特許 7575400 バイオマーカーに基づく遠隔患者管理の処方

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-21

(45)【発行日】2024-10-29

(54)【発明の名称】バイオマーカーに基づく遠隔患者管理の処方

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/68 20060101AFI20241022BHJP

   G01N 33/70 20060101ALI20241022BHJP

   A61B 5/00 20060101ALI20241022BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20241022BHJP

   C07K 14/58 20060101ALN20241022BHJP

【ＦＩ】

G01N33/68 ZNA

G01N33/70

A61B5/00 G

G01N33/53 B

C07K14/58

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2021556866

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-05-25

(86)【国際出願番号】 EP2020058700

(87)【国際公開番号】W WO2020201078

(87)【国際公開日】2020-10-08

【審査請求日】2023-03-27

(31)【優先権主張番号】19166382.2

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19166425.9

(32)【優先日】2019-03-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】19175720.2

(32)【優先日】2019-05-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】508093584

【氏名又は名称】ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(72)【発明者】

【氏名】スチューベ トビアス

(72)【発明者】

【氏名】ウィーマー ヤン

(72)【発明者】

【氏名】クンデ ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ゲーリヒ シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】ケーラー フリードリヒ

【審査官】海野 佳子

(56)【参考文献】

【文献】KOEHLER FRIEDRICH et al.，Telemedicine in heart failure: Pre-specified and exploratory subgroup analyses from the TIM-HF trial，Int. J. cardiol.，2012年，Vol.161,No.3，P.143-150

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｇ０１Ｎ ３３／４８－３３／９８

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法であって、前記心血管疾患が心不全であり、前記方法が、
－前記患者の少なくとも１つの試料を提供することと、
－前記少なくとも１つの試料中の、プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ｐｒｏＢＮＰ）及び／又はプロ心房性ナトリウム利尿ペプチド（ｐｒｏＡＮＰ）からなる群から選択される、少なくとも１つのバイオマーカー又はその１以上のフラグメントのレベルを決定することと、
－前記少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの前記レベルを１つ以上の参照値と比較することと、
を含み、
前記少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの前記レベルが、前記患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す、前記方法。

【請求項2】

前記少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの低ベネフィットレベルが、遠隔患者管理を処方しないことを示し、及び／又は少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの高ベネフィットレベルが、遠隔患者管理を処方することを示す、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの前記低ベネフィットレベルが、少なくとも１０日間の期間にわたって、遠隔患者管理を処方しないことを示し、及び／又は少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの高ベネフィットレベルが、少なくとも１０日間の期間にわたって、遠隔患者管理を処方することを示す、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ｐｒｏＡＤＭ又はその一以上のフラグメントの前記低ベネフィットレベルが、参照値±２０％以下であり、及び／又はｐｒｏＡＤＭ又はその一以上のフラグメントの前記高ベネフィットレベルが、参照値±２０％以上であり、前記参照値が、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ～１．０７ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

ｐｒｏＢＮＰ又はその一以上のフラグメントの前記低ベネフィットレベルが、参照値±２０％以下であり、及び／又はｐｒｏＢＮＰ又はその一以上のフラグメントの前記高ベネフィットレベルが、参照値±２０％以上であり、前記参照値が、２３７．６ｐｇ／ｍＬ～１５９５．８ｐｇ／ｍＬの値の範囲から選択される、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項6】

ｐｒｏＡＮＰ又はその一以上のフラグメントの前記低ベネフィットレベルが、参照値±２０％以下であり、及び／又はｐｒｏＡＮＰ又はその一以上のフラグメントの前記高ベネフィットレベルが、参照値±２０％以上であり、前記参照値が、１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌ～２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が心不全の結果として過去１２ヶ月以内に入院した、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記心不全が、有害転帰のリスクが高い心不全である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ｐｒｏＡＤＭ又はその一以上のフラグメントのレベルを決定することが、ＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルを決定することを含み、ｐｒｏＢＮＰ又はその一以上のフラグメントのレベルを決定することが、前記試料中のＮＴｐｒｏＢＮＰのレベルを決定することを含み、及び／又はｐｒｏＡＮＰ又はその一以上のフラグメントのレベルを決定することが、ＭＲｐｒｏＡＮＰのレベルを決定することを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

請求項１に記載の心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化、及び／又はモニタリングのための方法であって、前記方法が、追加的に、
－少なくとも１つの臨床パラメータを決定することを含み、
－前記少なくとも１つの臨床パラメータ及び前記少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメントの前記レベルが、前記患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す、前記方法。

【請求項11】

前記少なくとも１つの臨床パラメータが、年齢、体重、肥満度指数、性別、民族的背景、血中クレアチニン、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、右心室駆出率（ＬＶＥＦ）、ＮＹＨＡ分類、医学的処置の状態、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、心電図（ＥＣＧ）による心リズム、末梢血中酸素量（ＳｐＯ₂）、自己評価による健康状態（スケール）、又は腎機能を示すパラメータである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記少なくとも１つの臨床パラメータが、腎機能を示すパラメータである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記少なくとも１つの臨床パラメータが、クレアチニンクリアランス率及び／又はＧＦＲを示すパラメータである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

第１の試料が、第１の時点で前記患者から単離され、第２の試料が、第２の時点で前記患者から単離され、前記少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントの前記レベルの、前記第１及び第２の時点に関する絶対差、比率、及び／又は変化率が、前記患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記試料が、血液試料、唾液試料及び／又は尿試料からなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法を実行するためのキットであって、
－患者からの試料中のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はその一以上のフラグメントを決定するための検出試薬と、
－前記少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示すかどうかを決定するための参照値を含む参照データであって、
前記参照データが、コンピュータ可読媒体に保存されているか、又は
前記参照データが、少なくとも１つのバイオマーカーの決定されたレベルを前記参照値と比較するように構成された、コンピュータ可読媒体に保存されているコンピュータ実行可能コードの形態で使用される、参照データと、
を含む、キット。

【請求項17】

さらに、患者からの試料中の少なくとも１つの追加のバイオマーカーもしくはその一以上のフラグメントのレベルを決定するための検出試薬及び／又は少なくとも１つの臨床パラメータを決定するための手段と、
前記少なくとも１つの追加のバイオマーカーもしくはその一以上のフラグメントのレベル及び／又は前記少なくとも１つの臨床パラメータが、遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すかどうかを決定するための参照値を含む参照データであって、
前記参照データが、コンピュータ可読媒体に保存されているか、又は、
前記参照データが、前記少なくとも１つの追加のバイオマーカーもしくはその一以上のフラグメントの前記決定されたレベル及び／又は前記少なくとも１つの臨床パラメータを前記参照値と比較するように構成された、コンピュータ可読媒体に保存されているコンピュータ実行可能コードの形態である、前記参照データと、
を含む、請求項１６に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

説明
本発明は、医学的診断の分野、特に分子バイオマーカーに基づく予後及び療法ガイダンスに関する。

【0002】

本発明は、心血管疾患と診断された対象が遠隔患者管理を処方するべきかどうかを決定するための方法に関し、この方法は、該患者からの試料中の特定のバイオマーカーを測定することを含む。したがって、本発明は、心血管疾患と診断された患者に対する遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法に関し、この方法は、患者の少なくとも１つの試料を提供することと、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定することと、少なくとも１つのバイオマーカーの該レベルを１つ以上の参照値と比較することと、を含み、該レベルは、該患者の遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーの低ベネフィットレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示し、一方、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカーの高ベネフィットレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。いくつかの実施形態では、心血管疾患は心不全、特に過去１２ヶ月以内に入院をもたらした慢性心不全である。

【背景技術】

【0003】

遠隔医療としても知られる遠隔患者管理は、医療提供者が、対面訪問の代替として、又は対面訪問と並行して、電気通信を使用して患者を遠隔診断及び治療することを可能にし（Ｃｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１６）、したがって、距離に依存しない適応のために、患者のケアへのアクセスを増やす。これにより、疾患を有するか、又は流行する疾患に関連する合併症を引き起こすリスクがある外来患者の健康管理へのアクセスの不足の格差を埋める。遠隔医療は、同じ技法を通じて介護者間のリアルタイムの相談を合理化及び可能にし、慢性疾患の診断を受けた患者に対するタイムリーで質の高い個人的なケアの提供を促進する可能性を秘めている。遠隔患者管理には、外来診療の場での薬剤の適切な用量漸増（ｕｐ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）、患者教育、及び流行する疾患又は併存疾患の管理、ならびに重大なイベントの早期発見を含む幅広い介入が含まれる。このアプローチは、通常、臨床的悪化の早期発見に伝統的に焦点を合わせている遠隔監視アプローチよりもさらなる介入を含み得る。相互作用とリアルタイムのデータ交換の緊密な可能性は、全体的な患者の転帰を改善し、健康管理システムについての（再）入院、死亡率、及びコストの削減につながる重大な健康状態を回避できる（Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１８）。

【0004】

心不全は慢性障害であり、その管理は遠隔患者管理アプローチから利益を得る可能性がある（Ｃｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１４、ｖａｎ Ｒｉｅｔ ＥＥ ｅｔ ａｌ．２０１６、Ｃｈｉｏｎｃｅｌ ｅｔ ａｌ．２０１７、Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）。特に、遠隔患者管理は、心代償不全の初期の徴候及び症状を検出するのに役立つ可能性があり、したがって、心不全（代償不全）の完全な症状発現の前に、適切な治療及びケアを迅速に開始することができる。

【0005】

心不全は成人によく見られる疾患であり、世界中でかなりの罹患率及び死亡率を占めている。先進国の人口の１～２％が心不全を有すると推定されており、この有病率は７０歳以上の人口で１０％まで増加している。ヨーロッパでは、１，０００万人が心室機能不全を伴う心不全を有しており、さらに１，０００万人が駆出率が保たれた心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＨＦＰＥＦ）を有すると推定されている（Ｈｕｎｔ ｅｔ ａｌ．２００９、ＭｃＭｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．２０１２）。

【0006】

アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β遮断薬、及び鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、ならび先進デバイス療法など、駆出率が低下した心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を有する患者に対する多くの治療法の有効性にもかかわらず、人口の高齢化及び急性心血管イベントの治療の改善により、心不全の有病率は増加している（Ｍａｒｃｏ ｅｔ ａｌ．２０１７）。

【0007】

慢性心不全は、平均余命の不良、生活の質の悪化、反復入院をもたらし、社会のかなりの経済的負担を表している。過去数年にわたって、人口の高齢化と医療費の高騰との組み合わせにより、これらの患者のための代替的ケア戦略の必要性が増幅されてきた。

【0008】

疾患の有病率及び治療アプローチの複雑さを考えると、心不全患者の管理における最も困難な問題の１つは、心不全悪化の入院率と再入院率を減らことである（Ｃｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１４）。

【0009】

現代の心不全ケアプログラムは、心不全による反復入院のリスクを減らすための外来心不全ケアの改善に焦点を合わせている。心不全による入院の翌年の再入院率は約５０％であり、１年死亡率は１５～２０％である（Ｃｏｗｉｅ ｅｔ ａｌ．２０１４、Ｖａｎ Ｒｉｅｔ ｅｔ ａｌ．２０１６）。非代償性心不全による入院の費用は、心不全の治療による総支出の約６０％に達している（Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ ｅｔ ａｌ．２００５）。現在の遠隔医療心不全の概念は、遠隔監視ならびに遠隔医療介入、ガイドラインに基づく外来治療、及びグループ分けし、遠隔患者管理として知られている構造化された患者教育を含む全体論的なプログラムである（Ａｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１、Ａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１８）。

【0010】

多くの無作為化比較試験は、ＢＥＡＴ－ＨＦ（Ｏｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１６）、ＣａｒｄｉｏＢＢＥＡＴ（Ｈｏｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１５）、ＴＩＭ－ＨＦ（Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１２ａ）、ＲＥＭ－ＨＦ（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）、ＯｐｔｉＬｉｎｋ ＨＦ（Ｂｏｈｍ ｅｔ ａｌ．２０１６）、ＩＮ－ＴＩＭＥ（Ｈｉｎｄｒｉｃｋｓ ｅｔ ａｌ．２０１４）及びＣＨＡＭＰＩＯＮ（Ａｂｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．２０１１）を含む、心不全患者の遠隔患者管理が様々な臨床転帰に与える影響を調査している。

【0011】

これらの試験の結果は、罹患率及び死亡率に関して完全に一致しているわけではない。これは、使用された遠隔介入の違いと、試験に含まれる不均一な患者集団の性質によって説明され得る。試験デザインと使用された遠隔患者管理介入（侵襲的又は非侵襲的遠隔監視を含む）との違いにもかかわらず、１つの一般的な指標は、遠隔患者管理を開始する前に、最近（すなわち≦１２ヶ月）心不全で入院した不安定な心不全の患者が、その後の心不全による再入院率が低く、死亡率が低下し、生活の質が向上しているように見えるということである。

【0012】

最近のメタ分析は、訪問介護及び疾病管理診療所が、最近の心不全による入院後の全死因死亡率及び再入院を減らことができることを示唆している（Ｖａｎ Ｓｐａｌｌ ｅｔ ａｌ．２０１７）。

【0013】

２０１６年に、欧州心臓病学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）（ＥＳＣ）は、急性及び慢性心不全の治療に関するガイドラインにおいて、侵襲性遠隔医療デバイスを使用した遠隔監視に分類ＩＩｂを推奨した（Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）。心不全患者の血行動態誘導ケアを評価する完了した臨床試験からのデータのメタ分析は、恒久的に埋め込まれたセンサーと充満圧の頻繁な評価を使用した血行動態誘導心不全管理が、症状が続く患者の入院のリスクを減らという点で従来の臨床管理戦略よりも優れていると結論付けた（Ａｄａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１７）。

【0014】

最近、前向き無作為化、比較、オープン（ｕｎｍａｓｋｅｄ）多施設治験であるＴｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ＩＩ（ＴＩＭ－ＨＦ２）が完了し、構造化された遠隔患者管理介入を明確に定義された心不全集団で使用すると、計画外の心血管疾患による入院及び全死因死亡率のための喪失日数の割合を低減させることができることを実証した（Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ａ、Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ｂ）。

【0015】

したがって、先行技術は、遠隔患者管理が、心不全を患っている患者の生活の質及び寿命を改善するのに有益であることを実証している。

【0016】

しかしながら、効果的な遠隔患者管理は、実質的な技術的装置、個人的な努力、したがって経済的負担に関連しており、遠隔監視と遠隔専門知識及び遠隔医療相談とを組み合わせている。現代社会における心不全などの心血管疾患の有病率を考慮に入れると、心血管疾患を患っているありとあらゆる患者に遠隔患者管理を割り当てるだけで、医療提供者にかなりの経済的負担及び技術的課題を課す可能性がある。

【0017】

どの患者にとって遠隔患者管理が有益であるかを決定するための基準を論じている先行技術文書はごくわずかである。

【0018】

Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１２ｂは、心不全を患っている患者の部分母集団が、遠隔の患者管理とは異なる利益を得る可能性があることを示唆している。特に、左心室駆出率の中央値（ＬＶＥＦ）、ＰＨＱ－９うつ病スコア、及び以前のＨＦ代償不全は、遠隔患者管理の処方を導くのに役立つ臨床スコアとして提案されている。

【0019】

Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１３は、心不全患者に対する遠隔患者管理の利点に関するメタ研究であり、ＮＹＨＡスコアが高くかつ低年齢の患者でより高い有効性を示唆している。

【0020】

Ｍｅｌｉｌｏ ｅｔ ａｌ．２０１４は、遠隔患者管理の恩恵を受ける心不全患者の標的群を選択するためのモデルを提案している。ＮＹＨＡが２又は３、駆出率（ＥＦ）が＜４０、及び年齢が＞６８の場合に効果が報告されている

【0021】

現在、このように知られている基準はごくわずかであり、遠隔患者管理の処方を導くのに役立つ可能性がある。

【0022】

先行技術に照らして、心血管疾患を患っているどの対象に対して遠隔患者管理が有益であり、処方されるべきであるかを決定するための、また遠隔患者管理が有意な改善をもたらさない場合に、安全に除外され得る、追加の強力なガイダンスを提供する必要性が存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0023】

先行技術における困難に照らして、本発明の根底にある技術的問題は、心血管疾患を有する患者の遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化、及び／又はモニタリングのための改善された又は代替の手段を提供することである。本発明の他の目的は、患者が遠隔患者管理から利益を得るかどうかに向けたガイダンスを提供するための手段を提供すること、及び／又はそのような患者に遠隔患者管理を処方するかどうかに向けたガイダンスを提供することに関連し得る。

【0024】

したがって、本発明は、遠隔患者管理を処方することが心不全を患っている患者にとって有益であるかどうかに関する指示を含む、遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法、キット、及びさらなる手段を提供しようとするものである。

【0025】

本発明の１つの目的は、心血管疾患を有する患者が遠隔患者管理を受けるべきか否かに関する決定を導くためのバイオマーカー又はバイオマーカーの組み合わせの使用である。

【課題を解決するための手段】

【0026】

本発明の技術的問題の解決策は、独立請求項に提供されている。本発明の好ましい実施形態は、従属請求項に提供されている。

【0027】

本発明は、心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法に関し、本方法は、
－該患者の少なくとも１つの試料を提供することと、
－該少なくとも１つの試料中の、プロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）、プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（ｐｒｏＢＮＰ）及び／又はプロ心房性ナトリウム利尿ペプチド（ｐｒｏＡＮＰ）からなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定することと、
－少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の該レベルを１つ以上の参照値と比較することと、を含み、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す。

【0028】

本発明の方法の患者は、試料を採取する時点で、心不全などの心血管疾患と診断されている。原則として、この患者群は遠隔患者管理から利益を得ることができる。バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はｐｒｏＡＮＰのレベルを決定すると、遠隔患者管理の治療上の利益を評価することができ、それによって遠隔患者管理を処方することが適切か否かに関する決定を導くことができる。

【0029】

本方法は、心血管疾患を患っている患者の大規模な療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングに非常に有用かつ有益であり得る。バイオマーカーのレベルを決定することにより、信頼できる治療法の決定を可能にする強力な手段が提供される。

【0030】

以下のデータが示すように、バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はｐｒｏＡＮＰは、統計的信頼性が高く、遠隔患者管理が治療上推奨されるかどうか、又は必要かつ有益な治療アプローチを患者から差し控えることなく安全に除外できるかどうかを示している。

【0031】

ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰの群から選択された少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）を決定する単一の測定によって、患者が遠隔患者管理から恩恵を受ける可能性が高いかどうか、又は遠隔患者管理が、有意な治療上の利益をもたらすことなく、追加費用だけが発生するかどうかに関して正確で信頼できる結論を下すことができることは驚くべき発見であった。ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰのこの予後能力は、遠隔患者管理を処方するか否かを決定するという観点から、本発明者らが知る限りにおいて、新規かつ驚くべきものである。

【0032】

医療制度への負担を軽減し、真に必要としている人々に医療資源を確実に割り当てることへの有利な効果は、以下に詳述するデータから生じる実施例によって説明することができる。

【0033】

バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はｐｒｏＡＮＰの適切な参照値を使用すると、心不全を患っている患者の約３分の１が、遠隔患者管理を受けることから安全に除外することができる。これらの患者の場合、バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はｐｒｏＡＮＰのレベルは、遠隔患者管理が有意な治療上の利益をもたらさないことを確実に予測する。遠隔患者管理を処方するか、遠隔患者管理なしで通常のケアを採用するかに関係なく、患者は、慢性心不全の急性代償不全又は何らかの原因による死亡を含む統計的に同数の有害事象を有する。また、遠隔患者管理の恩恵を受けないとしてバイオマーカーのレベルによって早期に特定された患者の入院日数は短縮されない。したがって、患者のこの３分の１は、疾患の進行又は生活の質のいずれの点でも利益を上げていない。したがって、追加で採用された遠隔患者管理に関連する費用及び労力は、患者に不利益をもたらリスクを冒すことなく安全に除外することができる。

【0034】

例えば、ＴＩＭ－ＨＦ２試験では、平均して、遠隔患者管理を受けている患者は、年間１４３分間医療専門家に電話で連絡する。１０００人の患者の場合、患者のほぼ３０％を不要な遠隔患者管理から安全に除外することで、年間７００時間以上の電話の労力を節約できる。これは、実際に必要な患者を効率的に支援及びケアするために使用できる時間を表す。さらに、遠隔患者管理用のデバイスの提供、該デバイスの保守、ならびにデータを送信及び分析するためのインフラストラクチャに関連するコストを大幅に削減し、最も利益を得る個人への医療資源（ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）を合理化することができる。

【0035】

本発明者らの知る限り、遠隔患者管理を処方するか否かに関する決定を行うための、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰの群から選択されたバイオマーカーの使用は、先行技術の研究及びアプローチによって開示も示唆もされていない。

【0036】

この点で、バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰが、心不全などの心血管疾患と診断された患者の療法ガイダンス、層別化又は遠隔患者管理のモニタリングのためのマーカーと同様の可能性を示すことは、さらに驚くべき発見である。

【0037】

５２個のアミノ酸を含むペプチドアドレノメデュリン（ＡＤＭ）は、もともとヒトの褐色細胞腫から単離された（Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｋ ｅｔ ａｌ．１９９３）。ＡＤＭは、血圧低下作用、免疫調節作用、代謝作用、血管作用があることが示されている。それは強力な血管拡張剤であり、組織でのその広範な産生は、個々の臓器への血液供給を維持するのに役立つ。ＡＤＭは微小循環を安定させ、内皮透過性とその結果としての臓器不全から保護し、特に敗血症（Ａｎｄａｌｕｚ－Ｏｊｅｄａ ｅｔ ａｌ．２０１５）又は下気道感染症（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．２０１２、Ａｌｂｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．２０１３）、高血圧、慢性腎疾患（Ｊｏｕｇａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．２０００）、肝硬変（Ｋｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．１９９８）、癌、特に心不全（Ｐｏｕｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．２０００、Ａｌｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．２００９）などの他の疾患の分野においてかなり有望であることを示している。

【0038】

脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）は、Ｔ．Ｓｕｄｏｈ及び共同研究者らによってブタの脳から最初に単離されたポリペプチドである（Ｎａｔｕｒｅ １９８８；３３２：７８－８１）。ペプチドをコードするＣＤＮＡのクローニング及び配列分析（Ｔ．Ｓｕｄｏｈ ｅｔ ａｌ．１９８９）の後、ヒトＢＮＰがヒトの心臓で産生されることが示された。心室は、機械的負荷と壁の伸長の増加に応答して、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）を産生する。ＢＮＰは、ナトリウム排泄と利尿とを増加させ、血管平滑筋を弛緩させ、レニン－アンギオテンシン－アルドステロン系を阻害することによって、また心肥大と線維症を相殺することにより、過負荷の悪影響から心臓を保護する。ＢＮＰは、ヒト心筋細胞によって１０８個のアミノ酸のプロホルモン（ｐｒｏＢＮＰ）として合成され、ｐｒｏＢＮＰの３２残基のＢＮＰとｐｒｏＢＮＰの７６残基のＮ末端フラグメント（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）に切断される。

【0039】

心不全につながる心臓疾患を患っている患者では、ＢＮＰ血漿濃度が上昇する。心臓単球は別の因子、すなわち心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）を分泌するが、心不全又は初期心不全に対する分泌反応は、ＡＮＦシステムと比較してＢＮＰシステムではるかに大きいようである（Ｍｕｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９１；８７：１４０２－１２）。今日、ＢＮＰは、新機能不全、特に左心室機能不全の多用途のバイオマーカーとして、及び心筋梗塞又は心不全の予測因子として認められている（Ｖｕｏｌｔｅｅｎａｈｏ ｅｔ ａｌ．２００５）。

【0040】

心房性ナトリウム利尿ポリペプチド（ＡＮＰ）は、主に健康な成人の心房及び左心室機能不全の患者の左心室から分泌される。ＡＮＰの臨床応用は、半減期が短いために制限されるが、その前駆体であるＮＴｐｒｏＡＮＰは血漿中でより安定しており、より長い半減期を有する。最近、ナトリウム利尿ペプチドの中間体であり、より安定であるｐｒｏ－Ａ型ナトリウム利尿ペプチドの中央領域配列（ＭＲｐｒｏＡＮＰ）が、急性心不全又は冠動脈疾患などの心血管疾患の予後及び診断のバイオマーカーとして臨床で首尾よく使用された（Ｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．２０１１、Ｔｚｉｋａｓ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１６）。

【0041】

したがって、バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰは、心血管系に関して共通の生物学的機能を示し、心不全時にアップレギュレートされる。理論に束縛されることを意図するものではないが、データに示されている患者についての遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのためのｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰの共通の可能性の驚くべき発見は、それらの共通の機能を心血管疾患、特に心不全に関連するバイオマーカーとして関連付けることができる。

【0042】

また、この方法は、有害事象のリスクの予測因子として、及び心血管疾患、好ましくは心不全と診断された患者の遠隔患者管理を導く上で有用であり得る。バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰのレベルが有害事象の可能性の上昇を示している場合、遠隔患者管理を処方することができ、好ましくは遠隔患者管理の種類及び／又は強度を調整することができる。有害事象の予後に応じて、特殊な診断ツールを遠隔患者管理に使用することができ、患者の健康状態に関するデータの評価検討をより頻繁に行うことができる。

【0043】

この点で、本方法はリスク評価又は層別化に特に有用であり、患者を、より頻繁なモニタリングもしくは追加の診断を必要とするリスクグループ、又はそれらの分類に応じて特定の異なる治療的措置を受ける治療グループなどの異なるグループにグループ分け又は分類することができる。

【0044】

したがって、本明細書に記載のバイオマーカーの可能性は、患者の転帰を改善するための適切な療法ガイダンスを可能にするだけでなく、医療資源効率の高い戦略を採用するのにも役立つ。

【0045】

一実施形態では、本方法は、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示すかどうかを決定するために、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の該レベルを１つ以上の参照値と比較することを含む。

【0046】

一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示している。

【0047】

本明細書で使用される場合、「低ベネフィットレベル」は、好ましくは、遠隔患者管理が治療上有効ではなく、患者に有意な改善をもたらさないことを示す、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルを指す。

【0048】

以下のデータに詳述されているように、本明細書に記載されているバイオマーカーについては、遠隔患者管理を処方しているときに、心不全による代償不全又は何らかの原因による死亡などの有害事象の数が大幅に減少しないことを示している、低ベネフィットレベルを確実に確立することができる。同様に、バイオマーカーの低ベネフィットレベルが決定された患者の場合、病院で過ごす日数、したがって入院率は大幅に低下しない。

【0049】

したがって、本明細書に記載のバイオマーカーの低ベネフィットレベルは、このような治療的アプローチから利益を得ない、遠隔の患者管理の処方からの患者の安全な除外を可能にする。したがって、低ベネフィットレベルが決定された患者の遠隔患者管理に関連する時間及び労力は、実際に必要としている患者により効率的に分配することができる。

【0050】

一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、遠隔患者管理を処方することを示している。

【0051】

本明細書で使用される場合、「高ベネフィットレベル」は、好ましくは、遠隔患者管理が治療上有効であり、実際に患者の改善された転機をもたらすことを示す、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルを指す。

【0052】

以下のデータに詳述されているように、本明細書に記載されているバイオマーカーについては、遠隔患者管理を処方しているときに、心不全による代償不全又は何らかの原因による死亡などの有害事象の数が有意に減少することを示している、高ベネフィットレベルを確実に確立することができる。同様に、バイオマーカーの高ベネフィットレベルが決定された患者の場合、病院で過ごす日数、したがって入院率は低下する。

【0053】

したがって、本明細書に記載のバイオマーカーの高ベネフィットレベルは、治療アプローチが効果的であり、患者にとって最良の治療結果を保証する患者に遠隔患者管理を処方することを可能にする。

【0054】

一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、９０日間、１５０日間、１８０日間、２７０日間又は３６５日間の期間にわたって遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0055】

一実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、９０日間、１５０日間、１８０日間、２７０日間又は３６５日間の期間にわたって遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0056】

本明細書に記載のバイオマーカーの測定に基づいて、心血管疾患を患っている患者が遠隔患者管理から利益を得ることができるか否かに関して正確かつ信頼できる結論を下すことができ、それによって、遠隔患者管理を処方するか否かについての十分に根拠のある決定を可能にすることは全く驚くべきことである。特定の設定における－特に、本明細書に記載の少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、９０日間、１５０日間、１８０日間、２７０日間又は３６５日間の期間にわたってｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰのこの予後能力は、斬新かつ驚くべきものであり、心血管疾患を患っている患者の臨床転帰を改善するための新たな治療アプローチとして、遠隔患者管理の医療資源効率的な療法ガイダンスを可能にする。

【0057】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の低及び／又は高ベネフィットレベルは、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、９０日間、１５０日間、１８０日間、２７０日間又は３６５日間の期間にわたって、遠隔患者管理を処方しないことを示し、遠隔患者管理を割り当てることが適切かどうかを再評価するために、バイオマーカーのレベルを最初に決定した後、１０日間、好ましくは３０日間、６０日間、９０日間、１５０日間、１８０日間、２７０日間又は３６５日間の期間の後に、本明細書に記載のバイオマーカーのレベルの第２の試料が決定されることが好ましい。

【0058】

いくつかの実施形態では、患者が自分の健康状態が悪化していることに気付いた場合、遠隔患者管理を処方するか否かの決定を再評価するために患者が医療関係者に相談することが好ましい。

【0059】

本発明によれば、「遠隔患者管理を処方することを示す」及び「遠隔患者管理を処方しないことを示す」の文脈における「示す」という用語は、可能性の尺度として意図されている。好ましくは、「兆候」は、例えば有害事象の回避に関連して、治療効果の存在又は不在の可能性に関するものであり、典型的には、例えば、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しない場合の有害事象を確実に回避することに関して、治療効果の絶対的な存在又は不在を明確に指すように限定的に解釈されるべきではない。

【0060】

上記を念頭に置いて、本明細書に開示される参照値を使用することにより、遠隔患者管理を処方するか否かに応じて、遠隔患者管理の信頼できる療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリング、ならびに有害事象の発生に関するリスクの推定が可能になり、医療専門家による適切な行動を可能にする。

【0061】

本発明の実施形態では、以下の開示された可能な参照値からの偏差、例えば、±２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％の偏差、ならびに正確な参照値も開示されかつ特許請求される。

【0062】

本明細書に開示される参照値は、好ましくは、サーモサイエンティフィック（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）Ｂ．Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．Ｓ ＫＲＹＰＴＯＲアッセイ又は自動システムに好適なアッセイによって患者から得られた血漿試料中のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメントのタンパク質レベルの測定値を指す。したがって、本明細書に開示される値は、用いられる検出／測定方法に応じてある程度変動し得、本明細書に開示される特定の値は、他の方法によって決定される対応する値を読み取ることも意図している。

【0063】

ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ又はｐｒｏＡＮＰなどのマーカー又はバイオマーカーのレベルに関する本明細書に開示される全ての参照値は、ある特定の参照値「以上」、又はある特定の参照値「以下」として理解されるべきである。例えば、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌを上回るｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベルに関する実施形態は、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベルに関するものと理解されるべきである。

【0064】

ｐｒｏＡＤＭの決定に関連する実施形態
一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、参照値±２０％以下であり、参照値は、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ～１．０７ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６又は１．０７ｎｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、０．８６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％である。

【0065】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、１．０７ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、０．９１ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、０．８６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0066】

一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、参照値±２０％以上であり、参照値は、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ～１．０７ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５、１．０６又は１．０７ｎｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、０．８６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、好ましくは０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％である。

【0067】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、１．０７ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、好ましくは０．９１ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、０．８６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上である。

【0068】

以下のデータに詳述されているように、ｐｒｏＡＤＭの低ベネフィットレベル及び高ベネフィットレベルは、遠隔患者管理が適切であるか、すなわち治療的に有効であり、したがって処方されるべきか、又は遠隔患者管理を安全に除外することができ、処方されないかどうかの正確な決定を可能にする。心不全又は何らかの原因による死亡による急性の代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、好ましくは試料提供後少なくとも１０日間、３０日間、最も好ましくは少なくとも９０日間の期間にわたる、上記の０．７５ｎｍｏｌ／ｌ～１．０７ｎｍｏｌ／Ｌの参照値の範囲は、１００％～８０％の範囲の最大感度を保証し、ｐｒｏＡＤＭ又はフラグメント（複数可）についての０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は、１００％の感度を示し、一方ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）についての０．８６ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は、少なくとも９５％の感度を示し、一方ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）についての０．９１ｎｍｏｌ／Ｌの参照値は、少なくとも９１％の感度を示し、一方、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の０．９８ｎｍｏｌ／Ｌについての参照値は、少なくとも８６％の感度を示す。１．０７ｎｍｏｌ／ｌの参照値の場合、少なくとも８０％の感度が確立される。

【0069】

１００～８０％の感度でこれらのカットオフを下回る患者は、遠隔患者管理の処方不要（除外）に推奨される。将来の別の時点での通常のケア状況の中で、ｐｒｏＡＤＭを使用した評価を繰り返す必要がある。評価されたリスクに応じて、患者は新たに非遠隔患者管理群又は遠隔患者管理群に段階分けされる。

【0070】

感度が８０％未満で、これらのカットオフを超える患者は、遠隔患者管理を処方することを推奨される（組み入れ（ｒｕｌｅ ｉｎ））。将来の別の時点での通常のケア状況の中で、ｐｒｏＡＤＭを使用した評価を繰り返す必要がある。評価されたリスクに応じて、患者は新たに遠隔患者管理群又は非遠隔患者管理群に段階分けされる。

【0071】

好ましい参照値ならびに関連する高ベネフィットレベル及び低ベネフィットレベルは、レベルｐｒｏＡＤＭが遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すものとなる期間に依存し得ることに留意されたい。一般に、遠隔患者管理を受けることから患者を除外することは、低ベネフィットレベルの上界としてより低い参照値を必要とすることになる。いくつかの実施形態では、好ましい低ベネフィットレベルの上界は、心血管疾患、好ましくは心不全を診断するための既知の閾値と同じくらい低くてもよい。

【0072】

上記の参照値、ならびに高ベネフィットレベル及び低ベネフィットレベルは、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、又は少なくとも９０日間の期間にわたって遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すものとして特に好ましい場合があるかなり長い期間、例えば少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、又は３６５日間にわたって、より低い参照値が好ましい場合がある。

【0073】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、参照値±２０％以下であり、参照値は、０．６０ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、又は０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、好ましくは０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ又は０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％である。

【0074】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、又は０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0075】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、参照値±２０％以上であり、参照値は、０．６０ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、好ましくは０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、又は０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．６、０．６１、０．６２、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、好ましくは０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％又は０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％である。

【0076】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、好ましくは０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、又は０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上である。

【0077】

該参照値は、少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、最も好ましくは少なくとも３６５日間の期間にわたって、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示すものとして特に好ましい場合がある。

【0078】

心不全又は何らかの原因による死亡による急性の代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、好ましくは試料提供後少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、最も好ましくは少なくとも３６５日間の期間にわたって、上記の０．６９ｎｍｏｌ／ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、一方ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）についての０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ又は０．６９ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は、１００％の感度を示し、一方ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）についての０．７２ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は、少なくとも９８％の感度を示し、一方、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）についての０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの参照値は、少なくとも９５％の感度を示す。

【0079】

実施例で詳述されているように、感度と参照値との間の関係は、有害事象の考慮、すなわち、例えば年間の喪失日数又は何らかの原因による死亡に関する選択シナリオのエンドポイントにも依存し得る（表１５を参照）。

【0080】

ｐｒｏＢＮＰの決定に関連する実施形態
一実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、参照値±２０％以下であり、参照値は、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～１５９５．８ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１０７．９、１１１０、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４０２，９５，１４０３、１４２５、１４５０、１４７５、１５００、１５２５、１５５０又は１５７５ｐｇ／ｍｌである。特に好ましい参照値は、１５９５．８ｐｇ／ｍｌ、好ましくは１４０２．９５ｐｇ／ｍｏｌ、１１０７．９ｐｇ／ｍｏｌ、６０９．４ｐｇ／ｍｌ、２３７．６ｐｇ／ｍｌである。

【0081】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、１５９５．８ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、１４０２．９５ｐｇ／ｍｏｌ±２０％以下、１１０７．９ｐｇ／ｍｏｌ±２０％以下、６０９．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0082】

一実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、参照値±２０％以上であり、参照値は、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～１５９５．８ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１０２５、１０５０、１０７５、１１００、１１０７．９、１１１０、１１２５、１１５０、１１７５、１２００、１２２５、１２５０、１２７５、１３００、１３２５、１３５０、１３７５、１４００、１４０２，９５，１４０３、１４２５、１４５０、１４７５、１５００、１５２５、１５５０又は１５７５ｐｇ／ｍｌである。特に好ましい参照値は、１５９５．８ｐｇ／ｍｌ、好ましくは１４０２．９５ｐｇ／ｍｏｌ、１１０７．９ｐｇ／ｍｏｌ、６０９．４ｐｇ／ｍｌ、２３７．６ｐｇ／ｍｌである。

【0083】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、１５９５．８ｐｇ／ｍｌ±２０％以上、１４０２．９５ｐｇ／ｍｏｌ±２０％以上、１１０７．９ｐｇ／ｍｏｌ±２０％以上、６０９．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以上、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以上である。

【0084】

以下のデータに詳述されているように、ｐｒｏＢＮＰの低ベネフィットレベル及び高ベネフィットレベルは、遠隔患者管理が適切であるか、すなわち治療的に有効であり、処方されるべきか、又は遠隔患者管理を安全に除外することができ、処方されないかどうかの正確な決定を可能にする。心不全又は何らかの原因による死亡による急性の代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、好ましくは試料提供後少なくとも１０日間、３０日間、最も好ましくは少なくとも９０日間の期間に、上記の２３７．６ｐｇ／ｍｌ～１５９５．８ｐｇ／ｍｌの参照値の範囲は、１００％～８０％の範囲の最大感度を保証し、ｐｒｏＢＮＰについての２３７．６ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は、１００％の感度を示し、一方ｐｒｏＢＮＰについての６０９．４ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は、９５％の感度を示す。１５９５．８ｐｇ／ｍｌの参照値の場合、８０％の感度が確立される。

【0085】

１００～８０％の感度でこれらのカットオフを下回る患者は、遠隔患者管理の処方不要（除外）に推奨される。将来の別の時点での通常のケア状況の中で、ｐｒｏＢＮＰを使用した評価を繰り返す必要がある。評価されたリスクに応じて、患者は新たに非遠隔患者管理群又は遠隔患者管理群に段階分けされる。

【0086】

感度が８０％未満で、これらのカットオフを超える患者は、遠隔患者管理を処方することを推奨される（受け入れ）。将来の別の時点での通常のケア状況の中で、ｐｒｏＢＮＰを使用した評価を繰り返す必要がある。評価されたリスクに応じて、患者は新たに遠隔患者管理群又は非遠隔患者管理群に段階分けされる。

【0087】

好ましい参照値ならびに関連する高ベネフィットレベル及び低ベネフィットレベルは、レベルｐｒｏＢＮＰが遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すものとなる期間に依存し得ることに留意されたい。一般に、遠隔患者管理を受けることから患者を除外することは、低ベネフィットレベルの上界としてより低い参照値を必要とすることになる。いくつかの実施形態では、好ましい低ベネフィットレベルの上界は、心血管疾患、好ましくは心不全を診断するための既知の閾値と同じくらい低くてもよい（ＢＮＰについては、例えば、２０１６ ＥＳＣ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１６によると１２５ｐｇ／ｍｏｌである）。

【0088】

上記の参照値、ならびに高ベネフィットレベル及び低ベネフィットレベルは、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、又は少なくとも９０日間の期間に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すものとして特に好ましい場合があるかなり長い期間、例えば少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、又は３６５日間にわたって、より低い参照値が好ましい場合がある。

【0089】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、参照値±２０％以下であり、参照値は、１２５ｐｇ／ｍｌ～３８３．３ｐｇ／ｍｌ又は１２５ｐｇ／ｍｌ～４１３．７ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、１２５、１２５．１、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８０、３８３．３、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０又は４１３．７ｐｇ／ｍｌである。特に好ましい参照値は、４１３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％、好ましくは３８３．３ｐｇ／ｍｌ±２０％、１４５．４ｐｇ／ｍｌ±２０％又は１２５．１ｐｇ／ｍＬ±２０％である。

【0090】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、４１３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、好ましくは３８３．３ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、１４５．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以下又は１２５．１ｐｇ／ｍＬ±２０％以下である。

【0091】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、参照値±２０％以上であり、参照値は、１２５ｐｇ／ｍｌ～２３７．６ｐｇ／ｍｌ、１２５．１ｐｇ／ｍｌ～３８３．３ｐｇ／ｍｌ又は１２５．１ｐｇ／ｍｌ～４１３．７ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、１２５、１２５．１、１３５、１４５、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８０、３８３．３、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０又は４１３．７ｐｇ／ｍｌ ｐｇ／ｍｌである。特に好ましい参照値は、４１３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％、３８３．３ｐｇ／ｍｌ±２０％、好ましくは１４５．４ｐｇ／ｍｌ±２０％又は１２５．１ｐｇ／ｍＬ±２０％である。

【0092】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、４１３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％以上、３８３．３ｐｇ／ｍｌ±２０％以上、好ましくは１４５．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以上又は１２５．１ｐｇ／ｍＬ±２０％以上である。

【0093】

該参照値は、少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、最も好ましくは少なくとも３６５日間の期間にわたって、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示すものとして特に好ましい場合がある。

【0094】

心不全又は何らかの原因による死亡による急性の代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、好ましくは試料提供後少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、最も好ましくは少なくとも３６５日間の期間にわたって、上記の１２５．１ｐｇ／ｍｌ～３８３．３ｐｇ／ｍＬ又は１２５．１ｐｇ／ｍｌ～４１３．７ｐｇ／ｍｌの参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、一方ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）についての１２５．１ｐｇ／ｍＬの好ましい参照値は、１００％の感度を示し、一方ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）についての１４５．４ｐｇ／ｍＬの好ましい参照値は、少なくとも９８％の感度を示し、一方ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）についての３８３．３ｐｇ／ｍｌ又は４１３．７ｐｇ／ｍｌの参照値は、少なくとも９５％の感度を示す。

【0095】

実施例で詳述されているように、感度と参照値との間の関係は、有害事象の考慮、すなわち、例えば年間の喪失日数又は何らかの原因による死亡に関する選択シナリオのエンドポイントにも依存し得る（表１５を参照）。

【0096】

ｐｒｏＡＮＰの決定に関連する実施形態
一実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、参照値±２０％以下であり、参照値は、１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌ～２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１８６．２、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２３５．６、２４０、２４５、２５０ｐｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、１５８．５ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌである。

【0097】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、１５８．５ｐｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0098】

一実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、参照値±２０％以上であり、参照値は、１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌ～２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０ｐｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌ、好ましくは２３５．６ｐｍｏｌ／Ｌ、１８６．２ｐｍｏｌ／Ｌ、１５８．５ｐｍｏｌ／Ｌ、又は１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌである。

【0099】

好ましい実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、好ましくは２３５．６ｐｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、１８６．２ｐｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、１５８．５ｐｍｏｌ／Ｌ以上、１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌ±２０％以上である。

【0100】

以下のデータに詳述されているように、ｐｒｏＡＮＰの低ベネフィットレベル及び高ベネフィットレベルは、遠隔患者管理が適切であるか、すなわち治療的に有効であり、したがって処方されるべきか、又は遠隔患者管理を安全に除外することができ、処方されないかどうかの正確な決定を可能にする。心不全又は何らかの原因による死亡による急性の代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、好ましくは試料提供後少なくとも１０日間、３０日間、最も好ましくは少なくとも９０日間の期間にわたって、上記の１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌ～２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌの参照値の範囲は、１００％～８０％の範囲の最大感度を保証し、一方ｐｒｏＡＮＰについての１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は、１００％の感度を示し、一方ｐｒｏＡＮＰについての１５８．５ｐｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は、９５％の感度を示し、一方１８６．２ｐｍｏｌ／Ｌの参照値は、９０％の感度を示し、２３５．６ｐｍｏｌ／Ｌの参照値は、８５％の感度を示す。２４８．３ｐｍｏｌ／Ｌの参照値の場合、８０％の感度が確立される。

【0101】

１００～８０％の感度でこれらのカットオフを下回る患者は、遠隔患者管理の処方不要（除外）に推奨される。将来の別の時点での通常のケア状況の中で、ｐｒｏＡＮＰを使用した評価を繰り返す必要がある。評価されたリスクに応じて、患者は新たに非遠隔患者管理群又は遠隔患者管理群に段階分けされる。

【0102】

感度が８０％未満で、これらのカットオフを超える患者は、遠隔患者管理を処方することを推奨される（受け入れ）。将来の別の時点での通常のケア状況の中で、ｐｒｏＡＮＰを使用した評価を繰り返す必要がある。評価されたリスクに応じて、患者は新たに遠隔患者管理群又は非遠隔患者管理群に段階分けされる。

【0103】

好ましい参照値ならびに関連する高ベネフィットレベル及び低ベネフィットレベルは、レベルｐｒｏＡＮＰが遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すものとなる期間に依存し得ることに留意されたい。一般に、遠隔患者管理を受けることから患者を除外することは、低ベネフィットレベルの上界としてより低い参照値を必要とすることになる。いくつかの実施形態では、好ましい低ベネフィットレベルの上界は、心血管疾患、好ましくは心不全を診断するための既知の閾値と同じくらい低くてもよい。

【0104】

上記の参照値、ならびに高ベネフィットレベル及び低ベネフィットレベルは、少なくとも１０日間、好ましくは少なくとも３０日間、６０日間、又は少なくとも９０日間の期間にわたって遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すものとして特に好ましい場合があるかなり長い期間、例えば少なくとも１５０日間、１８０日間、２７０日間、又は３６５日間にわたって、より低い参照値が好ましい場合がある。

【0105】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、参照値±２０％以下であり、参照値は、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、８０、８５、９０、９５、１００、１０５又は１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌである。

【0106】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、参照値±２０％以上であり、参照値は、８０ｐｍｏｌ／Ｌ～１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、８０、８５、９０、９５、１００、１０５又は１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌである。

【0107】

同じ参照値を使用して、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はｐｒｏＡＮＰの低ベネフィットレベルならびに高ベネフィットレベルを定義できることは、さらに驚くべき発見である。本明細書において、低ベネフィットレベルは、特定された参照値より下のレベルに対応し、一方、高ベネフィットレベルは、同じ特定された参照値より上のレベルに対応する。低ベネフィットレベル及び高ベネフィットレベルを定義するための閾値として同一の参照値を使用すると、決定過程が簡素化され、あいまいなグレーゾーンが排除される。

【0108】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーの高ベネフィットレベルは、開示された好ましい参照値を上回るが、上限閾値を下回り、上限閾値は、入院が適切であり得る患者の高リスク状態への移行を示す。

【0109】

一実施形態では、心血管疾患は心不全である。

【0110】

一実施形態では、心血管疾患は心不全であり、患者は心不全を患っている結果として過去１２ヶ月以内に入院している。

【0111】

入院という用語は、好ましくは、患者が救急室、病棟、集中治療室、又は病院もしくは診療所の他の領域にいるかどうかにかかわらず、病院内での患者の病状の制御の維持及び／又は評価を指す。

【0112】

一実施形態では、心血管疾患は慢性心不全である。

【0113】

一実施形態では、患者は心血管疾患と診断され、試料を提供する前に少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、９ヶ月間又は１２ヶ月間、心血管の有害転帰で入院している。

【0114】

一実施形態では、心血管疾患はうっ血性心不全である。

【0115】

一実施形態では、心血管疾患は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の心不全分類システムによる分類ＩＩ度又は分類ＩＩＩ度の心不全である。

【0116】

一実施形態では、心血管疾患は、駆出率が低下した心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）
（ＨＦｒＥＦ）及び／又は駆出率が保たれた心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＨＦｐＥＦ）である。

【0117】

一実施形態では、心血管疾患は、有害転帰のリスクが高い心不全であり、好ましくは、急性代償不全及び／又は死亡からなる群から選択される。

【0118】

一実施形態では、心血管疾患は、心血管イベントによる計画外の入院、好ましくは、非代償性心不全、冠状動脈疾患、脳卒中もしくは一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、不整脈、肺塞栓症、心内膜炎又はその他の心血管イベントによる計画外の入院を含む有害転帰のリスクが高い心不全である。

【0119】

本発明の好ましい実施形態では、試料は、全血試料、血清試料又は血漿試料などの血液試料、唾液試料及び尿試料からなる群から選択される。

【0120】

一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定することは、試料中のＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルを決定することを含む。以下の実施例に示されるように、好ましくはＢ．Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．Ｓ ＧｍｂＨ（Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の確立されたイムノアッセイ製品を使用して決定されたＭＲｐｒｏＡＤＭは、本明細書に記載の方法により信頼性が高く効果的な予後を示す。前駆体又はフラグメントを含む、ＰＡＭＰ又は成熟アドレノメデュリン（生物学的に活性な形態を含み、バイオＡＤＭとしても知られている）などの代替のＡＤＭ分子も使用することができる。

【0121】

一実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定することは、試料中のＮＴｐｒｏＢＮＰのレベルを決定することを含む。以下の実施例に示されるように、好ましくはＢ．Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．Ｓ ＧｍｂＨ（Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の確立されたイムノアッセイ製品を使用して決定されたＮＴｐｒｏＢＮＰは、本明細書に記載の方法により信頼性が高く効果的な予後を示す。前駆体又はフラグメントを含む成熟ＢＮＰなどの代替ＢＮＰ分子も使用することができる。

【0122】

一実施形態では、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定することは、試料中のＭＲｐｒｏＡＮＰのレベルを決定することを含む。以下の実施例に示されるように、好ましくはＢ．Ｒ．Ａ．Ｈ．Ｍ．Ｓ ＧｍｂＨ（Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の確立されたイムノアッセイ製品を使用して決定されたＭＲｐｒｏＡＮＰは、本明細書に記載の方法により信頼性が高く効果的な予後を示す。前駆体又はフラグメントを含むＮＴｐｒｏＡＮＰなどの代替ＡＮＰ分子も使用することができる。

【0123】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点で患者から単離され、第２の試料は、第２の時点で患者から単離される。

【0124】

本発明との関係においては、第１の試料と比較して低レベルの、第２の試料中のマーカーを決定することは、観察期間にわたる患者におけるそれぞれのマーカーのレベルの減少を示し得る。逆に、第１の試料と比較して第２の試料のレベルの上昇は、観察期間にわたるマーカーのレベルの増加を示し得る。

【0125】

第１の時点から第２の時点までに、少なくとも１日間、１週間、２週間、１ヶ月、又は３ヶ月が経過していることが好ましい場合がある。また、２つの試料単離の間の好ましい期間が、例えば、１週間～３ヶ月、１ヶ月～３ヶ月、１週間～１ヶ月、又は上記の好ましい期間の任意の他の組み合わせであるように、１２ヶ月以下、６ヶ月、３ヶ月が経過したことが好ましい場合がある。

【0126】

一実施形態では、第１の試料は、第１の時点で患者から単離され、第２の試料は、第２の時点で患者から単離され、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）の、第１及び第２の時点に関する絶対差、比率、及び／又はレベルの変化率は、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す。

【0127】

バイオマーカーレベル（複数可）の該第１及び第２の時点に関する変化率は、好ましくは、該第１の時点と第２の時点との間の時間差に対するバイオマーカー（複数可）のレベルの絶対差を指す。しかしながら、変化率はまた、バイオマーカー（複数可）のレベルの相対的な差、例えば、該第１の時点と第２の時点との間の時間差に対する増加率及び／又は減少率に関連し得る。

【0128】

第１及び第２の時点に関して、試料を単離するための本明細書に開示された時点の任意の組み合わせが好ましい場合があることを理解されたい。

【0129】

さらに、いくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルの、異なる時点に関する絶対差、比率、及び／又は変化率を、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかの決定に使用するために、対応する第３、第４などの時点で、第３の試料、第４の試料などのさらなる試料を単離することが好ましい場合がある。

【0130】

一実施形態では、そのｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルは、遠隔患者管理の種類を処方することを示し、好ましくは、繰り返し収集される患者の健康状態、医療関係者又は自動医療システムによるデータのレビューの頻度、投薬量の改訂の頻度、及び／又は遠隔患者の診察の頻度に関するデータの範囲又はタイプを示す。

【0131】

本明細書に開示されるように、バイオマーカーの高ベネフィットレベルは、治療効果を示しており、遠隔患者管理の処方を正当化する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーのレベルは、遠隔患者管理を処方することを示すだけでなく、遠隔患者管理の種類及び／又はタイプをさらに指定することを可能にする。

【0132】

高ベネフィットレベルの下限にあるバイオマーカーのレベルは、好ましくは、患者の健康状態に関するより少ないデータの収集、医療関係者又は自動医療システムによるデータをレビューする頻度の減少、ならびに高ベネフィットレベルの上限にあるバイオマーカーのレベルと比較して、投薬量の改訂又は遠隔患者の診察の頻度の減少によって特徴付けられ得る、より強度の低い遠隔患者管理を示す。

【0133】

したがって、このような実施形態は、遠隔患者管理をさらに合理化して、適切な努力で各患者に最適なサポートを提供することを可能にし、これは、処方された遠隔患者管理の遠隔監視及び／又は遠隔医療介入からの患者の起こり得る利益を反映する。

【0134】

一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される２つもしくは３つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルが決定され、該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0135】

一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰのレベルが決定され、該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0136】

一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＡＮＰのレベルが決定され、該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0137】

一実施形態では、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰのレベルが決定され、該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0138】

一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰのレベルが決定され、該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0139】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択されるバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のうちの２つのレベルが決定され、決定されたバイオマーカーの両方の低ベネフィットレベルは、該患者に遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0140】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択されるバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のうちの２つのレベルが決定され、決定されたバイオマーカーの両方の高ベネフィットレベルは、該患者に遠隔患者管理を処方することを示す。

【0141】

いくつかの実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択されるバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のうちの２つ又は３つのレベルが決定され、決定されたバイオマーカーのうちの少なくとも１つの低ベネフィットレベルは、該患者に遠隔患者管理を処方することを示す。

【0142】

ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択されるバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のうちの２つ又は３つを決定することにより、遠隔患者管理の統計的に特定の信頼できる療法ガイダンス、層別化、及びモニタリングが可能になり、このことが、遠隔患者管理から利益を得る可能性がある最大数の患者が治療を受けるが、利益が得られるない最大数の患者が、医療資源を節約するために安全に除外され得ることを保証する。

【0143】

ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定する際に、遠隔患者管理の特に信頼のおける療法ガイダンスを達成することができる。

【0144】

ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰの決定に関する実施形態
一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰのレベルが患者において決定され、該レベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0145】

一実施形態では、参照値が、０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される、参照値±２０％以下のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値が、１２５ｐｇ／ｍｌ～４１３．７ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の参照値±２０％以下のレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0146】

ｐｒｏＡＤＭ又はフラグメント（複数可）のレベルについては、この範囲内の任意の値が適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、好ましくは０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％である。

【0147】

ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）のレベルについては、この範囲内の任意の値が適切な閾値と見なすことができる。例えば、１２５、１２５．１、１３５、１４５、１４５．４、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８０、３８３．３、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０又は４１３．７ｐｇ／ｍｌである。特に好ましい参照値は、４１３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％、３８３．３ｐｇ／ｍｌ±２０％、好ましくは１４５．４ｐｇ／ｍｌ±２０％又は１２５．１ｐｇ／ｍＬ±２０％である。

【0148】

したがって、ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰの決定に基づいて、患者が遠隔患者管理に推奨されるべきではない選択のカットオフは、望ましい安全性（感度１００％、９８％、９５％）及び患者選択基準（計画外のＣＶ入院又はあらゆる原因による死亡；あらゆる原因による死亡のために少なくとも３０日間／年の喪失日数）に応じて、ＮＴｐｒｏＢＮＰでは１２５．１及び４１３．７ｐｇ／ｍｌ、ＭＲｐｒｏＡＤＭでは０．６３及び０．７５ｎｍｏｌ／Ｌのレベルを示すことができる。一般に、望ましい感度が低いほど、重要なバイオマーカーのカットオフが高くなり、遠隔患者管理に推奨されない患者の比率が高くなる（表１５を参照）。

【0149】

一実施形態では、参照値０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値１２５．１±２０％以下のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0150】

一実施形態では、参照値０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値１２５．１±２０％以下のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0151】

一実施形態では、参照値０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値１４５．４±２０％以下のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0152】

一実施形態では、参照値０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値３８３．３±２０％以下のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0153】

一実施形態では、参照値０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値４１３．７±２０％以下のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方しないことを示す。

【0154】

心不全による急性代償不全、何らかの原因による死亡、又は計画外の入院もしくは死亡による日数喪失などの有害な出現又はリスクに関して、上記のｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰのレベルの組み合わせは、１００％～９５％範囲の最大感度を保証する（表１５を参照）。

【0155】

単一のバイオマーカーと比較して、ｐｒｏＡＤＭとｐｒｏＢＮＰとの組み合わせを使用すると、遠隔患者管理が有益である患者の数をさらに安全に減らすことができる。

【0156】

ｐｒｏＢＮＰとｐｒｏＡＤＭとの併用によるＲＰＭに推奨される集団の減少により、ｐｒｏＢＮＰのレベルがかなり高いにもかかわらず、ｐｒｏＡＤＭのレベルがかなり低く、逆もまた同様の無発症の患者を除外することができ、リスク層別化のためのバイオマーカーのうちの１つのみの使用に基づいて処方されることになる。

【0157】

例えば、以下の実施例で詳説されているように、最大感度１００％の場合、ｐｒｏＢＮＰのみのレベルに基づく療法ガイダンスは、遠隔患者管理を使用する集団を３．４％減らすことができる（あらゆる原因による死亡に関して）。ｐｒｏＢＮＰとｐｒｏＡＤＭとの組み合わせを使用すると、推奨されるＲＰＭを有する集団は、１３．９％（あらゆる原因による死亡に関して）安全に減らことができる。したがって、この場合のバイオマーカーの組み合わせは、患者の安全を損なうことなく、医療資源を３分の１に減らすことを可能にする。

【0158】

さらに、ｐｒｏＢＮＰとｐｒｏＡＤＭとの組み合わせを使用した療法ガイダンスの開示された参照値は、同様に、遠隔患者管理を受けるべき患者の安全な組み入れを可能にする。

【0159】

一実施形態では、参照値が、０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される、参照値±２０％以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値が、１２５ｐｇ／ｍｌ～４１３．７ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される、参照値±２０％以上のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。

【0160】

ｐｒｏＡＤＭ又はフラグメント（複数可）のレベルについては、この範囲内の任意の値が適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．６３、０．６４、０．６５、０．６６、０．６７、０．６８、０．６９、０．７、０．７１、０．７２、０．７３、０．７４又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌである。特に好ましい参照値は、０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、好ましくは０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％、０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％又は０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％である。

【0161】

ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）のレベルについては、この範囲内の任意の値が適切な閾値と見なすことができる。例えば、１２５、１２５．１、１３５、１４５、１４５．４、１５５、１６５、１７５、１８５、１９５、２０５、２１５、２２５、２３５、２４５、２５５、２６５、２７５、２８５、２９５、３０５、３１５、３２５、３３５、３４５、３５５、３６５、３７５、３８０、３８３．３、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０又は４１３．７ｐｇ／ｍｌである。特に好ましい参照値は、４１３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％、３８３．３ｐｇ／ｍｌ±２０％、好ましくは１４５．４ｐｇ／ｍｌ±２０％又は１２５．１ｐｇ／ｍＬ±２０％である。

【0162】

一実施形態では、参照値０．６３ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値１２５．１±２０％以上のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。

【0163】

一実施形態では、参照値０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値１２５．１±２０％以上のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。

【0164】

一実施形態では、参照値０．７２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値１４５．４±２０％以上のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。

【0165】

一実施形態では、参照値０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値３８３．３±２０％以上のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。

【0166】

一実施形態では、参照値０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上のｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベル、及び参照値４１３．７±２０％以上のｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルは、遠隔患者管理を処方することを示す。

【0167】

さらなる実施形態では、心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法は、追加的に、
－少なくとも１つのさらなるバイオマーカー、好ましくはトロポニン、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、プロエンドセリン－１、プロバソプレシンもしくはそのフラグメントなどの心血管バイオマーカー、及び／又はクレアチニン、尿素、尿酸、シスタチンＣ、β－トレースタンパク質（ＢＴＢ）もしくはイヌリンなどの腎機能マーカーのレベルを決定することを含み、
－少なくとも１つのさらなるバイオマーカー、好ましくは心血管バイオマーカー及び／又は腎機能マーカーのレベル、及びｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）レベルが、１つ以上の参照値と比較され、該レベルは、該患者に遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示す。

【0168】

一実施形態では、心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法は、追加的に、
－少なくとも１つの臨床パラメータを決定することを含み、少なくとも１つの臨床パラメータは、好ましくは、年齢、体重、肥満度指数、性別、民族的背景、血中クレアチニン、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、右心室
駆出率（ＬＶＥＦ）、ＮＹＨＡ分類、ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコア、医学的処置の状態、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、心電図（ＥＣＧ）による心リズム、末梢血中酸素量（ＳｐＯ₂）、自己評価による健康状態（スケール）又は腎機能を示すパラメータ、好ましくはクレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量（ＧＦＲ）であり、
－少なくとも１つの臨床パラメータ及び少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメントのレベルが、１つ以上の参照値と比較され、少なくとも１つの臨床パラメータ及び少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないことを示す。

【0169】

一実施形態では、少なくとも１つのさらなるバイオマーカー及び／又は少なくとも１つのさらなる臨床パラメータは、該試料提供前、２週間以内、好ましくは１週間以内、該試料提供の１日前かつ２週間以内に決定され、好ましくは該試料提供後、１週間以内、該試料提供の１日後に決定される。最も好ましくは、少なくとも１つのさらなるバイオマーカー及び／又は少なくとも１つのさらなる臨床パラメータは、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択されるバイオマーカーと同時に決定される。例えば、さらなるマーカーに関して、同じ試料を使用することができ、及び／又は異なる試料を同時に提供することができる。

【0170】

さらなるバイオマーカーのレベル及び／又はさらなる臨床パラメータを決定することは、遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及びモニタリングの統計的信頼性をさらに高め、前向きな患者転帰を保証しながら、特に治療的措置の医療資源効率の割り当てに関して、本明細書に記載の利点を改善することができる。

【0171】

一実施形態では、心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法は、追加的に、
－腎機能、好ましくは、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量（ＧＦＲ）を示す少なくとも１つのパラメータを決定することを含み、
－腎機能、好ましくはクレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量を示す少なくとも１つのパラメータ、及び少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメントのレベルが、少なくとも１つのパラメータが腎機能、好ましくはクレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量を示すかどうか、及び少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルが、該患者に遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すかどうかを決定するために、１つ以上の参照値と比較される。

【0172】

本発明者らは、本明細書に記載のバイオマーカーを決定することに加えて、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量などの腎機能を示すマーカー又はパラメータを決定することにより、本明細書に記載の療法ガイダンスを最適化できることを認識した。

【0173】

以下のデータが示すように、腎機能が低下した場合、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの上昇は、心血管疾患に合わせた遠隔患者管理を導く際のバイオマーカー予後能力とは独立して、腎臓の機能傷害に部分的に起因している可能性がある。

【0174】

したがって、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量などの決定されたパラメータが、腎臓が適切に機能していないことを示す場合、遠隔患者管理を処方するか否かを決定するためのバイオマーカーの参照値及び関連する低利益又は高ベネフィットレベルは、好ましくは適応される。

【0175】

腎臓が適切に機能していない場合、低ベネフィットレベルを拡大して、バイオマーカーのより大きな決定されたレベルを含めるように参照値を上昇させることが好ましい該適応は、好ましくは、本明細書に記載のバイオマーカーのレベルの上昇が、心不全関連プロセスではなく腎機能障害に部分的に割り当てられ得るという上記の発見を説明し得る。
例えば、以下のデータに詳述されているように、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の好ましい低ベネフィットレベルが、確認された腎機能低下がない患者では、低ベネフィットレベルが０．８６ｎｍｏｌ／ｌ±２０％未満であるものと比較して、腎機能が損なわれている場合、９５％の感度を１．０６ｎｍｏｌ／±２０％未満のバイオマーカーのレベルに拡張することができることを表している。

【0176】

低ベネフィットレベルを拡大することにより、より多くの患者が遠隔患者管理を受けることから安全に除外され、それによって実際に必要としている患者への医療資源割り当てをさらに最適化することができる。

【0177】

ｐｒｏＡＤＭ及びＧＦＲの決定に関する実施形態
一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが５０を下回る場合、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ～１．０６ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４、１．０５又は１．０６ｎｍｏｌ／Ｌである。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、５０を下回るＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲの場合の、０．９８ｎｍｏｌ／ｌ～１．０６ｎｍｏｌ／ＬのｐｒｏＡＤＭの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、０．９８ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は１００％の感度を示し、一方１．０６ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす（表１０を参照）。

【0178】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲは、５０を下回り、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは１．０６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0179】

一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが６０を下回る場合、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、０．９７ｎｍｏｌ／Ｌ～１．０５ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４又は１．０５ｎｍｏｌ／Ｌである。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、６０を下回るＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲの場合の、０．９７ｎｍｏｌ／ｌ～１．０５ｎｍｏｌ／ＬのｐｒｏＡＤＭの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、０．９７ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は１００％の感度を示し、一方１．０５ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす。

【0180】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲは、６０を下回り、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、０．９７ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは１．０５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である（表１０を参照）。

【0181】

一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが５０を下回る場合、ｐｒｏＡＤＭ又はフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、０．８４ｎｍｏｌ／Ｌ～１．０５ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、１、１．０１、１．０２、１．０３、１．０４又は１．０５ｎｍｏｌ／Ｌである。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、５０を下回るＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲの場合の、０．６２ｎｍｏｌ／ｌ～１．０５ｎｍｏｌ／ＬのｐｒｏＡＤＭの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、０．８４ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は９９％の感度を示し、一方１．０５ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす。

【0182】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲは、５０を下回り、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、０．８４ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは１．０５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0183】

一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが６０を下回る場合、ｐｒｏＡＤＭ又はフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ～０．９２ｎｍｏｌ／Ｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、０．７５、０．７６、０．７７、０．７８、０．７９、０．８、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９、０．９１又は０．９２ｎｍｏｌ／Ｌである。

【0184】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲは、６０を下回り、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、好ましくは０．９２ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、６０を下回るＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲの場合の、０．６２ｎｍｏｌ／ｌ～０．９２ｎｍｏｌ／ＬのｐｒｏＡＤＭの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は９９％の感度を示し、一方０．９２ｎｍｏｌ／Ｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす（表１１を参照）。

【0185】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲは、３０を下回り、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0186】

好ましい実施形態では、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量などのパラメータは、腎機能障害を示し、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、０．８４ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下であり、好ましくは、０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、１．０５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、１．０６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下、又は１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以下である。

【0187】

ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の好ましい低ベネフィットレベルの開示された適応は、同様に、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の好ましい高ベネフィットレベルに適用されることに留意されたい。

【0188】

例えば、好ましい実施形態では、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量などのパラメータは、腎機能障害を示し、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、０．８４ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上であり、好ましくは、０．９８ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、１．０５ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、１．０６ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上、又は１．１４ｎｍｏｌ／Ｌ±２０％以上である。

【0189】

ｐｒｏＢＮＰ及びＧＦＲの決定に関する実施形態
一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが５０を下回る場合、ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～２７３．７ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、２４０、２５０、２６０又は２７０ｐｇ／ｍｌである。

【0190】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲは、５０を下回り、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、好ましくは２７３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0191】

一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが６０を下回る場合、ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～４０２．６ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０又は４００ｐｇ／ｍｌである。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、６０を下回るＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲの場合の、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～４０２．６ｐｇ／ｍｌのｐｒｏＢＮＰの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、２３７．６ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は１００％の感度を示し、一方４０２．６ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす。

【0192】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲは、６０を下回り、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、好ましくは４０２．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0193】

一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが５０を下回る場合、ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～４５４．４ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０ｐｇ／ｍｌである。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、５０を下回るＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲの場合の、２３７．６ｐｇ／ｍｌ～４５４．４ｐｇ／ｍｌのｐｒｏＢＮＰの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、２３７．６ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は１００％の感度を示し、一方４５４．４．６ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす。

【0194】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲは、５０を下回り、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、好ましくは４５４．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0195】

一実施形態では、追加的に決定される少なくとも１つの臨床パラメータは、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲであり、ＧＦＲが６０を下回る場合、ｐｒｏＢＮＰ又はフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは参照値±２０％以下であり、ここで参照値は、１３７．７ｐｇ／ｍｌ～４０２．６ｐｇ／ｍｌの値の範囲から選択される。この範囲内の任意の値は、適切な閾値と見なすことができる。例えば、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００ｐｇ／ｍｌである。心不全又は何らかの原因による死亡による急性代償不全などの有害な出現又はリスクに関して、６０を下回るＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲの場合の、１３７．７ｐｇ／ｍｌ～４０２．６ｐｇ／ｍｌのｐｒｏＢＮＰの上記の参照値の範囲は、１００％～９５％の範囲の最大感度を保証し、ここで、１３７．７ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は１００％の感度を示し、一方４０２．６ｐｇ／ｍｌの好ましい参照値は少なくとも９５％の感度をもたらす。

【0196】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲは、６０を下回り、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、１３７．７ｐｇ／ｍｌ±２０％以下であり、好ましくは２０３．９ｐｇ／ｍｌ±２０％以下であり、より好ましくは４０２．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0197】

好ましい実施形態では、ＧＦＲ、好ましくはＣｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔに基づくＧＦＲは、３０を下回り、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0198】

好ましい実施形態では、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量などのパラメータは、腎機能障害を示し、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の低ベネフィットレベルは、２０３．９ｐｇ／ｍｌ±２０％以下であり、好ましくは、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、２７３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％以下、４０２．６ｐｇ／ｍｌ以下、又は４５４．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以下である。

【0199】

以下のデータで詳述されているように、バイオマーカーのいずれか１つだけをＧＦＲの測定と組み合わせると、この方法の予測力を増強させることができる。しかしながら、バイオマーカーの２つ以上を、例えば、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＤＭを使用して、ＧＦＲなどの腎機能を示すパラメータと組み合わせると、この方法の予測力の特定の高い増強が達成される。表１０及び１１（６列及び９列）ならびに表１３に示すように、ｐｒｏＡＤＭ及びｐｒｏＢＮＰをＧＦＲと組み合わせることによって、ｐｒｏＢＮＰのみをＧＦＲと組み合わせて使用する場合と比較して、２倍又は３倍を超える患者数が、遠隔患者管理を受けることから安全に除外することができる。したがって、この実施形態は、遠隔患者管理の恩恵を受けるそれらの患者への医療資源の特定の効率的な割り当てを可能にする。

【0200】

ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の好ましい低ベネフィットレベルの開示された適応は、同様に、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の好ましい高ベネフィットレベルに適用されることに留意されたい。

【0201】

例えば、好ましい実施形態では、クレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量などのパラメータは、腎機能障害を示し、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）の高ベネフィットレベルは、２０３．９ｐｇ／ｍｌ±２０％以上であり、好ましくは、２３７．６ｐｇ／ｍｌ±２０％以上、２７３．７ｐｇ／ｍｌ±２０％以上、４０２．６ｐｇ／ｍｌ以上、又は４５４．４ｐｇ／ｍｌ±２０％以上である。

【0202】

さらなる態様では、本発明は、本発明の方法を実行するためのキットであって、キットが、
－患者からの試料中のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏ ｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメントを決定するための検出試薬、及び
－ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏ ｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが、遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すかどうかを決定するための参照値などの参照データ、特に少なくとも１つのバイオマーカーの低ベネフィットレベルについての及び少なくとも１つのバイオマーカーの高ベネフィットレベルについての参照データであって、該参照データが、好ましくは、コンピュータ可読媒体に保存され、及び／又は決定された少なくとも１つのバイオマーカーを参照値と比較するように構成されたコンピュータ実行可能コードの形態で使用される、参照データと、
－任意に、患者からの試料中の少なくとも１つの追加のバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定するための検出試薬及び／又は少なくとも１つの臨床パラメータ、好ましくは年齢、体重、肥満度指数、性別、民族的背景、血中クレアチニン、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、右心室駆出率（ＬＶＥＦ）、ＮＹＨＡ分類、ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコア、医学的処置の状態、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、心電図（ＥＣＧ）による心リズム、末梢血中酸素量（ＳｐＯ₂）、自己評価による健康状態（スケール）、又は糸球体濾過量（ＧＦＲ）を決定するための手段と、少なくとも１つの追加のバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）のレベル及び／又は少なくとも１つの臨床パラメータが、遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すかどうかを決定するための参照値などの参照データであって、該参照データが、好ましくは、コンピュータ可読媒体に保存され、及び／又は該少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）及び／又は該少なくとも１つの臨床パラメータの決定されたレベルを参照値と比較するように構成されたコンピュータ実行可能コードの形態で使用される、参照データと、を含む。
（図面）
以下の図面を参照することにより本発明をさらに説明する。これらの図面は、本発明をさらに説明するために提示された、非限定的かつ潜在的に好ましい実施形態を例示している。

【図面の簡単な説明】

【0203】

【図1】研究のトライアルフローチャートである。

【図2】トライアルプロファイルである。

【図3】あらゆる原因による死亡のカプランマイヤー累積イベント曲線である。

【図4-1】計画外の心血管入院及びあらゆる原因による死亡により喪失された日数の割合に関する亜群分析のフォレストプロットである。

【図4-2】計画外の心血管入院及びあらゆる原因による死亡により喪失された日数の割合に関する亜群分析のフォレストプロットである。

【図5】初回測定後９０日以内の死亡又は急性代償不全に対するｐｒｏＡＤＭのＲＯＣ曲線（通常のケア患者）である。

【図6】初回測定後９０日以内の死亡又は急性代償不全に対するｐｒｏＢＮＰのＲＯＣ曲線（通常のケア患者）である。

【図7】初回測定後９０日以内の死亡又は急性代償不全に対するｐｒｏＡＮＰのＲＯＣ曲線（通常のケア患者）である。

【図8】９０日間での曲線の分割及びＲＰＭ群の有意な利点を示すＲＰＭ及び通常のケア群のカプランマイヤー分析（ログランク検定：０．０１７）である。

【図9】あらゆる原因による死亡又は計画外のＣＶ入院により、患者が１試験年のうち少なくとも１ヶ月（すなわち、３６５日の試験二数のうち少なくとも３０日）を失ったか（赤、星型の記号）、又はそうでないか（青、長方形の記号）に基づいて、ＲＰＭに推奨される患者のバイオマーカーベースの選択アルゴリズムの説明である。影付きの緑色の区域の患者は、バイオマーカーガイダンスに基づいてＲＰＭを推奨される。（Ａ）ＮＴｐｒｏＢＮＰを使用することは、特定の望ましい安全性（９５％の感度）では、ＲＰＭに推奨される患者数を減少させることができる。（Ｂ）ＮＴｐｒｏＢＮＰとＭＲｐｒｏＡＤＭとの両方に基づくＲＰＭの推奨により、同じ望ましい安全性に対してのこの設定で、さらに正確かつ効率的な患者の選択が可能となる。

【図10】（Ａ）緊急事態の発生率と、（Ｂ）提示されたバイオマーカーガイダンスシナリオに基づいてＲＰＭに推奨されたであろう群（すなわち、ＮＴｐｒｏＢＮＰ≧４１３．７及びＭＲｐｒｏＡＤＭ≧０．７５を有する患者のみ）の群と、ＲＰＭに推奨されなかった群（カットオフを下回るもの）との間の遠隔医療センターが費やした医療努力と、の比較である。

【図11】バイオマーカーガイダンスシナリオによって減少したＴＩＭ－ＨＦ２の部分母集団（すなわち、ＮＴｐｒｏＢＮＰ≧４１３．７及びＭＲｐｒｏＡＤＭ≧０．７５ｎｍｏｌ／Ｌを有する患者のみが考慮される）において、ＲＰＭの時間に対する影響をあらゆる原因による死亡に対するＲＰＭの影響を比較するためのカプランマイヤー曲線及びログランク検定である。

【図12】主要ＴＩＭ－ＨＦ２試験エンドポイントの喪失された日数とバイオマーカー（Ａ）ＮＴｐｒｏＢＮＰ及び（Ｂ）ＭＲｐｒｏＡＤＭとの関係に関する生データである。ＲＰＭ推奨の患者を選択するためのバイオマーカーカットオフの仕様では、イベントは、１年間の経過観察期間中に少なくとも１ヶ月が喪失された、すなわち、少なくとも８．２％の喪失された日数（破線）の割合に対応する少なくとも３０日間／年が喪失されたと定義された。

【図13-1】主要エンドポイントの喪失日数％（１年間の経過観察期間中に１ヶ月の喪失に分類される、上部パネルの行）及び二次エンドポイントのあらゆる原因による死亡（下部パネルの列）に関連するＮＴｐｒｏＢＮＰと比較され及びそれに加えて、バイオマーカーＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＬＶＥＦ及びＭＡＧＧＩＣスコアの予後の可能性を特徴付ける全てのＴＩＭ－ＨＦ２患者のＲＯＣ分析である。比較可能性を促進するために、パネルＡ～Ｆに示されている全てのＲＯＣ分析に、必要な全ての変数の完全なデータを有する患者の同じセットが使用された（Ｎ＝１５２２）。

【図13-2】主要エンドポイントの喪失日数％（１年間の経過観察期間中に１ヶ月の喪失に分類される、上部パネルの行）及び二次エンドポイントのあらゆる原因による死亡（下部パネルの列）に関連するＮＴｐｒｏＢＮＰと比較され及びそれに加えて、バイオマーカーＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＬＶＥＦ及びＭＡＧＧＩＣスコアの予後の可能性を特徴付ける全てのＴＩＭ－ＨＦ２患者のＲＯＣ分析である。比較可能性を促進するために、パネルＡ～Ｆに示されている全てのＲＯＣ分析に、必要な全ての変数の完全なデータを有する患者の同じセットが使用された（Ｎ＝１５２２）。

【図13-3】主要エンドポイントの喪失日数％（１年間の経過観察期間中に１ヶ月の喪失に分類される、上部パネルの行）及び二次エンドポイントのあらゆる原因による死亡（下部パネルの列）に関連するＮＴｐｒｏＢＮＰと比較され及びそれに加えて、バイオマーカーＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＬＶＥＦ及びＭＡＧＧＩＣスコアの予後の可能性を特徴付ける全てのＴＩＭ－ＨＦ２患者のＲＯＣ分析である。比較可能性を促進するために、パネルＡ～Ｆに示されている全てのＲＯＣ分析に、必要な全ての変数の完全なデータを有する患者の同じセットが使用された（Ｎ＝１５２２）。

【図14-1】主要エンドポイントの喪失日数％（１年間の経過観察期間中に１ヶ月の喪失に分類される、上部パネルの行）及び二次エンドポイントのあらゆる原因による死亡（下部パネルの列）に関連するＮＴｐｒｏＢＮＰと比較され及びそれに加えて、バイオマーカーＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＬＶＥＦ及びＭＡＧＧＩＣスコアの予後の可能性を特徴付けるＳＯＣ患者のＲＯＣ分析である。比較可能性を促進するために、パネルＡ～Ｆに示されている全てのＲＯＣ分析に、必要な全ての変数の完全なデータを有するＳＯＣ患者の同じ集団が使用された（Ｎ＝７６７）。

【図14-2】主要エンドポイントの喪失日数％（１年間の経過観察期間中に１ヶ月の喪失に分類される、上部パネルの行）及び二次エンドポイントのあらゆる原因による死亡（下部パネルの列）に関連するＮＴｐｒｏＢＮＰと比較され及びそれに加えて、バイオマーカーＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＬＶＥＦ及びＭＡＧＧＩＣスコアの予後の可能性を特徴付けるＳＯＣ患者のＲＯＣ分析である。比較可能性を促進するために、パネルＡ～Ｆに示されている全てのＲＯＣ分析に、必要な全ての変数の完全なデータを有するＳＯＣ患者の同じ集団が使用された（Ｎ＝７６７）。

【図14-3】主要エンドポイントの喪失日数％（１年間の経過観察期間中に１ヶ月の喪失に分類される、上部パネルの行）及び二次エンドポイントのあらゆる原因による死亡（下部パネルの列）に関連するＮＴｐｒｏＢＮＰと比較され及びそれに加えて、バイオマーカーＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＬＶＥＦ及びＭＡＧＧＩＣスコアの予後の可能性を特徴付けるＳＯＣ患者のＲＯＣ分析である。比較可能性を促進するために、パネルＡ～Ｆに示されている全てのＲＯＣ分析に、必要な全ての変数の完全なデータを有するＳＯＣ患者の同じ集団が使用された（Ｎ＝７６７）。

【図15-1】ＴＩＭ－ＨＦ２試験における２つの試験アームＲＰＭ及びＳＯＣの（Ａ）ＮＴｐｒｏＢＮＰ及び（Ｂ）ＭＲｐｒｏＡＤＭの四半期ごとのバイオマーカー分布の箱ひげ図による視覚化である。パネル番号「００」から「１２」は、試験来院の月を示している。縦軸は対数スケールである。

【図15-2】ＴＩＭ－ＨＦ２試験における２つの試験アームＲＰＭ及びＳＯＣの（Ａ）ＮＴｐｒｏＢＮＰ及び（Ｂ）ＭＲｐｒｏＡＤＭの四半期ごとのバイオマーカー分布の箱ひげ図による視覚化である。パネル番号「００」から「１２」は、試験来院の月を示している。縦軸は対数スケールである。

【発明を実施するための形態】

【0204】

一実施形態では、心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのための方法に関する。本明細書に提示されるデータから明らかなように、心血管疾患を患う患者に遠隔患者管理を処方することの潜在的利益は、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメント（複数可）のレベルに基づいて予測することができ、したがって、療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングに関する貴重な情報を提供する。

【0205】

本発明は、従来の方法を超える以下の：本発明の方法及びキットが、遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのために、迅速、客観的、使いやすく、信頼性が高く、正確であるという利点を有する。ここで説明する方法及びキットを採用することで、恩恵を受ける可能性が高い患者に遠隔患者管理を処方する際の効率的な医療資源割り当てが可能になる。遠隔患者管理の恩恵を受けない可能性が高いと早期に特定されたバイオマーカーに基づく個人に遠隔患者管理を処方しないことにより、実質的な医療努力及び費用を節約することができる。

【0206】

本発明の方法及びキットは、日常的に得られた血液試料又は対象から得られたさらなる体液もしくは生体試料においてｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰのレベルを決定することができるので、病院又は同様な臨床現場において日常的に容易に測定可能なマーカーに関するものである。したがって、本明細書に記載の方法及びキットは、心血管疾患と診断された患者の遠隔患者管理を導くために日常的な設定で使用することができる。

【0207】

本明細書で使用される場合、「患者」又は「対象」は、脊椎動物であり得る。本発明の文脈において、「対象」又は「患者」という用語は、ヒトと動物の両方、特に哺乳動物、及び他の生物を含む。

【0208】

本明細書で使用される「心血管疾患」は、心筋、又は心臓、脳、及び他の重要な器官に供給する血管系の機能傷害によって特徴付けられる。「心血管疾患」という用語は、動脈硬化症、冠状動脈疾患、心臓弁疾患、不整脈、心不全、高血圧症、起立性低血圧症、ショック、心内膜炎、大動脈及びその分枝部の疾患、末梢血管系の障害、先天性心疾患又は脳卒中を含む幅広い障害を網羅している。

【0209】

本発明の文脈において、患者は、好ましくは、バイオマーカーのレベルを決定する前に、好ましくは心血管と診断されている。この目的のために、心血管疾患を診断するための当技術分野で知られている任意の手段を使用することができる。本発明を採用することは、心血管疾患の事前診断のタイプに依存しない。

【0210】

いくつかの実施形態では、心血管疾患イベントを診断することは、異常な心電図（ＥＣＧ）又は電位図（ｅｌｅｃｔｒｏｇｒａｍ）を検出することを含み得る。

【0211】

「心電図」という用語は、心臓の電気的活動（脱分極及び再分極）を示す位置に配置された１つ以上の皮膚表面電極（複数可）からの心臓の電気信号であると定義されている。心電図セグメントとは、１０秒などの特定の時間、又は１０拍などの特定の心拍数のいずれかについての心電図データの記録を指す。患者の心電図のＰＱセグメントは、通常、Ｒ波の直前に発生する心電図の拍動の平坦なセグメントである。

【0212】

「電位図」という用語は、心臓の電気的活動（脱分極及び再分極）を示す位置に配置された１つ以上の埋め込まれた電極（複数可）からの心臓の電気信号であると定義されている。電位図セグメントとは、１０秒などの特定の時間、又は１０拍などの特定の心拍数のいずれかについて電位図データの記録を指す。患者の電位図のＰＱセグメントは、通常、Ｒ波の直前に発生する電位図の平坦なセグメントである。拍動は、好ましくは、正確に１つのＲ波を含む心電図又は電位図セグメントのサブセグメントである。

【0213】

心臓信号パラメータは、電位図データの１つ以上の拍動の処理中に作成された測定値又は計算値に関連し、心血管イベントが発生したかどうかを判断するために使用することができる。心臓信号パラメータとしては、ＰＱセグメント平均値、ＳＴセグメント平均値、Ｒ波ピーク値、ＳＴ偏差、ＳＴシフト、平均信号強度、Ｔ波ピーク高さ、Ｔ波平均値、Ｔ波偏差、心拍数、及びＲ－Ｒ間隔が挙げられる。

【0214】

本明細書で使用される「心不全」という用語は、当業者に知られているように、心不全の明白な徴候を伴う心臓の収縮機能及び／又は拡張機能の障害に関するものである。好ましくは、本明細書で言及される心不全はまた、「慢性心不全」であり、これは、したがって、突然現れることはないが、長期間にわたって現れる状態を指す。

【0215】

本発明による心不全は、顕性及び／又は進行性心不全を含む。顕性心不全では、対象は、当業者に知られているような心不全の症状を示す。

【0216】

心不全という用語は、米国心臓病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）／米国心臓協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の実践ガイドラインに関するタスクフォース（Ｙａｎｃｙ ｅｔ ａｌ．２０１３：心不全の管理のためのＡＣＣＦ／ＡＨＡガイドライン）の報告に記載されている、米国心臓病学会及び米国心臓協会によって定義されたようなうっ血性心不全及び／又は慢性心不全を包含する。

【0217】

いくつかの実施形態では、本明細書で使用される心不全という用語は、ＡＣＣ／ＡＨＡ分類のステージＣ及びＤを指し、これらのステージでは、対象は心不全の典型的な症状を示し、すなわち、対象は明らかに健康ではない。心不全を患い、ステージＣ又はＤに分類される対象は、彼の心筋に永続的で不可逆的な構造的及び／又は機能的変化を受けており、これらの変化の結果として、完全な健康回復は不可能である。

【0218】

ＡＣＣ／ＡＨＡ分類のステージＣ又はさらにはＤに到達した対象は、通常、ステージＢ又はさらにはＡに戻ることはできない。

【0219】

心不全は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）に従って機能分類システムに分類することもできる。ＮＹＨＡ分類Ｉ度の患者には、心血管疾患の明らかな症状はないが、機能障害の客観的な証拠がすでにある。身体活動は制限されておらず、通常の身体活動は、過度の倦怠感、動悸、又は呼吸困難（息切れ）を引き起こさない。ＮＹＨＡ分類ＩＩ度の患者は、身体活動にわずかな制限を有する。彼らは安静時に快適であるが、通常の身体活動は、倦怠感、動悸、又は呼吸困難をもたらす。ＮＹＨＡ分類ＩＩＩ度の患者は、身体活動の著しい制限を示す。彼らは安静時には快適であるが、通常の活動よりも少ない活動でも、倦怠感、動悸、又は呼吸困難を引き起こす。ＮＹＨＡ分類ＩＶ度の患者は、不快感を伴わずに身体活動を行うことができない。彼らは安静時に心不全の症状を示す。ＮＹＨＡ分類システムの詳細については、“Ｔｈｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．（１９９４）．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｇｒｅａｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ（９ｔｈ ｅｄ．）．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ＆Ｃｏ．ｐｐ．２５３－２５６”を参照されたい。

【0220】

心臓の収縮機能及び／又は拡張機能の障害としての心不全は、例えば、心エコー法、血管造影法、シンチグラフィー、又は磁気共鳴イメージングによっても決定することができる。この機能障害は、上で概説したように心不全の症状を伴う場合がある（ＮＹＨＡ分類ＩＩ～ＩＶ度）が、一部の患者は重大な症状を伴わずに現れる場合がある（ＮＹＨＡ Ｉ）。さらに、心不全は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下によっても明らかである。より好ましくは、本明細書で使用される心不全は、６０％未満、好ましくは４５％未満の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を伴う。

【0221】

心不全に典型的な心筋への永続的な構造的又は機能的損傷は当業者に知られており、間質性線維症、炎症、浸潤、瘢痕形成、アポトーシス又は壊死などの様々な分子心臓リモデリングプロセスが含まれる。

【0222】

間質性線維症による心室壁の硬直は、拡張機能障害における心室の不十分な流入を引き起こす。心筋への永続的な構造的又は機能的損傷は、心筋細胞の機能不全又は破壊によって引き起こされる。筋細胞及びその構成要素は、炎症又は浸潤によって損傷を受ける可能性がある。毒素及び薬物（エタノール、コカイン、アンフェタミンなど）は、細胞内の損傷及び酸化的ストレスを引き起こす。損傷の一般的なメカニズムは、梗塞及び瘢痕形成を引き起こす虚血である。心筋梗塞後、死んだ筋細胞は瘢痕組織に置き換わり、心筋の機能に悪影響を及ぼす。心エコー図では、これは異常な又は壁運動の不在によって明らかになる。

【0223】

心不全の発現（症状）は、呼吸困難、倦怠感、及び体液貯留であり、肺うっ血及び末梢浮腫を引き起こす場合があり、身体検査の典型的な徴候は、浮腫及びラ音（ｒａｌｅｓ）である。心不全は主に注意深い病歴聴取及び身体検査に基づく臨床診断であるため、単一の診断試験はない。心不全の臨床症候群は、心膜、心筋、心内膜、又は大血管の障害から生じ得るが、心不全の患者の大多数は、左心室（ＬＶ）心筋機能の障害に苦しんでいる。

【0224】

心不全は、例えば、正常なＬＶサイズ及び駆出率（ＥＦ）の維持から、重度の拡張及び／又は著しく低下したＥＦに至るまで、広範囲のＬＶ機能異常と関連し得る。ほとんどの患者では、収縮機能障害と拡張機能障害の異常が共存している。ＥＦが正常な患者は、自然歴が異なり、ＥＦが低下した患者とは異なる治療戦略が必要になる場合がある。

【0225】

ＬＶＨで見られる収縮及び拡張機能の様々な変化は、明らかにうっ血性心不全（ＣＨＦ）に進行し得る。

【0226】

収縮期心不全及び拡張期心不全は、当業者に知られている方法、好ましくは心エコー法、特に組織ドップラー心エコー法（ＴＤ）によって診断することができる。

【0227】

一般に、収縮期心不全は、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下によって明らかになる。本発明の一実施形態では、本明細書で使用される心不全は、６０％未満、好ましくは４５％未満の左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を伴う。

【0228】

拡張期心不全（ＤＨＦ）は、全ての心不全患者の５０％超を占めると考えられており、正常なＬＶＥＦ駆出率（ＨＦＮＥＦ）を伴う心不全とも称される。ＨＦＮＥＦの診断には、以下の条件を満たす必要がある：（ｉ）心不全の徴候又は症状；（ｉｉ）正常又は軽度に異常な収縮期ＬＶ機能；（ｉｉｉ）拡張期ＬＶ機能不全の証拠。正常又は軽度の異常な収縮期ＬＶ機能は、ＬＶＥＦ＞５０％とＬＶ拡張終末期容積係数（ＬＶＥＤＶＩ）＜９７ｍＬ／ｍ²との両方を意味する。拡張期ＬＶ機能不全は、組織ドップラー（ＴＤ）によって診断されることが好ましく、ここで、比率ＥＩＥ’＞１５は、拡張期ＬＶ機能傷害の診断的証拠と見なされ（Ｅは初期僧帽弁血流速度であり、Ｅ’は初期ＴＤ進展速度である）、ＴＤが拡張期ＬＶ機能障害を示唆するＥ／Ｅ’比（１５＞ＥＩＥ’＞８）をもたらす場合、拡張期ＬＶ機能障害の診断証拠には追加の非侵襲的調査が必要である（例えば、外側僧帽弁輪のドップラー、僧帽弁又は肺静脈のドップラー、ＬＶ心筋重量係数もしくは左心房容積係数のエコー測定、心房細動の心電図の証拠）。

【0229】

拡張期ＬＶ機能障害の詳細については、欧州心臓病学会の心不全及び心エコー検査協会（ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ）のＥｕｒｏｐｅａｎ Ｈｅａｒｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００７，２８，２３５９－２５５０による正常な左心室駆出率を伴う心不全の診断に関する合意声明（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｔａｔｅｍｅｎｔ）を参照されたい。

【0230】

「急性非代償性心不全」とも称される「急性心不全（ＡＨＦ）」は、異常な心機能に続発する症状及び徴候の急速な発症として定義される。これは、以前の心臓病の有無にかかわらず発生する可能性がある。心機能障害は、収縮期又は拡張期の機能障害、心リズムの異常、又は前負荷と後負荷との不整合に関連し得る。ＡＨＦは、急性のデノボ（以前に知られている心機能障害のない患者におけるＡＨＦの新たな発症）又は慢性心不全の急性代償不全として現れ得る（Ｎｉｅｍｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２６：３８４－４１６；Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．２００８．Ｅｕｒ Ｈｅａｒ Ｊ ２９：２３８８－４４２）。

【0231】

心機能障害は、収縮期又は拡張期の機能障害、心リズムの異常、又は前負荷と後負荷との不整合に関連し得る。それはしばしば生命を脅かし、緊急の治療を必要とする。確立された分類によると、ＡＨＦには、患者に表れるいくつかの異なる臨床状態：（Ｉ）急性非代償性うっ血性心不全、（ＩＩ）高血圧／高血圧性発症を伴うＡＨＦ、（ＩＩＩ）肺水腫を伴うＡＨＦ、（ＩＶａ）心原性ショック／低拍出量症候群、（ＩＶｂ）重度の心原性ショック、（Ｖ）高拍出量心不全、及び（ＶＩ）急性右側心不全が含まれる。ＡＨＦの詳細な臨床的説明、分類、ならびに診断、及びＫｉｌｌｉｐ分類、Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ分類、及び「臨床的重症度」分類を含むさらなるＡＨＦ分類システムの概要については、とりわけＮｉｅｍｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．２００５（（「Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｃｕｔｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ」．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２６：３８４－４１６）及びその中の参考文献を参照されたい。

【0232】

好ましくは、該心機能障害は収縮期機能障害であり、より好ましくは、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の減少であって、好ましくは、該ＬＶＥＦが５５％未満又は５０％未満又は４５％未満であるＬＶＥＦの減少により、及び／又は心臓充満圧の増加により特徴付けられる。

【0233】

本明細書で使用される「収縮期機能障害」という用語は、その技術的に確立された意味を有する。さらなるガイダンスによって、「収縮期機能障害」という用語は、「収縮期心室機能障害もしくは不全」又は「収縮期心機能障害もしくは不全」などの当業者に知られている同義語と互換的に使用することができる。本質的に、「収縮期機能障害」とは、心室の収縮性の低下による心臓のポンプ機能の障害を指す。

【0234】

本明細書で使用される「拡張期機能障害」という用語は、その技術的に確立された意味を有する。さらなるガイダンスによって、「拡張期機能障害」という用語は、「拡張期心室機能障害もしくは不全」又は「拡張期心機能障害もしくは不全」などの当業者に知られている同義語と互換的に使用することができる。本質的に、「拡張期機能障害」とは、心室充満の血管による心臓のポンプ機能の障害を指す。

【0235】

本明細書で使用される場合、「（左）心室駆出率」という用語は、収縮期の（左）心室の拍出量を意味し、各心拍で（左）心室から送り出される血液の割合を表す。定義上、収縮直前の心室内の血液の量は、拡張終末期容積として知られている。同様に、収縮の終わりに心室に残される血液の量は、収縮終末期容積である。拡張終末期容積と収縮終末期容積との間の差異は、一回拍出量、つまり各拍動で駆出される血液の量である。駆出率（ＥＦ）は、各拍動で駆出される拡張終末期容積の割合であり、つまり、一回拍出量（ＳＶ）を拡張終末期容積（ＥＤＶ）で割ったものである：ＥＦ＝ＳＶ／ＥＤＶ＝（ＥＤＶ－ＥＳＶ）／ＥＤＶ。

【0236】

駆出率が減少した心不全（ＨＦｒＥＦ）」とは、好ましくは、５０％未満、好ましくは４５％未満、より好ましくは４０％未満の駆出率の心不全を指す。

【0237】

「駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）」とは、好ましくは、５０％以上駆出率の心不全を指す。

【0238】

駆出率（ＥＦ）は、好ましくは、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を指す。

【0239】

本発明の方法はまた、モニタリング、療法モニタリング、療法ガイダンス及び／又は療法制御のために使用され得る。「モニタリング」は、例えば、治癒過程の進行又は患者の健康状態に対する特定の治療又は療法の影響を分析するために、患者及び潜在的に発生する合併症を追跡することに関する。

【0240】

本発明の文脈における「療法モニタリング」又は「療法制御」という用語は、例えば、療法の有効性に対するフィードバックを得ることによる、当該患者の療法的処置のモニタリング及び／又は調節を指す。本明細書で使用される場合、「療法ガイダンス」という用語は、１つ以上のバイオマーカーの値／レベル及び／又は臨床パラメータ及び／又は臨床スコアに基づく特定の療法、療法的行為、又は医療的介入の適用を指す。これには、治療を処方するか又は処方しないかどうかの決定、治療の調整、又は治療の中止が含まれる。本発明の文脈において、心不全患者における「療法モニタリング」は、バイオマーカーを使用することによって患者が有害転帰を得るという所定のリスクに応じて、遠隔患者管理を使用することによって、又は遠隔患者管理なしの通常のケアによって実現することができる。

【0241】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法はまた、心血管疾患と診断された患者の健康における有害事象の診断、予後、リスク評価、及び／又はリスク層別化に関連し得る。

【0242】

本発明の文脈において、「有害事象」は、心血管疾患と診断された患者の合併症又は健康状態の悪化を示す事象に関するものである。このような有害事象としては、心イベント、心血管イベント、急性心不全、急性代償障害、又は患者の一般的な臨床徴候もしくは症状の悪化、例えば、低血圧もしくは高血圧、頻脈もしくは徐脈又は患者の死亡が挙げられるが、これらに限定されない。

【0243】

有害事象には、心血管イベントによる計画外の入院、つまり、特に非代償性心不全、冠状動脈疾患、脳卒中もしくは一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、不整脈、肺塞栓症、心内膜炎又は他の心血管イベントによる計画外の入院がさらに含まれ得る。

【0244】

「心血管イベント」は、本明細書では「心臓イベント」という用語と互換的に使用され、心臓突然死、限定されないが、プラーク破裂、心筋梗塞、不安定狭心症などの急性冠動脈症候群、ならびに脚の血栓、動脈瘤、脳卒中などの非心臓急性動脈血管イベント、及び動脈血管の血流及び酸素付加が中断されるその他の心血管虚血イベントを指すことができる。心血管イベントは、心拍数の上昇、徐脈、頻脈、又は心房細動、心房粗動、心室細動、及び心室性期外収縮もしくは心房性期外収縮（ＰＶＣ又はＰＡＣ）などの不整脈を指す場合もある。好ましくは、心血管イベントは、急性心不全（ＡＨＦ）又は急性急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）である。

【0245】

本明細書において、「致命的でない心停止」は、好ましくは、心リズムの不在、又は基本的もしくは高度な心臓生命維持の任意の構成要素を必要とする無秩序なリズムの存在を指す。「急性心筋梗塞」は、好ましくは、以下の：虚血性症状、ＥＣＧでの異常なＱ波、ＳＴセグメントの上昇又は下降、冠状動脈インターベンション（冠状動脈形成術）、又は患者の手術後のピーク時に検出されたトロポニンレベルの上昇の非定型的な減少、のうちの少なくとも１つを伴う心筋壊死のマーカーとしてのクレアチンキナーゼアイソザイムの場合、トロポニンレベルの増加及び漸減、又はより速い増加及び減少を指す。「うっ血性心不全」は、好ましくは、呼吸困難又は倦怠感、起座呼吸、発作性夜間呼吸困難、頸静脈圧の上昇、身体検査における肺のラ音、心臓肥大又は肺血管うっ血の新しい院内徴候又は症状を指す。「新しい心不整脈」は、好ましくは、心電図によって証明される可能性のある、心房粗動、心房細動、又は第２度もしくは第３度の房室伝導ブロックを指す。「狭心症」は、好ましくは、身体運動又は感情によって引き起こされ、休息又はニトログリセリンによって軽減される鈍いびまん性胸骨下胸部の不快感を指す。

【0246】

本明細書で使用される場合、本発明の文脈における「診断」は、臨床状態の認識及び（早期）検出に関する。重症度の評価もまた、「診断」という用語によって包含され得る。

【0247】

「予後」は、対象の転帰又はリスクの予測に関するものである。これはまた、前述の対象についての回復の見込み又は有害な転帰の見込みの推定を含み得る。

【0248】

有害事象の診断又は予後の観点から、この方法はリスク評価又は層別化に特に適している。これは、本発明の方法が、合併症を（さらに）患う可能性がより高いか、あるいは将来的に状態がより重篤になるであろう高リスク患者を、健康状態が安定しているか、又は改善さえもしているため、彼らが特定の治療的措置を必要とし得る特定の有害事象を患っていること、あるいは有害事象を患うであろうことが予想されない低リスクの患者から区別することができることを意味している。好ましくは、リスクは、急性非代償性心不全による死亡又は入院に関連し得る。

【0249】

本発明において、「リスク評価」及び「リスク層別化」という用語は、さらなる予後に従って対象を異なるリスクグループに分類することに関する。リスク評価はまた、予防的及び／又は治療的措置を適用するための層別化にも関する。「療法層別化」という用語は、特に、患者を、それらの分類に応じてある特定の異なる治療措置を受けるリスク群又は療法群などの、異なる群にグループ分け又は分類することに関する。「療法層別化」という用語はまた、患者を、特定の治療的措置を受ける必要があるか、又は必要がない群にグループ分け又は分類することにも関する。

【0250】

本明細書に記載の方法は、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの決定に基づく、心血管疾患と診断された患者の遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化、及び／又はモニタリングに関する。

【0251】

特に、この方法は、バイオマーカーのレベルが遠隔患者管理を患者に処方するか又は処方しないかを示すかどうかを決定するために、バイオマーカーのレベルを１つ以上の参照値（閾値又はカットオフ値及び／又は母集団平均値など）と比較することを含む。

【0252】

本明細書で使用される場合、「遠隔患者管理」という用語は、好ましくは、心血管疾患を有する患者を遠隔で管理するための治療アプローチを指し、この中で、患者の健康状態に関するデータが患者（すなわち外来患者）のいる現地で繰り返し収集され、データが遠隔の（地理的に離れている）医療関係者又は自動システムに送信され、医療関係者又は自動システムは、患者に連絡したり、患者にアドバイスを与えたり、併用治療を開始又は変更したり、又は患者の健康状態を改善及び／又は安定させるための任意の他の医学的介入を行ったりするために、該データに基づいて行動する場合もあり、又は行動しない場合もある。

【0253】

遠隔患者管理は、好ましくは、患者の健康状態に関する遠隔監視、ならびに遠隔医療介入、ガイドラインに基づく外来治療、及び／又は構造化された患者教育を包含する。

【0254】

遠隔監視は、好ましくは、患者のいる現地で繰り返されるデータ収集と、医療関係者又は自動化医療システムによるレビューを可能にする監視システム又はデバイスへのその遠隔送信と、を指す。

【0255】

本明細書で使用される「医療関係者」は、医師、看護師、又は救急医療従事者を含む、医療専門家又は医療専門家のチームに関連し得るが、これらに限定されない。「自動化医療システム」は、好ましくは、医療データの自動処理及びそれに応じた出力の生成を可能にするコンピュータベースのシステムを意味し、例えば、遠隔管理された患者に対する警告メッセージ又はアドバイスを生成する。自動化医療システムは、好ましくは、出力を生成するために医療データにアクセスすることができる人工知能及び／又は人工ニューラルネットワークに基づくコンピュータで実現される方法を採用し得る。

【0256】

好ましい実施形態では、患者のいる現地でのデータ収集は、通常の自宅環境で行われ、したがって、患者の日常業務への干渉を最小限に抑える。

【0257】

遠隔送信とは、データが、患者のいる現地にはない遠隔の医療関係者又は自動化医療システム（すなわち、地理的に離れている担当者又はシステム）に送信されることを意味する。例えば、典型的な設定では、データは様々な患者から収集されるが、これらの患者は自宅、職場、又は彼らが通う他の場所（例えば、外来患者）にいる間に、該データは監視及び／又は遠隔で送信されるデータを監視及び／又は処理する機能を備えた中央医療センターに送信される。

【0258】

好ましい実施形態では、患者のいる現地と医療関係者又はデータが遠隔送信される自動医療システムとの間の距離は、少なくとも１００ｍ、少なくとも１ｋｍ、少なくとも５ｋｍ、又はそれ以上である。

【0259】

いくつかの実施形態では、データが収集されるとき、患者はまた、外来治療を受けているか、又は入院している場合もある。これらの場合もまた、データは医療関係者又は自動化医療システムに遠隔で送信される。例えば、患者は外来治療を受けているか、心不全などの心血管疾患の治療に特化していない施設に入院している場合があり、データは医療センターに送信され、医療センターでは、特別に訓練された医療関係者又は自動化医療関係者がデータに応対し、適切な医学的介入を開始することができる。

【0260】

健康状態に関するデータとは、好ましくは、心血管疾患、最も好ましくは心不全の状態又は進行に関して、患者の健康状態を監視するのに適した任意のデータを指す。

【0261】

一実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、体温、血圧、脈拍（心拍数）、呼吸数（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｒａｔｅ）（呼吸回数（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒａｔｅ））、酸素飽和度又は血糖値からなる群から選択されるバイタルサイン又はパラメータを含む。

【0262】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、血圧を含む。

【0263】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、心電図（ＥＣＧ）を含む。

【0264】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、末梢血中酸素飽和度（ＳｐＯ₂）を含む。

【0265】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、体重を含む。

【0266】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、自己評価された健康状態を含む。自己評価された健康状態は、例えば、良好な健康状態から不良な健康状態、すなわち、異なる中等級での「非常に良い」から「非常に悪い」の主観的評価を網羅する等級付けシステム又はスケールに関連し得る。等級の典型的な数は、３～１０であり、好ましくは５であり得る。

【0267】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、痛み（ａｃｈｉｎｇ）、息切れ、灼熱感、けいれん、不快感、膨満感、疼き、消化不良、立ちくらみ、吐き気、しびれ、うずき、痛み（ｐａｉｎ）、圧迫（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、息切れ、発汗、めまい、圧迫（ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ）、緊張、嘔吐、不規則な心拍、動悸、胸のドキドキ、倦怠感、脱力感、末梢浮腫の存在及び／又はその他の適切な症状が含まれる、心血管疾患、好ましくは心不全の進行に関連した典型的な症状の自己評価された兆候を含む。

【0268】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、血圧、ＥＣＧ、ＳｐＯ₂、体重、自己評価された健康状態、及び／又は心血管疾患の進行に関連する症状からなる群から選択される、２つ以上、好ましくは３つ、４つ、５つ以上のデータ型を含む。

【0269】

一実施形態では、患者の健康状態に関するデータが収集され、遠隔の医療関係者又は自動化された医療システムに定期的に送信される。データ収集間の時間間隔は、収集されるデータの様々な種類によって大幅に異なる場合がある。例えば、モバイルパルソメータで心拍数を監視する場合、データの収集と送信とはほぼリアルタイムで行われ、状態は毎秒更新されるが、例えば体重が測定され、毎日のペースでのみ遠隔送信される。

【0270】

データを収集するために、任意の適切なデバイス又はシステムを使用することができる。時計、患者の皮膚に配置又は埋め込まれた電子プローブなど、患者が携帯する、患者の自宅に配置されるスタンドアロンユニット又はモバイルユニットであるシステムを含む。

【0271】

心血管モニタリングデバイスとしては、心臓ループレコーダー（例えば、心リズムを記録するため）、心拍数モニター、血圧モニター、血行動態モニター、生体信号検出器デバイス（例えば、電気眼球図記録法、筋電図検査、心電図検査、電気皮膚反応、脳磁図など）、体重計（例えば、スマート体重計）、及び／又は心血管活動を監視するための他の適切なデバイスのうちの１つ以上を挙げることができる。変形例では、モバイルコンピューティングデバイスは、心血管デバイスの機能を実行することができる（例えば、心拍数監視機能を含むスマートウォッチ）。

【0272】

先行技術では、特に心血管疾患に関連するパラメータに関して、患者の健康状態に関するデータを遠隔監視するための様々な監視デバイスならびにデータ送信デバイスが知られている。

【0273】

例えば、米国特許第３，９４３，９１８号でＬｅｗｉｓにより、及び米国特許第４，１２１，５７３号でＣｒｏｖｅｌｌａらにより説明されているタイプの初期の遠隔測定システムは、遠隔測定技術を使用して、ＲＦを介して患者の胸に取り付けられたセンサーデバイスからラジオテレメトリ受信機にデータを送信し、必要に応じて表示及び／又は記録する。Ｓ．Ｓ．Ｎｇは、「Ｍｉｃｒｏｐｒｏｃｅｓｏｒ－ｂａｓｅｄ Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ＥＣＧ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ」というタイトルの記事で、ＥＣＧモニタリング用のさらに別のテレメトリシステムについて説明した（ＩＥＥＥ／Ｎｉｎｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ，ＣＨ２５１３－０，ｐａｇｅｓ １４９２－９３（１９８７））。その中でＮｇは、無線リンクを介してＰＣ ＡＴによって継続的なＥＣＧモニタリング及び分析を提供するためのシステムを説明している。Ｎｇシステムでは、患者は、患者のＥＣＧ信号を感知し、無線リンクを介して中央基地局に送信するために、患者によって運ばれる送信機を必要とする。基地局では、受信機が数人の患者からの元のＥＣＧ信号を同時に復元して表示する。

【0274】

Ｂｏｒｎｎらは、米国特許第４，７８４，１６２号、同第４，８２７，９４３号、同第５，２１４，９３９号、同第５，３４８，００８号、同第５，３５３，７９３号、及び同第５，５６４，４２９号において、小型の生理学的データモニタリング／警告システムを記載しており、この中で、生命を脅かす可能性のあるイベントを検出し、無線モデムリンクを使用したラジオテレメトリを介して中央基地局を自動的に呼び出すマイクロプロセッサを含むセンサーハーネスを１人以上の患者が装着する。ホームサイト又は代替サイトの構成では、基地局とリモートユニット間の通信は商用電話回線を介して行われる。通常、ＥＣＧモニターで異常が検出されると、システムは自動的に「９１１」又は同様の緊急対応サービスを呼び出す。

【0275】

Ｓｅｇａｌｏｗｉｔｚは、米国特許第４，９８１，１４１号、同第５，１６８，８７４号、同第５，３０７，８１８号、及び同第５，５１１，５５３号において、無線周波数及びハードウェア記録装置及びディスプレイモニターへの単線によって、データを遠隔測定するための多層可撓性構造を含む前胸部ストリップパッチを含む無線バイタルサインモニタリングシステムを開示している。マイクロセンサーと導電性接触要素（ＣＣＥ）がストリップパッチに取り付けられ、これにより、無線周波数伝送の単一波長を介した１２誘導ＥＣＧ、心拍出量、呼吸数、末梢血オキシメトリ、患者の体温、及びＥＣＧ胎児心臓モニタリングの同時かつ継続的な検出、処理、及び送信を可能にする。

【0276】

Ｐｌａｔｔらはまた、米国特許第５，６３４，４６８号において、患者の無線生理学的モニタリングのためのセンサーパッチを開示している。Ｐｌａｔｔらは、病院以外の場所にいる患者から遠隔でＥＣＧ信号を監視するためのセンサーとシステムについて説明している。このシステムでは、感知電極、信号処理回路、及び無線又は赤外線送信回路を含むセンサーパッチが患者の体に取り付けられ、好ましくは、少なくとも１週間装着され、その後電源が使い果たされてセンサーパッチが廃棄される。患者の近くのプライマリサイトの受信機は、センサーパッチによって送信されたデータを受信し、検知されたデータを保存する。患者が不快感もしくは懸念を感じた場合、又は携帯型ユニットがアラームを鳴らした場合、患者はモニタリングステーションに電話をかけ、標準の音声通信ネットワークを介して携帯型ユニットから保存されたデータをダウンロードする。次いで、ダウンロードされたＥＣＧデータは、モニタリングステーションで監視及び分析される。患者の近くにある受信機は、患者によって持ち運ばれる携帯型ユニットであり得、携帯型ユニットは、受信機、受信データを処理して異常を特定するためのプロセッサ、感知されたデータを保存するためのメモリ、及び電話回線にインターフェースし、ＥＣＧデータ信号をモニタリングステーションに送信するための回路を含む。モニタリングステーションは、受信したＥＣＧ信号をデコードし、ＥＣＧデータの分類のために拍動及びリズムの分析を実行する。異常が発見された場合は、患者の近くの医療関係者に連絡する。

【0277】

米国特許第５，５２２，３９６号において、Ｌａｎｇｅｒらは、患者の心臓を監視するための遠隔測定システムを開示しており、この中で、患者ステーションは、電話回線によってモニタリングステーションに接続されたテレリンクユニットに患者電極の出力を送信するための遠隔測定装置を含む。Ｐｌａｔｔらのシステムと同様に、ＬａｎｇｅｒらはＥＣＧデータを中央の場所に送信する。しかしながら、Ｐｌａｔｔらのシステムとは異なり、Ｌａｎｇｅｒらのシステムは、ＥＣＯデータで所定のイベントをチェックし、このようなイベントが検出されると自動的にモニタリングステーションを呼び出す。同様の遠隔測定システムは、イベントが検出されたときに患者から中央監視場所への携帯電話リンクを開始する、米国特許第５，５４４，６６１号のＤａｖｉｓらによって説明されている。

【0278】

米国特許第６，４１６，４７１Ｂ１号は、バイタルサインを監視し、ラジオテレメトリ技術を使用して患者から遠隔でデータを取り込むシステムを開示している。このシステムは、全波形ＥＣＧ、全波形呼吸、皮膚温度、及び動きを測定するためのセンサーを備えたコードレスの使い捨てセンサーバンドと、患者のバイタルサインデータを検出及び送信するための送信回路とを使用する。患者が例えば、彼又は彼女のベルトなどに装着するか、近くに配置できる信号転送ユニットは、センサーバンドからデータを受信し、それを、例えば無線送信によって、収集したデータを医療関係者のレビューのために遠隔モニタリングステーションに転送するための従来の電話回線に接続するように設計された基地局に転送する。基地局は、血圧などの追加の臨床データを取り込むこともできる。

【0279】

概念実証研究で、Ｓｐｅｔｈｍａｎｎらは、モニタリングステーションへの遠隔送信のためにマラソンランナーで携帯電話を介して心電図を記録、転送、分析すること（心電図ストリーミング）の実現可能性を実証した（Ｓｐｅｔｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ ２０１４）。

【0280】

上記の遠隔監視システム、ならびにそこに引用されている参考文献は、限定することを意図することなく、本明細書に記載の方法の目的で遠隔患者管理に使用できる例示的なデバイス及びシステムを例示するものとする。

【0281】

本明細書で使用される遠隔患者管理は、先行技術で知られている適切な手段を用いた本明細書で記載されるデータの収集、及び遠隔医療関係者又は自動医療システムへのそれらの送信に依存する。これらの手段を達成するための異なる技術的手段は、当業者に知られており、したがって、本明細書では詳細に説明しないものとする。

【0282】

特定の好ましい実施形態では、遠隔患者管理用のデバイスは、患者の自宅からのバイタルの測定値を医療センターのモニタリングステーションに送信するための中心構造要素として、デジタルタブレット（Ｐｈｙｓｉｏ－Ｇａｔｅ（登録商標）ＰＧ１０００、ＧＥＴＥＭＥＤ Ｍｅｄｉｚｉｎ－ｕｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ）を備えたブルートゥース（登録商標）システムに基づいて使用される。好ましくは、異なる測定デバイス、好ましくは特定の期間、例えば２分、又はストリーミングＥＣＧ測定を収集するための３チャネルＥＣＧデバイス（ＰｈｙｓｉｏＭｅｍ（登録商標）ＰＭ１０００ ＧＥＴＥＭＥＤ Ｍｅｄｉｚｉｎ－ｕｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ）、末梢毛細血管酸素飽和度を収集するデバイス（ＳｐＯ₂；Ｍａｓｉｍｏ Ｓｉｇｎａｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＳＥＴ（登録商標））及び血圧を収集するシステム（ＵＡ７６７ＰＢＴ，Ａ＆Ｄ Ｌｔｄ．）及び体重計（Ｓｅｃａ ８６１，ｓｅｃａ ＧｍｂＨ ＆Ｃｏ ＫＧ）を含む。各デバイスには、ブルートゥース（登録商標）チップが装備され、デジタルタブレットに接続されていることが好ましい。遠隔医療センターのモニタリングステーションのソフトウェアとして、「Ｆｏｎｔａｎｅ」（ｅＨｅａｌｔｈ Ｃｏｎｎｅｃｔ ２．０，Ｔ－Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）があり、これは、ＴＩＭ－ＨＦ２研究で使用するために特別に開発され、Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８によって記載された。

【0283】

好ましい実施形態では、患者の健康状態に関するデータは、医療関係者又は医療自動化システムのレビューのためにモニタリングステーションに送信される。モニタリングステーションは、送信されたデータを処理するための手段、好ましくは医療関係者のレビューを警告及び／又は先導するための手段を備えることが特に好ましい。

【0284】

好ましい実施形態では、送信されたデータの各型に対して、警告ゾーンを割り当てることができる。例えば、モニタリングステーションは、送信されたデータを積極的に処理し、所与の送信されたデータ型又はデータ型の組み合わせが疾患の悪化又は有害事象のリスクの上昇を示す警告ゾーンに入るとすぐに警告を発することができる。結果として、モニタリングステーションは、医療関係者のモバイル電気通信デバイスに直接警告を表示、音声で伝え、又は送信することができる。

【0285】

好ましい実施形態では、遠隔患者管理は遠隔医療介入を含み、これは好ましくは、遠隔医療関係者又は自動化された医療システムによって開始された患者との任意の接触に関連するものである。好ましい実施形態では、連絡は、電話、ビデオ通話、電子メール、チャットプログラム、ＳＭＳ、又は他の電子メッセージ通信手段による他のものを介して開始される。

【0286】

いくつかの実施形態では、遠隔患者管理は、健康状態に関するデータが警告ゾーンに入った場合に備えて、電話又はビデオ通話の形での遠隔医療介入を含む。

【0287】

いくつかの実施形態では、遠隔患者管理は、定期的に、医療関係者と患者との間の、好ましくは電話を介した構造化された相談を含む。構造化された相談の間、医療関係者は、遠隔送信されたデータに基づいて患者と疾患状態について話し合い、うつ病又は他の病気の症状を評価し、処方箋などの現在の治療について話し合い、現行の治療の開始又は変更に関するアドバイスを行うことが好ましい。

【0288】

好ましい実施形態では、構造化された相談は、連絡の間に１日～３ヶ月、好ましくは１週間～１ヶ月、最も好ましくは月に１回の期間で定期的に行われる。

【0289】

いくつかの実施形態では、構造化された相談は、医療関係者又は自動化された医療システムによって適切であると見なされたとき、例えば、遠隔送信されたデータが明らかな技術的問題の場合に疾患状態の変化を示したときに、バイタルサイン測定又は患者の健康状態に関する他のデータを検証するためにさらに開始される。

【0290】

いくつかの実施形態では、遠隔患者管理は、医療関係者による遠隔管理された患者のレビューに優先順位を付けるためのアルゴリズムを使用する。この目的のために、例えば、徐脈心拍数、頻脈心拍数、ＳｐＯ₂、体重、血圧、又は自己評価された健康状態などの送信されたデータから導出可能なパラメータに対してカットオフ値を定義することができる。

【0291】

優先順位付けに基づいて、遠隔患者管理の作業負担及び作業の一連の流れを最適化して、特に必要な患者に迅速に対応できるようにすることができる。

【0292】

好ましい実施形態では、送信されたデータのレビューは、好ましくは１週間未満、好ましくは３日間未満、１日間未満又は１２時間未満のレビューの間の期間で、定期的な間隔で医療関係者によって行われる。いくつかの実施形態では、送信されたデータのレビューは、医療関係者又は医療自動化システムによってリアルタイムで行われる。医療関係者による遠隔管理患者のレビューに優先順位を付けるためのアルゴリズムを使用する場合、これらの期間はそれに応じて選択され、優先順位の高い患者はより頻繁に、例えば１日２回レビューされ、優先順位のない患者は１日１回又は１日間おきにレビューされる。

【0293】

いくつかの実施形態では、遠隔患者管理は、遠隔管理された患者の投薬又は医学的処置に関する相談、助言又は指示を含む。

【0294】

本発明の文脈において、「投薬」は、心血管疾患、好ましくは心不全に関して、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロン拮抗薬、ベータ遮断薬、利尿薬及び／又はカルシウム拮抗薬を含むが、これらに限定されない様々な治療及び治療戦略を含み得る。

【0295】

遠隔患者管理は、好ましくは、心不全などの心血管疾患の治療に関して、相談、入院の開始、患者ケアの増加の開始、投薬の種類、頻度、及び／又は投与量に関するアドバイスもしくは指示を含み得る。

【0296】

いくつかの実施形態では、送信されたデータの各型又は組み合わせについて、安全ゾーン又は改善ゾーンを割り当てることができる。例えば、心血管疾患を患っている患者に関する医療データに基づいて、患者が彼の病状にもかかわらず最適に気分が良いゾーン及び／又は病状の改善が期待されるゾーンを定義することができる。急性及び有害事象を予防するためだけに遠隔患者管理システムを使用するのとは対照的に、このような遠隔患者管理は、疾患又は症状の進行を修正し、臨床転帰に有意なプラスの影響をもたらことを可能にする。

【0297】

例えば、心不全を患っている患者の安全ゾーン又は改善ゾーンの場合、次の目標の１つ以上又は全てを定義することができる：洞リズムの患者には、心拍数＜７５ｂ．ｐ．ｍ．、血圧制御：収縮期＜１４０ｍｍＨｇ及び拡張期＜９０ｍｍＨｇ、新たに発症した心房細動の患者には、長期治療としての抗凝固剤療法及び抗不整脈薬療法の使用、ＮＹＨＡ分類ＩＩ～ＩＶ度の患者では、可能な場合は鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の使用を促す。

【0298】

Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８に示されているように、本明細書で記載する単なる遠隔監視に加えて遠隔医療介入の実装は、適切なデータ処理及び／又は改善ゾーンもしくは安全ゾーンの促進によって優先される可能性があり、患者の生活の質及び寿命の改善で特に良い結果をもたらす。本明細書に記載の方法の驚くべき追加の洞察は、初期のバイオマーカーが個々の患者の治療上の利益を評価し、遠隔患者管理を処方するか否かを決定するために使用できるという発見に関連している。

【0299】

本明細書に記載の方法は、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルの決定に基づく、患者の遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化、及び／又はモニタリングに関する。

【0300】

「ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー」という表現、ならびに「ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰ」という表現は、好ましくは、該３つのバイオマーカー、すなわちｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ又はｐｒｏＡＮＰのうちの正確に１つだけの決定、ならびに該バイオマーカーのうちの正確に２つ、すなわち、ｐｒｏＡＤＭとｐｒｏＢＮＰ、ｐｒｏＡＤＭとｐｒｏＢＮＰ、又はｐｒｏＢＮＰとｐｒｏＡＮＰの組み合わせの決定、又は３つ全てのバイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰの決定を含む全ての可能な組み合わせを包含すると理解されたい。

【0301】

該表現は、さらなるバイオマーカー又はパラメータの追加の決定を排除しないことをさらに理解されたい。

【0302】

本発明の文脈において、「ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定する」などは、ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメントを決定する任意の手段を指すことが理解される。フラグメントがｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメントのレベルの明白な決定を可能にする限り、フラグメントは任意の長さ、例えば少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、又は１００個のアミノ酸を有し得る。本発明の特に好ましい態様において、「ｐｒｏＡＤＭのレベルを決定すること」は、中間領域のプロアドレノメデュリン（ＭＲｐｒｏＡＤＭ）のレベルを決定することを指す。ＭＲｐｒｏＡＤＭは、ｐｒｏＡＤＭのフラグメント及び／又は領域である。

【0303】

「プロアドレノメデュリン」（「ＰｒｏＡＤＭ」）は、シグナル配列（アミノ酸１～２１）を含まないプレｐｒｏＡＤＭを指し、すなわちプレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸残基２２～２８５を指す。「中間領域プロアドレノメデュリン」（「ＭＲｐｒｏＡＤＭ」）は、プレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸４２～９５を指す。

【0304】

ＭＲｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列は、配列番号４に示されている。プレｐｒｏＡＤＭ又はＭＲｐｒｏＡＤＭのペプチド及びそのフラグメントを本明細書に記載の方法に使用できることも本明細書では想定されている。例えば、ペプチド及びそのフラグメントは、プレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸２２～４１（ＰＡＭＰペプチド）、又はプレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸９５～１４６（成熟アドレノメデュリン）を含み得る。ｐｒｏＡＤＭのＣ末端フラグメント（プレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸１５３～１８５）は、アドレノテンシンと呼ばれる。ｐｒｏＡＤＭペプチド又はＭＲｐｒｏＡＤＭのフラグメントは、例えば５つ以上のアミノ酸を含む。ｐｒｏＡＤＭペプチドのフラグメント又はＭＲｐｒｏＡＤＭのフラグメントは、例えば、少なくとも約５、１０、２０、３０個以上のアミノ酸を含み得る。したがって、ｐｒｏＡＤＭのフラグメントは、例えば、ＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＰＡＭＰ、アドレノテンシン及び成熟アドレノメデュリンからなる群から選択することができ、好ましくは本明細書ではフラグメントはＭＲｐｒｏＡＤＭである。

【0305】

さらに、中間領域ｐｒｏ－アドレノメデュリン（ＭＲｐｒｏＡＤＭ）は、診断目的で、ＥＰ１４８８２０９Ｂ１に開示されている（Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ｔａｏ Ｃ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｏｆ ｓｅｐｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２００４；２５：１３６９－７２；Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ａｌｏｎｓｏ Ｃ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ａ．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉｄ－ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐｒｏ－ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｗｉｔｈ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｌｕｍｉｎｏｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２００５；５１：１８２３－９；Ｃｈｒｉｓｔ－Ｃｒａｉｎ Ｍ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｏｌｚ Ｄ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｃ，Ｂｉｎｇｉｓｓｅｒ Ｒ，Ｈａｒｂａｒｔｈ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏ－ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ［ＩＳＲＣＴＮ０４１７６３９７］．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ ２００６；１０：Ｒ９６；Ｃｈｒｉｓｔ－Ｃｒａｉｎ Ｍ，Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ，Ｓｔｒｕｃｋ Ｊ，Ｈａｒｂａｒｔｈ Ｓ，Ｂｅｒｇｍａｎｎ Ａ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｂ．Ｍｉｄ－ｒｅｇｉｏｎａｌ ｐｒｏ－ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ：ａｎ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ ２００５；９：Ｒ８１６－２４）。

【0306】

ペプチド「アドレノメデュリン（ＡＤＭ）」は、ヒト褐色細胞腫から単離された５２個のアミノ酸を含む新規降圧ペプチドとして、１９９３年に最初に記載された（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９２：５５３－５６０）。同じ年に、１８５個のアミノ酸を含む前駆体ペプチド及びこの前駆体ペプチドの完全なアミノ酸配列をコードするｃＤＮＡも記載された（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９４：７２０－７２５）。とりわけ、Ｎ末端に２１個のアミノ酸のシグナル配列を含む前駆体ペプチドは、「プレｐｒｏ－アドレノメデュリン」（プレｐｒｏＡＤＭ）と呼ばれる。ＡＤＭペプチドはプレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸９５から１４６までを含み、プレｐｒｏＡＤＭからタンパク質分解切断によって形成される。プレｐｒｏＡＤＭの切断で形成されたもののいくつかのペプチドフラグメント、特に生理学的に活性なペプチドアドレノメデュリン（ＡＤＭ）及び「ＰＡＭＰ」、すなわち、プレＰｒｏＡＤＭ中のシグナルペプチドの２１個のアミノ酸に続く２０個のアミノ酸（２２～４１）を含むペプチドが詳細に特性化されている。未知の機能及び高いエクスビボ安定性の別のフラグメントは、中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲｐｒｏＡＤＭ）であり（Ｓｔｒｕｃｋ ｅｔ ａｌ．（２００４），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２５（８）：１３６９－７２）、これについては信頼できる定量化方法が開発されている（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５），Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．５１（１０）：１８２３－９）。ＡＤＭは、有効な血管拡張薬である。降圧効果は、特にＡＤＭのＣ末端部分のペプチド部分に関連している。

【0307】

一方、ＡＤＭのＮ末端のペプチド配列は高血圧作用を示す（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．（２００１），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２２，１７１３－１７１８）。ＰＡＭＰなどの診断用の（プレ）プロアドレノメデュリンのＮ末端フラグメントは、ＥＰ０６２２４５８Ｂ１にも記載されている（Ｈａｓｈｉｄａ Ｓ，Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｋ，Ｎａｇａｔｏｍｏ Ｙ，Ｓｈｉｂａｔａ Ｙ，Ｉｍａｍｕｒａ Ｔ，Ｙａｍａｄａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｕｌｔｒａ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｅｎｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｐｒｏ－ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ Ｎｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｄｉｒｅｃｔ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｗｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ＰＡＭＰ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ ｈｅａｌｔｈｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｌｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２００４；３７：１４－２１）。

【0308】

診断用の（プレ）プロアドレノメデュリンのＣ末端フラグメントもＥＰ２１１１５５２Ｂ１に記載されており、すなわちＣＴｐｒｏＡＤＭ（アドレノテンシン）である。

【0309】

さらに、先行技術は、診断においてプロアドレノメデュリン（ｐｒｏＡＤＭ）及びアドレノメデュリンを決定する方法を記載し（ＥＰ０６２２４５８Ｂ１、Ｌｅｗｉｓ ＬＫ，Ｓｍｉｔｈ ＭＷ，Ｙａｎｄｌｅ ＴＧ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ（１－５２）ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｂｙ ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ，ａｎｄ ｓｔｏｒａｇｅ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ １９９８；４４：５７１－７；Ｕｅｄａ Ｓ，Ｎｉｓｈｉｏ Ｋ，Ｍｉｎａｍｉｎｏ Ｎ，Ｋｕｂｏ Ａ，Ａｋａｉ Ｙ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９９；１６０：１３２－６；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｋ，Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｋ，Ｅｔｏｈ Ｔ，Ｎａｇａｔｏｍｏ Ｙ，Ｔａｋｅｎａｇａ Ｍ，Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｌａｓｍａ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ １９９６；１３１：９９４－８；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｋ，Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｋ，Ｈｉｒａｙａｍａ Ｎ，Ｄａｔｅ Ｈ，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ Ｔ，Ｉｋｕｓｈｉｍａ Ｉ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｌａｓｍａ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ １９９６；１３１：６７６－８０．）、特に敗血症を診断する目的で記載している（ＥＰ１１２１６００Ｂ１）。
配列番号１：プレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列、１８５ＡＳ：
ＭＫＬＶＳＶＡＬＭＹ ＬＧＳＬＡＦＬＧＡＤ ＴＡＲＬＤＶＡＳＥＦ ＲＫＫＷＮＫＷＡＬＳ ＲＧＫＲＥＬＲＭＳＳＳＹＰＴＧＬＡＤＶＫ ＡＧＰＡＱＴＬＩＲＰ ＱＤＭＫＧＡＳＲＳＰ ＥＤＳＳＰＤＡＡＲＩ ＲＶＫＲＹＲＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦＧＣ ＲＦＧＴＣＴＶＱＫＬ ＡＨＱＩＹＱＦＴＤＫ ＤＫＤＮＶＡＰＲＳＫ ＩＳＰＱＧＹＧＲＲＲＲＲＳＬＰＥＡＧＰＧ ＲＴＬＶＳＳＫＰＱＡ ＨＧＡＰＡＰＰＳＧＳ ＡＰＨＦＬ
配列番号２：ｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列（プレｐｒｏＡＤＭのＡＳ２２～１８５）：
ＡＲＬＤＶＡＳＥＦ ＲＫＫＷＮＫＷＡＬＳ ＲＧＫＲＥＬＲＭＳＳＳＹＰＴＧＬＡＤＶＫ ＡＧＰＡＱＴＬＩＲＰ ＱＤＭＫＧＡＳＲＳＰ ＥＤＳＳＰＤＡＡＲＩ ＲＶＫＲＹＲＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦＧＣ ＲＦＧＴＣＴＶＱＫＬ ＡＨＱＩＹＱＦＴＤＫ ＤＫＤＮＶＡＰＲＳＫ ＩＳＰＱＧＹＧＲＲＲＲＲＳＬＰＥＡＧＰＧ ＲＴＬＶＳＳＫＰＱＡ ＨＧＡＰＡＰＰＳＧＳ ＡＰＨＦＬ
配列番号３：ＰＡＭＰのアミノ酸配列（プレｐｒｏＡＤＭのＡＳ２２～４１）：
ＡＲＬＤＶＡＳＥＦＲＫＫＷＮＫＷＡＬＳＲ
配列番号４：ＭＲｐｒｏＡＤＭのアミノ酸配列（プレｐｒｏＡＤＭのＡＳ４５～９２）：ＥＬＲＭＳＳＳＹＰＴＧＬＡＤＶＫＡＧＰＡＱＴＬＩＲＰＱＤＭＫＧＡＳＲＳＰＥＤＳＳＰＤＡＡＲＩＲＶ
配列番号５：成熟ＡＤＭのアミノ酸配列（プレｐｒｏＡＤＭのＡＳ９５～１４６）：
ＹＲＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦＧＣＲＦＧＴＣＴＶＱＫＬＡＨＱＩＹＱＦＴＤＫＤＫＤＮＶＡＰＲＳＫＩＳＰＱＧＹ
配列番号６：アドレノテンシン又はＣ末端ＡＤＭフラグメントのアミノ酸配列（プレｐｒｏＡＤＭのＡＳ１４８～１８５）：
ＲＲＲＲＲＳＬＰＥＡＧＰＧＲＴＬＶＳＳＫＰＱＡＨＧＡＰＡＰＰＳＧＳＡＰＨＦＬ（アドレノメデュリンＵｎｉｐｒｏｔ番号：Ｐ３５３１１８）

【0310】

プレｐｒｏＡＤＭ又はＭＲｐｒｏＡＤＭのペプチド及びそのフラグメントを本明細書に記載の方法に使用できることも本明細書では想定されている。例えば、ペプチド又はそのフラグメントは、プレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸２２～４１（ＰＡＭＰペプチド）、又はプレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸９５～１４６（ｂｉｏ－ＡＤＭとしても知られている生物学的に活性な形態を含む、成熟アドレノメデュリン）を含み得る。ｐｒｏＡＤＭのＣ末端フラグメント（プレｐｒｏＡＤＭのアミノ酸１５３～１８５）はアドレノテンシンと呼ばれる。ｐｒｏＡＤＭペプチドのフラグメント又はＭＲｐｒｏＡＤＭのフラグメントは、例えば、少なくとも約５、１０、２０、３０個以上のアミノ酸を含み得る。したがって、ｐｒｏＡＤＭのフラグメントは、例えば、ＭＲｐｒｏＡＤＭ、ＰＡＭＰ、アドレノテンシン及び成熟アドレノメデュリンからなる群から選択することができ、好ましくは本明細書ではフラグメントはＭＲｐｒｏＡＤＭである。

【0311】

これらの様々な形態のＡＤＭ又はｐｒｏＡＤＭ及びそれらフラグメントの決定は、例えば、分子の特定の部分に指向された抗体又は他の親和性試薬を用いることによって、あるいは質量分析を使用してタンパク質の一部分を測定することによる分子の存在及び／又は量を決定することによって、これらの分子の特定のサブ領域を測定及び／又は検出することも包含する。本明細書に記載の「ＡＤＭペプチド又はフラグメント」のうちの任意の１つ以上を本発明で用いることができる。

【0312】

対象の試料中のｐｒｏＡＤＭのレベルは、本明細書に記載されるようにイムノアッセイによって決定することができる。本明細書で使用される場合、「プロアドレノメデュリン」又は「ｐｒｏＡＤＭ」をコードするリボ核酸又はデオキシリボ核酸のレベルも決定することができる。ｐｒｏＡＤＭ及びそのフラグメント（複数可）を決定するための方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ ＧｍｂＨから得られた製品を使用することによる。

【0313】

本発明の文脈において、「ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定する」などは、ｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメントを決定する任意の手段を指すことが理解される。フラグメントがｐｒｏＢＮＰ又はそのフラグメントのレベルの明白な決定を可能にする限り、フラグメントは任意の長さ、例えば少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、又は１００個のアミノ酸を有し得る。本発明の特に好ましい態様では、「ｐｒｏＢＮＰのレベルを決定すること」は、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）のレベルを決定することを指す。ＮＴｐｒｏＢＮＰは、ｐｒｏＢＮＰのフラグメント及び／又は領域である。

【0314】

「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）」は、心不全の定量的マーカーである。Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）とそのアミノ末端フラグメントであるＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）を使用すると、ＥＤの診断精度が大幅に向上し［Ｊａｎｕｚｚｉ，Ｊ．Ｌ．，Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ，２００５．９５（８）：ｐ．９４８－５４；Ｍａｉｓｅｌ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００２．３４７（３）：ｐ．１６１－７］、それによって患者の評価及び治療を改善する［Ｍｏｅ，Ｇ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００７．１１５（２４）：ｐ．３１０３－１０；Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４．３５０（７）：ｐ．６４７－５４］。循環中の心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の濃度は、ＢＮＰよりも約５０～１００倍高い［Ｐａｎｄｅｙ，Ｋ．Ｎ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００５．２６（６）：ｐ．９０１－３２］。したがって、増加したＡＮＰによって反映される生物学的シグナルは、病理生理学的に、したがって診断的にＢＮＰのシグナルよりもさらに重要である可能性がある。それにもかかわらず、ＡＮＰとその前駆体の診断性能についてはほとんど知られていない ［Ｃｏｗｉｅ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９７．３５０（９０８８）：ｐ．１３４９－５３］。成熟ＡＮＰは、前駆体Ｎ末端ｐｒｏＡＮＰ（ＮＴｐｒｏＡＮＰ）から誘導され、これは、成熟ペプチドよりも循環系で著しく安定しているため、より信頼性の高い分析物であると考えられている［Ｖｅｓｅｌｙ，Ｄ．Ｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２００２．５３（３）：ｐ．１５３－［Ｐａｎｄｅｙ，Ｋ．Ｎ．，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００５．２６（６）：ｐ．９０１－３２］。それにもかかわらず、ＮＴｐｒｏＡＮＰはさらなるフラグメント化の影響を受ける可能性があるという事実のために［Ｃａｐｐｅｌｌｉｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ，２００１．３１０（１）：ｐ．４９－５２］、中間領域ｐｒｏＡＮＰ（ＭＲｐｒｏＡＮＰ）の測定のためのイムノアッセイには利点があり得る［Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ，Ｎ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，２００４．５０（１）：ｐ．２３４－６］。

【0315】

脳性ナトリウム利尿ペプチド（プレｐｒｏＢＮＰ）の１３４アミノ酸前駆体ペプチドの配列は、配列番号７に示されている。ｐｒｏＢＮＰは、ｐｒｏ－ｐｒｏＢＮＰのアミノ酸残基２７～１３４に関連している。ｐｒｏＢＮＰの配列は、配列番号８に示されている。ｐｒｏＢＮＰは、Ｎ末端ｐｒｏＢＮＰ（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）と成熟ＢＮＰに切断される。ＮＴｐｒｏＢＮＰは、アミノ酸残基２７～１０２を含み、その配列は配列番号９に示されている。配列番号１０は、プレｐｒｏＢＮＰペプチドのアミノ酸残基１０３～１３４を含むＢＮＰの配列を示す。
配列番号７：プレｐｒｏＢＮＰのアミノ酸配列番号）：
ＭＤＰＱＴＡＰＳＲＡ ＬＬＬＬＬＦＬＨＬＡ ＦＬＧＧＲＳＨＰＬＧ ＳＰＧＳＡＳＤＬＥＴ ＳＧＬＱＥＱＲＮＨＬ ＱＧＫＬＳＥＬＱＶＥ ＱＴＳＬＥＰＬＱＥＳ ＰＲＰＴＧＶＷＫＳＲ ＥＶＡＴＥＧＩＲＧＨ ＲＫＭＶＬＹＴＬＲＡ ＰＲＳＰＫＭＶＱＧＳ ＧＣＦＧＲＫＭＤＲＩ ＳＳＳＳＧＬＧＣＫＶ ＬＲＲＨ
配列番号８：（ｐｒｏＢＮＰのアミノ酸配列）：
ＨＰＬＧＳＰＧＳＡＳ ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱ ＲＮＨＬＱＧＫＬＳＥ ＬＱＶＥＱＴＳＬＥＰ ＬＱＥＳＰＲＰＴＧＶ ＷＫＳＲＥＶＡＴＥＧ ＩＲＧＨＲＫＭＶＬＹ ＴＬＲＡＰＲＳＰＫＭ ＶＱＧＳＧＣＦＧＲＫ ＭＤＲＩＳＳＳＳＧＬ ＧＣＫＶＬＲＲＨ
配列番号９：（ ＮＴｐｒｏＢＮＰのアミノ酸配列）：
ＨＰＬＧＳＰＧＳＡＳ ＤＬＥＴＳＧＬＱＥＱ ＲＮＨＬＱＧＫＬＳＥ ＬＱＶＥＱＴＳＬＥＰ ＬＱＥＳＰＲＰＴＧＶ ＷＫＳＲＥＶＡＴＥＧ ＩＲＧＨＲＫＭＶＬＹ ＴＬＲＡＰＲ
配列番号１０：（ＢＮＰのアミノ酸配列）：
ＳＰＫＭＶＱＧＳＧＣ ＦＧＲＫＭＤＲＩＳＳ ＳＳＧＬＧＣＫＶＬＲ ＲＨ
（ＢＮＰ Ｕｎｉｐｒｏｔ番号：Ｐ１６８６０）

【0316】

特に好ましい実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、ｐｒｏＢＮＰのレベルを決定するために測定される。したがって、ｐｒｏＢＮＰフラグメントの長さは、好ましくは少なくとも１２個のアミノ酸、好ましくは２０個のアミノ酸より多く、より好ましくは４０個アミノ酸より多い。

【0317】

これらの様々な形態のｐｒｏＢＮＰ及びそれらフラグメントの決定は、例えば、分子の特定の部分に指向された抗体又は他の親和性試薬を用いることによって、あるいは質量分析を使用してタンパク質の一部分を測定することによる分子の存在及び／又は量を決定することによって、これらの分子の特定のサブ領域を測定及び／又は検出することも包含する。本明細書に記載の「ｐｒｏＢＮＰペプチド又はフラグメント」のうちの任意の１つ以上を本発明で用いることができる。

【0318】

対象の試料中のｐｒｏＢＮＰのレベルは、本明細書に記載されるようにイムノアッセイによって決定することができる。本明細書で使用される場合、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」又は「ｐｒｏＢＮＰ」をコードするリボ核酸又はデオキシリボ核酸のレベルも決定することができる。ｐｒｏＢＮＰ及びそのフラグメント（複数可）を決定するための方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ ＧｍｂＨから得られた製品を使用することによる。

【0319】

本発明の文脈において、「ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメント（複数可）のレベルを決定する」などは、ｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメントを決定する任意の手段を指すことが理解される。フラグメントがｐｒｏＡＮＰ又はそのフラグメントのレベルの明白な決定を可能にする限り、フラグメントは任意の長さ、例えば少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、又は１００個のアミノ酸を有し得る。本発明の特に好ましい態様では、「ｐｒｏＡＮＰのレベルを決定すること」は、中間領域ｐｒｏＡＮＰ（ＭＲｐｒｏＡＮＰ）のレベルを決定することを指す。ＭＲｐｒｏＡＮＰは、ｐｒｏＡＮＰのフラグメント及び／又は領域である。

【0320】

「心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）」のアミノ酸配列は、配列番号１３に示されている。プレｐｒｏＡＮＰの１５３アミノ酸の配列は、配列番号１１に示されている。Ｎ末端シグナルペプチド（２５個のアミノ酸）及び２つのＣ末端アミノ酸（１２７／１２８）が切断されると、ｐｒｏＡＮＰ（配列番号１２）が放出される。ＡＮＰは、前駆体プロホルモンｐｒｏＡＮＰのＣ末端からの残基９９～１２６を含む。このプロホルモンは、ＡＮＰ（１～２８）又はα－ＡＮＰとしても知られる成熟２８アミノ酸ペプチドＡＮＰ、及びアミノ末端フラグメントＡＮＰ（１～９８）（ＮＴｐｒｏＡＮＰ、配列番号１４）に切断される。中間領域ｐｒｏＡＮＰ（ＭＲｐｒｏＡＮＰ）は、ｐｒｏＡＮＰの少なくともアミノ酸残基５３～９０を含むＮＴｐｒｏＡＮＰ又はその任意のフラグメント（配列番号１５）として定義される。Ｃ末端の２つのアルギニン残基（プレｐｒｏＡＮＰの１５２位と１５３位、配列番号１１）は、プレｐｒｏＡＮＰをコードする遺伝子の別の対立遺伝子には存在しないため、プレｐｒｏＡＮＰは残基１～１５１のみを含み得る。もちろん、これはプレｐｒｏＡＮＰのそれぞれのフラグメント、特にｐｒｏＡＮＰにも当てはまる。

【0321】

「心房性ナトリウム利尿ペプチド」又は「ｐｒｏＡＮＰ」は、１２８個のアミノ酸を含むプロホルモンを指す。本明細書で使用される場合、１２８アミノ酸を含むプロホルモン（ｐｒｏＡＮＰ）のＣ末端部分の２８個のアミノ酸（９９～１２６）を含むペプチドは、実際のホルモンＡＮＰと呼ばれる。そのプロホルモンｐｒｏＡＮＰからＡＮＰが放出されると、等モル量のｐｒｏＡＮＰの残りのより大きな部分ペプチドである９８個のアミノ酸からなるＮ末端ｐｒｏＡＮＰ（ＮＴｐｒｏＡＮＰ、ｐｒｏＡＮＰ（１～９８））が循環系に放出される。ＮＴｐｒｏＡＮＰは非常に長い半減期と安定性を備えているため、ＮＴｐｒｏＡＮＰは、診断、経過観察、及び治療管理のための検査パラメータとして使用でき、例えば、Ｌｏｔｈａｒ Ｔｈｏｍａｓ （Ｅｄｉｔｏｒ），Ｌａｂｏｒ ｕｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｅ，５ｔｈ ｅｘｐａｎｄｅｄ ｅｄ．，ｓｕｂ－ｃｈａｐｔｅｒ ２．１４ ｏｆ ｃｈａｐｔｅｒ ２，Ｋａｒｄｉａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，ｐａｇｅｓ １１６－１１８、及びＷＯ２００８／１３５５７１を参照されたい。ｐｒｏＡＮＰのレベルは、好ましくは、対象の血漿又は血清中で測定される。

【0322】

ナトリウム利尿ペプチドファミリーのメンバーである「心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）」は、利尿及びナトリウム利尿、ならびに動脈血圧（ＢＰ）の低下を含むいくつかの生理学的パラメータを調節する。それは主に心臓の心房で産生され、循環中のナトリウム利尿ペプチドの９８％を構成する（Ｖｅｓｅｌｙ ＤＬ．Ｌｉｆｅ ２００２；５３：１５３－１５９）。ＡＮＰは、その前駆体である前駆体のプロホルモンの切断から誘導され、プロホルモンは、成熟ペプチドよりも循環系で著しく安定している中間領域ｐｒｏＡＮＰ（ＭＲｐｒｏＡＮＰ）と呼ばれる前駆体ホルモンの中間領域フラグメント（ＮＴｐｒｏＡＮＰのアミノ酸５３～９０）は、以前のイムノアッセイで使用されたｐｒｏＡＮＰのＮ末端又はＣ末端のエピトープとは異なり、エキソプロテアーゼによる分解に対して比較的耐性があり得る（Ｍｏｒｇｅｎｔｈａｌｅｒ ＮＧ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ２００４；５０：２３４－２３６；Ｇｅｒｓｚｔｅｎ ＲＥ ｅｔ ａｌ．２００８．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ）。
配列番号１１（プレｐｒｏＡＮＰのアミノ酸配列、１５３ＡＳ）：
ＭＳＳＦＳＴＴＴＶＳ ＦＬＬＬＬＡＦＱＬＬ ＧＱＴＲＡＮＰＭＹＮ ＡＶＳＮＡＤＬＭＤＦ ＫＮＬＬＤＨＬＥＥＫ ＭＰＬＥＤＥＶＶＰＰ ＱＶＬＳＥＰＮＥＥＡ ＧＡＡＬＳＰＬＰＥＶ ＰＰＷＴＧＥＶＳＰＡ ＱＲＤＧＧＡＬＧＲＧ ＰＷＤＳＳＤＲＳＡＬ ＬＫＳＫＬＲＡＬＬＴ ＡＰＲＳＬＲＲＳＳＣ ＦＧＧＲＭＤＲＩＧＡ ＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲ ＹＲＲ
配列番号１２：（ｐｒｏＡＮＰのアミノ酸配列）：
ＮＰＭＹＮＡＶＳＮＡ ＤＬＭＤＦＫＮＬＬＤ ＨＬＥＥＫＭＰＬＥＤ ＥＶＶＰＰＱＶＬＳＥ ＰＮＥＥＡＧＡＡＬＳ ＰＬＰＥＶＰＰＷＴＧ ＥＶＳＰＡＱＲＤＧＧ ＡＬＧＲＧＰＷＤＳＳ ＤＲＳＡＬＬＫＳＫＬ ＲＡＬＬＴＡＰＲＳＬ ＲＲＳＳＣＦＧＧＲＭ ＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧ ＣＮＳＦＲＹ
配列番号１３：（ＡＮＰのアミノ酸配列、プレｐｒｏＡＮＰのＡＳ１２４～１５１）：
ＳＬＲＲＳＳＣＦＧＧ ＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧ ＬＧＣＮＳＦＲＹ
配列番号１４：（ＮＴｐｒｏＡＮＰのアミノ酸配列、プレｐｒｏＡＮＰのＡＳ２６～１２３）：
ＮＰＭＹＮＡＶＳＮＡ ＤＬＭＤＦＫＮＬＬＤ ＨＬＥＥＫＭＰＬＥＤ ＥＶＶＰＰＱＶＬＳＥ ＰＮＥＥＡＧＡＡＬＳ ＰＬＰＥＶＰＰＷＴＧ ＥＶＳＰＡＱＲＤＧＧ ＡＬＧＲＧＰＷＤＳＳ ＤＲＳＡＬＬＫＳＫＬ ＲＡＬＬＴＡＰＲ
配列番号１５：（ＭＲｐｒｏＡＮＰのアミノ酸配列、ｐｒｏＡＮＰのＡＳ５３～９０）：
ＰＥＶＰＰＷＴ ＧＥＶＳＰＡＱＲＤＧ ＧＡＬＧＲＧＰＷＤＳ ＳＤＲＳＡＬＬＫＳＫ Ｌ
（心房性ナトリウム利尿ペプチドＵｎｉｐｒｏｔ番号：Ｐ０１１６０）

【0323】

これらの様々な形態のｐｒｏＡＮＰ及びそのフラグメントの決定は、例えば、分子の特定の部分に指向された抗体又は他の親和性試薬を用いることによって、あるいは質量分析を使用してタンパク質の一部分を測定することによる分子の存在及び／又は量を決定することによって、これらの分子の特定のサブ領域を測定及び／又は検出することも包含する。本明細書に記載の「ｐｒｏＡＮＰペプチド又はフラグメント」のうちの任意の１つ以上を本発明で用いることができる。

【0324】

対象の試料中のｐｒｏＡＮＰのレベルは、本明細書に記載されるようにイムノアッセイによって決定することができる。本明細書で使用される場合、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」又は「ｐｒｏＡＮＰ」をコードするリボ核酸又はデオキシリボ核酸のレベルも決定することができる。ｐｒｏＡＮＰ及びそのフラグメント（複数可）を決定するための方法は、当業者に既知であり、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ ＧｍｂＨから得られた製品を使用することによる。

【0325】

「フラグメント」という用語は、より大きなタンパク質又はペプチドから誘導可能なより小さなタンパク質又はペプチドを指し、したがって、より大きなタンパク質又はペプチドの部分配列を含む。該フラグメントは、より大きなタンパク質又はペプチドからの１つ以上のアミノ酸の欠失によって、より大きなタンパク質又はペプチドから誘導可能である。本明細書に記載のバイオマーカーの「フラグメント」は、好ましくは、長さが少なくとも６個のアミノ酸、最も好ましくは、長さが少なくとも１２個のアミノ酸残基のフラグメントに関する。このようなフラグメントは、好ましくは、本明細書に記載されるような免疫学的アッセイで検出可能である。

【0326】

したがって、本発明の方法及びキットはまた、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰに加えて、少なくとも１つのさらなるバイオマーカー、マーカー、臨床スコア、及び／又はパラメータを決定することも含み得る。

【0327】

本明細書で使用される場合、パラメータは、特定のシステムを定義するのを助けることができる特性、特徴、又は測定可能な要因である。パラメータは、疾患／障害／臨床状態リスク、好ましくは臓器機能障害（複数可）などの健康及び生理学に関する評価、有害事象のリスク評価、又は遠隔患者管理の必要性もしくは拡張性にとって、重要な要素である。さらに、パラメータは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、又は治療的介入に対する薬理学的反応又は疾患もしくは健康状態、特に心血管疾患を患っている患者の疾患もしくは健康状態の指標として客観的に測定及び評価される特性として定義される。

【0328】

例示的なパラメータは、年齢、体重、性別、体重指数、性別、喫煙、白血球数、ナトリウム、カリウム、温度、民族的背景、血中クレアチニン、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、右心室駆出率（ＬＶＥＦ）、ＮＹＨＡ分類、ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコア、ＡＣＣ／ＡＨＡ分類、心不全についてのリスクスコア（例えば、ＣＨＡＲＭリスクスコア、ＣＯＲＯＮＡリスクソコア、Ｉ－Ｐｒｅｓｅｒｖｅスコア、ＡＤＨＥＲＥ分類及び回帰ツリー（ＣＡＲＴ）モデル、ＥＦＦＥＣＴリスクスコア）、医学的処置の種類、医学的処置の頻度、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、ＥＣＧによる心リズム、酸素分圧、末梢血中酸素量（ＳｐＯ₂）、頸静脈圧、末梢浮腫又はオルソプネアの存在、右心室隆起の存在、自己評価された健康状態（スケール）、心血管疾患進行の自己評価された症状（痛み、息切れ、灼熱感、けいれん、不快感、膨満感、疼き、消化不良、立ちくらみ、吐き気、しびれ、うずき、痛み、圧迫、息切れ、発汗、めまい、圧迫、緊張、嘔吐、不規則な心拍、動悸、胸のドキドキ、倦怠感、脱力感、末梢浮腫の存在を含む）、腎機能を示すパラメータ、好ましくはクレアチニンクリアランス率、糸球体濾過量（ＧＦＲ）、又はクレアチニンと尿素のうちの少なくとも１つの老廃物のレベル、又は肝機能を示すパラメータからなる群から選択することができる。

【0329】

好ましい実施形態では、少なくとも１つの臨床パラメータは、好ましくは、年齢、体重、肥満度指数、性別、民族的背景、血中クレアチニン、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、ＮＹＨＡ分類ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコア、医学的処置の状態、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、ＥＣＧによる心リズム、ＳｐＯ₂、自己評価による健康状態（スケール）、心血管疾患進行の自己評価された症状又は糸球体濾過量（ＧＦＲ）である。

【0330】

本明細書で使用される場合、「年齢」は、個人が何年も生きてきた時間の長さを指す。

【0331】

本明細書で使用される場合、「肥満度指数（ＢＭＩ）」は、対象の質量（体重）及び身長から導出される値である。ＢＭＩは、対象の体重、すなわち、体重を被験者の身長の２乗で割ったものとして定義され、キログラム単位の体重とメートル単位の身長から得られるｋｇ／ｍ²の単位で普遍的に表される。ＢＭＩは、異なるＢＭＩカテゴリの輪郭線又は色を使用して質量と高さの関数としてＢＭＩを表示する表又はチャート（参照値）を使用して決定してもよく、２つの異なる測定単位を使用してもよい。ＢＭＩは、個人の組織量（筋肉、脂肪、及び骨）を定量化し、その値に基づいてその人を低体重、正常体重、体重過多、又は肥満に分類する試みである。一般的に受け入れられているＢＭＩの範囲は、低体重：１８．５未満、通常の体重：１８．５～２５、体重過多：２５～３０、肥満：３０を超える。

【0332】

本明細書で使用される場合、「体重」は、ｋｇ単位の対象の質量を指す。本発明の文脈において、正常体重は、Ｄｅｖｉｎ式又はＨａｍｗｉ法に従って理論的に計算することができる。Ｈａｍｗｉ法によると、男性の理想的な体重は、１．５ｍを超えると２．５４ｃｍごとに４８ｋｇ＋２．７ｋｇである。女性の場合、１．５ｍを超えると２．５４ｃｍごとに４５ｋｇ＋２．３ｋｇである。これらの正常値より下又は上の値は、重要な主題となるリスクを高め、及び／又は疾患の進行を示す。

【0333】

本明細書で使用される場合、「糸球体濾過量（ＧＦＲ）」という用語は、腎臓が血液を濾過し、過剰な老廃物及び体液を除去する速度を指し、残りの腎機能を測定するための計算を提供する。通常、ＧＦＲはヒトで直接測定されるのではなく、クリアランス測定又は濾過マーカーの血清レベル、主に糸球体濾過によって除去される外因性又は内因性溶質から評価される。ＧＦＲは、例えば、人のサイズ、年齢、性別、及び／又は人種を血清クレアチニンレベルと比較することによって、当技術分野において周知の数式を使用して計算することができる。

【0334】

いくつかの実施形態では、ＧＦＲは、Ｃｏｃｋｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ．１９７６に公開されている推定クレアチニンクリアランス率（ｅＣＣｒ）の式を使用して計算される。

【数1】

【0335】

ここで、ｗｔはキログラム（ｋｇ）で表した重量を指し、Ｓｃｒはｍｇ／１００ｍｌで表した血清クレアチニンレベルを指す。患者が女性の場合、結果の値に０．８５の定数を掛けることが好ましい。

【0336】

血清クレアチニンをμｍｏｌ／Ｌで測定する場合、式は次のように適合させることが好ましい。

【数2】

【0337】

ここで、ｗｔはキログラム（ｋｇ）で表した重量を指し、Ｓｃｒはμｍｏｌ／Ｌで表した血清クレアチニンレベルを指す。結果として得られる値には、患者が男性の場合は定数１．２３を掛け、患者が女性の場合は定数１．０４を掛けることが好ましい。該実施形態は、好ましくは、コッククロフト・ゴールト（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ）に基づくＧＦＲと呼ばれる。

【0338】

いくつかの実施形態では、ＧＦＲは、Ｌｅｖｅｙ、ＡＳら（２００９）表２を参照されたい）に公開されている慢性腎臓病疫学コラボレーション（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）（ＣＫＤ－ＥＰＩ）方程式と呼ばれる式を使用して計算される。

【表1】

【0339】

該実施形態は、好ましくは、ＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲと呼ばれる。

【0340】

本明細書で使用される場合、糸球体濾過量（ＧＦＲ）という用語は、上記の推定に限定されず、例えば、Ｌｅｖｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１７及びそこに引用されている参考文献に記載されている任意の推定又は測定技術を等しく使用できることを理解されたい。

【0341】

特定の実施形態では、少量の血液試料を使用して腎機能を監視する。本明細書で使用される場合、「腎機能」という用語は、本明細書に記載の試験もしくはアッセイによって決定されるか、又は当技術分野において周知である、排泄機能を含む患者の腎臓の健康状態を説明するために使用される。腎機能は、いくつかの実施形態では、糸球体濾過量を決定することによって、クレアチニンクリアランス率を決定することによって、又はクレアチニン及び尿素のうちの少なくとも１つの老廃物のレベルを決定することによって監視され得る。

【0342】

いくつかの実施形態では、腎機能は、標準的な方法を使用して試料中のクレアチニン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、又はその両方のレベルを決定することによって監視される（例えば、Ａｌｆａｗａｓｓｅｒｍａｎｎ ＡＣＥ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｐｅｒａｔｏｒ’ｓ Ｍａｎｕａｌ，Ａｕｇｕｓｔ ２００５ ｒｅｖｉｓｉｏｎを参照）。腎機能が正常である場合、血中クレアチニンレベルは、男性では約０．６～約１．２ｍｇ／ｄＬ又は約５３～約１０６μｍｏｌ／Ｌの範囲内であり、女性では、約０．５～約１．１ｍｇ／ｄＬ又は約４４～約９７μｍｏｌ／Ｌの範囲内であり、１０代では、約０．５～約１．０ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、小児では、約０．３～約０．７ｍｇ／ｄＬの範囲内であり、新生児では、約０．３～約１．２ｍｇ／ｄＬの範囲内である。腎機能が正常である場合、ＢＵＮとクレアチニンとの比率は、生後１２ヶ月以上の患者では約１０：１～約２０：１であり、生後１２ヶ月未満の患者では最大約３０：１である。

【0343】

いくつかの実施形態では、６０未満、好ましくは５０未満、より好ましくは３０未満のＧＦＲは、腎機能障害、すなわち腎臓が適切に機能していないことを示す。

【0344】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のバイオマーカーのレベルを決定することに加えて、ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコアを使用して、遠隔患者管理を処方するか否かを決定する。

【0345】

ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコアは、Ｐｏｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．２０１３によって導入され、１３の独立した臨床パラメータ（年齢、性別、糖尿病、ＣＯＰＤ併存疾患、過去１８ヶ月以内の心不全の診断、喫煙状態、ＮＹＨＡ分類、ベータ遮断薬、ＡＣＥｉ／ＡＲＢ投薬、ＢＭＩ、収縮期血圧、クレアチニン及び駆出率）を考慮に入れる。慢性心不全におけるメタ分析グローバルグループ（Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ（ＭＡＧＧＩＣ）ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）リスクスコアは、心不全に罹患した患者の死亡率などの有害事象の予後を支援するために記載されている。しかしながら、ＭＡＧＧＩＣ心不全は、本明細書に記載されているバイオマーカー測定と組み合わせると、遠隔患者管理の処方に関する療法決定の信頼性を高めるのにさらに役立つ可能性がある。一般に、ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコアのスコアが低いと、患者が遠隔患者管理から安全に除外され得るバイオマーカーの低ベネフィットレベルが拡大する可能性がある。

【0346】

本明細書で使用される場合、「マーカー」、「代替」、「予後マーカー」、「因子」、「バイオマーカー」又は「生物学的マーカー」などの用語は互換的に使用され、疾患／障害／臨床状態のリスクなどの健康関連ならびに生理学的関連評価のための指標として機能する。測定可能かつ定量可能な生物学的マーカー（例えば、特定の酵素又はそのフラグメントの濃度、特定のホルモン又はそのフラグメントの濃度、集団における特定の遺伝子表現型の分布、生物学的物質又はそのフラグメントの存在）に関するものである。さらに、バイオマーカーは、正常な生物学的プロセス、病原性プロセス、又は治療的介入に対する薬理学的反応の指標として客観的に測定及び評価される特性として定義される。バイオマーカーは、生体試料（血液、尿、組織検査など）で測定することもあり、人から取得した記録（血圧、ＥＣＧ、ホルター）のこともあり、又は画像検査（心エコー図、ＣＴスキャン）のこともある （Ｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．２００６，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １１３：２３３５－２３６２）。バイオマーカーは、環境要因への曝露のレベル又はタイプ、遺伝的感受性、曝露に対する遺伝的反応、無症候性又は臨床的疾患のバイオマーカー、又は療法への応答の指標を含む、様々な健康又は疾患の特性を示すことができる。したがって、バイオマーカーを考える簡単な方法は、疾患の特徴（危険因子もしくはリスクバイオマーカー）、病状（前臨床もしくは臨床）、又は疾患率（進行）の指標としてである。したがって、バイオマーカーは、先行バイオマーカー（病気を発症するリスクを特定する）、スクリーニングバイオマーカー（無症候性疾患のスクリーニング）、診断バイオマーカー（顕性疾患を認識する）、病期分類バイオマーカー（疾患の重症度を分類する）、又は予後バイオマーカー（将来的な再発及び療法への応答、及び療法の有効性のモニタリングを含む、将来の疾患経過を予測する）。バイオマーカーは、代替エンドポイントとしても機能し得る。代替エンドポイントは、関心のある真の結果を測定する代わりに、療法の安全性及び有効性を評価するための臨床試験の結果として使用できるエンドポイントである。根底にある原理は、代替エンドポイントの変更は、関心のある転帰の変更と密接に関連しているということである。代替エンドポイントには、評価のために大規模な臨床試験を必要とする罹患率及び死亡率などのエンドポイントよりも短い時間枠で、かつより少ない費用で収集できるという利点を有する。代替エンドポイントの追加の値には、それらが着目した曝露／介入に近く、より遠い臨床イベントよりも因果関係を関連付けるのが簡単であり得るという事実を含む。代替エンドポイントの重要な欠点は、着目した臨床転帰が（代替エンドポイントに加えて）多くの要因の影響を受ける場合、残余交絡（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｃｏｎｆｏｕｎｄｉｎｇ）が代替エンドポイントの有効性を低下させ得るということである。着目した転帰に対する曝露又は介入の影響の少なくとも５０％を説明できる場合、代替エンドポイントの有効性はより高いことが示唆されている。バイオマーカーの定量化は、それぞれのリボ核酸、デオキシリボ核酸、タンパク質、ペプチド又はそのフラグメントを測定することによって実行することができる。

【0347】

当該対象の少なくとも１つのさらなるバイオマーカー及び／又はパラメータは、該試料中の乳酸塩のレベル、クレアチンのレベル、ヘモグロビンのレベル、ヘマトクリットのレベル、白血球のレベル、血小板のレベル、ナトリウムのレベル、カリウムのレベル、可溶型ｆｍｓ様チロシンキナーゼ－１（ｓＦｌｔ－１）、ヒストンＨ２Ａ、ヒストンＨ２Ｂ、ヒストンＨ３、ヒストンＨ４、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ミオグロビン、好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン（ＮＧＡＬ）、トロポニン、心筋トロポニンＴ（ｃｎＴＮＴ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、膵石タンパク質（ＰＳＰ）、骨髄細胞に発現するトリガー受容体１（ＴＲＥＭ１）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－１、インターロイキン－２４（ＩＬ－２４）、インターロイキン－２２（ＩＬ－２２）、インターロイキン（ＩＬ－２０）、他のＩＬ、プレセプシン（ｓＣＤ１４－ＳＴ）、リポ多糖結合タンパク質（ＬＢＰ）、アルファ－１－アンチトリプシン、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ２）、メタロプロテイナーゼ２（ＭＭＰ８）、マトリックスメタロプロテイナーゼ９（ＭＭＰ９）、マトリックスメタロプロテイナーゼ７（ＭＭＰ７、胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）、クロモグラニンＡ、Ｓ１００Ａタンパク質、Ｓ１００Ｂタンパク質及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、ネオプテリン、アルファ－１－アンチトリプシン、プロアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ、ｐｒｏＡＶＰ、又はコペプチン）、エンドセリン－１、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、ＣＣＬ１／ＴＣＡ３、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２／ＭＣＰ－５、ＣＣＬ１３／ＭＣＰ－４、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２／ＭＣＰ－１、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２／ＭＤＣ、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ４Ｌ１／ＬＡＧ－１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＸ３ＣＬ１、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸＣＬ２／ＭＩＰ－２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７／Ｐｐｂｐ、ＣＸＣＬ９、ＩＬ８／ＣＸＣＬ８、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＦＡＭ１９Ａ１、ＦＡＭ１９Ａ２、ＦＡＭ１９Ａ３、ＦＡＭ１９Ａ４、ＦＡＭ１９Ａ５、ＣＬＣＦ１、ＣＮＴＦ、ＩＬ１１、ＩＬ３１、ＩＬ６、レプチン、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１３、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＥ、ＩＦＮＧ、ＩＦＮＺ、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ５／ＩＦＮａＧ、ＩＦＮω／ＩＦＮＷ１、ＢＡＦＦ、４－１ＢＢＬ、ＴＮＦＳＦ８、ＣＤ４０ＬＧ、ＣＤ７０、ＣＤ９５Ｌ／ＣＤ１７８、ＥＤＡ－Ａ１、ＴＮＦＳＦ１４、ＬＴＡ／ＴＮＦＢ、ＬＴＢ、ＴＮＦａ、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１２、ＴＮＦＳＦ１３、ＴＮＦＳＦ１５、ＴＮＦＳＦ４、ＩＬ１８、ＩＬ１８ＢＰ、ＩＬ１Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ１Ｆ１０、ＩＬ１Ｆ３／ＩＬ１ＲＡ、ＩＬ１Ｆ５、ＩＬ１Ｆ６、ＩＬ１Ｆ７、ＩＬ１Ｆ８、ＩＬ１ＲＬ２、ＩＬ１Ｆ９、ＩＬ３３、又はこれらフラグメントからなる群から選択され得る。

【0348】

好ましい実施形態では、さらなるバイオマーカーは、ミオグロビン、トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）及びＩ（ｃＴｎＩ）、クレアチニンキナーゼＭＢ（ＣＫ－ＭＢ）、ＦＡＢＰ、ＧＤＦ－１５、ＳＴ－２、プロカルシトニン（ＰＣＴ）、プロエンドセリン－１を含むＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、及びＣ末端プロエンドセリン－１（ＣＴｐｒｏＥＴ－１）を含むそのフラグメント、ビッグエンドセリン－１、エンドセリン－１、ＮＴ－プロエンドセリン－１、ｐｒｏＡＮＰ及び中間領域の心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＭＲｐｒｏＡＮＰ）、Ｎ末端ｐｒｏＡＮＰ（ＮＴｐｒｏＡＮＰ）、ＡＮＰ、プロバソプレッシン及びＣ末端プロ－アルギニンバソプレッシンペプチド（ＣＴｐｒｏＡＶＰ）、バソプレッシン、ニューロフィジンＩＩ、ｐｒｏＢＮＰ、及びＢＮＰとＮ末端ｐｒｏＢＮＰ（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）を含むそのフラグメントなどの心血管疾患の診断及び／又は予後に関連する、「心臓血管マーカー」である。

【0349】

好ましい実施形態では、追加のバイオマーカーは「腎機能マーカー」であり、これは、腎機能、又は急性腎障害（ＡＫＩ）又はクレアチニンなどの慢性腎疾患（ＣＫＤ）を含む腎疾患の診断及び／又は予後に関連するものであり、クレアチニン、血清クレアチニン、尿素、尿酸、シスタチンＣ、β－トレースタンパク質（ＢＴＢ）、イヌリン、イオヘキソール、放射性マーカー、タンパク尿、尿アルブミン、腎障害マーカー－１（ＫＩＭ－１）、好中球ゲラチナーゼ関連リポカリン（ＮＧＡＬ）、インターロイキン－１８、肝臓型脂肪酸結合タンパク質（Ｌ－ＦＡＢＰ）、非対称ジメチルアルギニン（ＡＤＭＡ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、グルタチオン－Ｓトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、Ｎ－アセチル－β－グルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）、アラニンアミノペプチダーゼ（ＡＡＰ）、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、メタロプロテイナーゼ－２の組織阻害剤（ＴＩＭＰ－２）及び／又はインスリン様成長因子結合タンパク質７（ＩＧＦＢＰＴ）が挙げられる。

【0350】

腎機能に関連する好ましいバイオマーカーに関するさらなるレビューについては、当業者はまた、Ｋｒｓｔｉｃ ｅｔ ａｌ．２０１６又はＧｏｗｄａ ｅｔ ａｌ．２０１０などの公開されたレビューに依拠することができる。

【0351】

本明細書で使用される場合、「試料」という用語は、患者又は対象から得られるかあるいは単離される、生物学的試料である。本明細書で使用される「試料」は、例えば、患者などの関心対象の診断、予後診断、療法ガイダンス、層別化、モニタリング、又は制御もしくは評価の目的で得られた体液又は組織の試料を指すことがある。好ましくは、試料は、本明細書では、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、痰、胸水、細胞、細胞抽出物、組織試料、組織生検、便試料などの体液の試料である。特に、試料は、血液、血漿、血清、又は尿である。

【0352】

本発明の実施形態は、第１の試料の単離及び第２の試料、任意に「第３の試料」、「第４の試料」などの単離を指す。本発明の方法の文脈において、「第１の「試料」及び「第２の試料」、ならびに可能な「第３の試料」又は「第４の試料」などは、本発明の方法で使用される試料の単離の時間的順序の相対的決定に関連する。本方法を特定する際に第１の試料及び第２の試料という用語が使用されるとき、これらの試料は、採取された試料の数の絶対的な決定としてみなされるものではない。したがって、第１及び／又は第２の試料の単離前、最中又は後に、又は第１もしくは第２の試料間で、患者から追加の試料を単離してもよく、これらの追加の試料は、本発明の方法で使用されてもされなくてもよい。したがって、第１の試料は、以前に得た任意の試料と見なしてもよい。第２の試料は、任意のさらなる試料又はその後の試料と見なしてもよい。

【0353】

本発明の文脈における「血漿」は、遠心分離後に得られる抗凝固剤を含有する血液の実質的に無細胞の上清である。抗凝血剤の例には、ＥＤＴＡ又はクエン酸塩などのカルシウムイオン結合化合物、及びヘパリン酸塩又はヒルジンなどのトロンビン阻害剤が含まれる。無細胞血漿は、抗凝固処理された血液（例えば、クエン酸塩処理された、ＥＤＴＡ又はヘパリン処理された血液）を、例えば、２０００～３０００ｇで少なくとも１５分間遠心分離することによって得ることができる。

【0354】

本発明の文脈における「血清」は、血液を凝固させた後に収集される全血の液体画分である。凝固した血液（血餅）が遠心分離されると、血清が上清として得られ得る。

【0355】

本明細書で使用される場合、「尿」は、排尿（又は排尿）と呼ばれる過程を通して腎臓によって分泌され、尿道を通して排泄される体の液体生成物である。

【0356】

本発明によれば、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰ及び／又は任意に他のマーカーもしくは臨床スコアが、心血管疾患と診断された患者の療法ガイダンス、療法層別化及び／又は療法制御のためのマーカーとして、ならびに任意に、心血管疾患、好ましくは心不全と診断された患者の健康における有害事象の予後、診断、リスク評価及びリスク層別化のためのマーカーとして使用される。

【0357】

当業者は、上記のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰ分子、もしくはそのフラグメントもしくは変異型のうちのいずれか１つ、ならびに標準分子の生物学的実践に従った本発明の他のマーカーの識別、測定、決定、及び／又は定量化のための手段を得るかあるいは開発することが可能である。

【0358】

ｐｒｏＡＤＭ又はそのフラグメントのレベル、ならびに本発明の他のマーカーのレベルは、マーカーの濃度を信頼して決定する任意のアッセイによって決定することができる。特に、質量分析（ＭＳ）及び／又はイムノアッセイを添付の実施例に例示されているように用いることができる。本明細書で使用される場合、イムノアッセイは、抗体もしくは抗体結合フラグメントもしくは免疫グロブリンの使用を通して溶液中の巨大分子／ポリペプチドの存在又は濃度を測定する生化学的試験である。

【0359】

本発明の文脈において使用されるｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰ又は他のマーカーを決定する方法が、本発明において意図される。例として、質量分析法（ＭＳ）、発光イムノアッセイ（ＬＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、化学発光及び蛍光イムノアッセイ、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、発光ベースのビーズアレイ、磁気ビーズベースのアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、即時免疫クロマトグラフィーストリップ試験などの迅速試験フォーマット、希土類クリプテートアッセイ、ならびに自動化されたシステム／分析器からなる群から選択される方法を用いることができる。

【0360】

抗体認識に基づいたｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰならびに任意の他のマーカーの決定は、本発明の好ましい実施形態である。本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の免疫学的に活性な部分、すなわち抗原と特異的に結合する（免疫反応する）抗原結合部位を含有する分子を指す。本発明によると、抗体は、モノクローナル抗体ならびにポリクローナル抗体であってもよい。特に、少なくともｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメントに特異的に結合する抗体が使用される。

【0361】

目的の分子、例えばｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰ、もしくはそのフラグメントに対するその親和性が、目的の分子を含有する試料中に含まれる他の分子に対するよりも、少なくとも５０倍高い、好ましくは１００倍高い、最も好ましくは少なくとも１０００倍高い場合、抗体は特異的であると見なされる。所与の特異性を有する抗体をどのように開発しそして選択するかは、当該技術分野において周知である。本発明の文脈において、モノクローナル抗体が好ましい。抗体又は抗体結合フラグメントは、本明細書に定義されたマーカー又はそのフラグメントに特異的に結合する。特に、抗体又は抗体結合フラグメントは、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰの本明細書で定義されたペプチドに結合する。したがって、本明細書に定義されたペプチドはまた、抗体が特異的に結合するエピトープであり得る。さらに、ＡＤＭ又はｐｒｏＡＤＭに、特にＭＲｐｒｏＡＤＭに、ｐｒｏＢＮＰに、特にＮＴｐｒｏＢＮＰに、及び／又はｐｒｏＡＮＰに、特にＭＲｐｒｏＡＮＰに特異的に結合する抗体又は抗体結合フラグメントが使用される。

【0362】

さらに、本発明の方法及びキットでは、ｐｒｏＡＤＭに、ｐｒｏＢＮＰに、及び／又はｐｒｏＡＮＰに、もしくはそのフラグメントに、及び任意に本発明の他のマーカーに特異的に結合する抗体又は抗体結合フラグメントが使用される。例示的なイムノアッセイは、発光イムノアッセイ（ＬＩＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、化学発光及び蛍光イムノアッセイ、酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、酵素結合イムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ）、発光ベースのビーズアレイ、磁気ビーズベースのアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、迅速試験フォーマット、希土類クリプテートアッセイであってもよい。さらに、ポイントオブケア試験及び例えば免疫クロマトグラフィーストリップ試験などの迅速試験形式に好適なアッセイを用いることができる。ＫＲＹＰＴＯＲアッセイなどの自動化されたイムノアッセイも、意図される。

【0363】

あるいは、抗体の代わりに、ｐｒｏＡＤＭに、ｐｒｏＢＮＰに、及び／又はｐｒｏＡＮＰを特異的及び／又は選択的に認識する他の捕捉分子又は分子足場が、本発明の範囲に包含され得る。本明細書では、「捕捉分子」又は「分子足場」という用語は、試料からの標的分子又は目的の分子、すなわち分析物（例えば、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＡＤＭ、ＭＲｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴｐｒｏＢＮＰ、ｐｒｏＡＮＰ、及び／又はＭＲｐｒｏＡＮＰ）に結合するために使用され得る分子を含む。したがって、捕捉分子は、空間的にも、表面電荷、疎水性、親水性、ルイス供与体及び／又は受容体の存在又は非存在などの表面の特徴に関しても適切に成形され、標的分子又は目的の分子に特異的に結合する必要がある。これにより、結合は、例えば、イオン、ファンデルワールス力、パイ－パイ、シグマ－パイ、疎水性もしくは水素結合相互作用、又は捕捉分子もしくは分子足場と標的分子もしくは目的の分子との間の先述の相互作用又は共有結合性相互作用のうちの２つ以上の組み合わせによって媒介され得る。本発明の文脈において、捕捉分子又は分子足場は、例えば、核酸分子、炭水化物分子、ＰＮＡ分子、タンパク質、ペプチド、及び糖タンパク質からなる群から選択され得る。捕捉分子又は分子足場は、例えば、アプタマー、ＤＡＲピン（Ｄｅｓｉｇｎｅｄ Ａｎｋｙｒｉｎ Ｒｅｐｅａｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ）を含む。アフィマーなどが含まれる。

【0364】

本発明のある特定の態様では、方法は、以下の工程：
ａ）試料を
ｉ．ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰの第１のエピトープに特異的な第１の抗体又はその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と、
ｉｉ．ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰの第２のエピトープに特異的な第２の抗体又はその抗原結合フラグメントもしくは誘導体と、に接触させる工程と、
ｂ）２つの抗体又はその抗原結合フラグメントもしくは誘導体の、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰへの結合を検出する工程と、を含むイムノアッセイを含む。

【0365】

好ましくは、一方の抗体を標識し、他方の抗体を固相に結合させるか、又は固相に選択的に結合させることができる。アッセイの特に好ましい態様では、抗体のうちの一方が標識される一方で、他方の抗体は、固相に結合されるか、又は固相に選択的に結合され得るかのいずれかである。第１の抗体及び第２の抗体は、液体反応混合物中に分散して存在することができ、蛍光又は化学発光消光又は増幅に基づく標識系の一部である第１の標識成分が、第１の抗体に結合し、該標識系の第２の標識成分が、第２の抗体に結合し、これにより、検出される両方の抗体のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメントへの結合後、測定溶液中の得られたサンドイッチ複合体の検出を可能にする測定可能なシグナルが発生する。標識系は、希土類クリプテート又はキレートを、特にシアニンタイプの蛍光又は化学発光染料と組み合わせて含むことができる。

【0366】

好ましい実施形態では、この方法は異種サンドイッチイムノアッセイとして実施され、ここで抗体のうちの１つは任意に選択された固相、例えば、被覆試験管（例えば、ポリスチロール試験管；被覆管；ＣＴ）の壁上、又は例えば、ポリスチロールから構成されたマイクロタイタープレート上に、又は例えば磁性粒子などの粒子に固定化され、これにより、他の抗体は、検出可能な標識に似ているか又は標識への選択的結合を可能にする基を有し、かつ形成されたサンドイッチ構造の検出に役立つ。適切な固相を用いた一時的な遅延又はその後の固定化も可能である。

【0367】

本発明による方法は、均質な方法としてさらに具体化することができ、検出される抗体／複数の抗体と、マーカー、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメントと、によって形成されているサンドイッチ複合体が、液相中で懸濁されたままで検出される。この場合、２つの抗体が使用されるとき、両方の抗体が検出系の一部で標識され、それが、両方の抗体が単一のサンドイッチに統合される場合にシグナルの発生又はシグナルの誘発をもたらすことが好ましい。そのような技術は、特に蛍光増強又は蛍光消光検出方法として具体化されるべきである。特に好ましい態様は、例えば、ＵＳ４８８２７３３、ＥＰ０１８０４９２、又はＥＰ０５３９４７７、及びそれらで引用された先行技術に記載のものなど、対で使用される検出試薬の使用に関する。このようにして、反応混合物中の単一の免疫複合体中に直接両方の標識成分を含む反応生成物のみが検出される測定が可能になる。例えば、そのような技術は、上記で引用された出願の教示を実装する、商標名ＴＲＡＣＥ（登録商標）（Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｃｒｙｐｔａｔｅ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ）、又はＫＲＹＰＴＯＲ（登録商標）の下で提供されている。したがって、特に好ましい態様では、本明細書で提供される方法を実行するために診断デバイスが使用される。例えば、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメントのレベル、及び／又は本明細書で提供される方法の任意のさらなるマーカーのレベルが決定される。特に好ましい態様では、診断デバイスは、ＫＲＹＰＴＯＲ（登録商標）又は関連する自動化システムである。

【0368】

本発明のマーカー、例えばｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメント、又は他のマーカーのレベルは、質量分析（ＭＳ）に基づく方法によっても決定することができる。このような方法は、該生体試料又は例えば該試料からのタンパク質消化物（例えば、トリプシン消化物）中の例えばｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰのうちの１つ以上の修飾又は未修飾フラグメントペプチドの存在、量又は濃度を検出することと、任意にクロマトグラフィー方法を用いて試料を分離し、調製され任意に分離された試料にＭＳ分析を施すことと、含んでもよい。例えば、特にｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメントの量を決定するために、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）又は並列反応モニタリング（ＰＲＭ）質量分析をＭＳ分析に使用することができる。

【0369】

本明細書において、「質量分析」又は「ＭＳ」という用語は、化合物をそれらの質量によって同定するための分析技術を指す。質量分析の質量分解及び質量決定能力を向上するために、試料は、ＭＳ分析前に処理され得る。したがって、本発明は、免疫濃縮技術と組み合わせることができるＭＳ検出方法、試料調製に関する方法及び／又はクロマトグラフィー方法、好ましくは液体クロマトグラフィー（ＬＣ）、より好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）に関する。試料調製方法は、溶解、分画、ペプチドへの試料の消化、枯渇、濃縮、透析、脱塩、アルキル化、及び／又はペプチド還元のための技術を含む。ただし、これらのステップは任意選択的である。分析物イオンの選択的検出は、タンデム質量分析（ＭＳ／ＭＳ）を用いて行うことができる。タンデム質量分析は、質量選択ステップ（本明細書で使用される場合、「質量選択」という用語は、特定のｍ／ｚ又は狭い範囲のｍ／ｚを有するイオンの単離を意味する）、続いて選択されたイオンのフラグメント化、及び得られた生成物（フラグメント）イオンの質量分析によって特徴付けられる。

【0370】

当業者は、質量分析法によって試料中のマーカーのレベルをどのように定量化するかを知っている。例えば、相対定量化「ｒＳＲＭ」又は絶対定量化を上記のように用いることができる。

【0371】

さらに、レベル（参照レベルを含む）は、相対的定量を決定する方法又は目的のタンパク質もしくはそのフラグメントの絶対定量を決定する方法などの質量分析に基づく方法によって決定することができる。

【0372】

相対定量化「ｒＳＲＭ」は、以下によって達成され得る。
１．試料中で検出された所与の標的フラグメントペプチドからのＳＲＭ（選択反応モニタリング）シグネチャーピーク面積を、少なくとも第２、第３、第４、又はそれ以上の生体試料中の標的フラグメントペプチドの同じＳＲＭシグネチャーピーク面積と比較することによって、標的タンパク質の増加又は減少した存在を決定する。

【0373】

２．試料中に検出された所与の標的ペプチドからのＳＲＭシグネチャーピーク面積と、異なる別々の生物学的供給源に由来する他の試料中の他のタンパク質からのフラグメントペプチドから生じたＳＲＭシグネチャーピーク面積とを比較することによって、標的タンパク質の存在の増減を決定し、ペプチドフラグメントについての２つの試料間のＳＲＭサインピーク面積比較は、例えば各試料中で分析されたタンパク質の量に対して正規化される。

【0374】

３．ヒストンタンパク質のレベルの、様々な細胞条件下でそれらの発現レベルを変化させない他のタンパク質のレベルへの変化を正規化するために、所与の標的ペプチドについてのＳＲＭシグネチャーピーク面積を、同じ生体試料内の異なるタンパク質に由来する他のフラグメントペプチドからのＳＲＭシグネチャーピーク面積と比較することによって、標的タンパク質の増加又は減少した存在を決定する。

【0375】

４．これらのアッセイは、非修飾フラグメントペプチド及び標的タンパク質の修飾フラグメントペプチドの両方に適用することができ、修飾には、リン酸化及び／又はグリコシル化、アセチル化、メチル化（モノ、ジ、トリ）、シトルリン化、ユビキチン化が含まれる。修飾ペプチドの相対レベルは、未修飾ペプチドの相対量を決定するのと同じ方法で決定される。

【0376】

所与のペプチドの絶対定量化は、以下によって達成され得る。
１．個々の生体試料中の標的タンパク質からの所与のフラグメントペプチドについてのＳＲＭ／ＭＲＭシグネチャーピーク面積を、生体試料からタンパク質溶解物中にスパイクされた内部フラグメントペプチド標準のＳＲＭ／ＭＲＭシグネチャーピーク面積と比較する。内部標準は、調べられている標的タンパク質からのフラグメントペプチドの標識合成バージョン又は標識された組換えタンパク質であり得る。この標準は、消化前（組換えタンパク質にとって必須）又は後に既知量で試料中にスパイクされ、生体試料中の内部フラグメントペプチド標準及び天然フラグメントペプチドの両方について別個にＳＲＭ／ＭＲＭシグネチャーピーク面積が決定され得、両方のピーク面積の比較が後に続く。これは未修飾フラグメントペプチド及び修飾フラグメントペプチドに適用することができ、ここで修飾はリン酸化及び／又はグリコシル化、アセチル化、メチル化（例えばモノ、ジ、又はトリメチル化）、シトルリン化、ユビキチン化、ここで、修飾ペプチドの絶対レベルは、未修飾ペプチドの絶対レベルを決定するのと同じ方法で決定することができる。

【0377】

２．ペプチドはまた、外部較正曲線を使用して定量化され得る。正規曲線アプローチは、内部標準として一定量の重いペプチド、及び試料中にスパイクされた様々な量の軽い合成ペプチドを使用する。マトリックス効果を説明するための標準曲線を構築するために、試験試料のものと同様の代表的なマトリックスが使用される必要がある。その上、逆曲線法は、マトリックス中の内因性分析物の問題を回避し、一定量の軽いペプチドは、内因性分析物の上にスパイクされて内部標準を作り出し、様々な量の重いペプチドは、スパイクされて一組の濃度標準を作り出す。正規曲線又は逆曲線のいずれかと比較される試験試料は、較正曲線を作り出すために使用されるマトリックス中にスパイクされた内部標準と同じ量の標準ペプチドでスパイクされる。

【0378】

本発明はさらに、キット、キットの使用、及びそのようなキットが使用される方法に関する。本発明は、本明細書の上記及び下記に提供される方法を実施するためのキットに関する。本明細書に提供される定義、例えば方法に関して提供される定義はまた、本発明のキットにも適用される。特に、本発明は、心血管疾患と診断された患者のための遠隔患者管理の療法ガイダンス、層別化及び／又はモニタリングのためのキットに関し、キットは、
－患者からの試料中のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）を決定するための検出試薬と、
－ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰからなる群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルが、遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すかどうかを決定するための参照値などの参照データ、特に少なくとも１つのバイオマーカーの低ベネフィットレベルについての及び少なくとも１つのバイオマーカーの高ベネフィットレベルについての参照データであって、該参照データが、好ましくは、コンピュータ可読媒体に保存され、及び／又は決定された少なくとも１つのバイオマーカーを参照値と比較するように構成されたコンピュータ実行可能コードの形態で使用される、参照データと、
－任意に、患者からの試料中の少なくとも１つの追加のバイオマーカー又はそのフラグメントのレベルを決定するための検出試薬及び／又は少なくとも１つの臨床パラメータ、好ましくは年齢、体重、肥満度指数、性別、民族的背景、血中クレアチニン、左心室駆出率（ＬＶＥＦ）、右心室駆出率（ＬＶＥＦ）、ＮＹＨＡ分類、ＭＡＧＧＩＣ心不全リスクスコア、医学的処置の状態、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、心電図（ＥＣＧ）による心リズム、末梢血中酸素量（ＳｐＯ₂）、自己評価による健康状態（スケール）、又は腎機能、好ましくはクレアチニンクリアランス率及び／又は糸球体濾過量（ＧＦＲ）を示すパラメータを決定するための手段と、少なくとも１つの追加のバイオマーカー又はそのフラグメントのレベル及び／又は少なくとも１つの臨床パラメータが、遠隔患者管理を処方するか又は処方しないことを示すかどうかを決定するための参照値などの参照データであって、該参照データが、好ましくは、コンピュータ可読媒体に保存され、及び／又は該少なくとも１つのバイオマーカー又はそのフラグメント（複数可）及び／又は該少なくとも１つの臨床パラメータの決定されたレベルを参照値と比較するように構成されたコンピュータ実行可能コードの形態で使用される、参照データと、を含む。

【0379】

本明細書で使用される場合、「参照データ」は、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰの参照レベル（複数可）、ならびに任意に本明細書に記載されるさらなるマーカーを含む。対象の試料中のｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰのレベルは、キットの参照データに含まれる参照レベルと比較することができる。参照レベルは本明細書において上記に記載されており、添付の実施例においても例示されている。参照データはまた、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰならびに任意にさらなるマーカーのレベルが比較される参照試料を含み得る。参照データはまた、本発明のキットの使用方法の取扱説明書を含み得る。

【0380】

加えて、キットは、血液試料などの試料を得るのに有用な物品を含んでもよく、例えば、キットは、容器を含んでもよく、当該容器は、当該容器をカニューレ又はシリンジに取り付けるための、例えば、所定量の試料を当該容器に引き込むのに好適であるように大気圧未満の内圧を呈する、血液単離に好適なシリンジであるデバイスを含み、かつ／あるいは加えて、洗剤、カオトロピック塩、リボヌクレアーゼ阻害剤、グアニジニウムイソチオシアネート、グアニジニウム塩酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどのキレート剤、ＲＮＡｓｅ阻害タンパク質、及びそれらの混合物、ならびに／又はニトロセルロース、シリカマトリックス、強磁性球体、受皿（ｃｕｐ ｒｅｔｒｉｅｖｅ ｓｐｉｌｌ ｏｖｅｒ）、トレハロース、フルクトース、ラクトース、マンノース、ポリ－エチレン－グリコール、グリセロール、ＥＤＴＡ、ＴＲＩＳ、リモネン、キシレン、ベンゾイル、フェノール、鉱油、アニリン、ピロール、クエン酸塩、及びそれらの混合物を収容する濾過システムを含む。

【0381】

本明細書で使用される場合、「検出試薬」などは、本明細書に記載のマーカー（複数可）、例えば、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰを決定するのに好適な試薬である。このような例示的な検出試薬は、例えば、本明細書に記載のマーカーのペプチド又はエピトープに特異的に結合するリガンド、例えば抗体又はそのフラグメントである。そのようなリガンドは、上記のようにイムノアッセイに使用することができる。マーカー（複数可）のレベルを決定するためにイムノアッセイで用いられるさらなる試薬もキットに含まれ得、本明細書において検出試薬と見なされる。検出試薬はまた、ＭＳに基づく方法によってマーカー又はそのフラグメントを検出するために用いられる試薬にも関係し得る。したがって、そのような検出試薬はまた、ＭＳ分析のために試料を調製するために使用される試薬、例えば酵素、化学物質、緩衝剤などであり得る。質量分析計も検出試薬と見なすことができる。本発明による検出試薬はまた、例えば、マーカー（複数可）のレベルを決定及び比較するために用いられ得る較正溶液（複数可）であり得る。

【0382】

「カットオフ値」、「参照値」又は「閾値」という用語は交換可能に使用することができ、本明細書に記載の特定の値は、これらが本発明で使用されるアッセイシステムとは異なって「較正」されている場合、他のアッセイでは異なる可能性がある。したがって、カットオフ値又は参照値は、較正の違いを考慮して、それに応じてこのような異なって較正されたアッセイに適用されるものとしする。較正の違いを定量化する１つの可能性は、試料中のそれぞれのバイオマーカー（例えば、バイオマーカーｘ）を測定することによる、本発明で使用されるそれぞれのバイオマーカーアッセイ（例えば、アッセイ名ｘ）との問題のアッセイ（例えば、バイオマーカーｘアッセイ）の療法の方法を使用する方法比較分析（相関）である。別の可能性は、このテストが十分な分析感度、代表的な正常母集団の中央値バイオマーカーレベルを有していることを前提として、問題のアッセイで決定し、結果を文献に記載されている（例えば、正常母集団の引用）中央値バイオマーカーレベルと比較し、この比較によって得られた差に基づいて、較正を再計算することである。

【0383】

診断試験及び／又は予後試験の感度及び特異性は、試験の分析の「品質」だけに依存するのではなく、それらはまた、異常な結果を構成するものの定義にも依存する。実際には、受信者動作特性曲線（ＲＯＣ曲線）は、典型的には、「正常」集団（すなわち、感染を有さない明らかに健康な個人）、及び「疾患」集団、例えば感染を有する対象における、その相対頻度に対する変数の値をプロットすることによって計算される。いずれかの特定のマーカー（ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰのような）について、疾患／状態のあるなしにかかわらず対象についてのマーカーレベルの分布はおそらく重複するであろう。そのような条件下では、試験は、正常と疾患を１００％の正確性で完全に区別することはなく、重複の領域は、試験が正常と疾患を区別できない場所を示している可能性がある。閾値が、それより下では試験が異常であると見なされ、それより上では試験が正常であると見なされ、又はそれを下回るかあるいは上回ると試験が特定の条件、例えば感染又は心血管もしくは脳血管イベントを示すように選択される。ＲＯＣ曲線の下の面積は、知覚された測定値が状態の正しい識別を可能にするであろう確率の尺度である。試験結果が必ずしも正確な数を与えない場合でも、ＲＯＣ曲線を使用することができる。結果をランク付けできる限り、ＲＯＣ曲線を作成することができる。例えば、「疾患」試料に関する試験の結果は、程度に応じてランク付けされ得る（例えば、１＝低い、２＝正常、及び３＝高い）。このランク付けは、「正常な」集団の結果と相関し得、ＲＯＣ曲線が作成され得る。これらの方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｈａｎｌｅｙ ｅｔ ａｌ．１９８２．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １４３：２９－３６を参照されたい。 好ましくは、閾値は、約０．５より大きい、より好ましくは約０．７より大きい、さらにより好ましくは約０．８より大きい、さらにより好ましくは約０．８５より大きい、最も好ましくは約０．９より大きいＲＯＣ曲線面積を提供するように選択される。この文脈における「約」という用語は、所与の測定値の＋／－５％を指す。

【0384】

ＲＯＣ曲線の横軸は（１－特異性）を表し、これは偽陽性の割合とともに増加する。曲線の縦軸は、感度を表し、これは真陽性率とともに増加する。したがって、選択された特定のカットオフについて、（１－特異性）の値が決定され得、そして対応する感度が得られ得る。ＲＯＣ曲線下面積は、測定されたマーカーレベルが疾患又は状態の正確な識別を可能にするであろう確率の尺度である。したがって、ＲＯＣ曲線下面積は試験の有効性を決定するために使用することができる。

【0385】

組み入れ（ｒｕｌｉｎｇ－ｉｎ）は、実際に疾患、障害、又は有害事象を発症する対象の最小限の比率を特定し、この真の陽性群が十分に大きな比率の対象が陽性となることを保証する。このようなテストは、最大の特異度と最大の陽性予測値（ＰＰＶ）に達する必要がある。本明細書では、組み入れは、好ましくは、遠隔の患者管理が有益であり、処方されるべきであることを示すことを指す。

【0386】

除外（ｒｕｌｉｎｇ－ｏｕｔ）は、確実に疾患、障害、又は有害事象を発症しない対象の最小の比率を特定し、陰性と判定された被験者のうち、疾患を発症する対象が十分に少ないこと（偽陰性）を確実にする。したがって、このようなテストは、最大感度と最大の陰性予測値（ＮＰＶ）に達する必要がある。本明細書において、除外は、好ましくは、遠隔患者管理が有益ではなく、処方されるべきではないことを示すことを指す。

【0387】

本発明の方法は、部分的にコンピュータで実行され得る。例えば、検出されたマーカー、例えばｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰもしくはそのフラグメントのレベルを参照レベルと比較する工程は、コンピュータシステムで実施することができる。コンピュータシステムでは、診断、予後診断、リスク評価、及び／又はリスク層別化のために示されるスコアを計算するために、マーカー（複数可）の決定されたレベルを、対象の他のマーカーレベル及び／又はパラメータと組み合わせることができる。例えば、決定された値は、コンピュータシステムに入力されてもよい（医療従事者によって手動で、又はそれぞれのマーカーレベル（複数可）が決定されたデバイス（複数可）から自動で、のいずれかで）。コンピュータシステムは、ポイントオブケア（例えば、初期診療（ｐｒｉｍａｒｙ ｃａｒｅ）、ＩＣＵ、又はＥＤ）に直接あってもよく、又はコンピュータネットワークを介して（例えばインターネット、又は任意に病院情報システム（ＨＩＳ）などの他のＩＴシステムもしくはプラットホームと組み合わせた特化された医療クラウドシステムを介して）接続される遠隔地にあってもよい。典型的には、コンピュータシステムは、値（例えば、マーカーレベル、もしくは年齢、血圧、体重、性別などのパラメータ、又はＳＯＦＡ、ｑＳＯＦＡ、ＢＭＩなどの臨床スコアシステム）をコンピュータ可読媒体に記憶し、事前に定義及び／又は事前に記憶された参照レベル又は参照値に基づきスコアを計算するであろう。得られたスコアは、ユーザ（通常は医師などの医療従事者）のために表示及び／又は印刷される。あるいは、又は加えて、関連する予後診断、診断、評価、療法ガイダンス、患者管理ガイダンス又は層別化は、ユーザ（典型的には医師などの医療従事者）のために表示及び／又は印刷されるであろう。

【0388】

本発明の一実施形態では、好ましくは電子健康記録（ＥＨＲ）からのデータを使用して、機械学習アルゴリズムが敗血症、重症敗血症及び敗血症性ショックのリスクがある入院患者を識別することが明らかであるソフトウェアシステムを用いることができる。機械学習アプローチは、患者からのＥＨＲデータ（ラボ、バイオマーカーの発現、バイタル、人口統計など）を使用して、ランダムフォレスト分類器でトレーニングすることができる。機械学習は、単純なルールに基づくシステムとは異なり、明示的にプログラムされなくても、コンピュータにデータの複雑なパターンを学習する能力を提供する一種の人工知能である。以前の研究では、電子健康記録データを使用して警告を誘発して、一般的な臨床的悪化を検出していた。本発明の一実施形態では、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰレベルの処理は、既存のデータセットとの比較のために適切なソフトウェアに組み込むことができ、例えば、ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ及び／又はｐｒｏＡＮＰレベルはまた、有害事象の発生の診断又は予後を支援するか、又は遠隔患者管理を処方するか否かの決定を支援する機械学習ソフトウェアで処理することができる。

【0389】

本明細書で使用される場合、「備える」及び「含む」という用語又はその文法的変化形は、述べられた特徴、整数、ステップ、又は構成要素を特定するものとして解釈されるべきであるが、１つの以上の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素、又はその群の追加を除外するものではない。この用語に、「からなる」及び「から本質的になる」という用語を包含する。

【0390】

したがって、「含む」／「含む」／「有する」という用語は、任意のさらなる構成要素（又は同様に特徴、整数、ステップなど）が存在し得ることを意味する。「からなる」という用語は、さらなる構成要素（又は同様の特徴、整数、ステップなど）が存在しないことを意味する。

【0391】

「から本質的になる」という用語又はその文法的変化形は、本明細書で使用される場合、述べられた特徴、整数、ステップ、又は構成要素を特定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上の追加の特徴、整数、ステップ、構成要素、又はその群の追加を除外しないが、それらの追加の特徴、整数、ステップ、構成要素、又はその群が、特許請求されている組成物、デバイス、又は方法の基本的で新規な特徴を実質的に変化させない場合のみである。

【0392】

したがって、「から本質的になる」という用語は、特定のさらなる成分（又は同様に特徴、整数、ステップなど）が存在し得ること、すなわち組成物、デバイス又は方法の本質的な特徴に実質的に影響を及ぼさないものを意味する。言い換えれば、「から本質的になる」という用語（本明細書では「実質的に含む」という用語と互換的に使用することができる）は、必須の構成要素（又は同様の特徴）に加えて組成物、デバイス又は方法における他の構成要素の存在を可能にする。ただし、デバイス又は方法の本質的な特徴は他の構成要素の存在によって実質的に影響されない。

【0393】

「方法」という用語は、所与のタスクを達成するための方法、手段、技術及び手順を指し、これらに限定されないが、化学、生物学及び生物物理学的分野の専門家に知られているこれらの方法、手段、技術及び技法を含むか、又は既知の方法、手段、化学、生物学及び生物物理学的分野の専門家による技術及び手順から容易に開発されたこれらの方法、手段、技法及び手順を含む。

【0394】

以下の非限定的な実施例を参照することにより本発明をさらに説明する。実施例は、本発明のさらなる説明のために提示された、非限定的かつ実用的な実施形態を説明している。

【実施例】

【0395】

方法の実施例：
試験デザイン及び被験者：
本試験は、心不全ＩＩにおける遠隔医療介入管理ＩＩ（ＴＩＭ－ＨＦ２）の一部であり、計画外の心血管入院及び心不全の死亡率に対する遠隔医療の影響を調査するランダム化比較試験である。試験の方法の詳細及び結果の一部は、Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ａ及びＫｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ｂに公開されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

【0396】

ＴＩＭ－ＨＦ２試験は、データ収集のために導入された実用的な要素を使用した、前向き、無作為化、対照、並行群間、マスクなし（ランダム化隠蔵で）の多施設共同試験であった（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１８７８６３０）。試験はドイツで行われ、患者は２００の大学、地方、及び地域の病院、心臓専門医及び一般開業医（ＧＰ）の診療所から募集された。合計で、２０万人を超える住民がいる１４の大都市圏及び／又は医科大学（すなわち、ベルリン、ドレスデン、ハンブルク、シュトゥットガルト、フランクフルトアムマイン、ライプツィヒ、ハノーバー）、及びドイツの１１の農村地域（すなわち、ブランデンブルク、バイエルン、トゥリンギア、ザクセン、ザクセンアンハルト、ヘッセン、バーデンヴュルテンベルク、ニーダーザクセン、メクレンブルク－西ポメラニア、ノルトラインヴェストファーレン、ザールランド）に位置する１１３の試験現場が含まれていた。４３の試験現場は病院であり、１０の試験現場は大学病院であり、６０の試験現場は地元の心臓専門医の診療所であった。さらに、８７人の一般開業医（ＧＰ）が、患者のスクリーニング及び経過観察によって試験に協力した。

【0397】

患者は、無作為化前の１２ヶ月以内に心不全の悪化のために病院に入院し、ニューヨーク心臓協会の心機能分類ＩＩ度又はＩＩＩ度に属し、左心室駆出率が４５％以下（又は４５％を超える場合、経口利尿薬で治療されていた）。大うつ病（すなわち、ＰＨＱ－９スコア＞９）を有する患者、血液透析中である患者、又は無作為化前の７日間以内に何らかの理由で入院した患者は除外された。加えて、左心補助装置を有する患者、又は無作為化前の２８日間以内に冠状動脈血管再生又は心臓再同期療法の移植を受けた患者は除外され、及び同様に、無作為化の３ヶ月後に、冠状動脈血管再生、経カテーテル大動脈弁移植、僧帽クリップ移植、又は心臓再同期療法の移植を計画している患者も除外された。組み入れ基準及び除外基準を表１に要約する。

【0398】

ＴＩＭ－ＨＦ２試験は、独立した運営委員会によって設計、実施、監督された。この報告書は、運営委員会による発行のために作成及び提出された。独立したデータ安全監視委員会が継続的に安全データをレビューした。試験群の割り当てにマスクされた臨床エンドポイント委員会は、臨床エンドポイント委員会の憲章で前向きに定義された基準を使用して、全ての死亡及び入院を裁定した。裁定されたデータは、入院と死亡に関する転帰に使用された。１９ この試験は、ヘルシンキ宣言とドイツで適用される法規制に準拠した優れた臨床慣行に準拠していた。適切な倫理委員会からの書面による承認が得られた。

【0399】

患者は書面によるインフォームドコンセントを提供し、遠隔医療センターが健康保険会社に連絡して、調査員によって報告された入院と健康保険記録に記録されている入院を照合する許可を与えた。このプロセスは、ドイツ連邦社会保険局によって承認され、両方の試験群の患者に対して行われた。

【0400】

無作為化及びマスキング
適格となる可能性のある患者をスクリーニングし、参加に同意し、書面によるインフォームドコンセントを提供した患者をスクリーニングし、ベースラインの測定及び評価を行った。適格かつ意欲的な患者は、安全なウェブベースのシステムを使用して、遠隔患者管理に加えて通常ケアを行う（遠隔患者管理群）又は通常ケアのみ（通常ケア群）のいずれかに無作為に割り当てられた（１：１）。２つの試験群間の重要な臨床共変量のバランスを確保するために、１０％の残差ランダム性を備えたＰｏｃｏｃｋの最小化アルゴリズムを使用した。無作為化は隠蔵されたが、この公開試験では参加者も治験担当医も群割り当てにマスクされていなかった。

【0401】

手順及び遠隔患者管理
遠隔患者管理介入は、以下から構成された：体重、収縮期及び拡張期血圧、心拍数、心リズムの分析、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ₂）、及び自己評価された健康状態（スケール範囲１～５）の遠隔医療センターへの毎日送信、ベースライン及び経過観察来院バイオマーカーデータを毎日送信されるデータと組み合わせて使用する、患者のリスクカテゴリの定義、患者教育、及び遠隔医療センターと患者のＧＰ及び心臓専門医との間の協力。

【0402】

家庭用遠隔監視システム
無作為化後７日間以内に患者の自宅に設置された遠隔監視システムは、多成分システムであった。

【0403】

使用されるシステムは、デジタルタブレット（Ｐｈｙｓｉｏ－Ｇａｔｅ（登録商標）ＰＧ１０００、ＧＥＴＥＭＥＤ Ｍｅｄｉｚｉｎ－ ｕｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ）を中心的な構造要素として使用するブルートゥース（登録商標）システムに基づいており、患者の自宅からシャリテーベルリン医科大学（Ｃｈａｒｉｔｅ － Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｓｍｅｄｉｚｉｎ Ｂｅｒｌｉｎ．）のＴＭＣにバイタルの測定値を送信する。４つの測定デバイスは、システムの一部であり：２分、又はストリーミングＥＣＧ測定を収集するための３チャネルＥＣＧデバイス（ＰｈｙｓｉｏＭｅｍ（登録商標）ＰＭ１０００ ＧＥＴＥＭＥＤ Ｍｅｄｉｚｉｎ－ｕｎｄ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧ）、末梢毛細血管酸素飽和度を収集するデバイス（ＳｐＯ₂；Ｍａｓｉｍｏ Ｓｉｇｎａｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＳＥＴ（登録商標））、血圧を収集するシステム（ＵＡ７６７ＰＢＴ，Ａ＆Ｄ Ｌｔｄ．）及び体重計（Ｓｅｃａ ８６１，ｓｅｃａ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ）。各デバイスにはブルートゥース（登録商標）チップが搭載されており、デジタルタブレットに接続されている。使用されているＴＭＣソフトウェアは、ＴＩＭ－ＨＦ２試験で使用するために特別に開発された「Ｆｏｎｔａｎｅ」（ｅＨｅａｌｔｈ Ｃｏｎｎｅｃｔ ２．０，Ｔ－Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ）である。Ｆｏｎｔａｎｅの主要な革新は、次の３つの主要構成要素で構成される新しい自己適応型ＴＭＣミドルウェアである。
・送信された患者データが重要な値又は欠測値を識別するためのアルゴリズムであり、これにより、即時の（医療）注意が必要な患者の即時の識別が可能になり、
・ＴＭＣスタッフ、患者、ＧＰ、地元の心臓専門医の間で直接通信するための電気通信ソフトウェア、ならびに
・関連する全ての医療情報（例えば：投薬計画、
以前の入院についての報告、実験データ）の電子健康記録。

【0404】

患者には、緊急時に遠隔医療センターに直接連絡するために使用する携帯電話も提供された。携帯電話（ＤＯＲＯ Ｅａｓｙ ５１０／Ｄｏｒｏ ＨａｎｄｌｅＰｌｕｓ ３３４ｇｓｍ，Ｄｏｒｏ ＡＢ）は、緊急時にＴＭＣに直接電話をかけることを可能にした。このような状況では、ＥＣＧデバイスを使用してライブＥＣＧストリームを開始することも可能である。タブレットはモバイルネットワークを使用して、プロジェクトパートナーのＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｔｅｌｅｋｏｍ ＡＧが提供するベルリンのＴＭＣの中央サーバーに、暗号化された方法（ＶＰＮトンネルを介したＧＳＭ暗号化）で患者データを自動的に送信する。測定値と個別の情報コードを使用した個人データの組み合わせは、シャリテーベルリン医科大学（Ｃｈａｒｉｔｅ － Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｓｍｅｄｉｚｉｎ Ｂｅｒｌｉｎ．）のサーバーでのみ実行される。患者の安全を確保するために、ＴＭＣにデータを取得するための平均送信時間は＜９０秒である必要がある。モバイルネットワーク接続の可用性は、プロバイダーＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｔｅｌｅｋｏｍ ＡＧによって提供される。完全なデータ収集プロセス、送信、及び処理は、関連するデータ保護責任者によって合意及び認定された最先端の機密性及び技術基準に厳密に準拠して行われる。個々の測定値を認証するために、全てのデータ送信に固有のデバイス識別情報が組み込まれている。テクニカルプロバイダーとのサービスレベル契約は、第１のレベルと第２のレベルのサポート、及び対応するサービスとエスカレーションの概念について締結されている。

【0405】

遠隔患者管理
遠隔監視システムの設置プロセス中に、認定看護師がシステムに関する患者トレーニングを提供し、心不全患者教育プログラムを開始し、後者は、患者への構造化された電話インタビューによって毎月続けられた。毎月の電話インタビューは、遠隔患者管理介入の不可欠な部分であった。遠隔医療センターへの毎日のデータ送信と組み合わせて、患者と遠隔医療センターの看護師との間で話し合われた遠隔患者管理介入及びその他の社会的ならびに技術的問題の遵守に加えて、患者の臨床的及び症候的状態及び併用薬が評価された。デジタルタブレットを備えたワイヤレスシステムを使用して、患者のデータが自宅からセンターに送信された。これは、携帯電話ネットワーク（仮想プライベートネットワークトンネルを介して保護されている）を使用して行われ、患者データの送信は毎日決まった時間に設定された。

【0406】

遠隔医療センターは、ＣＥマークの遠隔医療分析ソフトウェアであるＦｏｎｔａｎｅシステム（Ｔ－Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、試験期間全体にわたって、月曜日から日曜日まで２４時間体制で医師主導の医療サポート及び患者管理を提供した。アルゴリズムがプログラムされ、このシステムに実装されて、患者管理をガイドし、遠隔医療センターの医師が迅速に行動し（例えば、併用薬の変更、在宅医師による外来評価の開始、又は患者の入院）、高リスクの患者に優先順位を付けた。

【0407】

患者は、中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲｐｒｏＡＤＭ）値及び患者が送信したデータの組み合わせを使用して、低リスク又は高リスクに分類された。

【0408】

ベースラインの来院時及び各経過観察来院時に、バイオマーカーが取得され、独立した実験室によって分析される。結果は、ＣＴＣ及びＴＭＣに送信される。中間領域プロアドレノメデュリン（ＭＲｐｒｏＡＤＭ）の定義されたカットオフ値によると、患者は次のようにリスク分類される：低リスク患者（ＭＲｐｒｏＡＤＭ≦１．２ｎｍｏｌ／Ｌ）及び高リスク患者（ＭＲｐｒｏＡＤＭ＞１．２ｎｍｏｌ／Ｌ）。高リスクの患者は主にＴＭＣの医師（「ドクターケア」）が続き、低リスクの患者は登録されたＴＭＣ看護師（「ナースケア」）が続いた。リスク分類は、各経過観察来院で得られたＭＲｐｒｏＡＤＭ結果を使用して３ヶ月ごとに再評価された。

【0409】

送信データに関する優先順位付けは、以下に示す基準に従って管理され、医師及び看護師は、データのカットオフ制限のいずれかを提示する患者が優先順位を付けて管理されるように、作業負担及び作業の一連の流れに優先順位を付けた。
ｏ徐脈、心拍数＜５０ｂ．ｐ．ｍ．
ｏ頻脈、心拍数＞１００ｂ．ｐ．ｍ．
ｏ心室性頻脈
ｏ新たに発症した心房細動
ｏＰＱ間隔＞２００ミリ秒
ｏＱＲＳ持続時間≧１２０ミリ秒
ｏＱＴｃ間隔＞４６０ミリ秒
ｏ ＳｐＯ₂＜９４％
ｏ体重（１日の体重増加＞１ｋｇ、３日間で＞２ｋｇ
、８日間で＞２．５ｋｇ）
ｏ収縮期血圧：＜９０又は＞１４０ｍｍＨｇ、拡張期＜４０又は＞９０ｍｍＨｇ
ｏ自己評価された健康状態（１－非常に良いから５－非常に悪いまでの等級）：１から始まる約２等級、又は４また５等級の悪化）

【0410】

Ｆｏｎｔａｎｅシステムはまた、遠隔医療センターのスタッフと患者、及び患者のＧＰと地元の心臓専門医の間の直接通信を可能にしました。これらは全て患者の管理に関与していました。Ｆｏｎｔａｎｅシステムを介して、遠隔医療センターは試験固有の電子患者ファイルを作成し、このファイルには、遠隔医療センターのスタッフと患者のケア提供者との両方がアクセス可能であった。

【0411】

両方の試験群の患者は、無作為化後少なくとも３６５日間から最大３９３日間経過観察された。全ての患者は、スクリーニングとベースラインの来院時、及び最終試験の来院時に、治療を行う心臓専門医に診察され、後者は、無作為化後３６５日目（２８日間の時間枠）に行われた。その間に、患者の診察は３、６、及び９ヶ月に予定され、患者のＧＰ又は地元の心臓専門医によって行われた。全ての来院時に、バイタルサイン及び体重を含むデータが症例報告書に収集され、患者は最後の試験接触以降の入院の発生について質問された。試験フローを図１に示す。各来院時に実行された評価を表２に示す。

【0412】

連絡先情報とデータ収集の偏りを回避するために、遠隔患者管理群の患者との毎日の接触を考慮して、遠隔患者管理と通常のケアを行う群と通常のケアの群との両方で入院の正確かつ完全な報告を確実にする品質管理システムが導入された。このプロセスには、患者、治験担当医、及び患者のそれぞれの健康保険会社の協力が必要であった。入院に関するデータの正確性は、健康保険会社からのデータを使用して確認され、調査員によって報告された入院との情報照合が行われた。

【0413】

したがって、ＲＰＭ介入は、特に次の要素で構成されていた。
・体重、血圧（収縮期／拡張期）、心拍数、２分間の３チャンネル心電図（ＥＣＧ）から得られる心リズムの分析、末梢毛細血管酸素飽和度（ＳｐＯ₂）、及び自己評価による健康状態（スケール範囲１～５）の毎日の送信
・ベースラインと経過観察来院時のバイオマーカー値を使用した患者のリスク分類の特定
・患者教育、及び遠隔医療センター（ＴＭＣ）と患者の
ＧＰと心臓専門医との間の協力（「医師間遠隔医療シナリオ」）。

【0414】

ＵＣ群に無作為化された患者は、治療を行う医師の裁量で、現在の基準（すなわち、ＨＦ管理のためのＥＳＣガイドライン）に従って追跡された（Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２０１６）。

【0415】

加えて、ＲＰＭ群に割り当てられた患者は、送信されたデータに基づいて、併用薬の構造化されたレビューを毎日受ける。試験現場の医師の同意を得て、ＴＭＣの医師は、以下の目標を達成するために、必要に応じて併用治療を最適化することになる。
・洞調律の患者の心拍数＜７５ｂ．ｐ．ｍ．。
・血圧制御：収縮期＜１４０ｍｍＨｇ及び拡張期＜９０ｍｍＨｇ。
・新たに発症した心房細動の患者：長期治療及び抗不整脈療法としての抗凝固剤療法の使用。
・ＮＹＨＡ分類ＩＩ度～ＩＶ度の患者：可能な場合は鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の使用を促す。目的は、これらの目標を達成するために患者に最大許容用量を処方し、さらに、体重増加及び症状の悪化に備えて利尿薬の用量を適応させることである。

【0416】

遠隔医療チームは、毎月の電話連絡、救急医との連絡、又は測定された遠隔医療の重要なパラメータの結果として患者の治療に行われた介入からの新しいイベント又は重要な臨床所見について、電話、ファックス、又は電子メールで患者のＧＰ又は医療提供医師に通知する。ＴＭＣは、患者の主治医にのみアドバイスすることが望ましく、これは、主治医が、患者の医療管理を推進する全体的な責任を負っているためである。

【0417】

試験転帰
一次転帰は、個々の患者の経過観察期間中の遠隔患者管理に加えて通常のケアを行う患者を、通常のケアのみの患者と比較した、計画外の心血管入院又は何らかの原因による死亡のために喪失された日数の割合であった。主な二次転帰は、個々の患者の経過観察期間に加えて、最後の試験の来院から２８日間後、最大３９３日間までのあらゆる原因による死亡率と心血管系の死亡率であって、計画外の心血管入院により喪失された日数の割合、及び計画外の心不全入院により喪失された日数の割合、ミネソタ州心不全質問票（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｌｉｖｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＭＬＨＦＱ）グローバルスコアの変化、及び無作為化と最終試験の来院時と間のＮ末端プロホルモン脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）とＭＲｐｒｏＡＤＭとの間の変化であった。

【0418】

ＲＰＭを通常のケアと比較した主な二次転帰は次のとおりである：
ａ）個々の患者の経過観察期間中のあらゆる原因による死亡率（最終来院から＋ ２８日間から最大３９３日間）
ｂ）個々の患者の経過観察期間中のあらゆる原因による死亡率（最終来院から＋ ２８日間から最大３９３日間）
ｃ）個々の患者の経過観察期間中に計画外の心血管入院のために喪失された日数の割合
ｄ）個々の患者の経過観察期間中に計画外のＨＦ入院により喪失された日数の割合
ｅ）ベースラインから３６５日間までのＭＬＨＦＱ－質問票グローバルスコアの変化
ｆ）ベースラインと３６５日間の間のＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルの変化

【0419】

次の再発イベント分析が実行された。
ａ）計画外の心血管系入院及び心血管系死亡率。
ｂ）計画外の心血管系入院及びあらゆる原因による死亡率。
ｃ）計画外のＨＦ入院及び心血管系脂肪率
ｄ）計画外のＨＦ入院及びあらゆる原因による死亡率

【0420】

以下の亜群にわたる介入効果の一貫性を評価するために、一次転帰について亜群分析が実行される：
・大都市圏対地方の医療ケア。
・男性対女性。
・年齢中央値以上／以下。
・ＬＶＥＦ≦４５％対ＬＶＥＦ＞４５％。
・ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ／ＩＩ度対ＩＩＩ／ＩＶ度。
・ベースラインでの心臓再同期療法（ＣＲＴ）があったか、はい／いいえ。
・ベースラインでの植込み型除細動器（ＩＣＤ）があったか、はい／いいえ。
・ベースラインでのＭＲｐｒｏＡＤＭ≦１．２ｎｍｏｌ／Ｌ対１．２ｎｍｏｌ／Ｌ。

【0421】

統計分析
ＴＩＭ－ＨＦ試験の特定の亜群のデータを試料サイズの計算に使用した。ＴＩＭ－ＨＦ２試験に含めることを意図した母集団を反映した患者亜群では、通常のケア群では１２ヶ月であらゆる原因による死亡又は計画外の心血管入院により１９日間が喪失され、遠隔お暗じゃ管理群では、１２日間が喪失され、これは３８％の削減に相当する。推定プールＳＤが４８の場合、８０％の検出力と５％の両側αでこの差を検出するには、各群で７５０人の患者が必要であると計算された。

【0422】

分析にはＲ（バージョン３．４．４）及びＳｔａｔａ（バージョン１４．２）を使用した。一次及び二次有効性分析は、治療意図分析（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ－ｔｏ－ｔｒｅａｔ）の原則に従って、完全な分析分析対象集団で実施された。最大の分析対象集団は、同意を与え、割り当てられたケアを開始した全ての無作為化された患者で構成されていた。

【0423】

ベースライン特性は、カテゴリ変数の場合は患者数（％）として、連続変数の場合は平均（ＳＤ）として要約され、全てのベースライン事件室内試験では、中央値及びＩＱＲが使用された。

【0424】

あらゆる原因による死亡又は計画外の心血管入院により喪失された日数の割合の一次分析では、死亡又は計画外の心血管入院により喪失された経過観察時間の割合を、喪失された日数を意図された毛か観察で割ったものとして定義した。死亡した患者については、死亡日と、意図された経過観察の日数に加えて、心血管系の理由で入院した日数との間の喪失された日数を数えた。計画通りに試験を完了した患者、又は経過観察から早期に撤退した患者の場合、経過観察時間の割合は、（心血管系入院のために）喪失された日数を実現された経過観察時間（すなわち、試験打ち切り日時）で割ったものとして定義された。一次転帰として、並べ替え検定を使用して、２つの群間で喪失された日間の割合の重み付け平均を比較した。両側並び替え検定のｐ値を、等式の場合に中間ｐ補正を適用したときに、少なくとも観測された検定統計量と同じ大きさの検定統計量の絶対値を持つ順列の割合として計算した。この分析では、２０００個のランダムに描かれた順列を使用した。

【0425】

信頼区間（ＣＩ）を、Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ（Ｇａｒｔｈｗａｉｔｅ ＰＨ）によって記述された方法を使用して計算した。無作為化検定からの信頼区間。Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ １９９６；５２：１３８７－９３）、これはロビン－モンロー（Ｒｏｂｂｉｎｓ－Ｍｏｎｒｏ）法に基づいている。要するに、この方法は、ステップの大きさが元の検定統計量と並べ替えられたデータの検定統計量の間の距離、及びステップ数によって支配される推定値を順次更新することにより、ＣＩの各エンドポイントを個別に検索する。経過観察時間は重み付け算術平均を使用して重み付けされ、年平均が表示される。

【0426】

要するに、この方法は、ステップの大きさが元の検定統計量と並べ替えられたデータの検定統計量の間の距離、及びステップ数によって支配される推定値を順次更新することにより、ＣＩの各エンドポイントを個別に検索する。経過観察時間は重み付け算術平均を使用して重み付けされ、年平均が表示される。

【0427】

全ての生存分析は、最初のイベントまでの時間に基づいて行われた。あらゆる原因による死亡率の累積発生率曲線を、カプランマイヤー法に従って構築し、曲線間の差異を、ログランク統計によって調べた。心血管死亡率については、以前に別の致命的なイベントが発生したために着目したイベントが発生しなかったことを考慮して、競合するリスク分析を使用した。コックス比例ハザード回帰モデルを使用して、（原因別の）ハザード比（ＨＲ）を推定した。イベント率は、経過観察データの打ち切りを考慮した、１年の経過観察で１００人の患者当たりのイベント数として表される。

【0428】

死亡率の転帰の感度分析では、統計分析計画で定義されているように、無作為化後３９３日間目に打ち切られた全ての患者の最大の分析対象集団を使用して結果の堅牢性を調べた。負の二項モデルによって入院イベントの数のデータを分析した。ＭＬＨＦＱグローバルスコアなどの連続変数については、１２ヶ月での両方の試験群の群平均の変化が、ベースライン値を調整するＡＮＣＯＶＡモデルによって比較された。バイオマーカーテストの結果を、対数目盛とＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析した。

【0429】

遠隔医療センターへの毎日のデータ送信の遵守は、最初のデータ送信が遠隔医療センターに送信された日から患者の個別の経過観察が終了するまでの日数から、患者が何らかの理由で入院した日間を差し引いた日数として定義された。相互作用の統計的検定を行って、一次転帰に対する遠隔患者管理の効果が事前に指定された亜群間で一貫しているかどうかを評価した。亜群分析の交互作用の検定は、対応するモデルに交互作用項を追加することによって行われた。

【0430】

実施例１：ＨＦを患う患者に対する遠隔患者管理の利益
２０１３年８月１３日から２０１７年５月１２日までの間に、１５７１人の患者が無作為に割り当てられた（７９６人が遠隔患者管理に加えて通常ケアに、７７５人が通常ケアのみに割り当てられ、そのうち７６５人が遠隔患者管理群であり、７７３人が通常ケア群であり、最大の分析対象集団に含まれていた；図２）。ベースラインの臨床及び実験室特性ならびに心血管薬の使用は、２つの群間で類似していた（表３を参照）。

【0431】

全患者の平均年齢は７０歳（ＳＤ １０）で、７０％が男性であった。

【0432】

遠隔患者管理を受けるように無作為に割り当てられた患者の場合、７４３（９７％）は、遠隔医療センターへのデータの毎日の転送に少なくとも７０％準拠していた。さらに、全ての患者は、欠測データ送信から２４時間以内に連絡を受けた。各患者の最長で経過観察まで（すなわち、無作為化後３９３日目まで）、全ての患者の生存状態がわかっていた。

【0433】

遠隔患者管理群の７６５人の患者のうち２６５人（３５％）と通常のケア群の７７３人のうち２９０人（３８％）が、計画外の心血管系の理由で入院したか、死亡した。計画外の心血管入院又はあらゆる原因による死亡により喪失された日数の割合は、遠隔患者管理に割り当てられた患者において（４．８８％、９５％ＣＩ ４．５５～５．２３）、通常のケア（６．６４％、９５％ＣＩ ６．１９～７．１３、比０．８０、９５％ＣＩ ０．６５～１．００、ｐ＝０．０４６０、表２）と比較して統計的に減少した。遠隔患者管理に割り当てられた患者は、この転帰について、通常のケアに割り当てられた患者の年間２４．２日間と比較して、年間平均１７．８日間の重み付け平均を喪失した

【0434】

あらゆる原因による死亡率は、遠隔患者管理群では、１年の経過観察で１００人当たり７．９人であり、通常のケア群では１年の経過観察で１００人当たり１１．３人であった（ＨＲ ０．７０、９５％ＣＩ ０．５０～０．９６、ｐ＝０．０２８０、表４、図３）。心血管系の原因による死亡に関して、遠隔患者管理と通常のケア群との間の差は統計的に有意ではなかった（ＨＲ ０．６７、９５％ＣＩ ０．４５～１．０１、ｐ＝０．０５６０）。

【0435】

遠隔患者管理に割り当てられた患者は、心不全の悪化による計画外の入院について、通常のケア群よりも少ない日数を喪失した（それぞれ、平均年間３．８日［９５％ＣＩ ３．５～４．１］対年間５．６日［５．２～６．０］）。遠隔患者管理群及び通常のケア群のこの転帰について喪失された日数の割合は、それぞれ１．０４％（９５％ＣＩ．０．９６～１．１１）及び１．５３％（１．４３～１．６４）であった（比率０．８０、９５％ＣＩ ０．６７～０．９５、ｐ＝０．００７０）。遠隔患者管理を通常のケア群と比較すると、あらゆる原因による死亡率について行われた感度分析で同様の結果が得られた（比率０．７４、９５％ＣＩ ０．５４－１．０２；ｐ＝０．０６３３）。

【0436】

計画外の心血管入院により喪失された日数の割合は、遠隔患者管理群で１．７１％（９５％ＣＩ １．５９－１．８３）、通常ケア群で２．２９％（２．１３－２．４５）であった（比率０．８９、９５％ＣＩ ０．７４－１．０７；ｐ＝０．２０８）。

【0437】

ミネソタ心不全質問票（ＭＬＨＦＱ）のグローバルスコアにおける１２ヶ月でのベースラインからの変化は、遠隔患者管理と通常のケア群との間で統計的に差はなかった（表５）。

【0438】

図３は、一次転帰についての亜群分析の結果を示している。一次転帰の治療群間の差異に対する事前に指定された亜群の影響は認められなかった。

【0439】

２２５１人の計画外の入院が報告され、臨床エンドポイント委員会によって分類された（付録ｐ４）。これらの入院のうち、２６２人（遠隔患者管理群で１４人、通常のケア群で２４８人）が、健康保険記録とのクロスチェック検証手順中に特定された。１０２６０７８個のバイタルパラメータが遠隔医療センターに送信され（患者当たり１４２１の中央値［範囲６～３９６２］）、表６に、送信されたデータと講じられた措置の要約を示す。

【0440】

実施例２：遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかについてのバイオマーカー決定の予後能力
上記及びＫｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ａならびにＫｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ｂに記載された試験母集団及びＴＩＭ－ＨＦ ＩＩ試験から収集されたデータについて、バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及び／又はｐｒｏＡＮＰの、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しない利益を予測する予後能力を評価するためにさらなる分析が行われた。

【0441】

バイオマーカー分析の方法
上記のように、ＴＩＭ－ＨＦ ＩＩ試験では、合計１５３８人の患者（年齢中央値：７３、ＩＱＲ：６４～７８；７０％が男性）を、ＲＰＭ（Ｎ＝７６５）又はＳＯＣ（Ｎ＝７７３）のいずれかに無作為に割り当てた。用語ＳＯＣ（標準治療）と通常のケア群（ＵＣ）は、本明細書では互換的に使用される。患者は、１年間の経過観察期間にわたって９０日間ごとに試験来院した。バイオマーカーの分析のために、ベースライン時及び全ての来院時に採血した。

【0442】

ＮＴｐｒｏＢＮＰ、ＭＲ－ＡＮＰ、及びＭＲｐｒｏＡＤＭを、（ｉ）計画外の心血管入院又はあらゆる原因による死亡による元の試験の喪失した日数の％の主要エンドポイントとのそれらの関連性、（ｉｉ）ＲＰＭ患者の選択に決定的であると考えられる心不全の特定のエンドポイントのあらゆる原因による死亡又は再入院とのそれらの関連性、及び（ｉｉｉ）次の９０日間（あらゆる原因による死亡又は心不全による再入院はない）にＲＰＭから安全に除外できる患者の特定に組み合わせて使用した場合のそれらの予測性能について評価した。

【0443】

後者については、バイオマーカーの全ての繰り返し観察とその後のＳＯＣ下の全ての患者の９０日間の経過観察をプールすることにより、統計的検出力を獲得した（予想通り、繰り返し測定値を超える傾向は観察されなかった）。腎不全と、ｅＧＦＲ（ＣＫＤ－ＥＰＩ式）又はコッククロフト－ゴールト（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ）に基づくＧＦＲによる層別化によるバイオマーカーレベルとの関連を考慮した後、安全な除外（１００％、９９％、９５％感度）のバイオマーカーカットオフ、及び節約されたＲＰＭ努力（ＲＰＭから除外された患者の割合）に関する、ならびに組み入れられた患者に対するＲＰＭの有効性（イベントのリスク、治療が必要なＮＮＴの数の低減）に関するそれらの仮想的性能を計算した。ＲＰＭ患者に利用できる独自のデータセットにより、緊急事態、電話、及び投薬に関する詳細なデータを使用して、除外アルゴリズムをさらに評価できる。

【0444】

ベースラインから９０日間以内のＭＲｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ又はｐｒｏＡＮＰのバイオマーカー分析の結果
「ベースラインから９０日以内の急性非代償性によるあらゆる原因による死亡又は計画外のＣＶ入院」のエンドポイントについて、ＵＣ緩徐におけるＲＯＣ分析及び性能バイオマーカーカットオフの分析を、ベンチマークとして実施した。

【0445】

図５～７は、最初の測定から（通常のケアの患者の）９０日間以内の死亡又は急性代償不全のＲＯＣ曲線を示している。ＭＲｐｒｏＡＤＭの曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７５５、ＮＴｐｒｏＢＮＰの曲線下面積は０．７３６、ＭＲｐｒｏＡＮＰの曲線下面積は０．６９である。したがって、全てのバイオマーカーは、高い予後の可能性を示し、これは、本明細書に記載されるように、遠隔患者管理の療法ガイダンス、モニタリング、又は層別化に利用され得る。

【0446】

ＴＩＭ－ＨＦ２のベースライン来院時に、ＮＴｐｒｏＢＮＰ又はＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルが高い患者は、喪失日間数の割合が高く、試験年度中に有害事象を発症する可能性が高くなった。これは、ＲＰＭの割り当ての可能性を示している。

【0447】

表７～９は、バイオマーカーｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、及びｐｒｏＡＮＰのカットオフ分析をまとめたものである。特に、処方するか、又は処方しないかについての低利益及び高ベネフィットレベルを確立するための好ましいカットオフは、１００％又は９５％の感度に達するカットオフに関連するものである。

【0448】

表７に示すように、ＭＲｐｒｏＡＤＭでは、０．７５ｎｍｏｌ／Ｌのカットオフ値は１００％の感度をもたらし、０．８６ｎｍｏｌ／Ｌは９５％の感度をもたらす。

【0449】

表８に示すように、ＮＴｐｒｏＢＮＰについては、２３７．６ｐｇ／ｍＬのカットオフ値は１００％の感度をもたらし、６０９．４ｐｇ／ｍＬは９５％の感度をもたらす。

【0450】

表９に示すように、ＭＲｐｒｏＡＮＰについては、１０６．９ｐｍｏｌ／Ｌのカットオフ値は１００％の感度をもたらし、１５８．５ｐｍｏｌ／Ｌは９５％の感度をもたらす。

【0451】

ベースラインから９０日以内のＧＦＲの決定と組み合わせる場合のバイオマーカー分析の結果
特に、ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭをＧＦＲなどの腎機能を示すパラメータを決定することと組み合わせて使用すると、良好な結果が得られた。

【0452】

ｅＧＦＲ＜６０及びｅＧＦＲ＞＝６０によって層別化されたＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭベースのアルゴリズムは、すでにＳＯＣ下で９０日間イベントを発症しないままであった患者の注目すべき部分を特定できるが、一方で、イベントを伴う重要なＳＯＣ患者を、完全又はほぼ完全な感度で特定できる。１００％（９９％、９５％）の感度では、ＳＯＣ患者の９％（１５％、２５％）が仮想的にＲＰＭから除外される可能性がある。比較のために、１００％の感度で、ＮＴｐｒｏＢＮＰを単独で、又はｅＧＦＲと組み合わせて使用すると、それぞれ患者の０．８％又は２．７％のみが安全に除外される。

【0453】

感度が１００％の除外アルゴリズムの場合、ＳＯＣ患者で９０日間以内にイベントに罹患するリスクは、ＲＰＭに仮想的に割り当てられた患者で１１％、ＳＯＣで維持された患者で０％であった。試験群間でこれらの部分母集団を比較することにより（ここでも、バイオマーカーの全ての観察とその後の９０日間間の経過観察をプールし、繰り返し測定値を超えるバイオマーカーの傾向は観察されなかった）、ＲＰＭが１１％から８％までの仮想的に組み入れられた患者の間のイベントに罹患するリスクを有意に減少させることができることが示された。さらに、ＮＮＴは４２（全ての患者）から３４（仮想的に組み入れられた患者）に低下した。最後に、提示されたアルゴリズムによってＲＰＭから除外されたであろう真のＲＰＭ患者は、緊急事態に苦しむ可能性が大幅に低く、投薬の変更が少なく、ＲＰＭ医師とのコミュニケーションが組み入れられた患者よりも少なかった。これはさらに、バイオマーカーによる特性評価に基づいて、特定された低リスク患者は特定された高リスク患者よりもＲＰＭを必要としないことを示唆した。

【0454】

表１０は、ＣＫＤ－ＥＰＩに基づくＧＦＲによるバイオマーカーカットオフの層別化の結果及び有益な影響をまとめたものである。

【0455】

表１１及び１３は、コッククロフト－ゴールト（Ｃｏｃｋｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ）に基づくＧＦＲによるバイオマーカーカットオフの層別化の結果及び有益な影響をまとめたものである。

【0456】

ｐｒｏＡＤＭ、ｐｒｏＢＮＰ、ＧＦＲを組み合わせて使用すると、特に良好な結果が得られる。両方の表の６列目及び９列目に見られるように、このような場合、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないためにｐｒｏＡＤＭなしでｐｒｏＢＮＰとＧＦＲのみを使用する場合と比較して、２倍又は３倍多い患者を遠隔管理から安全に除外することができる。

【0457】

ベースラインから１年以内のバイオマーカー分析の結果
さらに、バイオマーカーの予測力を、無作為化及び試料分離後１年以内の有害事象に関して評価した。ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭを、ベースラインで使用した。主要エンドポイントは、あらゆる原因よる死亡又はＣＶ入院のために喪失した二っすであり、副次的エンドポイントは、無作為化後１年以内のあらゆる原因よる死亡であった。

【0458】

主要エンドポイントの予測に関する２つのバイオマーカーの五分位数の一次分析は、ＳＯＣ群の発生率が１．４％の喪失日数（ＭＲｐｒｏＡＤＭ≦０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、最低の五分位数）から細孔の五分位数の１７．６％に増加したことが示している。ＲＰＭ群では、値は最低五分位数（１．４％）で類似しており、最高五分位数で１２．１％であった（ＳＯＣに対してｐ＝０．２１）。治療効果（ＲＰＭ対ＳＯＣの喪失日数の比率）は０．９８から０．６９に増加した（相互作用についてのｐは０．２９である）。ＮＴｐｒｏＢＮＰは同様の予後能力を有しており、治療効果は最低の０．８７から最高の五分位数で０．６３の範囲であった（相互作用についてのｐは０．３３である）。副次的エンドポイント（あらゆる原因による死亡）の所見も同様であった。したがって、喪失された日間数の割合と死亡のリスクが低くなる傾向が見られ、バイオマーカーレベルが低い患者ではＲＰＭのメリットが小さくなりました。この観察に基づいて、ＲＰＭに推奨される患者の割合を減らことを目的として、バイオマーカーベースのＲＰＭ患者選択アルゴリズムが検討された。

【0459】

バイオマーカーを組み合わせて、イベントがなく（あらゆる原因による死亡）、したがってＲＰＭから利益を得ることができなかった患者を特定すると、ＭＲｐｒｏＡＤＭ＜０．６９ｎｍｏｌ／Ｌ又はＮＴｐｒｏＢＮＰ＜１２５．１ｎｇ・Ｌを有する患者の１３．７％がＳＯＣ群から除外されることができた。＜２．５％又は＜５％のミス率が受け入れられた場合、除外された患者の相対的分配率はそれぞれ１６．９％又は２５．３％に上昇した。３つのシナリオの全てにおいて、ＲＰＭの有益な治療効果のハザード比は０．７１有意（ｐ＜０．０５）のままであり、一次試験と相互に同じであった（ＨＲ＝０．７０）。

【0460】

したがって、患者のバイオマーカーベースの選択を使用することにより、１人の死亡を防ぐために治療するために必要な人数を２８人から２６人（感度１００％、イベントを見逃さない）に、最小で最小２３人（感度９５．５％、ＭＲｐｒｏＡＤＭ＜０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、ＮＴｐｒｏＢＮＰ＜３８３．３ｎｇ／Ｌ）まで低下させることができる。

【0461】

表１２は結果を要約しており、図８は、バイオマーカーベースの修正患者コホート（１００％の感度で上記のバイオマーカーカットオフに基づいて除外されたイベントのない患者）のカプランマイヤー曲線を示す。

【0462】

結論として、ＭＲｐｒｏＡＤＭ及びＮＴｐｒｏＢＮＰを単独で、又は組み合わせて使用することが、心不全患者の遠隔患者管理への安全で、より正確で、効果的な、したがってコスト削減の割り当てを可能にする。１人の命を救うためにＲＰＭで治療するために必要な人数は、バイオマーカーアプローチを使用して元の研試験の２８人から２３人に減らことができる。

【0463】

実施例３：遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないためのｐｒｏＢＮＰとＡＤＭとの組み合わせの予後能力
上記及びＫｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ａならびにＫｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ｂに記載された試験母集団及びＴＩＭ－ＨＦ ＩＩ試験から収集されたデータについて、さらなる統計分析を、ｐｒｏＡＤＭ及び／又はｐｒｏＢＮＰを使用して、遠隔患者管理を処方するか、又は処方しないかの利益を予測するための特に有益なシナリオを決定するために実行した。

【0464】

転帰及びバイオマーカー分析
簡単に言えば、転帰として、主要試験エンドポイントは、「計画外の心臓血管（ＣＶ）入院による、又は個々の経過観察期間中の全ての死因による死亡のために喪失された日間数の割合」であった。定期的な個別の経過観察期間は、全ての患者の無作為化後３６５日間と、３６５日間後４週間以内に行われるべき最終試験来院までの様々な時間をカバーした。副次的エンドポイントには、あらゆる原因による死亡率（ａ）、ＣＶ死亡率（ｂ）、計画外のＣＶ入院による喪失日数％（ｃ）、及び心不全の悪化を伴う入院による喪失日数（ｄ）が含まれる。

【0465】

バイオマーカー分析の目的で、ベースラインでのＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルを使用した。全血は、試験来院中に静脈穿刺によって収集された。ＮＴｐｒｏＢＮＰは、化学発光イムノアッセイＲｏｃｈｅ ＮＴｐｒｏＢＮＰ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定し、これは、５～３５．０００ ｐｇ／ｍｌの測定範囲及び５０ｐｇ／ｍｌの機能アッセイの感度を有する（添付文書でのメーカー情報）。ＭＲｐｒｏＡＤＭは、免疫蛍光アッセイＢ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ ＭＲｐｒｏＡＤＭ ＫＲＹＰＴＯＲ （Ｂ・Ｒ・Ａ・Ｈ・Ｍ・Ｓ ＧｍｂＨ，Ｈｅｎｎｉｇｓｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。ＭＲｐｒｏＡＤＭアッセイは、０．２５ｎｍｏｌ／Ｌの機能アッセイ感度で、０．０５～１００ｎｍｏｌ／Ｌの測定範囲を有する。

【0466】

統計
ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭのエンドポイントとの関連付け
線形ハザード回帰及びコックス比例ハザード回帰を使用して、計画外のＣＶ入院による喪失日数の％と、あらゆる原因による死亡までの時間の両方のバイオマーカーとの関連をそれぞれテストした。モデリングのために、バイオマーカーレベルは対数変換された。また、０．０％の喪失日数があった患者に０．１％の値を代入した後、喪失日数の％を、対数変換し、これは以前の分析と一致している。両方のバイオマーカーを含むモデルを、予測変数としてＮＴｐｒｏＢＮＰのみを含むモデルと比較して、ＭＲｐｒｏＡＤＭを追加することの有意性を評価した（それぞれ、Ｆ検定及び尤度比検定による）。

【0467】

補足として、計画外のＣＶ入院による平均喪失日数の％（試験の以前の分析に沿った個々の経過観察時間によって重み付けされた平均を使用）、ならびに両方のバイオマーカーのすべての五分位数について、ＳＯＣ及びＲＰＭ群のと両方のあらゆる原因による死亡の割合を計算した。各五分位数について、これらのエンドポイントに対するＲＰＭ対ＳＯＣの効果のｐ値を、並べ替え検定（計画外のＣＶ入院による喪失日数の％）及びコックス比例ハザード回帰（あらゆる原因による死亡）を使用して計算した。また、五分位数とＲＰＭとの相互作用についてのｐ値を計算して、ＲＰＭの効果がバイオマーカーの五分位数間で異なるという証拠がどれほど強いかを調査した。

【0468】

ＲＰＭに推奨される患者の選択シナリオ
追加のバイオマーカー評価に基づいてＲＰＭが推奨され得る元の母集団の亜群の基準を特定するために、ＳＯＣ試験アームに割り当てられた患者のみが使用された。したがって、これらは、バイオマーカーガイダンスの導出及び評価のためのベンチマーク母集団として機能した。その理由は、この群でのみ、ＲＰＭによっていかなる臨床エンドポイントも妨げられていないと想定できるためである。

【0469】

主要エンドポイントの場合、イベントは、３６５日間の経過観察のうちの少なくとも３０日間の喪失日数を有するものとして、すなわち、少なくとも８．２％の喪失日数の割合を有するものとして定義された。この実施例の以下の説明では、このシナリオは「≧３０日の喪失日数／年」と称される。このアプローチでは、死亡した患者の大多数（ＳＯＣ群の８９人のうち８２人）だけでなく、計画外のＣＶ入院のために１年以内に病院で１ヶ月以上過ごした全ての患者も含まれる。この２値測定では、ベースラインのバイオマーカー測定から比較的時間的に離れた（１年間経過観察された患者では少なくとも１１か月）死亡のみがイベントなしとして分類された。図１２は、このイベント定義をさらに示している。副次的エンドポイントは、あらゆる原因による死亡として事前に指定されていた。

【0470】

ＲＰＭに推奨される患者のバイオマーカーベースの選択シナリオは、高い安全性のためにさらに最適化された。様々なシナリオを、１００％、９８％及び９５％の望ましい感度を用いて両方のエンドポイントについて検討し、つまり、定義されたバイオマーカーのカットオフは、経過観察期間中にイベントが発生した患者の０％、２％、又は５％を超えて見逃してはならないことを意味する。両方のバイオマーカーによって運ばれる情報を利用するために、患者が少なくとも特定のレベルのＮＴｐｒｏＢＮＰと、同時に少なくとも特定のレベルのＭＲｐｒｏＡＤＭを有している場合、患者はＲＰＭを推奨された。

【0471】

理論的には、＜１００％の感度での全てのシナリオで、望ましい感度を実現するバイオマーカーカットオフの可能な組み合わせが複数あることに留意されたい。現在の実施例の分析は、両方のバイオマーカーがそれ自体で同一の感度を達成した場合に限定されたままであった。これは、患者の選択のために両方のバイオマーカーを共同で使用する際に等しく重み付けされる必要があると仮定するのと同じである（ＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルよりも高レベルのＮＴｐｒｏＢＮＰの方がより許容されると仮定するか、又は逆も同様に仮定する代わりに）。図９は、ＮＴｐｒｏＢＮＰとＭＲｐｒｏＡＤＭの併用に関してバイオマーカーガイダンスがどのように評価されたかを示している。比較のために、ＮＴｐｒｏＢＮＰを単独で使用した場合にＲＰＭが推奨された母集団から除外できる患者の割合も計算した。

【0472】

ＲＰＭの有効性に関するシナリオの評価
ＲＰＭのバイオマーカーガイダンスの基本的な目的は、ＲＰＭから最も利益を得る介入に患者を割り当てることであり、そうでない患者を除外することである。結果として、６つのシナリオ全て（２つのエンドポイント（計画外のＣＶ入院による喪失日数の％、あらゆる原因による死亡）と３つの望ましい感度）にとって、ＴＩＭ－ＨＦ２のエンドポイント、したがって心不全におけるＲＰＭの有効性が、元の母集団をバイオマーカーを介してＲＰＭに推奨される亜母集団に遡及的に減らすことによってどのように影響されるかを示すことが重要であった。効果の推定値及びｐ値を、以前の出版物（Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１８ａ）の元の試験母集団の全ての統計手順に従って、推奨基準を満たした（すなわち、ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭがそれぞれの閾値を超えた）部分母集団について計算した。

【0473】

簡単に言えば、治療（主要エンドポイントと副次的エンドポイントｃ及びｄ）間の喪失日数の％の比率について、ＲＰＭ群の喪失日数の％の幾何平均を、ＳＯＣ群の喪失日数の％幾何平均で割った。これに先立って、０．０％の喪失日間数があった患者に０．１％の喪失日数の値を代入した。対応するｐ値を、２０００の順列と検定統計量としての平均の差を使用した並び替え検定によって計算した。あらゆる原因による死亡（副次的エンドポイントａ）及びＣＶ死亡（副次的エンドポイントｂ）のイベントまでの時間分析では、コックス比例ハザード回帰を使用して、ハザード比、信頼区間、及びｐ値を推定した。結果の解釈については、ｐ値の上方変化は少なくともある程度機械的であり、これは、減少した部分母集団では、統計的検定が同じ有意水準で効果を検出する能力が低いためであることに留意されたい。後者のエンドポイントでは、ＣＶ以外の死亡は通常の打ち切りイベントとして扱われた（経過観察の終了）。さらに、カプランマイヤー曲線とログランク検定が、患者選択シナリオの１つのエンドポイントのあらゆる原因による死亡に対して提供された。

【0474】

最も効率的なシナリオのさらなる分析：患者背景及びＲＰＭ介入
≧３０日の喪失日数／年に関して９５％の感度を有するものである、（ＲＰＭに推奨される集団を最も低減する）二重バイオマーカーガイダンスの評価されたシナリオの中で最も効率的であるために、ベースラインでの患者背景をＲＰＭが推奨された群と、ＲＰＭが推奨されなかった群との間で比較した。また、ベースラインでの患者背景を、ＳＯＣ群とＲＰＭ群との間で、ＲＰＭが推奨される患者について比較した（すなわち、前のサブセクションで説明したエンドポイント計算の基礎となった群について）。

【0475】

元のＲＰＭ群に属していた患者の独自の電子健康記録データと相互検証された緊急データの可用性により、さらなる比較が可能になった。ＴＭＣは、遠隔医療の過程で様々な介入を採用し、ＲＰＭ患者の緊急事態の発生を登録した。したがって、これらのＲＰＭデータにより、（ｉ）緊急事態の発生率、（ｉｉ）試験において彼らの元の無作為群割り当てに沿って、遡及的シナリオでＲＰＭを推奨された患者と、このシナリオでＲＰＭを奨励されなかった患者との間のＴＭＣ医師が費やした平均医療努力を、試験の元の群割り当てに対して比較することを可能にする。時間内の努力の計算のために、電子患者記録に記録されたＴＭＣによる全ての介入は、医療及び非医療関連の行動に分類された。各行動の平均持続時間を、経験値と電子患者記録からの値を介して計算した。Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１９）に従って、緊急事態及び医療努力を視覚化した。

【0476】

さらに、遡及的シナリオではＲＰＭに推奨されなかったが、元の試験ではＲＰＭに割り当てられた全ての患者の医療及び非医療努力の時間を合計することにより、調査されたバイオマーカーガイダンスを大まかに見積もることができる。

【0477】

全ての統計分析は、データ処理、統計計算及びグラフィックスの言語と環境であるＲバージョン３．５．１（Ｒ．Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ ２０１８）を使用したスクリプトによって実施され、文書化された。コックス比例ハザードモデルは、パッケージサバイバル２．４２．３で計算された（Ｔｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．２０００）。

【0478】

遠隔患者管理の処方にｐｒｏＢＮＰとＡＤＭとの組み合わせの使用に関する結果
ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭのエンドポイントとの関連付け
線形及びコックス比例ハザード回帰モデルは、ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭの両方が、計画外のＣＶ入院による喪失日数の％及びあらゆる原因による死亡までの時間と有意に関連していることを示した（全てｐ＜０．００１）。モデルの比較では、両方のバイオマーカーを含む線形及びコックス比例ハザードモデルは、予測子としてＮＴｐｒｏＢＮＰのみを含むモデルよりも大幅に優れた性能を示した（全てｐ＜０．００１）。バイオマーカーと主要エンドポイントとの関連に関する生データを図１２に示す。

【0479】

これと一致して、２つのバイオマーカーの五分位数の一次分析及び主要エンドポイントのイベント率との関連は、ＭＲｐｒｏＡＤＭの場合、ＳＯＣ群の喪失日数の％が、五分位数全体にわたって、１．４％から（ＭＲｐｒｏＡＤＭ≦０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ、最低五分位数、表１４Ａ）１７．６％まで（ＭＲｐｒｏＡＤＭ最大７．８ｎｍｏｌ／Ｌ、最高五分位数）増加したことを示した。ＲＰＭ群では、この傾向は同様であった（１．４％から１２．１％）。ＮＴｐｒｏＢＮＰ（表１４Ａ）、ならびにエンドポイントのあらゆる原因による死亡（表１４Ｂ）でも、バイオマーカーレベルが高いイベントに苦しむリスクが高くなるという同じ傾向が見られる。

【0480】

さらに、ＲＰＭがこれら２つのエンドポイントに与える影響は、五分位数全体で増加する傾向があった。例えば、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、最も低い五分位数（≦４８７．９ｐｇ／ｍｌ）の患者がＳＯＣよりもＲＰＭでわずかに多くの喪失日数の％を有していたため、喪失日数の％に対するＲＰＭの治療効果の予後診断力を有していたが、それらの患者では最も高い五分位数（３７０１．２－３５０００ｐｇ／ｍｌを有する）では、ＳＯＣ群で喪失された日数の％が著しく減少した。ＭＲｐｒｏＡＤＭについても、エンドポイントのあらゆる原因による死亡でも同じ傾向が見られた。

【0481】

ＲＰＭに推奨される患者の選択シナリオ
患者がＲＰＭに推奨されるべきではない選択のカットオフは、表１５に示すように、望ましい安全性（感度１００％、９８％、９５％）及び患者選択基準（計画外のＣＶ入院又はあらゆる原因による死亡；あらゆる原因による死亡のために少なくとも３０日間／年の喪失日数）に応じて、ＮＴｐｒｏＢＮＰでは１２５．１～４１３．７ｐｇ／ｍｌ、ＭＲｐｒｏＡＤＭでは０．６３～０．７５ｎｍｏｌ／Ｌの範囲であった。

【0482】

望ましい感度が低いほど、重要なバイオマーカーのカットオフが高くなり、ＲＰＭに推奨されない患者の比率が高くなった。また、望ましい感度が低いほど、バイオマーカーガイダンスの陽性予測値（ＰＰＶ）は高くなった。例えば、３６５日間のうち３０日間以上の喪失に苦しんでいる患者の５％がＲＰＭ（９５％感度）を受けないことを許可した場合、バイオマーカーの組み合わせによってＲＰＭを推奨される患者の２１．５％がイベントを経験することになる。比較のために、元の試験母集団の全ＳＯＣ群におけるこのイベントの割合は１６．４％であった。このＰＰＶの増加は、ＲＰＭに推奨された母集団の２７．０％の減少と関連していた。

【0483】

バイオマーカーガイダンスのこのシナリオは、図９のパネルＢに示されている。したがって、バイオマーカーは、重要な母集団をより正確かつ効率的に定義することを可能にした。特に、ＲＰＭを推奨される患者の比率は、９５％の感度で両方のシナリオで約４分の１に減少する可能性がある。ＮＴｐｒｏＢＮＰとＭＲｐｒｏＡＤＭとを併用した１００％の感度でも、ＲＰＭから１０．８％及び１３．９％を除外することができた（表１５）。

【0484】

ＮＴｐｒｏＢＮＰとＭＲｐｒｏＡＤＭとの併用によるＲＰＭに推奨される母集団の減少により、ＮＴｐｒｏＢＮＰのレベルがかなり高いにもかかわらず、ＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルがかなり低い（図９Ｂの４分割された右下部分）イベントのない患者を除外することができた。これらは、リスク層別化のためのＮＴｐｒｏＢＮＰの単独使用に基づくＲＰＭに組み入れられていた（図９、パネルＡ）。

【0485】

単一のバイオマーカーと調査された二重のバイオマーカーのガイダンスを比較すると、２つのバイオマーカーを使用することの優位性は、安全性が高いことで特に明白であり、３６５日のうちの３０日以上の喪失日数（それぞれ、あらゆる原因による死亡）に関して１００％の感度では、ＮＴｐｒｏＢＮＰだけでも、ＲＰＭを推奨される母集団は患者の３．４％（３．４％）を減らし、４．０％（３．９％）の特異度に達する。これは、ＮＴｐｒｏＢＮＰとＭＲｐｒｏＡＤＭとの組み合わせを使用した場合、３倍以上高くなり、ＲＰＭが推奨される集団は患者の１０．８％（１３．９％）を減らし、１２．９％（１５．７％）の特異性に達する。

【0486】

３６５日のうち３０日以上の喪失日数に関する９５％の感度の場合、ＮＴｐｒｏＢＮＰだけで、ＲＰＭが推奨される集団は患者の２３．４％を減らし（図９、パネルＡ）、２７．１％の特異度に達する。これもまた、ＭＲｐｒｏＡＤＭを追加で使用すると増加し、ＲＰＭが推奨される集団は患者の２７．０％を減らし、３１．４％の特異性に達することができた（図９、パネルＢ）。

【0487】

＜１００％の全ての感度について、これらの数値は、両方のバイオマーカーの情報を統合するために使用される正確な組み合わせアルゴリズムに依存することに留意されたい。例えば、両方のバイオマーカーの重量が等しい例で検討したアプローチ（方法を参照）に従って、あらゆる原因による死亡に対する感度が９５％のシナリオでは、ＮＴｐｒｏＢＮＰだけで、ＲＰＭに推奨される母集団が３２．３％減少し（カットオフ≧３８３．３ｐｇ／ｍｌ）、一方このシナリオの二重バイオマーカーガイダンスでは、２５．６％の減少のみが見られた（表１５）。選択手順でＭＲｐｒｏＡＤＭ（単一マーカー感度１００％）を追加で使用することにより、除外率をさらに３６．０％に上げることができる。

【0488】

ＲＰＭの有効性に関するシナリオの評価
表１５は、主要エンドポイント及び全ての副次的エンドポイントに関して、無作為化された群のバイオマーカーベースの削減の効果を示している。エンドポイントへの影響は、特に最も効率的なシナリオとエンドポイントのあらゆる原因による死亡率について、主に有意なままであった。さらに注目すべきことに、ｐ値は試料のバイオマーカーベースの減少によって影響を受けるため、効果の推定値は元の試験の結果と非常に類似したままであり、ほとんどのエンドポイントに対するＲＰＭの有効性を示している。これは、後者のシナリオのカプランマイヤー曲線とエンドポイントのあらゆる原因による死亡によっても強調された（図１１を参照）。あらゆる原因による死亡の治療必要数（ＮＮＴ）は、患者を除外することで低下し得る。≧３０日の喪失日数／年（あらゆる原因による死亡）に関する９５％の感度のシナリオでは、ＮＮＴは元の母集団の２８からバイオマーカーを介して選択された減少した部分母集団の２３（２１）に低下した。

【0489】

９５％シナリオのさらなる分析：患者背景及びＲＰＭ介入
≧３０日の喪失日数／年のエンドポイントに関して９５％の感度でのバイオマーカーガイダンスシナリオ（すなわち、≧８．２％の喪失日数）では、特定された亜群の患者背景が説明されている。このシナリオのバイオマーカーカットオフは次のとおりであった：≧４１３．７ｐｇ／ｍｌのＮＴｐｒｏＢＮＰのレベル及び≧０．７５ｎｍｏｌ／ＬのＭＲｐｒｏＡＤＭのレベルの両方を有する患者のみがＲＰＭに推奨された（表１６を参照）。

【0490】

これにより、主要エンドポイントに関連して、９５％の感度で、ｎ＝１０９８／１５３８（７１．４％）の患者がバイオマーカーで選択されたデータセットに残った。表１６ａは、無作為化治療群ごとのこれらの患者の背景を示し、表１６ｂは、選択された患者と選択されていない患者との背景を示している。表１６ａのデータは、バイオマーカーに基づく選択にもかかわらず、両方の無作為化治療群が有意差なしに同等のままであることを確認している。表１６ｂは、選択された患者のバイオマーカーが、ＬＶＥＦが低く、ＮＹＨＡ分類が高いほどリスクが高いことを示している。

【0491】

試験中にＲＰＭ群に属していた患者が利用できた独自の電子健康記録データに基づいて、さらなる結果が得られた。現在の実施例で検討したシナリオでは、ＲＰＭから除外された患者の緊急事態の発生率は、ＲＰＭに推奨された患者よりも大幅に低かった（中央値０、ＩＱＲ ０～１対中央値１、ＩＱＲ ０～２、ウィルコクソン順位和検定、ｐ＜０．００１、図１０Ａ）。したがって、この結果は、有害事象を経験するリスクがあるためにＲＰＭをより必要としている患者を特定するという目的と一致している。さらに、予想されるように、調査されたバイオマーカーガイダンスシナリオを考慮してＲＰＭに推奨されなかった患者にＴＭＣスタッフが費やした医療努力は、ＲＰＭに推奨された患者に費やされた努力よりも大幅に低かった（平均３０５分、ＳＤ ８８分対平均３５５分、ＳＤ１４１分；ｔ検定、ｐ＜０．００１、図１０Ｂ）。

【0492】

最初の試験でＲＰＭに割り当てられた個々の患者の電子健康記録から推定できる努力データに基づくと、このバイオマーカーガイダンスシナリオではかなりのスタッフ時間を節約できたはずである。ＴＭＣが試験のＲＰＭ群の患者に費やした医療努力の合計推定時間は、４３３２時間（約患者当たり５．７時間）であった。ＴＭＣが費やした非医療的努力の時間は、３５６時間（約患者当たり０．５時間）であった。このうち、ここで調査したバイオマーカーのカットオフを下回っている患者にＲＰＭが推奨されていなかった場合、１１７０時間の医療努力と９９時間の非医療努力を節約できたはずである（患者の個の部分母商談の詳細な説明については、表１６ａ、ｂを参照されたい）。これらの結果は、他の望ましい感度又は他のエンドポイント（あらゆる原因による死亡）に基づく他のバイオマーカーガイダンスシナリオと質的に類似していることに留意されたい。

【0493】

さらなる結果は、エンドポイントのあらゆる原因による死亡率に関して９５％の感度で選択された患者に関連している。図１１は、バイオマーカーベースの個別化されたコホートにおける２つの治療群のカプランマイヤー曲線を示している。

【0494】

要約すると、ＴＩＭ－ＨＦ２のバイオマーカーサブスタディの現在の実施例では、ＮＴｐｒｏＢＮＰ（カットオフ＜３８３．３ｐｇ／ｍｌ）とＭＲｐｒｏＡＤＭ（カットオフ＜０．７５ｎｍｏｌ／Ｌ）との組み合わせで７２．５％の元のコホートと同じ利益を有し、元々無作為化された患者を選択することができる。したがって、ベースラインでこれら２つのバイオマーカーを簡単に測定することにより、ＲＰＭ指標をよりリスクの高いコホートに個別化することができる。注目すべきことに、バイオマーカーテストはどの介護者からも簡単に受けることができ、他の分析前の手順を必要としない。血液試料は、主要な研究で証明されているように、標準的な郵便サービスによって非常に費用対効果の高い中央検査室に送ることができる（Ｋｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ ２０１８ａ）。

【0495】

実施例３は、主に、ＮＴｐｒｏＢＮＰ及びＭＲｐｒｏＡＤＭの予後効果を分析し、これらは両方とも転帰と有意に関連している。２つの無作為化された群を比較すると、治療の効果は両方のマーカーによって有意には予測されていない。したがって、これらのマーカーを使用するアプローチは、ＲＰＭから利益を得ていない患者を特定するために主として採用された。これは、イベントのないＳＯＣ群のバイオマーカーを分析することによって行われた。このアプローチによって特定されたカットオフは、無作為化されたコホートに適用され、選択された集団を有効性について比較した。

【0496】

実施例３は、ＲＰＭの効果が主に同じままであることを示している。このアプローチは、ＲＰＭの推奨を個別化することができ、この実施例では、適格なコホートを全母集団の７１．４％に減らし、したがって効率的に不要なコストのかかる治療を回避することを可能にした。

【0497】

【表2】

【0498】

【表3】

【0499】

【表4】

【0500】

【表5】

【0501】

【表6】

【0502】

【表7】

【0503】

【表8】

【0504】

【表9】

【0505】

【表10】

【0506】

【表11】

【0507】

【表12】

【0508】

【表13】

【0509】

【表14】

【0510】

【表15】

【0511】

【表16】

【0512】

【表17】

【0513】

【表18】

【0514】

【表19】

【0515】

【表20】

【0516】

【表21】

【0517】

【表22】

【0518】

【表23】

【0519】

【表24】

【0520】

参考文献
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Ｈｉｎｄｒｉｃｋｓ Ｇ，Ｔａｂｏｒｓｋｙ Ｍ，Ｇｌｉｋｓｏｎ Ｍ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｕ，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ Ｂ，Ｋａｔｚ Ａ，Ｂｒａｃｈｍａｎｎ Ｊ，Ｌｅｗａｌｔｅｒ Ｔ，Ｇｏｅｔｔｅ Ａ，Ｂｌｏｃｋ Ｍ，Ｋａｕｔｚｎｅｒ Ｊ，Ｓａｃｋ Ｓ，Ｈｕｓｓｅｒ Ｄ，Ｐｉｏｒｋｏｗｓｋｉ Ｃ，Ｓｏｇａａｒｄ Ｐ；ＩＮ－ＴＩＭＥ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｉｍｐｌａｎｔ－ｂａｓｅｄ ｍｕｌｔｉｐａｒａｍｅｔｅｒ ｔｅｌｅｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ（ＩＮ－ＴＩＭＥ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８４：５８３－５９０．
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Ｈｕｎｔ ＳＡ，Ａｂｒａｈａｍ ＷＴ，Ｃｈｉｎ ＭＨ，Ｆｅｌｄｍａｎ ＡＭ，Ｆｒａｎｃｉｓ ＧＳ，Ｇａｎｉａｔｓ ＴＧ，ｅｔ ａｌ．２００９ ｆｏｃｕｓｅｄ ｕｐｄａｔｅ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ＡＣＣ／ＡＨＡ ２００５ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００９；１１９（１４）．
Ｊｏｕｇａｓａｋｉ Ｍ，Ｂｕｒｎｅｔｔ Ｊｒ ＪＣ（２０００）．Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ；６６：８５５－７２．
Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｆ，Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｋ，Ｄｅｃｋｗａｒｔ Ｏ，Ｐｒｅｓｃｈｅｒ Ｓ，Ｗｅｇｓｃｈｅｉｄｅｒ Ｋ，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｓ，Ｖｅｔｔｏｒａｚｚｉ Ｅ，Ｐｏｌｚｅ Ａ，Ｓｔａｎｇｌ Ｋ，Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｏ，Ｍａｒｘ Ａ，Ｎｅｕｈａｕｓ Ｐ，Ｓｃｈｅｒｆ Ｍ，Ｋｉｒｗａｎ ＢＡ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ．Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ＩＩ（ＴＩＭ－ＨＦ２），ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｅｌｅｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｎ ｕｎｐｌａｎｎｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｏｃｔ；２０（１０）：１４８５－１４９３．ｄｏｉ：１０．１００２／ｅｊｈｆ．１３００．Ｅｐｕｂ ２０１８ｂ Ｓｅｐ １９．
Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｆ，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｓ，Ｓｃｈｉｅｂｅｒ Ｍ，Ｓｅｃｈｔｅｍ Ｕ，Ｓｔａｎｇｌ Ｋ，Ｂｏｈｍ Ｍ，ｄｅ Ｂｒｏｕｗｅｒ Ｓ，Ｐｅｒｒｉｎ Ｅ，Ｂａｕｍａｎｎ Ｇ，Ｇｅｌｂｒｉｃｈ Ｇ，Ｂｏｌｌ Ｈ，Ｈｏｎｏｌｄ Ｍ，Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｋ，Ｋｉｒｗａｎ ＢＡ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ．Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｐｒｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＴＩＭ－ＨＦ ｔｒｉａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１２ａ；１６１：１４３－１５０．
Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｆ，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｓ，Ｓｃｈｉｅｂｅｒ Ｍ，Ｓｅｃｈｔｅｍ Ｕ，Ｓｔａｎｇｌ Ｋ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｂｒｏｕｗｅｒ Ｓ，Ｐｅｒｒｉｎ Ｅ，Ｂａｕｍａｎｎ Ｇ，Ｇｏｅｔｚ Ｇ，Ｂｏｌｌ Ｈ，Ｈｏｎｏｌｄ Ｍ，Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｋ，Ｋｉｒｗａｎ Ｂ－Ａ，Ａｎｋｅｒ Ｓ，，，Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉＩｕｒｅ：Ｐｒｅ－ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｓｕｂｇｒｏｕｐ ａｎａｌｙｓｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＴＩＭ－ＨＦ ｔｒｉａｌ”，Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２０１２ｂ，１６１，３ １４３－１５０．
Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｆ，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｓ，ＳｃｈｉｅｂｅｒＭ，ＳｅｃｈｔｅｍＵ，Ｓｔａｎｇｌ Ｋ，ＢｏｈｍＭ，Ｂｏｌｌ Ｈ，Ｂａｕｍａｎｎ Ｇ，Ｈｏｎｏｌｄ Ｍ，Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｋ，Ｇｅｌｂｒｉｃｈ Ｇ，Ｋｉｒｗａｎ ＢＡ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ；Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｒｅｍｏｔｅ ｔｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｎ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ｔｈｅ Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ｓｔｕｄｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２０１１；１２３：１８７３－１８８０．
Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ ＆Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｋｅｒｓｔｉｎ ＆Ｄｅｃｋｗａｒｔ，Ｏｌｉｖｅｒ ＆Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｓａｎｄｒａ ＆Ｗｅｇｓｃｈｅｉｄｅｒ，Ｋａｒｌ ＆Ｋｉｒｗａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｔ－Ａｎｎｅ ＆Ｗｉｎｋｌｅｒ，Ｓｅｂａｓｔｉａｎ ＆Ｖｅｔｔｏｒａｚｚｉ，Ｅｉｋ ＆Ｂｒｕｃｈ，Ｌｅｏｎｈａｒｄ ＆Ｏｅｆｆ，Ｍｉｃｈａｅｌ ＆Ｚｕｇｃｋ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ＆Ｄｏｅｒｒ，Ｇｅｓｉｎｅ ＆Ｎａｅｇｅｌｅ，Ｈｅｒｂｅｒｔ ＆Ｓｔｏｒｋ，Ｓｔｅｆａｎ ＆Ｂｕｔｔｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ＆Ｓｅｃｈｔｅｍ，Ｕｄｏ ＆Ａｎｇｅｒｍａｎｎ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎｅ ＆Ｇｏｌａ，Ｇｕｎｔｒａｍ ＆Ｐｒｏｎｄｚｉｎｓｋｙ，Ｒｏｌａｎｄ ＆Ｓｔａｎｇｌ，Ｋａｒｌ（２０１８ａ）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ（ＴＩＭ－ ＨＦ２）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ－ｇｒｏｕｐ，ｕｎｍａｓｋｅｄ ｔｒｉａｌ．Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ．Ｖｏｌｕｍｅ ３９２，ＩＳＳＵＥ １０１５２，Ｐ１０４７－１０５７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２２，２０１８ａ．
Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｆ．，Ｋｏｅｈｌｅｒ Ｋ．，Ｄｅｃｋｗａｒｔ Ｏ．，Ｐｒｅｓｃｈｅｒ Ｓ．，Ｗｅｇｓｃｈｅｉｄｅｒ Ｋ．，Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｓ．，Ｖｅｔｔｏｒａｚｚｉ Ｅ．，Ｐｏｌｚｅ Ａ．，Ｓｔａｎｇｌ Ｋ．，Ｈａｒｔｍａｎｎ Ｏ．，Ｍａｒｘ Ａ．，Ｎｅｕｈａｕｓ Ｐ．，Ｓｃｈｅｒｆ Ｍ．，Ｋｉｒｗａｎ ＢＡ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ（２０１８ｂ）Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ＩＩ（ＴＩＭ－ＨＦ２），ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｅｌｅｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｎ ｕｎｐｌａｎｎｅｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ｓｔｕｄｙ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１８ Ｏｃｔ；２０（１０）：１４８５－１４９３
Ｋｏｊｉｍａ Ｈ，Ｔｓｕｊｉｍｏｔｏ Ｔ，Ｕｅｍｕｒａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐｌａｓｍａ ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ．Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ；２８：８４０－６．
Ｋｒｓｔｉｃ，Ｄａｎｉｊｅｌａ ＆Ｔｏｍｉｃ，Ｎｅｎａｄ ＆Ｒａｄｏｓａｖｌｊｅｖｉｃ，Ｂｒａｎｉｍｉｒ ＆Ａｖｒａｍｏｖｉｃ，Ｎａｔａｓａ ＆Ｄｒａｇｕｔｉｎｏｖｉｃ，Ｖｅｓｎａ ＆Ｒａｄｏｊｅｖｉｃ Ｓｋｏｄｒｉｃ，Ｓａｎｊａ ＆Ｃｏｌｏｖｉｃ，Ｍｉｒｊａｎａ．（２０１６）．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２３：２０１８－２０４０．
Ｌｅｖｅｙ Ａ．Ｓ．，Ｉｎｋｅｒ Ｌ．Ａ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１７ Ｓｅｐ；１０２（３）：４０５－４１９．
Ｌｅｖｅｙ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５０（９），６０４－６１２．
Ｍａｒｃｏ Ｍｅｔｒａ，ＭＤ Ｊｏｈｎ Ｒ Ｔｅｅｒｌｉｎｋ，ＭＤ Ｔｈｅ ＬＡＮＣＥＴ：Ｖｏｌｕｍｅ ３９０，ＩＳＳＵＥ １０１０６，Ｐ１９８１－１９９５（２０１７）．
ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ａｄａｍｏｐｏｕｌｏｓ Ｓ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ，Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ，Ｂｏｈｍ Ｍ，Ｄｉｃｋｓｔｅｉｎ Ｋ，Ｆａｌｋ Ｖ，Ｆｉｌｉｐｐａｔｏｓ Ｇ，Ｆｏｎｓｅｃａ Ｃ，Ｇｏｍｅｚ－Ｓａｎｃｈｅｚ ＭＡ，Ｊａａｒｓｍａ Ｔ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，Ｌｉｐ ＧＹ，Ｍａｇｇｉｏｎｉ ＡＰ，Ｐａｒｋｈｏｍｅｎｋｏ Ａ，Ｐｉｅｓｋｅ ＢＭ，Ｐｏｐｅｓｃｕ ＢＡ，Ｒｏｎｎｅｖｉｋ ＰＫ，Ｒｕｔｔｅｎ ＦＨ，Ｓｃｈｗｉｔｔｅｒ Ｊ，Ｓｅｆｅｒｏｖｉｃ Ｐ，Ｓｔｅｐｉｎｓｋａ Ｊ，Ｔｒｉｎｄａｄｅ ＰＴ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ｚａｎｎａｄ Ｆ，Ｚｅｉｈｅｒ Ａ；Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ２０１２ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｂａｘ ＪＪ，Ｂａｕｍｇａｒｔｎｅｒ Ｈ，Ｃｅｃｏｎｉ Ｃ，Ｄｅａｎ Ｖ，Ｄｅａｔｏｎ Ｃ，Ｆａｇａｒｄ Ｒ，Ｆｕｎｃｋ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ Ｃ，Ｈａｓｄａｉ Ｄ，Ｈｏｅｓ Ａ，Ｋｉｒｃｈｈｏｆ Ｐ，Ｋｎｕｕｔｉ Ｊ，Ｋｏｌｈ Ｐ，ＭｃＤｏｎａｇｈ Ｔ，Ｍｏｕｌｉｎ Ｃ，Ｐｏｐｅｓｃｕ ＢＡ，Ｒｅｉｎｅｒ Ｚ，Ｓｅｃｈｔｅｍ Ｕ，Ｓｉｒｎｅｓ ＰＡ，Ｔｅｎｄｅｒａ Ｍ，Ｔｏｒｂｉｃｋｉ Ａ，Ｖａｈａｎｉａｎ Ａ，Ｗｉｎｄｅｃｋｅｒ Ｓ，ＭｃＤｏｎａｇｈ Ｔ，Ｓｅｃｈｔｅｍ Ｕ，Ｂｏｎｅｔ ＬＡ，Ａｖｒａａｍｉｄｅｓ Ｐ，Ｂｅｎ Ｌａｍｉｎ ＨＡ，Ｂｒｉｇｎｏｌｅ Ｍ，Ｃｏｃａ Ａ，Ｃｏｗｂｕｒｎ Ｐ，Ｄａｒｇｉｅ Ｈ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｐ，Ｆｌａｃｈｓｋａｍｐｆ ＦＡ，Ｇｕｉｄａ ＧＦ，Ｈａｒｄｍａｎ Ｓ，Ｉｕｎｇ Ｂ，Ｍｅｒｋｅｌｙ Ｂ，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｃ，Ｎａｎａｓ ＪＮ，Ｎｉｅｌｓｅｎ．
Ｍｅｌｉｌｌｏ Ｐ ａｎｄ Ｐｅｃｃｈｉａ Ｌ．“Ａ Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｍｏｄｅｌ ｔｏ Ｃｈｏｏｓｅ ｔｈｅ Ｍｏｓｔ Ａｐｐｒｏｒｉａｔｅ Ｔａｇｅｔ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｈｏｍｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｔｅｌｅｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ Ｂａｓｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｅｓｔ Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ”，ＣＯＭ－ ＰＵＴＥＲ ＯＦ ＩＭＡＧＥＳ ＡＮＤ ＰＡＴＴＥＲＮＳ（ＣＡＩＰ）２０１４；４０６－４０８．
Ｍｏｒｇａｎ ＪＭ，Ｋｉｔｔ Ｓ，Ｇｉｌｌ Ｊ，ＭｃＣｏｍｂ ＪＭ，Ｎｇ ＧＡ，Ｒａｆｔｅｒｙ Ｊ，Ｒｏｄｅｒｉｃｋ Ｐ，Ｓｅｅｄ Ａ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＳＧ，Ｗｉｔｔｅ ＫＫ，Ｗｒｉｇｈｔ ＤＪ，Ｈａｒｒｉｓ Ｓ，Ｃｏｗｉｅ ＭＲ．Ｒｅｍｏｔｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ２０１７；３８：２３５２－２３６０．
Ｍｕｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ，（１９９１）Ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｃａｒｄｉａｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ａｎ ｅｘｑｕｉｓｉｔｅ ｄｕａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｓｔｅｍ，ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ；８７：１４０２－１２
Ｏｎｇ ＭＫ，Ｒｏｍａｎｏ ＰＳ，Ｅｄｇｉｎｇｔｏｎ Ｓ，Ａｒｏｎｏｗ ＨＵ，Ａｕｅｒｂａｃｈ ＡＤ，Ｂｌａｃｋ ＪＴ，Ｄｅ Ｍａｒｃｏ Ｔ，Ｅｓｃａｒｃｅ ＪＪ，Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ ＬＳ，Ｈａｎｎａ Ｂ，Ｇａｎｉａｔｓ ＴＧ，Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ ＢＨ，Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ Ｓ，Ｋａｐｌａｎ ＳＨ，Ｋｉｍｃｈｉ Ａ，Ｌｉｕ Ｈ，Ｌｏｍｂａｒｄｏ Ｄ，Ｍａｎｇｉｏｎｅ ＣＭ，Ｓａｄｅｇｈｉ Ｂ，Ｓａｄｅｇｈｉ Ｂ，Ｓａｒｒａｆｚａｄｅｈ Ｍ，Ｔｏｎｇ Ｋ，Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ；Ｂｅｔｔｅｒ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ａｆｔｅｒ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ－Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＢＥＡＴ－ＨＦ）Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ．Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｒｅｍｏｔｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ ｏｆ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ Ｂｅｔｔｅｒ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ Ａｆｔｅｒ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ－Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ（ＢＥＡＴ－ＨＦ）ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．ＪＡＭＡ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２０１６；１７６：３１０－３１８．
ＯＷ，Ｏｒｎ Ｓ，Ｐａｒｉｓｓｉｓ ＪＴ，Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ；ＥＳＣ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．ＥＳＣ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ２０１２：Ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ ２０１２ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ．Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｉｎ ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＨＦＡ）ｏｆ ｔｈｅ ＥＳＣ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１２；１４（８）：８０３－６９．Ｅｒｒａｔｕｍ ｉｎ：Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１３；１５（３）：３６１－２．ｅ３９１－４７９．
Ｐｏｃｏｃｋ ＳＪ，Ａｒｉｔｉ ＣＡ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪ，Ｍａｇｇｉｏｎｉ Ａ，Ｋｏｂｅｒ Ｌ，Ｓｑｕｉｒｅ ＩＢ，Ｓｗｅｄｂｅｒｇ Ｋ，Ｄｏｂｓｏｎ Ｊ，Ｐｏｐｐｅ ＫＫ，Ｗｈａｌｌｅｙ ＧＡ，Ｄｏｕｇｈｔｙ ＲＮ；Ｍｅｔａ－Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｇｌｏｂａｌ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｒｉｓｋ ｓｃｏｒｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ３９ ３７２ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ３０ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．２０１３ Ｍａｙ；３４（１９）：１４０４－１３．
Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ，Ｂｕｅｎｏ Ｈ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｃｏａｔｓ ＡＪ，Ｆａｌｋ Ｖ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｊｕａｎａｔｅｙ ＪＲ，Ｈａｒｊｏｌａ ＶＰ，Ｊａｎｋｏｗｓｋａ ＥＡ，Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ｌｉｎｄｅ Ｃ，Ｎｉｈｏｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ，Ｐａｒｉｓｓｉｓ ＪＴ，Ｐｉｅｓｋｅ Ｂ，Ｒｉｌｅｙ ＪＰ，Ｒｏｓａｎｏ ＧＭ，Ｒｕｉｌｏｐｅ ＬＭ，Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ，Ｒｕｔｔｅｎ ＦＨ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｒ Ｐ．ＥＳＣ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）．Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉａｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＨＦＡ）ｏｆ ｔｈｅ ＥＳＣ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１６；１８：８９１－９７５．
Ｐｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ，Ｖｏｏｒｓ ＡＡ，Ａｎｋｅｒ ＳＤ，Ｂｕｅｎｏ Ｈ，Ｃｌｅｌａｎｄ ＪＧ，Ｃｏａｔｓ ＡＪ，Ｆａｌｋ Ｖ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｊｕａｎａｔｅｙ ＪＲ，Ｈａｒｊｏｌａ ＶＰ，Ｊａｎｋｏｗｓｋａ ＥＡ，Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ｌｉｎｄｅ Ｃ，Ｎｉｈｏｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｓ Ｐ，Ｐａｒｉｓｓｉｓ ＪＴ，Ｐｉｅｓｋｅ Ｂ，Ｒｉｌｅｙ ＪＰ，Ｒｏｓａｎｏ ＧＭ，Ｒｕｉｌｏｐｅ ＬＭ，Ｒｕｓｃｈｉｔｚｋａ Ｆ，Ｒｕｔｔｅｎ ＦＨ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｒ Ｐ．ＥＳＣ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ｔｈｅ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ＥＳＣ）．Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉａｌ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＨＦＡ）ｏｆ ｔｈｅ ＥＳＣ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ ２０１６；３７（２７）：２１２９－２２００．
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Ｙａｎｃｙ ＣＷ，Ｊｅｓｓｕｐ Ｍ，Ｂｏｚｋｕｒｔ Ｂ，Ｂｕｔｌｅｒ Ｊ，Ｃａｓｅｙ ＤＥ Ｊｒ，Ｄｒａｚｎｅｒ ＭＨ，Ｆｏｎａｒｏｗ ＧＣ，Ｇｅｒａｃｉ ＳＡ，Ｈｏｒｗｉｃｈ Ｔ，Ｊａｎｕｚｚｉ ＪＬ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＭＲ，Ｋａｓｐｅｒ ＥＫ，Ｌｅｖｙ ＷＣ，Ｍａｓｏｕｄｉ ＦＡ，ＭｃＢｒｉｄｅ ＰＥ，ＭｃＭｕｒｒａｙ ＪＪＶ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＪＥ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＰＮ，Ｒｉｅｇｅｌ Ｂ，Ｓａｍ Ｆ，Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ，Ｔａｎｇ ＷＨＷ，Ｔｓａｉ ＥＪ，Ｗｉｌｋｏｆｆ ＢＬ．２０１３ ＡＣＣＦ／ＡＨＡ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ ２０１３；６２：ｅ１４７－２３９．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13-1】

【図13-2】

【図13-3】

【図14-1】

【図14-2】

【図14-3】

【図15-1】

【図15-2】

【配列表】

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