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▶ シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-18
(45)【発行日】2024-10-28
(54)【発明の名称】アミノピリジン系化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 213/73 20060101AFI20241021BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20241021BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20241021BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20241021BHJP
C07F 9/6561 20060101ALI20241021BHJP
【ＦＩ】
C07D213/73 CSP
A61P31/10
A61K31/4545
A61K31/675
C07F9/6561 Z
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2023534396
(86)(22)【出願日】2021-12-14
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2023-12-20
(86)【国際出願番号】 CN2021137888
(87)【国際公開番号】W WO2022127782
(87)【国際公開日】2022-06-23
【審査請求日】2023-06-06
(31)【優先権主張番号】202011482610.1
(32)【優先日】2020-12-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110528944.6
(32)【優先日】2021-05-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】514138020
【氏名又は名称】シーセン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｃｉｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｔｏｎｇｊｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｎｅｗ ＆ Ｈｉｇｈ－ｔｅｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ ｏｆ Ｊｉｎｉｎｇ， Ｓｈａｎｇｄｏｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ２７２０７３ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シューホイ
(72)【発明者】
【氏名】チョン、シアオピン
(72)【発明者】
【氏名】チアン、チーカン
(72)【発明者】
【氏名】ホー、ハイイン
【審査官】奥谷 暢子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００８／０３５７２６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００７／０５２６１５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００８／１３６３２４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】REGISTRY（STN）[online]，2020.12.08[検索日 2024.04.03]CAS登録番号 2549906-43-4
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
Ｃ０７Ｆ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
（ただし、
環Ａは、
【化2】
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、前記－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－は、任意選択で１又は２つのハロゲンにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ３は、
【化3】
から選択され、
各Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ｍは、１、２、３及び４から選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択され、
ｚは、１、２及び３から選択される。）
ただし、式（Ｐ）で表される化合物は以下の構造を有する化合物ではない。
【化4】
【請求項2】
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｔ１は、Ｎから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｔ２は、ＣＨから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
構造単位【化5】
から選択される、請求項１、３及び５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選択される、請求項１又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
構造単位【化6】
は、
【化7】
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
環Ａは、【化8】
から選択される、請求項１又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
各Ｒ４は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
構造単位【化9】
から選択される、請求項１又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
下記の式から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【化10】
（ただし、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｍは、請求項１～１２のいずれか一項で定義される通りである。）
【請求項14】
下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【化11】
【請求項15】
真菌症の治療のための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１１４８２６１０．１、出願日は２０２０年１２月１５日であり、
ＣＮ２０２１１０５２８９４４．６、出願日は：２０２１年０５月１４日である。
ＣＮ２０２０１１４８２６１０．１、出願日は２０２０年１２月１５日であり、
ＣＮ２０２１１０５２８９４４．６、出願日は：２０２１年０５月１４日である。
【0002】
本発明は、一連のアミノピリジル系化合物に関し、具体的には、式（Ｐ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
侵襲性真菌症（ＩＦＤ）は最も致死性の高い真菌感染症であり、罹患率と死亡率は急激な増加傾向を示している。真菌の細胞壁は主にグルカン、キチン及びマンノタンパク質で構成され、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型タンパク質（ＧＰＩ－ＡＰ）は細胞膜と細胞壁に固定されており、マンノタンパク質とデキストランの架橋を媒介し、真菌の細胞壁の合成、接着及び形態学的変換に大きな影響を与える。その中でも、Ｇｗｔ１はＧＰＩ合成過程における重要なアセチラーゼであり、ＧＰＩ前駆体の形成に重要な役割を果たしている。Ｇｗｔ１活性の阻害によりＧＰＩ－ＡＰ合成が阻害され、真菌表面のマンノタンパク質が細胞壁上で架橋できなくなるため、宿主表面への接着能力と細胞壁の完全性が破壊され、抗真菌効果を発揮することができる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は、式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
環Ａは、
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、前記－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－は任意選択で１又は２つのハロゲンにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ３は、
から選択され、
各Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ｍは、１、２、３及び４から選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択され、
ｚは、１、２及び３から選択される。
【化1】
ただし、
環Ａは、
【化2】
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、前記－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－は任意選択で１又は２つのハロゲンにより置換され、
各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ３は、
【化3】
から選択され、
各Ｒ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ｍは、１、２、３及び４から選択され、
ｎは、１、２、３及び４から選択され、
ｚは、１、２及び３から選択される。
【0005】
本発明の一部の形態において、前記Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0006】
本発明の一部の形態において、前記Ｔ１は、Ｎから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0007】
本発明の一部の形態において、前記Ｔ２は、ＣＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0008】
本発明の一部の形態において、前記各Ｒ１は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0009】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化4】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0010】
本発明の一部の形態において、前記各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0011】
本発明の一部の形態において、前記各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0012】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化5】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0013】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化6】
【0014】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化7】
【0015】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化8】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0016】
本発明の一部の形態において、前記環Ａは、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化9】
【0017】
本発明の一部の形態において、前記各Ｒ４は、それぞれ独立してＨ及びＦから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0018】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化10】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0019】
本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ただし、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｍは、本発明で定義された通りである。
【化11】
ただし、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｍは、本発明で定義された通りである。
【0020】
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌ２は、
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ｍは、１、２、３及び４から選択され、
ここで、式（ＩＩＩ）は、分子
を含まない。
【化12】
ただし、
Ｌ２は、
【化13】
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
各Ｒａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
ｍは、１、２、３及び４から選択され、
ここで、式（ＩＩＩ）は、分子
【化14】
を含まない。
【0021】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化15】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0022】
本発明の一部の形態において、前記各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣＨ（ＣＨ３）２は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0023】
本発明の一部の形態において、前記各Ｒ２は、それぞれ独立してＦ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0024】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化16】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0025】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化17】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0026】
本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ただし、
Ａｒは、
から選択され、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本発明で定義された通りであり、
また、式（Ｉ）は、分子
を含まない。
【化18】
から選択され、
ただし、
Ａｒは、
【化19】
から選択され、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本発明で定義された通りであり、
また、式（Ｉ）は、分子
【化20】
を含まない。
【0027】
本発明は、式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｌ２は、
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ここで、式（ＩＩＩ）は、分子
を含まない。
【化21】
ただし、
Ｌ２は、
【化22】
から選択され、
Ｔ１及びＴ２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－及び－ＯＣＨ２－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＮＨ２から選択され、
ここで、式（ＩＩＩ）は、分子
【化23】
を含まない。
【0028】
本発明の一部の形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【化24】
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
【0029】
本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、
から選択され、
ただし、
Ａｒは、
から選択され、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２及びＲ１は、本発明で定義された通りであり、
また、式（Ｉ）は、分子
を含まない。
【化25】
から選択され、
ただし、
Ａｒは、
【化26】
から選択され、
Ｌ１、Ｔ１、Ｔ２及びＲ１は、本発明で定義された通りであり、
また、式（Ｉ）は、分子
【化27】
を含まない。
【0030】
本発明更なる一部の形態は、上記の変量を任意に組み合わせることにより形成される。
【0031】
本発明はまた、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0032】
【化28】
【0033】
【化29】
【0034】
本発明はまた、Ｇｗｔ１に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【発明の効果】
【0035】
本発明の化合物は、カンジダ、クリプトコッカス及びアスペルギルスに対して優れた抗菌活性を有し、カンジダ血症によるマウスの死亡に抵抗することができ、カンジダ膣感染症に対して優れた治療効果を有する。更に、本発明の化合物は、優れた薬物動態学的特性を有する。
【発明を実施するための形態】
【0036】
定義
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
【0037】
本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【0038】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【0039】
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
【0040】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【0041】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【0042】
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
【0043】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【0044】
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
【0045】
【化30】
【0046】
別途に定義しない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子に２つの異なる置換基が結合されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における一対の孤立電子対はそれに連結されている１つの置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が波線（
）で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【化31】
）で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
【0047】
【化32】
【0048】
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの２つの互変異性体の間の相互変換である。
【0049】
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【0050】
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【0051】
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
【0052】
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
【0053】
用語「置換された」は特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【0054】
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0055】
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【0056】
そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
【0057】
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【化33】
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成
【化34】
することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成
【化35】
することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【0058】
特に明記しない限り、ある基が１つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【化36】
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0059】
【化37】
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
【0060】
【化38】
中の波線は、当該フェニルの部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
【0061】
【化39】
は、当該ピペリジニルの任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
【化40】
の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、
【化41】
この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジンになる。
【0062】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６とＣ５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0063】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－４アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～４個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－４アルキルにはＣ１－２、Ｃ１－３とＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。
【0064】
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル基）、２価（例えばメチレン基）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
【0065】
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
【0066】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
【0067】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【0068】
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
【実施例】
【0069】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
【0070】
実施例３
合成ルート：
合成ルート：
【化42】
【0071】
ステップ１：化合物ＷＸ００３－２の合成
化合物ＷＸ００３－１（１００ｍｇ、３１４．１０μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００１－１（７３ｍｇ、３１４．１０μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２５６ｍｇ、７８５．２６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ、９４．２３μｍｏｌ）及びＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、３１．４１μｍｏｌ）を加え、反応系を窒素ガスの保護下で９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に反応したことを示した。反応溶液を直接に濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離・精製して化合物ＷＸ００３－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＷＸ００３－１（１００ｍｇ、３１４．１０μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００１－１（７３ｍｇ、３１４．１０μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（２５６ｍｇ、７８５．２６μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ、９４．２３μｍｏｌ）及びＰｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２（８ｍｇ、３１．４１μｍｏｌ）を加え、反応系を窒素ガスの保護下で９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が完全に反応したことを示した。反応溶液を直接に濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離・精製して化合物ＷＸ００３－２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0072】
ステップ２：化合物ＷＸ００３の合成
化合物ＷＸ００３－２（５０ｍｇ、９６．９７μｍｏｌ）をギ酸（２３３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）に溶解させ、１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸系、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～５０％、８分）で分離・精製した。化合物ＷＸ００３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１７－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ００３－２（５０ｍｇ、９６．９７μｍｏｌ）をギ酸（２３３ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）に溶解させ、１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸系、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～５０％、８分）で分離・精製した。化合物ＷＸ００３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１７－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２－７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７－７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９９－６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２－６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）。
【0073】
実施例４
合成ルート：
合成ルート：
【化43】
【0074】
ステップ１：化合物ＷＸ００４－１の合成
ＷＸ００１－１（７ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．５２ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（７７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（２．１４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、更に窒素ガスで置換し、注射器でトリメチルシリルアセチレン（１４．７１ｇ、１４９．７７ｍｍｏｌ、２０．７５ｍＬ）を加え、反応系を６５℃に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製してＷＸ００４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２１－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ９Ｈ）。
ＷＸ００１－１（７ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１９．５２ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（７７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（２．１４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を加え、更に窒素ガスで置換し、注射器でトリメチルシリルアセチレン（１４．７１ｇ、１４９．７７ｍｍｏｌ、２０．７５ｍＬ）を加え、反応系を６５℃に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製してＷＸ００４－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２１－８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５－７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ９Ｈ）。
【0075】
ステップ２：化合物ＷＸ００４－２の合成
ＷＸ００４－１（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＡｃ（３６６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、３４８μＬ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ、６．０９ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製してＷＸ００４－２を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
ＷＸ００４－１（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解させ、ＨＯＡｃ（３６６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、３４８μＬ）及びＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ、６．０９ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製してＷＸ００４－２を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２－６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0076】
ステップ３：化合物ＷＸ００４の合成
反応フラスコにＷＸ００４－３（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ＷＸ００４－２（１．０１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、次にＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（１７７ｍｇ、６８１．７９μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２５ｍｇ、６８１．７９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、４５４．５２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６８ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ、５．０６ｍＬ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した。珪藻土で濾過し、濾液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で分離・精製し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～５５％、８分）で精製してＷＸ００４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１７－８．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）。
反応フラスコにＷＸ００４－３（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ＷＸ００４－２（１．０１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、次にＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（１７７ｍｇ、６８１．７９μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２５ｍｇ、６８１．７９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、４５４．５２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．６８ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ、５．０６ｍＬ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した。珪藻土で濾過し、濾液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で分離・精製し、ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～５５％、８分）で精製してＷＸ００４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１７－８．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７２－７．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， ５ Ｈ）， ７．００－６．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ５．３２ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２ Ｈ）。
【0077】
実施例５
合成ルート：
合成ルート：
【化44】
【0078】
化合物ＷＸ００４－２（５６３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びＷＸ００５－１（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、２１０．０８μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１５０ｍｇ、３１５．１２μｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、２１０．０８μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７０ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接に濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）で最初に分離・精製した後、分取（ギ酸系、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５０％～９０％、８分）で分離・精製してＷＸ００５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．１７－８．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５３－７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．９９－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３０－６．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ５．３３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２ Ｈ）。
【0079】
実施例６
合成ルート：
合成ルート：
【化45】
【0080】
反応フラスコにＷＸ００６－１（１００ｍｇ、４２７．２８μｍｏｌ）及びＷＸ００４－２（９５ｍｇ、４２７．２８μｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて撹拌し、次にＰｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（１１ｍｇ、４２．７３μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３０ｍｇ、６４．０９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、４２．７３μｍｏｌ）及びＴＥＡ（３４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、４７６μＬ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、１５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で分離し、更に分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３５％～５５％、８分）で精製してＷＸ００６を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ３３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４１ － ７．４６ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．８７－６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３ Ｈ）。
【0081】
実施例７
合成ルート：
合成ルート：
【化46】
【0082】
化合物ＷＸ００４－２（１９１ｍｇ、８５４．５７μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００７－１（０．２ｇ、８５４．５７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６９２ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、９５２μＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、ヨウ化第一銅（１６ｍｇ、８５．４６μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、８５．４６μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（６１ｍｇ、１２８．１８μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテルに０～５０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ００７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２３ － ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）。
【0083】
実施例８
合成ルート：
合成ルート：
【化47】
【0084】
化合物ＷＸ００８－１（２００ｍｇ、８４０．３３μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２（２２５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６８０ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、ヨウ化第一銅（１６ｍｇ、８４．０３μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２ｍｇ、８４．０３μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（６０ｍｇ、１２６．０５μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５０％～６０％、７分）で精製してＷＸ００８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）。
【0085】
実施例９
合成ルート：
合成ルート：
【化48】
【0086】
ステップ１：化合物ＷＸ００９－３の合成
化合物ＷＸ００９－１（３．９７ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００９－２（３ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１０．８１ｇ、７８．２１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２１時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１５％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ００９－３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１４－８．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８４－６．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５－６．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）。
化合物ＷＸ００９－１（３．９７ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００９－２（３ｇ、２６．０７ｍｍｏｌ、２．３８ｍＬ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１０．８１ｇ、７８．２１ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で２１時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１５％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ００９－３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４７．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１４－８．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８３－７．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．８４－６．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６５－６．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）。
【0087】
ステップ２：化合物ＷＸ００９－４の合成
化合物ＷＸ００９－３（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、反応系を０℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１ＭのＴＨＦ溶液、２４．２７ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を２時間撹拌し続けた。反応溶液を硫酸水素カリウム溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、１０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製した。化合物ＷＸ００９－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７６－７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７４－６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６３－６．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）。
化合物ＷＸ００９－３（２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、反応系を０℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１ＭのＴＨＦ溶液、２４．２７ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応溶液を２時間撹拌し続けた。反応溶液を硫酸水素カリウム溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと加え、１０分間撹拌し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製した。化合物ＷＸ００９－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７６－７．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．７４－６．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．６３－６．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２ Ｈ）。
【0088】
ステップ３：化合物ＷＸ００９－５の合成
ジクロロスルホキシド（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を０℃に冷却させ、化合物ＷＸ００９－４（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃に昇温させ、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物ＷＸ００９－５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）。
ジクロロスルホキシド（１０ｍＬ）を反応フラスコに加え、反応系を０℃に冷却させ、化合物ＷＸ００９－４（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２０℃に昇温させ、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物ＷＸ００９－５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７０－７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）。
【0089】
ステップ４：化合物ＷＸ００９－７の合成
化合物ＷＸ００９－５（０．７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２１１ｍｇ、４４１．８１μｍｏｌ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、２９４．５４μｍｏｌ）を加え、更に窒素ガスで置換し、注射器でトリメチルシリルアセチレン（１．４５ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ）を加えた。反応溶液を６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ００９－７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ９Ｈ）。
化合物ＷＸ００９－５（０．７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２１１ｍｇ、４４１．８１μｍｏｌ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７６ｍｇ、２９４．５４μｍｏｌ）を加え、更に窒素ガスで置換し、注射器でトリメチルシリルアセチレン（１．４５ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ、２．０４ｍＬ）を加えた。反応溶液を６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却させた後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ００９－７を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ３００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．８０－７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ９Ｈ）。
【0090】
ステップ５：化合物ＷＸ００９－８の合成
化合物ＷＸ００９－７（０．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（２８１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２６７μＬ）及びフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）（１Ｍ、４．６８ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製した。化合物ＷＸ００９－８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ２２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７９－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
化合物ＷＸ００９－７（０．７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、酢酸（２８１ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２６７μＬ）及びフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）（１Ｍ、４．６８ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～１０％の酢酸エチル）で精製した。化合物ＷＸ００９－８を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ２２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．７９－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５－６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４－６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0091】
ステップ６：化合物ＷＸ００９の合成
化合物ＷＸ００４－３（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００９－８（６２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、ヨウ化第一銅（４３ｍｇ、２２７．２６μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、２２７．２６μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１６３ｍｇ、３４０．８９μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～４５％、７分）で精製した。化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ００４－３（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００９－８（６２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、ヨウ化第一銅（４３ｍｇ、２２７．２６μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９ｍｇ、２２７．２６μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１６３ｍｇ、３４０．８９μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～４５％、７分）で精製した。化合物ＷＸ００９を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ： ３２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）。
【0092】
実施例１０
合成ルート：
合成ルート：
【化49】
【0093】
ステップ１：化合物ＷＸ０１０－２の合成
化合物ＷＸ０１０－１（０．２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３５７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製した。化合物ＷＸ０１０－２を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＷＸ０１０－１（０．２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３５７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製した。化合物ＷＸ０１０－２を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0094】
ステップ２：化合物ＷＸ０１０の合成
化合物ＷＸ０１０－２（０．１ｇ、３９６．７８μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２（１０６ｍｇ、４７６．１４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、４４１．８２μＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、３９．６８μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、３９．６８μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２８ｍｇ、５９．５２μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物ＷＸ０１０－２（０．１ｇ、３９６．７８μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２（１０６ｍｇ、４７６．１４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３２１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、４４１．８２μＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、３９．６８μｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、３９．６８μｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２８ｍｇ、５９．５２μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して化合物ＷＸ０１０を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
【0095】
実施例１１
合成ルート：
合成ルート：
【化50】
【0096】
ステップ１：化合物ＷＸ０１１－２の合成
化合物ＷＸ０１１－１（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．２５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２０℃に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１－２を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物ＷＸ０１１－１（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．２５ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ、１．８５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２０℃に昇温させ、１６時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１－２を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２０９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0097】
ステップ２：化合物ＷＸ０１１－３の合成
化合物ＷＸ０１１－２（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（６４ｍｇ、７２１．１４μｍｏｌ、７７．６２μＬ）及び酸化第一銅（５２ｍｇ、３６０．５７μｍｏｌ）をエチレングリコール（１５ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水（９．６４ｇ、７６．９８ｍｍｏｌ、１０．５９ｍＬ、２８％の含有量）及び炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３－６．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１１－２（１．５ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（６４ｍｇ、７２１．１４μｍｏｌ、７７．６２μＬ）及び酸化第一銅（５２ｍｇ、３６０．５７μｍｏｌ）をエチレングリコール（１５ｍＬ）に溶解させ、アンモニア水（９．６４ｇ、７６．９８ｍｍｏｌ、１０．５９ｍＬ、２８％の含有量）及び炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１２０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、水（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５７－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３－６．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。
【0098】
ステップ３：化合物ＷＸ０１１－４の合成
化合物ＷＸ０１１－３（０．３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を加え、反応系を０℃に冷却させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を２時間撹拌し続けた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１１－３（０．３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）を加え、反応系を０℃に冷却させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４６８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を２時間撹拌し続けた。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～３０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１－４を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７０．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）。
【0099】
ステップ４：化合物ＷＸ０１１の合成
化合物ＷＸ０１１－４（１２０ｍｇ、４４４．４１μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２（１１９ｍｇ、５３３．３０μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３ｍｇ、６６．６６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３２ｍｇ、６６．６６μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、４４．４４μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～５０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１１－４（１２０ｍｇ、４４４．４１μｍｏｌ）及び化合物ＷＸ００４－２（１１９ｍｇ、５３３．３０μｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１３ｍｇ、６６．６６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３２ｍｇ、６６．６６μｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、４４．４４μｍｏｌ）を加えた。更に窒素ガスで置換し、反応溶液を４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテルに０～５０％の酢酸エチル）で精製して化合物ＷＸ０１１を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３６５．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５－６．７８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）。
【0100】
実施例１２
合成ルート：
合成ルート：
【化51】
【0101】
ステップ１：化合物ＷＸ０１２－２の合成
化合物ＷＸ０１２－１（ＣＡＳ：３４１６０－４０－２、２．６ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５２９ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物ＷＸ０１２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５８－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１２－１（ＣＡＳ：３４１６０－４０－２、２．６ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（５２９ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物ＷＸ０１２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．５８－７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）。
【0102】
ステップ２：化合物ＷＸ０１２－３の合成
－７８℃で、窒素ガスの保護下で、化合物ＷＸ０１２－２（２．５５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．５６ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ、５．３８ｍＬ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、得られた反応溶液を１時間撹拌し続け、次に２０℃に昇温させて１５時間撹拌した。撹拌しながら反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離して化合物ＷＸ０１２－３を得た。 １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．６７－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
－７８℃で、窒素ガスの保護下で、化合物ＷＸ０１２－２（２．５５ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６．５６ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ、５．３８ｍＬ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、得られた反応溶液を１時間撹拌し続け、次に２０℃に昇温させて１５時間撹拌した。撹拌しながら反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離して化合物ＷＸ０１２－３を得た。 １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．６７－７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【0103】
ステップ３：化合物ＷＸ０１２－４の合成
化合物ＷＸ０１２－３（２ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、アンモニア水（１５．８１ｇ、１２６．３１ｍｍｏｌ、１７．３７ｍＬ、２８％の含有量）及び炭酸カリウム（２９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２０ｍＬ）に加え、撹拌しながら酸化第一銅（７５ｍｇ、５２６．２８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン（９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１１４．９７μＬ）を加え、得られた反応溶液を１３０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却させた後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４１－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１２－３（２ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）、アンモニア水（１５．８１ｇ、１２６．３１ｍｍｏｌ、１７．３７ｍＬ、２８％の含有量）及び炭酸カリウム（２９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（２０ｍＬ）に加え、撹拌しながら酸化第一銅（７５ｍｇ、５２６．２８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ′－ジメチルエチレンジアミン（９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１１４．９７μＬ）を加え、得られた反応溶液を１３０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却させた後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．４１－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）。
【0104】
ステップ４：化合物ＷＸ０１２－５の合成
化合物ＷＸ０１２－４（２１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及び氷酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３７４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２－５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１２－４（２１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）及び氷酢酸（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３７４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（１０ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２－５を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５２．８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ＝ ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）。
【0105】
ステップ５：化合物ＷＸ０１２の合成
化合物ＷＸ０１２－５（１００ｍｇ、３９６．７８μｍｏｌ）、ＷＸ００４－２（１３３ｍｇ、５９５．１７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７６μＬ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、３９．６８μｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、１９．８４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、３０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６－６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）。
化合物ＷＸ０１２－５（１００ｍｇ、３９６．７８μｍｏｌ）、ＷＸ００４－２（１３３ｍｇ、５９５．１７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２７６μＬ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、３９．６８μｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、１９．８４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、３０℃で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ×２）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧濃縮した。残留物を自動カラムパサーＣＯＭＢＩ－ＦＬＡＳＨ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～２：１）で分離・精製して化合物ＷＸ０１２を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４７．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１－６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６－６．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）。
【0106】
実施例１３
合成ルート：
合成ルート：
【化52】
【0107】
ＮａＩ（３．１８ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、次に化合物ＷＸ００４（６．７ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで置換した後、無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びＷＸ０１３－１（１６．４９ｇ、６３．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物ＷＸ０１３－２を得た。粗生成物ＷＸ０１３－２（１０ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、反応系を０℃に冷却させ、ＴＦＡ（２５ｍＬ、３３７．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。水（２０ｍＬ）を加え、アンモニア水でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。水相をカラム（逆相Ｃ１８カラム：４０ｇ、溶離液：アセトニトリル／水（０．１％のアンモニア水）、勾配：０～２０％）で精製し、得られた画分を減圧濃縮してアセトニトリルを去除した後、少量のギ酸を加えてＷＸ０１３を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ＝ ８．１４－８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）。
【0108】
試験例１． 抗真菌薬物の最小抗菌活性試験
１．実験目的
真菌に対する試験薬物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）及び最小有効濃度（ＭＥＣ）を試験するためである。
１．実験目的
真菌に対する試験薬物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）及び最小有効濃度（ＭＥＣ）を試験するためである。
【0109】
２．実験株及び試験培地
実験株：Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＡＴＣＣ ２２０１９；Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＷＸ－ＣＡ００９； Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ ＡＴＣＣ１５１２６； Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７５０；
Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９ ＡＴＣＣ ２０８８２１；
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＡＴＣＣ－ＭＹＡ－４６０９； Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓＡＴＣＣ ＭＹＡ－１００４
試験培地：ＲＰＭＩ１６４０（０．１６５ＭのＭＯＰＳを含み、ｐＨ７．０）
実験株：Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＡＴＣＣ ２２０１９；Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＷＸ－ＣＡ００９； Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ ＡＴＣＣ１５１２６； Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７５０；
Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９ ＡＴＣＣ ２０８８２１；
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＡＴＣＣ－ＭＹＡ－４６０９； Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓＡＴＣＣ ＭＹＡ－１００４
試験培地：ＲＰＭＩ１６４０（０．１６５ＭのＭＯＰＳを含み、ｐＨ７．０）
【0110】
３．実験プログラム
３．１．化合物マスターボードの製造
実験当日、バイアル内の化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、母液の濃度を６．２４ｍｇ／ｍＬとした。次に、使用のためにＤＭＳＯで０．６２４ｍｇ／ｍＬになるまで１０倍に希釈した。
３．１．化合物マスターボードの製造
実験当日、バイアル内の化合物を１００％のＤＭＳＯに溶解させ、母液の濃度を６．２４ｍｇ／ｍＬとした。次に、使用のためにＤＭＳＯで０．６２４ｍｇ／ｍＬになるまで１０倍に希釈した。
【0111】
９６ウェルマイクロプレート（Ｖ底）上でＤＭＳＯを使用して化合物溶液（０．６２４ｍｇ／ｍＬ）を２倍に勾配希釈し、順次に１００×作業溶液（ウェル１～ウェル１１）を得た。６２４、３１２、１５６、７８、３９、２０、１０、５、２．５、１．２５、０．６２５μｇ／ｍＬ。１００％のＤＭＳＯを陽性対照（ウェル１２）として使用した。これが化合物マスターボードである。
【0112】
３．２．接種液の製造
－８０℃で凍結した菌株Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＡＴＣＣ ２２０１９及びＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＷＸ－ＣＡ００９； Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ ＡＴＣＣ１５１２６； Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７５０をＳＤＡプレートに画線し、３５±２℃のインキュベータに入れて２４時間好気培養した。
－８０℃で凍結した菌株Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＡＴＣＣ ２２０１９及びＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＷＸ－ＣＡ００９； Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ ＡＴＣＣ１５１２６； Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７５０をＳＤＡプレートに画線し、３５±２℃のインキュベータに入れて２４時間好気培養した。
【0113】
－８０℃で凍結した菌株Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９ ＡＴＣＣ ２０８８２１をＳＤＡプレートに画線し、３５±２℃のインキュベータに入れて４８時間好気培養した。
【0114】
－８０℃で凍結した菌株Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＡＴＣＣ－ＭＹＡ－４６０９； Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－１００４をＳＤＡプレートに画線した。３０±２℃のインキュベータに入れて６日間好気培養した。
【0115】
実験当日、菌株Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＡＴＣＣ ２２０１９，Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＷＸ－ＣＡ００９； Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ ＡＴＣＣ１５１２６； Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７５０及びＣｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９ ＡＴＣＣ ２０８８２１の場合、プレートを取り出し、プレート上のクローンを取り、生理食塩水に懸濁し、次に濁度計で細菌懸濁液の濁度をＯＤ６００＝０．２に調節し、当該細菌懸濁液は～３．０×１０６ＣＦＵ／ｍＬを含む。次に、濁度を調節した細菌懸濁液を試験培地で濃度：～３．０×１０３ＣＦＵ／ｍＬに希釈した。これが接種液である。
【0116】
菌株Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－４６０９； Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓＡＴＣＣ ＭＹＡ－１００４の場合、プレートを取り出し、プレートに３ｍＬの０．１％のＴｗｅｅｎ２０を含む０．９％生理食塩水を加え、胞子を静かに収集し、血球計算板で計数し、胞子懸濁液を～５×１０６胞子／ｍＬに調節した。次に、試験培地で当該胞子懸濁液を０．８～１×１０５胞子／ｍＬに希釈した。
【0117】
３．３．ＭＩＣ及びＭＥＣの検出
化合物マスターボード（３．１で製造）から２μＬの１００×作業溶液を丸底９６ウェルプレート（９８μＬの試験培地を含む）に移し、次に各ウェルに１００μＬの細菌接種液（３．２で製造）を加え、ＭＩＣ試験プレートを得た。従って、化合物の最終試験濃度は、６．２４、３．１２、１．５６、０．７８、０．３９、０．２０、０．１０、０．０５、０．０２５、０．０１２５、０．００６μｇ／ｍＬであった。１％のＤＭＳＯを増殖コントロールとして使用した。
化合物マスターボード（３．１で製造）から２μＬの１００×作業溶液を丸底９６ウェルプレート（９８μＬの試験培地を含む）に移し、次に各ウェルに１００μＬの細菌接種液（３．２で製造）を加え、ＭＩＣ試験プレートを得た。従って、化合物の最終試験濃度は、６．２４、３．１２、１．５６、０．７８、０．３９、０．２０、０．１０、０．０５、０．０２５、０．０１２５、０．００６μｇ／ｍＬであった。１％のＤＭＳＯを増殖コントロールとして使用した。
【0118】
菌株Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ ＡＴＣＣ ２２０１９； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６； Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＷＸ－ＣＡ００９； Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ ＡＴＣＣ１５１２６； Ｃａｎｄｉｄａ ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ ７５０の場合、すべての試験プレートを３５±２℃のインキュベータに入れて２４時間好気培養した。
【0119】
カビ菌株Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ ＡＴＣＣ－ＭＹＡ－４６０９及Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓＡＴＣＣ ＭＹＡ－１００４の場合、すべての試験プレートを３５±２℃のインキュベータに入れて４８時間好気培養した。
【0120】
Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ Ｈ９９ ＡＴＣＣ ２０８８２１クリプトコッカスの場合、すべての試験プレートを３５±２℃のインキュベータに入れて７２時間好気培養した。
【0121】
３．４．ＭＩＣ及びＭＥＣの読み込み
培養した後、下記の表１の基準に従い、目視観察又は顕微鏡観察により試験プレートを観察し、酵母菌及びカビに対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）及びＭＥＣ（μｇ／ｍＬ）を試験した。
培養した後、下記の表１の基準に従い、目視観察又は顕微鏡観察により試験プレートを観察し、酵母菌及びカビに対する試験化合物のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）及びＭＥＣ（μｇ／ｍＬ）を試験した。
【0122】
【表1】
【0123】
４．実験結果
【表2】
【0124】
結論：本発明の化合物は、カンジダ、クリプトコッカス及びアスペルギルスに対して優れた抗菌活性を有している。
【0125】
試験例２：マウスにおける薬物動態評価実験
実験目的：メスＣＤ－１マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により試験化合物の腹腔内注射投与後、異なる時間の血漿薬物濃度を測定するためである。マウス体内における試験化合物の薬物動態行動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
実験目的：メスＣＤ－１マウスを試験動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により試験化合物の腹腔内注射投与後、異なる時間の血漿薬物濃度を測定するためである。マウス体内における試験化合物の薬物動態行動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
【0126】
薬物の調製：適切な量の試料を秤量し、透明又は懸濁液に調製した。
投与方法：２匹の健康なメスＣＤ－１マウスを使用し、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入し、正常に飲食させ、腹腔内注射により投与した。
投与方法：２匹の健康なメスＣＤ－１マウスを使用し、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入し、正常に飲食させ、腹腔内注射により投与した。
【0127】
操作ステップ：投与２時間前に、１－アミノベンゾトリアゾール（ＡＢＴ）（５０ｍｇ／ｋｇ、生理食塩水に５ｍｇ／ｍＬ）を経口投与し、動物に投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間にそれぞれ約３０μＬを採血し、予めＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた市販抗凝固チューブに入れた。チューブを１０分間遠心分離して血漿を分離し、－６０℃で保存した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法により血漿試料中の標的化合物の含有量を測定し、実験結果は表３に示される通りである。
【0128】
【表3】
【0129】
結論：マウスに化合物とＡＢＴとを併用することにより、より高い曝露量を示した。
【0130】
試験例３：ラット、イヌ及びサルにおける薬物動態評価実験
実験目的：異なる動物種で薬物動態特性を測定することにより、化合物の創薬可能性を評価するためである。
実験材料：ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系ラット、ビーグル、カニクイザル。
薬物の調製：適切な量の試料を秤量し、透明又は懸濁液に調製した。
実験目的：異なる動物種で薬物動態特性を測定することにより、化合物の創薬可能性を評価するためである。
実験材料：ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系ラット、ビーグル、カニクイザル。
薬物の調製：適切な量の試料を秤量し、透明又は懸濁液に調製した。
【0131】
実験プロセス：化合物の静脈内注射及び経口投与後の動物の薬物動態特性を標準プロトコルで試験し、実験では、候補化合物は透明な溶液（静脈内注射）又は均一な懸濁液（経口投与）に調製し、動物に単回投与した。０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間に全血試料を収集し、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法により血中薬物濃度を定量分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物－時間曲線下の面積などの薬物動態パラメーターを計算した。
【0132】
【表4】
【0133】
実験結果：表４に示されるように、検出の結果、ＷＸ０１３はラット、イヌ及びサルの血漿において０．５時間内に親薬物ＷＸ００４に完全に分解された。
結論：本発明の化合物は優れた薬物動態学的特性を有し、薬物形成特性の要件を満たしている。
結論：本発明の化合物は優れた薬物動態学的特性を有し、薬物形成特性の要件を満たしている。
【0134】
試験例４：マウスカンジダ血症の薬力学モデル
実験動物：メスＣＤ－１マウス、７週齢、２７～２９ｇ、ｎ＝５又は８；
微生物病原体：カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６；
接種レベル、接種経路：２．０～４．０Ｅ＋０５ＣＦＵ／マウス、尾静脈注射による感染；
治療：感染１時間後から治療を開始し、まずＡＢＴを経口投与し、２時間後に試験化合物を腹腔内注射し、１日１回、合計７日間投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
観察指標：感染後７日以内の各群のマウスの体重変化及び死亡状況。
実験動物：メスＣＤ－１マウス、７週齢、２７～２９ｇ、ｎ＝５又は８；
微生物病原体：カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６；
接種レベル、接種経路：２．０～４．０Ｅ＋０５ＣＦＵ／マウス、尾静脈注射による感染；
治療：感染１時間後から治療を開始し、まずＡＢＴを経口投与し、２時間後に試験化合物を腹腔内注射し、１日１回、合計７日間投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
観察指標：感染後７日以内の各群のマウスの体重変化及び死亡状況。
【0135】
結論：所定投与量のＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６をＣＤ－１マウスに尾静脈注射により投与した後、動物の死亡率は７日以内に１００％に達し、マウスに重度のカンジダ血症を引き起こした。当該モデルにおいて、動物に５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＴを経口投与した後、試験化合物ＷＸ００４、ＷＸ００６及びＷＸ００９は、２６ｍｇ／ｋｇの低用量（ｎ＝５）である時、カンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ ＭＹＡ－２８７６に感染したマウスを完全に保護でき、カンジダ血症による死亡から保護することができた。また、６ｍｐｋの投与量では、ＷＸ００４の生存率も１００％（ｎ＝８）であった。
【0136】
試験例５：マウスカンジダ膣感染症モデルの薬効研究
実験動物：メスＣ３Ｈ／ＮｅＨマウス、６～８週齢、１９～２１ｇ、ｎ＝５～６；
微生物病原体：カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ ＭＹＡ－４７８８；
接種レベル、接種経路：５．０Ｅ＋０５ＣＦＵ／マウス、膣に点滴により感染；
試験物質：ＷＸ００４：２０ｍｐｋ
実験動物：メスＣ３Ｈ／ＮｅＨマウス、６～８週齢、１９～２１ｇ、ｎ＝５～６；
微生物病原体：カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ ＭＹＡ－４７８８；
接種レベル、接種経路：５．０Ｅ＋０５ＣＦＵ／マウス、膣に点滴により感染；
試験物質：ＷＸ００４：２０ｍｐｋ
【0137】
治療：感染２２時間後からＡＢＴを経口投与し、２４時間目に試験化合物を腹腔内注射して治療を開始した。本実験ではＶｅｈｉｃｌｅ群及び化合物試験群を設定し、１日１回、合計３日間投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
【0138】
観察指標：各群のマウスは感染から９６時間後、マウスの膣組織及び膣洗浄液を収集してＣＦＵカウントを実行した。最後の投与から０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間目に血漿試料を収集した。
【0139】
結論：所定投与量のカンジダ・アルビカンスＡＴＣＣ ＭＹＡ－４７８８をマウスに膣内に点滴した後、安定した膣感染症モデルを構築することができ、Ｖｅｈｉｃｌｅ群の膣組織及び膣洗浄液の菌量はそれぞれ４．８±０．０８ｌｇ、３．７±０．１５ｌｇであった。Ｖｅｈｉｃｌｅ群と比べて、試験化合物ＷＸ００４の２０ｍｐｋ投与量での膣組織及び膣洗浄液の菌量はそれぞれ２．７ｌｇ及び２．５ｌｇ減少した（Ｐ＜０．００１）。