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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-28
(45)【発行日】2024-11-06
(54)【発明の名称】置換ピラゾール誘導体の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 231/14 20060101AFI20241029BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20241029BHJP
A61K 31/5377 20060101ALN20241029BHJP
A61P 3/00 20060101ALN20241029BHJP
A61P 3/04 20060101ALN20241029BHJP
A61P 3/06 20060101ALN20241029BHJP
A61P 3/10 20060101ALN20241029BHJP
A61P 9/00 20060101ALN20241029BHJP
A61P 9/12 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/06 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/08 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/14 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/16 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/18 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/20 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/22 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/24 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/28 20060101ALN20241029BHJP
A61P 25/30 20060101ALN20241029BHJP
【ＦＩ】
C07D231/14
C07D413/12
A61K31/5377
A61P3/00
A61P3/04
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/00
A61P9/12
A61P25/06
A61P25/08
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/20
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/28
A61P25/30
【請求項の数】
14
(21)【出願番号】P 2022500840
(86)(22)【出願日】2020-07-09
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-09-14
(86)【国際出願番号】 EP2020069317
(87)【国際公開番号】W WO2021005137
(87)【国際公開日】2021-01-14
【審査請求日】2023-04-19
(31)【優先権主張番号】19185640.0
(32)【優先日】2019-07-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】19194896.7
(32)【優先日】2019-09-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】シュプール，ポール
(72)【発明者】
【氏名】トリュサルディ，レネ
【審査官】薄井 慎矢
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５１２４６９（ＪＰ，Ａ）
【文献】Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007年，Vol.17，pp.5620-5623，Supporting Information (pp.S1-S16)
【文献】Chem. Sci.，2016年，Vol.7，pp.866-880
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、【化1】
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
【化2】
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
【化3】
ｂ）（ｉ）酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、前記５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し；
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法。
【請求項2】
工程ａ）における前記オキサレート５がジアルキルオキサレート（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルである）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ａ）における前記オキサレート５がジエチルオキサレートである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
工程ａ）における前記塩基がナトリウムエトキシドである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
工程ａ）が０℃から２５℃の間で行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
工程ｂ）において、（ｉ）塩酸および酢酸からなる群から選択される酸、または（ｉｉ）ヒドラジン塩酸塩およびヒドラジン酢酸塩からなる群から選択されるヒドラジン塩が使用される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
工程ｂ）において、ヒドラジン塩酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＨＣｌ）およびヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）からなる群から選択されるヒドラジン塩が、それぞれそのまま、またはｉｎ ｓｉｔｕで形成されて使用される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
工程ｂ）が０℃から－１５℃の間で行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｃ）における前記アルカリ金属水酸化物が、ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
工程ｃ）における前記アルカリ金属水酸化物がＮａＯＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
工程ｃ）が０℃から１５℃の間で行われる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
工程ｄ）において、工程ｃ）で得られた混合物のｐＨがｐＨ３未満に調整される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
工程ｄ）において添加される前記酸が塩酸である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法を使用する、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）【化4】
またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための新規な方法に関する。
【化1】
【背景技術】
【0002】
式Ｉの化合物は、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ストレス関連障害、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、片頭痛、高血圧症、薬物乱用、依存症、摂食障害、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、エネルギー消費および同化の障害、体温恒常性の障害および機能不全、睡眠および概日リズムの障害、ならびに心血管障害などの様々な疾患および障害の処置に有用なＴＡＡＲ１阻害剤である（ＰＣＴ出願ＷＯ２０１７１５７８７３）。
【0003】
ＷＯ２０１７１５７８７３は、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を（２Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［４－［（５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）アミノ］フェニル］モルホリン－４－カルボキシレート（３）を形成することを含む、式Ｉの化合物を製造するための方法を開示している。
【化2】
【0004】
（２Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）モルホリン－４－カルボキシレート（２）は、例えばＰＣＴ出願ＷＯ２０１５０８６４９５に記載されているように得ることができる。
【0005】
５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）は、例えばＰｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｓｋｉｎｎｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７、１７、５６２０～５６２３に記載されているように得ることができる。
【0006】
マーケティングプロダクトの場合、医薬品を大量かつ医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理の基準（「ＧＭＰ」）に従って製造する必要がある。したがって、高収率で安価で再現性のある合成が最も重要である。
【0007】
Ｓｋｉｎｎｅｒらに記載されている５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）の合成は、低収率および高い反応温度などのいくつかの欠点を有し、結局のところＷＯ２０１７１５７８７３に記載されている手順による式Ｉの化合物の工業規模の合成に影響を及ぼす。
【0008】
したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための新しい方法が必要である。
【発明の概要】
【0009】
第１の態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、前記５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
【化3】
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
【化4】
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
【化5】
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
【化6】
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
【化7】
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
【化8】
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
【化9】
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、前記５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
【0010】
さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の製造用の、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）の製造に対するワンポット法の使用を提供する。
【0011】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法によって得られる、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
定義
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、および要約を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、および要約を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、および要約を含む）に開示された特徴の全て、および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴および／または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、および要約を含む）に開示された特徴の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規なものもしくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【0013】
用語「アルキル」は、１～６個の炭素原子、例えば１、２、３、４、５、または６個の炭素原子の、一価、直鎖または分岐の飽和炭化水素基（「Ｃ１～６－アルキル」）を指す。他の実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば１、２、または３個の炭素原子を含む。いくつかの非限定的なアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、および２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。特に好ましいが非限定的なアルキルの例は、エチルである。
【0014】
用語「アリール」は、合計６～１４環員（「Ｃ６～１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、または三環式の炭素環式環系であり、系の少なくとも１つの環は芳香族である。好ましいが非限定的なアリールの例は、フェニルである。
【0015】
用語「塩基」は、アルコキシド、ヒドリドまたはジアルキルアザニドなどのクライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）縮合での使用に適した塩基を指す。塩基の特定の例は、ナトリウムまたはカリウムメトキシド、ナトリウムまたはカリウムエトキシド、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、およびナトリウムまたはカリウムヒドリドである。好ましい塩基の例は、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。特に好ましい塩基の例は、ナトリウムメトキシドである。
【0016】
用語「酸」は、少なくとも１つの酸性プロトンを有する化合物を指す。特定の非限定的な酸の例は、塩酸および酢酸である。
製造方法
本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を、
スキーム１に概説されるように製造するためのワンポット法を含む、方法に関する。
製造方法
本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
【化10】
５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を、
【化11】
スキーム１に概説されるように製造するためのワンポット法を含む、方法に関する。
【化12】
【0017】
スキーム１
本発明のワンポット法によれば、ペンタン－３－オン（４）と、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）との、好ましくはジエチルオキサレートとの、アルカリ金属アルコキシド、特にナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下でのクライゼン縮合により中間体６が得られ、これを酸の存在下でヒドラジン、より詳細にはヒドラジン塩酸塩またはヒドラジン酢酸塩（個々の成分からｉｎ ｓｉｔｕでも形成される）などのヒドラジン塩と反応させて、カルボン酸エステル７が得られる。続いて、カルボン酸エステル７を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液を環化工程から得られた反応混合物に直接添加することによってけん化する。５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）は、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を酸性化（ｐＨ７未満、特にｐＨ３未満、好ましくはｐＨ＝２．０～２．５）することによって最終的に得られる。
本発明のワンポット法によれば、ペンタン－３－オン（４）と、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）との、好ましくはジエチルオキサレートとの、アルカリ金属アルコキシド、特にナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下でのクライゼン縮合により中間体６が得られ、これを酸の存在下でヒドラジン、より詳細にはヒドラジン塩酸塩またはヒドラジン酢酸塩（個々の成分からｉｎ ｓｉｔｕでも形成される）などのヒドラジン塩と反応させて、カルボン酸エステル７が得られる。続いて、カルボン酸エステル７を、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、特にＮａＯＨなどのアルカリ金属水酸化物の水溶液を環化工程から得られた反応混合物に直接添加することによってけん化する。５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）は、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を酸性化（ｐＨ７未満、特にｐＨ３未満、好ましくはｐＨ＝２．０～２．５）することによって最終的に得られる。
【0018】
本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するためのワンポット法の驚くべき利点の１つは、例えばＰｈｉｌｉｐ Ｊ．Ｓｋｉｎｎｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７、１７、５６２０～５６２３に開示されている方法よりも高い収率（すなわち、７５％対２６％）をもたらすことである。
第１の態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、前記５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
第１の態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法であって、
【化13】
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
【化14】
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
【化15】
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
【化16】
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
【化17】
ａ）ペンタン－３－オン（４）を、
【化18】
塩基の存在下で、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ６～Ｃ１４－アリールである）と反応させる工程；
【化19】
ｂ）（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、酸を添加することによってｐＨ６未満に調整する工程；
を含むことにより、前記５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成し、
工程ａ）～ｄ）は、いかなる中間体も単離することなく実行される、方法を提供する。
【0019】
一実施形態では、工程ａ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して１当量を超えるペンタン－３－オン（４）を使用する。
【0020】
好ましい実施形態では、工程ａ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約１当量～約２当量のペンタン－３－オン（４）を使用する。
【0021】
特に好ましい実施形態では、工程ａ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約１当量～約１．５当量、例えば約１．２当量のペンタン－３－オン（４）を使用する。
【0022】
一実施形態では、本発明の方法の工程ａ）におけるオキサレート５は、ジアルキルオキサレート（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキルである）である。
【0023】
一実施形態では、本発明の方法の工程ａ）におけるオキサレート５は、ジエチルオキサレートである。
【0024】
一実施形態では、本発明の方法の工程ａ）における塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。
【0025】
一実施形態では、本発明の方法の工程ａ）における塩基は、ナトリウムエトキシドである。
【0026】
一実施形態では、工程ａ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約１当量～約２当量の塩基を使用する。
【0027】
好ましい実施形態では、工程ａ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約１当量～約１．５当量の塩基を使用する。
【0028】
特に好ましい実施形態では、工程ａ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約１当量～約１．１当量の塩基を使用する。
【0029】
一実施形態では、工程ａ）は、７５℃未満、例えば約０℃から約２５℃の間で行われる。
【0030】
好ましい実施形態では、工程ａ）は、約０℃から約１０℃の間で行われる。
【0031】
特に好ましい実施形態では、工程ａ）は、約０℃から約５℃の間で行われる。
【0032】
一実施形態では、本発明の方法の工程ｂ）において、ヒドラジン塩酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＨＣｌ）およびヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）からなる群から選択されるヒドラジン塩は、それぞれそのまま、またはｉｎ ｓｉｔｕで形成されて使用される。
【0033】
好ましい実施形態では、本発明の方法の工程ｂ）において、ヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）はそのまま、またはｉｎ ｓｉｔｕで形成されて使用される。
【0034】
一実施形態では、工程ｂ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約０．９５当量～約１．５当量のヒドラジンまたはヒドラジン塩を使用する。
【0035】
好ましい実施形態では、工程ｂ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約０．９５当量～約１．１当量のヒドラジンまたはヒドラジン塩を使用する。
【0036】
特に好ましい実施形態では、工程ｂ）において、ジエステル５に対して１当量未満、例えば約０．９５当量のヒドラジンまたはヒドラジン塩を使用する。
【0037】
いくつかの場合では、工程ｂ）において、ジエステル５に対して１当量未満のヒドラジンを使用すると、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）において所望の生成物のヒドラジド誘導体による汚染レベルが有益に低下することが見出された。
【0038】
一実施形態では、工程ｂ）は約５℃未満で行われる。
【0039】
好ましい実施形態では、工程ｂ）は約０℃未満で行われる。
【0040】
特に好ましい実施形態では、工程ｂ）は、約－１５℃から約０℃の間で行われる。
【0041】
本発明の方法の一実施形態では、工程ｃ）におけるアルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである。
【0042】
本発明の方法の好ましい実施形態では、工程ｃ）におけるアルカリ金属水酸化物は、ＮａＯＨである。
【0043】
一実施形態では、工程ｃ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約２当量～約４当量のアルカリ金属水酸化物を使用する。
【0044】
好ましい実施形態では、工程ｃ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約２当量～約３当量のアルカリ金属水酸化物を使用する。
【0045】
特に好ましい実施形態では、工程ｃ）において、ジアルキルまたはジアリールオキサレート５に対して約２．５当量～約２．９当量、例えば約２．８５当量のアルカリ金属水酸化物を使用する。
【0046】
一実施形態では、工程ｃ）は、３０℃未満、例えば約０℃から約３０℃の間で行われる。
【0047】
好ましい実施形態では、工程ｃ）は、約０℃から約２０℃の間で行われる。
【0048】
特に好ましい実施形態では、工程ｃ）は、約０℃から約１５℃の間で行われる。
【0049】
一実施形態では、工程ｃ）で得られた混合物を高温（例えば、約４０℃～約５０℃）で長期間（例えば、約１０～約２０時間）撹拌する。
【0050】
一実施形態では、工程ｃ）は、ｐＨが約１２．５以上、例えば約１４になるまで、工程ｂ）で得られた混合物にアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加することを含む。
【0051】
本発明の方法の一実施形態では、工程ｄ）において、工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを約ｐＨ１．５～約ｐＨ５に調整する。
【0052】
本発明の方法の好ましい実施形態では、工程ｄ）において、工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを約ｐＨ１．５から約ｐＨ３の間に調整する。
【0053】
本発明の方法の特に好ましい実施形態では、工程ｄ）において、工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを約ｐＨ２．０から約ｐＨ２．５の間に調整する。
【0054】
本発明の方法の一実施形態では、工程ｄ）において添加される酸は塩酸である。
【0055】
一実施形態では、工程ｄ）における酸は、約０℃～約６０℃で添加される。
【0056】
好ましい実施形態では、工程ｄ）における酸は、約４０℃～約５０℃で添加される。
【0057】
特に好ましい実施形態では、工程ｄ）における酸は、約４５℃で添加される。
一実施形態では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）もしくはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法、または本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４、ジアルキルオキサレート５に対して１当量超）を、
塩基（約１当量～約２当量）の存在下で、ジアルキルオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキル（１．００当量））と、７５℃未満、例えば約０℃から約２５℃の間で反応させる工程；
ｂ）５に対して約０．９５当量～約１．５当量の（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に約５℃未満で添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物（５に対して約２当量～約４当量）の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に約３０℃未満の温度で添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、約０℃～約６０℃で酸を添加することによって約ｐＨ１．５～約ｐＨ５に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成する、方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）もしくはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法、または本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４、ジアルキルオキサレート５に対して１当量超）を、
【化20】
塩基（約１当量～約２当量）の存在下で、ジアルキルオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキル（１．００当量））と、７５℃未満、例えば約０℃から約２５℃の間で反応させる工程；
【化21】
ｂ）５に対して約０．９５当量～約１．５当量の（ｉ）酢酸もしくは塩酸などの酸の存在下でヒドラジン水和物、または（ｉｉ）ヒドラジン酢酸塩もしくはヒドラジン塩酸塩などのヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に約５℃未満で添加する工程；
ｃ）アルカリ金属水酸化物（５に対して約２当量～約４当量）の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に約３０℃未満の温度で添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、約０℃～約６０℃で酸を添加することによって約ｐＨ１．５～約ｐＨ５に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成する、方法を提供する。
【0058】
好ましい実施形態では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）もしくはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法、または本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４、５に対して約１当量～約２当量）を、
塩基（約１当量～約１．５当量）の存在下で、ジアルキルオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキル（１．００当量））と、約０℃から約１０℃の間で反応させる工程（ここで、塩基はアルカリ金属アルコキシドである）；
ｂ）５に対して約０．９５当量～約１．１当量のヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に温度を約０℃未満に維持しながら添加する工程（ここで、ヒドラジン塩はヒドラジン塩酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＨＣｌ）またはヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）はそのまま、またはｉｎ ｓｉｔｕで形成される）；
ｃ）アルカリ金属水酸化物（５に対して約２当量～約３当量）の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に約２０℃未満の温度で添加する工程（ここで、アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨである）；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、約０℃～約６０℃で酸を添加することによって約ｐＨ１．５から約ｐＨ３の間に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成する、方法を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）もしくはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法、または本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４、５に対して約１当量～約１．５当量、例えば約１．２当量）を、
ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシド（約１．０当量～約１．１当量）の存在下で、ジエチルオキサレート５ａ（１．００当量）と約０℃～約５℃で反応させる工程；
ｂ）５に対して１当量未満、例えば約０．９５当量の、そのまままたはｉｎ ｓｉｔｕで形成されたヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）を、工程ａ）で得られた反応混合物に温度を約０℃未満に維持しながら添加する工程；
ｃ）ＮａＯＨの水溶液（５に対して約２．５当量～約２．９当量、例えば約２．８５当量）を、工程ｂ）で得られた混合物に温度を約０℃から約１５℃の間で維持しながら添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、約４０℃～約５０℃で塩酸を添加することによって約ｐＨ２．０から約ｐＨ２．５の間に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成する、方法を提供する。
ａ）ペンタン－３－オン（４、５に対して約１当量～約２当量）を、
【化22】
塩基（約１当量～約１．５当量）の存在下で、ジアルキルオキサレート５（式中、ＲはＣ１～Ｃ６－アルキル（１．００当量））と、約０℃から約１０℃の間で反応させる工程（ここで、塩基はアルカリ金属アルコキシドである）；
【化23】
ｂ）５に対して約０．９５当量～約１．１当量のヒドラジン塩を、工程ａ）で得られた反応混合物に温度を約０℃未満に維持しながら添加する工程（ここで、ヒドラジン塩はヒドラジン塩酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＨＣｌ）またはヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）はそのまま、またはｉｎ ｓｉｔｕで形成される）；
ｃ）アルカリ金属水酸化物（５に対して約２当量～約３当量）の水溶液を、工程ｂ）で得られた混合物に約２０℃未満の温度で添加する工程（ここで、アルカリ金属水酸化物は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、またはＮａＯＨである）；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、約０℃～約６０℃で酸を添加することによって約ｐＨ１．５から約ｐＨ３の間に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成する、方法を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）もしくはその薬学的に許容され得る塩を製造するための方法、または本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するための方法であって、
ａ）ペンタン－３－オン（４、５に対して約１当量～約１．５当量、例えば約１．２当量）を、
【化24】
ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシド、好ましくはナトリウムエトキシド（約１．０当量～約１．１当量）の存在下で、ジエチルオキサレート５ａ（１．００当量）と約０℃～約５℃で反応させる工程；
【化25】
ｂ）５に対して１当量未満、例えば約０．９５当量の、そのまままたはｉｎ ｓｉｔｕで形成されたヒドラジン酢酸塩（Ｎ２Ｈ４・ＣＨ３ＣＯＯＨ）を、工程ａ）で得られた反応混合物に温度を約０℃未満に維持しながら添加する工程；
ｃ）ＮａＯＨの水溶液（５に対して約２．５当量～約２．９当量、例えば約２．８５当量）を、工程ｂ）で得られた混合物に温度を約０℃から約１５℃の間で維持しながら添加する工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた混合物のｐＨを、約４０℃～約５０℃で塩酸を添加することによって約ｐＨ２．０から約ｐＨ２．５の間に調整する工程；
を含むことにより、５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を形成する、方法を提供する。
【0059】
さらなる態様では、本発明は、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩の製造用の、本明細書に記載の５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）を製造するためのワンポット法の使用を提供する。
【0060】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法によって得られる、５－エチル－４－メチル－Ｎ－［４－［（２Ｓ）モルホリン－２－イル］フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（式Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
実施例
実施例
【0061】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【0062】
特に明記しない限り、全ての反応は保護ガス雰囲気（例えば、アルゴンまたは窒素）下で行った。
【0063】
実施例１
５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）
３－ペンタノン（９３．０ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．２０当量）を、２０％エタノール性ナトリウムエトキシド（３３８ｇ、９９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）中のジエチルオキサレート（１３２ｇ、９０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の維持された予冷（－５～０°Ｃ）溶液に添加した。ラインをエタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物を約－１５°Ｃに冷却し、酢酸（５９．７ｇ、９９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）中４０％水性ヒドラジン（１１８ｇ、９４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の冷（約０℃）溶液を２時間かけて滴加し、反応温度が０℃を超えないようにした。撹拌を１時間続けた。内部温度を０から１５℃の間で維持しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０５ｇ、２．５７ｍｏｌ、２．８５当量）を添加した。溶液を２０±５℃で２時間、次いで４０±５℃で１６時間撹拌し、透明な溶液を形成した。濃（３７％）塩酸水溶液（３５０ｍＬ、３．６８ｍｏｌ、４．０７当量）を４５±５℃で添加し、生じた懸濁液を０．５時間撹拌した。有機溶媒の大部分（約４７５ｍＬのエタノール）を減圧下４５±５℃で除去した。水（４７５ｍＬ）を添加し、混合物を４５±５℃で１時間撹拌した。沈殿物をフィルタにかけ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を水（６５０ｍＬ）に溶解し、５０％水性ＮａＯＨ（６５ｇ）の添加によってｐＨを７．５～８に調整した。混合物を室温で１時間撹拌した後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（２５ｇ）を添加し、結合した不溶性物質を濾過によって除去した。濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）ですすぎ、回収した濾液を加温し、３７％ＨＣｌ水溶液（８２ｍＬ）の添加によってｐＨ２～２．５に酸性化しながら４０～４５℃で維持した。得られた懸濁液を４０～４５℃で１時間撹拌し、フィルタにかけ、残渣を水（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を水（６５０ｍＬ）中、３５～４０°Ｃで１時間もう一度スラリー化して、最後の微量の残留シュウ酸を溶解によって除去した。濾過、水（２００ｍＬ）での洗浄、乾燥（４５℃未満、真空下）の後、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１０８ｇ、収率７８％）。
５－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（１）
３－ペンタノン（９３．０ｇ、１．０８ｍｏｌ、１．２０当量）を、２０％エタノール性ナトリウムエトキシド（３３８ｇ、９９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）中のジエチルオキサレート（１３２ｇ、９０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の維持された予冷（－５～０°Ｃ）溶液に添加した。ラインをエタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。この温度で２時間撹拌した後、反応混合物を約－１５°Ｃに冷却し、酢酸（５９．７ｇ、９９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）中４０％水性ヒドラジン（１１８ｇ、９４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の冷（約０℃）溶液を２時間かけて滴加し、反応温度が０℃を超えないようにした。撹拌を１時間続けた。内部温度を０から１５℃の間で維持しながら、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０５ｇ、２．５７ｍｏｌ、２．８５当量）を添加した。溶液を２０±５℃で２時間、次いで４０±５℃で１６時間撹拌し、透明な溶液を形成した。濃（３７％）塩酸水溶液（３５０ｍＬ、３．６８ｍｏｌ、４．０７当量）を４５±５℃で添加し、生じた懸濁液を０．５時間撹拌した。有機溶媒の大部分（約４７５ｍＬのエタノール）を減圧下４５±５℃で除去した。水（４７５ｍＬ）を添加し、混合物を４５±５℃で１時間撹拌した。沈殿物をフィルタにかけ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を水（６５０ｍＬ）に溶解し、５０％水性ＮａＯＨ（６５ｇ）の添加によってｐＨを７．５～８に調整した。混合物を室温で１時間撹拌した後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（２５ｇ）を添加し、結合した不溶性物質を濾過によって除去した。濾過ケーキを水（１５０ｍＬ）ですすぎ、回収した濾液を加温し、３７％ＨＣｌ水溶液（８２ｍＬ）の添加によってｐＨ２～２．５に酸性化しながら４０～４５℃で維持した。得られた懸濁液を４０～４５℃で１時間撹拌し、フィルタにかけ、残渣を水（２００ｍＬ）で洗浄した。生成物を水（６５０ｍＬ）中、３５～４０°Ｃで１時間もう一度スラリー化して、最後の微量の残留シュウ酸を溶解によって除去した。濾過、水（２００ｍＬ）での洗浄、乾燥（４５℃未満、真空下）の後、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１０８ｇ、収率７８％）。
【0064】
Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２（１５４．１７）の元素分析。計算値：Ｃ：５４．５４％、Ｈ：６．５４％、Ｎ：１８．１７％；実測値：Ｃ：５４．７３、Ｈ：６．５３、Ｎ：１８．３１；含水量（カールフィッシャー（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ）滴定）：０．１％未満。