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特許7576342四環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-23
(45)【発行日】2024-10-31
(54)【発明の名称】四環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 487/22 20060101AFI20241024BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241024BHJP
C07D 498/22 20060101ALI20241024BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241024BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20241024BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20241024BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20241024BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20241024BHJP
【ＦＩ】
C07D487/22 CSP
A61K31/519
C07D498/22
A61K31/5386
A61P9/10
A61P25/28
A61P27/06
A61P27/02
A61P9/00
A61P13/08
【請求項の数】
28
(21)【出願番号】P 2022520501
(86)(22)【出願日】2020-09-01
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-07
(86)【国際出願番号】 CN2020112802
(87)【国際公開番号】W WO2021063145
(87)【国際公開日】2021-04-08
【審査請求日】2022-03-31
(31)【優先権主張番号】201910939482.X
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】201910959237.5
(32)【優先日】2019-10-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】522130966
【氏名又は名称】上海紐思克生物科技有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100166729
【弁理士】
【氏名又は名称】武田 幸子
(72)【発明者】
【氏名】肖 瓊
(72)【発明者】
【氏名】顧 正華
(72)【発明者】
【氏名】胡 有洪
【審査官】谷尾 忍
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１７－５２１４５６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２０６１３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２１６２５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５２１６１１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５０８９９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５０５０５３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１６－５０５０５８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１８－５０２１０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００４－５１２２８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】Xinde CHEN et al.，Discovery of Potent and Orally Active Lipoprotein-Associated Phospholipase A2 (Lp-PLA2) Inhibitors as a Potential Therapy for Diabetic Macular Edema，J. Med. Chem.，2016年，vol.59，p.2674-2687
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４８７／２２
Ａ６１Ｋ ３１／５２９
Ｃ０７Ｄ ４９８／２２
Ａ６１Ｋ ３１／５３８６
Ａ６１Ｋ ３１／５１９
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。【化1】
式中、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、及びアルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＲ'－から選択され、
Ｒ'は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリレーン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリレーン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、－ＯＡｒ'、－ＳＡｒ'、－ＮＨ－Ａｒ'、－ＮＭｅ－Ａｒ'、－ＮＲ''、又は－Ｒ'''－Ａｒ'であり、
Ａｒ'は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ''は、アルキル基であり、
Ｒ'''は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
前記の「ハロゲン」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」に含まれるハロゲン原子はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ１０直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり、
前記「シクロアルキル基」は、Ｃ３－Ｃ１０単環式又は二環式のシクロアルキル基であり、
前記「ヘテロシクリル基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個、２個又は３個有する３～１０員の非芳香族複素環であり、
前記「アリール基」は、６～１０員のアリール基であり、
前記「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員の芳香族複素環であり、
前記「ヘテロアリーレン基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員のイリデン複素芳香環である。
【請求項2】
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、及びアルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＲ'－から選択され、
Ｒ'は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリレーン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリレーン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－ＯＡｒ'、－ＳＡｒ'、－ＮＨ－Ａｒ'、－ＮＭｅ－Ａｒ'、－ＮＲ''、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ'は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、
Ｒ''は、アルキル基であり、
Ｒ'''は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳである、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、及び２，２，３－トリメチルブチル基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｔ－ブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、３－メチルブチレン基、イソペンチレン基、１－エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、１－メチルペンチレン基、２－メチルペンチレン基、３－メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、１，１－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、３，３－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、１，３－ジメチルブチレン基、２，３－ジメチルブチレン基、２－エチルブチレン基、ｎ－ヘプチレン基、２－メチルヘキシレン基、３－メチルヘキシレン基、２，２－ジメチルペンチレン基、３，３－ジメチルペンチレン基、２，３－ジメチルペンチレン基、２，４－ジメチルペンチレン基、３－エチルペンチレン基、及び２，２，３－トリメチルブチレン基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記「シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記「アリール基」は、フェニル基、１－ナフチル基、又は２－ナフチル基である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
前記「アリレーン基」は、フェニレン基、又はナフチレン基である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記「ヘテロアリール基」は、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ［２，３－ｂ］フリル基、フロ［３、２－ｂ］－ピラニル基、ピリド［２，３－ｄ］オキサジニル基、ピラゾロ［４，３－ｄ］オキサゾリル基、イミダゾ［４、５－ｄ］チアゾリル基、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル基、イミダゾ［２、１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２－ｂ］［ｌ、２，４］トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジル基、ピロロ［３、２－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４、５－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４、５－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリミジル基、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジル基、ピラゾロ［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［４、５－ｄ］ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、及びピリミジン－５－イル基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記「ヘテロアリーレン基」は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、及びフリリデン環から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、シアノ基、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７、シクロプロピル基、シクロブチル基、及びシクロペンチル基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、－ＣＨ２－、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、及び－ＮＲ'－から選択され、Ｒ'は、－Ｈ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ａｒは、フェニレン基又はピリジル基であり、前記フェニレン基又はピリジル基における水素原子は、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル基、－ＣＤ３、－ＯＭｅ、及び－ＯＣＦ３から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル基、－環ブチル基、－環ペンチル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＯＣ３Ｈ７、又は－ＯＡｒ'であり、Ａｒ'は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基及びキノリル基から選択され、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はキノリル基の環における水素原子はそれぞれ独立して、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、２，２，３－トリメチルブチル、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ７、－ＯＣ３Ｈ７、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ａｒ'は、フェニル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、及びピリミジン－５－イル基から選択され、前記Ａｒ'は、１個又は２個の置換基で置換され、前記置換基は、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３から選択される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
ｎ１は０であり、ｎ２は０又は１であり、ｎ３は０であり、ｎ４は１である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
Ｒ１及びＲ２は－Ｈである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
Ｘ１は－ＣＨ２－であり、Ｘ２は－ＣＨ２－又は－Ｏ－であり、Ｘ３は－Ｏ－である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
前記式（Ｉ）化合物は、下記の化合物から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩。【化2】
【化3】
【請求項19】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩であり、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、又はセシウムであり、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウムである、ことを特徴とする請求項１～１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項20】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物と有機塩基とで形成された塩であり、前記有機塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－アルキルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７、又は１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである、ことを特徴とする請求項１～１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項21】
前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物と酸とで形成された塩であり、前記酸は、無機酸、又は有機酸であり、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は炭酸であり、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、グルタミン酸、又はパモ酸であることを特徴とする請求項１～１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項22】
下記の合成経路を含む製造方法であって、【化4】
（ａ）化合物Ａのアミノ基を保護し、化合物Ｂを得る工程、
（ｂ）化合物Ｂをホルミル化し、化合物Ｃを得る工程、
（ｃ）化合物Ｃのホルミル基を還元し、化合物Ｄを得る工程、
（ｄ）化合物ＤのＢｏｃ基を脱保護し、化合物Ｅを得る工程、
（ｅ）化合物Ｅを化合物Ｆに置換反応させ、化合物Ｇを得る工程、
（ｆ）化合物Ｇの水酸基をエステル化し、次いで分子内環化により化合物Ｈを得る工程、
（ｇ）化合物Ｈに化合物Ｊを置換反応させ、化合物Ｋを得る工程、
を含むことを特徴とする請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項23】
下記の合成経路を含む製造方法であって、各式において、ｎ１、ｎ２、ｎ ４ 、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ３、Ｚ、Ａｒ及びＹの定義は請求項１～２１のいずれか１項に記載されたとおりであり、Ｘ２が－Ｏ－でありかつｎ３が０であり、ＺがＯであり、
（ｈ）化合物Ｌの分子内環化により、化合物Ｍを得る工程、
（ｉ）化合物Ｍのベンジル基を脱保護し、化合物Ｎを得る工程、
（ｊ）化合物Ｎのアミノ基を保護し、化合物Ｏを得る工程、
（ｋ）化合物Ｏを化合物Ｐに置換反応させ、化合物Ｑを得る工程、
（ｌ）化合物ＱのＢｏｃ基を脱保護し、化合物Ｒを得る工程、
（ｍ）化合物Ｒのエステル基を還元し、化合物Ｓを得る工程、
（ｎ）化合物Ｓの分子内環化により、Ｘ２が－Ｏ－でありかつｎ３が０である化合物Ｔを得る工程、
（ｅ）化合物Ｔを化合物Ｆに置換反応させ、化合物Ｇを得る工程、
（ｆ）化合物Ｇの水酸基をエステル化し、次いで分子内環化により化合物Ｈを得る工程、
（ｇ）化合物Ｈに化合物Ｊを置換反応させ、化合物Ｋを得る工程、
を含むことを特徴とする請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【化5】
【化6】
【請求項24】
請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は複数種と、存在してもよい薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
【請求項25】
前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、直腸投与用製剤、又は非経口投与用製剤であり、前記経口製剤は、固体製剤、又は液体製剤であり、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、又はカプセル剤であり、
前記液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、又はシロップ剤であり、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、又は水性若しくは油性の懸濁剤であることを特徴とする請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項26】
Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤を製造するための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項27】
神経変性関連疾患の治療薬を製造するための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物の使用であって、前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病、緑内障、又は加齢黄斑変性症である、使用。
【請求項28】
心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫、又は前立腺疾患の治療薬を製造するための、請求項１～２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、請求項２４又は２５に記載の医薬組成物の使用であって、前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬分野に属し、詳しくは、四環系ピリミジノン類化合物、その製造方法、その組成物、及びその医薬での使用に関する。
【背景技術】
【0002】
リポタンパク質に関連するホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ－ＰＬＡ２）は、ホスホリパーゼＡ２スーパーファミリーのメンバーである（Ｄｅｎｎｉｓ ＥＡ，Ｃａｏ Ｊ，Ｈｓｕ ＹＨ，Ｍａｇｒｉｏｔｉ Ｖ，Ｋｏｋｏｔｏｓ Ｇ．Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６１３０－６１８５）。主に、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、及び主細胞により分泌される（Ｓｔａｆｆｏｒｉｎｉ ＤＭ，Ｅｌｓｔａｄ ＭＲ，ＭｃＩｎｔｙｒｅ ＴＭ，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＧＡ，Ｐｒｅｓｃｏｔｔ ＳＭ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９０，２６５：９６８２－９６８７；Ｎａｋａｊｉｍａ Ｋ，Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｍ，Ｙａｎｏｓｈｉｔａ Ｒ，Ｓａｍｅｊｉｍａ Ｙ，Ｋａｒａｓａｗａ Ｋ，Ｓｅｔａｋａ Ｍ，Ｎｏｊｉｍａ Ｓ Ｋｕｄｏ Ｉ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，１９７０８－１９７１３）。ホスファチジルコリンｓｎ－２エステルは、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化過程で生じるものであり、Ｌｐ－ＰＬＡ２が酸化・修飾されたホスファチジルコリンｓｎ－２エステルを加水分解して、酸化脂肪酸及びリゾホスファチジルコリン（ＬｙｓｏＰＣ）を生じるする役割を果す（Ｃａｓｌａｋｅ ＭＪ，Ｐａｃｋａｒｄ ＣＪ，Ｓｕｃｋｌｉｎｇ ＫＥ，Ｈｏｌｍｅｓ ＳＤ，Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ Ｐ，Ｍａｃｐｈｅｅ ＣＨ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０００，１５０，４１３－４１９；ＭａｃＰｈｅｅ ＣＨ，Ｍｏｏｒｅｓ ＫＥ，Ｂｏｙｄ ＨＦ，Ｄｈａｎａｋ Ｄ，Ｉｆｅ ＲＪ，Ｌｅａｃｈ ＣＡ，Ｌｅａｋｅ ＤＳ，Ｍｉｌｌｉｎｅｒ ＫＪ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ＲＡ，Ｓｕｃｋｌｉｎｇ ＫＥ，Ｔｅｗ ＤＧ，Ｈｉｃｋｅｙ ＤＭ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９９９，３３８，４７９－４８７）。酸化脂肪酸及びＬｙｓｏＰＣはいずれも、マクロファージの活性化、酸化ストレスの増加、Ｔリンパ球機能への影響、及び炎症反応の誘発において作用する（Ｑｕｉｎｎ ＭＴ，Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ Ｓ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ Ｄ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９８８，８５，２８０５－２８０９）。報告によると、ＬｙｓｏＰＣは、複数種の細胞毒性炎症性サイトカインの放出を誘発する（Ｓｈｉ，ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００７，１９１，５４－６２）。また、ＬｙｓｏＰＣは、白血球の活性化、アポトーシスの誘発、及び内皮機能障害の媒介にも関係する（Ｗｉｌｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ，２００９，２０，４１５－４２０）。
【0003】
文献の報告によると、血漿におけるＬｐ－ＰＬＡ２レベルは、心血管疾患（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ＡＬ，Ｉｒｉｚａｒｒｙ ＭＣ，Ｃｕｓｈｍａｎ Ｍ，Ｊｅｎｎｙ ＮＳ，Ｃｈｉ ＧＣ，Ｋｏｒｏ Ｃ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．２０１４，２３５，３８４－３９１）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）（Ｓｔａｕｒｅｎｇｈｉ Ｇ，Ｙｅ Ｌ，Ｍａｇｅｅ ＭＨ，Ｄａｎｉｓ ＲＰ，Ｗｕｒｚｅｌｍａｎｎ Ｊ，Ａｄａｍｓｏｎ Ｐ，ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＭＭ，Ｄａｒａｐｌａｄｉｂ ＤＭＥＳＧ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ．２０１５，１２２，９９０－９９６）、前立腺癌（Ｂｅｒｔｉｌｓｓｏｎ Ｈ，Ｔｅｓｓｅｍ ＭＢ，Ｆｌａｔｂｅｒｇ Ａ，Ｖｉｓｅｔ Ｔ，Ｇｒｉｂｂｅｓｔａｄ Ｉ，Ａｎｇｅｌｓｅｎ Ａ，Ｈａｌｇｕｎｓｅｔ Ｊ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２，１８，３２６１－３２６９）に関係する。
【0004】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、１種の慢性神経変性疾患であり、認知能力の低下、情緒不安定、不可逆的な記憶喪失、道順障害、言語障害、及び自己防衛能力の喪失を招くことがある（Ｈａｒｄｙ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２９７，３５３－３５６．）。アルツハイマー病は、通常、時間が経つのにつれてゆっくりと次第に悪化するものであり、６０％～７０％の認知症の原因であり、６５歳以上の人口の約６％に影響を与えている。ＡＤ患者は、次第に家庭と社会から退き、ますます他人の助けを頼ることになり、最終的には死亡へと進展する。ＡＤは、先進国では治療コストが最も高い疾患の一つであり、他の国でもコストが高い。特に、高齢化が重要な社会問題になっていくのに連れ、これらのコストが急激に増加する見込みである。無論、ＡＤは、複雑で複数種の要因が関係する疾患である。ＡＤの病因はまだ完全に解明されていないが、明らかに、凝集したｔａｕタンパクとＡβペプチド、酸化ストレス、及び神経炎症を含むいくつかの要因が疾患の発症と進展に関係する（Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｖ，Ｙａｒｋｏｖ Ａ，Ａｌｉｅｖ Ｇ．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１６，１４４，１４２－１５７）。現在のＡＤ薬の研究開発は主に、Ａβアミロイドーシス及びｔａｕの標的に集中している（Ｃｈｉａｎｇ Ｋ，Ｋｏｏ ＥＨ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１４，５４，３８１－４０５；Ａｗａｓｔｈｉ Ｍ，Ｓｉｎｇｈ Ｓ，Ｐａｎｄｅｙ ＶＰ，Ｄｗｉｖｅｄｉ ＵＮ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．２０１６，３６１，２５６－２７１）。しかし、前臨床データは強いものの、後期臨床試験の結果ではまだ臨床効果が証明されていない。これらの失望的な結果は、ＡＤへの治療が他の神経病理学的メカニズム、例えば、酸化ストレス及び神経炎症について探求する必要があることを示唆しているかもしれない。
【0005】
血漿におけるＬｐ－ＰＬＡ２レベルの上昇により、ＡＤを含む認知症を罹患するリスクが増し（Ｖａｎ Ｏｉｊｅｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，５９、１３９）、ＡＤ患者では、血管性認知症と混合型認知症、及び高い酸化ＬＤＬレベルが発見されている（Ｍａｈｅｒ－Ｅｄｗａｒｄｓ Ｇ，Ｄｅ’Ａｔｈ Ｊ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｃ，Ｌａｖｒｏｖ Ａ，Ｌｏｃｋｈａｒｔ Ａ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．２０１５，１，１３１－１４０；Ｋａｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，５，３５８－３６６；Ｄｉｌｄａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒｄ，２４，Ａｐｒｉｌ－Ｊｕｎｅ（２０１０）；Ｓｉｎｅｍ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，７，４６３－４６９）。また、ＡＤ患者では、神経炎症及び上昇した複数種の炎症性サイトカインも発見されている（Ｃｏｌａｎｇｅｌｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，７０，４６２－４７３；Ｗｙｓｓ－Ｃｏｒａｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００６，１２，Ｓｅｐｔ．）。
【0006】
これらすべての発見に基づき、Ｌｐ－ＰＬＡ２は、ＡＤを治療する潜在的標的であり、そして、この点はＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤ＲｉｌａｐｌａｄｉｂのＡＤ患者に対する臨床結果によっても証明されている（Ｍａｈｅｒ－Ｅｄｗａｒｄｓ Ｇ，Ｄｅ’Ａｔｈ Ｊ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｃ，Ｌａｖｒｏｖ Ａ，Ｌｏｃｋｈａｒｔ Ａ，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ＆ Ｄｅｍｅｎｔｉａ：Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．２０１５，１，１３１－１４０）。
【0007】
緑内障及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。Ｂｕｓｃｈｉｎｉらは、ＴＮＦ－αシグナルを含む炎症が緑内障及びＡＭＤの発病機構において重要な役割を果たす可能性があることを報告している（Ｂｕｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２０１１，９５，１４－２５；Ｔｅｚｅｌ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．１７３，ＩＳＳＮ００７９－６１２３，Ｃｈａｐｔｅｒ ２８）。なお、Ｓｈｉらは、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が炎症性サイトカインの放出を遮断できることを実証している（Ｓｈｉ，ｅｔ ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００７，１９１，５４－６２）。Ｌｐ－ＰＬＡ２への阻害は、緑内障及びＡＭＤの潜在的な治療法である。
【0008】
Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤は、β－ラクタム（Ｔｅｗ ＤＧ，Ｂｏｙｄ ＨＦ，Ａｓｈｍａｎ Ｓ，Ｔｈｅｏｂａｌｄ Ｃ，Ｌｅａｃｈ ＣＡ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９８，３７，１００８７－１００９３）、オキシム（Ｊｅｏｎｇ ＴＳ，Ｋｉｍ ＭＪ，Ｙｕ Ｈ，Ｋｉｍ ＨＳ，Ｃｈｏｉ ＪＫ，Ｋｉｍ ＳＳ，Ｌｅｅ ＷＳ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１５２５－１５２７；Ｊｅｏｎｇ ＨＪ，Ｐａｒｋ ＹＤ，Ｐａｒｋ ＨＹ，Ｊｅｏｎｇ ＩＹ，Ｊｅｏｎｇ ＴＳ，Ｌｅｅ ＷＳ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００６，１６，５５７６－５５７９）、キサンツレン酸のアミド（Ｌｉｎ ＥＣ，Ｈｕ Ｙ，Ａｍａｎｔｅａ ＣＭ，Ｐｈａｍ ＬＭ，Ｃａｊｉｃａ Ｊ，Ｏｋｅｒｂｅｒｇ Ｅ，Ｂｒｏｗｎ ＨＥ，Ｆｒａｓｅｒ Ａ，Ｄｕ Ｌ，Ｋｏｈｎｏ Ｙ，Ｉｓｈｉｙａｍａ Ｊ，Ｋｏｚａｒｉｃｈ ＪＷ，Ｓｈｒｅｄｅｒ ＫＲ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１２，２２，８６８－８７１；Ｈｕ Ｙ，Ｌｉｎ ＥＣ，Ｐｈａｍ ＬＭ，Ｃａｊｉｃａ Ｊ，Ａｍａｎｔｅａ ＣＭ，Ｏｋｅｒｂｅｒｇ Ｅ，Ｂｒｏｗｎ ＨＥ，Ｆｒａｓｅｒ Ａ，Ｄｕ Ｌ，Ｋｏｈｎｏ Ｙ，Ｉｓｈｉｙａｍａ Ｊ，Ｋｏｚａｒｉｃｈ ＪＷ，Ｓｈｒｅｄｅｒ ＫＲ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，１５５３－１５５６．）、及びカーバメート（Ｎａｇａｎｏ ＪＭ，Ｈｓｕ ＫＬ，Ｗｈｉｔｂｙ ＬＲ，Ｎｉｐｈａｋｉｓ ＭＪ，Ｓｐｅｅｒｓ ＡＥ，Ｂｒｏｗｎ ＳＪ，Ｓｐｉｃｅｒ Ｔ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｖｅｇａ Ｖ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ Ｊ，Ｈｏｄｄｅｒ Ｐ，Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ Ｐ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ ＴＤ，Ｒｏｓｅｎ Ｈ，Ｂａｈｎｓｏｎ ＢＪ，Ｃｒａｖａｔｔ ＢＦ．Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，８３９－８４３）を含め、数多く報告されている。
【0009】
報告によると、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤であるＤａｒａｐｌａｄｉｂは、アテローム性動脈硬化症及びＤＭＥへの潜在的な治療法である（Ｍａｇｒｉｏｔｉ Ｖ，Ｋｏｋｏｔｏｓ Ｇ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１３；２３：３３３－３４４）。
【0010】
発明の開示
本発明者は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が、神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療において重要な役割を果たしていることを見出した。このことに基づき、本発明者は、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である四環系ピリミジノン類化合物の開発に取り組んだ。
本発明者は、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤が、神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療において重要な役割を果たしていることを見出した。このことに基づき、本発明者は、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である四環系ピリミジノン類化合物の開発に取り組んだ。
【0011】
この四環系ピリミジノン類化合物は、式（Ｉ）で示される構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｉ）
【化1】
【0012】
式中、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ'－から選択され、
Ｒ'は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリレーン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリレーン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、－ＯＡｒ'、－ＳＡｒ'、－ＮＨ－Ａｒ'、－ＮＭｅ－Ａｒ'、－ＮＲ''、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ'は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選択され、
Ｒ''は、アルキル基であり、
Ｒ'''は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
好ましくは、式中、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ'－から選択され、
Ｒ'は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリレーン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリレーン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－ＯＡｒ'、－ＳＡｒ'、－ＮＨ－Ａｒ'、－ＮＭｅ－Ａｒ'、－ＮＲ''、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ'は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選択され、
Ｒ''は、アルキル基であり、
Ｒ'''は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳである。
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ'－から選択され、
Ｒ'は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリレーン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリレーン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、－ＯＡｒ'、－ＳＡｒ'、－ＮＨ－Ａｒ'、－ＮＭｅ－Ａｒ'、－ＮＲ''、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ'は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、重水素化アルキル基、重水素化アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選択され、
Ｒ''は、アルキル基であり、
Ｒ'''は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳであり、
好ましくは、式中、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、ヒドロキシル基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、重水素化アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、アルキレン基、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ'－から選択され、
Ｒ'は、－Ｈ、アルキル基、重水素化アルキル基、又はシクロアルキル基から選択され、
Ａｒは、アリレーン基又はヘテロアリーレン基であり、前記アリレーン基又はヘテロアリーレン基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選択され、
Ｙは、－Ｈ、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、－ＯＡｒ'、－ＳＡｒ'、－ＮＨ－Ａｒ'、－ＮＭｅ－Ａｒ'、－ＮＲ''、又は－Ｒ’’’－Ａｒ’であり、
Ａｒ'は、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基における水素原子は、１個又は複数個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルデヒド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選択され、
Ｒ''は、アルキル基であり、
Ｒ'''は、アルキレン基であり、
Ｚは、Ｏ又はＳである。
【0013】
好ましくは、前記の「ハロゲン」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」に含まれるハロゲン原子はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択され、
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ４直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチルから選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ５直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｔ－ブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、３－メチルブチレン基、イソペンチレン基、１－エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、１－メチルペンチレン基、２－メチルペンチレン基、３－メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、１，１－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、３，３－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、１，３－ジメチルブチレン基、２，３－ジメチルブチレン基、２－エチルブチレン基、ｎ－ヘプチレン基、２－メチルヘキシレン基、３－メチルヘキシレン基、２，２－ジメチルペンチレン基、３，３－ジメチルペンチレン基、２，３－ジメチルペンチレン基、２，４－ジメチルペンチレン基、３－エチルペンチレン基、又は２，２，３－トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、Ｃ３－Ｃ１０単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、Ｃ３－Ｃ７単環式シクロアルキル基であってもよく、環プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個、２個又は３個有する３～１０員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、６～１０員のアリールであってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリレーン基」は、６～１０員のアリレーン基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、フラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ［２，３－ｂ］フリル基、フロ［３、２－ｂ］－ピラニル基、ピリド［２，３－ｄ］オキサジニル基、ピラゾロ［４、３－ｄ］オキサゾリル基、イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル基、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル基、イミダゾ［２、１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２－ｂ］［ｌ、２，４］トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジル基、ピロロ［３、２－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４、３－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［４、３－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリミジル基、ピリド［４、３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジル基、ピラゾロ［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリーレン基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、フリリデン環から選択されてもよい。
前記の「アルキル基」、「重水素化アルキル基」、「重水素化アルコキシ基」、「ヒドロキシアルキル基」、「ハロアルキル基」、「ハロアルコキシ基」、「アルコキシ基」、「モノアルキル基もしくはジアルキル基で置換されたアミノ基」に含まれるアルキル基はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、Ｃ１－Ｃ４直鎖又は分岐鎖のアルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチルから選択されてもよく、
前記「アルキレン基」はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ７直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、Ｃ１－Ｃ５直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であってもよく、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｔ－ブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、１－メチルブチレン基、２－メチルブチレン基、３－メチルブチレン基、イソペンチレン基、１－エチルプロピレン基、ネオペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、１－メチルペンチレン基、２－メチルペンチレン基、３－メチルペンチレン基、イソヘキシレン基、１，１－ジメチルブチレン基、２，２－ジメチルブチレン基、３，３－ジメチルブチレン基、１，２－ジメチルブチレン基、１，３－ジメチルブチレン基、２，３－ジメチルブチレン基、２－エチルブチレン基、ｎ－ヘプチレン基、２－メチルヘキシレン基、３－メチルヘキシレン基、２，２－ジメチルペンチレン基、３，３－ジメチルペンチレン基、２，３－ジメチルペンチレン基、２，４－ジメチルペンチレン基、３－エチルペンチレン基、又は２，２，３－トリメチルブチレン基から選択されてもよく、
前記「シクロアルキル基」は、Ｃ３－Ｃ１０単環式又は二環式のシクロアルキル基であってもよく、Ｃ３－Ｃ７単環式シクロアルキル基であってもよく、環プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であってもよく、
前記「ヘテロシクリル基」は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個、２個又は３個有する３～１０員の非芳香族複素環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｏから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～１０員の非芳香環であってもよく、前記複素環は、Ｎ、Ｓから選択されるヘテロ原子を環上に１個又は２個有する３～６員の非芳香環であってもよく、
前記「アリール基」は、６～１０員のアリールであってもよく、フェニル基、又はナフチル基から選択されてもよく、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基から選択されてもよく、
前記「アリレーン基」は、６～１０員のアリレーン基であってもよく、フェニレン基、又はナフチレン基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリール基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員の複素芳香環であってもよく、前記複素芳香環は、ピリジン環、ピロール環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、チオフェン環、フラン環から選択されてもよく、前記ヘテロアリール基は、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリダジン－３－イル基、ピリダジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、ピリミジン－５－イル基、ピラジン－２－イル基、ピラジン－３－イル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、チエノ［２，３－ｂ］フリル基、フロ［３、２－ｂ］－ピラニル基、ピリド［２，３－ｄ］オキサジニル基、ピラゾロ［４、３－ｄ］オキサゾリル基、イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル基、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル基、イミダゾ［２、１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［１，２－ｂ］［ｌ、２，４］トリアジニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキシゲニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジル基、ピロロ［３、２－ｃ］ピリジル基、ピロロ［３、２－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［４、３－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［４、３－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリジル基、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジル基、ピリド［３、２－ｄ］ピリミジル基、ピリド［４、３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジル基、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［５，４－ｄ］ピリミジル基、ピラゾロ［２，３－ｂ］ピラジニル基、ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジル基から選択されてもよく、ピリジン－２－イル基、ピリジン－３－イル基、ピリジン－４－イル基、ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択されてもよく、
前記「ヘテロアリーレン基」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～３個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を環上に１～２個有する５～１０員のイリデン複素芳香環であってもよく、前記イリデン複素芳香環は、ピリジリデン環、ピロリジリデン環、ピリミジリデン環、ピラジリデン環、ピリダジリデン環、チエニリデン環、フリリデン環から選択されてもよい。
【0014】
好ましくは、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４はそれぞれ独立して、０、１又は２であり、ｎ１は、０であってもよく、ｎ２は、０又は１であってもよく、ｎ３は、０であってもよく、ｎ４は、１であってもよく、
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル）、Ｃ１－Ｃ３重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基から選択されてもよく、Ｒ１は、－Ｈであってもよく、Ｒ２は、－Ｈであってもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基（－ＣＨ２－、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい）、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ'－から選択されてもよく、Ｘ１は、－ＣＨ２－であってもよく、Ｘ２は、－ＣＨ２－、又は－Ｏ－から選択されてもよく、Ｘ３は、－Ｏ－であってもよく、
Ｒ'は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル）、重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７から選択されてもよい）、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）から選択されてもよく、
好ましくは、Ａｒは、フェニレン基又はピリジル基であり、前記フェニレン基又はピリジル基における水素原子は、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル基、－ＣＤ３、－ＯＭｅ、又は－ＯＣＦ３から選択され、好ましくは、Ａｒは、フェニレン基であり、前記フェニレン基における水素原子は、２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｆであり、
Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル基、－環ブチル基、－環ペンチル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＯＣ３Ｈ７、又は－ＯＡｒ'であってもよく、Ｙは、－Ｈ、又は－ＯＡｒ'であってもよく、
好ましくは、Ａｒ'は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、又はキノリル基から選択され、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はキノリル基環における水素原子はそれぞれ独立して、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチルから選択されてもよい）、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ７、－ＯＣ３Ｈ７、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい）から選択され、好ましくは、Ａｒ'は、フェニル基、ピリジン－３－イル基、又はピリジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択され、好ましくは、前記Ａｒ'は、１個又は２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、又は－ＯＣＦ３から選択され、
Ｚは、Ｏであってもよい。
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、－Ｈ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル）、Ｃ１－Ｃ３重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７）、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基から選択されてもよく、Ｒ１は、－Ｈであってもよく、Ｒ２は、－Ｈであってもよく、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキレン基（－ＣＨ２－、エチレン基、ｎ－プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、又はイソブチレン基から選択されてもよい）、－Ｏ－、－Ｓ－、又は－ＮＲ'－から選択されてもよく、Ｘ１は、－ＣＨ２－であってもよく、Ｘ２は、－ＣＨ２－、又は－Ｏ－から選択されてもよく、Ｘ３は、－Ｏ－であってもよく、
Ｒ'は、－Ｈ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチル）、重水素化アルキル基（－ＣＤ３、－Ｃ２Ｄ５、－Ｃ３Ｄ７から選択されてもよい）、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）から選択されてもよく、
好ましくは、Ａｒは、フェニレン基又はピリジル基であり、前記フェニレン基又はピリジル基における水素原子は、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－Ｍｅ、－Ｃ２Ｈ５、シクロプロピル基、－ＣＤ３、－ＯＭｅ、又は－ＯＣＦ３から選択され、好ましくは、Ａｒは、フェニレン基であり、前記フェニレン基における水素原子は、２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｆであり、
Ｙは、－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、－ＣＤ３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル基、－環ブチル基、－環ペンチル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ５、－ＯＣ３Ｈ７、又は－ＯＡｒ'であってもよく、Ｙは、－Ｈ、又は－ＯＡｒ'であってもよく、
好ましくは、Ａｒ'は、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、又はキノリル基から選択され、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はキノリル基環における水素原子はそれぞれ独立して、１、２又は３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ７アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、イソペンチル、１－エチルプロピル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３－エチルペンチル基、又は２，２，３－トリメチルブチルから選択されてもよい）、－ＣＤ３、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル基、－ＯＣＨ３、－ＯＣ２Ｈ７、－ＯＣ３Ｈ７、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ基、又はＣ３－Ｃ６シクロアルキル基（シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選択されてもよい）から選択され、好ましくは、Ａｒ'は、フェニル基、ピリジン－３－イル基、又はピリジン－４－イル基、又はピリミジン－５－イル基から選択され、好ましくは、前記Ａｒ'は、１個又は２個の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、又は－ＯＣＦ３から選択され、
Ｚは、Ｏであってもよい。
【0015】
好ましくは、式中、前記式（Ｉ）化合物は、下記の化合物から選択される、前記式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
好ましくは、前記薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）化合物のアニオン塩及びカチオン塩を含み、
前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物と有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－アルキルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記Ｎ－アルキルモルホリンは、Ｎ－メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、パモ酸を含んでもよいことを特徴とする前記式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化2】
【化3】
前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物のアルカリ金属の塩、アルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩を含んでもよく、好ましくは、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムを含み、前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム含み、
前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物と有機塩基とで形成された塩を含んでもよく、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、メチルピリジン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－アルキルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記Ｎ－アルキルモルホリンは、Ｎ－メチルモルホリンを含んでもよく、
前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ化合物と酸とで形成された塩を含んでもよく、
前記酸は、無機酸、有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、枸櫞酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、パモ酸を含んでもよいことを特徴とする前記式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0016】
別の局面では、下記の合成経路を含む製造方法であって、
各式において、ｎ１、ｎ２、ｎ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ、Ａｒ及びＹの定義は上述されたとおりであり、
Ｘ２が－Ｏ－でありかつｎ３が０である場合、下記の合成経路を用いてもよいことを特徴とする式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
上記各反応の具体的な反応条件は特に制限されておらず、従来の通常の反応条件又は工程を用いても良い。
【化4】
Ｘ２が－Ｏ－でありかつｎ３が０である場合、下記の合成経路を用いてもよいことを特徴とする式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【化5】
【0017】
別の局面では、治療有効用量の上記式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は複数種と、存在してもよい薬学的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。
【0018】
好ましくは、前記医薬組成物の剤形は、経口製剤、直腸投与用製剤、非経口投与用製剤を含み、
前記経口製剤は、固体製剤、液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、カプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、シロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、水性又は油性の懸濁剤を含んでもよい。
前記経口製剤は、固体製剤、液体製剤を含んでもよく、
前記固体製剤は、錠剤、粉末剤、粒剤、カプセル剤を含んでもよく、
前記液体製剤は、水性又は油性の懸濁剤、シロップ剤を含んでもよく、
前記非経口投与用製剤は、注射用の溶液、水性又は油性の懸濁剤を含んでもよい。
【0019】
別の局面では、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤を製造するための、上記式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用を提供する。
【0020】
別の局面では、 神経変性関連疾患の治療薬を製造するための、上記式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用であって、
前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を含んでもよい、使用を提供する。
前記神経変性関連疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）を含んでもよい、使用を提供する。
【0021】
別の局面では、心血管疾患、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、又は前立腺疾患の治療薬を製造するための、上記式（Ｉ）化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは、上記医薬組成物の使用であって、
前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症を含んでもよい、使用を提供する。
前記心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症を含んでもよい、使用を提供する。
【0022】
有利な効果：
式（Ｉ）化合物は、四環系ピリミジノン類化合物であり、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である。神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療に使用できる。
式（Ｉ）化合物は、四環系ピリミジノン類化合物であり、斬新なＬｐ－ＰＬＡ２阻害剤である。神経変性関連疾患、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、緑内障、及び加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、或いは、アテローム性動脈硬化症などを含む心血管疾患の治療に使用できる。
【発明を実施するための形態】
【0023】
以下、実施例によって本発明について更に説明する。ここの実施例は本発明を例示的に説明するものに過ぎず、本発明を制限するものではない、と理解すべきである。
【0024】
本発明の出発原料は、当業界で周知の方法を採用・準拠して合成してもよく、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入してもよい。
【0025】
実施例において特に断りがない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【0026】
実施例において特に断りがない限り、反応の温度は室温下、あり、例えば２０℃～３０℃である。
【0027】
実施例１
化合物１の調製
化合物１の調製
【化6】
【化7】
【0028】
ステップ１：化合物１ｂの調製
１ａ １ｂ
【化8】
【0029】
室温下、７－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン１ａ（４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのジクロロメタンに溶解させた後、トリエチルアミン（６．３ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔ－ブチル（１３．５ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌して反応させ、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）で精製して、無色油状生成物１ｂを得た（１０ｇ、収率：１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１６（ｓ，２Ｈ），１．７４－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【0030】
ステップ２：化合物１ｃの調製
１ｂ １ｃ
【化9】
【0031】
室温下、７－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸ｔ－ブチル１ｂ（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（７．１ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬの無水エーテルに溶解して、窒素保護下で－６５℃でｓ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ、６０．９ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を滴下し、３０分間撹拌して反応させた後、ギ酸メチル（３．６５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液を滴下し、その混合物を－６５℃で３０分間撹拌して反応させ、０℃まで昇温して２時間反応させ、反応液に１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、エーテルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４０：１）で精製して、無色油状生成物１ｃを得た（８．１４ｇ、収率：７１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【0032】
ステップ３：化合物１ｄの調製
１ｃ １ｄ
【化10】
【0033】
１－ホルミル－７－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸ｔ－ブチル１ｃ（８．１４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＫＢＨ４（３．０３ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて、室温で１時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮し、ジクロロメタンで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、無色油状生成物１ｄを得た（６．５３ｇ、収率：７９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．９６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３５（ｍ，１３Ｈ）。
【0034】
ステップ４：化合物１ｅの調製
１ｄ １ｅ
【化11】
【0035】
１－（ヒドロキシメチル）－７－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボン酸ｔ－ブチル１ｄ（６．５３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの塩酸／エタノール（２Ｍ）に溶解して、室温で４時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮して、黄色固体生成物１ｅを得た（４．７２ｇ、収率：１００％）。
【0036】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．０４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，４Ｈ）。
【0037】
ステップ５：化合物１ｆの調製
１ｅ １ｆ
【化12】
【0038】
室温下、（７－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタノール１ｅ（４．５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン（７．７９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（１３．７ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのアセトニトリルに溶解して、一晩撹拌した後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、無色固体生成物１ｆを得た（５．２ｇ、収率：５３％）。
【0039】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，４Ｈ）。
【0040】
ステップ６：化合物１ｇの調製
１ｆ １ｇ
【化13】
【0041】
室温下、（７－（２，６－ジクロロピリミジン－４－イル）－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メタノール１ｆ（５．４６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６．０ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、０℃でＭｓＣｌ（２．５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌して反応させた後、減圧濃縮し、１００ｍＬのジオキサン／水の混合溶媒（１：１）に溶解して、炭酸カリウム（８．２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で一晩撹拌した後、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、無色固体生成物１ｇを得た（２．２ｇ、収率：４６％）。
【0042】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ６．１０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），１．９４－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，６Ｈ）。
【0043】
ステップ７：化合物１の調製
１ｇ １ｈ １
【化14】
【0044】
（２，３－ジフルオロフェニル）メタノール１ｈ（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、白色固体生成物１を得た（３１ｍｇ、収率：４３％）。
【0045】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４－７．０３（ｍ，３Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0046】
実施例２：化合物２の調製
【化15】
【0047】
（４－フルオロフェニル）メタノール（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物２を得た（４０ｍｇ、収率：５８％）。
【0048】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．１０－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0049】
実施例３：化合物３の調製
【化16】
【0050】
（３，４－ジフルオロフェニル）メタノール（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物３を得た（１７ｍｇ、収率：２３％）。
【0051】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0052】
実施例４：化合物４の調製
【化17】
【化18】
【0053】
ステップ１：化合物４ｃの調製
室温下、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール４ｂ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物４ｃを得た（１．４７ｇ、収率：７８．２％）。
室温下、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール４ｂ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物４ｃを得た（１．４７ｇ、収率：７８．２％）。
【0054】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ）。
【0055】
ステップ２：化合物４ｄの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド４ｃ（１．４７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、白色固体生成物４ｄを得た（１．０４ｇ、収率：７０．３％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド４ｃ（１．４７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、白色固体生成物４ｄを得た（１．０４ｇ、収率：７０．３％）。
【0056】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
【0057】
ステップ３：化合物４の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物４を得た（３５ｍｇ、収率：３３％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で５分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物４を得た（３５ｍｇ、収率：３３％）。
【0058】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0059】
実施例５：化合物５の調製
【化19】
【化20】
【0060】
ステップ１：化合物５ｂの調製
室温下、４－（トリフルオロメチル）フェノール５ａ（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却して１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物５ｂを得た（１．３３ｇ、収率：７１．０％）。
室温下、４－（トリフルオロメチル）フェノール５ａ（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却して１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物５ｂを得た（１．３３ｇ、収率：７１．０％）。
【0061】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ）。
【0062】
ステップ２：化合物５ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド５ｂ（１．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメチルエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状生成物５ｃを得た（０．８５ｇ、収率：６３．６％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド５ｂ（１．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメチルエタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状生成物５ｃを得た（０．８５ｇ、収率：６３．６％）。
【0063】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．００（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【0064】
ステップ３：化合物５の調製
３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール５ｃ（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物５を得た（１７ｍｇ、収率：１６％）。
３，５－ジフルオロ－４－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール５ｃ（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物５を得た（１７ｍｇ、収率：１６％）。
【0065】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0066】
実施例６：化合物６の調製
【化21】
【化22】
【0067】
ステップ１：化合物６ｂの調製
室温下、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール６ａ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物６ｂを得た（１．３４ｇ、収率：８４．６％）。
室温下、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール６ａ（０．８５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、黄色固体生成物６ｂを得た（１．３４ｇ、収率：８４．６％）。
【0068】
ステップ２：化合物６ｃ化合物の調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド６ｂ（１．３４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状生成物６ｃを得た（０．７７ｇ、収率：５７．４％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ベンズアルデヒド６ｂ（１．３４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、無色油状生成物６ｃを得た（０．７７ｇ、収率：５７．４％）。
【0069】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ）。
【0070】
ステップ３：化合物６の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール６ｃ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物６を得た（３１ｍｇ、収率：２９％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）フェニル）メタノール６ｃ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物６を得た（３１ｍｇ、収率：２９％）。
【0071】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0072】
実施例７：化合物７の調製
【化23】
【化24】
【0073】
ステップ１：化合物７ｂの調製
室温下、６－メチルピリジン－４－オール７ａ（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８２３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物７ｂを得た（０．４ｇ、収率：３３．８％）。
室温下、６－メチルピリジン－４－オール７ａ（０．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．８８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．８２３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物７ｂを得た（０．４ｇ、収率：３３．８％）。
【0074】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．６６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。
【0075】
ステップ２：化合物７ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド７ｂ（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物７ｃを得た（０．４０ｇ、収率：８５．７％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド７ｂ（０．４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物７ｃを得た（０．４０ｇ、収率：８５．７％）。
【0076】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【0077】
ステップ３：化合物７の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール７ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物７を得た（１７ｍｇ、収率：１８％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール７ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物７を得た（１７ｍｇ、収率：１８％）。
【0078】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0079】
実施例８：化合物８の調製
【化25】
【化26】
【0080】
ステップ１：化合物８ｂの調製
室温下、６－メチルピリジン－３－オール８ａ（０．５７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物８ｂを得た（０．９１ｇ、収率：６９．４％）。
室温下、６－メチルピリジン－３－オール８ａ（０．５７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．９３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で１時間撹拌して反応させ、室温まで冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物８ｂを得た（０．９１ｇ、収率：６９．４％）。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【0082】
ステップ２：化合物８ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド８ｂ（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物８ｃを得た（０．８９ｇ、収率：８２．５％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）ベンズアルデヒド８ｂ（０．９１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物８ｃを得た（０．８９ｇ、収率：８２．５％）。
【0083】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，４Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【0084】
ステップ３：化合物８の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール８ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物８を得た（２０ｍｇ、収率：２１％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール８ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物８を得た（２０ｍｇ、収率：２１％）。
【0085】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0086】
実施例９：化合物９の調製
【化27】
【化28】
【0087】
ステップ１：化合物９ｂの調製
室温下、２－メチルピリミジン－５－オール９ａ（０．２５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物９ｂを得た（０．２４ｇ、収率：３４．８％）。
室温下、２－メチルピリミジン－５－オール９ａ（０．２５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４４ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物９ｂを得た（０．２４ｇ、収率：３４．８％）。
【0088】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【0089】
ステップ２：化合物９ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアルデヒド９ｂ（０．２４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物９ｃを得た（０．１７ｇ、収率：８５．４％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアルデヒド９ｂ（０．２４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物９ｃを得た（０．１７ｇ、収率：８５．４％）。
【0090】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【0091】
ステップ３：化合物９の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール９ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物９を得た（１８ｍｇ、収率：１９％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール９ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物９を得た（１８ｍｇ、収率：１９％）。
【0092】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0093】
実施例１０：化合物１０の調製
【化29】
【化30】
【0094】
ステップ１：化合物１０ｂの調製
室温下、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール１０ａ（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１０ｂを得た（０．６ｇ、収率：７０．１％）。
室温下、４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノール１０ａ（０．５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１０ｂを得た（０．６ｇ、収率：７０．１％）。
【0095】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）。
【0096】
ステップ２：化合物１０ｃの調製
室温下、４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１０ｂ（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１０ｃを得た（０．２８ｇ、収率：４６．４％）。
室温下、４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１０ｂ（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１０ｃを得た（０．２８ｇ、収率：４６．４％）。
【0097】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．００（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。
【0098】
ステップ３：化合物１０の調製
（４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１０ｃ（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１０を得た（２８ｍｇ、収率：２５％）。
（４－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１０ｃ（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１０を得た（２８ｍｇ、収率：２５％）。
【0099】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
実施例１１：化合物１１の調製
【化31】
【化32】
【0101】
ステップ１：化合物１１ｂの調製
室温下、３－（トリフルオロメチル）フェノール１１ａ（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１．０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１１ｂを得た（１．７ｇ、収率：８２．５％）。
室温下、３－（トリフルオロメチル）フェノール１１ａ（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１．０９ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１１ｂを得た（１．７ｇ、収率：８２．５％）。
【0102】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ）。
【0103】
ステップ２：化合物１１ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド１１ｂ（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（２１３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１１ｃを得た（１．２７ｇ、収率：７４．５％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド１１ｂ（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（２１３ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１１ｃを得た（１．２７ｇ、収率：７４．５％）。
【0104】
ステップ３：化合物１１の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール１１ｃ（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１１を得た（３３ｍｇ、収率：３１％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール１１ｃ（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１１を得た（３３ｍｇ、収率：３１％）。
【0105】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｍ，３Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７７（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0106】
実施例１２：化合物１２の調製
【化33】
【化34】
【0107】
ステップ１：化合物１２ｂの調製
室温下、４－クロロ－３－メチルフェノール１２ａ（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１２ｂを得た（１．２ｇ、収率：５４．５％）。
室温下、４－クロロ－３－メチルフェノール１２ａ（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１２ｂを得た（１．２ｇ、収率：５４．５％）。
【0108】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【0109】
ステップ２：化合物１２ｃの調製
室温下、４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１２ｂ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１２ｃを得た（０．８９ｇ、収率：７４．４％）。
室温下、４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１２ｂ（１．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（１６１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１２ｃを得た（０．８９ｇ、収率：７４．４％）。
【0110】
ステップ３：化合物１２の調製
４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１２ｃ（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１２を得た（２９ｍｇ、収率：３１％）。
４－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１２ｃ（５９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１２を得た（２９ｍｇ、収率：３１％）。
【0111】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0112】
実施例１３：化合物１３の調製
【化35】
【化36】
【0113】
ステップ１：化合物１３ｂの調製
室温下、２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－オール１３ａ（０．２５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１３ｂを得た（０．２４ｇ、収率：５２．０％）。
室温下、２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－オール１３ａ（０．２５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２９ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１３ｂを得た（０．２４ｇ、収率：５２．０％）。
【0114】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，２Ｈ），７．６９－７．５４（ｍ，２Ｈ）。
【0115】
ステップ２：化合物１３ｃの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアルデヒド１３ｂ（０．２４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１３ｃを得た（０．１２ｇ、収率：４９．６％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアルデヒド１３ｂ（０．２４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１３ｃを得た（０．１２ｇ、収率：４９．６％）。
【0116】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ）。
【0117】
ステップ３：化合物１３の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール１３ｃ（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１３を得た（１８ｍｇ、収率：１７％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール１３ｃ（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１３を得た（１８ｍｇ、収率：１７％）。
【0118】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７６（ｍ，６Ｈ）。
【0119】
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0120】
実施例１４：化合物１４の調製
【化37】
【化38】
【0121】
ステップ１：化合物１４ｂの調製
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール１４ａ（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１４ｂを得た（０．３２ｇ、収率：７４．０％）。
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール１４ａ（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２時間撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１４ｂを得た（０．３２ｇ、収率：７４．０％）。
【0122】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ）。
【0123】
ステップ２：化合物１４ｃの調製
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１４ｂ（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１４ｃを得た（０．１５ｇ、収率：４７．１％）。
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１４ｂ（０．３２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５時間撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体状生成物１４ｃを得た（０．１５ｇ、収率：４７．１％）。
【0124】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【0125】
ステップ３：化合物１４の調製
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１４ｃ（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１４を得た（１２ｍｇ、収率：１０％）。
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１４ｃ（７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１４を得た（１２ｍｇ、収率：１０％）。
【0126】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．１９－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0127】
実施例１５：化合物１５の調製
【化39】
【化40】
【0128】
ステップ１：化合物１５ｂの調製
エトキシエチレン１５ａ（１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、０℃で窒素保護下で無水トリフルオロ酢酸を加えて、２０分間撹拌して反応させた後、室温に昇温して２ｈ反応させ、反応混合物を－２０℃まで冷却し、１０分間以内でジメチルアミンを滴下し、再び室温に昇温して２ｈ反応させ、水を加えて反応を中止させ、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体生成物１５ｂを得た（５４０ｍｇ、収率：２３．１％）。
エトキシエチレン１５ａ（１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、０℃で窒素保護下で無水トリフルオロ酢酸を加えて、２０分間撹拌して反応させた後、室温に昇温して２ｈ反応させ、反応混合物を－２０℃まで冷却し、１０分間以内でジメチルアミンを滴下し、再び室温に昇温して２ｈ反応させ、水を加えて反応を中止させ、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体生成物１５ｂを得た（５４０ｍｇ、収率：２３．１％）。
【0129】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
【0130】
ステップ２：化合物１５ｃの調製
室温下、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１，１，１－トリフルオロブタン－３－エン－２－オン１５ｂ（０．５４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロエタンに溶解して、０℃でＴｆ２Ｏのジクロロエタン溶液（５ｍＬ）を滴下し、次いで３－アミノフェノールのジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を加えて、４０℃で２ｈ撹拌して反応させ、ろ過して白色固体生成物１５ｃを得た（２７５ｍｇ、５７．４％）。
室温下、（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－１，１，１－トリフルオロブタン－３－エン－２－オン１５ｂ（０．５４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジクロロエタンに溶解して、０℃でＴｆ２Ｏのジクロロエタン溶液（５ｍＬ）を滴下し、次いで３－アミノフェノールのジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を加えて、４０℃で２ｈ撹拌して反応させ、ろ過して白色固体生成物１５ｃを得た（２７５ｍｇ、５７．４％）。
【0131】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．４３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）。
【0132】
ステップ３：化合物１５ｄの調製
室温下、２－（トリフルオロメチル）キノリン－７－オール１５ｃ（０．３７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、白色固体生成物１５ｄを得た（３１０ｍｇ、５１．５％）。
室温下、２－（トリフルオロメチル）キノリン－７－オール１５ｃ（０．３７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．２８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、白色固体生成物１５ｄを得た（３１０ｍｇ、５１．５％）。
【0133】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【0134】
ステップ４：化合物１５ｅの調製
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）ベンズアルデヒド１５ｄ（０．３１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１５ｅを得た（２３０ｍｇ、７４．６％）。
室温下、３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）ベンズアルデヒド１５ｄ（０．３１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１５ｅを得た（２３０ｍｇ、７４．６％）。
【0135】
ステップ５：化合物１５の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）フェニル）メタノール１５ｅ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１５を得た（１８ｍｇ、収率：１７％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－７－イル）オキシ）フェニル）メタノール１５ｅ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１５を得た（１８ｍｇ、収率：１７％）。
【0136】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0137】
実施例１６：化合物１６の調製
【化41】
【化42】
【0138】
ステップ１：化合物１６ｂの調製
室温下、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール１６ａ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１６ｂを得た（０．７３ｇ、収率：８１．４％）。
室温下、３－（トリフルオロメトキシ）フェノール１６ａ（０．５０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１６ｂを得た（０．７３ｇ、収率：８１．４％）。
【0139】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ）。
【0140】
ステップ２：化合物１６ｃの調製
室温下、４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１６ｂ（０．７３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１６ｃを得た（０．５７ｇ、収率：７１．２％）。
室温下、４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１６ｂ（０．７３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１６ｃを得た（０．５７ｇ、収率：７１．２％）。
【0141】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ）。
【0142】
ステップ３：化合物１６の調製
４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１６ｃ（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１６を得た（２５ｍｇ、収率：２３％）。
４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１６ｃ（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１６を得た（２５ｍｇ、収率：２３％）。
【0143】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0144】
実施例１７：化合物１７の調製
【化43】
【化44】
【0145】
ステップ１：化合物１７ｂの調製
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール１７ａ（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１７ｂを得た（０．６２ｇ、収率：７４．４％）。
室温下、３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノール１７ａ（０．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロベンズアルデヒド４ａ（０．４１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、９０℃で２ｈ撹拌して反応させ、冷却した後、１００ｍＬの氷水を注いで、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、黄色固体生成物１７ｂを得た（０．６２ｇ、収率：７４．４％）。
【0146】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ）。
【0147】
ステップ２：化合物１７ｃの調製
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１７ｂ（０．６２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１７ｃを得た（０．５３ｇ、収率：７７．０％）。
室温下、４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド１７ｂ（０．６２ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解して、０℃でＮａＢＨ４（６２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で０．５ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、無色油状生成物１７ｃを得た（０．５３ｇ、収率：７７．０％）。
【0148】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）。
【0149】
ステップ３：化合物１７の調製
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１７ｃ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１７を得た（２３ｍｇ、収率：２０％）。
（４－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）－３，５－ジフルオロフェニル）メタノール１７ｃ（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１ｇ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１７を得た（２３ｍｇ、収率：２０％）。
【0150】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0151】
実施例１８：化合物１８の調製
【化45】
【化46】
【0152】
ステップ１：化合物１８ｂの調製
室温下、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン１８ａ（５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）和トリエチルアミン（５．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのジクロロメタンに溶解して、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えて、４ｈ撹拌して反応させ、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色液体生成物１８ｂを得た（９．４ｇ、１００％）。
室温下、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン１８ａ（５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）和トリエチルアミン（５．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのジクロロメタンに溶解して、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１１．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加えて、４ｈ撹拌して反応させ、ジクロロメタンで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色液体生成物１８ｂを得た（９．４ｇ、１００％）。
【0153】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４１－１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【0154】
ステップ２：化合物１８ｃの調製
室温下、８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル１８ｂ（７．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水エーテルに溶解して、－６５℃で窒素保護下で、ｓ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ（ヘキサン中）、３１．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、－６５℃で３０分間撹拌して反応させた後、ギ酸メチル（２．４５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍＬ）を滴下し、－６５℃で３０分間撹拌して反応させた後、０℃まで昇温して２ｈ撹拌して反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、エーテルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色液体生成物１８ｃを得た（３．１３ｇ、３８．４％）。
室温下、８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル１８ｂ（７．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（４．７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬの無水エーテルに溶解して、－６５℃で窒素保護下で、ｓ－ＢｕＬｉ（１．３Ｍ（ヘキサン中）、３１．５ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、－６５℃で３０分間撹拌して反応させた後、ギ酸メチル（２．４５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍＬ）を滴下し、－６５℃で３０分間撹拌して反応させた後、０℃まで昇温して２ｈ撹拌して反応させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて、エーテルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色液体生成物１８ｃを得た（３．１３ｇ、３８．４％）。
【0155】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【0156】
ステップ３：化合物１８ｄの調製
室温下、１－ホルミル－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル１８ｃ（３．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水メタノールに溶解して、０℃でＫＢＨ４（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて、室温で１ｈ撹拌して反応させ、４０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタンで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色液体生成物１８ｄを得た（３．４５ｇ、１００％）。
室温下、１－ホルミル－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル１８ｃ（３．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの無水メタノールに溶解して、０℃でＫＢＨ４（１．１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えて、室温で１ｈ撹拌して反応させ、４０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタンで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機相を合併して、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、無色液体生成物１８ｄを得た（３．４５ｇ、１００％）。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【0158】
ステップ４：化合物１８ｅの調製
室温下、１－（ヒドロキシメチル）－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル１８ｄ（３．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＨＣｌ／エタノール混合溶媒に溶解して、４ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮して、黄色固体生成物１８ｅを得た（２．４５ｇ、１００％）。
室温下、１－（ヒドロキシメチル）－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル１８ｄ（３．１３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＨＣｌ／エタノール混合溶媒に溶解して、４ｈ撹拌して反応させ、減圧濃縮して、黄色固体生成物１８ｅを得た（２．４５ｇ、１００％）。
【0159】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９４（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
【0160】
ステップ５：化合物１８ｆの調製
室温下、（８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）メタノール１８ｅ（２．４５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン（３．４９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、５２．０５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解して、一晩撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体生成物１８ｆを得た（１ｇ、２０．１％）。
室温下、（８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）メタノール１８ｅ（２．４５ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン（３．４９ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、５２．０５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのアセトニトリルに溶解して、一晩撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）で精製して、白色固体生成物１８ｆを得た（１ｇ、２０．１％）。
【0161】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．５２（ｍ，１０Ｈ）。
【0162】
ステップ６：化合物１８ｇの調製
化合物１８ｆ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、０℃で、ＭｓＣｌ（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１ｈ撹拌して反応させた後、減圧濃縮して無色油状中間体を得た（１．１ｇ、１００％）。この粗製品、及び炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの１／１のジオキサン／水の混合溶液に溶解して、９０℃で一晩撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して白色固体生成物１８ｇを得た（０．４ｇ、５１％）。
化合物１８ｆ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解して、０℃で、ＭｓＣｌ（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１ｈ撹拌して反応させた後、減圧濃縮して無色油状中間体を得た（１．１ｇ、１００％）。この粗製品、及び炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの１／１のジオキサン／水の混合溶液に溶解して、９０℃で一晩撹拌して反応させ、減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して白色固体生成物１８ｇを得た（０．４ｇ、５１％）。
【0163】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７１（ｍ，６Ｈ）。
【0164】
ステップ７：化合物１８の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール４ｄ（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１８ｇ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１８を得た（４９ｍｇ、収率：４７％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール４ｄ（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１８ｇ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１８を得た（４９ｍｇ、収率：４７％）。
【0165】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0166】
実施例１９：化合物１９の調製
【化47】
【化48】
【0167】
ステップ１：化合物１９の調製
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール８ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１８ｇ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１９を得た（５２ｍｇ、収率：５５．５％）。
（３，５－ジフルオロ－４－（（２－メチルピリミジン－５－イル）オキシ）フェニル）メタノール８ｃ（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解して、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中含有量６０％、１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間撹拌して反応させた後、化合物１８ｇ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて、１ｈ撹拌して反応させた後、少量の水を加えて反応を中止させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体生成物１９を得た（５２ｍｇ、収率：５５．５％）。
【0168】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0169】
実施例２０：化合物２０の調製
【化49】
【0170】
ステップ１：化合物２０ｂの調製
室温下、化合物２，５－ジブロモアジピン酸ジエチル（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、トルエンと水（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝４：１）に溶解して、ベンジルアミン（２．９９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を８０℃まで加熱して２４ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して、ほとんどの溶媒を除去し、５０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、油状の液体化合物２０ｂを得た（６．６ｇ、７７．７％）。
室温下、化合物２，５－ジブロモアジピン酸ジエチル（１０．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、トルエンと水（２００ｍＬ、ｖ／ｖ＝４：１）に溶解して、ベンジルアミン（２．９９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を８０℃まで加熱して２４ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して、ほとんどの溶媒を除去し、５０ｍｌの水を加えて、酢酸エチルで抽出し（８０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、油状の液体化合物２０ｂを得た（６．６ｇ、７７．７％）。
【0171】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３１－７．１８（ｍ，５Ｈ），３．９６－３．８６（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，６Ｈ）。
【0172】
ステップ２：化合物２０ｃの調製
室温下、化合物Ｎ－ベンジル－２，５－ピロールジカルボン酸ジエチル（６．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解して、パラジウム炭素（２０％，１．３ｇ）を加えて、反応液をＨ２条件で室温で７ｈ反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して無色油状の化合物２０ｃを得た（４．４ｇ、９４．４％）。
室温下、化合物Ｎ－ベンジル－２，５－ピロールジカルボン酸ジエチル（６．６ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解して、パラジウム炭素（２０％，１．３ｇ）を加えて、反応液をＨ２条件で室温で７ｈ反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮して無色油状の化合物２０ｃを得た（４．４ｇ、９４．４％）。
【0173】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．８１－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，６Ｈ）。
【0174】
ステップ３：化合物２０ｄの調製
室温条件下、化合物２，５－ピロリジンカルボン酸ジエチル（４．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、トルエンに溶解して、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（５．３５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を９５℃まで加熱して４ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却して、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、無色の油状化合物２０ｄを得た（４．３ｇ、７０．０％）。
室温条件下、化合物２，５－ピロリジンカルボン酸ジエチル（４．４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、トルエンに溶解して、二炭酸ジ－ｔ－ブチル（５．３５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を９５℃まで加熱して４ｈ反応させた。反応液を室温まで冷却して、減圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、無色の油状化合物２０ｄを得た（４．３ｇ、７０．０％）。
【0175】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【0176】
ステップ４：化合物２０ｅの調製
室温条件下、化合物Ｎ－ｔ－ブチルオキシカルボニル－２，５－ピロールジカルボン酸ジエチル（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解して、窒素保護下で－７８℃の条件でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、８．２ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、３０分間撹拌して反応させた後、ベンジルクロロメチルエーテル（１．４９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を－７８℃で１ｈ撹拌して反応させ、室温に昇温して２時間反応させた。反応液に１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、淡黄色油状化合物２０ｅを得た（２．３ｇ、６１．４％）。
室温条件下、化合物Ｎ－ｔ－ブチルオキシカルボニル－２，５－ピロールジカルボン酸ジエチル（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解して、窒素保護下で－７８℃の条件でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、８．２ｍｌ、１６．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、３０分間撹拌して反応させた後、ベンジルクロロメチルエーテル（１．４９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えて、その混合物を－７８℃で１ｈ撹拌して反応させ、室温に昇温して２時間反応させた。反応液に１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、淡黄色油状化合物２０ｅを得た（２．３ｇ、６１．４％）。
【0177】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．７１－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０７（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．１７（ｍ，６Ｈ）。
【0178】
ステップ５：化合物２０ｆの調製
室温条件下、化合物Ｎ－ｔ－ブチルオキシカルボニル－２，５－（２－フェノキシメチル）ピロールジカルボン酸ジエチルを、塩酸ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）に溶解して、室温条件下２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して、茶褐色の油状化合物２０ｆの粗製品を得て（１．４４ｇ、５０．０％）、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
室温条件下、化合物Ｎ－ｔ－ブチルオキシカルボニル－２，５－（２－フェノキシメチル）ピロールジカルボン酸ジエチルを、塩酸ジオキサン（４Ｎ、２０ｍＬ）に溶解して、室温条件下２時間撹拌し、反応液を減圧濃縮して、茶褐色の油状化合物２０ｆの粗製品を得て（１．４４ｇ、５０．０％）、精製することなくそのまま次の反応に用いた。
【0179】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２７（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
【0180】
ステップ６：化合物２０ｇの調製
反応フラスコに無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えて、氷浴と窒素保護下で水素化リチウムアルミニウム（０．３３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えて、１０分後に［６－（ベンジルオキシメチル）－６－（ヒドロキシメチル）－２－ピペリジニル］メタノールのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下完了後に室温条件に移して１ｈ反応させた。反応系を再び氷浴条件下に置き、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えて、白色の固体が生じ、ろ過してテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して淡黄色油状化合物２０ｇの粗製品を得て（１．０ｇ、９２．５％）、精製することなくそのまま次のステップに用いた。
反応フラスコに無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えて、氷浴と窒素保護下で水素化リチウムアルミニウム（０．３３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を加えて、１０分後に［６－（ベンジルオキシメチル）－６－（ヒドロキシメチル）－２－ピペリジニル］メタノールのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、滴下完了後に室温条件に移して１ｈ反応させた。反応系を再び氷浴条件下に置き、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を加えて、白色の固体が生じ、ろ過してテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して淡黄色油状化合物２０ｇの粗製品を得て（１．０ｇ、９２．５％）、精製することなくそのまま次のステップに用いた。
【0181】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５７－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ、１Ｈ）。
【0182】
ステップ７：化合物２０ｈの調製
室温条件下、化合物（２－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－２，５－ジイル）ジメタノール（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸に溶解して、アルゴンガス保護の条件で反応液を１４０℃まで加熱して８ｈ反応させた。室温まで冷却して、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注いで、０℃の条件で５０％の水酸化ナトリウム２４ｍｌを加えて、混合物を減圧濃縮した後、メタノールで溶解し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して、淡黄色油状目的化合物２０ｈの粗製品を得た（０．３ｇ、５２．８％）。
室温条件下、化合物（２－（（ベンジルオキシ）メチル）ピロリジン－２，５－ジイル）ジメタノール（１．０ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、メタンスルホン酸に溶解して、アルゴンガス保護の条件で反応液を１４０℃まで加熱して８ｈ反応させた。室温まで冷却して、反応液を氷水（２０ｍｌ）に注いで、０℃の条件で５０％の水酸化ナトリウム２４ｍｌを加えて、混合物を減圧濃縮した後、メタノールで溶解し、ろ過して、ろ液を減圧濃縮して、淡黄色油状目的化合物２０ｈの粗製品を得た（０．３ｇ、５２．８％）。
【0183】
ステップ８：化合物２０ｉの調製
室温条件下、化合物３－オキサ－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－５－イルメタノール（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解して、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、白色固体化合物２０ｉを得た（０．１５ｇ、２４．８％）。
室温条件下、化合物３－オキサ－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－５－イルメタノール（０．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリクロロピリミジン（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解して、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、白色固体化合物２０ｉを得た（０．１５ｇ、２４．８％）。
【0184】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【0185】
ステップ９＆１０：化合物２０ｋの調製
室温条件下、化合物（８－（２、６－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－オキサ－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）メタノール（０．１５、２４．８％）を、無水ジクロロメタンに溶解して、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えて氷浴条件下に置いて、メタンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、反応液を氷浴条件で１ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮して、白色固体化合物を得て、精製することなくそのまま次のステップに用いた。粗製品、及び炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと水（４０ｍＬ、１／１）に溶解して、反応液を室温条件で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して白色固体化合物２０ｋを得た（４０ｍｇ、３０．８％）。
室温条件下、化合物（８－（２、６－ジクロロピリミジン－４－イル）－３－オキサ－８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－１－イル）メタノール（０．１５、２４．８％）を、無水ジクロロメタンに溶解して、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えて氷浴条件下に置いて、メタンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて、反応液を氷浴条件で１ｈ反応させた。反応液を減圧濃縮して、白色固体化合物を得て、精製することなくそのまま次のステップに用いた。粗製品、及び炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ジオキサンと水（４０ｍＬ、１／１）に溶解して、反応液を室温条件で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して白色固体化合物２０ｋを得た（４０ｍｇ、３０．８％）。
【0186】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．７２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【0187】
ステップ１１：化合物２０の調製
室温下、化合物（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（５８、０．１９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、氷浴の条件で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、１５分後に７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－４，１１ａ－ｅｔｈａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｏ［６'，１'：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］アジニル－９（１１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えて、室温条件で１ｈ反応させた。反応液に氷水を加えて反応を中止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体化合物２０を得た（３５ｍｇ、３５．３％）。
室温下、化合物（３，５－ジフルオロ－４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）メタノール（５８、０．１９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解して、氷浴の条件で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて、１５分後に７－クロロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－４，１１ａ－ｅｔｈａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｏ［６'，１'：２，３］イミダゾ［５，１－ｃ］［１，４］アジニル－９（１１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えて、室温条件で１ｈ反応させた。反応液に氷水を加えて反応を中止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、乾燥剤をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて溶離液系（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）で精製して、白色固体化合物２０を得た（３５ｍｇ、３５．３％）。
【0188】
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。ｍ／ｚ ５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
生物学的評価
化合物の生物活性は、ＬｐＰＬＡ２阻害剤としての化合物活性を測定するいかなる適宜な測定方法及び組織・インビボモデルを用いることによって測定することができる。
化合物の生物活性は、ＬｐＰＬＡ２阻害剤としての化合物活性を測定するいかなる適宜な測定方法及び組織・インビボモデルを用いることによって測定することができる。
【0190】
（１）組換えヒトＬｐ－ＰＬＡ２測定（ｒｈＬｐ－ＰＬＡ２）、ＰＥＤ６の測定とも呼ばれる
【0191】
ＰＥＤ６は、蛍光標識のリン脂質であり、Ｉｎｖｉｔｏｇｅｎｅ又はＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから直接入手可能である。そのＳｎの３位に蛍光消光のｐ－ニトロフェニル基が結合され、ｓｎの２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が結合されているが、Ｌｐ－ＰＬＡ２酵素によって破壊された場合、ＦＬ基が放出されることによって、蛍光が増強する。しかし、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤がこのような破壊の発生を阻害することによって、蛍光の増強は観察されない。
【0192】
測定方法：被測定化合物（表１に示されたとおり）とＤＭＳＯ溶液とを、体積比１：３で混合し、希釈して３８４ウェルマイクロプレートのソースプレートとした。その後、ＥＣＨＯリキッドハンドラーを用いて、０．０１μＬの化合物をソースプレートから３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６プレートに移して、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣＨＡＰＳからなる緩衝液（この緩衝液には濃度が４ｎＭ又は１１０ｐＭの組換えヒトＬｐ－ＰＬＡ２酵素が含まれている）５μＬを、プレートの各ウェルに加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心し、３０分間の予備インキュベーションを経た後、５μＬの上記緩衝液を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６プレートに加えて、プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心して、避光し室温で２０分間インキュベーションした後、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーを用いてｅｘ４８０／ｅｍ５４０で蛍光強度を読み取り、ＥｘｃｅｌのＸＬ回帰モデルで曲線及びＱＣ分析を行って、ｐＩＣ５０を算出し、結果を表１にまとめた。
（２）ヒト血漿Ｌｐ－ＰＬＡ２測定（Ｔｈｉｏ－ＰＡＦ測定とも呼ばれる）
【表1】
【0193】
ヒト血漿測定は、ＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のスルファチド類似体を利用し、加水分解して遊離メルカプト基を含むリン脂質を生じ、ＣＰＭとマイケル付加を行って、蛍光を増強するマレイミドを生成し、蛍光強度を測定することによって、メルカプタンを連続定量分析することができる。この方法によれば、Ｌｐ－ＰＬＡ２阻害剤のヒト血漿におけるＬｐ－ＰＬＡ２酵素に対する阻害活性を測定できる。
【0194】
測定方法：被測定化合物（表２に示されたとおり）とＤＭＳＯ溶液とを、体積比（１：３）で混合し、希釈して３８４ウェルマイクロプレートのソースプレートとした。ＥＣＨＯリキッドハンドラーを用いて、０．０１μＬの化合物をソースプレートから３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６少量プレートに移した後、予め均等に分けて冷凍した８μＬの混合ヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心し、３０分間の予備インキュベーションを経た後、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングシステムを用いて、２．５ｍＭの２－チオＰＡＦ（エタノール溶液）、３２μＭのＣＰＭ（ＤＭＳＯ溶液）、及び３．２ｍＭのＮ－エチルマレイミド（ＮＥＭ）の緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＣＨＡＰＳからなる緩衝液）を含む基質溶液２μＬを、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ７８４０７６少量プレートに加えて、２分後、５μＬ５％のトリフルオロ酢酸で反応を中止させ、避光し室温で４０分間インキュベーションした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ３８０／ｅｍ４８５で蛍光強度を読み取り、ＥｘｃｅｌのＸＬ回帰モデルで曲線及びＱＣ分析を行って、ｐＩＣ５０を算出し、結果を表２にまとめた。
【表2】