、以前に開示されている。ラムシルマブは、先のフルオロピリミジンまたは白金含有化学療法の日以降に疾患の進行を伴う進行性胃または食道胃接合部腺癌の治療のために、単一薬剤として、またはパクリタキセルとの組み合わせとして、白金系化学療法の日以降の疾患の進行を伴う転移性肺非小細胞癌の治療のためドセタキセルとの組み合わせとして、ならびにベバシズマブ、オキサリプラチン、およびフルオロピリミジンを用いた療法の日以降の疾患の進行を伴う転移性結腸直腸癌の治療のためのＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、フォリン酸、および５－フルオロウラシル）との組み合わせとして、米国食品医薬品局によって承認されている。

【0007】

ラムシルマブの非限定的な例は、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）であり、ＣＡＳ登録番号９４７６８７－１３－０を有する。ラムシルマブは、軽鎖の各々が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖と、重鎖の各々が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖とを含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体である。ラムシルマブの軽鎖可変領域は、配列番号１に示されるものである。ラムシルマブの重鎖可変領域は、配列番号２に示されるものである。

【0008】

本明細書で使用する場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、容態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または容態の臨床症状を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、疾患または障害の緩和（すなわち、疾患もしくは障害が悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の緩解または緩和、および疾患または障害の寛解（部分的であろうと全体としてであろうと）が含まれるが、これらに限定されない。治療は、治療を受けていない場合に期待される生存と比較して、生存を延ばすことも意味することができる。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。いくつかの実施形態では、本発明は薬剤として使用することができる。

【0009】

本明細書で使用する場合、「癌」という用語は、典型的には未制御の細胞増殖によって特徴付けられる哺乳動物の生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性および悪性の癌が含まれる。

【0010】

本発明の方法では、治療有効量の本明細書に記載の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体が、それを必要とする哺乳動物または患者に投与される。加えて、本発明の医薬組成物は、治療有効量の本明細書に記載の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を含んでもよい。

【0011】

「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するための、必要な投薬量および必要な期間、効果的な量を指す。治療有効量は、既知の技術の使用により、および同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者のような担当診断医によって容易に決定され得る。患者のための治療有効量を決定する際には、限定されないが、患者の種、そのサイズ、年齢、および全体的な健康状態、関与する特定の疾患または障害、標的部位、疾患または障害の重症度の程度、個々の患者の反応、投与される特定の化合物、投与様式、投与される製剤の生物学的利用率特性、選択される用法、併用薬物の使用、投与される他の薬物、ならびに他の関連する状況を含む多数の要因が、担当診断医によって考慮される。治療有効量はまた、治療的に有益な効果が、抗体または抗体部分の毒性または有害作用を上回る量でもある。

【0012】

一般に、投薬レジメンは、最適な所望の反応（例えば、治療反応）を提供するように調整され得る。いくつかの実施形態では、小児患者のための用量は、約６ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、あるいは約６ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、あるいは約６ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約６ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、あるいは約８ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、あるいは約８ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇ、あるいは約８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１０ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ、あるいは約１０ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇあるいは約１２ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、小児患者のための用量は、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、または１６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、前述の用量は、２週間ごとに６０分かけて静脈内注入される。

【0013】

ある場合には、前述のラムシルマブの投与量の下限を下回る投薬レベルが十分過ぎる可能性があり、他の場合には、許容される副作用を伴ってより大きな用量が用いられてもよく、したがって、前述の投薬量は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0014】

本発明において、本明細書に記載の抗ＶＥＧＦＲ－２抗体を投与するためには、任意の好適な方法または経路を使用することができるが、静脈内（ｉ．ｖ．）投与が好ましい経路である。しかしながら、本発明はいかなる特定の投与方法または投与経路にも限定されるものではないことが強調されなければならない。

【0015】

限定されないがラムシルマブを含む抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体は、治療の目的で患者に使用される場合、好ましくは医薬組成物として製剤化される。そのような医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照されたい。

【0016】

別段の記載がない限り、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）を含む免疫グロブリン分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、その中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を主に担う約１００～約１１０個のアミノ酸からなる可変部を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を定義する。

【0017】

本明細書で使用する場合、「軽鎖可変領域」または「ＬＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。

【0018】

本明細書で使用する場合、「重鎖可変領域」「ＨＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲおよびＦＲのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。

【0019】

本明細書に記載される抗体は、哺乳動物細胞において容易に産生され得、その非限定的な例として、ＣＨＯ、ＮＳ０、ＨＥＫ２９３またはＣＯＳ細胞が挙げられる。宿主細胞は、当該技術分野において周知の技術を使用して培養される。これに関連して、適切な宿主細胞は、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比、またはＨＣ（重鎖）およびＬＣ（軽鎖）の両方をコードする単一のベクター系を使用して、抗体を分泌するための発現系で一過性または安定にトランスフェクトすることができる。対象となるポリヌクレオチド配列（例えば、抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび発現制御配列）を含むベクターは、細胞宿主の種類に応じて異なり得る周知の方法によって宿主細胞に導入され得る。抗体が分泌された既知組成培地は、多くの一般的に使用される技術のうちのいずれかを使用して精製されてもよい。タンパク質精製のさまざまな方法が用いられ得、そのような方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １８２：８３－８９（１９９０）、およびＳｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ（１９９４）に記載される。いくつかの例において、培地は、適合性のある緩衝液で平衡化されたカラムに都合よく適用され得る。カラムは、非特異的結合成分を除去するために洗浄され得る。結合した抗体は、例えばｐＨ勾配によって溶出され得る。抗体画分は、紫外線吸光度またはＳＤＳ－ＰＡＧＥ等によって検出され得、次いで、プールされてもよい。意図する使用に応じて、さらなる精製は任意選択的である。抗体は、一般的な技術を使用して濃縮および／または滅菌ろ過され得る。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、マルチモーダル、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去され得る。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、典型的には、９５％を超える。産物は、－７０℃で直ちに凍結させてもよく、または凍結乾燥させてもよい。

【0020】

本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍のうちの１つと診断されている。

【0021】

本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍のうちの１つと診断されており、ヒト患者は、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である。

【0022】

本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、骨肉腫と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、肉腫と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、褐色細胞腫と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、傍神経節腫と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、ウィルムス腫瘍と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、肝芽腫と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、ＮＯＳ癌と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、滑膜肉腫と診断されている。本開示は、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において癌を治療する方法を提供し、ヒト患者は、線維形成性小円形細胞腫瘍と診断されている。

【0023】

いくつかの例では、ラムシルマブは、約６ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、６ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、約８ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、約６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、約８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、約１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。いくつかの例では、ラムシルマブは、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される。

【0024】

本開示は、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供し、ヒト患者は、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である。

【0025】

本開示は、骨肉腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、肉腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、褐色細胞腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、傍神経節腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、ウィルムス腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、肝芽腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、ＮＯＳ癌を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、滑膜肉腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。本開示は、線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを提供する。

【0026】

本開示は、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供し、ヒト患者は、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である。

【0027】

本開示は、骨肉腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、肉腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、褐色細胞腫を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、傍神経節腫を有するヒト患者の治療において使用するためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、ウィルムス腫瘍を有するヒト患者の治療において使用するためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、肝芽腫を有するヒト患者の治療において使用するためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、ＮＯＳ癌を有するヒト患者の治療において使用するためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、滑膜肉腫を有するヒト患者の治療において使用するためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。本開示は、線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療において使用するためのラムシルマブを含む医薬組成物を提供する。

【0028】

試験への組み入れ基準は次のとおりである。患者は試験登録時に月齢１２か月以上年齢２１歳以下であること。患者は再発性または難治性の非ＣＮＳ固形腫瘍を有すること。患者は、アルファフェトプロテインまたはベータＨＣＧを含む血清腫瘍マーカーの上昇がある頭蓋外胚細胞腫瘍の患者を除き、最初の診断時または再発時に悪性腫瘍の組織学的確認を受けていること。パートＡの患者はＣＮＳ転移を有しないこと。再発性または難治性のＣＮＳ腫瘍を有する患者は適格であり、内因性脳幹腫瘍、視覚路膠腫の患者、またはＣＮＳ胚細胞腫瘍、およびアルファフェトプロテインもしくはベータＨＣＧを含むＣＳＦもしくは血清腫瘍マーカーの上昇がある患者を除き、最初の診断時または再発時に悪性腫瘍の組織学的確認を受けていること。患者の現在の病状は、既知の根治的療法、または許容できる生活の質で生存を延長することが証明されている療法がないものであること。パフォーマンス水準：年齢１６歳超の患者の場合はカルノフスキーが５０％以上であり、年齢１６歳以下の場合はランスキーが５０以上であること。ＣＮＳ腫瘍患者の神経障害は、試験登録前の少なくとも７日間は比較的安定していること。麻痺のために歩くことはできないが、車椅子上で起きている患者は、パフォーマンススコアを評価する目的では歩行可能とみなされる。患者は、以前のすべての抗癌療法の急性毒性作用から完全に回復していること：ａ．骨髄抑制化学療法：骨髄抑制化学療法の最後の投薬から少なくとも２１日（以前のニトロソ尿素の場合は４２日）；ｂ．造血成長因子：長時間作用型成長因子（例えば、Ｎｅｕｌａｓｔａ）の最後の投薬から少なくとも１４日または短時間作用型成長因子の場合は７日。有害事象が投与後７日を超えて発生することが知られている薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えるように延長すること。この間隔の期間については、試験代表者と協議すること；ｃ．生物製剤（抗腫瘍剤）：生物製剤の最後の投与後少なくとも７日間。投与後７日を超えて発生する有害事象が知られている薬剤の場合、この期間は、有害事象が発生することが知られている期間を超えるように延長すること。この間隔の期間については、試験代表者と協議すること；ｄ．免疫療法：あらゆる種類の免疫療法、例えば腫瘍ワクチンの完了後少なくとも４２日；ｅ．モノクローナル抗体：モノクローナル抗体の最終投薬後、抗体半減期少なくとも３回。（モノクローナル抗体の半減期を列記したＤＶＬホームページの表を参照されたい。）；ｆ．ＸＲＴ：局所的な緩和的ＸＲＴ（小ポート）後少なくとも１４日。以前にＴＢＩ、頭蓋脊髄ＸＲＴを受けている場合、または骨盤の５０％以上に照射を受けている場合、少なくとも１５０日が経過していること。他の相当量のＢＭ照射を受けている場合は、少なくとも４２日が経過していること；ｇ．ＴＢＩを用いない幹細胞注入：活性な移植片対宿主病の証拠がなく、移植または幹細胞注入後少なくとも８４日が経過していること；ｈ．患者は、以前にラムシルマブへの曝露を受けていないこと。患者は、適切な骨髄機能、適切な腎機能、適切な肝機能、適切な心臓機能、適切な血圧管理、適切な凝固も有し、インフォームドコンセントを提供すること。

【0029】

試験への除外基準は以下のとおりである：妊婦または授乳婦は、ヒト胎児または催奇形性毒性に関する情報が未だ利用可能でないため、本試験には登録できない；コルチコステロイド、治験薬、抗癌剤、移植後の抗ＧＶＨＤ剤、抗炎症剤、抗血小板剤、抗高血圧薬、抗凝固剤（例えば、ヘパリン）、ベリムマブ、ビスホスホネート誘導体を含む併用薬を服用している患者；以下の侵襲的処置を受けたことがある、または受ける予定がある患者は対象外である；活動性出血の証拠がある患者、過去３か月間に食道静脈瘤の既知または過去の病歴がある患者、試験登録前６か月以内に一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）または脳血管発作（ＣＶＡ）を含むＣＮＳ動脈／静脈血栓塞栓事象の病歴がある患者は対象外である；試験登録前３か月以内に深部静脈血栓症（肺塞栓症を含む）の病歴がある患者は対象外である；試験登録前３か月以内に喀血の病歴または他の肺出血の兆候がある患者は対象外である；登録前６か月以内に、グレード３以上の出血障害、血管炎の病歴があるか、または消化管出血からの深刻な（グレード３以上の）発作があった患者は対象外である；試験登録前１４日以内に得られたベースラインＭＲＩ上で点状出血の病巣が点サイズより大きいおよび／または３つ超ある、ＣＮＳ腫瘍または新たなＣＮＳ出血の証拠がある患者は対象外である（ＣＮＳ腫瘍の患者には、施設によるガイドラインに従うＥＣＨＯグラディエントＭＲＩシーケンスが必要）；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの定義に従う心臓疾患、例えば、心筋梗塞、重度もしくは不安定な狭心症、末梢血管疾患、または鬱血性心不全もしくは末梢血管疾患の病歴が知られている患者は対象外である；試験登録前３か月以内に、瘻孔、胃腸の潰瘍もしくは穿孔、または腹腔内膿瘍の病歴がある患者は対象外である；試験登録前６か月以内に高血圧性クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴がある患者は対象外である；登録時に、治癒していない創傷、未治癒のもしくは不完全に治癒した骨折、または複雑（開放）骨折がある患者は対象外である；ＨＩＶ陽性であることが知られている患者を含む免疫不全患者（一次腫瘍診断またはコルチコステロイドの使用に関連するものを除く）は対象外である；制御されていない感染症の患者は対象外である；以前に固形臓器移植を受けた患者は対象外である；治験責任医師の意見で、試験の安全監視要件を順守できない可能性がある患者は対象外である。

【0030】

適格な患者は４２日間の治療サイクルを受けることになり、この治療サイクルでは、ラムシルマブを、１日目、１５日目、２９日目に６０分かけて静脈内投与し、４２日目に疾患を評価する。患者の疾患が少なくとも安定しており、適格性の条件がここでも満たされている場合、サイクルを４２日ごとに繰り返してもよい。投与されるラムシルマブの用量は、約６ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇである。

【0031】

ジフェンヒドラミン（１ｍｇ／ｋｇ、最大用量５０ｍｇ）（または代替の抗ヒスタミン薬）をラムシルマブの各注入前３０～６０分以内に患者に投与すること。ラムシルマブ投与中はアナフィラキシー予防措置を順守すること。グレード２以上の注入反応が発生した場合は、注入を中止し、施設のガイドラインに従って支持療法を実施すること。

【0032】

ラムシルマブによる治療を受ける患者は、以下の小児癌のうちのいずれかを有し得る：骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌（別途指定のない場合）、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブ。

【0033】

２０１８年４月５日の時点で１６件の特許が登録されており、ＤＬ１に登録した１人の患者は、禁止薬（ＮＳＡＩＤＳ）の投与を理由に不適格となった。該患者には、骨肉腫（３）、他の肉腫（６）、褐色細胞腫／傍神経節腫（２）、ウィルムス腫瘍（１）、肝芽腫（１）、および癌腫（２）と診断された患者が含まれた。８ｍｇ／ｋｇを投薬した６人中１人の患者は、用量制限タンパク尿（グレード２）を有し、５人中３人の患者は５０μｇ／ｍｌ以上のＣ_{ｍｉｎｓｓ}を達成した。当初、６人の患者が１２ｍｇ／ｋｇの投薬に登録し、そのうち６人中１人にＤＬＴ（用量制限毒性）が見られたが、ＰＫについて評価できたのは４人だけであった。さらに２人の患者が登録した。全体として、１２ｍｇ／ｋｇを投与した患者について、８人中１人にＤＬＴ（タンパク尿、グレード２）が見られ、６人中６人の患者が５０μｇ／ｍｌ以上の目標濃度Ｃ_{ｍｉｎｓｓ}を達成した。ＤＬＴが見られたいずれの患者もＰＫサンプリングを完了しなかった。１２歳未満の小児への１２ｍｇ／ｋｇ用量について、登録を継続する。プロトコル療法の期間の中央値（範囲）は１（１～８）サイクル（複数可）であった。Ｃ１後にＤＬＴを経験した患者はおらず、その後のサイクルの毒性プロファイルは成人と同様であった。応答評価（ＲＥＣＩＳＴ）が進行中である。

【0034】

現在まで、ラムシルマブは、クラスエフェクトと一致する毒性プロファイルで良好な忍容性を示している。グレード３以上の有害事象を経験した対象はいなかった。用量制限タンパク尿（グレード２）がＤＬ１およびＤＬ２で生じた。ただし、ＭＴＤには達しなかった。毒性および目標トラフ薬物濃度をエンドポイントとして使用して、２週間ごとのラムシルマブ１２ｍｇ／ｋｇのＩＶをＰＫ拡大の用量として特定した。ＰＫ拡大を１２歳未満の患者において継続する。固形腫瘍においてＲＰ２Ｄを確立した後、ラムシルマブに対する安全性、忍容性、および反応を、再発性または難治性の脳腫瘍を患う小児および青年において評価する。

本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．ヒト患者において癌を治療する方法であって、治療有効量のラムシルマブを、それを必要とする前記ヒト患者に投与することを含み、前記ヒト患者が、骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍のうちの１つと診断されている、方法。
２．前記ヒト患者が、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である、上記１に記載の方法。
３．前記癌が骨肉腫である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
４．前記癌が肉腫である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
５．前記癌が褐色細胞腫である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
６．前記癌が傍神経節腫である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
７．前記癌がウィルムス腫瘍である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
８．前記癌が肝芽腫である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
９．前記癌がＮＯＳ癌である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
１０．前記癌が滑膜肉腫である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
１１．前記癌が線維形成性小円形細胞腫瘍である、上記１または２のいずれかに記載の方法。
１２．ラムシルマブが、約６ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１３．ラムシルマブが６ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１４．ラムシルマブが、約８ｍｇ／ｋｇ～約１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１５．ラムシルマブが８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１６．ラムシルマブが、約６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１７．ラムシルマブが、約８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１８．ラムシルマブが、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
１９．ラムシルマブが、約１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
２０．ラムシルマブが、約１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記１～１１のいずれかに記載の方法。
２１．骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブ。
２２．前記ヒト患者が、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である、上記２１に記載の使用。
２３．前記癌が骨肉腫である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
２４．前記癌が肉腫である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
２５．前記癌が褐色細胞腫である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
２６．前記癌が傍神経節腫である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
２７．前記癌がウィルムス腫瘍である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
２８．前記癌が肝芽腫である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
２９．前記癌がＮＯＳ癌である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
３０．前記癌が滑膜肉腫である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
３１．前記癌が線維形成性小円形細胞腫瘍である、上記２１または２２のいずれかに記載の使用。
３２．ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３３．ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３４．ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３５．ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３６．ラムシルマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３７．ラムシルマブが、１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３８．ラムシルマブが、１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記２１～３１のいずれかに記載の使用。
３９．骨肉腫、肉腫、褐色細胞腫、傍神経節腫、ウィルムス腫瘍、肝芽腫、ＮＯＳ癌、滑膜肉腫、または線維形成性小円形細胞腫瘍を有するヒト患者の治療における使用のためのラムシルマブを含む医薬組成物。
４０．前記ヒト患者が、少なくとも月齢１２か月であるが年齢２１歳以下である、上記３９に記載の使用。
４１．前記癌が骨肉腫である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４２．前記癌が肉腫である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４３．前記癌が褐色細胞腫である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４４．前記癌が傍神経節腫である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４５．前記癌がウィルムス腫瘍である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４６．前記癌が肝芽腫である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４７．前記癌がＮＯＳ癌である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４８．前記癌が滑膜肉腫である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
４９．前記癌が線維形成性小円形細胞腫瘍である、上記３９または４０のいずれかに記載の使用。
５０．ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。
５１．ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。
５２．ラムシルマブが、６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。
５３．ラムシルマブが、８ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。
５４．ラムシルマブが、１０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。
５５．ラムシルマブが、１２ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。
５６．ラムシルマブが、１６ｍｇ／ｋｇの用量で２週間ごとに静脈内投与される、上記３９～４９のいずれかに記載の使用。

【0035】

配列表
配列番号１（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＬＣＶＲ）（人工配列）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＤＩＫ

【0036】

配列番号２（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＨＣＶＲ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ

【0037】

配列番号３（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＬＣ）（人工配列）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＤＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【0038】

配列番号４（抗ヒトＶＥＧＦＲ－２抗体、ＨＣ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＬＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0039】

配列番号５（ヒトＶＥＧＦＲ－２）（ホモサピエンス）
ＭＱＳＫＶＬＬＡＶＡＬＷＬＣＶＥＴＲＡＡＳＶＧＬＰＳＶＳＬＤＬＰＲＬＳＩＱＫＤＩＬＴＩＫＡＮＴＴＬＱＩＴＣＲＧＱＲＤＬＤＷＬＷＰＮＮＱＳＧＳＥＱＲＶＥＶＴＥＣＳＤＧＬＦＣＫＴＬＴＩＰＫＶＩＧＮＤＴＧＡＹＫＣＦＹＲＥＴＤＬＡＳＶＩＹＶＹＶＱＤＹＲＳＰＦＩＡＳＶＳＤＱＨＧＶＶＹＩＴＥＮＫＮＫＴＶＶＩＰＣＬＧＳＩＳＮＬＮＶＳＬＣＡＲＹＰＥＫＲＦＶＰＤＧＮＲＩＳＷＤＳＫＫＧＦＴＩＰＳＹＭＩＳＹＡＧＭＶＦＣＥＡＫＩＮＤＥＳＹＱＳＩＭＹＩＶＶＶＶＧＹＲＩＹＤＶＶＬＳＰＳＨＧＩＥＬＳＶＧＥＫＬＶＬＮＣＴＡＲＴＥＬＮＶＧＩＤＦＮＷＥＹＰＳＳＫＨＱＨＫＫＬＶＮＲＤＬＫＴＱＳＧＳＥＭＫＫＦＬＳＴＬＴＩＤＧＶＴＲＳＤＱＧＬＹＴＣＡＡＳＳＧＬＭＴＫＫＮＳＴＦＶＲＶＨＥＫＰＦＶＡＦＧＳＧＭＥＳＬＶＥＡＴＶＧＥＲＶＲＩＰＡＫＹＬＧＹＰＰＰＥＩＫＷＹＫＮＧＩＰＬＥＳＮＨＴＩＫＡＧＨＶＬＴＩＭＥＶＳＥＲＤＴＧＮＹＴＶＩＬＴＮＰＩＳＫＥＫＱＳＨＶＶＳＬＶＶＹＶＰＰＱＩＧＥＫＳＬＩＳＰＶＤＳＹＱＹＧＴＴＱＴＬＴＣＴＶＹＡＩＰＰＰＨＨＩＨＷＹＷＱＬＥＥＥＣＡＮＥＰＳＱＡＶＳＶＴＮＰＹＰＣＥＥＷＲＳＶＥＤＦＱＧＧＮＫＩＥＶＮＫＮＱＦＡＬＩＥＧＫＮＫＴＶＳＴＬＶＩＱＡＡＮＶＳＡＬＹＫＣＥＡＶＮＫＶＧＲＧＥＲＶＩＳＦＨＶＴＲＧＰＥＩＴＬＱＰＤＭＱＰＴＥＱＥＳＶＳＬＷＣＴＡＤＲＳＴＦＥＮＬＴＷＹＫＬＧＰＱＰＬＰＩＨＶＧＥＬＰＴＰＶＣＫＮＬＤＴＬＷＫＬＮＡＴＭＦＳＮＳＴＮＤＩＬＩＭＥＬＫＮＡＳＬＱＤＱＧＤＹＶＣＬＡＱＤＲＫＴＫＫＲＨＣＶＶＲＱＬＴＶＬＥＲＶＡＰＴＩＴＧＮＬＥＮＱＴＴＳＩＧＥＳＩＥＶＳＣＴＡＳＧＮＰＰＰＱＩＭＷＦＫＤＮＥＴＬＶＥＤＳＧＩＶＬＫＤＧＮＲＮＬＴＩＲＲＶＲＫＥＤＥＧＬＹＴＣＱＡＣＳＶＬＧＣＡＫＶＥＡＦＦＩＩＥＧＡＱＥＫＴＮＬＥＩＩＩＬＶＧＴＡＶＩＡＭＦＦＷＬＬＬＶＩＩＬＲＴＶＫＲＡＮＧＧＥＬＫＴＧＹＬＳＩＶＭＤＰＤＥＬＰＬＤＥＨＣＥＲＬＰＹＤＡＳＫＷＥＦＰＲＤＲＬＫＬＧＫＰＬＧＲＧＡＦＧＱＶＩＥＡＤＡＦＧＩＤＫＴＡＴＣＲＴＶＡＶＫＭＬＫＥＧＡＴＨＳＥＨＲＡＬＭＳＥＬＫＩＬＩＨＩＧＨＨＬＮＶＶＮＬＬＧＡＣＴＫＰＧＧＰＬＭＶＩＶＥＦＣＫＦＧＮＬＳＴＹＬＲＳＫＲＮＥＦＶＰＹＫＴＫＧＡＲＦＲＱＧＫＤＹＶＧＡＩＰＶＤＬＫＲＲＬＤＳＩＴＳＳＱＳＳＡＳＳＧＦＶＥＥＫＳＬＳＤＶＥＥＥＥＡＰＥＤＬＹＫＤＦＬＴＬＥＨＬＩＣＹＳＦＱＶＡＫＧＭＥＦＬＡＳＲＫＣＩＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＬＳＥＫＮＶＶＫＩＣＤＦＧＬＡＲＤＩＹＫＤＰＤＹＶＲＫＧＤＡＲＬＰＬＫＷＭＡＰＥＴＩＦＤＲＶＹＴＩＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬＬＷＥＩＦＳＬＧＡＳＰＹＰＧＶＫＩＤＥＥＦＣＲＲＬＫＥＧＴＲＭＲＡＰＤＹＴＴＰＥＭＹＱＴＭＬＤＣＷＨＧＥＰＳＱＲＰＴＦＳＥＬＶＥＨＬＧＮＬＬＱＡＮＡＱＱＤＧＫＤＹＩＶＬＰＩＳＥＴＬＳＭＥＥＤＳＧＬＳＬＰＴＳＰＶＳＣＭＥＥＥＥＶＣＤＰＫＦＨＹＤＮＴＡＧＩＳＱＹＬＱＮＳＫＲＫＳＲＰＶＳＶＫＴＦＥＤＩＰＬＥＥＰＥＶＫＶＩＰＤＤＮＱＴＤＳＧＭＶＬＡＳＥＥＬＫＴＬＥＤＲＴＫＬＳＰＳＦＧＧＭＶＰＳＫＳＲＥＳＶＡＳＥＧＳＮＱＴＳＧＹＱＳＧＹＨＳＤＤＴＤＴＴＶＹＳＳＥＥＡＥＬＬＫＬＩＥＩＧＶＱＴＧＳＴＡＱＩＬＱＰＤＳＧＴＴＬＳＳＰＰＶ

【配列表】

0007574079000001.app