特許 7575764 ジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-22

(45)【発行日】2024-10-30

(54)【発明の名称】ジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/44 20060101AFI20241023BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241023BHJP

   A61K 31/4015 20060101ALI20241023BHJP

【ＦＩ】

C07D207/44

A61P35/00

A61K31/4015

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2023528168

(86)(22)【出願日】2021-01-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-11-21

(86)【国際出願番号】 CN2021073783

(87)【国際公開番号】W WO2022134262

(87)【国際公開日】2022-06-30

【審査請求日】2023-05-10

(31)【優先権主張番号】202011527195.7

(32)【優先日】2020-12-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】521145657

【氏名又は名称】百▲順▼▲葯▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＰＯＳＥＩＤＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(73)【特許権者】

【識別番号】521145668

【氏名又は名称】武▲漢▼大▲鵬▼▲葯▼▲業▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＷＵＨＡＮ ＤＡＰＥＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】陳 發普

(72)【発明者】

【氏名】石 聿新

(72)【発明者】

【氏名】陳 發凱

【審査官】▲来▼田 優来

(56)【参考文献】

【文献】Kazuhiro Kohori, et al.，"A Novel Synthesis of C/D-Rings Component of Phytochromobilin Dimethyl Ester"，Bulletin of the Chemical Society of Japan，1994年，Vol.67, No.11，pp.3088-3093

【文献】Hideki Kinoshita, et al.，"A New and Convenient Wittig-type Reaction for the Preparation of Pyrromethenone Derivative"，Chemistry Letters，1993年，Vol.22, No.8，pp.1441-1442

【文献】Takashi Kakiuchi, et al.，"Total Synthesis of (±)-Phytochromobilin Starting from Two Pyrrole Derivatives"，Synlett，Vol.S1，1999年，pp.901-904

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式２の化合物と式３の化合物を縮合反応させることで得られる式１のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法であって、反応式は以下のとおりであり、

【化1】

式中、Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ_１はフェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、ｐ－トリルチオ基、ｐ－トルエンスルフィニル基、ｐ－トルエンスルホニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ_２はメチル基、アルコキシカルボニル基、アセトキシメチル基、カルボキシル基及び水素のうちの１つから選ばれることを特徴とする、ジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項2】

Ｒは水素、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル基から選ばれ、Ｒ_１はｐ－トリルチオ基、ｐ－トルエンスルフィニル基、ｐ－トルエンスルホニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ_２はメチル基、アルコキシカルボニル基及び水素のうちの１つから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項3】

前記式１の化合物の構造式は次の構造のうちの１つから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【化2】

【請求項4】

前記縮合反応に使用される溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン及びメチルテトラヒドロフランのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項5】

前記縮合反応は塩基触媒下で行い、前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びＤＢＵのうちの１つ又は複数から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項6】

前記縮合反応の温度を１５～１５０℃に制御することを特徴とする、請求項１に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項7】

前記縮合反応の温度を７０～１１０℃に制御することを特徴とする、請求項６に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項8】

式２の化合物と、式３の化合物と、塩基とのモル比は１：（０．５～２）：（０．２～２）であることを特徴とする、請求項５に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項9】

式２の化合物と、式３の化合物と、塩基とのモル比は１：（０．８～１．２）：（０．５～１）であることを特徴とする、請求項８に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【請求項10】

前記ジピロメテン－１－オン系化合物が、乳癌または肺癌を治療する医薬組成物として使用される、請求項１～９のいずれか一項に記載のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明特許は医薬品化学の分野に属し、より具体的には、本発明はジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ジピロメテン－１－オン系化合物は重要な医薬品中間体であるが、従来技術において、開示されていたジピロメテン－１－オン系化合物は種類が少なく、且つ該化合物自体の用途も研究が少なく、また、開示されていた具体的なジピロメテン－１－オン系化合物の合成方法は複雑であり、例えば、文献Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｊｐ．１９９４，６７（１１），３０８８には、該種類の化合物の合成方法が報告されており、具体的には、該文献では３－ｐ－トルエンスルホニルエチル－４－メチル－５－ｐ－トルエンスルホニル１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロンを原料とし、ＤＢＵ及びトリブチルホスフィンの触媒下でピロールアルデヒドと縮合させ、ジピロメテン－１－オン類を生成する。

【0003】

【化1】

【0004】

また、５－ｐ－トルエンスルホニル－２－ピロリドンの合成はｐ－トルエンスルホニルエチレンを出発原料とし、付加、縮合、脱脂、環化、臭素化、加水分解等のステップを経て、生成物を得る。

【0005】

【化2】

【0006】

該経路は反応経路が長く、いくつかのステップでの収率が低く、分離が困難で、カラムクロマトグラフィー方法による分離が必要であり、工業化の要求に適していない。合成過程ではいくつかの高価な試薬、例えばトリブチルホスフィン、トリメチルアニリントリブロミド等を使用する必要があり、原料コストが増加し、そのほか、大きな汚染を起こすいくつかの試薬、例えばトリフルオロ酢酸、ＤＢＵ等、及び強い毒性を持つか又は可燃性／引火性のいくつかの試薬、例えばメタンスルホニルクロリド等、ニトロメタン等を使用する必要があり、工業的生産が制約される。

【0007】

したがって、従来技術に存在する様々の問題を解決するために、より多くのジピロメテン－１－オン系化合物を開発し、ジピロメテン－１－オン系化合物のより多くの用途を掘り起こし、より経済的で、安全で、分離しやすいジピロメテン－１－オン系化合物の合成方法を研究する必要がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は一定程度で従来技術に存在する問題を解決することであり、そのために、新規のジピロメテン－１－オン系化合物及びその製造方法並びに用途を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の第１態様において、本発明はジピロメテン－１－オン系化合物を提供し、その構造式が式１に示すとおりであり、

【化3】

式中、Ｒは水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ１はフェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、ｐ－トリルチオ基、ｐ－トルエンスルフィニル基、ｐ－トルエンスルホニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ２はメチル基、アルコキシカルボニル基、アルデヒド基、アセトキシメチル基、カルボキシル基及び水素のうちの１つから選ばれる。
好ましくは、Ｒは水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル基から選ばれ、Ｒ１はｐ－トリルチオ基、ｐ－トルエンスルフィニル基、ｐ－トルエンスルホニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ２はメチル基、アルコキシカルボニル基及び水素のうちの１つから選ばれる。
より好ましくは、ジピロメテン－１－オン系化合物（式１に示す化合物）の構造式は次の構造から選ばれる。

【化4】

【0010】

本発明の第２態様において、本発明は上記化合物の製造方法をさらに提供する。前記化合物は式２の化合物と式３の化合物を縮合反応させることで得られ、反応式は以下のとおりであり、

【化5】

式中、Ｒは水素、Ｃ１～Ｃ５アルキル基及びベンジル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ１はフェニルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基、ｐ－トリルチオ基、ｐ－トルエンスルフィニル基、ｐ－トルエンスルホニル基のうちの１つから選ばれ、Ｒ２はメチル基、アルコキシカルボニル基、アセトキシメチル基、カルボキシル基及び水素のうちの１つから選ばれる。
本発明の実施例によれば、前記縮合反応に使用される溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン及びメチルテトラヒドロフランのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0011】

本発明の実施例によれば、前記縮合反応は塩基触媒下で行う。

【0012】

本発明の実施例によれば、前記縮合反応は塩基触媒下で行い、好ましくは、前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及びＤＢＵのうちの１つ又は複数から選ばれる。

【0013】

本発明の実施例によれば、前記縮合反応の温度を１５～１５０℃に制御し、好ましくは７０～１１０℃に制御する。

【0014】

本発明の実施例によれば、式２の化合物と、式３の化合物と、塩基とのモル比は１：（０．５～２）：（０．２～２）であり、好ましくは１：（０．８～１．２）：（０．５～１）である。

【0015】

本発明は上記のジピロメテン－１－オンの、腫瘍を治療する医薬の製造における用途をさらに提供する。

【0016】

本発明の実施例によれば、前記腫瘍は乳癌又は肺癌である。

【発明の効果】

【0017】

本発明の有益な効果は主に以下のとおりである。

【0018】

１、本発明は、腫瘍、例えば、乳癌又は肺癌を治療する医薬を製造することができる新規のジピロメテン－１－オン系化合物を提供する。

【0019】

２、本発明は新規のジピロメテン－１－オン系化合物の製造方法を提供し、その製造プロセスが簡単で、条件が穏和で、室温で実行可能であり、コストが低い。従来技術における類似の化合物の合成方法に比べて、本発明はトリブチルホスフィン、トリフルオロ酢酸、ニトロメタン等の試薬を省略し、原料が簡単で入手しやすく、より経済的で、より安全で、分離精製がより容易で、工業的生産に適する。

【発明を実施するための形態】

【0020】

以下において本発明の実施例を詳細に説明する。以下に説明される実施例は例示的なものであり、単に本発明を解釈するためのものに過ぎず、本発明を限定するものと理解すべきではない。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ－ＡＭＸ４００核磁気共鳴分光計で測定し、ＥＳＩ－ＭＳはＦｉｎｎｉｇａｎ－ＭＡＴ－９５質量分析計で測定し、いずれの試薬も分析用試薬である（国薬試剤社）。説明されていない化合物原料は全て市場から購入される。以下に記載の実施例において、ｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－４－メチル－３－メトキシカルボニルエチル－２－ピロールカルボキシラート（式４に示す化合物）は文献Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９４，６７，３０８８～３０９３の方法で製造し、３，５－ジメチル－４－メトキシカルボニルエチルピロールカルボキシアルデヒド（式８に示す化合物）は文献Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９８７，２６５～２７６の方法で製造し、４－メトキシカルボニルエチル－３－メチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式９に示す化合物）は文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９０，４２，７５９９の方法で製造し、２，２－ジメトキシプロピルアミン（式１３に示す化合物）は文献Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３０，９３１～９４２の方法で製造し、４－ｐ－トリルチオブチリルクロリド（式１４に示す化合物）は文献ＭｅｄＣｈｅｍＣｏｍｍ，２０１７，８，１２６８～１２７４の方法で製造する。

【0021】

＜実施例１＞
９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－３－（２－ｐ－トリルチオエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ａに示す化合物）の合成

【0022】

【化6】

【0023】

窒素保護下で、１４．８５グラム（４２．８ｍｍｏｌ）の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルホニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式５に示す化合物）と１１．８０グラム（４０．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－４－メチル－３－メトキシカルボニルエチル－２－ピロールカルボキシラート（式４に示す化合物）とを混合し、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、１３．６０グラムの黄色固体を得、収率は７３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５（ｓ，９Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、９．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：５４６．６３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0024】

＜実施例２＞
９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｂに示す化合物）の合成

【0025】

【化7】

【0026】

窒素保護下で、３．４７グラム（１０ｍｍｏｌ）の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルフィニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式６に示す化合物）及び３．００グラム（１０．２ｍｍｏｌ）の化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－４－メチル－３－メトキシカルボニルエチル－２－ピロールカルボキシラート（式４に示す化合物）を、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、３．５６グラムの黄色固体を得、収率は６６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５７（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：５６３．４５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0027】

＜実施例３＞
９－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，７－ジメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｃに示す化合物）の合成

【0028】

【化8】

【0029】

窒素保護下で、２．８０グラム（１０ｍｍｏｌ）の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルホニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式７に示す化合物）及び３．００グラム（１０．２ｍｍｏｌ）の化合物ｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－４－メチル－３－メトキシカルボニルエチル－２－ピロールカルボキシラート（式４に示す化合物）を、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、３．３１グラムの黄色固体を得、収率は５６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５６（ｓ，９Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，２Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：５７９．２７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0030】

＜実施例４＞
３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トリルチオエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｄに示す化合物）の合成

【0031】

【化9】

【0032】

３．４７グラム（１０ｍｍｏｌ）の化合物１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トリルチオエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式５に示す化合物）及び２．３０グラム（１１．０ｍｍｏｌ）の３，５－ジメチル－４－メトキシカルボニルエチルピロールカルボキシアルデヒド（式８に示す化合物）を、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．３２グラムの黄色固体を得、収率は５３％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９～２．６４（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４６１．５０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0033】

＜実施例５＞
３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｅに示す化合物）の合成

【0034】

【化10】

【0035】

３．６３グラム（１０．０ｍｍｏｌ）の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルフィニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式６に示す化合物）及び２．３０グラムの３，５－ジメチル－４－メトキシカルボニルエチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式８に示す化合物）を、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．５８グラムの黄色固体を得、収率は５７％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８～２．６５（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４７７．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0036】

＜実施例６＞
３，７，９－トリメチル－８－（２－カルボキシルエチル）－２－（２－ｐ－トリルチオエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｆに示す化合物）の合成

【0037】

【化11】

【0038】

窒素保護下で、３．４７グラム（１０ｍｍｏｌ）の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルホニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式７に示す化合物）及び２．３０グラム（１１．０ｍｍｏｌ）の３，５－ジメチル－４－メトキシカルボニルエチルピロールカルボキシアルデヒド（式８に示す化合物）を、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４ミリリットルのＤＢＵを加え、８０℃で保温しながら６時間撹拌し、降温させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタンで抽出し、黄色固体を析出させ、吸引濾過し、エタノールで洗浄し、２．２２グラムの薄黄色固体を得、収率は６５％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ_６）：δ２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２～２．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４２３．３２［Ｍ－１］^＋。

【0039】

＜実施例７＞
３，７－ジメチル－８－（２－エトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トリルチオエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｇに示す化合物）の合成

【0040】

【化12】

【0041】

３．４７グラム（１０．０ｍｍｏｌ）の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トリルチオエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式５に示す化合物）及び２．１４グラム（１１．０ｍｍｏｌ）の４－メトキシカルボニルエチル－３－メチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式９に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら５時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．８０グラムの黄色固体を得、収率は６６％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７１～２．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４６１．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。

【0042】

＜実施例８＞
３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｈに示す化合物）の合成

【0043】

【化13】

【0044】

３．６３グラムの１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルフィニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式６に示す化合物）及び１．９５グラムの４－メトキシカルボニルエチル－３－メチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式９に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．２４グラムの黄色固体を得、収率は５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０～２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４７７．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0045】

＜実施例９＞
３，７，９－トリメチル－８－（２－メトキシカルボニルエチル）－２－（２－ｐ－トルエンスルホニルエチル）－ジピロメテン－１－オン（式１ｉに示す化合物）の合成

【0046】

【化14】

【0047】

３．６３グラムの１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ｐ－トルエンスルフィニルエチル－４－メチル－１，５－ジヒドロ－２Ｈ－２－ピロロン（式７に示す化合物）及び１．９５グラムの４－メトキシカルボニルエチル－３－メチル－２－ピロールカルボキシアルデヒド（式９に示す化合物）を秤量し、２０ミリリットルのトルエンで溶解させ、さらに４．０ミリリットルのＤＢＵを加え、９０℃で保温しながら１０時間撹拌し、降温させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンで溶解させ、希塩酸でｐＨ５に酸性化させ、ジクロロメタン層を分離し、濃縮させ、残留物をエタノールで再結晶し、２．２４グラムの黄色固体を得、収率は５１％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０～２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：４７７．２２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0048】

＜実施例１０＞
実験群１ １－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式７に示す化合物）の合成

【0049】

【化15】

【0050】

３．４７グラムの式５に示す化合物を秤量し、５０ミリリットルのメタノールで溶解させ、５．７ミリリットルの３０％過酸化水素を加え、７５℃で２時間保温し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、３．４７グラムの薄黄色油状物を得、収率は９１％であり、そのまま次の反応に使用する。

【0051】

実験群２ Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トルエンスルフィニルエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式６に示す化合物）の合成

【0052】

【化16】

【0053】

３．４７グラムの式５に示す化合物を秤量し、５０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、０℃まで降温させ、２．２１グラムの８５％ｍ－クロロ過安息香酸をバッチで加え、温度を５℃以下に制御し、添加が完了した後に保温しながら引き続き２時間撹拌し、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、３．４８グラムの薄黄色油状物を得、収率は９５％であり、そのまま次の反応に使用する。

【0054】

実験群３ Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－（２－ｐ－トリルチオエチル）－４－メチル－１Ｈ－２（５Ｈ）ピロロン（式５に示す化合物）の合成

【0055】

【化17】

【0056】

６．８０グラムの式１０に示す化合物を秤量し、３．０グラムの水酸化ナトリウムが溶解した５０ミリリットルのＤＭＳＯに入れ、室温で３０分間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、酢酸エチルで抽出し、希塩酸で中性になるまで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、エタノールで再結晶し、６．０グラムの土色固体を得、収率は８４％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．５５（ｓ，９Ｈ）、δ１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：７１７．１４［２Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0057】

実験群４ Ｎ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式１０に示す化合物）の合成

【0058】

【化18】

【0059】

８グラムの式１１に示す化合物を秤量し、５０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに８．０グラムのＤＭＡＰを加え、０℃まで降温させ、９０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．２グラムのＢｏｃ_２Ｏを緩徐に滴下し、温度を５℃を超えないように制御し、滴下が完了した後に１５～３０℃で１０時間撹拌し、反応物を１００ミリリットルの氷水に入れ、水相を希塩酸でｐＨ３に酸性化させ、有機層を分離し、順に飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、１０．８１グラムの薄黄色液体であるＮ－アセトニル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、収率は９９％である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．９３～１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：３８７．９７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0060】

実験群５ Ｎ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（式１１に示す化合物）の合成

【0061】

【化19】

【0062】

１１．７３グラムの式１２に示す化合物を５０ｍｌのジクロロメタンで溶解させ、８．０グラム（１０．８ｍｍｏｌ）の５％希塩酸を加え、室温で４時間撹拌し、静置し、ジクロロメタン層を分離し、順に飽和食塩水、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させ、１０．２０グラムの白色固体であるＮ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、収率は９６％である。Ｎ－アセトニル－４－ｐ－トリルチオブタンアミド：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１．９２～１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｔ，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳＩ－Ｍａｓｓ：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0063】

実験群６ Ｎ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミド（１２）の合成

【0064】

【化20】

【0065】

６．８０グラムの２，２－ジメトキシプロピルアミン（式１３に示す化合物、５７．１ｍｍｏｌ）を秤量し、２０ミリリットルのジクロロメタンで溶解させ、さらに６．１０グラムのトリエチルアミン（６０．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで降温させ、２０ミリリットルのジクロロメタンに溶解した１３．０３グラム（５７．１ｍｍｏｌ）の４－ｐ－トリルチオブチリルクロリド（式１４に示す化合物）を緩徐に滴下し、温度を５℃以下に制御し、滴下が完了した後に２０～３０℃下で１０時間撹拌し、濾過し、Ｎ－（２，２－ジメトキシプロピル）－４－ｐ－トリルチオブタンアミドを得、ケーキはジクロロメタンで洗浄し、濾液はそのまま次の反応に使用する。

【0066】

＜実施例１１＞
１．実験方法
抗腫瘍活性試験
Ａ－５４９乳癌細胞のインビトロ抗腫瘍活性を測定し、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）法を採用する。対数増殖するＡ－５４９ヒト乳癌細胞を９０μＬ／ウェルで９６ウェルマイクロプレート内に接種し、２４ｈ培養した後に本発明で得られた化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉを含有する溶液をそれぞれ１０μＬ／ウェルで添加し、いずれの濃度も３連ウェルとし、他に無細胞ゼロ調整ウェルも設ける。前記本発明で得られた化合物１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉを含有する溶液の化合物濃度はいずれも１０^－５Ｍである。腫瘍細胞は３７℃、５％ＣＯ_２の条件下で７２ｈ培養した後、培養液を捨て、１００μＬ／ウェルで１０％ＴＣＡを添加して４℃で１ｈ固定し、蒸留水で３回洗浄し、自然乾燥させる。４ｍｇ／ｍＬのＳＲＢ（Ｓｉｇｍａ）染色液を１００μＬ／ウェルで添加し、室温で１５分間染色し、１％酢酸水溶液で３回洗浄し、自然乾燥させる。１００μＬ／ウェルで１０ｍＭのＴｒｉｓ－ｂａｓｅ水溶液を添加する。続いてマイクロプレートリーダーを用いて５６０ｎｍ波長で光学密度（ＯＤ５６０）値を測定する。（対照群ＯＤ値－投与群ＯＤ値）／対照群ＯＤ値×１００％で被験物の腫瘍細胞増殖に対する阻害率を計算する。

【0067】

２．実験結果は表１に示すとおりである。

【0068】

【表1】

【0069】

３．結論
上記濃度で化合物はＡ－５４９ヒト乳癌細胞に対して一定の阻害活性を有する。よって、本発明のジピロメテン－１－オンは腫瘍を治療する医薬又はリード化合物、特に乳癌、肺癌を治療する医薬及びリード化合物の製造に用いることができる。

【0070】

以上は本発明の実施例を示して説明したが、上記実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものと理解してはいけないことが理解可能であり、当業者であれば本発明の範囲内で上記実施例に対する変更、修正、置換及び変形は可能である。