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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-25
(45)【発行日】2024-11-05
(54)【発明の名称】ＴＮＦα関連疾患の処置方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241028BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241028BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241028BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20241028BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20241028BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20241028BHJP
A61P 19/08 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/42 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/635 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/4706 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/52 20060101ALI20241028BHJP
A61K 38/13 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/365 20060101ALI20241028BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20241028BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241028BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241028BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241028BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 D
A61K39/395 N
A61P29/00 101
A61P43/00 111
A61P1/04 ZNA
A61P17/06
A61P19/02
A61P19/08
A61P43/00 121
A61K31/573
A61K31/519
A61K31/42
A61K31/635
A61K31/4706
A61K31/52
A61K38/13
A61K31/706
A61K31/365
A61K31/7056
A61K9/08
A61K47/26
A61K47/12
【請求項の数】
24
(21)【出願番号】P 2021550084
(86)(22)【出願日】2020-02-28
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-04-13
(86)【国際出願番号】 KR2020002886
(87)【国際公開番号】W WO2020175954
(87)【国際公開日】2020-09-03
【審査請求日】2023-01-27
(31)【優先権主張番号】10-2019-0023769
(32)【優先日】2019-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】511237689
【氏名又は名称】セルトリオン・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】キム、ソン チョン
(72)【発明者】
【氏名】キム、セラ
(72)【発明者】
【氏名】ソ、チ ヒョ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、シ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】イ、チュン ホ
(72)【発明者】
【氏名】チョ、ソ ヒョ
(72)【発明者】
【氏名】チョン、チン ソン
(72)【発明者】
【氏名】イ、ソン ヒ
【審査官】石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５０２５９６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５１７６２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】カナダ国特許出願公開第０３０２８２３８（ＣＡ，Ａ１）
【文献】The Journal of Rheumatology，2006年，Vol.33, No.5，pp.847-853
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３９／００－３９／４４
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ３８／００－３８／５８
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｋ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
インフリキシマブを含む、ＴＮＦα関連疾患を処置するための医薬組成物であって、インフリキシマブが、１２０ｍｇの用量及び２週間の間隔でＴＮＦα関連疾患を有する患者に皮下投与され、
前記ＴＮＦα関連疾患が、関節リウマチであり、
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを１回の投与につき３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であり、
最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われる、
前記医薬組成物。
【請求項2】
インフリキシマブを含む、ＴＮＦα関連疾患を処置するための医薬組成物であって、
インフリキシマブが、１２０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量及び２週間の間隔でＴＮＦα関連疾患を有する患者に皮下投与され、
前記ＴＮＦα関連疾患が、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、又は関節症性乾癬であり、
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを１回の投与につき５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であり、
最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われる、
前記医薬組成物。
【請求項3】
インフリキシマブが、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ステロイド、及び免疫抑制剤からなる群から選択される１又は複数と組み合わせて投与される、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、及びヒドロキシクロロキンからなる群から選択され、前記ステロイドが、コルチコステロイド、グルココルチコイド、コルチゾール、ミネラルコルチコイド、及びアルドステロンからなる群から選択され、
前記免疫抑制剤が、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ミコフェノール酸、ブレディニン、ｍＴＯＲ阻害剤、及び抗リンパ球抗体からなる群から選択される、
請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
前記患者が、皮下投与の前にインフリキシマブを２回又は３回静脈内投与された患者である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記患者が、皮下投与の前にインフリキシマブを２回静脈内投与された患者である、
請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記患者が、皮下投与の前にインフリキシマブを２回又は３回静脈内投与された患者である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記患者が、皮下投与の前にインフリキシマブを３回静脈内投与された患者である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを０週目及び２週目に２回静脈内投与された患者であるか、又はインフリキシマブを０週目、２週目、及び６週目に３回静脈内投与された患者である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項10】
インフリキシマブの最低血清濃度（Ｃトラフ）が前記患者への皮下投与後に０．０１μｇ／ｍｌ以上に維持される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項11】
インフリキシマブの最低血清濃度（Ｃトラフ）が前記患者への皮下投与後に１μｇ／ｍｌ以上に維持される、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
インフリキシマブの最低血清濃度（Ｃ
トラフ
）が前記患者への皮下投与後に０．０１μｇ／ｍｌ以上に維持される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項13】
インフリキシマブの最低血清濃度（Ｃ
トラフ
）が前記患者への皮下投与後に５μｇ／ｍｌ以上に維持される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
皮下投与後の前記患者が、ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）の少なくとも２．０の減少という特徴を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項15】
皮下投与後の前記患者が、ＣＤＡＩ（クローン病活動性指数）の少なくとも７０の減少という特徴を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項16】
皮下投与前の前記患者が、（ａ）メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対する反応が不十分であること、
（ｂ）メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤで以前に処置されていないこと、
（ｃ）一般的な治療に対する十分な反応を示さない、重度の軸性症状及び炎症に関連している血清学的指標の上昇を示すこと、又は
（ｄ）メトトレキサートに対して反応しないか、禁忌であるか、又は不耐性であること
のうちの１又は複数の特徴を有する、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項17】
皮下投与前の前記患者が、
（ａ）メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対する反応が不十分であること、
（ｂ）メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤで以前に処置されていないこと、
（ｃ）一般的な治療に対する十分な反応を示さない、重度の軸性症状及び炎症に関連している血清学的指標の上昇を示すこと、又は
（ｄ）メトトレキサート、シクロスポリンＡ、又は皮膚光化学療法（ソラレン紫外線Ａ波療法：ＰＵＶＡ）を含む全身治療に対して反応しないか、禁忌であるか、又は不耐性であること
のうちの１又は複数の特徴を有する、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項18】
皮下投与前の前記患者が、（ａ）コルチコステロイド、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、又は免疫抑制剤による処置に対して十分な反応がないこと、不耐性であること、若しくは禁忌であること、又は
（ｂ）抗生物質療法、排出療法（excretion therapy）、又は免疫抑制療法を含む一般的な治療に対して反応しないこと
のうちの１又は複数の特徴を有する、
請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項19】
インフリキシマブを含む前記医薬組成物が、（Ａ）９０～１８０ｍｇ／ｍｌのインフリキシマブ、（Ｂ）０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート、（Ｃ）１～１０％（ｗ／ｖ）のソルビトール、及び（Ｄ）酢酸塩を含む１～５０ｍＭの緩衝剤を含む、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項20】
インフリキシマブを含む前記医薬組成物が、前記患者への投与前に充填済注射器又は自己注射器中に充填されている、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項21】
（ａ）請求項１に記載の医薬組成物、及び（ｂ）関節リウマチを有する患者を処置するためにインフリキシマブを１２０ｍｇの用量及び２週間の間隔で皮下投与するよう指示する説明書
を含むキットであって、
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを１回の投与につき３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であり、
前記医薬組成物が、最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われるように前記患者に投与される、
前記キット。
【請求項22】
（ａ）請求項２に記載の医薬組成物、及び
（ｂ）強直性脊椎炎 、クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、又は関節症性乾癬を有する患者を処置するためにインフリキシマブを１２０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量及び２週間の間隔で皮下投与するよう指示する説明書
を含むキットであって、
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを１回の投与につき５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であり、
前記医薬組成物が、最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われるように前記患者に投与される、
前記キット。
【請求項23】
ＴＮＦα関連疾患を処置するために患者に投与される請求項１に記載の医薬組成物の調製におけるインフリキシマブの使用であって、
前記ＴＮＦα関連疾患が、関節リウマチであり、
インフリキシマブが１２０ｍｇの用量及び２週間の間隔で皮下投与され、
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを１回の投与につき３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であり、
前記医薬組成物が、最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われるように前記患者に投与される、
前記使用。
【請求項24】
ＴＮＦα関連疾患を処置するために患者に投与される請求項２に記載の医薬組成物の調製におけるインフリキシマブの使用であって、
前記ＴＮＦα関連疾患が、強直性脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、尋常性乾癬、又は関節症性乾癬であり、
インフリキシマブが１２０ｍｇ又は２４０ｍｇの用量及び２週間の間隔で皮下投与され、
前記患者が、皮下投与の前に、インフリキシマブを１回の投与につき５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であり、
前記医薬組成物が、最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われるように前記患者に投与される、
前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、ＴＮＦαに結合する抗体（抗ＴＮＦα抗体）を皮下投与することによりＴＮＦα関連疾患を処置する方法に関する。
【0002】
本願は、その内容全体が参照により本明細書に取り込まれる、２０１９年２月２８日に出願された韓国特許出願第１０－２０１９－００２３７６９号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【0003】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）は、全身性炎症に関与する細胞シグナル伝達タンパク質（サイトカイン）であり、急性期反応を形成するサイトカインの一つである。ＴＮＦαは、敗血症、感染症、自己免疫疾患、及び移植片拒絶を含む種々の疾患及び障害に関連している。ＴＮＦαは免疫応答を刺激し、関節リウマチ、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、成人クローン病、小児クローン病、乾癬、関節症性乾癬などの自己免疫異常に関連している多くの臨床的問題を引き起こす。そのような異常はＴＮＦα阻害剤を用いて処置され得る。
【0004】
インフリキシマブはＴＮＦα阻害剤として機能することができるキメラモノクローナル抗体の一種であり、現在の市販のインフリキシマブ製品としては、Ｒｅｍｓｉｍａ、Ｒｅｍｉｃａｄｅ、Ｒｅｎｆｌｅｘｉｓなどが挙げられる。しかしながら、これらの製品はすべて凍結乾燥された粉末として調製されており、各疾患について選択される投与計画及び用量に従って静脈内注射用に再構成及び希釈される。
【0005】
しかしながら、上記のような静脈内投与方法は、患者が処置のために受診することを必要とし、待ち時間を含めて２～４時間の時間を要するため、このような方法が日常生活において相当の負担及び不便をもたらすものであることを示している。さらに、薬剤を投与する人が、医学教育を受けた人に限られているという問題がある。
【0006】
したがって、皮下（ＳＣ）投与が代替投与経路として提案されている。そのような投与により、訓練後に患者が自己注射を行うことが可能となり得、先行技術では静脈内投与は３０～９０分を要していたが、必要とされる時間が２～５分に短縮され得る。
【0007】
市販の製剤製品は、静脈内投与用だけではなく、皮下投与用にも開発されており、リツキサン（リツキシマブ）、シンポニー（ゴリムマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、アクテムラ（トシリズマブ）、ゾレア（オマリズマブ）などが挙げられるが、インフリキシマブの皮下投与用製剤は未だ報告されていない。
【0008】
皮下投与のためには、高濃度の抗体を含む安定な液体製剤が必要とされ、その臨床的有効性及び安全性が実証されなければならない。
【0009】
本出願人らは、皮下投与のためのＣＴ－Ｐ１３製剤が、静脈内投与のための従来の製剤と同程度の有効性及び安定性を有することを実証し、それにより、患者に役立ち、より投与の利便性があり、患者の生活の質を改善する皮下投与療法を完成させた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明の目的は、ＴＮＦα関連疾患を処置するために、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に皮下投与することを含む処置方法を提供することである。
【0011】
本発明の別の目的は、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を処置するための医薬組成物を提供することであり、前記医薬組成物は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含み、対象に皮下投与される。
【0012】
本発明のさらに別の目的は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物、及び前記医薬組成物を抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を処置するために対象に皮下投与するよう指示する説明書を含むキットを提供することである。
【0013】
本発明のさらに別の目的は、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を処置するために対象に皮下投与される薬剤の調製における抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に皮下投与するステップを含む、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を抗ＴＮＦα抗体で処置する方法を提供する。
【0015】
また、本発明は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含み、対象に皮下投与される、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を処置するための医薬組成物を提供する。
【0016】
さらに、本発明は、（ａ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物、及び薬学的に許容可能な担体、並びに（ｂ）前記医薬組成物を抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を処置するために対象に皮下投与するよう指示する説明書を含むキットを提供する。
【0017】
また、本発明は、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を処置するために対象に皮下投与される薬剤の調製における抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の使用を提供する。
【0018】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらの後発生物製剤からなる群から選択される１又は複数を含んでいてもよい。
【0019】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体はインフリキシマブであってもよい。
【0020】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体はキメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでいてもよい。
【0021】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。
【0022】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。
【0023】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含んでいてもよい。
【0024】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、界面活性剤、糖又はその誘導体、及び酢酸塩又はヒスチジンを含む緩衝剤を含んでいてもよい。
【0025】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、界面活性剤として、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
【0026】
本発明のある実施形態では、前記組成物中の界面活性剤の濃度は０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【0027】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、糖又はその誘導体として、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
【0028】
本発明のある実施形態では、前記組成物中の糖又はその誘導体の濃度は１～１０％（ｗ／ｖ）であってもよい
【0029】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、緩衝剤として酢酸塩を含んでいてもよい。
【0030】
本発明のある実施形態では、前記組成物中の緩衝剤の濃度は１～５０ｍＭであってもよい。
【0031】
本発明のある実施形態では、前記組成物のｐＨは４．０～５．５であってもよい。
【0032】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、（Ａ）９０～１８０ｍｇ／ｍｌの抗ＴＮＦα抗体、（Ｂ）０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート、（Ｃ）１～１０％（ｗ／ｖ）のソルビトール、及び（Ｄ）酢酸塩又はヒスチジンを含む１～５０ｍＭの緩衝剤を含んでいてもよい。
【0033】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。
【0034】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。
【0035】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、キレート化剤を含んでいなくてもよい。
【0036】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、４０±２℃の温度で１カ月保存後に０．５～１０．０ｃｐの粘度、又は５±３℃の温度で６カ月保存後に０．５～５．０ｃｐの粘度を有していてもよい。
【0037】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、使用前に、再構成ステップ、希釈ステップ、又はこれらの両方を受けなくてもよい。
【0038】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、対象への投与前に充填済注射器又は自己注射器中に充填されてもよい。
【0039】
本発明のある実施形態では、対象は哺乳類を含んでいてもよい。
【0040】
本発明のある実施形態では、対象はヒトを含んでいてもよい。
【0041】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原断片は６０～３００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0042】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎を含んでいてもよい。
【0043】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0044】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は９０～３００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0045】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は９０～１８０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0046】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は１２０～２４０ｍｇの用量で投与されてもよい。本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、８０～１００ｍｇ、１１０～１３０ｍｇ、１７０～１９０ｍｇ、又は２３０～２５０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0047】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２４０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0048】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、ＴＮＦα関連疾患が関節リウマチである場合は、９０～１８０ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。
【0049】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、ＴＮＦα関連疾患が関節リウマチである場合は、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。
【0050】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、ＴＮＦα関連疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数である場合は、１２０～２４０ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。
【0051】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、ＴＮＦα関連疾患が潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数である場合は、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２４０ｍｇの用量で対象に投与されてもよい。本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、対象の症状に依存して、用量を増やして投与されてもよい。
【0052】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、対象の体重が８０ｋｇ未満である場合は９０～１８０ｍｇの用量で投与されてもよく、対象の体重が８０ｋｇ以上である場合は１９０～２７０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0053】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は１～８週間の間隔で投与されてもよい。
【0054】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、又は８週間の間隔で投与されてもよい。
【0055】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、２週間又は４週間の間隔で投与されてもよい。
【0056】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される患者は、
（ａ）メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対する反応が不十分である患者、
（ｂ）メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤで以前に処置されていない患者、
（ｃ）一般的な治療に対する適切（proper）な反応を示さない重度の軸性症状及び炎症に関連している血清学的指標の上昇を示す患者、又は
（ｄ）メトトレキサート、シクロスポリン、又は皮膚光化学療法（ソラレン紫外線Ａ波療法：ＰＵＶＡ）を含む全身治療に対して反応しないか、禁忌であるか、又は不耐性である患者
（ｅ）コルチコステロイド、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、又は免疫抑制剤による治療に対して十分な反応がない患者、そのような治療に対して不耐性である患者、又はそのような治療方法が禁忌である患者、又は
（ｆ）抗生物質療法、排出療法（excretion therapy）、又は免疫抑制療法を含む一般的な治療に対して反応しない患者
から選択される１又は複数の特徴を示し得る。
（ａ）メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対する反応が不十分である患者、
（ｂ）メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤで以前に処置されていない患者、
（ｃ）一般的な治療に対する適切（proper）な反応を示さない重度の軸性症状及び炎症に関連している血清学的指標の上昇を示す患者、又は
（ｄ）メトトレキサート、シクロスポリン、又は皮膚光化学療法（ソラレン紫外線Ａ波療法：ＰＵＶＡ）を含む全身治療に対して反応しないか、禁忌であるか、又は不耐性である患者
（ｅ）コルチコステロイド、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、又は免疫抑制剤による治療に対して十分な反応がない患者、そのような治療に対して不耐性である患者、又はそのような治療方法が禁忌である患者、又は
（ｆ）抗生物質療法、排出療法（excretion therapy）、又は免疫抑制療法を含む一般的な治療に対して反応しない患者
から選択される１又は複数の特徴を示し得る。
【0057】
本発明のある実施形態では、患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を少なくとも１回静脈内投与された患者であってもよい。
【0058】
本発明のある実施形態では、患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を少なくとも２回又は３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0059】
本発明のある実施形態では、（ａ）関節リウマチ疾患を有する患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を２回静脈内投与された患者であってもよく、（ｂ）潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を２回又は３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0060】
本発明のある実施形態では、患者は、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目及び２週目に２回静脈内投与された患者であるか、又は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目、２週目、及び６週目に３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0061】
本発明のある実施形態では、患者は、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を少なくとも１回静脈内投与された患者であってもよい。
【0062】
本発明のある実施形態では、患者は、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回の投与につき１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であってもよい。
【0063】
本発明のある実施形態では、患者は、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回の投与につき３～５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であってもよい。
【0064】
本発明のある実施形態では、（ａ）関節リウマチ疾患を有する患者は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回の投与につき３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であってもよく、（ｂ）潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回の投与につき５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であってもよい。
【0065】
本発明のある実施形態では、最初の皮下投与が最後の静脈内投与の２～８週間後に行われてもよい。
【0066】
本発明のある実施形態では、最初の皮下投与が最後の静脈内投与の４週間後に行われてもよい。
【0067】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらの後発生物製剤からなる群から選択される１又は複数の投与と同時に、投与の前に、又は投与の後に投与されてもよい。
【0068】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ステロイド、及び免疫抑制剤からなる群から選択される１又は複数の投与と同時に、投与の前に、又は投与の後に投与されてもよい。具体的には、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、及びヒドロキシクロロキンからなる群から選択されてもよく、ステロイドは、コルチコステロイド、グルココルチコイド、コルチゾール、ミネラルコルチコイド、及びアルドステロンからなる群から選択されてもよく、免疫抑制剤は、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ミコフェノール酸、ブレディニン、ｍＴＯＲ阻害剤、及び抗リンパ球抗体からなる群から選択されてもよい。
【0069】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ：次回適用直前の最低濃度）が患者への皮下投与後に０．０１μｇ／ｍｌ以上に維持される投与方法が提供されてもよい。
【0070】
本発明のある実施形態では、（ａ）関節リウマチ疾患を有する患者について、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ）が１μｇ／ｍｌ以上に維持され、（ｂ）潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者について、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ）が５μｇ／ｍｌ以上に維持される投与方法が提供されてもよい。
【0071】
本発明のある実施形態では、皮下投与後の患者は、
（ａ）ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）の少なくとも２．０の減少、又は
（ｂ）ＣＤＡＩ（クローン病活動性指数）の少なくとも７０の減少
のうちの１又は複数の特徴を示し得る。
（ａ）ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）の少なくとも２．０の減少、又は
（ｂ）ＣＤＡＩ（クローン病活動性指数）の少なくとも７０の減少
のうちの１又は複数の特徴を示し得る。
【発明の効果】
【0072】
本発明の処置方法、組成物、キット、又は使用は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を皮下投与することによりＴＮＦα関連疾患の処置を可能にする。さらに、本発明の処置方法、組成物、キット、又は使用は、利便性及び生活の質を改善することにより、すなわち、静脈内投与と比較して、投与に要する時間を短縮し、患者の入院期間を短縮することにより、患者の満足度を改善するという利点を提供する。
【0073】
さらに、本発明の処置方法、組成物、キット、又は使用は、インフリキシマブの新たな処置選択肢として追加され、結果として、医療従事者だけではなく、従来の静脈内投与によりインフリキシマブが投与されてきた患者から薬剤変更に起因する負担及び拒絶を除去するという利点をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【0074】
【図1】試験１．６パート１におけるＣＤ患者（Ａ：１２０ｍｇのＳＣが投与されたコホート、Ｂ：１８０ｍｇのＳＣが投与されたコホート、及びＣ：２４０ｍｇのＳＣが投与されたコホート）にインフリキシマブ（ＩＶ又はＳＣ）が投与された場合の経時的な血中インフリキシマブ濃度の平均（±ＳＤ）を示すシミュレーショングラフである。
【図2】試験１．６パート２における炎症性腸疾患（ＩＢＤ）患者に１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ又はインフリキシマブＩＶが投与された場合の定常状態での経時的な血中インフリキシマブ濃度の中央値を示すシミュレーショングラフである。
【図3】インフリキシマブのＳＣ投与形態とＩＶ投与形態との間の５４週間の薬物動態プロファイルを示すグラフである（〇：ＳＣ投与形態、及び△：ＩＶ投与形態）。
【図4】インフリキシマブＩＶの投与なしで、０週間目から２週間ごとにインフリキシマブＳＣを投与する方法に関する、時間ごとの中央値を示すシミュレーショングラフである（Ａ：各実験的コホートに関するインフリキシマブの時間ごとの血漿濃度のシミュレーショングラフ（実線：３ｍｇ／ｋｇのＩＶの２回の投与後に１２０ｍｇのＳＣが投与されたコホート、及び点線：１２０ｍｇのＳＣが投与されたコホート）、及びＢ：各実験的コホートに関する時間ごとのＤＡＳ２８のシミュレーションコホート）。
【図5】各実験群に関する、２週目、６週目、及び１４週目の（Ａ）最低血清濃度（Ｃトラフ）の箱ひげ図、及び（Ｂ）ＤＡＳ２８スコアの箱ひげ図を示すグラフである（灰色の箱：２回のＩＶ投与後に１２０ｍｇのＳＣが投与された群、及び赤い箱：１２０ｍｇのＳＣが投与された群）。
【図6】インフリキシマブのＩＶ投与形態とＳＣ投与形態との間の５４週間の薬物動態プロファイルを示すグラフである（●：ＳＣ投与形態、及び△：ＩＶ投与形態）。
【図7】最終的なＰＫ－ＰＤモデルから得られたＶＰＣの結果としての、観察されたＣＤＡＩスコア（〇で示される）とモデル予測されたＣＤＡＩスコア（黒の実線）とを互いに比較するグラフである。
【図8】０週目、２週目、及び６週目にＣＤ患者に５ｍｇ／ｋｇのＩＶを投与した後の１０週目からの各投与療法に関する、時間ごとの平均血漿濃度についてのシミュレーションデータを示すグラフである。
【図9】０週目、２週目、及び６週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶを投与した後の１０週目からの各投与療法に関する、時間ごとのＣＤＡＩスコアについてのＣＤ患者に関するシミュレーションデータを示すグラフである。
【図10】０週目、２週目、及び６週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶを投与した後の１０週目からの各投与療法に関する、時間ごとの平均血漿濃度についてのＵＣ患者に関するシミュレーションデータを示すグラフである。
【図11】０週目、２週目、及び６週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶを投与した後の１０週目からの各投与療法に関する、時間ごとのＭａｙｏスコアについてのＵＣ患者に関するシミュレーションデータを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0075】
本発明は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に皮下投与するステップを含む、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患を抗ＴＮＦα抗体で処置する方法に関する。
【0076】
本発明の理解を容易にするために、本発明において使用される用語を以下のように定義する。
【0077】
「ＴＮＦα」は、１７ｋＤの分泌型及び２６ｋＤの膜結合型として存在するヒトサイトカインを指すことを意図しており、ＴＮＦαの生物学的活性型は非共有結合で１７ｋＤの分子に結合している三量体からなる。ＴＮＦαの構造は、例えば、文献（Ｐｅｎｎｉｃａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎａｔｕｒｅ ３１２：７２４－７２９；Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６：１３２２－１３２６；及びＪｏｎｅｓ，Ｅ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３３８：２２５－２２８参照）にさらに記載されている。
【0078】
「抗体」という用語は、２本の重鎖及び2本の軽鎖がジスルフィド結合により相互結合されている４本のポリペプチド鎖からなる免疫グロブリン分子を指す。改変された構造を有するその他の天然の抗体、例えば、ラクダ化抗体もこの定義に含まれる。各重鎖は、重鎖可変領域及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、３つのドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３）からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ）からなる。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに分割され得る。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域はそれぞれ、アミノ末端からカルボキシ末端へＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順番で並ぶ３つのＣＤＲ及び４つのＦＲからなる。
【0079】
「抗原結合断片」という用語は、完全な抗体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体の1又は複数の断片を指す。例示的な抗原結合断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖが挙げられるがこれらに限定されない。
【0080】
「後発生物製剤」という用語は、ＦＤＡに認可された生物学的製剤（対象薬剤）と非常に類似しており、薬物動態、安全性、及び有効性の点において対象薬剤と臨床的に有意義な違いがない生物学的製剤を意味する。
【0081】
「生物学的剤形」又は「生物学的製剤」という用語は、ヒト又はその他の生物に由来する原材料又は物質を用いて調製され、公衆衛生について特別な留意を必要とする医薬製品を指し、生物製剤、組換えＤＮＡ製品、細胞培養物由来製品、細胞療法製品、遺伝子療法製品、及び食品医薬品安全処に承認されたその他の製剤が挙げられる。
【0082】
「投与」という用語は、治療目的（例えば、ＴＮＦα関連疾患）を達成するための物質（例えば、抗ＴＮＦα抗体）の投与を指す。
【0083】
「ＴＮＦα関連疾患」という用語は、ＴＮＦαが疾患の症状をもたらす主要なメディエーターである局所性／全身性の生理的疾患を指す。本明細書では、「ＴＮＦα関連疾患」、「ＴＮＦαで処置可能な疾患」、及び「ＴＮＦαの活性が有害である疾患」という用語は互換的に使用される。
【0084】
「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物の全てを含む。「非ヒト動物」という用語には、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、及びフェレットなどの脊椎動物、マウス、ラット、及びモルモットなどの齧歯類、ニワトリなどの鳥類、両生類、並びに爬虫類が含まれるがこれらに限定されない。好ましい実施形態の態様では、対照は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、フェレット、又は齧歯類などの哺乳動物である。より好ましい実施形態の態様では、対象はヒトである。本明細書では、「対照」、「患者」、及び「個人」という用語は互換的に使用される。
【0085】
「ＩＣ５０」という用語は、目的の生物学的結果を阻害するため、例えば、細胞毒性活性を中和するために必要とされる阻害剤の濃度を指すことを意図している。
【0086】
「最低血清濃度（Ｃトラフ）」という用語は、モデル予測されたトラフ血清濃度の略語であり、集団薬物動態モデルを用いて予測された、血液中の薬剤の最低濃度を意味する。
【0087】
「ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）」という用語は、２８箇所の関節を用いて関節リウマチ（ＲＡ）の疾患活動性を評価する方法を指す。
【0088】
「ＣＤＡＩ（クローン病活動性指数）」という用語は、クローン病を有する患者の症状を定量化するために使用される試験ツールを指す。
【0089】
「抗リウマチ薬（疾患修飾性抗リウマチ薬、ＤＭＡＲＤ）」という用語は、関節炎の症状軽減及び疾患進行の遅延に有効である経口薬剤の組み合わせを指す。ＤＭＡＲＤは、関節を攻撃し、且つ、骨、腱、靭帯、又は軟骨に損傷を与える化学物質を放出する効果を免疫系が有することを妨げる。ＤＭＡＲＤに基づく薬剤の具体的な種類は、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、及びレフルノミドを含む。
【0090】
「キット」という用語は、ＴＮＦα関連疾患を処置するために本発明のＴＮＦα抗体を投与するための構成要素を含む包装された商品を指す。キットは、好ましくは、キットの構成要素を保持するための容器又は箱を含む。箱又は容器は、食品医薬品局に承認されたラベル又はプロトコルが貼り付けられている。箱又は容器は、プラスチック容器、ポリエチレン容器、ポリプロピレン容器、エチレン容器、又はプロピレン容器中に含まれている本発明の構成要素を保持する。容器は蓋付きのチューブ又はボトルであってもよい。キットはまた、本発明のＴＮＦα抗体を投与するための説明書を含んでいる。
【0091】
本発明の種々の態様をさらに詳細に説明する。
【0092】
本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片
本発明のある実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、単鎖抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はこれらの断片を含んでいてもよい。「キメラ抗体」という用語は、ある種に由来する重鎖変領域配列及び軽鎖可変領域配列と、他の種に由来する定常領域配列とを含む抗体を意味する。本発明のある実施形態では、抗体は、キメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでいてもよい。キメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体は、マウスの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域と、それに結合したヒトの重鎖定常領域及び軽鎖定常領域とからなっている。キメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体は当業者に周知の方法で調製されてもよい。例えば、インフリキシマブは、米国特許第6，２８４，４７１号に記載される方法で調製されてもよい。
本発明のある実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、単鎖抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はこれらの断片を含んでいてもよい。「キメラ抗体」という用語は、ある種に由来する重鎖変領域配列及び軽鎖可変領域配列と、他の種に由来する定常領域配列とを含む抗体を意味する。本発明のある実施形態では、抗体は、キメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでいてもよい。キメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体は、マウスの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域と、それに結合したヒトの重鎖定常領域及び軽鎖定常領域とからなっている。キメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体は当業者に周知の方法で調製されてもよい。例えば、インフリキシマブは、米国特許第6，２８４，４７１号に記載される方法で調製されてもよい。
【0093】
本発明のある実施形態では、抗体はＴＮＦα又はＴＮＦαのエピトープに結合する抗体を含んでいてもよい。ＴＮＦα又はＴＮＦαのエピトープに結合する抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらの後発生物製剤からなる群から選択される１又は複数を含んでいてもよい。本発明のある実施形態では、抗体はインフリキシマブを含んでいてもよい。
【0094】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域、並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。
【0095】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。
【0096】
本発明のある実施形態では、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含んでいてもよい。
【0097】
本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物
本明細書で使用される場合、「本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物」という用語は、「安定液体医薬製剤」と互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物」という用語は、「安定液体医薬製剤」と互換的に使用される。
【0098】
本発明の組成物は、（Ａ）抗体又はその抗原結合断片、（Ｂ）界面活性剤、（Ｃ）糖又はその誘導体、及び（Ｄ）緩衝剤を含む。
【0099】
本明細書で使用される場合、「～を含んでいない（free of）」という用語は、当該構成要素が全く含まれていないことを意味する。さらに、当該用語は、当該構成要素が実質的に全く含まれていないこと、すなわち、抗体の活性、並びに液体医薬製剤の安定性及び粘度に影響を及ぼさない範囲内で含まれることを意味する。例えば、この用語は、当該構成要素が、液体医薬製剤の全重量に対して、０～１％（ｗ／ｖ）、０～１ｐｐｍ（ｗ／ｖ）、又は０～１ｐｐｂ（ｗ／ｖ）の量で含まれていることを意味する。
【0100】
（Ａ）抗体又はその抗原結合断片
ある実施形態では、本発明の組成物は、上記に詳細に記載されるような本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含んでいてもよい。
ある実施形態では、本発明の組成物は、上記に詳細に記載されるような本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含んでいてもよい。
【0101】
抗体又はその抗原結合断片の濃度は、本発明の組成物の安定性及び粘度に実質的に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調節されてもよい。本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、１０～２００ｍｇ／ｍｌであってもよい。本発明の別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、５０～２００ｍｇ／ｍｌであってもよい。本発明のさらに別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、８０～２００ｍｇ／ｍｌであってもよい。本発明のさらに別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、９０～１８０ｍｇ／ｍｌであってもよい。本発明のさらに別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、９０～１４５ｍｇ／ｍｌであってもよい。本発明のさらに別の実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は、１１０～１３０ｍｇ／ｍｌであってもよい。抗体又はその抗原結合断片の濃度が上記範囲内である場合、高濃度の抗体又はその抗原結合断片に従って投与用量及び投与サイクルの自由度が増大することがあり、優れた長期安定性及び低粘度が示され得る。
【0102】
（Ｂ）界面活性剤
界面活性剤の例には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（例えば、トリトンＸ）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体（例えば、ポロクサマー、プルロニック）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。
界面活性剤の例には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ）、アルキルフェニルポリオキシエチレンエーテル（例えば、トリトンＸ）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレン共重合体（例えば、ポロクサマー、プルロニック）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0103】
本発明のある実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）を含んでいてもよい。ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はこれらの２種類以上の混合物を含んでいてもよい。本発明のある実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。本発明の別の実施形態では、ポリソルベートはポリソルベート８０を含んでいてもよい。
【0104】
本発明のある実施形態では、界面活性剤の濃度は、本発明の安定液体医薬製剤の安定性及び粘度に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調節されてもよい。例えば、界面活性剤の濃度は、０．００１～５％（ｗ／ｖ）、０．０１～１％（ｗ／ｖ）、又は０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。界面活性剤の濃度が上記範囲内である場合、優れた長期安定性及び低粘度が示され得る。
【0105】
（Ｃ）糖又はその誘導体
糖は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、又はこれらの２種類以上の混合物を含んでいてもよい。単糖の例には、グルコース、フルクトース、ガラクトースなどが含まれるが、これらに限定されない。二糖の例には、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースなどが含まれるが、これらに限定されない。オリゴ糖の例には、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖などが含まれるが、これらに限定されない。多糖の例には、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、ペクチンなどが含まれるが、これらに限定されない。
糖は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、又はこれらの２種類以上の混合物を含んでいてもよい。単糖の例には、グルコース、フルクトース、ガラクトースなどが含まれるが、これらに限定されない。二糖の例には、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロースなどが含まれるが、これらに限定されない。オリゴ糖の例には、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖などが含まれるが、これらに限定されない。多糖の例には、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチン、ペクチンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【0106】
糖の誘導体は、糖アルコール、糖酸、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。糖アルコールの例には、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マルトトリイトール、マルトテトライトール、ポリグリシトールなどが含まれるが、これらに限定されない。糖酸の例には、アルドン酸（グリセリン酸など）、ウロソン酸（ノイラミン酸など）、ウロン酸（グルクロン酸）、アルダル酸（酒石酸など）などが含まれるが、これらに限定されない。
【0107】
本発明のある実施形態では、糖又はその誘導体は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、又はこれらの２種類以上の混合物を含んでいてもよい。
【0108】
本発明のある実施形態では、糖又はその誘導体の濃度は、本発明の液体医薬製剤の安定性及び粘度に実質的に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調節されてもよい。例えば、糖又はその誘導体の濃度は、０．１～３０％（ｗ／ｖ）、１～２０％（ｗ／ｖ）、又は１～１０％（ｗ／ｖ）であってもよい。糖又はその誘導体の濃度が上記範囲内である場合、優れた長期安定性及び低粘度が示され得る。
【0109】
（Ｄ）緩衝剤
緩衝剤は、酸又はアルカリに起因するｐＨの変化を最小化する中和物質である。緩衝剤の例には、リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジンなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明のある実施形態では、緩衝剤は酢酸塩又はヒスチジンを含んでいてもよい。緩衝剤が酢酸塩とヒスチジンの両方を含む場合、安定性が低下することがある。
緩衝剤は、酸又はアルカリに起因するｐＨの変化を最小化する中和物質である。緩衝剤の例には、リン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、ヒスチジンなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明のある実施形態では、緩衝剤は酢酸塩又はヒスチジンを含んでいてもよい。緩衝剤が酢酸塩とヒスチジンの両方を含む場合、安定性が低下することがある。
【0110】
本発明のある実施形態では、緩衝剤は酢酸塩を含んでいてもよい。酢酸塩の例には、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、酢酸アルミニウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。ｐＨの調節のためには、緩衝剤は、酸、例えば、酢酸をさらに含んでいてもよい。緩衝剤として酢酸を含むことは、ｐＨ調節及び安定性の点において最も好ましいことがある。
【0111】
本発明のある実施形態では、緩衝剤はヒスチジンを含んでいてもよい。ヒスチジンが緩衝剤として用いられる場合、ヒスチジンは、ヒスチジン塩、例えば、ヒスチジン塩酸塩、ヒスチジン酢酸塩、ヒスチジンリン酸塩、ヒスチジン硫酸塩などを含んでいてもよい。ｐＨの調節のためには、緩衝剤は、酸、例えば、塩酸、酢酸、リン酸、硫酸などを含んでいてもよい。
【0112】
本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤は、クエン酸、リン酸塩、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。
【0113】
本発明のある実施形態では、緩衝剤（又は緩衝剤のアニオン）の含有量は、本発明の液体医薬製剤の安定性及び粘度に実質的に悪影響を及ぼさない範囲内で自由に調節されてもよい。例えば、緩衝剤又はそのアニオンの含有量は、１～５０ｍＭ、５～３０ｍＭ、又は１０～２５ｍＭであってもよい。緩衝剤又はそのアニオンの含有量が上記範囲内である場合、優れた長期安定性及び低粘度が示され得る。
【0114】
（Ｅ）ｐＨ
本発明のある実施形態では、安定液体医薬組成物のｐＨは、４．０～５．５、又は４．７～５．３であってもよい。ｐＨが上記範囲内である場合、優れた長期安定性及び低粘度が示され得る。ｐＨは緩衝剤を用いて調節してもよい。つまり、緩衝剤が所定の含有量で含まれている場合、別個のｐＨ調整剤を必要とせずに、ｐＨは上記範囲を示し得る。クエン酸、リン酸塩、又はこれらの混合物が緩衝剤として使用される場合、上記範囲のｐＨを示すことは困難であり得る。別個のｐＨ調整剤として酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム）がさらに含まれている場合、抗体の安定性が低下し得る。
本発明のある実施形態では、安定液体医薬組成物のｐＨは、４．０～５．５、又は４．７～５．３であってもよい。ｐＨが上記範囲内である場合、優れた長期安定性及び低粘度が示され得る。ｐＨは緩衝剤を用いて調節してもよい。つまり、緩衝剤が所定の含有量で含まれている場合、別個のｐＨ調整剤を必要とせずに、ｐＨは上記範囲を示し得る。クエン酸、リン酸塩、又はこれらの混合物が緩衝剤として使用される場合、上記範囲のｐＨを示すことは困難であり得る。別個のｐＨ調整剤として酸（例えば、塩酸）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム）がさらに含まれている場合、抗体の安定性が低下し得る。
【0115】
（Ｆ）その他の構成要素
本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤は、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。これらのアミノ酸を含んでいる場合、そのような製剤は固体状態になる。本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤は、上記３種類のアミノ酸を除く１種類又は複数種類のアミノ酸を含んでいてもよい。この場合、アミノ酸は、５％（ｗ／ｖ）以下の範囲、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．００１～１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１～１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、又は０．１～１％（ｗ／ｖ）の範囲で含まれていてもよい。
本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤は、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。これらのアミノ酸を含んでいる場合、そのような製剤は固体状態になる。本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤は、上記３種類のアミノ酸を除く１種類又は複数種類のアミノ酸を含んでいてもよい。この場合、アミノ酸は、５％（ｗ／ｖ）以下の範囲、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．００１～１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１～１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、又は０．１～１％（ｗ／ｖ）の範囲で含まれていてもよい。
【0116】
本発明の別の実施形態では、安定液体医薬製剤はタウリンを含んでいてもよい。この場合、タウリンは、５％（ｗ／ｖ）以下の範囲、例えば、０．００１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．００１～１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、０．０１～１％（ｗ／ｖ）の範囲、０．１～５％（ｗ／ｖ）の範囲、又は０．１～１％（ｗ／ｖ）の範囲で含まれていてもよい。
【0117】
本発明の別の実施形態では、安定液体医薬製剤は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４などの金属塩を含んでいなくてもよい。これらの金属塩を含有する場合、製剤に沈殿現象が起こることがあり、製剤がゼラチンの形状を有し安定性に劣ることがある。
【0118】
本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤はキレート化剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含んでいなくてもよい。キレート化剤を含有する場合、酸化率が上昇することがある。
【0119】
本発明のある実施形態では、安定液体医薬製剤は保存剤を含んでいなくてもよい。保存剤の例には、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルアルコール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、ｍ－クレゾールなどが含まれる。保存剤を含有する場合、保存剤は医薬製剤の安定性の改善に役立たないことがある。
【0120】
本発明のある実施形態では、本発明の安定液体医薬製剤は、抗体の活性、並びに製剤の安定性及び低粘度に実質的に悪影響を及ぼさない範囲内で、当該技術分野で周知の添加剤をさらに含んでいてもよい。例えば、そのような医薬製剤は、水性担体、抗酸化剤、又はこれらの２種類以上の混合物をさらに含んでいてもよい。水性担体は、薬学的に許容可能（ヒトに投与された場合、安全且つ無毒）であり、液体医薬製剤の調製に有用な担体である。水性担体の例には、注射用滅菌水（ＳＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、滅菌生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖などが含まれるが、これらに限定されない。抗酸化剤の例にはアスコルビン酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【0121】
（Ｇ）「安定」液体医薬製剤
本発明の「安定」液体医薬製剤において、「安定」という用語は、本発明の抗体が、産生過程の間、及び／又は貯蔵／保存の間、その物理的安定性、及び／又は化学的安定性、及び／又は生物学的活性を実質的に保持していることを意味する。抗体の安定性を測定する種々の分析技術は、当該技術分野で容易に利用され得る。
本発明の「安定」液体医薬製剤において、「安定」という用語は、本発明の抗体が、産生過程の間、及び／又は貯蔵／保存の間、その物理的安定性、及び／又は化学的安定性、及び／又は生物学的活性を実質的に保持していることを意味する。抗体の安定性を測定する種々の分析技術は、当該技術分野で容易に利用され得る。
【0122】
物理的安定性は、試料の見かけの光減衰（吸光度又は光学濃度）を含む、当該技術分野で公知の方法により評価され得る。そのような光減衰の測定は、製剤の濁度に関連している。さらに、物理的安定性について、高分子量構成要素の含有量、低分子量構成要素の含有量、無傷のタンパク質の量、サブビジブル粒子（sub-visible particle）の数などが測定され得る。
【0123】
化学的安定性は、例えば、抗体の化学的に変化した形態を検出及び定量化することによって評価され得る。化学的安定性は、例えば電荷の変化（例えば、脱アミド又は酸化の結果として起こる）を含み、例えばイオン交換クロマトグラフィーにより評価され得る。化学的安定性について、電荷バリアント（酸性ピーク又は塩基性ピーク）などが測定され得る。
【0124】
生物学的活性は、当該技術分野で公知の方法により評価され得る。例えば、抗原結合親和性がＥＬＩＳＡにより測定され得る。
【0125】
本発明のある実施形態では、液体医薬製剤は長期間安定であり得る。
【0126】
本発明のある実施形態では、「安定な」液体医薬製剤という用語は、以下のうちの１又は複数を満たす液体医薬製剤を意味する。
【0127】
濁度
・４０±２℃の温度で４週間保存後に分光光度計で測定される吸光度（Ａ６００）が０～０．０３００又は０～０．０７００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後に分光光度計で測定される吸光度（Ａ６００）が０～０．０３００又は０～０．０７００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後に分光光度計で測定される吸光度（Ａ６００）が０～０．０３００又は０～０．０７００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後に分光光度計で測定される吸光度（Ａ６００）が０～０．０３００又は０～０．０７００である液体医薬製剤
【0128】
主要構成要素の含有量（主要ピーク）
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される主要構成要素の含有量が９８～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される主要構成要素の含有量が９８～１００％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される主要構成要素の含有量が９８～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される主要構成要素の含有量が９８～１００％である液体医薬製剤
【0129】
高分子量構成要素の含有量（その保持時間のピークは主要ピーク（無傷のＩｇＧ）の保持時間のピークよりも早い）
・５±３℃の温度で１２か月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される高分子量構成要素の含有量が０～１．００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される高分子量構成要素の含有量が０～１．００％である液体医薬製剤
・５±３℃の温度で１２か月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される高分子量構成要素の含有量が０～１．００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される高分子量構成要素の含有量が０～１．００％である液体医薬製剤
【0130】
低分子量構成要素の含有量（その保持時間のピークは主要ピーク（無傷のＩｇＧ）の保持時間のピークよりも遅い）
・５±３℃の温度で１２カ月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される低分子量構成要素の含有量が０～０．４０％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される低分子量構成要素の含有量が０～０．４０％である液体医薬製剤
・５±３℃の温度で１２カ月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される低分子量構成要素の含有量が０～０．４０％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＳＥ－ＨＰＬＣで測定される低分子量構成要素の含有量が０～０．４０％である液体医薬製剤
【0131】
無傷の免疫グロブリンＧの含有量
・５±３℃の温度で１２カ月保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・５±３℃の温度で１２カ月保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後に非還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の免疫グロブリンＧの含有量（無傷のＩｇＧ％）が９４．０～１００％である液体医薬製剤
【0132】
無傷の重鎖及び軽鎖の含有量
・５±３℃の温度で１２カ月保存後に還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９９．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後に還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９９．０～１００％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後に還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９８．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にに還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９８．０～１００％である液体医薬製剤
・５±３℃の温度で１２カ月保存後に還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９９．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後に還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９９．０～１００％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後に還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９８．０～１００％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にに還元ＣＥ－ＳＤＳで測定される無傷の重鎖及び軽鎖の含有量（無傷のＨＣ＋ＬＣ％）が９８．０～１００％である液体医薬製剤
【0133】
サブビジブル粒子の数
・５±３℃の温度で１２カ月保存後にＨＩＡＣで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、４００．００μｍ未満）の数が０～１，０００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＨＩＡＣで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、４００．００μｍ未満）の数が０～１，０００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～３０，０００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～３０，０００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～２００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～２００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で６週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～５００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で６週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～５００である液体医薬製剤
・５±３℃の温度で１２カ月保存後にＨＩＡＣで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、４００．００μｍ未満）の数が０～１，０００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＨＩＡＣで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、４００．００μｍ未満）の数が０～１，０００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～３０，０００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～３０，０００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～２００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～２００である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で６週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～５００である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で６週間保存後にＭＦＩで測定されるサブビジブル粒子（１０．００μ以上、１００．００μｍ未満）の数が０～５００である液体医薬製剤
【0134】
酸化率
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＬＣ－ＭＳで測定される重鎖Ｍｅｔ２５５の酸化率が０～２．５％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＬＣ－ＭＳで測定される重鎖Ｍｅｔ２５５の酸化率が０～２．５％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＬＣ－ＭＳで測定される重鎖Ｍｅｔ２５５の酸化率が０～２．５％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＬＣ－ＭＳで測定される重鎖Ｍｅｔ２５５の酸化率が０～２．５％である液体医薬製剤
【0135】
電荷バリアント
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される酸性ピークが２０～３５％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される酸性ピークが２０～３５％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される塩基性ピークが３３～４０％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される塩基性ピークが３３～４０％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される酸性ピークが２０～３５％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される酸性ピークが２０～３５％である液体医薬製剤
・４０±２℃の温度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される塩基性ピークが３３～４０％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、４０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度で４週間保存後にＩＥＣ－ＨＰＬＣで測定される塩基性ピークが３３～４０％である液体医薬製剤
【0136】
ＴＮＦα結合親和性
・５±３℃の温度で１２カ月保存後にＥＬＩＳＡで測定されるＴＮＦα結合親和性が８０～１２０％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＥＬＩＳＡで測定されるＴＮＦα結合親和性が８０～１２０％である液体医薬製剤
・５±３℃の温度で１２カ月保存後にＥＬＩＳＡで測定されるＴＮＦα結合親和性が８０～１２０％である液体医薬製剤
・閉鎖条件下、５±３℃の温度で１２カ月保存後にＥＬＩＳＡで測定されるＴＮＦα結合親和性が８０～１２０％である液体医薬製剤
【0137】
本発明のある実施形態では、医薬製剤は、４０±２℃の温度で１カ月保存後に測定される粘度が０．５～１０．０ｃｐであってもよい。本発明の別の実施形態では、医薬製剤は、５±３℃の温度で６カ月保存後に測定される粘度が０．５～５．０ｃｐであってもよい。
【0138】
（Ｈ）安定液体医薬製剤の調製方法
本発明の安定液体医薬製剤は、特定の方法に限定されない周知の方法を使用して調製してもよい。例えば、液体医薬製剤は、界面活性剤及び糖又はその誘導体を含む溶液に、該溶液のｐＨを調節しながら緩衝剤を添加した後、得られた混合溶液に抗体を添加することにより調製され得る。さらに、液体医薬製剤は、精製過程の最終ステップにおいて何らかの非薬効成分（excipient）を含む溶液を調製した後、該溶液に残りの構成要素を添加することによって調製され得る。例えば、液体医薬製剤は、抗体、緩衝剤、及び糖又はその誘導体を含む溶液を精製過程の最終ステップにおいて調製した後、該溶液に界面活性剤を添加することによって調製され得る。
本発明の安定液体医薬製剤は、特定の方法に限定されない周知の方法を使用して調製してもよい。例えば、液体医薬製剤は、界面活性剤及び糖又はその誘導体を含む溶液に、該溶液のｐＨを調節しながら緩衝剤を添加した後、得られた混合溶液に抗体を添加することにより調製され得る。さらに、液体医薬製剤は、精製過程の最終ステップにおいて何らかの非薬効成分（excipient）を含む溶液を調製した後、該溶液に残りの構成要素を添加することによって調製され得る。例えば、液体医薬製剤は、抗体、緩衝剤、及び糖又はその誘導体を含む溶液を精製過程の最終ステップにおいて調製した後、該溶液に界面活性剤を添加することによって調製され得る。
【0139】
さらに、製剤の調製方法は、凍結乾燥過程を含んでいてもよく、凍結乾燥過程を含んでいなくてもよい。
【0140】
そのような調製方法が凍結乾燥過程を含んでいない場合、例えば、本発明の液体医薬製剤は、調製され、次に滅菌法などにより処理されて、密封された容器にすぐに入れられてもよい。
【0141】
そのような調製方法が凍結乾燥過程を含む場合、例えば、本発明の液体医薬製剤は調製及び凍結乾燥されるか、あるいは本発明の液体医薬製剤は調製され、次に凍結乾燥され、貯蔵／保存され、その後、そのような凍結乾燥及び／又は貯蔵／保存により除去又は改変された構成要素を補充又は置き換えてもよく、それにより本発明の液体医薬製剤を調製してもよい。あるいは、本発明の液体医薬製剤のうち、凍結乾燥及び／又は貯蔵／保存により除去又は改変され得る構成要素を除く構成要素を凍結乾燥してもよく、又は、そのような構成要素を凍結乾燥及び貯蔵／保存し、次に上記で除かれた構成要素をそこに添加してもよく、それにより本発明の液体医薬製剤を調製してもよい。
【0142】
本出願人らにより以前に出願された韓国特許出願番号第１０－２０１７－００８１８１４号及び韓国特許出願番号第１０－２０１８－０１０２２３３号は参照により本明細書に取り込まれる。
【0143】
本発明の抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患の処置方法
本発明は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に皮下投与するステップを含む、抗ＴＮＦαで処置可能な疾患の処置方法を提供する。
本発明は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む医薬組成物を対象に皮下投与するステップを含む、抗ＴＮＦαで処置可能な疾患の処置方法を提供する。
【0144】
本発明のある実施形態では、抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、及びこれらの後発生物製剤からなる群から選択される１又は複数を含んでいてもよい。
【0145】
本発明のある実施形態では、抗体はインフリキシマブを含んでいてもよい。
【0146】
本発明のある実施形態では、抗体はキメラヒト－マウスＩｇＧモノクローナル抗体を含んでいてもよい。
【0147】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。
【0148】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、及び配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含んでいてもよい。
【0149】
本発明のある実施形態では、抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖を含んでいてもよい。
【0150】
本発明のある実施形態では、抗体又はその抗原結合断片の濃度は１０～２００ｍｇ／ｍｌであってもよい。
【0151】
本発明はまた、（Ａ）抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片、（Ｂ）界面活性剤、（Ｃ）糖又はその誘導体、及び（Ｄ）緩衝剤を含む組成物を対象に皮下投与するステップを含む、抗ＴＮＦαで処置可能な疾患の処置方法を提供する。
【0152】
本発明のある実施形態では、（Ｂ）界面活性剤は、ポリソルベート、ポロクサマー、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
【0153】
本発明のある実施形態では、（Ｂ）界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、又はこれらの２種類以上の混合物を含んでいてもよい。
【0154】
本発明のある実施形態では、（Ｂ）界面活性剤は、ポリソルベート８０を含んでいてもよい。
【0155】
本発明のある実施形態では、（Ｂ）界面活性剤の濃度は０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【0156】
本発明のある実施形態では、（Ｃ）糖は、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、又はこれらの２種類以上の混合物を含んでいてもよく、（Ｃ）糖の誘導体は、糖アルコール、糖酸、又はこれらの混合物を含んでいてもよい。
【0157】
本発明のある実施形態では、（Ｃ）糖又はその誘導体は、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、スクロース、又はこれらの２種類上の混合物を含んでいてもよい。
【0158】
本発明のある実施形態では、（Ｃ）糖又はその誘導体の濃度は１～１０％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【0159】
本発明のある実施形態では、（Ｄ）緩衝剤は酢酸塩又はヒスチジンを含んでいてもよい。
【0160】
本発明のある実施形態では、（Ｄ）緩衝剤の含有量は１～５０ｍＭであってもよい。
【0161】
本発明のある実施形態では、前記組成物のｐＨは４．０～５．５であってもよい。
【0162】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、アスパラギン酸、リジン、アルギニン、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。
【0163】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＦ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＳＯ４、ＮａＳＣＮ、Ｋ２ＳＯ４、又はこれらの混合物を含んでいなくてもよい。
【0164】
本発明のある実施形態では、前記組成物はキレート化剤を含んでいなくてもよい。
【0165】
本発明のある実施形態では、前記組成物は保存剤を含んでいなくてもよい。
【0166】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、水性担体、抗酸化剤、又はこれらの２種類以上の混合物をさらに含んでいてもよい。
【0167】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、４０±２℃の温度で１カ月保存後に測定される粘度が０．５～１０．０ｃｐであってもよく、又は、５±３℃の温度で６カ月保存後に測定される粘度が０．５～５．０ｃｐであってもよい。
【0168】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、抗体又はその抗原結合断片、（Ｂ）界面活性剤、（Ｃ）糖又はその誘導体、及び（Ｄ）酢酸塩又はヒスチジンを含む緩衝剤を含んでいてもよい。
【0169】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、９０～１８０ｍｇ／ｍｌの抗体又はその抗原結合断片、（Ｂ）０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）の界面活性剤、（Ｃ）１～１０％（ｗ／ｖ）の糖又はその誘導体、及び（Ｄ）酢酸塩又はヒスチジンを含む１～５０ｍＭの緩衝剤を含んでいてもよい。
【0170】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、（Ａ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号３のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む軽鎖可変領域；並びに配列番号４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ１ドメイン、配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ２ドメイン、及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ３ドメインを含む重鎖可変領域を含む、９０～１８０ｍｇ／ｍｌの抗体又はその抗原結合断片、（Ｂ）０．０２～０．１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート、（Ｃ）１～１０％（ｗ／ｖ）のソルビトール、及び（Ｄ）酢酸塩を含む１～５０ｍＭの緩衝剤を含んでいてもよい。
【0171】
本発明のある実施形態では、前記組成物は皮下投与されてもよい。
【0172】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、使用前に、再構成ステップ、希釈ステップ、又はこれらの両方を受けなくてもよい。
【0173】
本発明のある実施形態では、安定性組成物は、使用前に充填済注射器中に充填されてもよい。
【0174】
本発明のある実施形態では、前記組成物は、使用前に自己注射器中に含まれていてもよい。
【0175】
抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、強直性脊椎炎、若年性突発性関節炎、新生児溶血性疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、臓器移植拒絶反応の予防、非ホジキンリンパ腫、転移性がん、未熟児網膜症、卵巣がん、胃がん、頭頚部がん、骨粗鬆症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、侵襲性カンジダ症、乳がん、黒色腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腎細胞癌、直腸結腸がん、喘息、上咽頭がん、出血性ショック、黄色ブドウ球菌感染、及び濾胞性リンパ腫からなる群から選択される。
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、強直性脊椎炎、若年性突発性関節炎、新生児溶血性疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、臓器移植拒絶反応の予防、非ホジキンリンパ腫、転移性がん、未熟児網膜症、卵巣がん、胃がん、頭頚部がん、骨粗鬆症、発作性夜間ヘモグロビン尿症、侵襲性カンジダ症、乳がん、黒色腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、腎細胞癌、直腸結腸がん、喘息、上咽頭がん、出血性ショック、黄色ブドウ球菌感染、及び濾胞性リンパ腫からなる群から選択される。
【0176】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患は、インフリキシマブの静脈内投与により処置可能な疾患であってもよい。
【0177】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体で処置可能な疾患は、インフリキシマブの静脈内投与により処置可能な関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、又は強直性脊椎炎であってもよい。
【0178】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される対象は、メトトレキサートを含む疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対する反応が不十分である患者である。
【0179】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される対象は、メトトレキサート及びその他のＤＭＡＲＤで以前に処置されていない患者である。
【0180】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される対象は、一般的な治療に対する適切(proper)な反応を示さない重度の軸性症状及び炎症に関連している血清学的指標の上昇を示す患者である。
【0181】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される対象は、メトトレキサート、シクロスポリン、又は皮膚光化学療法（ソラレン紫外線Ａ波療法：ＰＵＶＡ）を含む全身治療に対して反応しないか、禁忌であるか、又は不耐性である患者である。
【0182】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される対象は、コルチコステロイド、６－メルカプトプリン、アザチオプリン、又は免疫抑制剤による処置に対して十分な反応がないか、そのような治療に対して不耐性であるか、又はそのような治療方法が禁忌である患者である。
【0183】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体が投与される対象は、抗生物質療法、排出療法（excretion therapy）、又は免疫抑制療法を含む一般的な治療に対して反応しない患者である。
【0184】
本発明のある実施形態では、皮下投与後の患者は、
（ａ）ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）の少なくとも２．０の減少、又は
（ｂ）ＣＤＡＩ（クローン病活動性指数）の少なくとも７０の減少
から選択される１又は複数の特徴を示し得る。
（ａ）ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）の少なくとも２．０の減少、又は
（ｂ）ＣＤＡＩ（クローン病活動性指数）の少なくとも７０の減少
から選択される１又は複数の特徴を示し得る。
【0185】
投与用量及び投与間隔
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は６０～３００ｍｇの用量で投与されてもよい。具体的には、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で投与されてもよい。
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は６０～３００ｍｇの用量で投与されてもよい。具体的には、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、又は３００ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0186】
本発明の別の実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は９０～１８０ｍｇの用量で投与されてもよい。本発明の別の実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は９０～３００ｍｇの用量で投与されてもよい。本発明の別の実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は１２０～２４０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0187】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、８０～１００ｍｇ、１１０～１３０ｍｇ、１７０～１９０ｍｇ、又は２３０～２５０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0188】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、８０～１９０ｍｇ、９０～１８０ｍｇ、１１０～１３０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１８０ｍｇの用量で関節リウマチを有する患者に投与されてもよい。
【0189】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、８０～２５０ｍｇ、１１０～２５０ｍｇ、１１０～１３０ｍｇ、１２０～２４０ｍｇ、１４０～１６０ｍｇ、１７０～１９０ｍｇ、２３０～２５０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２４０ｍｇの用量で潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、又は強直性脊椎炎を有する患者に投与されてもよい。
【0190】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、患者の体重が８０ｋｇ未満である場合は９０～１８０ｍｇの用量で投与されてもよく、患者の体重が８０ｋｇ以上である場合は１９０～２７０ｍｇの用量で投与されてもよい。
【0191】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、患者の症状が改善しない場合、又は治療反応が失われた場合、用量を増やして投与されてもよい。より具体的には、投与量は、１．１～３倍、１．１～２．５倍、１．１～２．１倍、１．５～２．１倍、１．７～２．１倍、及び２倍増加させてもよい。
【0192】
クローン病について、治療反応が失われたことを決定するための判断基準は、患者のＣＤＡＩスコアが７０ポイント以上増加し、且つ、患者のＣＤＡＩの合計スコアが２２０ポイント以上である場合に基づき得る。潰瘍性大腸炎について、そのような基準は、患者が以下の条件（ａ）を満たし、且つ、（ｂ）又は（ｃ）の少なくとも１つを満たす場合に基づき得る。
（ａ）直腸出血サブスコアが最小スコアから１ポイント以上増加し、実測値が1ポイント以上である、且つ
（ｂ）部分Ｍａｙｏスコアが最小スコアから２ポイント以上増加し、実測値が４ポイント以上である、又は
（ｃ）内視鏡サブスコアが最小スコアから１ポイント以上増加し、実測値が1ポイントを超える。
（ａ）直腸出血サブスコアが最小スコアから１ポイント以上増加し、実測値が1ポイント以上である、且つ
（ｂ）部分Ｍａｙｏスコアが最小スコアから２ポイント以上増加し、実測値が４ポイント以上である、又は
（ｃ）内視鏡サブスコアが最小スコアから１ポイント以上増加し、実測値が1ポイントを超える。
【0193】
本発明のある実施形態では、患者の症状が改善されず、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の用量を２４０ｍｇまで増やした場合、用量をさらに増やさないことが好ましいことがある。２４０ｍｇの用量が投与された患者がそのような用量からさらに増量された場合、高濃度の薬剤により肝臓損傷などが引き起こされることがある。
【0194】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、５週目、１０週目、１５週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週目、２５週目、２６週目、２７週目、２８週目、２９週目、３０週目、３１週目、３２週目、３３週目、３２週目、及び３５週目以降に、用量を増やして投与されてもよい。より好ましくは、そのような用量の増加は３０週目以降に行われ得る。そのような用量の増加が３０週目以前に行われる場合、既存の用量の医学的効果を確認するための十分な時間がないことがある。そのような用量の増加が３０週目以降に行われる場合、患者の症状を悪化させる副作用が生じることがある。
【0195】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は１～８週間の間隔で投与されてもよい。具体的には、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は、１週間、１．５週間、２週間、２．５週間、３週間、３．５週間、４週間、４．５週間、５週間、５．５週間、６週間、６．５週間、７週間、７．５週間、又は８週間の間隔で投与されてもよい。
【0196】
本発明の別の実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片は２～４週間の間隔で投与されてもよい。
【0197】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ：次回適用直前の最低濃度）が、患者への皮下投与後に０．０１μｇ／ｍｌ以上に維持される投与方法が提供されてもよい。より具体的には、最低血清濃度が、０．０１～５０μｇ／ｍｌ、０．０１～４５μｇ／ｍｌ、０．０１～４０μｇ／ｍｌ、０．０１～３５μｇ／ｍｌ、０．０１～３０μｇ／ｍｌ、０．０１～２５μｇ／ｍｌ、０．０１～２０μｇ／ｍｌ、０．０１～１５μｇ／ｍｌ、０．０１～１０μｇ／ｍｌ、０．０１～６μｇ／ｍｌ、０．１～６μｇ／ｍｌ、５μｇ／ｍｌ、又は１μｇ／ｍｌに維持される投与方法が提供されてもよい。
【0198】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ）が、関節リウマチ疾患を有する患者への皮下投与後に０．０１μｇ／ｍｌ以上、０．０１～５０μｇ／ｍｌ、０．０１～４０μｇ／ｍｌ、０．０１～３０μｇ／ｍｌ、１～４０μｇ／ｍｌ、又は１μｇ／ｍｌ以上に維持される投与方法が提供されてもよい。好ましくは、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ）は、関節リウマチを有する患者については、１μｇ／ｍｌであってもよい。
【0199】
本発明のある実施形態では、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ）が、潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者への皮下投与後に０．０１μｇ／ｍｌ以上、０．０１～６０μｇ／ｍｌ、０．０１～５０μｇ／ｍｌ、０．０１～４５μｇ／ｍｌ、５～５０μｇ／ｍｌ、又は５μｇ／ｍｌ以上に維持される投与方法が提供されてもよい。
【0200】
ＩＢＤ患者について、好ましくは、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の最低血清濃度（Ｃトラフ）は５μｇ／ｍｌであってもよい。
【0201】
前投与
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を皮下投与するステップの前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップが含まれていてもよい。
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を皮下投与するステップの前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップが含まれていてもよい。
【0202】
本発明のある実施形態では、皮下投与ステップの前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップを少なくとも１回行ってもよく、２回又は３回行ってもよい。
【0203】
本発明のある実施形態では、（ａ）関節リウマチ疾患を有する患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を２回静脈内投与された患者であってもよく、（ｂ）潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を２回又は３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0204】
本発明のある実施形態では、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目及び２週目に２回静脈内投与された患者であるか、又は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目、２週目、及び６週目に３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0205】
本発明のある実施形態では、（ａ）関節リウマチ疾患を有する患者は、皮下投与の前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目及び２週目に２回静脈内投与された患者であってもよく、（ｂ）潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者は、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目及び２週目に２回静脈内投与された患者であるか、又は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目、２週目、及び６週目に３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0206】
本発明のある実施形態では、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１～１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与するステップが含まれていてもよい。具体的には、皮下投与の前に、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与するステップが含まれていてもよい。
【0207】
本発明の別の実施形態では、皮下投与ステップの前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を２～８ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与するステップが含まれていてもよい。本発明の別の実施形態では、皮下投与ステップの前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を３～５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与するステップが含まれていてもよい。
【0208】
本発明のある実施形態では、（ａ）関節リウマチ疾患を有する患者は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回の投与につき３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であってもよく、（ｂ）潰瘍性大腸炎、クローン病、尋常性乾癬、関節症性乾癬、及び強直性脊椎炎からなる群から選択される１又は複数の疾患を有する患者は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を１回の投与につき５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与された患者であってもよい。
【0209】
本発明のある実施形態では、皮下投与ステップの前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップが含まれていてもよく、このステップの前に、最後の静脈内投与と最初の皮下投与との間隔が１～８週間であるステップが含まれていてもよい。具体的には、１週間、１．５週間、２週間、２．５週間、３週間、３．５週間、４週間、４．５週間、５週間、５．５週間、６週間、６．５週間、７週間、７．５週間、又は８週間の間隔で投与するステップが含まれていてもよい。
【0210】
本発明の別の実施形態では、皮下投与ステップの前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップが含まれていてもよく、このステップの前に、最後の静脈内投与と最初の皮下投与との間隔が２～８週間、２～４週間、又は４週間であるステップが含まれていてもよい。
【0211】
本発明のある実施形態では、皮下投与ステップの前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップが含まれていてもよく、最後の静脈内投与と最初の皮下投与との時間間隔が１～８週間であってもよい。具体的には、１週間、１．５週間、２週間、２．５週間、３週間、３．５週間、４週間、４．５週間、５週間、５．５週間、６週間、６．５週間、７週間、７．５週間、又は８週間の間隔で投与するステップが含まれていてもよい。
【0212】
本発明の別の実施形態では、皮下投与ステップの前に抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を静脈内投与するステップが含まれていてもよく、最後の静脈内投与と最初の皮下投与との時間間隔が２～４週間であってもよい。
【0213】
本発明の別の実施形態では、最初の皮下投与の時間は、前投与濃度のレベルが皮下投与期の間の定常状態での血中濃度と近くなるような方法で、血中の低濃度のインフリキシマブにより引き起こされ得るＡＤＡが起こる可能性を最小限にするように設定される。上記条件を考慮して、最後の静脈内投与と最初の皮下投与との最適な間隔は、開発された母集団ＰＫモデルに基づいて行われたシミュレーションによって決定された。シミュレーションの結果、最後の静脈内投与の２～４週間後において、より好ましくは、最後の静脈内投与の４週間後（すなわち、１０週目）において、皮下投与の維持期の間の定常状態での前投与濃度の期待されるレベルと平均血中濃度が最も類似しており、血中濃度の変化も小さかった。したがって、最初の皮下投与の時間を１０週目に設定することにより、試験期間中に期待される、定常状態での前投与濃度の平均レベルに最も速く到達すると期待される。
【0214】
最初の皮下投与が最後の静脈内投与後の２週間以内に行われる場合、皮下投与の維持期の間の定常状態での前投与濃度の期待されるレベルよりも血中濃度が高くなることがある。最初の皮下投与が最後の静脈内投与の６週間後の時点で行われる場合、皮下投与の維持期の間の定常状態での前投与濃度の期待されるレベルよりも血中濃度が低くなることがあり、皮下投与が４週間の時点（１０週目）で行われる場合と比較して、試験期間中に期待される、血中濃度が定常状態での前投与濃度の平均レベルに比較的遅く到達することがある。本発明の別の実施形態では、患者は、皮下投与の前に、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目及び２週目に２回静脈内投与された患者であるか、又は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を０週目、２週目、及び６週目に３回静脈内投与された患者であってもよい。
【0215】
同時投与
その他の生物学的製剤又は化学療法剤を本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片と共に投与してもよい。
その他の生物学的製剤又は化学療法剤を本発明の抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片と共に投与してもよい。
【0216】
投与は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片の投与と同時に、投与の前に、又は投与の後に行われる。
【0217】
本発明のある実施形態では、同時投与される生物学的製剤は、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【0218】
本発明のある実施形態では、同時投与される化学療法剤は、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、ステロイド、又は免疫抑制剤を含んでいてもよい。
【0219】
本発明のある実施形態では、同時投与される疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【0220】
本発明のある実施形態では、同時投与されるステロイドは、コルチコステロイド、グルココルチコイド、コルチゾール、ミネラルコルチコイド、アルドステロン、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【0221】
本発明のある実施形態では、同時投与される免疫抑制剤は、アザチオプリン、６－メルカプトプリン、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ミコフェノール酸、ブレディニン、ｍＴＯＲ阻害剤、抗リンパ球抗体、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【0222】
製品
本発明はまた、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、及び前記組成物を密閉状態で入れる容器を含む製品を提供する。
本発明はまた、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物、及び前記組成物を密閉状態で入れる容器を含む製品を提供する。
【0223】
抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物は上記に記載の通りである。
【0224】
本発明のある実施形態では、容器は、これらに限定されないが、ガラス、ポリマー（プラスチック）、金属などの材料で作られていてもよい。本発明のある実施形態では、容器は、これらに限定されないが、ボトル、バイアル、カートリッジ、注射器（充填済注射器又は自己注射器）、又はチューブであってもよい。本発明のある実施形態では、容器は、ガラスバイアル若しくはポリマーバイアル、又はガラス充填済注射器若しくはポリマー充填済注射器であってもよい。
【0225】
上記バイアル、カートリッジ、充填済注射器、自己注射器などの具体的な製品形態、及び安定液体医薬製剤を前記バイアル、カートリッジ、充填済注射器、自己注射器などに充填する方法は、本発明が属する技術分野の当業者によって容易に利用又は実施され得る。例えば、米国特許第４，８６１，３３５号及び米国特許第６，３３１，１７４号などは、充填済注射器の具体的な製品形態及びその充填方法を開示する。例えば、米国特許第５，０８５，６４２号及び米国特許第５，６８１，２９１号などは、自己注射器の具体的な製品形態及びその組み立て方法を開示する。本発明において使用される上記バイアル、カートリッジ、充填済注射器、自己注射器などは、それ自体が市販の製品であってもよく、又は抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の物理的特性、投与される領域、その投与用量などを考慮して別個に製造した製品であってもよい。
【0226】
本発明のある実施形態では、容器の内側はシリコンオイルでコーティングされていなくてもよい。容器がシリコンオイルでコーティングされている場合、その安定性が損なわれることがある。容器は単回投与容器又は複数回投与容器であってもよい。
【0227】
本発明のある実施形態では、前記製品は、抗ＴＮＦα抗体又はその抗原結合断片を含む組成物の使用方法、前記組成物の保存方法、又はこれらの両方を提供する説明書をさらに含んでいてもよい。前記組成物の使用方法は、ＴＮＦαの活性が有害である疾患の処置方法を含んでいてもよく、投与経路、投与用量、及び投与タイミングを含んでいてもよい。
【0228】
本発明のある実施形態では、前記製品は、市販の観点及び使用者の観点から、その他の必要な手段、例えば、針、注射器などを含んでいてもよい。
【実施例】
【0229】
実施例を参照にして以下に本発明を説明する。しかしながら、これらの実施例は、単に例示的な目的のためであって、本発明をの範囲を限定することを意図していないことをが理解されるであろう。
【0230】
実施例１．クローン病（ＣＤ）又は潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する患者へのインフリキシマブの皮下投与の安全性及び治療有効性の評価（試験１．６）
実施例１－１．試験プロトコル
インフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）の試験は、皮下投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＳＣ）と静脈内投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＩＶ）の間の活動性ＣＤ又は活動性ＵＣを有する患者における５４週目までの薬物動態、有効性、及び安全性を評価することを目的とする非盲検無作為化多施設並行群第Ｉ相試験であり、この試験は２つのパートから構成された。
実施例１－１．試験プロトコル
インフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）の試験は、皮下投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＳＣ）と静脈内投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＩＶ）の間の活動性ＣＤ又は活動性ＵＣを有する患者における５４週目までの薬物動態、有効性、及び安全性を評価することを目的とする非盲検無作為化多施設並行群第Ｉ相試験であり、この試験は２つのパートから構成された。
【0231】
パート１は、ＣＤ患者におけるインフリキシマブＳＣの最適用量を特定することを目的とするものであり、最初の３０週間にわたる５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶに相当するインフリキシマブＳＣの最適用量が、２２週目から３０週目の間の定常状態での濃度時間曲線下面積（ＡＵＣτ）により特定された。パート１の場合、試験期間は、スクリーニング（最大３週間）から試験終了受診までの期間を含む最大６５週間続いた。
【0232】
パート２は、ＣＤ患者又はＵＣ患者においてインフリキシマブＳＣが薬物動態的にインフリキシマブＩＶに劣っていないことを確認することを目的とするものであり、２２週目での前投与血清濃度（Ｃトラフ）によって実証された。パート２において、５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶに相当するインフリキシマブＳＣの最適投与用量及び投与間隔は、パート１の最初の３０週にわたる薬物動態、有効性、及び安全性データに基づいた独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）により、以下のように決定された。
＊患者の体重が８０ｋｇ未満である患者：１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣを２週間ごとに投与、及び
＊患者の体重が８０ｋｇ以上である患者：２４０ｍｇのインフリキシマブＳＣを２週間ごとに投与。
＊患者の体重が８０ｋｇ未満である患者：１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣを２週間ごとに投与、及び
＊患者の体重が８０ｋｇ以上である患者：２４０ｍｇのインフリキシマブＳＣを２週間ごとに投与。
【0233】
パート１
この試験に参加するためには、患者は以下の適格基準の全てを満たす必要があった。
＊クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）のスコアが２２０～４５０ポイントである活動性疾患を患っていた患者、
＊治験薬の最初の投与の少なくとも３カ月前にＣＤと診断されていた患者、及び
＊活動性ＣＤの処置を受けてきたが、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤による十分且つ適切な治療過程にもかかわらず反応がなかった患者、又はそのような治療に対して不耐性であったか、若しくは医学的禁忌であった患者。
この試験に参加するためには、患者は以下の適格基準の全てを満たす必要があった。
＊クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）のスコアが２２０～４５０ポイントである活動性疾患を患っていた患者、
＊治験薬の最初の投与の少なくとも３カ月前にＣＤと診断されていた患者、及び
＊活動性ＣＤの処置を受けてきたが、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤による十分且つ適切な治療過程にもかかわらず反応がなかった患者、又はそのような治療に対して不耐性であったか、若しくは医学的禁忌であった患者。
【0234】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験から除外された。
＊ＣＤの処置のための生物学的製剤及び／又はその他の疾患の処置のためのＴＮＦα阻害剤を以前に投与された患者、
＊インフリキシマブの任意の非薬効成分、又は任意の他のマウス及び／又はヒトタンパク質に対するアレルギーを有していた患者、又は免疫グロブリン製品に対する過敏症を有していた患者、
＊治験薬の最初の投与（０日目）前６カ月以内に活動性の腸膀胱瘻、腸後腹膜瘻、腸管皮膚瘻、及び腸腟瘻を有していた患者（治験責任医師の見解による臨床的に重篤な症状を伴わない腸膀胱瘻、及び排出問題を伴わない痔瘻は許容された）、
＊治験薬の最初の投与（０日目）前に３回以上の小腸切除術を受けていた患者、
＊現在又は過去のＣ型肝炎慢性感染歴、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）、又は現在のＢ型肝炎感染を有していた患者、及び
＊妊娠中の女性患者。
＊ＣＤの処置のための生物学的製剤及び／又はその他の疾患の処置のためのＴＮＦα阻害剤を以前に投与された患者、
＊インフリキシマブの任意の非薬効成分、又は任意の他のマウス及び／又はヒトタンパク質に対するアレルギーを有していた患者、又は免疫グロブリン製品に対する過敏症を有していた患者、
＊治験薬の最初の投与（０日目）前６カ月以内に活動性の腸膀胱瘻、腸後腹膜瘻、腸管皮膚瘻、及び腸腟瘻を有していた患者（治験責任医師の見解による臨床的に重篤な症状を伴わない腸膀胱瘻、及び排出問題を伴わない痔瘻は許容された）、
＊治験薬の最初の投与（０日目）前に３回以上の小腸切除術を受けていた患者、
＊現在又は過去のＣ型肝炎慢性感染歴、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）、又は現在のＢ型肝炎感染を有していた患者、及び
＊妊娠中の女性患者。
【0235】
この試験は、スクリーニング、処置期間（投与負荷期及び維持期）、及び試験終了の３つの試験期間から構成された。スクリーニングは治験薬の最初の投与の２１日前から１日前の間に行われ、試験に対する患者の適格性が決定された。Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）の感染状態、出産可能な女性に対する尿及び血清の妊娠試験、大腸内視鏡検査、ＣＲＰ、１２誘導心電図、臨床検査などを含む全ての評価が行われた。また、活動性結核（ＴＢ）を有する患者を除外するためにインターフェロンγ遊離試験（ＩＧＲＡ）及び胸部Ｘ線検査が行われた。
【0236】
０日目（０週目）に、適格基準の全てを満たし、除外基準をいずれも満たさなかった患者が試験に参加し、０週目及び２週目にインフリキシマブＩＶが全ての参加患者に投与された。患者は、治験薬の投与開始の３０～６０分前に前投与されることがあり、治験責任医師の判断により、これらに限定されないが、（２～４ｍｇのクロルフェニラミンと等価用量で）抗ヒスタミン薬、ヒドロコルチゾン、パラセタモール、及び／又は（１０ｍｇのセチリジンと等価用量で）非鎮静型抗ヒスタミン薬などが前投与されることがあった。
【0237】
２回の十分用量が投与され、治験責任医師の判断に基づく安全性の懸念のない患者は、４２日目（６週目）の処置の前にインフリキシマブＳＣ又はインフリキシマブＩＶのいずれかに無作為に割り当てられた。処置の割り当ての無作為化は、地域（欧州又は非欧州）、アザチオプリン若しくは６－メルカプトプリン又はＭＴＸ処置の現在の使用（使用又は未使用）、６週目でのＣＤＡＩ－７０による臨床反応の存在、及び６週目での体重（７０ｋｇ未満、又は７０ｋｇ以上）によって層別化した。活動性ＣＤを有する合計４５人の患者が参加し、その中から４４人の患者が６週目に１：１：１：１の比で４つの試験コホートに無作為に割り当てられ、治験薬が５４週目まで投与された（表１）。
【0238】
【表1】
【0239】
コホート１に割り当てられた患者は、６週目及びその後の８週間ごと（１４週目、２２週目、３０週目、３８週目、４６週目、及び５４週目）に７回用量のインフリキシマブＩＶが追加投与された。コホート２、３、及び４に割り当てられた患者は、インフリキシマブＳＣが６週目に最初に投与され、次に５４週目まで２週間ごとにインフリキシマブＳＣが追加投与された。患者が最初に反応したが受診ごとに反応を失った場合、３０週目からコホート１の患者において１０ｍｇ／ｋｇまでの用量漸増が認められた。コホート２、３、及び４のすべての患者に割り当てられた最初の用量は、最適用量が用量設定により確認された後にその最適用量に調節された。その後、最適用量を用いた追加のＳＣ注射が５４週目まで行われた。各治験施設で医療提供者により患者にインフリキシマブＳＣが注射された（６週目、８週目、１０週目、１４週目、２２週目、２４週目、２６週目、２８週目、３０週目、３８週目、４６週目、及び５４週目）。注射技術に関する適切な訓練の後に治験責任医師が適切であると判断した場合は、患者は残りの全ての週（１２週目、１６週目、１８週目、２０週目、３２週目、３４週目、３６週目、４０週目、４２週目、４４週目、４８週目、５０週目、及び５２週目）においてインフリキシマブＳＣを自己注射することができた。
【0240】
患者は、臨床的評価及び採決のために所定の時間間隔で治験施設に戻った。受診ごとに、患者は、有事事象（ＡＥ）及び併用薬について質問され、結核（ＴＢ）の臨床的な兆候及び症状についてモニタリングされた。２２週目から３０週目の間に定常状態で主要薬物動態評価項目の評価を行い、５４週目までの処置中に副次的薬物動態評価項目の評価を行った後、事象の予定において指定されている時点で、分析のための採血、並びに有効性、ＰＤ、及び安全性の評価をそれぞれ行った。
【0241】
試験終了受診は、維持期の終了の８週間後に行われた。しかしながら、患者が試験を中止した場合は、受診は最後の投与を受けた８週間後に行われた。いずれかの理由で脱落した患者については、中止した日（又は中止した翌日）に全ての手順を行い、最後の投与を受けた８週間後に全ての試験終了評価を完了させるようにした。
【0242】
パート２
パート２は、パート１の最初の３０週間にわたって確認されたＰＫ、有効性、ＰＤ、及び安全性のデータを含むＰＫモデル化報告データに関する、独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による審査に基づいて開始された。
パート２は、パート１の最初の３０週間にわたって確認されたＰＫ、有効性、ＰＤ、及び安全性のデータを含むＰＫモデル化報告データに関する、独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による審査に基づいて開始された。
【0243】
この試験に参加するためには、患者は以下の基準の全てを満たす必要があった。
【0244】
活動性クローン病の適格基準
＊クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）のスコアが２２０～４５０ポイントである活動性疾患を患っていた患者、
＊治験薬の最初の投与の少なくとも３カ月前にＣＤと診断されていた患者、及び
＊活動性ＣＤの処置を受けてきたが、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤による十分且つ適切な治療過程にもかかわらず反応がなかった患者、又はそのような治療に対して不耐性であったか、若しくは医学的禁忌であった患者。
＊以下の事項のうちの少なくとも１つを満たしていた患者：
・Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度が０．５ｍｇ／ｄＬ以上であった、
・糞便カルプロテクチンの濃度が１００μｇ／ｇ以上であった、及び
・クローン病（ＣＤ）の簡易内視鏡的活動性スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）が、回腸－結腸ＣＤについて６ポイント以上、回腸ＣＤ又は結腸ＣＤについて、少なくとも１つのセグメントについて潰瘍スコアを含む４ポイント以上である。
＊クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）のスコアが２２０～４５０ポイントである活動性疾患を患っていた患者、
＊治験薬の最初の投与の少なくとも３カ月前にＣＤと診断されていた患者、及び
＊活動性ＣＤの処置を受けてきたが、コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤による十分且つ適切な治療過程にもかかわらず反応がなかった患者、又はそのような治療に対して不耐性であったか、若しくは医学的禁忌であった患者。
＊以下の事項のうちの少なくとも１つを満たしていた患者：
・Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度が０．５ｍｇ／ｄＬ以上であった、
・糞便カルプロテクチンの濃度が１００μｇ／ｇ以上であった、及び
・クローン病（ＣＤ）の簡易内視鏡的活動性スコア（ＳＥＳ－ＣＤ）が、回腸－結腸ＣＤについて６ポイント以上、回腸ＣＤ又は結腸ＣＤについて、少なくとも１つのセグメントについて潰瘍スコアを含む４ポイント以上である。
【0245】
活動性潰瘍性大腸炎の適格基準
＊６～１２ポイントの総Ｍａｙｏスコアにより定義され、スクリーニング時に2以上の内視鏡的サブスコアにより示されるような活動性潰瘍の内視鏡的証拠を示す活動性ＵＣを有していた患者。
＊治験薬の最初の投与（０日目）前のＵＣの罹患期間が少なくとも３カ月であった患者。
＊活動性ＵＣの処置を受けてきたが、コルチコステロイド単独又はコルチコステロイドと６－ＭＰ若しくはＡＺＡとの併用、及び５－ＡＳＡ含有薬剤を含む従来の治療にもかかわらず反応しなかった患者、又はそのような治療に対して不耐性であったか、若しくは禁忌であった患者。
＊６～１２ポイントの総Ｍａｙｏスコアにより定義され、スクリーニング時に2以上の内視鏡的サブスコアにより示されるような活動性潰瘍の内視鏡的証拠を示す活動性ＵＣを有していた患者。
＊治験薬の最初の投与（０日目）前のＵＣの罹患期間が少なくとも３カ月であった患者。
＊活動性ＵＣの処置を受けてきたが、コルチコステロイド単独又はコルチコステロイドと６－ＭＰ若しくはＡＺＡとの併用、及び５－ＡＳＡ含有薬剤を含む従来の治療にもかかわらず反応しなかった患者、又はそのような治療に対して不耐性であったか、若しくは禁忌であった患者。
【0246】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験のパート２から除外された。
＊ＣＤ又はＵＣの処置のための生物学的製剤及び／又はその他の疾患の処置のためのＴＮＦα阻害剤を以前に投与された患者、
＊インフリキシマブの任意の非薬効成分、又は任意の他のマウス及び／又はヒトタンパク質に対するアレルギーを有していた患者、又は免疫グロブリン製品に対する過敏症を有していた患者、
＊治験薬の最初の投与（０日目）前６カ月以内に活動性の腸膀胱瘻、腸後腹膜瘻、腸管皮膚瘻、及び腸腟瘻を有していた患者（治験責任医師の見解による臨床的に重篤な症状を伴わない腸膀胱瘻、及び排出問題を伴わない痔瘻は許容された）、
＊治験薬の最初の投与（０日目）の前に３回以上の小腸切除術を受けていた患者、
＊スクリーニングの２週間前にＵＣの処置のためにコルチコステロイド又は５－アミノサリチル酸を含む薬剤を直腸投与されていたＵＣ患者、
＊ＵＣの罹患期間が８年間以上であった患者は、治験薬の最初の投与（０日目）前１年以内に行われた全大腸内視鏡検査による結腸直腸のがん又は異形成の非存在についての文書根拠が必要があった、
＊Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）に感染した患者、及び
＊妊娠中の女性患者。
＊ＣＤ又はＵＣの処置のための生物学的製剤及び／又はその他の疾患の処置のためのＴＮＦα阻害剤を以前に投与された患者、
＊インフリキシマブの任意の非薬効成分、又は任意の他のマウス及び／又はヒトタンパク質に対するアレルギーを有していた患者、又は免疫グロブリン製品に対する過敏症を有していた患者、
＊治験薬の最初の投与（０日目）前６カ月以内に活動性の腸膀胱瘻、腸後腹膜瘻、腸管皮膚瘻、及び腸腟瘻を有していた患者（治験責任医師の見解による臨床的に重篤な症状を伴わない腸膀胱瘻、及び排出問題を伴わない痔瘻は許容された）、
＊治験薬の最初の投与（０日目）の前に３回以上の小腸切除術を受けていた患者、
＊スクリーニングの２週間前にＵＣの処置のためにコルチコステロイド又は５－アミノサリチル酸を含む薬剤を直腸投与されていたＵＣ患者、
＊ＵＣの罹患期間が８年間以上であった患者は、治験薬の最初の投与（０日目）前１年以内に行われた全大腸内視鏡検査による結腸直腸のがん又は異形成の非存在についての文書根拠が必要があった、
＊Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）に感染した患者、及び
＊妊娠中の女性患者。
【0247】
パート２は、スクリーニング、処置期間、及び試験終了の３つの試験期間から構成された。スクリーニングは治験薬の最初の投与の４２日前から０日目の間に行われ、試験に対する患者の適格性が評価された。Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）の感染、出産可能な女性に対する尿及び血清の妊娠試験、大腸内視鏡検査（ＣＤを有する患者）、直腸Ｓ状結腸鏡検査（ＵＣを有する患者）、ＣＲＰ、１２誘導心電図、臨床検査などを含む全ての検査が行われた。また、結核（ＴＢ）患者を除外するためにインターフェロンγ遊離試験（ＩＧＲＡ）及び胸部Ｘ線検査が行われた。
【0248】
０日目（０週目）に、適格基準の全てを満たし、除外基準をいずれも満たさなかった患者が試験に参加し、インフリキシマブＩＶを全ての参加患者に０週目及び２週目に２回、それぞれ単一用量で投与した。患者は、治験薬に対する過敏性を予防できるように、治験薬の投与開始の３０～６０分前の時点で、治験責任医師の判断により、以下の前投薬（これらに限定されない）を受ける適格があった（例えば、「２～４ｍｇのクロルフェニラミンと等価用量で」抗ヒスタミン薬、ヒドロコルチゾン、パラセタモール、及び／又は「１０ｍｇのセチリジンと等価用量で」非鎮静型抗ヒスタミン薬）。
【0249】
２回の十分用量の治験薬が投与され、治験責任医師の判断に基づく安全性の懸念のない患者は、４２日目（６週目）の投与の前にインフリキシマブＳＣが投与される処置群又はインフリキシマブＩＶが投与される処置群に無作為に割り当てられた。治験薬の投与に関するこのような割り当ての無作為化は、アザチオプリン若しくは６－メルカプトプリン又はＭＴＸ処置の現在の使用（使用又は未使用）、疾患の存在（ＣＤ又はＵＣ）、ＣＤＡＩ－７０によるＣＤ臨床反応の存在若しくは６週目での部分ＭａｙｏスコアによるＵＣ臨床反応の存在、及び６週目での体重（８０ｋｇ未満又は８０ｋｇ以上）によって層別化した。活動性ＣＤ又は活動性ＵＣを有する合計１３１人の患者が６週目に１：１の比で２つの試験処置群に無作為に割り当てられ、治験薬の投与が５４週目まで行われた（表２）。
【0250】
【表2】
【0251】
処置群１に割り当てられた患者は、６週目及び続いて２２週目まで８週間ごとに（１４週目及び２２週目）インフリキシマブＩＶをさらに投与され、次にそのような５ｍｇ／ｋｇのＩＶは３０週目に１２０ｍｇ又は２４０ｍｇのＳＣに変更され、ＳＣ用量は３０週目の体重に基づいて決定された。その後、５４週目まで２週間ごとに上記の用量でインフリキシマブＳＣが投与された。処置群２に割り当てられた患者は、６週目の体重に基づいてインフリキシマブＳＣの用量が決定され、６週目から５４週目まで２週間ごとにその用量でインフリキシマブＳＣが投与された。治験責任医師の決定により３０週目から用量の増加が容認された。治験施設受診ごと（６週目、１４週目、２２週目、２４週目、２６週目、２８週目、３０週目、３８週目、４６週目、及び５４週目）に医療提供者により患者にインフリキシマブＳＣが注射された。しかしながら、適切な注射技術について患者を訓練した後に治験責任医師が適切であると判断した場合は、残りの全ての週において、患者はインフリキシマブＳＣを自己注射することが可能であった。
【0252】
２２週目に主要薬物動態評価項目の評価を行い、次に２２週目から３０週目の間の定常状態の間、及び５４週目までの処置期間中に、副次的薬物動態評価項目の評価を行った。事象の予定において指定されている時点で、分析のための採血、並びに有効性、ＰＤ、及び安全性の評価を行った。
【0253】
試験終了受診は、維持期の終了の２週間後に行われた。しかしながら、患者がＳＣ投与後に途中で試験を中止した場合は、受診は最後の投与の２週間後に行われた。しかしながら、患者がＩＶ投与後に途中で試験を中止した場合は、そのような受診は最後の投与の８週間後に行われた。脱落した患者の場合は、脱落した日又は脱落した翌日に全ての試験手順を行い、患者への最後の投与後の所定の時点で全ての試験終了評価を完了させるようにした。
【0254】
パート２の場合、それぞれの種類についての臨床的評価、採血、及び試験受診は、事象の予定において指定されている時点でパート１に示された方法と同じ方法で行われた。
【0255】
実施例１－２．ＰＫ－ＰＤモデル化による有効性評価
ＰＫ－ＰＤモデルの開発
ＣＴ－Ｐ１３の皮下（ＳＣ）投与についての母集団薬物動態・薬力学（ＰＫ－ＰＤ）モデルは、将来の投与用量及び投与計画のＰＫをシミュレーションするためだけでなく、ＣＴ－Ｐ１３ ＳＣの有効性をシミュレーションするためにも確立された。母集団ＰＫ－ＰＤモデルは、健康なボランティア（ＨＶ）、硬直性脊椎炎（ＡＳ）を有する患者、関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者、及びクローン病（ＣＤ）を有する患者のＣＴ－Ｐ１３ ＩＶ投与データ、並びにＣＤを有する患者、ＵＣを有する患者、ＲＡを有する患者、及びＨＶを有する患者のインフリキシマブＳＣ投与データ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別コード ＮＣＴ０１２２０５１８（試験１．１）、ＮＣＴ０１２１７０８６（試験３．１）、ＮＣＴ０２０９６８６１（試験３．４）、及びＮＣＴ０２８８３４５２（試験１．６））に基づいた。
ＰＫ－ＰＤモデルの開発
ＣＴ－Ｐ１３の皮下（ＳＣ）投与についての母集団薬物動態・薬力学（ＰＫ－ＰＤ）モデルは、将来の投与用量及び投与計画のＰＫをシミュレーションするためだけでなく、ＣＴ－Ｐ１３ ＳＣの有効性をシミュレーションするためにも確立された。母集団ＰＫ－ＰＤモデルは、健康なボランティア（ＨＶ）、硬直性脊椎炎（ＡＳ）を有する患者、関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者、及びクローン病（ＣＤ）を有する患者のＣＴ－Ｐ１３ ＩＶ投与データ、並びにＣＤを有する患者、ＵＣを有する患者、ＲＡを有する患者、及びＨＶを有する患者のインフリキシマブＳＣ投与データ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別コード ＮＣＴ０１２２０５１８（試験１．１）、ＮＣＴ０１２１７０８６（試験３．１）、ＮＣＴ０２０９６８６１（試験３．４）、及びＮＣＴ０２８８３４５２（試験１．６））に基づいた。
【0256】
上記データに基づいて開発されたＰＫ－ＰＤモデルを使用して、インフリキシマブの適応症を有する患者（ＲＡ、ＣＤ、又はＵＣ）についてＳＣ投与結果のシミュレーションを行った。試験１．６のパート１のＰＫ－ＰＤモデル化の結果として、図１は、パート１のＣＤ患者におけるインフリキシマブＳＣ注射の最適用量を見出すことを目的とした。試験１．６のパート２の最適用量は、試験１．６のパート１のＰＫ－ＰＤモデル化の結果、及び試験１．６のパート１の薬物動態、有効性、及び安全性の結果に基づいて決定された。図２は、３０週目までの試験１．６のパート２の結果を加えた、試験１．６のパート２のＰＫ－ＰＤモデル化の結果としてもたらされた。試験１．６のパート１のＰＫ－ＰＤモデル化により炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者についてのインフリキシマブＳＣの最適用量が標的薬効血清濃度（５μｇ／ｍｌ）を達成するかどうかが確認された。ＩＢＤ患者についての標的薬効血清濃度は包括的な文献検索により決定された。
【0257】
ＰＫ－ＰＤモデル化分析は、非線形混合効果モデル化アプローチにより行われた。インフリキシマブの母集団ＰＫ分析の開始点は、比例誤差モデルを伴う線形消失を用いた１コンパートメントの点滴モデルであり、最終モデルは中心コンパートメントからの線形消失を示す２コンパートメントモデルにより行われた。全てのモデルは、クリアランス（ＣＬ）及び容積（Ｖ）に関してパラメーター化されていた。
【0258】
パート１及びパート２の最終ＰＫモデルに関して、ＣＴ－Ｐ１３試験における濃度時間曲線下面積（ＡＵＣτ）及び最低血清濃度（Ｃトラフ：次回適用直前の最低濃度）などのパラメーターについての予測値のそれぞれが、実際の用量、投与計画、及び投与経路のそれぞれに適用されるようにプロファイルが予測された。また、体重ごとの固定された用量、投与計画、及び投与経路を評価するために追加のシミュレーションが行われた。試験１．６のパート１の皮下用量のＰＫ－ＰＤモデル化及びシミュレーションはＮＯＮＭＥＭ ｖ７．２により行い、パート２のＰＫ－ＰＤモデル化及びシミュレーションはＮＯＮＭＥＭ ｖ７．３．０により行った。
【0259】
図１並びに表３及び表４（試験１．６のパート１のＰＫ－ＰＤモデル化）に示されるように、６週目から１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、及び２４０ｍｇを投与されたインフリキシマブＳＣにおいて、対照コホート（導入＋５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ Ｑ８Ｗ）と比較して、有効な標的薬効血清濃度（５μｇ／ｍｌ）が達成されたことが実証された。さらに、ＰＫパラメーター値のそれぞれが、定常状態で用量に比例して増加することが実証された。インフリキシマブＳＣにおいて、ＩＶ対象コホートに比べてＣトラフが高く、且つＣｍａｘが低いことも実証された。この傾向は、ＳＣ製剤の特徴に起因して薬剤が皮下から全身循環にゆっくりと吸収されるために起こることが実証され、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣとＩＶ対象コホートの間でＡＵＣτが同様であることが予測された。
【0260】
【表3】
【0261】
【表4】
【0262】
図２に示されるように（試験１．６のパート２のＰＫ－ＰＤモデル化）、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣが体重にかかわらずＣＤ患者及びＵＣ患者に投与される場合、５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶが投与されたコホートと比較して、インフリキシマブの血清濃度が定常状態を通して一定に維持され、標的薬効濃度を上回ることが実証された。１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣのＣトラフ及びＣｍａｘが、試験１．６のパート１におけるＰＫ－ＰＤモデル化の結果（図１）に示されるものと同様の傾向を示すことも実証された。試験１．６のパート２におけるＰＫ－ＰＤモデル化の結果に基づいて、２週間ごとの１２０ｍｇのＳＣの投与により体重にかかわらずＩＢＤ患者に有効な治療効果が示され得ることが予測された。結果として、ＰＫ－ＰＤモデル化の最終結果に基づいて、２週間ごとの１２０ｍｇのＳＣ投与がＩＢＤ患者に対する最適な用量であることが確認された。
【0263】
実施例１－３．実際の臨床結果（試験１．６のパート２）
安全性評価
実施例１－３－１．有害事象の概要
安全性評価（パート２の副次的評価項目）は、免疫原性、過敏症モニタリング（遅延過敏症モニタリングを含む）、バイタルサインの測定（血圧、心拍数、呼吸数、及び体温を含む）、体重、インターフェロンγ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）、胸部Ｘ線、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ１及びＨＩＶ-２）の感染状態、身体診察所見、１２誘導心電図、有事事象（重篤有事事象（以下、ＳＡＥ）を含む）、特に関心がある有事事象（点滴関連反応／過敏症／アナフィラキシー反応（投与関連反応）、遅延過敏反応、注射部位反応、感染症、及び悪性病変）、結核（ＴＢ）の兆候及び症状、臨床検査分析、妊娠試験、自前投薬及び同時投薬、並びに１００ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた局所的な痛みについて行われた。
安全性評価
実施例１－３－１．有害事象の概要
安全性評価（パート２の副次的評価項目）は、免疫原性、過敏症モニタリング（遅延過敏症モニタリングを含む）、バイタルサインの測定（血圧、心拍数、呼吸数、及び体温を含む）、体重、インターフェロンγ放出アッセイ（ＩＧＲＡ）、胸部Ｘ線、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ１及びＨＩＶ-２）の感染状態、身体診察所見、１２誘導心電図、有事事象（重篤有事事象（以下、ＳＡＥ）を含む）、特に関心がある有事事象（点滴関連反応／過敏症／アナフィラキシー反応（投与関連反応）、遅延過敏反応、注射部位反応、感染症、及び悪性病変）、結核（ＴＢ）の兆候及び症状、臨床検査分析、妊娠試験、自前投薬及び同時投薬、並びに１００ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた局所的な痛みについて行われた。
【0264】
この試験の累計安全性データは、５４週目までに報告された有事事象を含んでおり、維持期（６週目～５４週目）の間に処置中に発生した有事事象（ＴＥＡＥ）の全体の概要が表５に示された。概して、３６３個のＴＥＡＥが８７人（６６．４％）の患者、すなわち、それぞれ５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの３８人（５８．５％）の患者及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの４９人（７４．２％）の患者で報告され、２つの処置群間で同様の割合を示していた。大多数のＴＥＡＥはグレード１又は２の強度であった。
【0265】
処置中に発生した重篤有事事象（ＴＥＳＡＥ）は１１人（８．４％）の患者、すなわち、それぞれ５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの６人（９．２％）の患者及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの５人（７．６％）の患者で報告された。全てのＴＥＳＡＥのうち、３人の患者（２．３％）が、治験責任医師により治験薬に関連するとみなされた。
【0266】
投与関連反応に分類されたＴＡＥＡは、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの２人（３．１％）の患者、及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの３人（４．５％）の患者で生じた。ＴＥＡＥのうち、１２０／２４０ｍｇの処置群における２人（３．０％）の患者のみで遅延過敏反応が生じた。
【0267】
局所的な注射部位反応に分類されたＴＡＥＡは、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの３人（４．６％）の患者、及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの１５人（２２．７％）の患者で生じた。注射部位反応として分類された高い割合の有事事象が１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群から生じた。高い割合の有事事象は投与経路による差異に起因し、その強度は全てグレード１又は２として示され、大部分の患者が別途の処置なしで回復した。
【0268】
感染症に分類されたＴＡＥＡは、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの１９人（２９．２％）の患者、及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの２１人（３１．８％）の患者で生じた。
【0269】
治験薬の中断の原因となるＴＥＡＥは、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの３人（４．６％）の患者、及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの１人（１．５％）の患者で報告された。
【0270】
【表5】
【0271】
各集約において、患者が２つ以上の事象を報告した場合、患者は１回数えられた。最も重篤な事象のみが数えられた。関連性が「可能性がある」、「可能性が高い」、又は「疑う余地がない」と定義された場合にのみ、治験責任医師により各事象が治験薬に関連していると考えられた。
【0272】
実施例１－３－２．免疫原性評価
以下の表６に示されるように、３０週目までは１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群におけるＡＤＡ陽性患者の割合は５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＡＤＡ陽性患者の割合よりも高くはなく、３０週目から１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群に切り替えた後でさえ５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合は増加しなかった。ＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合は、５４週目まではＳＣ処置群とＩＶ処置群の間で概ね同様である、０週目の薬剤投与以降、ＡＤＡ陽性であると一度も特定されなかった患者の割合は処置群間で同様であった。
以下の表６に示されるように、３０週目までは１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群におけるＡＤＡ陽性患者の割合は５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＡＤＡ陽性患者の割合よりも高くはなく、３０週目から１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群に切り替えた後でさえ５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合は増加しなかった。ＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合は、５４週目まではＳＣ処置群とＩＶ処置群の間で概ね同様である、０週目の薬剤投与以降、ＡＤＡ陽性であると一度も特定されなかった患者の割合は処置群間で同様であった。
【0273】
【表6】
【0274】
＊略語：ＡＤＡ：抗薬物抗体、ＮＡｂ：中和抗体
＊分子：０週目で治験薬を投与した後に一度でもＡＤＡ又はＮＡｂが陽性であると特定されたことがあった患者の数、分母：０週目で治験薬を投与した後に一度でも免疫原性の結果を示したことがあり、且つ、０週目での治験薬の投与前にＡＤＡ又はＮＡｂが陽性であると特定されたことがなかった患者の数；試験終了受診は数えなかった。
＊分子：０週目で治験薬を投与した後に一度でもＡＤＡ又はＮＡｂが陽性であると特定されたことがあった患者の数、分母：０週目で治験薬を投与した後に一度でも免疫原性の結果を示したことがあり、且つ、０週目での治験薬の投与前にＡＤＡ又はＮＡｂが陽性であると特定されたことがなかった患者の数；試験終了受診は数えなかった。
【0275】
実施例１－３－３．視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた局所部位の痛みの評価
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の範囲は０～１００ｍｍであり、スコアが高いほど痛みがより強いこと示した。以下の表７に示されるように、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において、６週目、すなわち、インフリキシマブＳＣの最初の投与時に、やや高いレベルのＶＡＳが観察された。しかしながら、２週間ごとにＳＣ投与が繰り返されるので、そのような痛みは３８週目まで減少する傾向があることが確認された。３０週目に１２０ｍｇのＳＣに切り替えられた５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の場合は、３０週目にやや高いレベルの局所部位の痛みが観察された。しかしながら、２週間ごとのその後のＳＣ投与に起因して、局所部位の痛みは３８週目に減少した。局所部位の痛みは両方の処置群において４６週目にやや増大し、その後、５４週目に減少した。
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の範囲は０～１００ｍｍであり、スコアが高いほど痛みがより強いこと示した。以下の表７に示されるように、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において、６週目、すなわち、インフリキシマブＳＣの最初の投与時に、やや高いレベルのＶＡＳが観察された。しかしながら、２週間ごとにＳＣ投与が繰り返されるので、そのような痛みは３８週目まで減少する傾向があることが確認された。３０週目に１２０ｍｇのＳＣに切り替えられた５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の場合は、３０週目にやや高いレベルの局所部位の痛みが観察された。しかしながら、２週間ごとのその後のＳＣ投与に起因して、局所部位の痛みは３８週目に減少した。局所部位の痛みは両方の処置群において４６週目にやや増大し、その後、５４週目に減少した。
【0276】
【表7】
【0277】
治療有効性の評価
実施例１－３－４．ＣＤＡＩにより測定される疾患活動性指数（クローン病を有する患者）
以下の表８に示されるように、６週目でのＣＤ活動性指数（ＣＤＡＩ）の中央値は、２回用量の５ｍｇ／ｋｇのＩＶからなるＩＶ負荷投与計画の後、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも高い傾向があった。しかしながら、ＣＤＡＩスコアは、両方の処置群において継続的に減少したので、ＣＤＡＩスコアの平均及びＣＤＡＩスコアの基準値からの平均変化は、３０週目まで両方の処置群間で同様であった。ＣＤＡＩスコアの基準値からの平均変化は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後の４６週目を除き、５４週目まで２つの処置群間で同様であった。
実施例１－３－４．ＣＤＡＩにより測定される疾患活動性指数（クローン病を有する患者）
以下の表８に示されるように、６週目でのＣＤ活動性指数（ＣＤＡＩ）の中央値は、２回用量の５ｍｇ／ｋｇのＩＶからなるＩＶ負荷投与計画の後、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも高い傾向があった。しかしながら、ＣＤＡＩスコアは、両方の処置群において継続的に減少したので、ＣＤＡＩスコアの平均及びＣＤＡＩスコアの基準値からの平均変化は、３０週目まで両方の処置群間で同様であった。ＣＤＡＩスコアの基準値からの平均変化は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後の４６週目を除き、５４週目まで２つの処置群間で同様であった。
【0278】
【表8】
【0279】
実施例１－３－５．ＣＤＡＩ－７０反応基準及びＣＤＡＩ－１００反応基準による臨床反応の評価
以下の表９に示されるように、ＣＤＡＩ－７０による臨床反応を達成する患者の割合は、３０週目まで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において広範囲に同等であった。ＣＤＡＩ－７０による臨床反応を達成する患者の割合は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後の４６週目を除き、５４週目までＩＶ処置群とＳＣ処置群の間で広範囲に同様であった。５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の３人の患者は、４６週目でＣＤＡＩスコアの一次的な増加が見られ、且つ、ＣＤＡＩ－７０反応は示さなかったが、５４週目でＣＤＡＩ－７０反応が回復した。ＣＤＡＩ－１００反応基準による反応評価はＣＤＡＩ－７０の反応評価と同様の結果を示した。
以下の表９に示されるように、ＣＤＡＩ－７０による臨床反応を達成する患者の割合は、３０週目まで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群及び１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において広範囲に同等であった。ＣＤＡＩ－７０による臨床反応を達成する患者の割合は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後の４６週目を除き、５４週目までＩＶ処置群とＳＣ処置群の間で広範囲に同様であった。５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の３人の患者は、４６週目でＣＤＡＩスコアの一次的な増加が見られ、且つ、ＣＤＡＩ－７０反応は示さなかったが、５４週目でＣＤＡＩ－７０反応が回復した。ＣＤＡＩ－１００反応基準による反応評価はＣＤＡＩ－７０の反応評価と同様の結果を示した。
【0280】
【表9】
【0281】
実施例１－３－６．ＣＤＡＩによる臨床的寛解の評価
以下の表１０に示されるように、ＣＤＡＩスコアによる臨床的寛解を達成する患者の割合は、３０週目まで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群との間で概して同等であった。臨床的寛解率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目まで２つの処置群の間で概ね同様であり、４６週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高い臨床的寛解率が示された。この結果は、４６週目にＣＤＡＩスコアの一時的増加が見られた５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の３人の患者の臨床反応の結果と一致していたが、その後に、これらの患者は４６週目に臨床的寛解を達成しなかった。そのような患者は５４週目にＣＤＡＩスコアによる臨床的寛解が回復した。
以下の表１０に示されるように、ＣＤＡＩスコアによる臨床的寛解を達成する患者の割合は、３０週目まで５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群との間で概して同等であった。臨床的寛解率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目まで２つの処置群の間で概ね同様であり、４６週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高い臨床的寛解率が示された。この結果は、４６週目にＣＤＡＩスコアの一時的増加が見られた５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の３人の患者の臨床反応の結果と一致していたが、その後に、これらの患者は４６週目に臨床的寛解を達成しなかった。そのような患者は５４週目にＣＤＡＩスコアによる臨床的寛解が回復した。
【0282】
【表10】
【0283】
実施例１－３－７．Ｍａｙｏスコアリングシステムにより測定される疾患活動性指数（潰瘍性大腸炎を有する患者）
以下の表１１に示されるように、総Ｍａｙｏスコア及び部分Ｍａｙｏスコアの平均は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群との間の基準値が同様であるという傾向があった。さらに、２２週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの総Ｍａｙｏスコア及び部分Ｍａｙｏスコアにおいてやや高い改善があった。しかしながら、総Ｍａｙｏスコア及び部分Ｍａｙｏスコアの平均及び基準値からの変化は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様の値になることが確認された。
以下の表１１に示されるように、総Ｍａｙｏスコア及び部分Ｍａｙｏスコアの平均は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群との間の基準値が同様であるという傾向があった。さらに、２２週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの総Ｍａｙｏスコア及び部分Ｍａｙｏスコアにおいてやや高い改善があった。しかしながら、総Ｍａｙｏスコア及び部分Ｍａｙｏスコアの平均及び基準値からの変化は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様の値になることが確認された。
【0284】
【表11】
【0285】
実施例１－３－８．Ｍａｙｏスコアリングシステムによる臨床反応の評価
以下の表１２に示されるように、総Ｍａｙｏスコアによる臨床反応を達成する患者の割合は、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において高かった。２２週目より前に試験を中断した患者、又は２２週目に内視鏡検査を受けなかった患者は、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において４人（１０．５％）であり、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群において１１人（２８．２％）であった。ＩＶ処置群において欠測率が高かったので、２２週目に総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床反応率が比較的低かった。総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床反応率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様であった。
以下の表１２に示されるように、総Ｍａｙｏスコアによる臨床反応を達成する患者の割合は、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において高かった。２２週目より前に試験を中断した患者、又は２２週目に内視鏡検査を受けなかった患者は、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において４人（１０．５％）であり、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群において１１人（２８．２％）であった。ＩＶ処置群において欠測率が高かったので、２２週目に総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床反応率が比較的低かった。総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床反応率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様であった。
【0286】
部分Ｍａｙｏスコアによる臨床反応を達成する患者の割合は、２２週目まで２つの処置群の間で広範囲に同様であったが、３０週目にＳＣ処置群においてやや高い反応率が観察された。部分Ｍａｙｏスコアに基づく臨床反応率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目まで２つの処置群の間で広範囲に同程度に類似しているという傾向があった。
【0287】
【表12】
【0288】
実施例１－３－９．Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解の評価（潰瘍性大腸炎を有する患者）
以下の表１３に示されるように、総Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する患者の割合は、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群で高かった。２２週目より前に試験を中断した患者、又は２２週目に内視鏡検査を受けなかった患者は、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において４人（１０．５％）であり、５ｍｇ／ｋｇのＩＶにおいて１１人（２８．２％）であった。ＩＶ処置群において欠測率が高かったので、２２週目に総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率が比較的低かった。総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様であった。
以下の表１３に示されるように、総Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解を達成する患者の割合は、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群で高かった。２２週目より前に試験を中断した患者、又は２２週目に内視鏡検査を受けなかった患者は、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において４人（１０．５％）であり、５ｍｇ／ｋｇのＩＶにおいて１１人（２８．２％）であった。ＩＶ処置群において欠測率が高かったので、２２週目に総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率が比較的低かった。総Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様であった。
【0289】
部分Ｍａｙｏスコアによる臨床的寛解率を達成する患者の割合は、３０週目まで２つの処置群の間で広範囲に同様であり、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高い臨床的寛解率が観察されるという傾向があった。部分Ｍａｙｏスコアに基づく臨床的寛解率は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目まで２つの処置群の間で同様であるという傾向があった。
【0290】
【表13】
【0291】
実施例１－３－１０．粘膜治癒による有効性の評価（潰瘍性大腸炎を有する患者）
以下の表１４に示されるように、粘膜治癒を達成する患者の割合は、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群で高かった。２２週目より前に試験を中断した患者、又は２２週目に内視鏡検査を受けなかった患者は、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において４人（１０．５％）であり、５ｍｇ／ｋｇのＩＶにおいて１１人（２８．２％）であった。ＩＶ処置群において欠測率が高かったので、２２週目に粘膜治癒率が比較的低かった。粘膜治癒を達成する患者の割合は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様であり、１２０／２４０ｍｇのＳＣによる処置もまた５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群において有効であることが示された。
以下の表１４に示されるように、粘膜治癒を達成する患者の割合は、２２週目に５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群よりも１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群で高かった。２２週目より前に試験を中断した患者、又は２２週目に内視鏡検査を受けなかった患者は、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において４人（１０．５％）であり、５ｍｇ／ｋｇのＩＶにおいて１１人（２８．２％）であった。ＩＶ処置群において欠測率が高かったので、２２週目に粘膜治癒率が比較的低かった。粘膜治癒を達成する患者の割合は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、５４週目に２つの処置群の間で同様であり、１２０／２４０ｍｇのＳＣによる処置もまた５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群において有効であることが示された。
【0292】
【表14】
【0293】
薬物動態評価
実施例１－３－１１．薬物動態パラメーター
図３及び以下の表１５に示されるように、インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、０週目及び２週目に５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶを投与した後、０週目から６週目の２つの処置群の間で同様であった。維持期から、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群における平均事前投与血清濃度は、６週目から１４週目に次第に増加し、インフリキシマブＳＣの２週間間隔の投与の結果、１４週目から２２週目にレベルが一定に維持された。５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶ処置群における平均事前投与血清濃度は、６週目から１４週目に次第に減少し、インフリキシマブＩＶの８週間間隔の投与の結果、１４週目から３０週目にレベルが概して一定に維持された。この期間の平均事前投与血清濃度レベルは、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と比較して、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において常に高かった。
実施例１－３－１１．薬物動態パラメーター
図３及び以下の表１５に示されるように、インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、０週目及び２週目に５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶを投与した後、０週目から６週目の２つの処置群の間で同様であった。維持期から、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群における平均事前投与血清濃度は、６週目から１４週目に次第に増加し、インフリキシマブＳＣの２週間間隔の投与の結果、１４週目から２２週目にレベルが一定に維持された。５ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶ処置群における平均事前投与血清濃度は、６週目から１４週目に次第に減少し、インフリキシマブＩＶの８週間間隔の投与の結果、１４週目から３０週目にレベルが概して一定に維持された。この期間の平均事前投与血清濃度レベルは、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と比較して、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群において常に高かった。
【0294】
インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、５ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０／２４０ｍｇのＳＣに切り替えられた後、増加し続けた。３８週目に、そのような平均は標的薬効血清濃度（５μｇ／ｍｌ）を上回り、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群のインフリキシマブ血清濃度と同様のインフリキシマブ血清濃度に到達し、５４週目まで一定のレベルに維持された。
【0295】
【表15】
【0296】
＊略語：ＡＵＣτ：定常状態でのモデル予測された濃度時間曲線下面積（２２週目から３０週目）、Ｃｍａｘ：モデル予測された最大血清濃度、Ｃトラフ：モデル予測されたトラフ血清濃度、及びＣＶ％：変動係数（％）。
＊＊５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの患者は８週間ごとにインフリキシマブが投与され、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの患者は２週間ごとにインフリキシマブが投与された。したがって、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＰＫパラメーターは２２週目に得られ、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群のＰＫパラメーターは２２週目、２４週目、２６週目、及び２８週目に得られた。
＊＊５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの患者は８週間ごとにインフリキシマブが投与され、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群からの患者は２週間ごとにインフリキシマブが投与された。したがって、５ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＰＫパラメーターは２２週目に得られ、１２０／２４０ｍｇのＳＣ処置群のＰＫパラメーターは２２週目、２４週目、２６週目、及び２８週目に得られた。
【0297】
実施例２．関節リウマチ（ＲＡ）を有する患者へのインフリキシマブの皮下投与の安全性及び治療有効性の評価（試験３．５）
実施例２－１．試験プロトコル
インフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）の試験は、３カ月以上にわたってメトトレキサート（ＭＴＸ）単独での治療に対して適当な反応を示さなかった活動性関節リウマチを有する患者における、ＭＴＸ及び葉酸と組み合わせた、皮下投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＳＣ）と静脈内投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＩＶ）の間の、薬物動態、有効性、及び安全性を評価することを目的とする無作為化多施設並行群第Ｉ／ＩＩＩ相試験であり、この試験は２つのパートから構成された。
実施例２－１．試験プロトコル
インフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）の試験は、３カ月以上にわたってメトトレキサート（ＭＴＸ）単独での治療に対して適当な反応を示さなかった活動性関節リウマチを有する患者における、ＭＴＸ及び葉酸と組み合わせた、皮下投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＳＣ）と静脈内投与のためのインフリキシマブ（以下、インフリキシマブＩＶ）の間の、薬物動態、有効性、及び安全性を評価することを目的とする無作為化多施設並行群第Ｉ／ＩＩＩ相試験であり、この試験は２つのパートから構成された。
【0298】
パート１は、インフリキシマブＳＣの最適用量を特定することを目的とするものであり、最初の３０週間にわたる３ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶに相当するインフリキシマブＳＣの最適用量が、２２週目から３０週目の間の定常状態での濃度時間曲線下面積（ＡＵＣτ）により特定された。パート１の場合、スクリーニング（最大３週間）から試験終了受診の期間を含み、試験期間は最大６５週間続いた。
【0299】
パート２は、インフリキシマブＳＣとインフリキシマブＩＶの間の有効性の非劣性を実証することを目的とするものであった。したがって、２２週目に２８箇所の関節を用いて、ＤＡＳ２８（２８箇所の関節における疾患活動性スコア）（Ｃ反応性タンパク質、ＣＲＰ）の基準値からの平均変化による臨床反応により決定された有効性の点において、インフリキシマブＳＣがインフリキシマブＩＶに劣っていないことが実証され得た。パート２の場合、インフリキシマブＳＣの投与用量及び投与間隔は、２週間ごとに１２０ｍｇの投与に設定された。
【0300】
パート１
この試験に参加するためには、患者は以下の適格基準の全てを満たす必要があった。
＊２８箇所の関節のうち、少なくとも６箇所以上の関節膨張及び圧痛のある関節の存在により定義される活動性疾患を患い、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度が０．６ｍｇ／ｄＬ以上であった患者、及び
＊治験薬の投与（０週目）前の少なくとも3カ月間、１週間当たり１２．５～２５ｍｇ（又は、韓国の患者については１週間当たり１０～２５ｍｇ）の用量のメトトレキサートで処置されており、治験薬の最初の投与前の最後の４週間に同じ用量で処置されていた患者。
この試験に参加するためには、患者は以下の適格基準の全てを満たす必要があった。
＊２８箇所の関節のうち、少なくとも６箇所以上の関節膨張及び圧痛のある関節の存在により定義される活動性疾患を患い、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の血清濃度が０．６ｍｇ／ｄＬ以上であった患者、及び
＊治験薬の投与（０週目）前の少なくとも3カ月間、１週間当たり１２．５～２５ｍｇ（又は、韓国の患者については１週間当たり１０～２５ｍｇ）の用量のメトトレキサートで処置されており、治験薬の最初の投与前の最後の４週間に同じ用量で処置されていた患者。
【0301】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験から除外された。
＊ＲＡの処置のための生物学的製剤及び／又はその他の疾患の処置のためのＴＮＦα阻害剤を以前に投与された患者、
＊インフリキシマブの任意の非薬効成分、又は任意の他のマウス及び／又はヒトタンパク質に対するアレルギーを有していた患者、又は免疫グロブリン製品に対する過敏症を有していた患者。
＊ＲＡの処置のための生物学的製剤及び／又はその他の疾患の処置のためのＴＮＦα阻害剤を以前に投与された患者、
＊インフリキシマブの任意の非薬効成分、又は任意の他のマウス及び／又はヒトタンパク質に対するアレルギーを有していた患者、又は免疫グロブリン製品に対する過敏症を有していた患者。
【0302】
この試験は、スクリーニング、処置期間、及び試験終了の３つの試験期間から構成された。スクリーニングは治験薬の最初の投与の２１日前から１日前の間に行われ、試験に対する患者の適格性が評価された。Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）の感染状態、出産可能な女性に対する尿及び血清の妊娠試験、リウマチ因子、抗環状シトルリン化ペプチド、１２誘導心電図、臨床検査などを含む全ての評価が行われた。また、ＴＢを有する患者を除外するためにインターフェロンγ遊離試験（ＩＧＲＡ）及び胸部Ｘ線検査が行われた。
【0303】
試験に参加したすべての患者は、それぞれ０週目及び２週目にインフリキシマブＩＶの単回用量の投与を受けた。さらに、ＭＴＸの副作用に関連するＡＥを最小化又は防止するために葉酸と共にメトトレキサートが同時投与され、ここで、患者は、試験の開始から終了まで維持用量のＭＴＸを受けることを指摘された。また、治験薬の投与開始前の３０～６０分前に前投与を受けることも可能であり、これらに限定されないが、（２～４ｍｇのクロルフェニラミンと等価用量で）抗ヒスタミン薬、ヒドロコルチゾン、パラセタモール、及び／又は（１０ｍｇのセチリジンと等価用量で）非鎮静型抗ヒスタミン薬などの前投与を治験責任医師の判断により与えることも可能であった。
【0304】
２回の十分用量の治験薬が投与され、治験責任医師の判断に基づく安全性の懸念のない患者は、４２日目（６週目）の処置の前に１２０ｍｇのＳＣ処置群又は３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のいずれかに無作為に割り当てられた。無作為の割り当ての無作為化は、国、２週間の血清ＣＲＰ濃度（０．６ｍｇ/ｄｌ以下、又は０．６ｍｇ/ｄｌ超）、及び６週目での体重（７０ｋｇ以下、又は７０ｋｇ超）によって層別化した。活動性ＲＡを有する合計５０人の患者が参加し、その中から４８人の患者が６週目に１：１：１：１の比で４つの試験コホートに無作為に割り当てられ、治験薬が５４週目まで投与された（表１６）。
【0305】
【表16】
【0306】
コホート１に割り当てられた患者は、６週目及び続いて８週間ごとに（１４週目、２２週目、３０週目、３８週目、４６週目、及び５４週目）インフリキシマブＩＶを７回追加投与された。コホート２、３、及び４に割り当てられた患者は、６週目にインフリキシマブＳＣが最初に投与され、次に、５４週目まで２週間ごとにインフリキシマブＳＣが追加投与された。コホート２、３、及び４の全ての患者に割り当てられた最初の用量は、最適用量が用量設定によって確認された後にその最適用量に調整された。その後、最適用量を使用する追加のＳＣ注射が５４週目まで行われた。治験施設受診ごと（６週目、８週目、１０週目、１４週目、２２週目、２４週目、２６週目、２８週目、３０週目、３８週目、４６週目、及び５４週目）に、医療提供者により患者にインフリキシマブＳＣが注射された。注射技術についての適切な訓練の後に治験責任医師が適切であると判断した場合は、残りの全ての週（１２週目、１６週目、１８週目、２０週目、３２週目、３４週目、３６週目、４０週目、４２週目、４４週目、４８週目、５０週目、及び５２週目）において、患者はインフリキシマブＳＣを自己注射することが可能であった。
【0307】
患者は、臨床的評価及び採血のために所定の時間間隔で治験施設に戻った。受診ごとに、患者は、有事事象（ＡＥ）及び併用薬について質問され、結核（ＴＢ）の臨床的な兆候及び症状についてモニタリングされた。２２週目から３０週目の間の定常状態で主要薬物動態評価項目の評価を行い、５４週目までの処置中に副次的薬物動態評価項目の評価を行った後、評価の予定において指定されている時点で、分析のための採血、並びに有効性、ＰＤ、及び安全性の評価をそれぞれ行った。
【0308】
試験終了受診は、維持期の終了時、又は患者が脱落した場合は投与の最終日の８週間後に行われた。患者への最後の投与の８週間後の時点で全ての試験終了評価を完了させるようにした。
【0309】
パート２
パート２は、パート１の最初の３０週間にわたって確認されたＰＫ、有効性、ＰＤ、及び安全性のデータを含むＰＫモデル化報告データに関する独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による審査に基づいて開始された。
パート２は、パート１の最初の３０週間にわたって確認されたＰＫ、有効性、ＰＤ、及び安全性のデータを含むＰＫモデル化報告データに関する独立したデータ安全性モニタリング委員会（ＤＳＭＢ）による審査に基づいて開始された。
【0310】
パート２は、スクリーニング、３０週目までの二重盲検期間及び続く２４週間の非盲検期間を有する処置期間、並びに試験終了の３つの試験期間から構成された。スクリーニングは治験薬の最初の投与の４２日前から０日目の間に行われ、試験に対する患者の適格性が評価された。Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ-１又はＨＩＶ-２）の感染、出産可能な女性に対する尿及び血清の妊娠試験、リウマチ因子、抗環状シトルリン化ペプチド、１２誘導心電図、臨床検査などを含む全ての検査が行われた。また、ＴＢを有する患者を除外するためにインターフェロンγ遊離試験（ＩＧＲＡ）及び胸部Ｘ線検査が行われた。
【0311】
試験に参加したすべての患者は、それぞれ０週目及び２週目にインフリキシマブＩＶの最初の投与を受けた。さらに、ＭＴＸの副作用に関連するＡＥを最小化又は防止するために葉酸と共にメトトレキサートが同時投与され、ここで、患者は、試験の開始から終了まで維持用量のＭＴＸを受けることを指摘された。また、治験薬の投与開始前の３０～６０分前に前投与を受けることも可能であり、これらに限定されないが、（２～４ｍｇのクロルフェニラミンと等価用量で）抗ヒスタミン薬、ヒドロコルチゾン、パラセタモール、及び／又は（１０ｍｇのセチリジンと等価用量で）非鎮静型抗ヒスタミン薬などの前投与を治験責任医師の判断により与えることも可能であった。
【0312】
２回の十分用量の治験薬が投与され、治験責任医師の判断に基づく安全性の懸念のない患者は、６週目（４２日目）の処置の前に、充填済み注射器（ＰＦＳ）によるインフリキシマブＳＣとプラセボＩＶ、又はインフリキシマブＩＶとプラセボＳＣ（ＰＦＳ）のいずれかの投与に無作為に割り当てられた。無作為化は、国、２週間の血清ＣＲＰ濃度（０．６ｍｇ/ｄｌ以下、又は０．６ｍｇ/ｄｌ超）、及び６週目での体重（１００ｋｇ以下、又は１００ｋｇ超）によって層別化した。活動性ＲＡを有する合計３５７人の患者が参加し、その中から３４３人の患者が１：１の比で２つの試験処置群に無作為に割り当てられ、治験薬の投与が５４週目まで行われた。さらに、二重プラセボデザインを用いて３０週目まで盲検性が維持された（表１７）。
【0313】
【表17】
【0314】
処置群１に割り当てられた患者は、６週目及び続いて２２週目まで８週間ごとに（１４週目及び２２週目）インフリキシマブＩＶが３回追加投与され、プラセボＳＣが６週目及び続いて２８週目まで２週間ごとに投与された。その後、３ｍｇ／ｋｇのＩＶが３０週目に１２０ｍｇのＳＣ（ＰＦＳ）に切り替えられた。次に、インフリキシマブＳＣ（ＰＦＳ）が５４週目まで投与された。処置群２に割り当てられた患者は、インフリキシマブＳＣ（ＰＦＳ）が６週目に最初に投与され、次に２週間ごとに投与され、これは５４週目まで継続された、プラセボＩＶが６週目、１４週目、及び２２週目に投与された。
【0315】
インフリキシマブＳＣ（二重盲検期間の間のプラセボＳＣ）は、治験施設受診ごと（６週目、１４週目、２２週目、２４～２８週目（ＰＫ評価のために受診した患者）、３０週目、３８週目、４６週目、及び５４週目）に医療提供者により患者に注射された。しかしながら、適切な注射技術について患者を訓練した後に治験責任医師が適切であると判断した場合は、残りの全ての週（８週目、１０週目、１２週目、１６週目、１８週目、２０週目、２４～２８週目（ＰＫ評価のために受診しなかった患者）、３２週目、３４週目、３６週目、４０週目、４２週目、４４週目、４８週目、５０週目、及び５２週目）において、患者はインフリキシマブＳＣ（二重盲検期間の間のプラセボＳＣ）を自己注射することが可能であった。
【0316】
特定の国においては、インフリキシマブＳＣは、４６週目から５４週目まで自己注射器（ＡＩ）により２週間ごとに自己注射され、次に５６週目から６４週目までインフリキシマブＳＣ（ＰＦＳ）の自己注射に切り替えられた。インフリキシマブＳＣ（ＡＩ）の有用性が評価され得るように、前後の自己注射評価質問事項、自己注射評価チェックリスト、及び潜在的危険性チェックリストによる評価が行われた。
【0317】
パート２の場合、それぞれの種類についての臨床的評価、採血、及び試験受診は、評価の予定において指定されている時点で、パート１に示された方法と同じ方法で行われた。
【0318】
実施例２－２．ＰＫ－ＰＤモデル化による有効性評価
シミュレーションは、インフリキシマブＩＶ投与を行わずに導入期（０週目～２週目）に２週間間隔で１２０ｍｇのインフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）が皮下投与された場合のＲＡ患者のコホートにおける薬物動態及び有効性（ＤＡＳ２８）を評価するために行われた。薬物動態及び有効性（ＤＡＳ２８）のプロファイルを、０週目及び２週目にインフリキシマブＩＶが投与された３ｍｇ／ｋｇのＩＶコホート、及び０週目から２週間ごとにＳＣ１２０ｍｇが投与されたＳＣ１２０ｍｇ実験コホートと比較した。最後に、定常状態でのＣトラフ及び有効性（ＤＡＳ２８）を２つの処置コホート間で比較した。
シミュレーションは、インフリキシマブＩＶ投与を行わずに導入期（０週目～２週目）に２週間間隔で１２０ｍｇのインフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）が皮下投与された場合のＲＡ患者のコホートにおける薬物動態及び有効性（ＤＡＳ２８）を評価するために行われた。薬物動態及び有効性（ＤＡＳ２８）のプロファイルを、０週目及び２週目にインフリキシマブＩＶが投与された３ｍｇ／ｋｇのＩＶコホート、及び０週目から２週間ごとにＳＣ１２０ｍｇが投与されたＳＣ１２０ｍｇ実験コホートと比較した。最後に、定常状態でのＣトラフ及び有効性（ＤＡＳ２８）を２つの処置コホート間で比較した。
【0319】
以前に実施されたＲＡ患者についてのＣＴ－Ｐ１３ ＳＣの試験データに基づいて今回のＣＴ－Ｐ１３に対するＰＫ－ＰＤモデル化が行われた。具体的には、ＰＫ及びＰＫ－ＰＤの分析モデル化に使用されるデータは、異なるコホートにおける７つの臨床試験から得らえたデータに基づいて開発された。今回のＰＫ－ＰＤモデル化は、体重、及び時間依存的に発生する免疫応答の効果を反映する、２コンパートメントＰＫモデルにより行われた。最終的なＰＤモデルは、ＤＡＳ２８反応の抑制に対するインフリキシマＳＣの効果を特定するための間接的応答モデルである。ＲＡ患者から得られたＰＫ－ＰＤモデル化シミュレーションは、ＣＴ－Ｐ１３の試験３．１とＣＴ－Ｐ１３の試験３．５（ｎ＝９９２）のデータを使用する母集団ＰＫ－ＰＤ分析を含む。
【0320】
したがって、図４及び図５に示されるように、今回のＰＫ－ＰＤモデル化の結果は、定常状態でのＣトラフ及び有効性（ＤＡＳ２８）の点において２つの処置コホート間で有意な差がないことを示した。０週目から２週間ごとに１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与されたコホートにおいて、中間値のＣトラフが標的薬効血清濃度、すなわち、１μｇ／ｍｌよりも高い値であった。２つの投与計画間で有効性（ＤＡＳ２８）は同様であり、標的血清濃度が達成されることがモデル化により特定されることが実証され、２週間ごとの１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣがＲＡ患者に対する最適用量であることも確認された。
【0321】
実施例２－３．実際の臨床結果（試験３．５のパート２）
安全性評価
実施例２－３－１．有害事象の概要
安全性評価は、副次的評価項目であり、免疫原性、過敏症モニタリング（遅延過敏症モニタリングを含む）、バイタルサインの測定（血圧、心拍数、呼吸数、及び体温を含む）、体重、インターフェロンガンマ放出アッセイ、胸部Ｘ線、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ１及びＨＩＶ-２）の感染状態、身体診察所見、１２誘導心電図、有事事象（重篤有事事象を含む）、特に関心がある有事事象（点滴関連反応／過敏反応／アナフィラキシー反応（投与関連反応）、遅延過敏反応、注射部位反応、感染症、及び悪性病変）、結核の兆候及び症状、臨床検査分析、妊娠試験、自前投薬及び同時投薬、並びに１００ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた局所的な痛みについて行われた
安全性評価
実施例２－３－１．有害事象の概要
安全性評価は、副次的評価項目であり、免疫原性、過敏症モニタリング（遅延過敏症モニタリングを含む）、バイタルサインの測定（血圧、心拍数、呼吸数、及び体温を含む）、体重、インターフェロンガンマ放出アッセイ、胸部Ｘ線、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ１及びＨＩＶ-２）の感染状態、身体診察所見、１２誘導心電図、有事事象（重篤有事事象を含む）、特に関心がある有事事象（点滴関連反応／過敏反応／アナフィラキシー反応（投与関連反応）、遅延過敏反応、注射部位反応、感染症、及び悪性病変）、結核の兆候及び症状、臨床検査分析、妊娠試験、自前投薬及び同時投薬、並びに１００ｍｍ視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた局所的な痛みについて行われた
【0322】
累計安全性データは、試験終了受診までの治験薬との関連性にかかわらず処置中に発生した有事事象（ＴＥＡＥ）（及び重篤有事事象）を含んでおり、維持期（６週目～６４週目）の間のＴＥＡＥの全体の概要が表１８に示された。概して、６２２個のＴＥＡＥが２０９人（６０．９％）の患者、すなわち、それぞれ３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの１１７人（６６．９％）の患者及び１２０ｍｇのＳＣ処置群からの９２人（５４．８％）の患者で発生し、２つの処置群間で同様の割合を示していた。また、大多数のＴＥＡＥはグレード１又は２の強度であった。全ての有事事象のうち、合計１４５人の患者（４２．３％）において報告されたＴＥＡＥが、治験責任医師により治験薬に関連するとみなされた。
【0323】
処置中に発生した重篤有事事象（ＴＥＳＡＥ）は１９人（５．５％）の患者、すなわち、それぞれ３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの１３人（７．４％）の患者及び１２０ｍｇのＳＣ処置群からの６人（３．６％）の患者で報告された。大多数のＴＥＳＡＥの強度はグレード３以下であることが示され、そのうち、治験責任医師により治験薬に関連するとみなされたＴＥＳＡＥが、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの４人（２．３％）の患者及び１２０ｍｇのＳＣ処置群からの３人（１．８％）の患者で報告された。また、全てのＴＥＳＡＥのうち、治験責任医師の決断に従った恒久的な治験薬の中断が、合計２０人（５．８％）の患者（３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの１４人（８．０％）の患者；１２０ｍｇのＳＣ処置群からの６人（３．６％）の患者）で報告された。
【0324】
点滴関連反応（ＩＲＲ）及び全身注射反応（ＳＩＲ）を含む投与関連反応に分類されたＴＡＥＡのうち、合計１５人（４．４％）の患者、すなわち、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの１０人（５．７％）の患者及び１２０ｍｇのＳＣ処置群からの５人（３．０％）の患者において過敏症又はアナフィラキシー反応が報告された。ＩＲＲとして報告された患者（３ｍｇ／ｋｇのＩＶからの１０人；１２０ｍｇのＳＣからの２人）のうち、抗薬物抗体（ＡＤＡ）に対して陽性の結果を有していた患者は合計６人に達し、そのうち５人の患者がＮＡｂについて陽性の結果が報告された。投与関連反応であると報告された１５人の患者のうち、６人の患者が前投与を受けた。
【0325】
感染症に分類されたＴＥＡＥは、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの６０人（３４．３％）の患者及び１２０ｍｇのＳＣ処置群の４９人（２９．２％）の患者で報告された。
【0326】
【表18】
【0327】
＊各レベルで、患者が２つ以上の事象を報告した場合、患者は１回数えられた。最も重篤な事象のみが数えられた。関連性が「可能性がある」、「可能性が高い」、又は「疑う余地がない」と定義された場合にのみ、各事象が関連していると考えられた。
【0328】
実施例２－３－２．免疫原性評価
以下の表１９に示されるように、１２０ｍｇのＳＣ処置群におけるＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合と同様であるか、又はやや低かった。
以下の表１９に示されるように、１２０ｍｇのＳＣ処置群におけるＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＡＤＡ陽性の結果を有する患者の割合と同様であるか、又はやや低かった。
【0329】
【表19】
【0330】
＊略語：＊ＡＤＡ：抗薬物抗体；ＮＡｂ：中和抗体
＊＊分子：最初の投与の後の試験終了受診までＡＤＡ及びＮＡｂが陽性であると一度も特定されなかった患者が計数に使用された（しかしながら、投与（基礎受診）前のＡＤＡ又はＮＡｂの結果は計数について考慮されなかった）。
＊＊分子：最初の投与の後の試験終了受診までＡＤＡ及びＮＡｂが陽性であると一度も特定されなかった患者が計数に使用された（しかしながら、投与（基礎受診）前のＡＤＡ又はＮＡｂの結果は計数について考慮されなかった）。
【0331】
実施例２－３－３．視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いた局所部位の痛みの評価
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の範囲は０～１００ｍｍであり、スコアが高いほど痛みが強いことを示した。以下の表２０に示されるように、１２０ｍｇのＳＣ処置群において、インフリキシマブＳＣの最初の投与時（６週目）に、やや高いレベルのＶＡＳが観察された。しかしながら、ＳＣ投与が繰り返し行われるので、局所的な痛みは次第に減少し、両方の処置群において同様のレベルの痛みが報告された。１２０ｍｇのＳＣ処置群における局所的な痛みは４６週目まで減少した。３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の全ての患者は３０週目にインフリキシマブＳＣに切り替えられ、１２０ｍｇのＳＣ処置群におけるものより高いレベルの局所部位の痛みが３０週目から観察されたが、局所的な痛みのレベルは４６週目までは次第に減少するという傾向があった。
視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）の範囲は０～１００ｍｍであり、スコアが高いほど痛みが強いことを示した。以下の表２０に示されるように、１２０ｍｇのＳＣ処置群において、インフリキシマブＳＣの最初の投与時（６週目）に、やや高いレベルのＶＡＳが観察された。しかしながら、ＳＣ投与が繰り返し行われるので、局所的な痛みは次第に減少し、両方の処置群において同様のレベルの痛みが報告された。１２０ｍｇのＳＣ処置群における局所的な痛みは４６週目まで減少した。３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の全ての患者は３０週目にインフリキシマブＳＣに切り替えられ、１２０ｍｇのＳＣ処置群におけるものより高いレベルの局所部位の痛みが３０週目から観察されたが、局所的な痛みのレベルは４６週目までは次第に減少するという傾向があった。
【0332】
【表20】
【0333】
治療有効性の評価
実施例２－３－４．ＤＡＳ２８により測定される疾患活動性指数
主要有効性評価項目として、２２週目のＤＡＳ２８（Ｃ反応性タンパク質；ＣＲＰ）の基準値からの変化による臨床反応をＡＮＣＯＶＡ（共分散分析）を用いて計数し、１２０ｍｇのＳＣが３ｍｇ／ｋｇのＩＶに劣っていないことが実証された。ＤＡＳ２８により測定される疾患活動性指数の最小二乗は表２１に要約されており、実際の値及び基準値からの変化は表２２に要約されている。
実施例２－３－４．ＤＡＳ２８により測定される疾患活動性指数
主要有効性評価項目として、２２週目のＤＡＳ２８（Ｃ反応性タンパク質；ＣＲＰ）の基準値からの変化による臨床反応をＡＮＣＯＶＡ（共分散分析）を用いて計数し、１２０ｍｇのＳＣが３ｍｇ／ｋｇのＩＶに劣っていないことが実証された。ＤＡＳ２８により測定される疾患活動性指数の最小二乗は表２１に要約されており、実際の値及び基準値からの変化は表２２に要約されている。
【0334】
【表21】
【0335】
【表22】
【0336】
実施例２－３－５．ＡＣＲ２０、５０、７０反応評価
ＡＣＲ２０（米国リウマチ学会）反応評価に従う臨床反応を示した患者の割合は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と１２０ｍｇのＳＣ処置群との間で２２週目まで同様であった（表２３）。しかしながら、３０週目に１２０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高い反応率が示された（３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群から１３３人（７６．４％）の患者；１２０ｍｇのＳＣ処置群から１４２人（８６．１％）の患者）。反応率は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群が３０週目に１２０ｍｇに切り替えられた後にやや高かったが、反応率が全体的に次第に増加する傾向があることが確認された。同様の傾向がＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０においても確認された。
ＡＣＲ２０（米国リウマチ学会）反応評価に従う臨床反応を示した患者の割合は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群と１２０ｍｇのＳＣ処置群との間で２２週目まで同様であった（表２３）。しかしながら、３０週目に１２０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高い反応率が示された（３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群から１３３人（７６．４％）の患者；１２０ｍｇのＳＣ処置群から１４２人（８６．１％）の患者）。反応率は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群が３０週目に１２０ｍｇに切り替えられた後にやや高かったが、反応率が全体的に次第に増加する傾向があることが確認された。同様の傾向がＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０においても確認された。
【0337】
【表23】
【0338】
実施例２－３－６．ＥＵＬＡＲ反応評価
ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）に基づいて分類された欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）反応評価において良好な反応又は中程度から重篤な反応を示した患者の割合は、２２週目までそれぞれの処置群の間で同様であったが、３０週目に１２０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高かった。しかしながら、５４週目のＥＵＬＡＲ反応率は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群が３０週目に１２０ｍｇに切り替えられた後、それぞれの処置群の間で同様であった（表２４）。
ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）に基づいて分類された欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）反応評価において良好な反応又は中程度から重篤な反応を示した患者の割合は、２２週目までそれぞれの処置群の間で同様であったが、３０週目に１２０ｍｇのＳＣ処置群においてやや高かった。しかしながら、５４週目のＥＵＬＡＲ反応率は、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群が３０週目に１２０ｍｇに切り替えられた後、それぞれの処置群の間で同様であった（表２４）。
【0339】
【表24】
【0340】
薬物動態評価
実施例２－３－７．薬物動態パラメーター
０週目及び２週目に３ｍｇ／ｋｇでインフリキシマブＩＶを投与した後、インフリキシマブ投与前の平均血清濃度は、６週目まで処置群の間で同様であった。維持期から、インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、２週間ごとの１２０ｍｇのＳＣ処置群において１４週目まで次第に増加し、次に、１４週目から５４週目まで一定濃度が維持された。インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、８週間間隔の３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群において１４週目まで次第に減少し、次に、１４週目から３０週目に一定濃度が維持された。３ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶと１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣの間の剤形及び投与間隔の違いに起因して薬物動態プロファイルは３０週目まで違いを示した。しかしながら、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群が３０週目に１２０ｍｇに切り替えられた後に平均血清濃度は増加し（３０週目から４６週目）、５４週目での濃度はそれぞれの処置群間で同様であった（図６）。
実施例２－３－７．薬物動態パラメーター
０週目及び２週目に３ｍｇ／ｋｇでインフリキシマブＩＶを投与した後、インフリキシマブ投与前の平均血清濃度は、６週目まで処置群の間で同様であった。維持期から、インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、２週間ごとの１２０ｍｇのＳＣ処置群において１４週目まで次第に増加し、次に、１４週目から５４週目まで一定濃度が維持された。インフリキシマブの平均事前投与血清濃度は、８週間間隔の３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群において１４週目まで次第に減少し、次に、１４週目から３０週目に一定濃度が維持された。３ｍｇ／ｋｇのインフリキシマブＩＶと１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣの間の剤形及び投与間隔の違いに起因して薬物動態プロファイルは３０週目まで違いを示した。しかしながら、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群が３０週目に１２０ｍｇに切り替えられた後に平均血清濃度は増加し（３０週目から４６週目）、５４週目での濃度はそれぞれの処置群間で同様であった（図６）。
【0341】
母集団ＰＫモデルを用いてＣＴ－Ｐ１３についての試験３－５のパート２の薬物動態評価パラメーター（ＡＵＣτ、Ｃｍａｘ、及びＣトラフ）を予測した。Ｃｍａｘ及びＣトラフは、２２週目～３０週目に１２０ｍｇのＳＣ投与群において３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群におけるものよりも平坦なプロファイルを示し、１２０ｍｇのＳＣ投与群の予測されたＣトラフは標的薬効血清濃度、すなわち、１μｇ／ｍｌよりも高い値であった（表２５）。
【0342】
【表25】
【0343】
＊略語：ＡＵＣτ：定常状態でのモデル予測された濃度時間曲線下面積（２２週目から３０週目）、Ｃｍａｘ：モデル予測された最大血清濃度、Ｃトラフ：モデル予測されたトラフ血清濃度、及びＣＶ％：変動係数（％）。
＊＊３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの患者は８週間ごとにインフリキシマブが投与され、１２０ｍｇのＳＣ処置群からの患者は２週間ごとにインフリキシマブが投与された。したがって、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＰＫパラメーターは２２週目に得られ、１２０ｍｇのＳＣ処置群のＰＫパラメーターは２２週目、２４週目、２６週目、及び２８週目に得られた。したがって、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の薬物動態パラメーターは２２週目に評価され、１２０ｍｇのＳＣ処置群の薬物動態パラメーターは２２週目、２４週目、２６週目、及び２８週目に評価された。
＊＊３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群からの患者は８週間ごとにインフリキシマブが投与され、１２０ｍｇのＳＣ処置群からの患者は２週間ごとにインフリキシマブが投与された。したがって、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群のＰＫパラメーターは２２週目に得られ、１２０ｍｇのＳＣ処置群のＰＫパラメーターは２２週目、２４週目、２６週目、及び２８週目に得られた。したがって、３ｍｇ／ｋｇのＩＶ処置群の薬物動態パラメーターは２２週目に評価され、１２０ｍｇのＳＣ処置群の薬物動態パラメーターは２２週目、２４週目、２６週目、及び２８週目に評価された。
【0344】
実施例３．クローン病（ＣＤ）患者の維持療法としてのインフリキシマブの皮下注射の有効性及び安全性の評価（試験３．８）
実施例３－１．試験プロトコル
この試験は、インフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）ＳＣの有効性、ＰＫ、ＰＤ、有用性、及び安全性を評価することを目的とする無作為化プラセボ対照二重盲検多施設並行群第ＩＩＩ相治験であった。
実施例３－１．試験プロトコル
この試験は、インフリキシマブ（ＣＴ－Ｐ１３）ＳＣの有効性、ＰＫ、ＰＤ、有用性、及び安全性を評価することを目的とする無作為化プラセボ対照二重盲検多施設並行群第ＩＩＩ相治験であった。
【0345】
この試験は、スクリーニング、処置期間（導入期、維持期、及び延長期）、及び試験終了受診の３つの試験期間から構成された。
【0346】
スクリーニング期：
スクリーニングは、導入期に投与されるインフリキシマブＩＶの最初の投与の４２日前目から０日目（最大６週間）の間に行われた。
スクリーニングは、導入期に投与されるインフリキシマブＩＶの最初の投与の４２日前目から０日目（最大６週間）の間に行われた。
【0347】
この試験に参加するためには、患者は以下の適格基準の全てを満たす必要があった。
＊１８歳から７５歳の男性又は女性であった患者、
＊ＣＤＡＩスコアが２２０～４５０ポイントである中程度から重篤な活動性ＣＤを有していた患者、
＊ＣＤについての簡易内視鏡的活動性スコアが６ポイント以上である回腸－結腸ＣＤを有していた患者、又は簡易内視鏡的活動性スコアが４ポイント以上であり、少なくとも１つのセグメントについて潰瘍スコアを有する回腸ＣＤ若しくは結腸ＣＤを有していた患者、
＊治験薬の投与の最初の日の少なくとも３カ月前にＸ線検査、生検、又は内視鏡によりＣＤと診断された患者、
＊コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤により活動性ＣＤに対する適切な処置を受けていたが応答しなかった患者、又はそのような治療に対して薬物耐性がなかったか、若しくは医学的禁忌であった患者。
＊１８歳から７５歳の男性又は女性であった患者、
＊ＣＤＡＩスコアが２２０～４５０ポイントである中程度から重篤な活動性ＣＤを有していた患者、
＊ＣＤについての簡易内視鏡的活動性スコアが６ポイント以上である回腸－結腸ＣＤを有していた患者、又は簡易内視鏡的活動性スコアが４ポイント以上であり、少なくとも１つのセグメントについて潰瘍スコアを有する回腸ＣＤ若しくは結腸ＣＤを有していた患者、
＊治験薬の投与の最初の日の少なくとも３カ月前にＸ線検査、生検、又は内視鏡によりＣＤと診断された患者、
＊コルチコステロイド及び／又は免疫抑制剤により活動性ＣＤに対する適切な処置を受けていたが応答しなかった患者、又はそのような治療に対して薬物耐性がなかったか、若しくは医学的禁忌であった患者。
【0348】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験から除外された。
＊２種類以上の生物学的製剤、２種類以上のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、又は生物学的製剤とＪＡＫ阻害剤の両方の２種類以上を以前に投与されていた患者、
＊治験薬の最初の投与（０日目）に基づいた５半減期以内にＴＮＦα阻害剤又は生物学的製剤を使用した患者、
＊ＣＤの処置に使用されたＴＮＦα阻害剤に対して以前に応答しなかった患者、又はＴＮＦα阻害剤に対して薬物耐性がなかった患者、並びに
＊ＣＤ又はその他の疾患の処置のためにインフリキシマブを以前に使用した患者。
＊２種類以上の生物学的製剤、２種類以上のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤、又は生物学的製剤とＪＡＫ阻害剤の両方の２種類以上を以前に投与されていた患者、
＊治験薬の最初の投与（０日目）に基づいた５半減期以内にＴＮＦα阻害剤又は生物学的製剤を使用した患者、
＊ＣＤの処置に使用されたＴＮＦα阻害剤に対して以前に応答しなかった患者、又はＴＮＦα阻害剤に対して薬物耐性がなかった患者、並びに
＊ＣＤ又はその他の疾患の処置のためにインフリキシマブを以前に使用した患者。
【0349】
処置期間
＊非盲検導入期（０週目、２週目、及び６週目に投与）
＊二重盲検維持期（１０週目から５４週目に投与）
＊非盲検延長期（５６週目から１０２週目に投与）
＊非盲検導入期（０週目、２週目、及び６週目に投与）
＊二重盲検維持期（１０週目から５４週目に投与）
＊非盲検延長期（５６週目から１０２週目に投与）
【0350】
非盲検導入期では、０日目（０週目）に基づいて、選択基準の全てを満たし、且つ、いずれの除外基準にも該当しなかった患者のみがこの試験に参加した。参加したすべての患者は、導入処置のために０週目、２週目、及び６週目に受診し、インフリキシマブＩＶ（５ｍｇ／ｋｇ）を２時間投与された。ＩＶ注入により十分用量のインフリキシマブを３回投与された患者のうち、ＣＤＡＩ－１００により１０週目に応答した患者に分類され、且つ、治験責任医師の判断により安全性の懸念のない患者は、７０日目（１０週目）の処置の前にインフリキシマブＳＣ群又はプラセボＳＣに無作為に割り当てられた。
【0351】
治験薬の投与に関するこのようなランダムな割り当ては、以下の基準に従って層別化された。
＊生物学的製剤及び／又はＪＡＫ阻害剤の以前の使用（使用又は未使用）、
＊０週目での経口コルチコステロイドによる処置の使用（使用又は未使用）、及び
＊１０週目での臨床的寛解の到達（ＣＤＡＩスコアによる寛解の達成又は未達成）。
＊生物学的製剤及び／又はＪＡＫ阻害剤の以前の使用（使用又は未使用）、
＊０週目での経口コルチコステロイドによる処置の使用（使用又は未使用）、及び
＊１０週目での臨床的寛解の到達（ＣＤＡＩスコアによる寛解の達成又は未達成）。
【0352】
二重盲検維持期は、追加用量のインフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣからなっており、最後の用量が５４週目に投与された。
＊試験群１）２週間ごとの１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ：１０週目から５４週目までＰＦＳにより２週間ごとに１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与された。
＊試験群２）２週間ごとのプラセボＳＣ：１０週目から５４週目までＰＦＳにより２週間ごとにプラセボＳＣが投与された。
＊試験群１）２週間ごとの１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ：１０週目から５４週目までＰＦＳにより２週間ごとに１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与された。
＊試験群２）２週間ごとのプラセボＳＣ：１０週目から５４週目までＰＦＳにより２週間ごとにプラセボＳＣが投与された。
【0353】
非盲検延長期では、維持期が５４週目までに完了され、治験責任医師の見解に従い持続的な処置から利益が得られるとみなされた患者は、ＰＦＳ又はＡＩにより１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与された。維持期に２４０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与された患者は、延長期においても同じ用量のインフリキシマブＳＣが投与された。延長期は１０２週目まで継続された。
【0354】
患者が割り当てられた群にかかわらず薬剤に最初に反応したがそれ以降に反応を失った場合、その患者は２２週目から開始して２週間ごとに２４０ｍｇのインフリキシマブＳＣ（１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣの二重注射（２倍））の投与に調整された用量を受けることが許可された。反応の消失は、合計ＣＤＡＩスコアが２２０以上であり、１０週目のＣＤＡＩスコアから２００ポイント以上のＣＤＡＩの増加として定義された。
【0355】
患者はインフリキシマブＩＶの投与の３０～６０分前に前投与を受けてもよく、これらに限定されないが、（２～４ｍｇのクロルフェニラミンと等価用量で）抗ヒスタミン薬、ヒドロコルチゾン、パラセタモール、及び／又は（１０ｍｇのセチリジンと等価用量で）非鎮静型抗ヒスタミン薬が治験責任医師の判断により処置期に投与されてもよい。患者はインフリキシマブＳＣの投与中であっても治験責任医師の判断により前投与を受けてもよい。
【0356】
試験終了受診
最後の投与の４週間後、試験を終了するための最後の受診が行われた。１０週目にインフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣに切り替えられるより前の早い段階に試験処置を中断した患者については、試験終了受診は最後のインフリキシマブＩＶが投与された８週間後に行われた。
最後の投与の４週間後、試験を終了するための最後の受診が行われた。１０週目にインフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣに切り替えられるより前の早い段階に試験処置を中断した患者については、試験終了受診は最後のインフリキシマブＩＶが投与された８週間後に行われた。
【0357】
実施例３－２．ＣＤ患者についてのＰＫデータ及びＰＫ－ＰＤモデル化
試験３．８で使用されるＣＴ－Ｐ１３の投与の用量及び間隔は、ＣＴ－Ｐ１３についての試験１．６のパート１の結果及び母集団ＰＫ分析の結果に基づいて決定された。ＰＫ－ＰＤモデルは健康なボランティア、ＡＳを有する患者、ＲＡを有する患者、及びＣＤを有する患者のＣＴ－Ｐ１３ ＩＶ投与データ、並びにＣＤを有する患者、ＲＡを有する患者、及び健康なボランティアのインフリキシマブＳＣ投与データ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別コード ＮＣＴ０１２２０５１８（試験１．１）、ＮＣＴ０１２１７０８６（試験３．１）、ＮＣＴ０２０９６８６１（試験３．４）、ＮＣＴ０３１４７２４８（試験３．５）、及びＮＣＴ０２８８３４５２（試験１．６）に基づいた。
試験３．８で使用されるＣＴ－Ｐ１３の投与の用量及び間隔は、ＣＴ－Ｐ１３についての試験１．６のパート１の結果及び母集団ＰＫ分析の結果に基づいて決定された。ＰＫ－ＰＤモデルは健康なボランティア、ＡＳを有する患者、ＲＡを有する患者、及びＣＤを有する患者のＣＴ－Ｐ１３ ＩＶ投与データ、並びにＣＤを有する患者、ＲＡを有する患者、及び健康なボランティアのインフリキシマブＳＣ投与データ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別コード ＮＣＴ０１２２０５１８（試験１．１）、ＮＣＴ０１２１７０８６（試験３．１）、ＮＣＴ０２０９６８６１（試験３．４）、ＮＣＴ０３１４７２４８（試験３．５）、及びＮＣＴ０２８８３４５２（試験１．６）に基づいた。
【0358】
上記データに基づいて開発されたＰＫ－ＰＤモデルを使用して、インフリキシマブの適応症を有する患者（ＲＡ、ＵＣ、ＣＤ、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、又はＡＳ）についてＳＣ投与結果のシミュレーションを行った。
【0359】
ＣＤ患者についての母集団ＰＫ及びＰＫ－ＰＤモデル化の場合、適応症（ＣＤ、ＲＡ，及びＡＳ）に対する安全性だけでなく、ＣＤＡＩスコアの合計についても分析に含めた。最終的なＰＫモデルは、インフリキシマブの注入が起こる中央コンパートメントからの線形消失、及び中央コンパートメントに向かう一次吸収速度を示すデポーコンパートメントを有する２コンパートメントモデルにより行われた。疾患継続時間と基準ＣＤＡＩスコアとの間の共分散関係がこのモデルに適用された。ＰＫ－ＰＤモデル化の検証は視覚的事後予測性能評価（ＶＰＣ）により行われた。
【0360】
図７は、最終的なＰＫ－ＰＤモデルから得られたＶＰＣの結果としての、観察されたＣＤＡＩスコア（〇で示される）とモデル予測されたＣＤＡＩスコア（黒の実線）とを互いに比較するグラフである。ＣＴ－Ｐ１３についての試験１．６のパート１のデータは限定、されていたが、図７の結果に示されるように、観察されたデータとシミュレーションされたデータの間にかなりの程度の一致があることがＶＰＣから確認された。
【0361】
実施例３－３．ＣＤ患者からの有効性についての暴露反応評価
図８に示されるように、様々な用量（１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２４０ｍｇ）のインフリキシマブＳＣに関して時間経過に伴う平均血清濃度のシミュレーションを行った。シミュレーションされたすべてのインフリキシマブＳＣの用量は、１０週目から３０週目にＩＶ参照薬剤のＣトラフよりも継続的に高いレベルのＣトラフを維持しており、インフリキシマブについての試験１．６のパート１の結果と一致していた。
図８に示されるように、様々な用量（１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２４０ｍｇ）のインフリキシマブＳＣに関して時間経過に伴う平均血清濃度のシミュレーションを行った。シミュレーションされたすべてのインフリキシマブＳＣの用量は、１０週目から３０週目にＩＶ参照薬剤のＣトラフよりも継続的に高いレベルのＣトラフを維持しており、インフリキシマブについての試験１．６のパート１の結果と一致していた。
【0362】
さらに、図９から、異なる用量でのインフリキシマブＳＣの投与後の予測ＣＤＡＩスコア間に特別な違いは予測されないことが確認された。
【0363】
シミュレーションの結果に基づくと、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び２４０ｍｇの３種類のＳＣの用量はすべて、１０週目から３０週目に継続的に高いレベルのＣトラフを維持しており、したがって全ての用量が最適用量として決定される。これらの用量のうち、最後の薬剤暴露で所望のレベルの有効性を達成するために最も効率的な用量は１２０ｍｇであることが実証された。さらに、インフリキシマブについての試験１．６のパート１において、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣのコホートから安全性の問題は観察されておらず、抗薬物抗体（ＡＤＡ）又は中和抗体（ＮＡｂ）に対して陽性の結果を有する患者の数は、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣのコホートで最も小さかった。したがって、本願出願人らは、１０週目からインフリキシマブについての試験３．８の追跡試験の間、１２０ｍｇのインフリキシマブを２週間ごとに投与する方法を提案する。
【0364】
実施例３－４．最初の皮下投与（１０週目）の時点についての基礎
提案された投与方法において、ＩＶ導入期の間の投与方法はインフリキシマブに従来適用される方法と同じであった。ＩＶ投与は、０週目、２週目、及び６週目に５ｍｇ／ｋｇの用量で２時間程度をかけて行われた。その後、１０週目、すなわち、６週目の最後のIＶ導入用量の投与の４週間後に、ＳＣ投与を開始した。最初のＳＣ投与が始まった時点で、ＣトラフのレベルはＳＣ投与療法を通じた定常状態での血漿濃度付近に維持された。
提案された投与方法において、ＩＶ導入期の間の投与方法はインフリキシマブに従来適用される方法と同じであった。ＩＶ投与は、０週目、２週目、及び６週目に５ｍｇ／ｋｇの用量で２時間程度をかけて行われた。その後、１０週目、すなわち、６週目の最後のIＶ導入用量の投与の４週間後に、ＳＣ投与を開始した。最初のＳＣ投与が始まった時点で、ＣトラフのレベルはＳＣ投与療法を通じた定常状態での血漿濃度付近に維持された。
【0365】
ＰＫモデル化データに基づいて、最初のＳＣ投与を行うために最適な時点を見つけるためのシミュレーションを行った。インフリキシマブの血漿濃度（±ＳＤ）のプロファイルをシミュレーションした結果にしたがって、１０週目、すなわち、６週目の最後のIＶ導入の４週間後の血漿濃度は、０週目、２週目、及び６週目の３回のＩＶ導入投与後の平均血漿濃度付近に設定された。１０週目、及び続いて２週間の間隔でＳＣが投与された場合、定常状態でのＣトラフがインフリキシマブＳＣの維持期の間に予測され、ＰＫ濃度の変動は少ないことを確認することができた（図８）。したがって、予測された平均Ｃトラフが試験を通して良好に維持され、ＳＣ投与が１０週目に開始されると定常状態に素早く到達することが実証された。
【0366】
結果として、ＰＫ－ＰＤモデル化及びシミュレーションの結果から、ＣＴ－Ｐ１３ ＳＣの全ての投与療法が、予期せぬ安全性シグナルを伴わずにＣＤ患者からの十分な有効性を達成することが確認された。ＳＣ患者に今後投与され得るインフリキシマブＳＣの最適投与療法を特定するために、シミュレーションを使用することに成功した。
【0367】
ＣＤ患者の追跡シミュレーション研究から、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣを２週間ごとに投与する方法は最も適切であるようだ。したがって、本発明者らは、０週目、２週目、及び６週目の５ｍｇ／ｋｇのＩＶ導入用量を提案し、次に１０週目のＳＣ投与開始後の２週間ごとの１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ維持療法を提案する。
【0368】
実施例４．潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者の維持療法としてのインフリキシマブの皮下注射の有効性及び安全性の評価（試験３．７）
実施例４－１．試験プロトコル
この試験は、インフリキシマブＳＣの有効性、ＰＫ、ＰＤ、及び安全性を評価することを目的とする無作為化プラセボ対照二重盲検多施設並行群第ＩＩＩ相治験であった。
実施例４－１．試験プロトコル
この試験は、インフリキシマブＳＣの有効性、ＰＫ、ＰＤ、及び安全性を評価することを目的とする無作為化プラセボ対照二重盲検多施設並行群第ＩＩＩ相治験であった。
【0369】
この試験は、スクリーニング、処置期間（導入期、維持期、及び延長期）、及び試験終了受診の３つの試験期間から構成された。
【0370】
スクリーニング期：
スクリーニングは、導入期に投与されるインフリキシマブＩＶの最初の投与の４２日前から０日目（最大６週間）の間に行われた。
スクリーニングは、導入期に投与されるインフリキシマブＩＶの最初の投与の４２日前から０日目（最大６週間）の間に行われた。
【0371】
この試験に参加するためには、患者は以下の適格基準の全てを満たす必要があった。
＊１８歳～７５歳の男性又は女性であった患者、
＊修正Ｍａｙｏスコアが５～９ポイントである中程度から重篤な活動性ＵＣを有していた患者、
＊内視鏡又はＸ線検査及び生検によりＵＣと診断された患者、及び
＊活動性ＵＣに対する処置を受けていたが、コルチコステロイド、及び／又は６－メルカプトプリン、アザチオプリンなどの普遍的な治療剤に応答しなかった患者、又はそのような治療に対して薬剤耐性がなかったか若しくは医学的禁忌であった患者。
＊１８歳～７５歳の男性又は女性であった患者、
＊修正Ｍａｙｏスコアが５～９ポイントである中程度から重篤な活動性ＵＣを有していた患者、
＊内視鏡又はＸ線検査及び生検によりＵＣと診断された患者、及び
＊活動性ＵＣに対する処置を受けていたが、コルチコステロイド、及び／又は６－メルカプトプリン、アザチオプリンなどの普遍的な治療剤に応答しなかった患者、又はそのような治療に対して薬剤耐性がなかったか若しくは医学的禁忌であった患者。
【0372】
以下の基準のいずれかを満たす患者は、この試験から除外された。
＊２種類以上の生物学的製剤、２種類以上のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を以前に使用していた患者、又は生物学的製剤とＪＡＫ阻害剤の両方の２種類以上を以前に使用していた患者、
＊ＴＮＦα阻害剤又は生物学的製剤が、血清中で検出され得るか又は治験薬の最初の投与（０日目）の５半減期以内であり得る患者、
＊ＵＣ処置のためのＴＮＦα阻害剤の投与を受けたが、そのような治療に対して応答しなかったか若しくは耐性がなかった患者、又は
＊ＵＣ又はその他の疾患の処置のためにインフリキシマブを以前に使用した患者。
＊２種類以上の生物学的製剤、２種類以上のヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤を以前に使用していた患者、又は生物学的製剤とＪＡＫ阻害剤の両方の２種類以上を以前に使用していた患者、
＊ＴＮＦα阻害剤又は生物学的製剤が、血清中で検出され得るか又は治験薬の最初の投与（０日目）の５半減期以内であり得る患者、
＊ＵＣ処置のためのＴＮＦα阻害剤の投与を受けたが、そのような治療に対して応答しなかったか若しくは耐性がなかった患者、又は
＊ＵＣ又はその他の疾患の処置のためにインフリキシマブを以前に使用した患者。
【0373】
処置期間
＊非盲検導入期（０週目、２週目、及び６週目に投与）
＊二重盲検維持期（１０週目から５４週目に投与）
＊非盲検延長期（５６週目から１０２週目に投与）
＊非盲検導入期（０週目、２週目、及び６週目に投与）
＊二重盲検維持期（１０週目から５４週目に投与）
＊非盲検延長期（５６週目から１０２週目に投与）
【0374】
非盲検導入期では、０日目（０週目）に基づいて、選択基準の全てを満たし、且つ、いずれの除外基準にも該当しなかった患者のみがこの試験に参加した。参加したすべての患者は、導入処置のために０週目、２週目、及び６週目に受診し、インフリキシマブＩＶ（５ｍｇ／ｋｇ）を２時間投与された。ＩＶ注入により十分用量のインフリキシマブを３回投与された患者のうち、Ｍａｙｏスコアにより１０週目に応答者に分類され、且つ、治験責任医師の判断により安全性の懸念のない患者は、７０日目（１０週目）の処置の前にインフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣの投与に無作為に割り当てられた。
【0375】
治験薬の投与に関するこのようなランダムな割り当ては、以下の基準に従って層別化した。
＊生物学的製剤及び／又はＪＡＫ阻害剤の以前の使用（使用又は未使用）、
＊０週目での経口コルチコステロイドによる処置の使用（使用又は未使用）、及び
＊１０週目での臨床的寛解の到達（修正Ｍａｙｏスコアによる寛解の達成又は未達成）。
＊生物学的製剤及び／又はＪＡＫ阻害剤の以前の使用（使用又は未使用）、
＊０週目での経口コルチコステロイドによる処置の使用（使用又は未使用）、及び
＊１０週目での臨床的寛解の到達（修正Ｍａｙｏスコアによる寛解の達成又は未達成）。
【0376】
二重盲検維持期は、追加用量のインフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣからなっており、最後の用量が５４週目より前に投与された。
＊試験群１． ２週間ごとの１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ：１０週目から５４週目まで２週間ごとに１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣがＰＦＳにより投与された。
＊試験群２． ２週間ごとのプラセボＳＣ：１０週目から５４週目まで２週間ごとにプラセボＳＣがＰＦＳにより投与された。
＊試験群１． ２週間ごとの１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ：１０週目から５４週目まで２週間ごとに１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣがＰＦＳにより投与された。
＊試験群２． ２週間ごとのプラセボＳＣ：１０週目から５４週目まで２週間ごとにプラセボＳＣがＰＦＳにより投与された。
【0377】
非盲検延長期では、維持期が５４週目までに完了され、治験責任医師の見解に従い持続的な処置から利益を得るとみなされた患者は、非盲検延長期まで試験が延長された。延長期の投与は５６週目に開始され、１０２週目まで継続された。１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣが投与された患者は、５４週目においても１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与された。５４週目に２４０ｍｇのインフリキシマブＳＣが投与された患者は、延長期においても同じ用量のインフリキシマブＳＣが投与された。
【0378】
患者が割り当てられた群にかかわらず薬剤に最初に反応したがそれ以降に反応を失った場合、その患者は２２週目から開始して２週間ごとに２４０ｍｇのインフリキシマブＳＣ（１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣの二重注射（２倍））の投与に用量を増加させることが許可された。反応の消失は、１０週目と比較した修正Ｍａｙｏスコアの２ポイント以上又は３０％以上の増加、５ポイント以上の合計スコア、及び２ポイント以上の内視鏡スコアのいずれか１つとして定義された。
【0379】
患者はインフリキシマブＩＶの投与が開始する３０～６０分前に前投与を受けてもよく、これらに限定されないが、（２～４ｍｇのクロルフェニラミンと等価用量で）抗ヒスタミン薬、ヒドロコルチゾン、パラセタモール、及び／又は（１０ｍｇのセチリジンと等価用量で）非鎮静型抗ヒスタミン薬を治験責任医師の判断により処置期に投与されてもよい。患者は皮下注射の投与中であっても治験責任医師の判断により前投与を受けてもよい。
【0380】
試験終了受診
最後の投与の４週間後、試験を終了するための最後の受診が行われた。インフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣに切り替えられるより前の早い段階に試験処置を中断した患者については、試験終了受診は最後のインフリキシマブＩＶが投与された８週間後に行われた。
最後の投与の４週間後、試験を終了するための最後の受診が行われた。インフリキシマブＳＣ又はプラセボＳＣに切り替えられるより前の早い段階に試験処置を中断した患者については、試験終了受診は最後のインフリキシマブＩＶが投与された８週間後に行われた。
【0381】
実施例４－２．ＣＤ患者についてのＰＫデータ及びＰＫ－ＰＤモデル化
試験３．７で使用されるＣＴ－Ｐ１３の投与の用量及び間隔は、ＣＴ－Ｐ１３についての試験１．６のパート１の結果に基づいて決定された。ＰＫ－ＰＤモデルは健康なボランティア、ＡＳを有する患者、ＲＡを有する患者、及びＣＤを有する患者のＣＴ－Ｐ１３ ＩＶ投与データ、並びにＣＤを有する患者、ＲＡを有する患者、及び健康なボランティアのインフリキシマブＳＣ投与データ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別コード ＮＣＴ０１２２０５１８（試験１．１）、ＮＣＴ０１２１７０８６（試験３．１）、及びＮＣＴ０２０９６８６１（試験３．４）に基づいた。
試験３．７で使用されるＣＴ－Ｐ１３の投与の用量及び間隔は、ＣＴ－Ｐ１３についての試験１．６のパート１の結果に基づいて決定された。ＰＫ－ＰＤモデルは健康なボランティア、ＡＳを有する患者、ＲＡを有する患者、及びＣＤを有する患者のＣＴ－Ｐ１３ ＩＶ投与データ、並びにＣＤを有する患者、ＲＡを有する患者、及び健康なボランティアのインフリキシマブＳＣ投与データ（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別コード ＮＣＴ０１２２０５１８（試験１．１）、ＮＣＴ０１２１７０８６（試験３．１）、及びＮＣＴ０２０９６８６１（試験３．４）に基づいた。
【0382】
上記データに基づいて開発されたＰＫ－ＰＤモデルを使用して、インフリキシマブの適応症を有する患者（ＲＡ、ＵＣ、ＣＤ、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、又はＡＳ）についてＳＣ投与結果のシミュレーションを行ってもよい。
【0383】
ＵＣ患者についての母集団ＰＫ及びＰＫ－ＰＤモデル化の場合、適応症（ＣＤ、ＲＡ，及びＡＳ）に対する安全性だけでなく、Ｍａｙｏスコアについても分析に含めた。最終的なＰＫモデルは、インフリキシマブの注入が起こる中央コンパートメントからの線形消失、及び中央コンパートメントに向かう一次吸収速度を示すデポーコンパートメントを有する２コンパートメントモデルにより行われた。最終的なＰＤモデルにおいては、疾患継続時間と基準Ｍａｙｏスコアとの間の共分散関係がモデルに適用された。
【0384】
実施例４－３．ＵＣ患者データからの有効性についての暴露反応評価
図１０に示されるように、様々な用量（１２０ｍｇ及び２４０ｍｇ）のＣＹ－Ｐ１３ ＳＣに関して時間経過に伴う平均血清濃度のシミュレーションを行った。シミュレーションされたすべてのインフリキシマブＳＣの用量は、１０週目から３０週目にＩＶ参照薬剤のレベルよりも継続的に高いレベルのＣトラフを維持しており、インフリキシマブについての試験１．６のパート１及び２の結果と一致していた。
図１０に示されるように、様々な用量（１２０ｍｇ及び２４０ｍｇ）のＣＹ－Ｐ１３ ＳＣに関して時間経過に伴う平均血清濃度のシミュレーションを行った。シミュレーションされたすべてのインフリキシマブＳＣの用量は、１０週目から３０週目にＩＶ参照薬剤のレベルよりも継続的に高いレベルのＣトラフを維持しており、インフリキシマブについての試験１．６のパート１及び２の結果と一致していた。
【0385】
さらに、図１１から、異なる用量でのインフリキシマブＳＣの投与後に予測されるＭａｙｏスコア間に特別な違いはないことが予測され、１２０ｍｇ及び２４０ｍｇの全てにおいて同様の効果があったことが確認され得た。
【0386】
シミュレーションの結果に基づくと、１２０ｍｇ及び２４０ｍｇのＳＣ投与は全て、１０週目から５４週目の定常状態を含み継続的に高いレベルのＣトラフを維持したので、いずれの用量も最適用量として決定される。これらの用量のうち、最後の薬剤暴露で所望のレベルの有効性を達成するために最も効率的な用量は１２０ｍｇであることが特定された。さらに、インフリキシマブについての試験１．６のパート１において、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣのコホートから安全性の問題は観察されておらず、抗薬物抗体（ＡＤＡ）又は中和抗体（ＮＡｂ）に対して陽性の結果を有する患者の数は、１２０ｍｇのインフリキシマブＳＣのコホートで最も小さかった。したがって、本願出願人らは、追跡ＣＴ－Ｐ１３の試験３．７について、１０週目から１２０ｍｇのインフリキシマブを２週間ごとに投与する方法を提案する。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【配列表】