特許 7577146 ルキソリチニブの徐放性投薬形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-24

(45)【発行日】2024-11-01

(54)【発明の名称】ルキソリチニブの徐放性投薬形態

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20241025BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241025BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241025BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20241025BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241025BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241025BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20241025BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241025BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61K9/20

A61K9/48

A61K47/04

A61K47/12

A61K47/26

A61K47/38

A61P1/04

A61P1/14

A61P1/16

A61P1/18

A61P3/04

A61P3/10

A61P5/14

A61P7/00

A61P9/00

A61P9/10

A61P11/00

A61P13/08

A61P13/12

A61P15/00

A61P17/00

A61P17/04

A61P17/06

A61P19/02

A61P19/08

A61P19/10

A61P21/00

A61P21/04

A61P25/00

A61P27/02

A61P27/14

A61P29/00

A61P31/12

A61P31/14

A61P31/18

A61P31/20

A61P35/00

A61P35/02

A61P37/06

A61P37/08

A61P43/00 105

A61P43/00 111

【請求項の数】 23

(21)【出願番号】P 2023017676

(22)【出願日】2023-02-08

(62)【分割の表示】P 2021069078の分割

【原出願日】2013-11-14

(65)【公開番号】P2023058604

(43)【公開日】2023-04-25

【審査請求日】2023-03-10

(31)【優先権主張番号】61/726,893

(32)【優先日】2012-11-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】61/769,408

(32)【優先日】2013-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】515311132

【氏名又は名称】インサイト・ホールディングス・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＨＯＬＤＩＮＧＳ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】ヨン・ニー

(72)【発明者】

【氏名】バブニシュ・パリク

(72)【発明者】

【氏名】クリシュナスワミー・イェレスワラム

(72)【発明者】

【氏名】スーザン・エリクソン－バイタネン

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム・ブイ・ウィリアムス

【審査官】関 景輔

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ９／４８

Ａ６１Ｋ ４７／０４

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ １／０４

Ａ６１Ｐ １／１４

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ １／１８

Ａ６１Ｐ ３／０４

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ａ６１Ｐ ５／１４

Ａ６１Ｐ ７／００

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １３／０８

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ １５／００

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ １７／０４

Ａ６１Ｐ １７／０６

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ １９／０８

Ａ６１Ｐ １９／１０

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ２１／０４

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｐ ２７／１４

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ａ６１Ｐ ３１／１４

Ａ６１Ｐ ３１／１８

Ａ６１Ｐ ３１／２０

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ルキソリチニブリン酸塩と、前記ルキソリチニブリン酸塩の徐放のための手段を含む、経口徐放性投薬形態であって、
前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、１０～６０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在し、
前記投薬形態は、経口投与に適しており、
ヒトへ前記投薬形態の投与は、１０以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ _１２ｈ ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ _ｍａｘ ）の比をもたらし、そして
ヒトへの前記投薬形態の投与は、３．５時間～１１時間の平均半減期（ｔ _１／２ ）をもたらす、
経口徐放性投薬形態。

【請求項2】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、１０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項3】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、１２．５ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項4】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、２０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項5】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、２５ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項6】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、３０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項7】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、３７．５ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項8】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、４０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項9】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、５０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項10】

前記ルキソリチニブリン酸塩は、遊離塩基に基づき、６０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、請求項１に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項11】

ヒトへの前記投薬形態の投与は、１～１０のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす、請求項１～１０のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項12】

ヒトへの前記投薬形態の投与は、２～７のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項13】

ヒトへの前記投薬形態の投与は、約４時間～約８時間の平均半減期（ｔ_１／２）をもたらす、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項14】

前記投薬形態は、ヒトにおいて、同量のルキソリチニブリン酸塩を含む速放性製剤と比較して、６５％～１１０％のＡＵＣに基づく平均相対バイオアベイラビリティを有する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項15】

錠剤の形態である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項16】

カプセルの形態である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項17】

ヒトへの前記投薬形態の投与は、１．５時間～５時間のルキソリチニブのピーク血漿濃度までの平均時間（Ｔ _ｍａｘ ）をもたらす、請求項１～１６のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態。

【請求項18】

骨髄線維症、真性赤血球増加症、および移植片対宿主病から選択される疾患の治療を必要としている患者において、それを行うための医薬であって、
請求項１～１７のいずれか１項に記載の経口徐放性投薬形態を含み、
前記患者に前記投薬形態が１日１回投与される、医薬。

【請求項19】

前記疾患は、骨髄線維症である、請求項１８に記載の医薬。

【請求項20】

前記骨髄線維症は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である、請求項１９に記載の医薬。

【請求項21】

前記疾患は、真性赤血球増加症である、請求項１８に記載の医薬。

【請求項22】

前記疾患は、移植片対宿主病である、請求項１８に記載の医薬。

【請求項23】

ヒト患者への前記投薬形態の投与は、速放性投与計画と比較して、血小板減少症および貧血の低減をもたらす、請求項１８に記載の医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、骨髄増殖性疾患などのヤヌスキナーゼ関連疾患の治療に有用である、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の徐放性製剤および投薬形態に関する。

【背景技術】

【0002】

ルキソリチニブ（（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル）は、初のＦＤＡに許可されたヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であり、骨髄線維症の治療に現在許可されている唯一の薬物である。Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ，Ｊ．らのＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ １；１８（１１）：３００８－１４．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ａｐｒ ２（非特許文献１）。化合物は、骨髄線維症患者において効果的に脾臓体積を低減し、総症状スコアを改善することが、臨床において示されている。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｓ．らの“Ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ １：３６６（９）：７９９－８０７（非特許文献２）を参照されたく、それは、骨髄線維症に対するルキソリチニブの第３相臨床試験（ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験）の結果を報告している。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、ＣＯＭＦＯＲＴ－ＩＩ試験の第３相臨床試験結果を報告している、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．らの“ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ １；３６６（９）：７８７－９８（非特許文献３）も参照されたい。

【0003】

これまで、ルキソリチニブに関する全ての公開されたヒト臨床データは、速放性製剤の投与に関する。しかしながら、ルキソリチニブは、迅速な経口吸収および約３時間の短い半減期のＢＣＳクラスＩ分子である。ＳｈｉらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ；５２（６）：８０９－１８．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｍａｙ ２０（非特許文献４）を参照されたい。これらの特性は、最適治療のために複数回の１日用量をもたらし、患者コンプライアンスに関する問題および望ましくない副作用に潜在的に寄与する、ヒト対象中の最高／最低血漿濃度比をもたらす。

【0004】

ルキソリチニブ療法は多くの場合、血小板減少症（低い血小板数）および貧血（低いヘモグロビン）の有害事象に関連する。血小板減少症は用量依存的であり、用量制限毒性効果と見なされる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ，Ｊ．らのＣｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２ Ｊｕｎ １；１８（１１）：３００８－１４．Ｅｐｕｂ ２０１２ Ａｐｒ ２

【文献】Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｓ．らの“Ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ １：３６６（９）：７９９－８０７

【文献】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．らの“ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ １；３６６（９）：７８７－９８

【文献】ＳｈｉらのＪ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２ Ｊｕｎ；５２（６）：８０９－１８．Ｅｐｕｂ ２０１１ Ｍａｙ ２０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、患者における有害な副作用を軽減するだけではなく、なおも治療効果を得、さらに治療効果を得るために必要とされる投与回数を低減することなどによって、薬物の投与を促進する、ルキソリチニブの新しく改善された製剤の必要性がある。本明細書に提供される徐放性製剤は、これらおよび他の必要性を満たすのに役立つ。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である少なくとも１つの活性成分を含む、徐放性投薬形態に関し、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基に基づき、約１０～約６０ｍｇの量で投薬形態中に存在する。

【0008】

本発明はさらに、ＪＡＫ活性に関連する疾患の治療を必要としている患者において、それを行う方法に関し、上記の患者に本発明の徐放性投薬形態を投与することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】絶食した健康なヒト対象における、単回投与の２５ｍｇ速放性または２５ｍｇ徐放性製剤のいずれかの投与後の、ルキソリチニブの血漿濃度を比較するグラフである。

【図2】ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ速放性製剤試験および徐放性試験における脾臓体積応答者を比較するグラフである。

【図3】ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ速放性製剤試験および徐放性試験における総症状スコアを比較するグラフである。

【図4】２５ｍｇ速放性または２５ｍｇ徐放性製剤が投与されたＭＦ患者における、ルキソリチニブ定常状態血漿濃度を比較するグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0010】

徐放性投薬形態
本発明はとりわけ、活性成分として、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む経口徐放性投薬形態を提供する。投薬形態は、遊離塩基に基づき、約１０～約６０ｍｇ、約１０～約４０ｍｇ、約２０～約４０ｍｇ、または約２０～約３０ｍｇの量でルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、投薬形態は、遊離塩基に基づき、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、または約６０ｍｇを含有する。いくつかの実施形態では、投薬形態は、遊離塩基に基づき、約２５ｍｇのルキソリチニブを含有する。語句「遊離塩基に基づき」は、投薬形態中のルキソリチニブまたはその塩の量が、実際の活性成分が遊離塩基とは異なる分子量を有するルキソリチニブの塩である場合でさえ、ルキソリチニブ遊離塩基の分子量のみに基づき測定されることを示す。例えば、ルキソリチニブリン酸塩の遊離塩基への換算係数は、０．７５７５である。

【0011】

ルキソリチニブおよびその薬学的に許容される塩の構造、調製、および特徴付けは、例えば、米国特許第７，５９８，２５７号および米国特許出願公開第２００８／０３１２２５９号に記載され、それらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、活性成分は、マレイン酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩など、ルキソリチニブの薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、活性成分は、ルキソリチニブリン酸塩（すなわち、ルキソリチニブのリン酸塩）である。

【0012】

本発明の投薬形態は、ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩の徐放性製剤を含む。本明細書で使用される場合、「徐放性」は、当該技術分野において概して理解されるように使用され、経口投与後に患者中に活性成分をゆっくり放出し、約８～約２４時間またはそれ以上など、比較的長い期間にわたって活性成分の本質的に一定の治療上有効な血漿中濃度を維持するように設計される、製剤を指す。

【0013】

本発明の投薬形態は、徐放性マトリクス形成剤を含む。例示的な徐放性マトリクス形成剤としては、高粘度ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）などのセルロースエーテルが挙げられる。本発明の徐放性投薬形態は、例えば、約１０～約３０重量％、約１５～約２５重量％、または約１８～約２４重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（複数を含む）を含むことができる。いくつかの実施形態では、製剤は、約２０重量％の１つ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。さらなる実施形態では、製剤は、約２２重量％の１つ以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。例示的なヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１５Ｍ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ、およびＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ１００ＬＶが挙げられる。

【0014】

本発明の徐放性投薬形態はさらに、不活性成分として、１つ以上の充填剤、流動促進剤、崩壊剤、結合剤、または潤滑剤を含むことができる。充填剤は、０～約８５重量％の量で製剤中に存在することができる。いくつかの実施形態では、製剤は、約５０～約８０重量％、約５５～約７５重量％、または約６０～約７０重量％の充填剤を有する。充填剤の限定されない例としては、ラクトース一水和物、微結晶セルロース、スターチ１５００、および無水ラクトース、またはこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、充填剤は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、または両方を含む。

【0015】

潤滑剤は、０～約５重量％の量で本発明の投薬形態中に存在することができる。潤滑剤の限定されない例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、およびベヘン酸グリセリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、製剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または両方を含む。

【0016】

流動促進剤は、０～約５重量％の量で本発明の投薬形態中に存在することができる。流動促進剤の限定されない例としては、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、およびコーンスターチが挙げられる。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0017】

崩壊剤は、０～約１０重量％の量で本発明の投薬形態中に存在することができる。崩壊剤の限定されない例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、スターチ、セルロース、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。クロスカルメロースナトリウムは、好ましい崩壊剤である。

【0018】

フィルムコーティング剤は、０～約５重量％の量で存在することができる。フィルムコーティング剤の限定されない例示的な例としては、いくつかの市販の完全なコーティング系中に、二酸化チタン、タルク、および任意に着色剤を有する、ヒプロメロースまたはポリビニルアルコール系コーティングが挙げられる。

【0019】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、全て重量で、約１２．２％のルキソリチニブリン酸塩、約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約６４．３％の充填剤、約２．５％の潤滑剤、および約１％の流動促進剤を含む、徐放性製剤を含む。

【0020】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、全て重量で、約１２．２％のルキソリチニブリン酸塩、約２２％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約６２．３％の充填剤、約２．５％の潤滑剤、および約１％の流動促進剤を含む、徐放性製剤を含む。

【0021】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、以下に記載される徐放性製剤を含む。

【表1】

【0022】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、以下に記載される徐放性製剤を含む。

【表2】

【0023】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、以下に記載される徐放性製剤を含む。

【表3】

【0024】

本明細書で使用される場合、用語「投薬形態」は、患者に投与される本発明の徐放性製剤の物理的に個別の単位を指すよう意図される。例示的な投薬形態は、本明細書に記載される徐放性製剤のいずれかを含有する、錠剤、カプレット、カプセルなどを含む。投薬形態はさらに、薬学的に許容されるコーティング、顔料、または染料を含むことができる。

【0025】

本発明の投薬形態は、速放性製剤のものとは異なる特定の薬物動態パラメータを特徴とする、いったん投与されるとルキソリチニブの比較的遅い放出をもたらす、徐放性製剤を含有する。本発明の徐放性投薬形態は、速放性製剤と関連する薬物血漿濃度の潜在的に有害な急上昇を最小限に抑えることができ、薬物の連続的、一定、および治療上有効な血漿中濃度を提供するのに役立つことができる。本発明の投薬形態は、例えば、１日１回、治療される疾患に対する治療効果のために必要に応じて、ヒト患者に投与され得る。

【0026】

いくつかの実施形態では、本発明の投薬形態は、絶食患者に投与される。本明細書で使用される場合、「絶食した」は、ヒト患者または対象に関して、患者または対象が投与前少なくとも３時間にわたって食物または飲料（水を除く）を摂取していないことを意味する。いくつかの実施形態では、患者は、投与前少なくとも１０時間にわたって絶食している。

【0027】

さらなる実施形態では、本発明の投薬形態は、非絶食ヒト患者または対象に投与される。ルキソリチニブのバイオアベイラビリティは高く（例えば、約７０～８０％）、速放性投薬形態において食物の影響は認められていない。したがって、徐放性投薬形態として投与されるルキソリチニブの薬物動態は、絶食および非絶食患者において有意に異ならないと考えられる。

【0028】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約７００ｎＭ以下のルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0029】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約６００ｎＭ以下のルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0030】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約５００ｎＭ以下のルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0031】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約４００ｎＭ以下のルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0032】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約２００～約７００ｎＭのルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0033】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約２００～約６００ｎＭのルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0034】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約３００～約５００ｎＭのルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0035】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約３００～約４００ｎＭのルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす。

【0036】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約１．５時間以上のルキソリチニブのピーク血漿濃度までの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）をもたらす。

【0037】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約１．５時間～約５時間のルキソリチニブのピーク血漿濃度までの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）をもたらす。

【0038】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約２時間～約４時間のルキソリチニブのピーク血漿濃度までの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）をもたらす。

【0039】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約１０以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす。

【0040】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約６以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす。

【0041】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約５以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす。

【0042】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約４以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす。

【0043】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約１～１０のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす。

【0044】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約２～７のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす。

【0045】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約３．５時間～約１１時間の平均半減期（ｔ_１／２）をもたらす。

【0046】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約４時間～約８時間の平均半減期（ｔ_１／２）をもたらす。

【0047】

いくつかの実施形態では、ヒトへの単回投与の本発明の徐放性投薬形態の投与は、少なくとも約３０００ｎＭ＊ｈのルキソリチニブの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０－∞）をもたらす。

【0048】

いくつかの実施形態では、ヒトへの単回投与の本発明の徐放性投薬形態の投与は、少なくとも約３５００ｎＭ＊ｈのルキソリチニブの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０－∞）をもたらす。

【0049】

いくつかの実施形態では、ヒトへの単回投与の本発明の徐放性投薬形態の投与は、約３０００～約４０００ｎＭ＊ｈのルキソリチニブの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０－∞）をもたらす。

【0050】

いくつかの実施形態では、ヒトへの単回投与の本発明の徐放性投薬形態の投与は、約３１００～約３８００ｎＭ＊ｈのルキソリチニブの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０－∞）をもたらす。

【0051】

いくつかの実施形態では、本発明の徐放性投薬形態は、患者において、同量のルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含む速放性製剤と比較して、約６５％～約１１０％または約７５％～約９５％のＡＵＣに基づく平均相対バイオアベイラビリティを有する。ＡＵＣは、例えば、ＡＵＣ_０－∞（例えば、単回投与に対して）またはＡＵＣ_０－ｔであってもよく、ｔは指定された時間である。

【0052】

本明細書で使用される場合、「平均」は、薬物動態値の前に置かれるとき（例えば、平均Ｃ_ｍａｘ）、特別の定めのない限り、患者の集団から取られる薬物動態値の算術平均値を表す。

【0053】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」は、最大の観察された血漿濃度を意味する。

【0054】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１２ｈ」は、投与から１２時間の時点で測定された血漿濃度を指す。

【0055】

本明細書で使用される場合、「Ｔ_ｍａｘ」は、最大血漿濃度が観察される時点を指す。

【0056】

本明細書で使用される場合、「Ｔ_１／２」は、血漿濃度が観察された最大値の半分である時点を指す。

【0057】

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」は、総バイオアベイラビリティの基準である、血漿濃度－時間曲線下面積を指す。

【0058】

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_０－∞」は、無限大時間まで外挿した血漿濃度－時間曲線下面積を指す。

【0059】

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_０－ｔ」は、時間０から定量化可能な血漿濃度を有する最後の時点まで、通常、約１２～３６時間の血漿濃度－時間曲線下面積を指す。

【0060】

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ_０－τ」は、時間０から次の投与時間までの血漿濃度－時間曲線下面積を指す。

【0061】

本明細書で使用される場合、「Ｃｌ／Ｆ」は、経口クリアランスを指す。

【0062】

本発明の徐放性投薬形態は、速放性投薬形態よりもある特定の利点を有する。本発明の徐放性投薬形態によって提供されるルキソリチニブの一定の治療上有効な血漿中濃度の維持は、速放性形態に対する２回以上とは対照的に、１日１回のみの投与など、低減された投与を可能にする。低減された投与は、患者の治療計画における患者コンプライアンスに役立つことができる。

【0063】

いくつかの実施形態では、ヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１８、または少なくとも約２４時間にわたって、ルキソリチニブの治療上有効な血漿中濃度をもたらす。いくつかの実施形態では、本発明の徐放性投薬形態は、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約１８時間にわたって、約７５～約５００ｎＭの間の血漿中濃度を維持する。いくつかの実施形態では、本発明の徐放性投薬形態は、少なくとも約６時間または少なくとも約８時間にわたって、約１００～約４００ｎＭの間の血漿中濃度を維持する。

【0064】

徐放性投薬形態（例えば、遊離塩基に基づき２５ｍｇのルキソリチニブリン酸塩を含有する）のさらなる利点は、速放性投与計画、例えば、１日２回、１５ｍｇまたは２０ｍｇと同程度の治療効果を維持しながらの、血小板減少症および貧血に関連する望ましくない副作用の低減を含む。ルキソリチニブの徐放性製剤が治療効果を維持すること、および血小板減少症または減少したヘモグロビンレベルに関連した望ましくない副作用を有意に低減することの両方が可能であることは、予測可能ではなかった。徐放性および速放性投与の両方に対する骨髄線維症患者における有効性および副作用に関連する臨床データが、実施例において比較される。

【0065】

いくつかの実施形態では、少なくとも１６週間にわたる１日１回のヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約１００×１０^９／Ｌ以下、約８０×１０^９／Ｌ以下、約６０×１０^９／Ｌ以下、または約４０×１０^９／Ｌ以下の平均ベース血小板数の平均減少をもたらす。

【0066】

いくつかの実施形態では、少なくとも１６週間にわたる１日１回のヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約０×１０^９／Ｌ～約１００×１０^９／Ｌの間、約３０×１０^９／Ｌ～約８０×１０^９／Ｌの間、または約５０×１０^９／Ｌ～約７０×１０^９／Ｌの間の平均ベース血小板数の平均減少をもたらす。

【0067】

いくつかの実施形態では、少なくとも１６週間にわたる１日１回のヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約１５ｇ／Ｌ以下、約１０ｇ／Ｌ以下、約８ｇ／Ｌ以下、または約６ｇ／Ｌ以下の平均ベースラインヘモグロビン（Ｈｇｂ）の平均減少をもたらす。

【0068】

いくつかの実施形態では、少なくとも１６週間にわたる１日１回のヒトへの本発明の徐放性投薬形態の投与は、約０～約１５ｇ／Ｌ、約５～約１５ｇ／Ｌ、約２～約１２ｇ／Ｌ、または約５～約１２ｇ／Ｌの平均ベースラインヘモグロビン（Ｈｇｂ）の平均減少をもたらす。

【0069】

いくつかの実施形態では、血小板数およびヘモグロビンレベルは、治療期間中に輸血を受けていない患者において測定される。

【0070】

平均ベースライン血小板数および平均ベースラインヘモグロビンレベルは、典型的には治療開始前に測定される。

【0071】

明確にするために、別々の実施形態の文脈で記載される本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される（実施形態があたかも多重従属形式で書かれているかのように組み合わされるよう意図される一方で）。反対に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の種々の特徴はまた、別々に、または任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。

【0072】

方法
本発明の別の態様は、ＪＡＫ関連疾患または障害の治療を必要としている個人に本発明の徐放性投薬形態を投与することによって、個人（例えば、患者）においてそれを行う方法に関する。ＪＡＫ関連疾患は、過剰発現および／または異常活動レベルを含む、ＪＡＫの発現または活性に直接または間接的につながりがある任意の疾患、障害、または状態を含み得る。ＪＡＫ関連疾患はまた、ＪＡＫ活性を調節することによって予防、改善、または治癒され得る任意の疾患、障害、または状態を含み得る。

【0073】

ＪＡＫ関連疾患の例としては、例えば、臓器移植拒否反応（例えば、同種移植拒絶反応および移植片対宿主病）を含む、免疫系に関する疾患が挙げられる。

【0074】

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、１型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫甲状腺障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの自己免疫疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）などの自己免疫性水疱性皮膚障害である。

【0075】

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、喘息、食物アレルギー、湿疹性皮膚炎（ｅｓｚｅｍａｔｏｕｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹（ａｔｒｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ））、および鼻炎などのアレルギー状態が挙げられる。ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ １、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、およびヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）などのウイルス性疾患が挙げられる。

【0076】

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、軟骨代謝回転と関連する疾患、例えば、痛風性関節炎、敗血症性または感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、ティーツェ症候群、肋骨関節症（ａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、地方病性変形性骨関節炎、ムセレニ病、ハンディゴデュ病、線維筋痛に起因する変性、全身性エリテマトーデス、強皮症、または強直性脊椎炎が挙げられる。

【0077】

ＪＡＫ関連疾患のさらなる例としては、遺伝性軟骨融解（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｈｒｏｎｄｒｏｌｙｓｉｓ）、軟骨異形成（ｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）、ならびに偽軟骨異形成（ｐｓｅｕｄｏｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）（例えば、小耳症、無耳症（ｅｎｏｔｉａ）、および骨幹端軟骨形成不全（ｍｅｔａｐｈｙｓｅａｌ ｃｈｒｏｎｄｒｏｄｙｓｐｌａｓｉａ））を含む、先天性軟骨奇形が挙げられる。

【0078】

ＪＡＫ関連疾患または状態のさらなる例としては、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚の刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎またはアレルギー性接触皮膚炎）などの皮膚障害が挙げられる。例えば、局所的に適用されるときのいくつかの薬剤を含むある特定の物質は、皮膚感作を引き起こす可能性がある。いくつかの実施形態では、望ましくない感作を引き起こす薬剤との本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤の同時投与または連続投与は、そのような望ましくない感作または皮膚炎の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、皮膚障害は、本発明の少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤の局所投与によって治療される。

【0079】

さらなる実施形態では、ＪＡＫ関連疾患は、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、子宮平滑筋肉腫、黒色腫など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または多発性骨髄腫などの白血病）、ならびに皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）および皮膚Ｂ細胞性リンパ腫などの皮膚癌を特徴とする癌を含む、癌である。例示的なＣＴＣＬとしては、セザリー症候群および菌状息肉腫が挙げられる。

【0080】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される、または参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６３７，５４５号で報告されるような、他のＪＡＫ阻害剤と組み合わせた、ＪＡＫ阻害剤は、炎症関連癌を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態では、癌は、炎症性腸疾患と関連している。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態では、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。いくつかの実施形態では、炎症関連癌は、結腸癌または大腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、腺癌、小腸癌、または直腸癌である。

【0081】

ＪＡＫ関連疾患としてはさらに、偽キナーゼドメインにおける少なくとも１つの突然変異を有するものなどのＪＡＫ２突然変異体（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）；偽キナーゼドメイン以外の少なくとも１つの突然変異を有する、ＪＡＫ２突然変異体；ＪＡＫ１突然変異体；ＪＡＫ３突然変異体；エリスロポエチン受容体（ＥＰＯＲ）突然変異体；またはＣＲＬＦ２の無秩序な発現を特徴とするものが挙げられ得る。

【0082】

ＪＡＫ関連疾患としてはさらに、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）または真性赤血球増加症／本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＶ／ＥＴ後ＭＦ））である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である。いくつかの実施形態では、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）である。

【0083】

本発明はさらに、本発明の化合物を含有する局所製剤の投与によって、乾癬または他の皮膚障害を治療する方法を提供する。

【0084】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される徐放性製剤および投薬形態は、肺動脈高血圧を治療するために使用され得る。

【0085】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される徐放性製剤および投薬形態は、肥満細胞活性化症候群を治療するために使用され得る。

【0086】

本発明はさらに、本発明の徐放性投薬形態の投与によって他の製剤の皮膚副作用を治療する方法を提供する。例えば、多数の医薬品は、座瘡様発疹または関連皮膚炎として現れる可能性がある、望ましくないアレルギー反応をもたらす。そのような望ましくない副作用を有する例示的な医薬品としては、ゲフィチニブ、セツキシマブ、エルロチニブなどの抗癌剤が挙げられる。本発明の投薬形態は、望ましくない皮膚副作用を有する医薬品と組み合わせて（例えば、同時または連続的に）投与され得る。

【0087】

さらなるＪＡＫ関連疾患としては、炎症および炎症性疾患が挙げられる。例示的な炎症性疾患としては、サルコイドーシス、炎症性眼疾患（例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患）、炎症性気道疾患（例えば、鼻炎もしくは副鼻腔炎などの鼻および副鼻腔を含む上気道、または気管支炎、慢性閉塞性肺疾患などを含む下気道）、心筋炎などの炎症性筋疾患、ならびに他の炎症性疾患が挙げられる。いくつかの実施形態では、炎症性眼疾患は、眼瞼炎である。

【0088】

本明細書の徐放性投薬形態はさらに、脳卒中または心停止などの炎症性虚血性事象に関連した虚血再かん流損傷または疾患もしくは状態を治療するために使用され得る。本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、エンドトキシン駆動性病状（例えば、バイパス術後の合併症または慢性心不全に寄与する慢性エンドトキシン状態）を治療するために使用され得る。本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、癌に起因または関連するものなどの拒食症、悪液質、または疲労を治療するために使用され得る。本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、再狭窄、硬化性皮膚炎（ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｔｉｓ）、または線維症を治療するために使用され得る。本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性など、低酸素またはアストログリオーシスと関連する状態を治療するために使用され得る。例えば、両方とも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｕｄｌｅｙ，Ａ．Ｃ．らのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３９０（Ｐｔ ２）：４２７－３６およびＳｒｉｒａｍ，Ｋ．らのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（１９）：１９９３６－４７．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｍａｒ ２を参照されたい。本明細書に記載される徐放性投薬形態は、アルツハイマー病を治療するために使用され得る。

【0089】

本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）および敗血性ショックなどの他の炎症性疾患を治療するために使用され得る。

【0090】

本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、例えば、良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成による痛風および前立腺の大きさの増大を治療するために使用され得る。

【0091】

さらなるＪＡＫ関連疾患としては、骨粗鬆症、変形性関節炎などの骨吸収性疾患が挙げられる。骨吸収はまた、ホルモンの不均衡および／もしくはホルモン療法、自己免疫疾患（例えば、骨サルコイドーシス）、または癌（例えば、骨髄腫）などの他の状態と関連し得る。ＪＡＫ阻害剤による骨吸収の減少は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％であり得る。

【0092】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される徐放性投薬形態はさらに、ドライアイ障害を治療するために使用され得る。本明細書で使用される場合、「ドライアイ障害」は、ドライアイワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告で要約される病状を包含するよう意図され、それは、ドライアイを「眼表面の損傷の可能性がある不快感、視覚障害、および涙液膜不安定の症状をもたらす、涙および眼表面の多因子疾患。これは、涙液膜の浸透圧の増大および眼表面の炎症を伴う。」と定義する。Ｌｅｍｐ，“Ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｙ Ｅｙｅ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ”，Ｔｈｅ Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５－９２ Ａｐｒｉｌ ２００７（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ドライアイ障害は、涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）もしくは蒸発亢進型ドライアイ障害、またはこれらの適切な組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ドライアイ障害は、シェーグレン症候群ドライアイ（ＳＳＤＥ）である。いくつかの実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイ（ＮＳＳＤＥ）である。

【0093】

さらなる態様では、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎（慢性ブドウ膜炎を含む）、脈絡膜炎（ｃｈｏｒｉｏｄｉｔｉｓ,）、網膜炎、毛様体炎、強膜炎（ｓｃｌｉｅｒｉｔｉｓ）、上強膜炎、または虹彩炎を治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ（レーザー角膜切削形成術）、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫ（レーザー上皮細胞屈折矯正術）に関連する炎症または疼痛を治療する；角膜移植、ＬＡＳＩＫ、レーザー屈折矯正角膜切除術、またはＬＡＳＥＫに関連する視力低下を阻止する；または移植を必要としている患者における移植拒絶反応を阻止する方法を提供し、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【0094】

加えて、本発明の徐放性投薬形態は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願第１１／６３７，５４５号に報告されるような他のＪＡＫ阻害剤と任意に組み合わせて、インフルエンザおよび重症急性呼吸器症候群などのウイルス感染と関連した呼吸器疾患または不全を治療するために使用され得る。

【0095】

本明細書で使用される場合、用語「個人」、「対象」、または「患者」は、本発明の投薬形態が投与されるときに絶食していても、または絶食していなくてもよい、ヒトを指す。

【0096】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および他の問題のある合併症なしで人との接触に好適な正しい医学的判断の範囲内で、妥当なリスク対効果比に見合った化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指す。

【0097】

本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」は、（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすい可能性があるが、疾患の病理または兆候をまだ経験していない、または示していない個人において疾患、状態、または障害を予防すること、（２）疾患を阻止すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理または兆候を経験している、または示している個人において疾患、状態、または障害を阻止すること（すなわち、病理および／または兆候のさらなる発達を停止させること）、ならびに（３）疾患を改善すること、例えば、疾患の重症度を低減することなど、疾患、状態、または障害の病理または兆候を経験している、または示している個人において疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理および／または兆候を回復させること）のうちの１つ以上を指す。

【0098】

併用療法
例えば、化学療法剤、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、ならびにＢｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるもの、または他の薬剤などの１つ以上のさらなる医薬品が、ＪＡＫ関連疾患、障害、または状態の治療のために、本明細書に記載される徐放性投薬形態と組み合わせて使用され得る。１つ以上のさらなる医薬品が、同時または連続的に患者に投与され得る。

【0099】

例示的な化学療法剤としては、プロテオソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびＤＮＡ損傷剤、例えば、メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。

【0100】

例示的なステロイドとしては、デキサメタゾンまたはプレドニゾンなどのコリチコステロイド（ｃｏｒｉｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ）が挙げられる。

【0101】

例示的なＢｃｒ－Ａｂｌ阻害剤としては、全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許出願第６０／５７８，４９１号に開示される属および種の化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0102】

例示的な好適なＦｌｔ－３阻害剤としては、全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第０３／０３７３４７号、同第０３／０９９７７１号、および同第０４／０４６１２０号に開示される、化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0103】

例示的な好適なＲＡＦ阻害剤としては、両方とも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第００／０９４９５号および同第０５／０２８４４４号に開示される、化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0104】

例示的な好適なＦＡＫ阻害剤としては、全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第０４／０８０９８０号、同第０４／０５６７８６号、同第０３／０２４９６７号、同第０１／０６４６５５号、同第００／０５３５９５号、および同第０１／０１４４０２号に開示される、化合物およびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0105】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物のうちの１つ以上は、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に耐性を示す患者を治療するために、イマチニブを含む１つ以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用され得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、本発明の１つ以上のＪＡＫ阻害剤は、多発性骨髄腫などの癌の治療において化学療法剤と組み合わせて使用され得、その毒作用の憎悪なしで、化学療法剤単独への反応と比較して、治療反応を改善し得る。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる医薬品の例としては、例えば、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド（ボルテゾミブ）が挙げられ得るが、これらに限定されない。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ－Ａｂｌ、Ｆｌｔ－３、ＲＡＦ、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果は、本発明のＪＡＫ阻害剤を追加の薬剤と組み合わせることの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞のデキサメタゾンなどの薬剤への耐性は、本発明のＪＡＫ阻害剤による治療で回復可能であり得る。薬剤は、単独または連続投薬形態で本化合物と組み合わされてもよく、または薬剤は、別々の投薬形態として同時または連続的に投与され得る。

【0107】

いくつかの実施形態では、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドは、少なくとも１つのＪＡＫ阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここで、デキサメタゾンは、連続的とは対照的に断続的に投与される。

【0108】

いくつかのさらなる実施形態では、徐放性投薬形態の他の治療薬との組み合わせは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中、および／または後に患者に投与され得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、フルオシノロンアセトニド（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））またはリメキソロン（ＡＬ－２１７８、Ｖｅｘｏｌ、Ａｌｃｏｎ）である。

【0110】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、シクロスポリン（Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標））である。

【0111】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態では、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、またはフルメトロンである。

【0112】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、Ｄｅｈｙｄｒｅｘ（商標）（Ｈｏｌｌｅｓ Ｌａｂｓ）、Ｃｉｖａｍｉｄｅ（Ｏｐｋｏ）、ヒアルロン酸ナトリウム（Ｖｉｓｍｅｄ、Ｌａｎｔｉｂｉｏ／ＴＲＢ Ｃｈｅｍｅｄｉａ）、シクロスポリン（ＳＴ－６０３、Ｓｉｒｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＲＧ１０１（Ｔ）（テストステロン、Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、ＡＧＲ１０１２（Ｐ）（Ａｒｇｅｎｔｉｓ）、エカベトナトリウム（Ｓｅｎｊｕ－Ｉｓｔａ）、ゲファルナート（Ｓａｎｔｅｎ）、１５－（ｓ）－ヒドロキシエイコサテトラエン酸（１５（Ｓ）－ＨＥＴＥ）、セビレミン（ｃｅｖｉｌｅｍｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ＡＬＴＹ－０５０１、Ａｌａｃｒｉｔｙ）、ミノサイクリン、ｉＤｅｓｔｒｉｎ（商標）（ＮＰ５０３０１、Ｎａｓｃｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、シクロスポリンＡ（Ｎｏｖａ２２００７、Ｎｏｖａｇａｌｉ）、オキシテトラサイクリン（Ｄｕｒａｍｙｃｉｎ、ＭＯＬＩ１９０１、Ｌａｎｔｉｂｉｏ）、ＣＦ１０１（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－［６－［（３－ヨードフェニル）メチルアミノ］プリン－９－イル］－Ｎ－メチル－オキソラン－２－カルバミル、Ｃａｎ－Ｆｉｔｅ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ボクロスポリン（ＬＸ２１２またはＬＸ２１４、Ｌｕｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＧ１０３（Ａｇｅｎｔｉｓ）、ＲＸ－１００４５（合成レゾルビン類似体、Ｒｅｓｏｌｖｙｘ）、ＤＹＮ１５（Ｄｙａｎｍｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、リボグリタゾン（ＤＥ０１１、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｏ）、ＴＢ４（ＲｅｇｅｎｅＲｘ）、ＯＰＨ－０１（Ｏｐｈｔａｌｍｉｓ Ｍｏｎａｃｏ）、ＰＣＳ１０１（Ｐｅｒｉｃｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＲＥＶ１－３１（Ｅｖｏｌｕｔｅｃ）、Ｌａｃｒｉｔｉｎ（Ｓｅｎｊｕ）、レバミピド（Ｏｔｓｕｋａ－Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＯＴ－５５１（Ｏｔｈｅｒａ）、ＰＡＩ－２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａおよびＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス（ＡＭＳ９８１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、エタボン酸ロテプレドノール、リツキシマブ、ジクアホソル四ナトリウム（ＩＮＳ３６５、Ｉｎｓｐｉｒｅ）、ＫＬＳ－０６１１（Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト（Ｅｍｂｒｅｌ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、ＮＧＸ２６７（ＴｏｒｒｅｙＰｉｎｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、アクテムラ、ゲムシタビン、オキサリプラチン、Ｌ－アスパラギナーゼ、またはサリドマイドから選択される。

【0113】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、血管新生阻害剤、コリン作動薬、ＴＲＰ－１受容体モジュレータ、カルシウムチャネル遮断薬、ムチン分泌促進剤、ＭＵＣ１刺激剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、Ｐ２Ｙ２受容体作動薬、ムスカリン受容体作動薬、ｍＴＯＲ阻害剤、別のＪＡＫ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤、Ｆｌｔ－３キナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、およびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００６／０５６３９９号に記載されるものなどである。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、テトラサイクリン誘導体（例えば、ミノサイクリンまたはドキシクリン（ｄｏｘｙｃｌｉｎｅ））である。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、ＦＫＢＰ１２に結合する。

【0114】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、アルキル化剤もしくはＤＮＡ架橋剤；代謝拮抗剤／脱メチル化剤（例えば、５－フルオロウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、カペシタビン、もしくはアザシチジン）；抗ホルモン療法（例えば、ホルモン受容体拮抗薬、ＳＥＲＭ、もしくはアロマターゼ（ａｒｏｍｏｔａｓｅ）阻害剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチンもしくはパクリタキセル）；トポイソメラーゼ（ＩもしくはＩＩ）阻害剤（例えば、ミトキサントロンおよびイリノテカン）；アポトーシス誘導物質（例えば、ＡＢＴ－７３７）；核酸療法（例えば、アンチセンスもしくはＲＮＡｉ）；核内受容体リガンド（例えば、作動薬および／または拮抗薬：オールトランス型レチノイン酸もしくはベキサロテン）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタット）、低メチル化剤（例えば、デシタビン）などのエピジェネティック標的薬；Ｈｓｐ９０阻害剤、ユビキチンおよび／もしくはユビキチン様共役もしくは脱共役分子などのタンパク質安定性調節剤；またはＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ）である。

【0115】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬（複数を含む）は、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）、またはカルボキシメチルセルロースを含有する組成物が挙げられるがこれらに限定されない、鎮痛点眼剤（「人工涙液」としても既知）である。人工涙液は、減少した水分を補い、涙液膜の能力を潤滑にすることによって、ドライアイの治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、さらなる治療薬は、ムコタンパク質と相互作用し、したがって、涙液膜の粘度を減少させることができる、Ｎ－アセチル－システインなどの粘液溶解薬である。

【0116】

いくつかの実施形態では、さらなる治療薬としては、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔剤、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬を含む抗炎症剤、ならびに抗アレルギー剤が挙げられる。好適な薬剤の例としては、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、およびカナマイシンなどのアミノグリコシド；シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レボフロキサシン、およびエノキサシンなどのフルオロキノロン；ナフチリジン；スルホンアミド；ポリミキシン；クロラムフェニコール；ネオマイシン；パラモマイシン（ｐａｒａｍｏｍｙｃｉｎ）；コリスチメタート；バシトラシン；バンコマイシン；テトラサイクリン；リファンピンおよびその誘導体（「リファンピン類」）；サイクロセリン；β－ラクタム；セファロスポリン；アンフォテリシン；フルコナゾール；フルシトシン；ナタマイシン；ミコナゾール；ケトコナゾール；コルチコステロイド；ジクロフェナク；フルルビプロフェン；ケトロラク；スプロフェン；クロモリン；ロドキサミド；レボカバスチン；ナファゾリン；アンタゾリン；フェニラミン；またはアザライド抗生物質が挙げられる。

【0117】

本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例示目的で提供され、いかなる方法によっても本発明を制限することを意図していない。当業者は、本質的に同一の結果をもたらすように変更または修正され得る種々の重要ではないパラメータを容易に認識するであろう。
実施例

【実施例1】

【0118】

ルキソリチニブリン酸塩の徐放性および速放性製剤
製剤ＳＲ－２
以下のプロトコルに従って、ルキソリチニブリン酸塩の２５ｍｇ徐放性製剤を調製した。製剤構成成分は、表１ａに提供される。パーセンテージは重量による。

【表4】

【0119】

プロトコル
ステップ１． 微結晶セルロース、ルキソリチニブリン酸塩、ラクトース一水和物、およびヒプロメロースを好適なブレンダーに添加し、混合する。
ステップ２． ステップ１からの混合物を好適な造粒機に移し、混合する。
ステップ３． 混合しながら精製水を添加する。
ステップ４． ステップ３からの湿潤顆粒をふるいにかける。
ステップ５． ステップ４からの顆粒を好適な乾燥機中に移し、ＬＯＤが３％以下になるまで乾燥させる。
ステップ６． ステップ５からの顆粒をふるいにかける。
ステップ７． 好適なブレンダー中でコロイド状二酸化ケイ素をステップ６の顆粒と混合する。
ステップ８． ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムをステップ７の混合物と混合し、ブレンドし続ける。
ステップ９． 好適な回転式タブレットプレス上でステップ８の最終混合物を圧縮する。

【0120】

製剤ＳＲ－１
代替のルキソリチニブリン酸塩の２５ｍｇ徐放性製剤を、以下に記載されるように調製した。製剤構成成分は、表１ｂに提供される。パーセンテージは重量による。

【表5】

【0121】

プロトコル
ステップ１． 微結晶セルロース、ルキソリチニブリン酸塩、ラクトース一水和物、およびヒプロメロースを好適なブレンダーに添加し、混合する。
ステップ２． ステップ１からの混合物を好適な造粒機に移し、混合する。
ステップ３． 混合しながら精製水を添加する。
ステップ４． ステップ３からの湿潤顆粒をふるいにかける。
ステップ５． ステップ４からの顆粒を好適な乾燥機中に移し、ＬＯＤが３％以下になるまで乾燥させる。
ステップ６． ステップ５からの顆粒をふるいにかける。
ステップ７． 好適なブレンダー中でコロイド状二酸化ケイ素をステップ６の顆粒と混合する。
ステップ８． ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムをステップ７の混合物と混合し、ブレンドし続ける。
ステップ９． 好適な回転式タブレットプレス上でステップ８の最終混合物を圧縮する。

【0122】

製剤Ｃ－速放性
ルキソリチニブリン酸塩の速放性投薬形態は、薬物製品Ｊａｋａｆｉ（登録商標）（ルキソリチニブリン酸塩（錠剤））（ＮＤＡ番号Ｎ２０２１９２）として、５、１０、１５、２０、および２５ｍｇの用量で商業的に得られる。市販の投薬形態は、第ＩＩＩ相ＣＯＭＦＯＲＴ－１およびＣＯＭＦＯＲＴ－ＩＩ試験で使用されるものと同一である。

【実施例2】

【0123】

徐放性製剤のバイオアベイラビリティ試験
健康な成人志願者に、ルキソリチニブリン酸塩の徐放性および速放性製剤の相対バイオアベイラビリティ試験を実施した。絶食状態の対象は、速放性製剤の単回経口投与（２５ｍｇ、実施例１を参照されたい）または徐放性製剤の単回経口投与（２５ｍｇ、実施例１を参照されたい）を受けた。ルキソリチニブの血漿濃度を測定し、図１で比較される。表２ａは、比較薬物動態（ＰＫ）データを提供する。

【表6】

【0124】

バイオアベイラビリティ試験の説明
ルキソリチニブリン酸塩速放性（ＩＲ）錠剤と比較した、２つのルキソリチニブリン酸塩徐放性（ＳＲ）製剤の薬物動態性能を評価するために、本試験を実施した。試験を３期間試験として実施し、全員絶食状態で、各対象がＩＲ錠剤、ＳＲ－１錠剤、およびＳＲ－２錠剤を服用した。全ての治療を一錠剤の単回投与として投与した。本試験に参加した９名の健康な対象は、第１期間中にＩＲ錠剤を服用し、試験を継続した８名の対象を、第２および第３期間中にＳＲ－１およびＳＲ－２錠剤を服用するために、２つの順序に無作為に分けた。

【0125】

本試験に参加した９名の対象は、ランダム化スケジュールに従って、単回投与のＩＲ錠剤、ＳＲ－１錠剤、およびＳＲ－２錠剤を服用した（表２ｂを参照されたい）。投与量を少なくとも１０時間の一晩絶食後に経口投与し、投与の約３時間後に標準化した食事を提供した。治療期間の間に、７日間（５日間以上）の洗い出し期間を設けた。

【0126】

ラベンダートップ（Ｋ２ＥＤＴＡ）Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブを使用して、投与０、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、および３６時間後に、ルキソリチニブの血漿濃度の決定のために血液試料を採取した。ルキソリチニブの尿中濃度の決定のために試料は採取しなかった。

【表7】

【0127】

ルキソリチニブ濃度の決定のために、血漿および尿試料をＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに送った。１～１０００ｎＭの線形範囲を有する有効なＧＬＰ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって、血漿試料を分析した。

【0128】

全てのＰＫ血液試料をそれらの予定時間の５分以内に採取し、したがって、投与量の投与の時間に対するスケジュール時間を全ての薬物動態分析に使用した。

【0129】

Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ））を使用して、ルキソリチニブ血漿濃度データを分析するために、標準的なノンコンパートメント薬物動態方法を使用した。したがって、Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘを観察された血漿濃度データから直接取った。吸収遅延時間（Ｔ_ｌａｇ）を、最初の測定可能な（非ゼロの）濃度に対応する時間直前のサンプリング時間として定義した。終末体内動態相における濃度データの対数線形回帰を使用して、終末相消失速度定数（λ_ｚ）を推定し、ｔ_１／２をｌｎ（２）／λ_ｚとして推定した。増加している濃度については線形台形公式、および減少している濃度については対数台形公式を使用して、ＡＵＣ_０－ｔを推定し、総ＡＵＣ_０－∞をＡＵＣ_０－ｔ＋Ｃ_ｔ／λ_ｚとして計算した。経口投与クリアランス（Ｃｌ／Ｆ）をＤｏｓｅ／ＡＵＣ_０－∞として推定し、終末相分布体積（Ｖ_ｚ／Ｆ）をＤｏｓｅ／［ＡＵＣ_０－∞＊λ_ｚ］として推定した。

【0130】

治療に対する固定要因および対象に対する変量要因を用いた二要因ＡＮＯＶＡを使用して、対数変換薬物動態パラメータを治療間で比較した。ＡＮＯＶＡからの調節された平均（最小二乗平均）から計算された、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－ｔ、およびＡＵＣ_０－∞に対する幾何平均相対バイオアベイラビリティおよび９０％信頼区間を使用して、ＩＲ錠剤の絶食投与（基準治療）と比較したＳＲ製剤の絶食投与（試験治療）の相対バイオアベイラビリティを推定した。全ての統計分析をＳＡＳバージョン９．１（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して実施した。

【実施例3】

【0131】

徐放性臨床試験
骨髄線維症（ＭＦ）患者において、第２相臨床試験を実施した。合計で４１名の対象が参加し、脾臓体積および総症状スコアをベースライン時に得た。徐放性製剤ＳＲ－２の錠剤（実施例１を参照されたい）を絶食患者に投与した。全患者を８週間にわたって２５ｍｇ１日１回で処置した。８週間後、臨床反応に応じて、治験責任医師は（ａ）同投与量のＳＲ－２を維持すること、（ｂ）投与量を５０ｍｇ１日１回に増加させること、（ｃ）投与量を、１日１回投与される２５ｍｇおよび５０ｍｇの交互の投与量に増加させること、または（ｄ）速放性製剤での治療に切り替えることが許可された。

【0132】

脾臓体積および総症状スコアに関するデータは、患者が速放性製剤のみを投与されたＣＯＭＦＯＲＴ－１試験からの比較データと併せて、図２および３に提供される。ＣＯＭＦＯＲＴ－１試験の詳細に関して、以下の実施例Ａを参照されたい。図２および３から分かるように、２５ｍｇ徐放性製剤での治療は、ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験における速放性製剤とほぼ同じくらい有効であった。図２に示されるＣＯＭＦＯＲＴ－１の脾臓体積応答者のパーセンテージは、１２週目および２４週目のそれぞれで３９．４％および４３．９％であった。１６週目の徐放性試験の脾臓体積応答者のパーセンテージは、２８．９％であった。同様に、図３に示されるＣＯＭＦＯＲＴ－１の総症状スコア応答者のパーセンテージは、１２週目および２４週目のそれぞれで４６．３％および４５．９％であった。図３に示される徐放性試験の総症状スコア応答者のパーセンテージは、３６．８％であった。

【0133】

平均血小板数および平均ヘモグロビンレベル（Ｈｇｂ）に関するデータは、ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験からの比較データと併せて以下の表３に示される。データから分かるように、ＳＲ患者におけるベースライン血小板数からの平均的変化は、ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉで観察されたものの約半分であった。同様の結果がヘモグロビンレベルに対して見られた。データは、平均±ＳＤとして示される。

【表8】

【実施例4】

【0134】

ＭＦ患者におけるＳＲおよびＩＲ製剤間のルキソリチニブの定常状態血漿濃度の比較
２５ｍｇの投与量を反復投与されている骨髄線維症（ＭＦ）患者におけるルキソリチニブの定常状態血漿濃度が、徐放性（ＳＲ）および速放性（ＩＲ）製剤間で、図４中で比較される。比較薬物動態パラメータは、以下の表４ａに提供される。

【表9】

【0135】

ＭＦ患者における非盲検試験の説明
概要
これは、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）および真性赤血球増加症／本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＶ／ＥＴ後ＭＦ）患者に経口投与される、ルキソリチニブの安全性、忍容性、および有効性を調査する非盲検試験であった。試験は、３つのパートからなった：パート１－投与量漸増および拡大、１日２回投与、パート２－代替投与スケジュール（Ａ、Ｂ、およびＣ）、ならびにパート３－３つの独立した患者群（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ群）。８つの投与計画を３つのパートで評価した。パート１は、２５ｍｇ１日２回および５０ｍｇ１日２回の２つの投与量レベルを評価し、パート２は、１０ｍｇ１日２回、２５ｍｇ１日２回、２５ｍｇ１日１回、５０ｍｇ１日１回、および１００ｍｇ１日１回の５つの投与計画を試験し、パート３は、１０ｍｇ１日２回、１５ｍｇ１日２回、２５ｍｇ１日２回、５０ｍｇ１日１回、１００ｍｇ１日１回、および２００ｍｇ１日１回の６つの投与計画を評価した。合計で１５４名の対象が参加し、３２名の対象がパート１に、２９名の対象がパート２に、９３名の対象がパート３に参加した。表４ｂを参照されたい（ｑｄ＝１日１回、ｂｉｄ＝１日２回）。

【0136】

パート１において、サイクル１の１日目および１５日目の投与前および投与０．５、１、１．５、２、４、６、および９時間後に、ならびにサイクル２および３の１日目の投与前に、ラベンダートップ（Ｋ３ＥＤＴＡ）Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブを使用して、薬物動態血液試料を採取した。パート２において、サイクル１の１５日目の投与前および投与０．５、１、１．５、２、４、６、および９時間後に、ならびにサイクル２および３の１日目の投与前に、薬物動態試料を採取した。パート３において、サイクル１の１５日目ならびにサイクル２および３の１日目の投与前および朝の投与量のルキソリチニブの投与２時間後に、薬物動態試料を採取した。

【0137】

パート１および２における対象に対するサイクル１からの血漿濃度データをノンコンパートメント分析に使用した一方で、全ての血漿濃度データを母集団ＰＫ分析に使用した。

【0138】

ルキソリチニブリン酸塩錠剤の断食、経口、初回投与または複数回投与の後、薬物は迅速に吸収され、典型的には全対象において投与後０．３～２時間以内にピーク血漿濃度に達した。血漿濃度は続いて一段階または二段階で減少した。

【0139】

平均Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣは、１０ｍｇ～１００ｍｇの投与量にほぼ線形比例して増加した。ＭＦ患者におけるルキソリチニブの薬物動態は、健康な志願者におけるものと同様であった。

【0140】

臨床試験の詳細な説明
Ｐｒｏｔｏｃｏｌ ＩＮＣＢ １８４２４－２５１に従って、Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）およびＭａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ）によって、この多施設、非盲検、非無作為化、投与量漸増臨床試験を実施し、１５４名のＰＭＦまたはＰＶ／ＥＴ後ＭＦ患者が参加し、表４ｂの試験計画に従って少なくとも１回の単回投与を受けた。試験は３つのパートからなった：パート１－投与量漸増および拡大コホート、１日２回投与、パート２－代替投与スケジュール（Ａ、Ｂ、およびＣ）、ならびにパート３－３つの独立した患者群（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ群）。パート２のスケジュールＡ、Ｂ、およびＣはそれぞれ、１日１回（ｑｄ）の投与計画、１０ｍｇ１日２回の低投与量、および誘導／維持計画であった。パート３は、選択された開始投与量レベルの安全性および有効性をさらに評価するために、かつ必要に応じて、個々の患者基準での投与修正を調査するために、３つの別々の患者群において試験した。保持された投与量および安全性のための中止は、血小板数および絶対好中球数（ＡＮＣ）の観点から定義され、一方で、投与量増加のための条件は、脾臓の大きさの変化によって定義される不十分な有効性に基づき提供された。

【0141】

ルキソリチニブリン酸塩錠剤（５および２５ｍｇ）を、外来患者の設定において水と一緒の経口投与として投与した。投与量は、１０ｍｇ１日２回～５０ｍｇ１日２回、および２５ｍｇ１日１回～２００ｍｇ１日１回に及んだ。個々の患者の参加は、約１２～２４か月になると予測された。患者は、中止基準のいずれかに満たず、疾患の進行がなく、何らかの臨床的利点を得ている場合、無期限に療法を継続し得る。

【0142】

パート１において、サイクル１の１日目および１５日目の投与前および投与０．５、１、１．５、２、４、６、および９時間後に、ならびにサイクル２および３の１日目の投与前に、ラベンダートップ（Ｋ３ＥＤＴＡ）Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ（登録商標）チューブを使用して、薬物動態血液試料を採取した。パート２において、サイクル１の１５日目の投与前および投与０．５、１、１．５、２、４、６、および９時間後に、ならびにサイクル２および３の１日目の投与前に、薬物動態試料を採取した。パート３において、サイクル１の１５日目ならびにサイクル２および３の１日目の投与前および朝の投与量の投与２時間後に、薬物動態試料を採取した。

【表10】

【0143】

血漿試料をＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに送り、１～１０００ｎＭの線形範囲および１ｎＭの定量限界を有する有効なＧＬＰ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって分析した。

【0144】

概して、投与後の実際の時間を薬物動態分析に使用した。しかしながら、パート２の患者およびパート１の３名の追加の患者に関するサイクル１、１５日目の投与情報は収集されなかった。これらの患者に対する薬物動態分析のために、公称時間を使用した。４名の追加の患者に関するサイクル１、１５日目の投与情報は疑わしかった。したがって、これらの患者に対しても公称時間を使用した。定常状態ＡＵＣ_０－τを計算するために、サイクル１、１５日目の１日２回に対する投与後１２時間または１日１回に対する投与後２４時間の血漿濃度は、サイクル１、１５日目の投与前の試料によって帰属した。

【0145】

ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン６．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ））を使用して、ルキソリチニブ血漿濃度データを分析するために、標準的なノンコンパートメント薬物動態方法を使用した。したがって、Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘを観察された血漿濃度データから直接取った。単回投与に対して、終末消失相における濃度データの対数線形回帰を使用して、終末相消失速度定数（λ_ｚ）を推定し、ｔ_１／２をｌｎ（２）／λ_ｚとして推定した。増加している濃度については線形台形公式、および減少している濃度については対数台形公式を使用して、ＡＵＣ_０－ｔを推定し、総ＡＵＣ_０－∞をＡＵＣ_０－ｔ＋Ｃ_ｔ／λ_ｚとして計算した。経口投与クリアランス（Ｃｌ／Ｆ）をＤｏｓｅ／ＡＵＣ_０－∞として推定し、終末相分布体積（Ｖ_ｚ／Ｆ）をＤｏｓｅ／［ＡＵＣ_０－∞＊λ_ｚ］として推定した。

【0146】

複数回投与データに対して、終末消失相における濃度データの対数線形回帰を使用して、λ_ｚを推定し、ｔ_１／２をｌｎ（２）／λ_ｚとして推定した。増加している濃度については線形台形公式、および減少している濃度については対数台形公式を使用して、一投与間隔にわたったＡＵＣ（１２時間毎の投与に対してＡＵＣ_{０－１２ｈ}または２４時間毎の投与に対してＡＵＣ_{０－２４ｈ}）を推定した。Ｃｌ／ＦをＤｏｓｅ／ＡＵＣとして推定し、Ｖ_ｚ／ＦをＤｏｓｅ／［ＡＵＣ＊λ_ｚ］として推定した。加えて、Ｃ_ｍｉｎおよびＡＵＣ_０－ｔ（時間ゼロから最後の試料が得られた時間までの定常状態血漿濃度－時間曲線下面積）を複数回投与データに対して計算した。

【0147】

記述統計学を使用して、各投与群に対してルキソリチニブのＰＫパラメータを要約し、一要因分散分析を使用して、投与群間で対数変換ルキソリチニブＰＫパラメータを比較した。べき関数回帰モデル（例えば、Ｃ_ｍａｘ＝α・Ｄｏｓｅβ）を使用して、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣの用量比例性を評価した。

【0148】

ＭＦ患者におけるルキソリチニブの薬物動態は、健康な志願者におけるものと同様であった。

【実施例5】

【0149】

徐放性および速放性製剤の比較有効性
肥大した脾臓は骨髄線維症の一般的で顕著な症状である。脾臓体積の減少は、所与の治療の有効性を評価するための基準としての機能を果たす。表５ａが、治療の１６週目の徐放性試験（実施例３を参照されたい）に参加したＭＦ患者における脾臓体積の平均減少を報告する一方で、表５ｂは、治療の２４週目のＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験（速放性、比較例Ａを参照されたい）に参加したＭＦ患者における脾臓体積の平均減少を報告する。データから分かるように、徐放性および速放性治療計画の両方が脾臓体積の減少に有効であった。

【表11】

【表12】

【0150】

ＭＦ患者における治療計画の有効性はまた、総症状スコアによっても評価され得る。総症状スコアの計算において、対象が携帯端末でＭＦ症状に関する質問への答えを報告した症状日誌（修正されたＭＦＳＡＦ ｖ２．０日誌）を使用して、ＭＦの症状を評価した。評価された症状は、迅速にお腹が満たされること／早期の満腹、腹部不快感、腹痛、不活発、寝汗、かゆみ、および骨／筋肉痛を含んだ。

【0151】

表５ｃが、徐放性試験（実施例３を参照されたい）の総症状スコア結果を報告する一方で、表５ｄは、２４週目のＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験（速放性、比較例Ａを参照されたい）の総症状スコア結果を報告する。データから分かるように、ＳＲおよびＩＲ投与計画の両方が患者におけるＭＦの治療に有効であった。

【表13】

【表14】

【実施例6】

【0152】

徐放性試験およびＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ（速放性）試験に参加した患者における有害事象の比較
貧血、血小板減少症、好中球減少症、および全てのグレード３以上の有害事象に関連する有害事象に関するデータが、表６ａ中で、徐放性およびＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ（速放性）試験（試験の説明のために実施例３および比較例Ａを参照されたい）に対して比較される。有害事象は、ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ＿ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｃｔｃ．ｈｔｍまたはｅｖｓ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｆｔｐ１／ＣＴＣＡＥ／ＣＴＣＡＥ＿４．０３＿２０１０－０６－１４＿ＱｕｉｃｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ＿５ｘ７．ｐｄｆで、オンラインで見ることができるＣＴＣＡＥ基準に従って、グレード分けされる。グレード３の有害事象は概して、重症または医学的に有意ではあるが、すぐには命に関わらない反応に対応し、入院または入院の延長が指示され、反応は、セルフケアを制限する程度まで障害を引き起こしている。より高いグレードは、４（命に関わり、緊急介入を必要とする）および５（死亡）である。貧血に対して、グレード３は、Ｈｇｂ＜８．０ｇ／ｄＬ；＜４．９ミリモル／Ｌ；＜８０ｇ／Ｌに対応し、輸血が指示される。血小板減少症（血小板数減少）に対して、グレード３は、＜５０，０００～２５，０００／ｍｍ^３；＜５０．０～２５．０ｘ１０^９／Ｌに対応する。１６週間にわたって患者に対する徐放性データを評価した。ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉにおけるルキソリチニブへの曝露の平均継続時間は、約２４２日間であった。典型的には、血液学的有害事象の大部分は、ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験で観察されたように、療法の最初の数ヶ月以内に生じる。

【0153】

表６ａのデータから分かるように、グレード３以上と見なされた貧血、血小板減少症、好中球減少症、および全ての事象に関連する有害事象は、ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ速放性試験と比較して徐放性試験においてそれほど頻繁には生じなかった。

【表15】

【0154】

血液に関連する有害事象の発生は、貧血および血小板減少症を含むある特定の反応を示す試験における患者の数およびパーセンテージを報告する、表６ｂおよび６ｃ中でさらに比較される。１６週間にわたって、患者に対する徐放性データを評価した。ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験におけるルキソリチニブへの曝露の平均継続時間は、約２４２日間であった。血液学的有害事象の大部分は、ＣＯＭＦＯＲＴ－Ｉ試験で観察されたように、療法の最初の数ヶ月以内に生じる。表中のデータから分かるように、血液に関連する有害事象を示す患者の数およびパーセンテージは、徐放性試験においてより低い。加えて、有害事象の重症度は、徐放性 試験においてより軽い。

【表16】

【表17】

【0155】

比較例Ａ
ＣＯＭＦＯＲＴ Ｉ臨床試験－速放性製剤
第３相臨床試験が完了し、骨髄線維症患者におけるルキソリチニブの有効性を示した。この二重盲検試験において、中等度－２または高リスクの骨髄線維症患者を、１日２回経口、速放性（実施例１を参照されたい）のルキソリチニブ（１５５名の患者）またはプラシーボ（１５４名の患者）に無作為に割り当てた。ルキソリチニブの開始投与量は、ベースライン血小板数によって決まった：１リットル当たり１００×１０９～２００×１０９の血小板数に対して１５ｍｇを１日２回、および１リットル当たり２００×１０９を超えた数に対して２０ｍｇを１日２回。投与量を有効性の欠如または過剰な毒性に対して調節した。主要エンドポイントは、磁気共鳴画像法を用いて評価される、２４週目に脾臓体積が３５％以上減少した患者の割合であった。二次エンドポイントは、効果の持続性、症状の負荷の変化（総症状スコアによって評価される）、および全生存率を含んだ。

【0156】

２４週目に脾臓体積が３５％以上減少した患者の割合（主要エンドポイント）は、プラシーボ群の０．７％と比較して、ルキソリチニブ群では４１．９％であった。予め指定された二次エンドポイントである、ベースラインから２４週目までに総症状スコアが５０％以上減少した患者の割合は、プラシーボ群よりもルキソリチニブ群において有意に高かった（４５．９％対５．３％；オッズ比、１５．３；９５％信頼区間、６．９～３３．７；Ｐ＜０．００１）。

【0157】

試験は、ルキソリチニブが、脾腫および骨髄線維症の顕著な徴候である症状の減少と関連し、全生存率の改善と関連しているように思われることを示した。加えて、貧血および血小板減少症の最も一般的な毒作用は、概して、投与量修正によって管理された。本試験に関する詳細は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ，Ｓ．らの“Ａ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ １：３６６（９）：７９９－８０７に提供される。

【0158】

比較例Ｂ
ＣＯＭＦＯＲＴ ＩＩ臨床試験－速放性製剤
第３相臨床試験が完了し、利用可能な最善の療法と比較して、骨髄線維症患者におけるルキソリチニブ治療の優位性を示した。利用可能な最善の療法と比較した連続的なルキソリチニブ療法は、脾腫および疾病に関連する症状の著しく持続的な減少、日常役割機能および生活の質の改善、ならびにわずかな毒作用と関連した。

【0159】

ルキソリチニブ、または任意の市販の薬剤を含むか（単剤療法として、もしくは組み合わせて）、もしくは療法を全く含まず、かつ治療段階中に変更され得る、利用可能な最善の療法を受けるように、骨髄線維症患者を２：１の比率で無作為に割り当てた。ルキソリチニブ錠剤の開始投与量は、ベースライン血小板数が１リットル当たり２００×１０９以下の場合、速放性製剤（実施例１を参照されたい）を１５ｍｇ１日２回、およびベースライン血小板数が１リットル当たり２００×１０９よりも大きい場合、２０ｍｇ経口で１日２回であった。

【0160】

主要エンドポイントは、４８週目のベースラインからの３５％以上の脾臓体積の減少であった。４８週目に、ルキソリチニブ群の患者の大部分は、脾臓体積が減少した。ルキソリチニブ群の患者のみが、４８週目のベースラインからの少なくとも３５％の脾臓体積の減少である、主要エンドポイントの基準を満たした（２８％、利用可能な最善の療法を受けた群における０％に対して；Ｐ＜０．００１）。利用可能な最善の療法を受けた患者と比較したルキソリチニブ群の患者は、生活の質および日常役割機能が改善した。４８週目に、ルキソリチニブを投与された患者は、食欲喪失、呼吸困難、疲労、不眠症、および疼痛を含む、骨髄線維症と関連する症状が著しく減少した一方で、利用可能な最善の療法を受けた患者は、症状が悪化した。

【0161】

血小板減少症および貧血は、利用可能な最善の療法を受けた患者よりも、ルキソリチニブを投与された患者においてより頻繁に発生したが、これらの事象は概して、投与量修正、濃厚赤血球輸血、または両方によって管理可能であった。試験のさらなる詳細は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．らの“ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｖｅｒｓｕｓ ｂｅｓｔ ａｖａｉｌａｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，Ｍａｒ １；３６６（９）：７８７－９８に提供される。

【0162】

本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、上記の説明から当業者には明らかになるであろう。そのような修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入るよう意図される。本願に引用される全ての特許、特許出願、および出版物を含む各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明には、以下の態様が含まれる：
［１］ ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩である少なくとも１つの活性成分を含む、徐放性投薬形態であって、前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基に基づき、約１０～約６０ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、徐放性投薬形態。
［２］ 前記ルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩は、遊離塩基に基づき、約２５ｍｇの量で前記投薬形態中に存在する、［１］に記載の徐放性投薬形態。
［３］ 前記活性成分は、ルキソリチニブリン酸塩である、［１］または［２］に記載の徐放性投薬形態。
［４］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約７００ｎＭ以下のルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、［１］～［３］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［５］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約２００～約７００ｎＭのルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、［１］～［３］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［６］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約３００～約４００ｎＭのルキソリチニブの平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）をもたらす、［１］～［３］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［７］ ヒト状態への前記投薬形態の投与は、約１．５時間以上のルキソリチニブのピーク血漿濃度までの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）をもたらす、［１］～［６］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［８］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約１．５時間～約５時間のルキソリチニブのピーク血漿濃度までの平均時間（Ｔ_ｍａｘ）をもたらす、［１］～［６］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［９］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約１０以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす、［１］～［８］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１０］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約４以下のルキソリチニブの平均１２時間血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）に対する平均ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）の比をもたらす、［１］～［８］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１１］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約３．５時間～約１１時間の平均半減期（ｔ_１／２）をもたらす、［１］～［１０］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１２］ ヒトへの前記投薬形態の投与は、約４時間～約８時間の平均半減期（ｔ_１／２）をもたらす、［１］～［１０］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１３］ ヒトへの単回投与の前記投薬形態の投与は、約３０００～約４０００ｎＭ＊ｈのルキソリチニブの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０－∞）をもたらす、［１］～［１２］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１４］ ヒトへの単回投与の前記投薬形態の投与は、約３１００～約３８００ｎＭ^＊ｈのルキソリチニブの平均バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ_０－∞）をもたらす、［１］～［１２］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１５］ １つ以上のセルロースエーテルを含む、［１］～［１２］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１６］ ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［１５］に記載の徐放性投薬形態。
［１７］ 約１０重量％～約３０重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、［１５］に記載の徐放性投薬形態。
［１８］ 錠剤またはカプセルの形態である、［１］～［１７］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［１９］ 遊離塩基に基づき、２５ｍｇのルキソリチニブまたはその薬学的に許容される塩を含み、患者への投与は、少なくとも約８時間にわたって、約７５～約５００ｎＭの平均ルキソリチニブ血漿中濃度をもたらす、［１］～［１８］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［２０］ 遊離塩基に基づき、１２～１３重量％のルキソリチニブリン酸塩と、１９～２３重量％の１つ以上のヒプロメロースとを含む、［１９］に記載の徐放性投薬形態。
［２１］ 遊離塩基に基づき、１２．２重量％のルキソリチニブリン酸塩と、２０重量％または２２重量％の１つ以上のヒプロメロースとを含む、［１９］に記載の徐放性投薬形態。
［２２］ 患者への投与は、少なくとも約８時間にわたって、約７５～約５００ｎＭのルキソリチニブ血漿中濃度をもたらす、［１９］～２１］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［２３］ 患者への投与は、少なくとも約１２時間にわたって、約７５～約５００ｎＭのルキソリチニブ血漿中濃度をもたらす、［１９］～２１］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［２４］ 遊離塩基に基づき、２５ｍｇのルキソリチニブリン酸塩を含み、少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約１００×１０^９／Ｌ以下の平均ベース血小板数の平均減少をもたらす、［１］～［２３］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［２５］ 少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約８０×１０^９／Ｌ以下の平均ベース血小板数の平均減少をもたらす、［２４］に記載の徐放性投薬形態。
［２６］ 少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約６０×１０^９／Ｌ以下の平均ベース血小板数の平均減少をもたらす、［２４］に記載の徐放性投薬形態。
［２７］ 少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約４０×１０^９／Ｌ以下の平均ベース血小板数の平均減少をもたらす、［２４］に記載の徐放性投薬形態。
［２８］ 遊離塩基に基づき、２５ｍｇのルキソリチニブリン酸塩を含み、少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約１５ｇ／Ｌ以下の平均ヘモグロビンの平均減少をもたらす、［１］～［２７］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［２９］ 少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約１０ｇ／Ｌ以下の平均ヘモグロビンの平均減少をもたらす、［２８］に記載の徐放性投薬形態。
［３０］ 少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約８ｇ／Ｌ以下の平均ヘモグロビンの平均減少をもたらす、［２８］に記載の徐放性投薬形態。
［３１］ 少なくとも１６週間にわたる患者への前記投薬形態の投与は、約６ｇ／Ｌ以下の平均ヘモグロビンの平均減少をもたらす、［２８］に記載の徐放性投薬形態。
［３２］（１）ルキソリチニブリン酸塩またはその薬学的に許容される塩と、（２）微結晶セルロースと、（３）ヒプロメロースと、（４）ラクトース一水和物と、（５）コロイド状二酸化ケイ素と、（６）ステアリン酸マグネシウムと、（７）ステアリン酸とを含む、［１］～［３１］のいずれか１項に記載の徐放性投薬形態。
［３３］ ＪＡＫ活性に関連する疾患の治療を必要としている患者において、それを行う方法であって、前記患者に［１］～［３２］のいずれか１項に記載の投薬形態を投与することを含み、前記疾患は、自己免疫疾患、皮膚障害、同種移植拒絶反応、移植片対宿主病、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、若年性関節炎、Ｉ型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、自己免疫甲状腺障害、ウイルス性疾患、エプスタイン・バー・ウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ １、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ヒト・パピローマウイルス（ＨＰＶ）、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、炎症性眼疾患、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、炎症性気道疾患、炎症性上気道疾患、炎症性下気道疾患、炎症性筋疾患、心筋炎、虚血再かん流もしくは虚血性事象に関連する疾患、癌に起因もしくは関連する拒食症もしくは悪液質、癌に起因もしくは関連する疲労、骨吸収性疾患、または肥満細胞活性化症候群から選択される、方法。
［３４］ 前記自己免疫疾患は、水疱性皮膚障害である、［３３］に記載の方法。
［３５］ 前記水疱性皮膚障害は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または水疱性類天疱瘡（ＢＰ）である、［３４］に記載の方法。
［３６］ 前記皮膚障害は、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚の刺激、皮膚発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、［３３］に記載の方法。
［３７］ 前記皮膚障害は、乾癬である、［３６］に記載の方法。
［３８］ 前記骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、または全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）である、［３３］に記載の方法。
［３９］ 前記疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、または本態性血小板血症（ＥＴ）である、［３８］に記載の方法。
［４０］ 前記疾患は、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＶ後ＭＦ）、または本態性血小板血症後骨髄線維症（ＥＴ後ＭＦ）である、［３８］に記載の方法。
［４１］ 前記癌は、固形腫瘍、骨髄腫、前立腺癌、腎癌、肝癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、膵癌、血液癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、皮膚癌、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、または皮膚Ｂ細胞性リンパ腫である、［３３］に記載の方法。
［４２］ 前記骨吸収性疾患は、骨粗鬆症、変形性関節炎、ホルモンの不均衡に関連する骨吸収、ホルモン療法に関連する骨吸収、自己免疫疾患に関連する骨吸収、または癌に関連する骨吸収である、［３３］に記載の方法。
［４３］ 前記経口投薬形態は、１日１回投与される、［３３］に記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】