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特許7577731２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-25
(45)【発行日】2024-11-05
(54)【発明の名称】２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 311/58 20060101AFI20241028BHJP
C07D 493/04 20060101ALI20241028BHJP
【ＦＩ】
C07D311/58
C07D493/04
【請求項の数】
5
(21)【出願番号】P 2022506236
(86)(22)【出願日】2020-07-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-07
(86)【国際出願番号】 KR2020009549
(87)【国際公開番号】W WO2021020788
(87)【国際公開日】2021-02-04
【審査請求日】2023-06-12
(31)【優先権主張番号】10-2019-0092711
(32)【優先日】2019-07-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】518462156
【氏名又は名称】グラセウム・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】サン・ク・ユ
(72)【発明者】
【氏名】ジ・ヨン・キム
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・ウ・イ
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・ホ・リム
(72)【発明者】
【氏名】ク・スク・カン
(72)【発明者】
【氏名】ジン・ヨン・キム
【審査官】前田 憲彦
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２００９／１１１４２８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】韓国公開特許第１０－２０１８－００３７５８４（ＫＲ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０８８２２０６５（ＣＮ，Ａ）
【文献】特開２００６－００８６０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０３０３０６４７（ＣＮ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ３１１／
Ｃ０７Ｄ ４９３／
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）化学式１の化合物を還元させて化学式２の化合物を製造するステップと、（ｂ）前記化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせるステップとを含む、化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法：
【化1】
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
【請求項2】
前記（ｂ）ステップは、塩基条件で行われるものである、請求項１に記載の２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法。
【請求項3】
前記塩基条件は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミンおよびピリジンの中から選択された１種以上の塩基性化合物の添加によるものである、請求項２に記載の２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法。
【請求項4】
（ｉ）請求項１～３のいずれか１項に記載の合成方法に従って化学式４の化合物を製造し、前記化学式４の化合物を環化させて化学式５の化合物を製造するステップと、（ｉｉ）前記化学式５の化合物を還元させるステップとを含む、化学式Ｉの３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体の合成方法：
【化2】
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
【請求項5】
下記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体またはその溶媒和物の、請求項１に記載の合成方法に従って化学式４の化合物を合成するための、使用：【化3】
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書は、２０１９年７月３０日付で韓国特許庁に提出された韓国特許出願第１０－２０１９－００９２７１１号の出願日の利益を主張し、その内容のすべては本発明に組み込まれる。
本発明は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法に関する。
本発明は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法に関する。
【背景技術】
【0002】
特許文献１［大韓民国公開特許第１０－２０１５－００７５０３０号］は、ピラノクロメニルフェノール誘導体が高脂血症、脂肪肝、糖代謝異常、糖尿病および肥満を含む各種代謝症侯群の予防および治療に効果があることを開示しており、特許文献２［大韓民国公開特許第１０－２０１８－００３７５８４号］は、これらのピラノクロメニルフェノール誘導体を合成するための核心中間体として３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体を製造する方法を開示している。すなわち、特許文献２には、下記反応式Ａのように、化学式Ａ－１の化合物と化学式Ａ－２の化合物とをカップリングして化学式Ａ－３の化合物を得、これを還元させて化学式Ａ－４の化合物を得、環化反応を進行させて化学式Ａ－５の化合物を得、最終的に水素添加反応により特許文献１に開示された各種誘導体を合成する方法を開示している。ここで、化学式Ａ－３の化合物から化学式Ａ－４の化合物を製造するステップは、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲを極低温である－７８℃でゆっくり添加して反応を進行させるだけでなく、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲが高価なため、化学式Ａ－４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を商業的に大量生産するのに大きな手間と困難が伴う。
【0003】
【化1】
【0004】
そこで、化学式Ａ－４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を穏やかな条件で大量生産できる合成方法が必要なのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】大韓民国公開特許第１０－２０１５－００７５０３０号
【文献】大韓民国公開特許第１０－２０１８－００３７５８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明が達成しようとする技術的課題は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を穏やかな条件で大量生産できる合成方法を提供することである。
ただし、本発明が解決しようとする課題は上記の課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
ただし、本発明が解決しようとする課題は上記の課題に制限されず、言及されていないさらに他の課題は下記の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明の一実施態様は、（ａ）化学式１の化合物を還元させて化学式２の化合物を製造するステップと、（ｂ）前記化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせるステップとを含む、化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法を提供する：
前記化学式において、
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
【化2】
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
【0008】
本発明の他の実施態様は、（ｉ）本発明の一実施態様により製造された化学式４の化合物を環化させて化学式５の化合物を製造するステップと、（ｉｉ）前記化学式５の化合物を還元させるステップとを含む、化学式Ｉの３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体を合成する方法を提供する：
前記化学式において、点線は、選択的二重結合であり、Ｒ１～Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式１～４で定義したものと同じである。
【化3】
【0009】
本発明のさらに他の実施態様は、下記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体またはその溶媒和物を提供する：
前記化学式２において、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
【化4】
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
【発明の効果】
【0010】
本発明の一実施態様に係る製造方法は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を簡単かつ、商業的に容易に製造することができる。
また、本発明の一実施態様に係る製造方法は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を経済的に製造することができる。
また、本発明の一実施態様に係る製造方法は、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を経済的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明の一実施態様は、（ａ）化学式１の化合物を還元させて化学式２の化合物を製造するステップと、（ｂ）前記化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせるステップとを含む、化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の合成方法を提供する：
前記化学式において、
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
【化5】
点線は、選択的二重結合であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルキル基；ハロゲン原子；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基；置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４チオアルキル基；置換もしくは非置換アリルオキシ基；置換もしくは非置換アリールオキシ基；およびフェニル基のいずれか１つであり；
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つであり；
Ｐは、置換もしくは非置換、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ４アルキル基；置換もしくは非置換のベンジル基；アリル基；ｔ－ブチルジメチルシリル基；ｔ－ブチルジフェニルシリル基；ジメチルフェニルシリル基；トリメチルシリル基；ＭｅＳＯ２；ｐ－トルエンスルホニル基；および２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニル基のいずれか１つであり；
ｎは、１～３であり；
ＯＰが複数の時は、同一または異なり；
前記置換アルキル基、置換アルコキシ基、置換チオアルキル基、置換アリルオキシ基、置換アリールオキシ基および置換ベンジル基の場合、前記置換基は、ベンジルオキシ基、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ５アルコキシ基；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１－Ｃ３チオアルキル基、ニトロ基およびナフタレン基のいずれか１つである。
【0012】
前記特許文献２［大韓民国公開特許第１０－２０１８－００３７５８４号］の反応式Ａのように、化学式Ａ－４の化合物（本発明の化学式４の化合物）を合成する場合には、極低温で反応を進行させなければならないだけでなく、高価なＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅＲを使用しなければならないので、商業的に大量生産するのに困難が伴っていた。しかし、本発明の一実施態様により化学式４の化合物を合成する場合には、先に化学式１の化合物を還元させた後、製造された化学式２の化合物を化学式３の化合物とカップリングさせることにより、極低温で還元反応を進行させる必要もなく、高価な還元剤を使用する必要もない。したがって、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を簡単かつ、商業的に容易に製造することができる。
【0013】
前記化学式４で表される２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体の例には下記の化合物がある。
【化6A】
【化6B】
【化6C】
【化6D】
【化6E】
【化6F】
【化6G】
【化6H】
【化6I】
【化6J】
【化6K】
【化6L】
【化6M】
【0014】
以下、本発明の一実施態様に係る化学式４の化合物の合成方法を各ステップごとにより詳細に説明する。
【0015】
本発明の一実施態様に係る（ａ）ステップは、化学式１の化合物のホルミル基（－ＣＯＨ）を還元させて化学式２の化合物を製造するステップである。前記還元は、０℃～５℃で還元剤として、例えば、ソジウムボロハイドライド、リチウムアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライドなどを用いて行われる。具体的には、前記還元剤は、ソジウムボロハイドライドまたはリチウムアルミニウムハイドライドであってもよい。発明の背景技術に示すように、特許文献２において、化学式Ａ－３の化合物を化学式Ａ－４の化合物に還元するステップは、ケトンのカルボニル基を還元させることなく、ホルミル基のみを選択的に還元させなければならないので、極低温で反応選択的な還元剤を使用しなければならない問題点があったが、本発明の合成方法は、化学式１の化合物を先に還元させて、穏やかな条件で反応選択的な還元剤を用いずに化学式４の化合物を容易に製造することができる。
【0016】
本発明の一実施態様によれば、前記（ｂ）ステップは、塩基条件で行われるものであってもよい。例えば、前記（ｂ）ステップは、塩基性化合物を用いて行われるものであってもよい。
【0017】
本発明の一実施態様によれば、前記塩基条件は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）、トリエチルアミンおよびピリジンの中から選択された１種以上の塩基性化合物の添加によるものであってもよいし、具体的には、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムであってもよい。
【0018】
本発明の他の実施態様は、（ｉ）本発明の一実施態様により製造された化学式４の化合物を環化させて化学式５の化合物を製造するステップと、（ｉｉ）前記化学式５の化合物を還元させるステップとを含む、化学式Ｉの３－フェニル－２，３，４，８，９，１０－ヘキサヒドロピラノ［２，３－ｆ］クロメン誘導体を合成する方法を提供する：
前記化学式において、点線は、選択的二重結合であり、Ｒ１～Ｒ５、Ｐおよびｎは、前記化学式１～４で定義したものと同じである。
【化7】
【0019】
前記化学式４の化合物を化学式５の化合物に環化させる場合、ｉ）化学式４の化合物をアセトニトリルに溶解させ、トリフェニルホスホニウムブロミド（Ｐｈ３Ｐ・ＨＢｒ）を添加して中間体を得、ｉｉ）前記ｉ）の中間体を濃縮させた後、濃縮液を溶解させ、ソジウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）を添加して環化させることができる。
【0020】
前記（ｉｉ）ステップは、化学式５の化合物において二重結合を還元させ、保護基を除去して、化学式Ｉの化合物を合成するものであってもよい。前記保護基の除去は、二重結合を還元させる反応と同一のＰｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ）を触媒として用いる水素添加反応により行われる。
【0021】
本発明のさらに他の実施態様は、下記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体またはその溶媒和物を提供する：
前記化学式２において、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
【化8】
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１－Ｃ３アルキル基；Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基；およびハロゲン原子のいずれか１つであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子；およびＣ１－Ｃ２アルキル基のいずれか１つである。
【0022】
前記化学式２で表される６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－オール誘導体の例には下記の化合物がある。
【化9】
【実施例】
【0023】
以下、一つ以上の実施例を通じてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は一つ以上の具体例を例示的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
【0024】
実施例１．２－（６－ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］（化合物４－１）の製造
１－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒド［５－ｈｙｄｒｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎｅ－６－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ］３ｇ（０．０１４６９ｍｏｌ）をメタノール６０ｍｌに投入し、０～５℃に冷却した後、ソジウムボロハイドライド０．２８ｇ（０．００７４ｍｏｌ）を４回にわたって分割投入した。反応液を常温に昇温後、追加的に３０分間撹拌した。反応終結後、反応液を濃縮した後、エチルアセテート６０ｍｌ、精製水１５ｍｌを投入して激しく撹拌しながら、酢酸をゆっくり投入してｐＨを６～６．５に調節した。層分離後に水層を除去し、有機層をブライン（ｂｒｉｎｅ）１５ｍｌ、２％重曹水溶液で順次に洗浄した。有機層を無水処理後、濾過濃縮した後、ｎ－ヘキサンで結晶化して、２．３７ｇ（収率７８．２％）の６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
１－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
【化10】
【0025】
1H-NMR (CDCl3): 7.596(s, 1H), 6.715(d, 1H, J=10Hz), 6.686(d, 1H, J=10Hz), 6.287(d, 1H, 8.4H), 5.587(d, 1H, J=10Hz), 4.746(s, 2H), 2.296(br, 1H), 1.412(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 153.842, 152.180, 129.192, 127.311, 116.803, 116.548, 110.336, 107.820, 75.957, 64.751, 27.730.
13C-NMR (CDCl3): 153.842, 152.180, 129.192, 127.311, 116.803, 116.548, 110.336, 107.820, 75.957, 64.751, 27.730.
【0026】
１－２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）-１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］の合成
６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール５ｇ（０．０２４２ｍｏｌ）と１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）－２－ブロモエタノン８．４７ｇ（０．０２４２ｍｏｌ）、そして炭酸カリウム７．４ｇ（０．０５３５ｍｏｌ）を、アセトン５０ｍｌに入れて、常温で一晩撹拌した。反応終結後、濾過し、濾液を完全に濃縮した。濃縮液にメチレンクロライドを入れて、精製水で洗浄後、有機層を無水処理した後、濃縮し、ｎ－ヘキサンで結晶化して、１０．８ｇ（収率９３．９％）の２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）-１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノンを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
【化11】
【0027】
1H-NMR (CDCl3): 8.063(d, 1H, J=8.8Hz), 7.35～7.32(m, 5H), 7.001(d, 1H, J=8.4Hz), 6.585(dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 6.532(d, 1H, J=8.0Hz), 6.503(d, 1H, J=2.0Hz), 6.383(d, 1H, J=10Hz), 5.464(d, 1H, J=9.6Hz), 5.092(s, 2H), 5.065(s, 2H), 4.522(s, 2H), 4.078(q, 2H, J=13.6), 3.502(br, 1H), 1.424(t, 3H, J=6.8Hz), 1.367(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 194.136, 164.785, 160.506, 154.276, 153.734, 135.384, 133.298, 130.280, 129.713, 128.772, 128.570, 127.905, 126.120, 117.735, 117.273, 114.343, 112.067, 106.684, 99.536, 80.734, 75.497, 70.927, 63.988, 61.479, 27.543, 14.594.
13C-NMR (CDCl3): 194.136, 164.785, 160.506, 154.276, 153.734, 135.384, 133.298, 130.280, 129.713, 128.772, 128.570, 127.905, 126.120, 117.735, 117.273, 114.343, 112.067, 106.684, 99.536, 80.734, 75.497, 70.927, 63.988, 61.479, 27.543, 14.594.
【0028】
実施例２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］（化合物４－２）の製造
２－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドの代わりに５－ヒドロキシ－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドを用いたことを除けば、前記実施例１－１と同様の方法を行って、６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
２－１．６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
【化12】
【0029】
1H-NMR (CDCl3): 8.066(s, 1H), 6.648(d, 1H, J=10Hz), 6.167(s, 1H), 5.525(d, 1H, J=10Hz), 4.827(s, 2H), 2.401(br, 1H), 2.132(s, 3H), 1.399(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 152.863, 152.580, 135.759, 128.156, 116.639, 114.949, 109.944, 108.437, 75.880, 60.798, 27.735, 19.462.
13C-NMR (CDCl3): 152.863, 152.580, 135.759, 128.156, 116.639, 114.949, 109.944, 108.437, 75.880, 60.798, 27.735, 19.462.
【0030】
２－２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２，７－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］の合成
６－（ヒドロキシメチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールの代わりに６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを用いたことを除けば、前記実施例１－２と同様の方法を行って、２－（６－（ヒドロキシメチル）－２，２，７－トリメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノンを得た。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
【化13】
【0031】
1H-NMR (CDCl3): 8.047(d, 1H, J=8.8Hz), 7.375～7.279(m, 5H), 6.574(dd, 1H, J=9.2, 2.4Hz), 6.495(d, 1H, J=2.4Hz), 6.479(s, 1H), 6.330(d, 1H, J=10Hz), 5.405(d, 1H, J=9.6Hz), 5.120(s, 2H), 5.078(s, 2H), 4.618(d, 2H, J=6.4Hz), 4.126～4.044(m, 2H), 3.156(br, 1H), 2.325(s, 3H), 1.417(t, 3H, J=7.2Hz), 1.359(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 192.848, 164.723, 160.478, 154.581, 153.075, 139.010, 135.408, 133.229, 130.478, 129.135, 128.710, 128.665, 128.507, 127.920, 124.442, 117.383, 114.026, 111.674, 81.044, 75.421, 63.952, 56.773, 27.547, 19.331, 14.574.
13C-NMR (CDCl3): 192.848, 164.723, 160.478, 154.581, 153.075, 139.010, 135.408, 133.229, 130.478, 129.135, 128.710, 128.665, 128.507, 127.920, 124.442, 117.383, 114.026, 111.674, 81.044, 75.421, 63.952, 56.773, 27.547, 19.331, 14.574.
【0032】
実施例３．２－（６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅ］（化合物４－３）の製造
３－１．６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
５－ヒドロキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドの代わりに５－ヒドロキシ－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドを用いることを除けば、前記実施例１－１と同様の方法を行って、６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オールを得る。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
３－１．６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－オール［６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌ］の合成
【化14】
【0033】
1H-NMR (CD3OD): 6.741(d, 1H, J=9.6Hz), 5.819(s, 1H), 5.350(d, 1H, J=9.6Hz), 4.627(s, 2H), 3.724(s, 3H), 1.369(s, 6H).
13C-NMR (CD3OD): 157.480, 154.814, 153.923, 124.960, 119.470, 107.049, 105.714, 90.203, 76.517, 58.645, 55.602, 27.885.
13C-NMR (CD3OD): 157.480, 154.814, 153.923, 124.960, 119.470, 107.049, 105.714, 90.203, 76.517, 58.645, 55.602, 27.885.
【0034】
３－２．２－（６－（ヒドロキシメチル）－７－メトキシ－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－５－イルオキシ）－１－（２－（ベンジルオキシ）－４－エトキシフェニル）エタノン［２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈｅｎｏｎｅ］の合成
６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌの代わりに６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｏｌを用いることを除けば、前記実施例１－２と同様の方法を行って、２－（６－（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）－７－ｍｅｔｈｏｘｙ－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｃｈｒｏｍｅｎ－５－ｙｌｏｘｙ）－１－（２－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４－ｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｅｔｈａｎｏｎｅを得る。得られた化合物に対する１Ｈ－ＮＭＲおよび１３Ｃ－ＮＭＲの結果は下記の通りである。
【化15】
【0035】
1H-NMR (CDCl3): 8.048(d, 1H, J=8.8Hz), 7.386～7.296(m, 5H), 6.567(dd, 1H, J=8.8, 2Hz), 6.509(s, 1H), 6.369(d, 1H, J=10Hz), 6.207(s, 1H), 5.348(d, 1H, J=10Hz), 5.120(s, 2H), 5.088(s, 2H), 4.637(d, 2H, J=6.8Hz), 4.060(q, 2H, J=14, 7.2Hz), 3.799(s, 3H), 3.032(t, 1H, J=6.4Hz), 1.411(t, 3H, J=6.8Hz), 1.366(s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 193.599, 164.605, 160.395, 158.879, 154.891, 154.317, 135.459, 133.157, 128.641, 128.364, 127.786, 127.088, 117.880, 117.249, 114.782, 107.335, 106.616, 99.520, 95.947, 81.138, 76.028, 70.810, 63.914, 55.636, 54.542, 27.569, 14.561.
13C-NMR (CDCl3): 193.599, 164.605, 160.395, 158.879, 154.891, 154.317, 135.459, 133.157, 128.641, 128.364, 127.786, 127.088, 117.880, 117.249, 114.782, 107.335, 106.616, 99.520, 95.947, 81.138, 76.028, 70.810, 63.914, 55.636, 54.542, 27.569, 14.561.
【0036】
以下、前記実施例１と同様の方法を用いて、下記表１のような各種の２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を合成した。
【0037】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【表1-19】
【表1-20】
【表1-21】
【表1-22】
【表1-23】
【表1-24】
【表1-25】
【表1-26】
【表1-27】
【表1-28】
【表1-29】
【表1-30】
【表1-31】
【表1-32】
【0038】
前記実施例に開示された方法を用いると、２－（（６－（ヒドロキシメチル）クロメン－５－イル）オキシ）－１－フェニルエタノン誘導体を穏やかな条件で簡単かつ、商業的に容易に経済的に製造することができる。
【0039】
これまで、本発明についてその好ましい実施例を中心に説明した。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は本発明が本発明の本質的な特性を逸脱しない範囲で変形した形態で実現可能であることを理解するであろう。そのため、開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は、上述した説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等範囲内にあるすべての差異は本発明に含まれたと解釈されなければならない。