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特許7575526ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与によるアレルギー処置方法およびアレルゲン特異的免疫療法の向上方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-21
(45)【発行日】2024-10-29
(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒ阻害剤の投与によるアレルギー処置方法およびアレルゲン特異的免疫療法の向上方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241022BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241022BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241022BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241022BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N ZNA
A61P37/08
A61P43/00 111
A61K45/00
A61P43/00 121
【請求項の数】
15
【外国語出願】
(21)【出願番号】P 2023081214
(22)【出願日】2023-05-17
(62)【分割の表示】P 2022066688の分割
【原出願日】2014-06-03
(65)【公開番号】P2023103389
(43)【公開日】2023-07-26
【審査請求日】2023-06-14
(31)【優先権主張番号】61/830,919
(32)【優先日】2013-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ニール・スタール
(72)【発明者】
【氏名】ジェイミー・エム・オレンゴ
(72)【発明者】
【氏名】アンドリュー・ジェイ・マーフィー
(72)【発明者】
【氏名】ナミータ・ガンディー
(72)【発明者】
【氏名】ニール・グレアム
【審査官】柴原 直司
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５０７２９４（ＪＰ，Ａ）
【文献】N. Eng. J. Med., (2013.05.21), [online]，doi:10.1056/NEJMoa1304048, R etrieved from the internet, <URL:https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/N EJMoa1304048>(Vol.368, No.26, p.2455-2466)
【文献】喘息におけるdupilumabの肯定的な第IIa相試験結果がニューイングランド・ ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載, プレスリリース, 2013年5月28日, [on line], [2020年1月24日検索]，Retrieved from the internet:<URL:https://www .sanofi.co.jp/-/media/Project/One-Sanofi-Web/Websites/Asia-Pacific/Sanof i-jp/Home/press-releases/PDF/2013/201305281.pdf?la=jp>
【文献】Sanofi and Regeneron Report Positive Proof-of-Concept Data for Dupilu mab, an IL-4R alpha Antibody, in Atopic Dermatitis., INVESTORS & MEDIA, 2013.03.02, [online]，[Retrieved on 2020-JAN-24], Retrieved from the int ernet:<URL:https://investor.regeneron.com/node/11521/pdf>
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３８／００－４５／０８
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
食物アレルゲンに曝露される対象における全血清ＩｇＥレベルを低減させる方法において使用するための、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物であって、ここで前記方法は、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを前記対象に前記食物アレルゲンへの曝露前に投与することを含み、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒを結合する抗体またはその抗原結合断片であり、前記抗体またはその抗原結合断片は３つのＨＣＤＲｓ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲｓ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；そして、ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む、前記医薬組成物。
【請求項2】
前記方法は、前記アレルゲンへの曝露の１日～２週前に、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記方法は、前記アレルゲンへの曝露の２週前に、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記食物アレルゲンは、乳製品、卵、セロリ、ゴマ、小麦、大豆、魚、甲殻類、糖、落花生または木の実である食品に由来し、または、含まれる、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記食物アレルゲンは牛乳である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記食物アレルゲンは落花生である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、抗体またはその抗原結合断片である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブである、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記方法は、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの対象への複数回の投与を含み、ここで、前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、０．０５ｍｇ～６００ｍｇの量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、皮下投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記方法は、第２の治療薬を対象に投与することをさらに含み、ここで第２の治療薬は、ステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、および抗ＩｇＥ剤から成る群より選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、注射器に入っている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイスに入っている、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記ペン型送達デバイスは、予め充填されている、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アレルギー反応を処置または予防するための、およびアレルゲン特異的免疫療法レジメンの有効性および／または安全性を改善するための、インターロイキン－４受容体阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
アレルギーおよびアレルギー性疾患は、時間と共に解消する非致命的応答からアナフィラキシーなどの致命的作用まで多岐にわたる結果を伴う深刻な医学的状態である。アレルギー反応は、様々な製品、例えば、ある一定の食品、昆虫毒、植物由来物質（例えば花粉）、化学薬品、薬物／医薬品および動物の鱗屑への接触または曝露の結果として生じることがある。アレルギーに対する現行の処置選択肢としては、回避、薬理学的症状処置、およびアレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）を用いる予防が挙げられる。残念なことに、これらの現行の処置戦略は、多くの場合、不十分であるか、高価であるか、実行困難であるか、または有意なリスクを伴う。例えば、アレルゲンの回避は、必ずしも可能であるとは限らず、患者および介護者の生活の質に悪影響を及ぼすことがある。その一方で、免疫療法アプローチは、感受性のある個体へのアレルゲンの計画的投与を含み、そのため本質的にリスクが高く、望ましくない重度アレルギー反応またはアナフィラキシーが起こる可能性がある。したがって、アレルギー応答を予防または処置するならびに免疫療法処置戦略の安全性および／または有効性を改善する新規治療アプローチへの未だ対処されていない要求が当該技術分野には存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
本発明の１つの態様に従って、対象のアレルギー反応を処置する、予防する、またはアレルギー反応の重症度を低減させる方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物をアレルゲン曝露またはアレルギー症状発現前、中または後に対象に投与することができる。
【0004】
本発明のもう１つの態様に従って、アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）レジメンの有効性および／または安全性を向上させる方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量をＳＩＴレジメンと併用で対象に投与することを含む。本発明のこの態様のある一定の実施形態によると、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物をＳＩＴレジメンの開始前にするか、またはＳＩＴレジメンの過程で投与する。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物をＳＩＴレジメンの増量投与期に、および／またはＳＩＴレジメンの維持期に投与することができる。
【0005】
本発明のもう１つの態様に従って、アレルゲンに曝露された対象の全血清ＩｇＥレベルを低減させる方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、対象のＩｇＥ産生を低減もしくは抑止するまたは血清ＩｇＥレベルを低減もしくは除去するのに十分な量で、対象に投与することを含む。
【0006】
様々な実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に経口、皮下、皮膚上または静脈内投与する。
【0007】
本発明の方法に関連して使用することができる例示的ＩＬ－４Ｒアンタゴニストとしては、例えば、ＩＬ－４Ｒもしくはそのリガンド（ＩＬ－４および／もしくはＩＬ－１３）の小分子化学的阻害剤、またはＩＬ－４Ｒもしくはそのリガンドを標的にする生物学的薬剤が挙げられる。ある一定の実施形態によると、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒα鎖を結合してＩＬ－４、ＩＬ－１３、またはＩＬ－４とＩＬ－１３両方によるシグナル伝達を遮断する、抗原結合タンパク質である。本発明の方法に関連して使用することができる１つのかかるタイプの抗原結合タンパク質は、デュピルマブなどの抗ＩＬ－４Ｒα抗体である。
【0008】
本発明の他の実施形態は、後続の詳細な説明の再考から明らかになるだろう。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】パネルＡは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体の２用量をマウスに投与した、落花生アレルギーマウスモデルの時間経過を描写する図である。パネルＢは、ＩＶ落花生抽出物の攻撃投与後の経時的な中央部体温の低下によって評価した、３群の実験マウスのアナフィラキシーの程度を示す図である。抗体を受けていないマウスを灰色丸で示し；抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウスを黒四角で示し；アイソタイプ対照抗体を受けたマウスを白四角で示す。
【図3】パネルＡは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体の単一用量を第１３日にマウスに投与した、落花生アレルギーマウスモデルの時間経過を描写する図である。パネルＢは、ＩＶ落花生抽出物の攻撃投与後の経時的な中央部体温低下によって評価した、３群の実験マウスのアナフィラキシーの程度を示す図である。抗体を受けていないマウスを灰色丸で示し；抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウスを黒四角で示し；アイソタイプ対照抗体を受けたマウスを白四角で示す。
【図4】パネルＡは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体の単一用量を第２７日にマウスに投与した、落花生アレルギーマウスモデルの時間経過を描写する図である。パネルＢは、ＩＶ落花生抽出物の攻撃投与後の経時的な中央部体温の低下によって評価した、３群の実験マウスのアナフィラキシーの程度を示す図である。抗体を受けていないマウスを灰色丸で示し；抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウスを黒四角で示し；アイソタイプ対照抗体を受けたマウスを白四角で示す。
【図5】図３および４の３つの処置群（ｍＡｂ処置なし、抗ＩＬ－４Ｒα処置、およびアイソタイプ対照処置マウス）におけるそれぞれの実験時間経過の第１２、２６および２８日での全ＩｇＥレベルを示す図である。パネルＡは、抗体の単一用量を第１３日に投与した実験の結果を示し；パネルＢは、抗体の単一用量を第２７日に投与した実験の結果を示す。
【図6】感作期、ＳＩＴ増量期および落花生抽出物の攻撃投与を含む、落花生特異的免疫療法マウスモデルの時間経過を描写する図である。５回の抗体注射を示されている日にマウスに投与した。
【図7】図６で説明した落花生特異的免疫療法レジメンに付した実験マウスの３群、および免疫療法なしの対照群におけるアナフィラキシーの程度を示す図である。結果を落花生抽出物の攻撃投与後の経時的な中央部体温の低下によって評価する。攻撃投与に付されたが免疫療法を受けていないマウス（「ＩＴなし」）を白丸および断続線で示し；免疫療法を受けたが抗体を受けていないマウス（「ＩＴ」）を黒四角および断続線で示し；免疫療法およびアイソタイプ対照抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋アイソタイプ対照」）を白四角および断続線で示し；免疫療法および抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）を黒四角および実線で示す。
【図8】図６で説明した落花生特異的免疫療法レジメンに付した実験マウスの３群、および免疫療法なしの対照群における、全ＩｇＥレベル（図８）を示す図である。第７７日および第９６日の様々な免疫グロブリンレベルを示す。攻撃投与に付されたが免疫療法を受けていないマウス（「ＩＴなし」）を黒丸で示し；免疫療法を受けたが抗体を受けていないマウス（「ＩＴ」）を白丸で示し；免疫療法およびアイソタイプ対照抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋アイソタイプ対照」）を黒四角で示し；免疫療法および抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）を白四角で示す。各記号は、個々のマウスでの測定レベルを表す。
【図9】図６で説明した落花生特異的免疫療法レジメンに付した実験マウスの３群、および免疫療法なしの対照群における、落花生特異的ＩｇＧ１レベル（図９）を示す図である。第７７日および第９６日の様々な免疫グロブリンレベルを示す。攻撃投与に付されたが免疫療法を受けていないマウス（「ＩＴなし」）を黒丸で示し；免疫療法を受けたが抗体を受けていないマウス（「ＩＴ」）を白丸で示し；免疫療法およびアイソタイプ対照抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋アイソタイプ対照」）を黒四角で示し；免疫療法および抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）を白四角で示す。各記号は、個々のマウスでの測定レベルを表す。
【図10】図６で説明した落花生特異的免疫療法レジメンに付した実験マウスの３群、および免疫療法なしの対照群における、落花生特異的ＩｇＧ２ａレベル（図１０）を示す図である。第７７日および第９６日の様々な免疫グロブリンレベルを示す。攻撃投与に付されたが免疫療法を受けていないマウス（「ＩＴなし」）を黒丸で示し；免疫療法を受けたが抗体を受けていないマウス（「ＩＴ」）を白丸で示し；免疫療法およびアイソタイプ対照抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋アイソタイプ対照」）を黒四角で示し；免疫療法および抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）を白四角で示す。各記号は、個々のマウスでの測定レベルを表す。
【図11】図６で説明した落花生特異的免疫療法レジメンに付した実験マウスの３群、および免疫療法なしの対照群における、ｈＩｇＧレベル（図１１）を示す図である。第７７日および第９６日の様々な免疫グロブリンレベルを示す。攻撃投与に付されたが免疫療法を受けていないマウス（「ＩＴなし」）を黒丸で示し；免疫療法を受けたが抗体を受けていないマウス（「ＩＴ」）を白丸で示し；免疫療法およびアイソタイプ対照抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋アイソタイプ対照」）を黒四角で示し；免疫療法および抗ＩＬ－４Ｒα抗体を受けたマウス（「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）を白四角で示す。各記号は、個々のマウスでの測定レベルを表す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
本発明を説明する前に、本発明が、記載する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解されたい。かかる方法および条件は変わることがあるからである。本発明の範囲は、添付のクレームによってしか限定されないので、本明細書において用いる専門用語が特定の実施形態をもっぱら説明することを目的としたものであり、限定することを意図したものでないことも理解されたい。
【0011】
別段の定義がない限り、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において用いる場合、特定の記載数値に関して用いるときの用語「約」は、値が記載値から１％以下異なってもよいことを意味する。例えば、本明細書において用いる場合の
表現「約１００」は、９９および１０１ならびに間のすべての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
表現「約１００」は、９９および１０１ならびに間のすべての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【0012】
本明細書に記載するものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際に使用することができるが、好ましい方法および材料を今般記載する。本明細書において言及するすべての出版物をその全体を記載するように参照によって本明細書に組み入れる。
【0013】
アレルギー反応を処置する、予防する、またはアレルギー反応の重症度を低減させる方法
本発明は、対象のアレルギー反応を処置する、予防する、またはアレルギー反応の重症度を低減させる方法を含む。本発明のこの態様による方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を軽減すること、症状の原因を一時的にもしくは永続的になくすこと、またはアレルギー反応の症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。本明細書において用いる場合の用語「それを必要とする対象」は、（ａ）１つもしくはそれ以上のアレルゲンに曝露されたときにアレルギー反応もしくは応答を起こしやすい；（ｂ）１つもしくはそれ以上のアレルゲンに対するアレルギー応答もしくは反応を以前に示したことがある；（ｃ）既知のアレルギー歴がある；および／または（ｄ）アレルギー応答もしくはアナフィラキシーの徴候もしくは症状を示す、任意のヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、対象のアレルギー反応を処置する、予防する、またはアレルギー反応の重症度を低減させる方法を含む。本発明のこの態様による方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を軽減すること、症状の原因を一時的にもしくは永続的になくすこと、またはアレルギー反応の症状の出現を予防するもしくは遅らせることを意味する。本明細書において用いる場合の用語「それを必要とする対象」は、（ａ）１つもしくはそれ以上のアレルゲンに曝露されたときにアレルギー反応もしくは応答を起こしやすい；（ｂ）１つもしくはそれ以上のアレルゲンに対するアレルギー応答もしくは反応を以前に示したことがある；（ｃ）既知のアレルギー歴がある；および／または（ｄ）アレルギー応答もしくはアナフィラキシーの徴候もしくは症状を示す、任意のヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【0014】
本発明は、アレルゲンに曝露された対象の全血清ＩｇＥレベルを低減させる方法も含む。本発明のこの態様による方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む医薬組成物を、対象に、ＩｇＥ産生を低減もしくは抑止するまたは血清ＩｇＥレベルを低減もしくは除去するのに十分な量で投与することを含む。本明細書において用いる場合、血清ＩｇＥレベルの低減は、アレルゲンに曝露され、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストで処置された対照の血清で測定されるＩｇＥの量が、ＩＬ－４アンタゴニストで処置されていない同じまたは同等の対象において測定される血清ＩｇＥレベルより少なくとも５％、１０％、２０％、５０％、８０％または９０％低いことを意味する。ある一定実施形態では、血清ＩｇＥレベルの低減は、対象の血清で検出されるアレルゲン特異的ＩｇＥの量がないまたは無視できるほどの量であることを意味する。
【0015】
本明細書において用いる場合の句「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、じんま疹（例えば発疹）、血管浮腫、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、副鼻腔炎、涙目、喘鳴、気管支痙攣、最大呼気流量（ＰＥＦ）減少、胃腸障害、潮紅、口唇腫脹、舌腫脹、血圧低下、アナフィラキシーおよび臓器機能障害／不全から成る群より選択される１つまたはそれ以上の徴候または症状を含む。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、例えばＩｇＥ産生増加および／またはアレルゲン特異的免疫グロブリン産生増加などの、免疫応答および反応も含む。
【0016】
用語「アレルゲン」は、本明細書において用いる場合、感受性のある個体のアレルギー応答を刺激することができる任意の物質、化学薬品、粒子または組成物を含む。アレルゲンは、例えば乳製品（例えば牛乳）、卵、セロリ、ゴマ、小麦、大豆、魚、甲殻類、糖（例えばα－ガラクトースなどの食肉上に存在する糖）、落花生、他のマメ科植物（例えばインゲン、エンドウ、大豆など）および木の実などの、食品に含有されるまたは由来することがある。あるいは、アレルゲンは、例えば塵（例えば塵性ダニを含有するもの）、花粉、昆虫毒（例えばミツバチ、スズメバチ、カ、アカヒアリなどの毒）、カビ、動物の毛皮、動物の鱗屑、羊毛、ラテックス、金属（例えばニッケル）、家庭用クリーナー、洗剤、医薬品、化粧品（例えば香水など）、薬物（例えばペニシリン、スルホンアミド、サリ
チラートなど）、治療用モノクローナル抗体（例えばセツキシマブ）、ブタクサ、草およびカバノキなどの、非食品に含有されるまたは由来することもある。例示的花粉アレルゲンとしては、例えば、木の花粉、例えばカバノキ花粉、スギ花粉、オーク花粉、ハンノキ花粉、シデ花粉、トチノキ属花粉、ヤナギ花粉、ポプラ花粉、プラタナス花粉、シナノキ属花粉、オリーブ属花粉、マウンテンシダー花粉およびアルストニア・スコラリス花粉が挙げられる。
チラートなど）、治療用モノクローナル抗体（例えばセツキシマブ）、ブタクサ、草およびカバノキなどの、非食品に含有されるまたは由来することもある。例示的花粉アレルゲンとしては、例えば、木の花粉、例えばカバノキ花粉、スギ花粉、オーク花粉、ハンノキ花粉、シデ花粉、トチノキ属花粉、ヤナギ花粉、ポプラ花粉、プラタナス花粉、シナノキ属花粉、オリーブ属花粉、マウンテンシダー花粉およびアルストニア・スコラリス花粉が挙げられる。
【0017】
本発明の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象にアレルゲン曝露前、後および／または中に投与することを含む。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象にアレルゲン曝露前１２時間未満、１０時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、２時間未満、１時間未満または３０分未満に投与することを含む方法を含む。ある一定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象にアレルゲン曝露の数日～数週間前に（例えばアレルゲン曝露の約１日～約２週間前に）投与する。本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象にアレルゲン曝露後１２時間未満、１０時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、２時間未満、１時間未満または３０分未満に投与することを含む方法も含む。本明細書において用いる場合の表現「アレルゲン曝露」は、対象がアレルゲンを摂取する、吸入する、アレルゲンに触れる、または別様にアレルゲンと直接もしくは間接的に接触している、任意の事態、エピソードまたは出来事を意味する。
【0018】
本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象の１つまたはそれ以上のアレルギー症状の発現後に対象に投与することを含む方法も含む。例えば、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象の１つまたはそれ以上のアレルギー症状の最初の発現の直後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、または１２時間後に対象に投与することを含む方法を含む。
【0019】
本発明は、任意の上述のアレルゲンもしくはアレルゲンのクラスによって誘発されるアレルギー反応を処置する、予防する、または前記アレルギー反応の重症度を低減させる方法を含む。例えば、本発明は、食品（例えば、乳、卵、小麦、大豆、魚、甲殻類、落花生または木の実）の摂取または前記食品への曝露によって誘発されるアレルギー反応を処置する、予防する、または前記アレルギー反応の重症度を低減させる方法を含む。本発明は、非食物アレルゲン（例えば、昆虫毒、塵、カビ、動物の鱗屑、花粉、ラテックス、医薬品、ブタクサ、草またはカバノキ）によって誘発されるアレルギー反応を処置する、予防する、または前記アレルギー反応の重症度を低減させる方法も含む。
【0020】
本発明は、アレルギー反応を処置する、予防する、またはアレルギー反応の重症度を低減させる方法であって、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、その必要がある対象に投与することを含み、前記医薬組成物が対象に複数用量で、例えば特定の治療投与レジメンの一部として、投与される前記方法を含む。例えば、治療投与レジメンは、医薬組成物の複数用量を対象に約１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、月１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、またはそれ以下の頻度で投与することを含む。
【0021】
ある一定の実施形態による本発明の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を第２の治療薬と併用で対象に投与することを含む。第２の治療薬は、例えばステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬および抗ＩｇＥ剤から成る群より選択される薬剤であってもよい。本明細書において用いる場合の句「と併用で」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を第２の治療薬の投与と同時に、投与直前に、または投与直後に対象に投与することを意味する。ある一定の実施形態では、第２の治療薬をＩＬ
－４Ｒアンタゴニストとの同一製剤（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与する。関連実施形態では、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンを受けている対象に投与することを含む方法を含む。バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンは、例えばステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗ＩｇＥ剤などの、一連の投与を含むこともある。バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンの上にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを加えることもある。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒを一定用量でまたは漸増用量でまたは漸減用量で徐々に対象に投与しながら対象をバックグラウンド抗アレルギー療法から徐々に（例えば、段階的に）離脱させる「バックグラウンド・ステップ・ダウン」スキームの一部として、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを加える。
－４Ｒアンタゴニストとの同一製剤（ｃｏ－ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として投与する。関連実施形態では、本発明は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量を、バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンを受けている対象に投与することを含む方法を含む。バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンは、例えばステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗ＩｇＥ剤などの、一連の投与を含むこともある。バックグラウンド抗アレルギー療法レジメンの上にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを加えることもある。一部の実施形態では、ＩＬ－４Ｒを一定用量でまたは漸増用量でまたは漸減用量で徐々に対象に投与しながら対象をバックグラウンド抗アレルギー療法から徐々に（例えば、段階的に）離脱させる「バックグラウンド・ステップ・ダウン」スキームの一部として、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを加える。
【0022】
アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）の有効性および／または安全性を向上させる方法
本発明は、アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）の有効性および／または安全性を向上させる方法も含む。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量をＳＩＴレジメンの直前にまたはＳＩＴレジメンと同時に対象に投与することを含む。
本発明は、アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）の有効性および／または安全性を向上させる方法も含む。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量をＳＩＴレジメンの直前にまたはＳＩＴレジメンと同時に対象に投与することを含む。
【0023】
本明細書において用いる場合の表現「アレルゲン特異的免疫療法」、「特異的免疫療法」、「ＳＩＴ」、「ＳＩＴレジメン」などは、アレルギーおよびアレルギー反応の処置もしくは予防またはアレルギー応答の低減もしくは除去の手段として対象にアレルゲンを時間をかけて反復投与することを指す。典型的なＳＩＴレジメンでは、最初は少量のアレルゲンをアレルギー体質の対象に投与し、その後、増加させた量のアレルゲンを投与する。場合によっては、ＳＩＴレジメンは、少なくとも２つの連続した期：（１）増量投与期および（２）維持期を含む。増量投与期には、有効で安全な用量に達するまでアレルゲンの漸増用量を投与する。増量投与期の最後に確立される用量を、その後、維持期の過程を通して対象に投与する。増量投与期の継続期間は、数週間であることもあり、または数カ月であることもある。しかし、ある一定の実施形態では、増量投与期は、実質的により短い継続期間（例えば、１週間未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、または２日未満）のものである。５日未満の増量投与期を含むＳＩＴレジメンは、「急速」免疫療法または「急速ＳＩＴ」と呼ばれることもある。ＳＩＴレジメンの維持期は、数週間、数カ月、数年、または無期限に続くこともある。
【0024】
本発明のこの態様によると、ＳＩＴレジメンは、乳製品、卵、小麦、大豆、魚、甲殻類、落花生および木の実から成る群より選択される食品に由来する食物アレルゲンの投与を含むことがある。あるいは、ＳＩＴレジメンは、昆虫毒、塵、カビ、動物の鱗屑、花粉、ラテックス、医薬品、ブタクサ、草およびカバノキから成る群より選択される非食物アレルゲンの投与を含むことがある。
【0025】
本発明の方法に従って、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象にＳＩＴレジメンの全過程にわたってまたはＳＩＴレジメンの一部分のみのために投与することができる。例えば、本発明の方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の治療有効量の、増量投与期前または中、約週１回、２週間に１回、３週間に１回、月１回、２カ月に１回、４カ月に１回、６カ月に１回、またはそれ以下の頻度での、対象への投与を含む。ある一定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を対象に維持期中または後、約週１回、２週間に１回、３週間に１回、月１回、２カ月に１回、４カ月に１回、６カ月に１回、またはそれ以下の頻度で投与する。
【0026】
本発明によると、ＳＩＴレジメンの有効性および／または安全性は、次の転帰または現象の１つまたはそれ以上が対象において観察または達成された場合、「向上される」：（１）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期の継続期間が減少される；（２
）有効性もしくは安全性を損なうことなく、維持期の継続期間が減少される；（３）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期に投与されるアレルゲン用量数が低減される；（４）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期のアレルゲン投与頻度が低減される；（５）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期に投与されるアレルゲンの用量が増加される；（６）ＳＩＴレジメンによって誘発されるアレルギー応答もしくは有害副作用の頻度が低減される、または前記アレルギー応答もしくは有害副作用がなくなる；（７）増量投与期および／または維持期の従来のアレルギー用医薬品（例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗ＩｇＥ剤など）の使用もしくは必要が低減されるもしくはなくなる；（８）アレルゲン誘導ＩｇＥ発現のレベルが低減される；および／または（９）アナフィラキシー反応の頻度が低減されるもしくはアナフィラキシー反応がなくなる。ＳＩＴレジメンの有効性は、本発明によると、対象が、ＳＩＴ療法単独でよりＩＬ－４Ｒ遮断薬と併用でのＳＩＴ療法後のほうが少ないおよび／または重症度の低いアレルギー反応を経験する場合も「向上される」と考えられる。
）有効性もしくは安全性を損なうことなく、維持期の継続期間が減少される；（３）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期に投与されるアレルゲン用量数が低減される；（４）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期のアレルゲン投与頻度が低減される；（５）有効性もしくは安全性を損なうことなく、増量投与期もしくは維持期に投与されるアレルゲンの用量が増加される；（６）ＳＩＴレジメンによって誘発されるアレルギー応答もしくは有害副作用の頻度が低減される、または前記アレルギー応答もしくは有害副作用がなくなる；（７）増量投与期および／または維持期の従来のアレルギー用医薬品（例えば、ステロイド、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、抗ＩｇＥ剤など）の使用もしくは必要が低減されるもしくはなくなる；（８）アレルゲン誘導ＩｇＥ発現のレベルが低減される；および／または（９）アナフィラキシー反応の頻度が低減されるもしくはアナフィラキシー反応がなくなる。ＳＩＴレジメンの有効性は、本発明によると、対象が、ＳＩＴ療法単独でよりＩＬ－４Ｒ遮断薬と併用でのＳＩＴ療法後のほうが少ないおよび／または重症度の低いアレルギー反応を経験する場合も「向上される」と考えられる。
【0027】
本発明は、対象をＳＩＴレジメンから離脱させる方法も含む。本発明のこの態様による方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の１またはそれ以上の用量を対象に投与すること、ならびにＳＩＴレジメンの過程で対象に投与するアレルゲンの頻度および／または量を徐々に低減させることを含む。ある一定の実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を増加させ、その一方でＳＩＴレジメンの一部として投与するアレルゲンの量を減少させる。好ましくは、望ましくないアレルギー反応からの適切な保護を依然としてもたらしながら、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与は、ＳＩＴレジメンを終わらせることになる。
【0028】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
本発明の方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ－４Ｒブロッカー」、「ＩＬ－４Ｒαブロッカー」などとも呼ぶ）は、ＩＬ－４ＲαもしくはＩＬ－４Ｒリガンドに結合し、またはＩＬ－４ＲαもしくはＩＬ－４Ｒリガンドと相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱させる、任意の薬剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む、二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む、二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４によって刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４とＩＬ－１３両方と相互作用し、ＩＬ－４とＩＬ－１３両方によって刺激される。したがって、本発明の方法において用いることができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介シグナル伝達とＩＬ－１３媒介シグナル伝達の両方を遮断することによって機能することができる。したがって、本発明のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
本発明の方法は、インターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを含む治療用組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」、「ＩＬ－４Ｒブロッカー」、「ＩＬ－４Ｒαブロッカー」などとも呼ぶ）は、ＩＬ－４ＲαもしくはＩＬ－４Ｒリガンドに結合し、またはＩＬ－４ＲαもしくはＩＬ－４Ｒリガンドと相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の正常な生物学的シグナル伝達機能を阻害または減弱させる、任意の薬剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびγｃ鎖を含む、二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む、二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４によって刺激されるが、２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４とＩＬ－１３両方と相互作用し、ＩＬ－４とＩＬ－１３両方によって刺激される。したがって、本発明の方法において用いることができるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介シグナル伝達、またはＩＬ－４媒介シグナル伝達とＩＬ－１３媒介シグナル伝達の両方を遮断することによって機能することができる。したがって、本発明のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
【0029】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチド系ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば「ペプチボディ」分子）、「受容体ボディ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｂｏｄｉｅｓ）」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む改変分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαを特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。本明細書において用いる場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３を特異的に結合する抗原結合タンパク質も含む。
【0030】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびその抗原結合断片
本発明のある一定の例示的実施形態によると、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびそれらの多量体（例えばＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖が重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存性の高い領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する、超可変性の領域に、さらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成されており、これらはアミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲがヒト生殖細胞系配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。２つまたはそれ以上のＣＤＲのサイドバイサイド分析に基づいてアミノ酸コンセンサス配列を定義することができる。
本発明のある一定の例示的実施形態によると、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、４本のポリペプチド鎖、ジスルフィド結合によって相互接続されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびそれらの多量体（例えばＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖が重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存性の高い領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する、超可変性の領域に、さらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成されており、これらはアミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲがヒト生殖細胞系配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。２つまたはそれ以上のＣＤＲのサイドバイサイド分析に基づいてアミノ酸コンセンサス配列を定義することができる。
【0031】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、例えば、抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む任意の好適な標準的技術、例えばタンパク質消化または組換え遺伝子工学技術を用いて完全抗体分子から、得ることができる。かかるＤＮＡは、公知であり、および／または、例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ抗体ライブラリーを含む）から、容易に入手可能であり、または合成することができる。化学的にまたは分子生物学技術を用いることによりＤＮＡを配列決定し、操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常ドメインを好適な配置にすること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾、付加もしくは欠失させることなどができる。
【0032】
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）または拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドを模倣するアミノ酸残基から成る最小認識単位が挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書において用いる場合の表現「抗原結合断片」に包含される。
【0033】
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを典型的に含むだろう。可変ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであってもよく、および１つまたはそれ以上のフレームワーク配列と隣接しているまたはインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを一般に含むだろう。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結
合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であることがあり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、任意の好適な配置で互いに位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であることがあり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
【0034】
ある一定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本発明の抗体の抗原結合断片内で見つけられる可変および定常ドメインの非限定的な例示的配置としては、次のものが挙げられる：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬ。上に列挙した任意の例示的配置を含めて、可変および定常ドメインのいずれの配置に関しても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、単一ポリペプチド分子内の隣接する可変および／または定常ドメイン間の柔軟またはやや柔軟な連結をもたらす、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸から成ることができる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えばジスルフィド結合によって）非共有結合的に会合している、上に列挙した任意の可変および定常ドメイン配置のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
【0035】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、多重特異性（例えば、二重特異性）抗体も含む。多重特異性抗体、または抗体の多重特異性抗原結合断片は、各々の可変ドメインが別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することができる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを典型的に含むだろう。いずれの多重特異性抗体フォーマットも、当該技術分野において利用可能な日常的技術を用いて本発明の抗体または抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。例えば、本発明は、二重特異的抗体の使用を含む方法であって、免疫グロブリンの一方のアームがＩＬ－４Ｒαまたはその断片に特異的であり、およびその免疫グロブリンの他方のアームが第２の治療標的に特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートされる前記方法を含む。本発明に関連して使用することができる例示的二重特異性フォーマットとしては、限定ではないが、例えば、ｓｃＦｖ系またはダイアボディ二重特異性フォーマット、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合体、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ノブ・イントゥ・ホール（ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ）、共通軽鎖（例えば、ノブ・イントゥ・ホールを有する共通軽鎖、など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性フォーマットが挙げられる（前述のフォーマットの総説については、例えば、Ｋｌｅｉｎら、２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１頁、およびそこに引用されている参考文献を参照されたい）。ペプチド／核酸コンジュゲーションを用いて二重特異性抗体を構築することもでき、例えば、直交化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次いで、被定義組成、価および幾何形状を有する多量体の複合体に前記コンジュゲートが自己組織化する。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：２０１２年１２月４日］を参照されたい）。
【0036】
本発明の方法で使用する抗体は、ヒト抗体であってもよい。用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常
領域を有する抗体を含むことを意図したものである。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によって、例えばＣＤＲにおよび特にＣＤＲ３に、コードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体性突然変異によって導入された突然変異）を含む。しかし、本明細書において用いる場合の用語「ヒト抗体」は、ヒトフレームワーク配列にグラフトされた、ＣＤＲ配列がマウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来する抗体を含むことを意図したものではない。
領域を有する抗体を含むことを意図したものである。それにもかかわらず、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によって、例えばＣＤＲにおよび特にＣＤＲ３に、コードされていないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体性突然変異によって導入された突然変異）を含む。しかし、本明細書において用いる場合の用語「ヒト抗体」は、ヒトフレームワーク配列にグラフトされた、ＣＤＲ配列がマウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来する抗体を含むことを意図したものではない。
【0037】
本発明の方法で使用する抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書において用いる場合の用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段によって調製、発現、生成または単離されるすべてのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（下でさらに説明する）、組換え体から単離される抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子にトランスジェニックである動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：２６８７～６２９５頁を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、生成もしくは単離される抗体を含むことを意図したものである。かかる組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、ある一定の実施形態では、かかる組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列にトランスジェニックである動物を使用する場合には、インビボ体性突然変異誘発）を受け、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、関係付けられるがインビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリーに天然に存在することがない配列である。
【0038】
ある一定の実施形態によると、本発明の方法で使用する抗体は、ＩＬ－４Ｒαを特異的に結合する。用語「特異的に結合する」などは、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒαを「特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いる場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満または約０．５ｎＭ未満のＫＤでＩＬ－４Ｒαまたはその一部分を結合する抗体を含む。しかし、ヒトＩＬ－４Ｒαを特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原への交差反応性を有することがある。
【0039】
本発明のある一定の例示的実施形態によると、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、米国特許第７，６０８，６９３号に記載の抗ＩＬ－４Ｒ抗体の任意のアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片である。ある一定の例示的実施形態では、本発明の方法に関連して使用することができる抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）と配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）とを含む。ある一定の実施形態によると、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合断片は、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は、配列番号４のアミノ酸配列
を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある一定の例示的実施形態によると、本発明の方法は、デュピルマブと呼ばれる、デュピルマブとして当該技術分野において公知の抗ＩＬ－４Ｒα抗体、またはその生物学的等価物の使用を含む。
を含み；ＨＣＤＲ３は、配列番号５のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は、配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は、配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３は、配列番号８のアミノ酸配列を含む。さらに他の実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１を含むＨＣＶＲと配列番号２を含むＬＣＶＲとを含む。ある一定の例示的実施形態によると、本発明の方法は、デュピルマブと呼ばれる、デュピルマブとして当該技術分野において公知の抗ＩＬ－４Ｒα抗体、またはその生物学的等価物の使用を含む。
【0040】
本発明の方法に関連して使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体としては、例えば、ＡＭＧ３１７と呼ばれ、ＡＭＧ３１７として当該技術分野において公知の抗体（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１８１（８）：７８８～７９６頁）、または米国特許第７，１８６，８０９号、同第７，６０５，２３７号、同第７，６０８，６９３号もしくは米国特許第８，０９２，８０４号に記載の任意の抗ＩＬ－４Ｒα抗体が挙げられる。
【0041】
本発明の方法に関連して使用する抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有することがある。例えば、本発明の方法で使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへの結合低減を示すことがある。あるいは、本発明の抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのその抗原への結合増進を示すことがある。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満のｐＨ値、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書において用いる場合の表現「中性ｐＨ」は、約７．０～約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0042】
場合によっては、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへの結合低減」を、酸性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへの抗体結合のＫＤ値の、中性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへの抗体結合のＫＤ値に対する（またはその逆の）比によって表す。例えば、抗体またはその抗原結合断片は、抗体またはその抗原結合断片が約３．０またはそれ以上の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、本発明の目的では「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのＩＬ－４Ｒαへの結合低減」を示すと考えられる。ある一定の例示的実施形態では、本発明の抗体または抗原結合断片についての酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれ以上であることができる。
【0043】
ｐＨ依存性結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでの特定の抗原への結合低減（または増進）について抗体集団をスクリーニングすることにより得ることができる。加えて、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの修飾によってｐＨ依存性特性を有する抗体を得ることができる。例えば、抗原結合ドメイン（例えばＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨに比べて酸性ｐＨでの抗原結合低減を有する抗体を得ることができる。本明細書において用いる場合の表現「酸性ｐＨ」は、６．０またはそれ以下のｐＨを意味する。
【0044】
医薬組成物
本発明は、医薬組成物に含有されているＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与することを含む方法を含む。好適な担体、好適な賦形剤、および好適な転移、送達、寛容性など
をもたらす好適な他の薬剤を用いて、本発明の医薬組成物を製剤化することができる。多数の適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡで見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１頁も参照されたい。
本発明は、医薬組成物に含有されているＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与することを含む方法を含む。好適な担体、好適な賦形剤、および好適な転移、送達、寛容性など
をもたらす好適な他の薬剤を用いて、本発明の医薬組成物を製剤化することができる。多数の適切な製剤を、すべての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡで見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有ベシクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルションカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２：２３８～３１１頁も参照されたい。
【0045】
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９～４４３２頁を参照されたい）が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するために用いることができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を通した吸収によって投与することができ、および他の生物活性薬剤と共に投与することができる。
【0046】
本発明の医薬組成物を標準的な針および注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスを本発明の医薬組成物の送達に容易に利用できる。かかるペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物が入っている交換可能なカートリッジを一般に利用する。カートリッジ内のすべての医薬組成物を投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄して、医薬組成物が入っている新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能なカートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスは、医薬組成物はデバイス内の溜め部に保持されて予め充填されて来るものである。溜め部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
【0047】
ある一定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することがある。もう１つの実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらにもう１つの実施形態では、制御放出システムを組成物の標的に近接して配置することができ、したがって全身用量の何分の１かしか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻の１１５～１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７～１５３３頁による総説の中で論じられている。
【0048】
注射用製剤は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を含むことができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって調製することができる。例えば、注射用製剤を、例えば上記の抗体またはその塩を注射に従来使用されている滅菌水性
媒体または油性媒体に溶解、懸濁または乳化させることによって、調製することができる。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらを適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用することができる。油性媒体としては、例えばゴマ油、大豆油などが利用され、これらを可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用することができる。かくして調製された注射剤を適切なアンプルに充填することが好ましい。
媒体または油性媒体に溶解、懸濁または乳化させることによって、調製することができる。注射用の水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらを適切な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用することができる。油性媒体としては、例えばゴマ油、大豆油などが利用され、これらを可溶化剤、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用することができる。かくして調製された注射剤を適切なアンプルに充填することが好ましい。
【0049】
上記の経口または非経口用の医薬組成物を、活性成分の用量を合わせるのに適している単位用量の剤形に調製すると有利である。単位用量のかかる剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【0050】
本発明に関連して使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的医薬組成物は、例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
【0051】
投与量
本発明の方法に従って対象に投与するＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合の句「治療有効量」は、次のうちの１つまたはそれ以上をもたらす結果となるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する：（ａ）アレルギー反応の重症度または継続期間の低減；（ｂ）アレルギー反応の１つまたはそれ以上の症状または徴候の軽減；（ｃ）アナフィラキシーの予防または軽減；（ｄ）血清ＩｇＥレベルの低減；（ｅ）従来のアレルギー療法の使用または必要の低減（例えば、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、鼻用または吸入ステロイド、抗ＩｇＥ処置、エピネフリンなどの使用低減または排除）；および（ｆ）アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）に対するアレルギー応答の頻度低減。
本発明の方法に従って対象に投与するＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒα抗体）の量は、一般に治療有効量である。本明細書において用いる場合の句「治療有効量」は、次のうちの１つまたはそれ以上をもたらす結果となるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する：（ａ）アレルギー反応の重症度または継続期間の低減；（ｂ）アレルギー反応の１つまたはそれ以上の症状または徴候の軽減；（ｃ）アナフィラキシーの予防または軽減；（ｄ）血清ＩｇＥレベルの低減；（ｅ）従来のアレルギー療法の使用または必要の低減（例えば、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬、鼻用または吸入ステロイド、抗ＩｇＥ処置、エピネフリンなどの使用低減または排除）；および（ｆ）アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）に対するアレルギー応答の頻度低減。
【0052】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体の場合、治療有効量は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体約０．０５ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、または約６００ｍｇであることができる。ある一定の実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体３００ｍｇを投与する。
【0053】
個々の用量に含有されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、患者体重のｋｇあたりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表現することができる。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に約０．０００１～約１０ｍｇ／患者体重ｋｇの用量で投与することができる。
【0054】
実施例
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示お
よび説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが本発明者らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図したものではない。用いる数字（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努力したが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏度でのものあり、および圧力は、大気圧またはほぼ大気圧でのものである。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物を製造および使用する方法の完全な開示お
よび説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが本発明者らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図したものではない。用いる数字（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努力したが、多少の実験誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度は、摂氏度でのものあり、および圧力は、大気圧またはほぼ大気圧でのものである。
【実施例1】
【0055】
ＩＬ－４Ｒ遮断薬は落花生アレルギーのマウスモデルにおける全身性アナフィラキシーを予防する
この実施例では、マウスモデルにおける落花生誘導アナフィラキシーに対するＩＬ－４Ｒα遮断薬の効果を評価した。実験プロトコルの概略を図１Ａに示す。簡単に言うと、５匹のＣ５７ＢＬ／６マウスの３群を、第０日に皮下注射によって投与した粗製落花生抽出物１００μｇおよびミョウバン（２ｍｇ／ｍｌ）で各々感作し、その後、第１４日に追加免疫注射を行った。第２８日に落花生抽出物５０μｇの攻撃投与注射を静脈内投与した。マウスの第１の群は、処置を受けなかった。マウスの第２の群には、第１３日および第２７日に２５ｍｇ／ｋｇの用量で抗マウスＩＬ－４Ｒα抗体（「抗ｍＩＬ－４Ｒα」）を皮下投与した。マウスの第３の群は、第１３日および第２７日にアイソタイプ対照抗体を受けた。このおよび後続の実施例で使用した抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む抗体であった。
この実施例では、マウスモデルにおける落花生誘導アナフィラキシーに対するＩＬ－４Ｒα遮断薬の効果を評価した。実験プロトコルの概略を図１Ａに示す。簡単に言うと、５匹のＣ５７ＢＬ／６マウスの３群を、第０日に皮下注射によって投与した粗製落花生抽出物１００μｇおよびミョウバン（２ｍｇ／ｍｌ）で各々感作し、その後、第１４日に追加免疫注射を行った。第２８日に落花生抽出物５０μｇの攻撃投与注射を静脈内投与した。マウスの第１の群は、処置を受けなかった。マウスの第２の群には、第１３日および第２７日に２５ｍｇ／ｋｇの用量で抗マウスＩＬ－４Ｒα抗体（「抗ｍＩＬ－４Ｒα」）を皮下投与した。マウスの第３の群は、第１３日および第２７日にアイソタイプ対照抗体を受けた。このおよび後続の実施例で使用した抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲとを含む抗体であった。
【0056】
このモデルにおける全身性アナフィラキシーは、中央部体温の降下として発現された。それ故、この実験系におけるアナフィラキシーの程度を評価するために、攻撃投与注射後１８０分にわたってマウス中央部体温を測定した。結果を図１Ｂに示す。未処置マウスおよびアイソタイプ対照抗体を受けたマウスは、アナフィラキシー反応を示す中央部体温の急速な低下を攻撃投与の３０分後に示した。対照マウスにおける中央部体温は、攻撃投与の１８０分後までにベースラインに徐々に上昇した。対照的に、抗ｍＩＬ－４Ｒα処置を受けたマウスは、攻撃投与の３０分後に中央部体温のわずかな低下しか示さず、６０分時点までに平温に戻った。３０分時点での抗ｍＩＬ－４Ｒα処置マウスと対照間の中央部体温変化の差は、統計的に有意であった（Ｐ＜０．０００１）。
【0057】
最終ＩｇＥレベルも各実験群について測定した（図２）。示されているように、ＩＬ－４Ｒα遮断薬は、未処置およびアイソタイプ対照処置動物と比較して全ＩｇＥレベルを検出限界より下に有意に減少させた。
【0058】
前述の実験は、（Ｄ１３およびＤ２７に投与した）抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体の独立した２用量を伴った。次に、第２の実験セットを行って、同じ落花生アレルギーモデルで第１３日または第２７日いずれかにおける単回投与の効果を評価した。実験プロトコルの概略を図３Ａ（Ｄ１３投与）および図４Ａ（Ｄ２７投与）に示す。結果を図３Ｂおよび４Ｂにそれぞれ示す。第１３日に抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体の単回投与を受けたマウスは、未処置および対照処置動物と比較して有意に少ないアナフィラキシーを示した（図３Ｂを参照されたい）が、この保護効果は２回投与実験（図１Ｂ）の場合ほど顕著ではなかった。抗ＩＬ－４Ｒα処置の保護効果は、第２７日に抗体の単一用量を受けたマウスにおいて実質的に減弱された（図４Ｂを参照されたい）。
【0059】
単回投与実験では、第１２日、第２６日および第２８日に動物から採取した試料のＩｇＥレベルを測定した。結果を図５Ａ（第１３日投与）および図５Ｂ（第２７日投与）に示す。重要なこととして、全身性アナフィラキシーに対する抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体の効果は、ＩｇＥ阻害度と相関した。ＩｇＥレベルの低減は、抗ｍＩＬ－４Ｒα処置直後ではなく、抗体投与時からＩｇＥレベルが完全に抑制されるときまで約１３日を必要とするようで
あった。したがって、この実施例は、アレルギー反応の予防におけるＩＬ－４Ｒ拮抗作用の役割を支持する。
あった。したがって、この実施例は、アレルギー反応の予防におけるＩＬ－４Ｒ拮抗作用の役割を支持する。
【実施例2】
【0060】
落花生特異的免疫療法モデルにおけるＩＬ－４Ｒ遮断薬の使用
この実施例の目的は、アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）レジメンに加えたときのＩＬ－４Ｒα遮断薬の効果を判定することであった。これらの実験のために、マウス落花生特異的免疫療法モデルを、Ｋｕｌｉｓら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７（１）：８１～８８頁（２０１１）のモデルに一部基づいて開発した。下で説明するような２セットの実験を行った。
この実施例の目的は、アレルゲン特異的免疫療法（ＳＩＴ）レジメンに加えたときのＩＬ－４Ｒα遮断薬の効果を判定することであった。これらの実験のために、マウス落花生特異的免疫療法モデルを、Ｋｕｌｉｓら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２７（１）：８１～８８頁（２０１１）のモデルに一部基づいて開発した。下で説明するような２セットの実験を行った。
【0061】
第１の実験セットで用いた実験プロトコルの概略を図６に示す。４群のマウスをこれらの実験で使用した。４群のうち３群のマウスを、感作期と増量期と攻撃投与とを含む落花生特異的免疫療法レジメンに付した。感作期は、第０、７および２８日に腹腔内投与する０．５ｍｇ落花生抽出物＋２ｍｇミョウバンの投与から成った。増量期は、ミョウバンなしでの落花生抽出物の様々な用量の第４９、５１、５３、５６、５８、６０、６３、６５、６７、７０、７２および７４日における１２回の独立した投与から成った。攻撃投与は、第９８日における落花生抽出物１ｍｇの投与から成った。
【0062】
これらの実験のための様々な処置群は、次のとおりであった：免疫療法も抗体も受けなかった群Ａ（「ＩＴなし」）；抗体なしで免疫療法のみを受けた群Ｂ（「ＩＴ」）；免疫療法と第３６、５０、５７、６４および７１日にアイソタイプ対照抗体を受けた群Ｃ（「ＩＴ＋アイソタイプ対照」）；および免疫療法と第３６、５０、５７、６４および７１日に抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体（２５ｍｇ／ｋｇ、皮下）を受けた群Ｄ（「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）。これらの実験で使用した抗ｍＩＬ－４Ｒα抗体は、本明細書の実施例１で使用したのと同じ抗体であった。
【0063】
この系でのアナフィラキシーの程度を評価するために、攻撃投与注射後１８０分にわたってマウス中央部体温を測定した。加えて、免疫グロブリン測定のために実験を通して（第３５、４６、７７および９８日に）血清試料を採集した。アナフィラキシー結果を図７に示す。第７７および９６日における全ＩｇＥ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａおよびＩｇＧレベルを図８、９、１０および１１にそれぞれ示す。
【0064】
これらの実験の結果は、このモデルではアレルゲン特異的免疫療法単独で落花生誘導全身性アナフィラキシーから保護することを示す（図７を参照されたい）。重要なこととして、抗ＩＬ－４Ｒα抗体の投与は、ＳＩＴの観察される保護効果に干渉しなかった。加えて、ＳＩＴによって誘導されるＩｇＥ増加傾向が、ＩＴのみおよびＩＴ＋アイソタイプ対照処置動物で観察された。対照的に、抗ＩＬ－４Ｒα処置動物ではＩｇＥ産生が阻止された（図８を参照されたい）。落花生特異的ＩｇＧ１力価増加傾向が（抗体処置を伴うまたは伴わない）免疫療法で処置した動物で観察されたが、統計的有意性は、第７７日にＩＴ動物で観察されただけであった（図９を参照されたい）。ＩＬ－４Ｒα遮断薬が落花生特異的ＩｇＧ２ａの増加を生じさせることも観察された（図１０を参照されたい）。この第１の実験セットからの結果は、アレルゲン特異的免疫療法の有効性および安全性を改善する可能性のある手段としてのＩＬ－４Ｒ遮断薬の使用を実験的に裏付ける。
【0065】
次に、第２の実験セットを行って、より少ないアレルゲン用量数を増量期に用いるＳＩＴレジメンでＩＬ－４Ｒ遮断薬の効果を判定した。この第２の実験セットで用いた実験プロトコルの概略を図１２に示す。前と同様に、４群のマウスをこれらの実験で使用した。４群のうち３群のマウスを、アレルゲンのより少ない用量数を増量期に投与したことを除いて第１の実験セットで用いたレジメンと同一の落花生特異的免疫療法レジメンに付した
。詳細には、これらの実験の増量期は、第５１および５３日（０．１ｍｇ）、第５８および６０日（０．２５ｍｇ）、第６５および６７日（０．５ｍｇ）ならびに第７２および７４日（０．５ｍｇ）における、ミョウバンなしでの落花生抽出物の様々な用量の（１２回とは異なり）８回だけの独立した投与から成った。
。詳細には、これらの実験の増量期は、第５１および５３日（０．１ｍｇ）、第５８および６０日（０．２５ｍｇ）、第６５および６７日（０．５ｍｇ）ならびに第７２および７４日（０．５ｍｇ）における、ミョウバンなしでの落花生抽出物の様々な用量の（１２回とは異なり）８回だけの独立した投与から成った。
【0066】
この場合もやはり４つの処置群（「ＩＴなし」、「ＩＴのみ」、「ＩＴ＋アイソタイプ対照」；および「ＩＴ＋抗ＩＬ－４Ｒα」）を使用した。抗体を前と同じ用量（２５ｍｇ／ｋｇ、ＳＱ）で投与したが、（第１の実験セットでの第３６、５０、５７、６４および７１日とは異なり）第３６、４９、５６、６３および７０日に注射を投与した。攻撃投与注射後２４０分にわたってマウス中央部体温を測定することによりアナフィラキシーの程度を判定した。結果を図１３に示す。
【0067】
これらの実験では、増量期中の低頻度のアレルゲン投与のほうが、第１の実験セットで用いた高頻度の投与レジメンと比較して（１２に対して８用量）、アナフィラキシー対する保護性が低かった。詳細には、ＩＴおよびＩＴ＋アイソタイプ対照マウスではアレルゲンの攻撃投与後の最初の６０分の間に、「ＩＴなし」マウスで観察されたものよりほんのわずかに重症度が低い、中央部体温の相当な降下が観察された。対照的に、抗ＩＬ－４Ｒα処置マウスでは、軽度のアナフィラキシー応答（すなわち、中央部体温のわずかな低下）しか観察されなかった。このモデルでの増量期は、ヒトでの従来のＳＩＴレジメンにおける維持期に類似していると考えることができる。したがって、この実施例からの結果は、ＩＬ－４Ｒ遮断薬が、維持期投与低減を可能にすることによりアレルゲン特異的免疫療法レジメンの安全性を実質的に改善することができることを示す。アレルゲン投与頻度が低いほど、適便でもあり、および結果としてＳＩＴレジメンにおける患者コンプライアンスも大きくなる。
【0068】
本発明は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲が限定される予定のものではない。実際、本明細書に記載するものに加えて本発明の様々な修飾形態が、上述の説明および添付の図面から当業者に明らかになるであろう。かかる修飾形態は、添付の特許請求の範囲に入ることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】