特許 7578720 電磁治療による免疫調整、脳解毒、及び認知保護のための装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2024-10-28

(45)【発行日】2024-11-06

(54)【発明の名称】電磁治療による免疫調整、脳解毒、及び認知保護のための装置

(51)【国際特許分類】

   A61N 2/02 20060101AFI20241029BHJP

   A61N 1/32 20060101ALI20241029BHJP

【ＦＩ】

A61N2/02 A

A61N1/32

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2022566363

(86)(22)【出願日】2020-05-01

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2023-07-28

(86)【国際出願番号】 US2020031192

(87)【国際公開番号】W WO2021221688

(87)【国際公開日】2021-11-04

【審査請求日】2023-04-24

(73)【特許権者】

【識別番号】521273776

【氏名又は名称】ニューロイーエム セラピューティックス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】アレンダッシュ，ゲリー ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】バラノフスキ，ロバート

【審査官】滝沢 和雄

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１９／１７３８４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】REALE, Marcella, and AMERIO, Paolo，Extremely low frequency electromagnetic field and cytokines production.，Principles, Engineering Applications and Biophysical Effects，2013年02月，pp. 1-21，<https://www.researchgate.net/publication/287746701_Extremely_low_frequency_electromagnetic_field_and_cytokines_production>

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｎ１／００－５／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の血流中のサイトカインレベルを正常化する経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）又は末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）の装置であって、
前記対象の近傍に位置決めされた状態で、経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）又は末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）を提供するように構成された電磁エミッタのアレイと、
電磁場を生成する電磁波生成器と、
とを備え、
前記電磁エミッタを通して前記電磁場を前記対象に適用することにより、前記対象の前記血流中のサイトカインレベルを正常化するように構成された、装置。

【請求項2】

サイトカインレベルを、前記エミッタの下の血管、リンパ管、及び脳組織において正常化する、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記電磁エミッタのアレイは、前記対象の頭部表面に隣接して位置決めされる、請求項１に記載の装置。

【請求項4】

前記電磁エミッタのアレイは、前記対象の体表面に隣接して位置決めされる、請求項１に記載の装置。

【請求項5】

サイトカインレベルを正常化することは、免疫細胞の少なくとも１つからのサイトカイン放出を活性化又は抑制することを含む、請求項１に記載の装置。

【請求項6】

サイトカインレベルを正常化することは、初期サイトカインレベルが低い場合、サイトカインレベルを増大させることを含む、請求項１に記載の装置。

【請求項7】

サイトカインレベルを正常化することは、初期サイトカインレベルが高い場合、サイトカインレベルを低下させることを含む、請求項１に記載の装置。

【請求項8】

サイトカインレベルを正常化することは、循環している白血球細胞からの顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）サイトカイン及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）サイトカインの分泌を強化することを含む、請求項１に記載の装置。

【請求項9】

前記電磁エミッタは脳グリア細胞及び脳血管上に配置される、請求項１に記載の装置。

【請求項10】

前記電磁場の前記電磁波は、
１メガヘルツ（ＭＨｚ）～４３０ギガヘルツ（ＧＨｚ）の周波数、
０．１～８ワット／キログラム（Ｗ／ｋｇ）平均比吸収率（ＳＡＲ）の電力レベル、
１～３００ヘルツ（Ｈｚ）のパルス繰り返し率、及び
１％～１００％のデューティーサイクル
を有する、請求項１に記載の装置。

【請求項11】

前記電磁エミッタを通して前記対象に電磁治療を適用することによって前記対象の前記血流中のサイトカインレベルを正常化することは、所定の間隔での周期的な治療を含む、請求項１に記載の装置。

【請求項12】

前記電磁エミッタを通して前記対象に電磁治療を適用することによって前記対象の前記血流中のサイトカインレベルを正常化することは、異常な血中サイトカインレベルを特徴とする免疫機能障害を治療する、請求項１に記載の装置。

【請求項13】

前記電磁エミッタを通して前記対象に電磁治療を適用することにより、前記脳からのアミロイドベータ（Ａβ）及びタウアイソフォームの、他の脳毒素及び代謝物と一緒の排出／排除を強化することを更に含む請求項１に記載の装置。

【請求項14】

血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）サイトカインの血中レベルを増大させて、髄膜管の拡張を間接的に誘導することにより、髄膜管を通るリンパ流を増大させることを更に含む請求項１に記載の装置。

【請求項15】

前記電磁エミッタと通して前記対象に電磁治療を適用することにより、サイトカインレベルと同じ方向での血中のアルツハイマー病（ＡＤ）マーカーを調節することを更に含む、請求項１に記載の装置。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の背景
[0001] 体の免疫系の失調が生じる幾つかの人間の疾患／感染がある。この免疫機能障害又は失調は、疾患／感染過程及び症状又は疾患／感染への体の主な応答に対する主成分であることができる。更に、種々の疾患／感染と関連する免疫機能障害は、末梢組織に影響するのみならず（例えば関節リウマチ、ＣＯＶＩＤ－１９、喘息）、脳にも影響し得る（例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、術後認知機能障害）。人間の脳の免疫失調に関して、脳の高密度脈管系を流れる血液は、多様なサイトカインを分泌する白血球細胞（ＷＢＣ）－免疫系の「調節器」又は「効果器」－を含む。同様に、脳実質のミクログリア及び星状細胞は、脳機能に影響するサイトカインを分泌する。

【背景技術】

【0002】

[0002] 人間の脳表面上の髄膜リンパ管及びこれらのリンパ管内のリンパ球は、免疫系と脳機能／機能障害との間の直接の繋がりを示す。これらの髄膜リンパ管は、凝集βアミロイド（Ａβ）及びタウ等の脳有毒物質を脳から排出する。

【0003】

[0003] 免疫系の機能障害が関わる神経変性脳疾患として、アルツハイマー病（ＡＤ）は悲惨なことに６００万もの米国人に影響を及ぼし、更に５００万もの米国人が軽度脳機能障害（ＭＣＩ）と呼ばれるＡＤへの前兆を有している。世界で考えると、ＡＤは数億人とは言わないまでも数千万もの人々に影響を及ぼしている。現在、ＡＤの進行性認知低下を逆行させる方法、停止させる方法、又は遅らせる方法さえも存在していない。ＡＤは米国での第６位の死因であり、米国政府に毎年二千億ドルの費用がかかっており、ＡＤは、有効な治療又は予防が見つからない場合、２０５０年までに米国医療システムを危うくする潜在性を有する。ＡＤを治療する薬剤又は生物製剤を見つけようとして数十億ドルを費やしているのにも拘わらず、この疾患を治療又は予防する１５０を超える薬剤又は生物製剤が関わる臨床試験はこれまで期待外れであった。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

[0004] したがって、この疾患に対する「非薬理学的」手法が出現し、ＡＤ対象で臨床試験が行われてきており、又は現在、臨床試験中である。これらの神経調節手法は、磁気刺激（ｔＭＳ）、経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）、及び脳深部刺激（ＤＢＳ）を含む。これらの手法の３つ全ては、脳内のニューロンの活動を刺激する。しかしながら、医薬品及び生物製剤の場合と同様に、これらの手法のいずれもこれまで、ＡＤ対象の認知機能の改善又はＡＤ過程への影響を示していない。２つの新たな神経調節手法（経頭蓋光変調及び経頭蓋超音波治療）は、ＡＤに対する臨床試験が始まったばかりである。まとめてこれら５つの神経調節手法は、特に炎症性サイトカイン及び非炎症性サイトカインの両方の異常血中濃度によって定義されるＡＤでの免疫機能障害に対処するようには見られていない。

【0005】

図面の簡単な説明
[0005] 添付図面は、本明細書に記載される原理の種々の例を示し、本明細書の一部である。図示の例は特許請求の範囲を限定しない。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】[0006]本明細書に記載される原理の一例による電磁治療デバイスのブロック図である。

【図2】[0007]本明細書に記載される原理の一例による、対象の血流中のサイトカインレベルを正常化する方法のフローチャートである。

【図3】[0008]本明細書に記載される原理の別の例による、対象の血流中のサイトカインレベルを正常化する方法のフローチャートである。

【図4】[0009]本明細書に記載される原理の一例による、対象の血流中のＡＤマーカーを調節する方法のフローチャートである。

【図5】[0010]本明細書に記載される原理の一例による、電磁治療を介して認知障害を治療する方法のフローチャートである。

【図6A】[0011]本明細書に記載される原理の一例による、頭部への経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）を示す。

【図6B】[0011]本明細書に記載される原理の一例による、頭部への経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）を示す。

【図6C】[0011]本明細書に記載される原理の一例による、頭部への経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）を示す。

【図7A】[0012]人間の脳内の動脈血管及び図６Ａの例での頭部表面上に位置決めされた電磁場エミッタへのそれらの脳血管の近さを示す。

【図7B】[0013]人間の脳表面上の動脈血管及び図６Ａの例でのエミッタもいかに、それらの頭蓋外血管の近傍にあるかを示す。

【図8A】[0014]個々のアルツハイマー患者に２ヶ月毎日ＴＥＭＴを受けさせる前（ベースライン）及び後（６０日目）の８つのサイトカインの血中レベルに対する、２ヶ月毎日のＴＥＭＴの効果を示す。

【図8B】[0015]図８Ａに示されるサイトカインのうちの２つ（ＩＬ－１７ａ及びＩＬ－１８）の血中レベルでの２ヶ月毎日ＴＥＭＴの効果を、２つのグループの各々の平均及びＳＥＭが提示されることを除き、示す。

【図9】[0016]アルツハイマー患者での１時間ＴＥＭＴの前（ベースライン）及び後の４つのサイトカインの血中レベルでの単一の２時間ＴＥＭＴセッションの効果を示す。

【図10】[0017]深大脳リンパ節へのリンパの排出により脳毒素を除去するように見える人間の脳の髄膜リンパ管を示す。

【図11A】[0018]人体の上半身内のリンパ系を示す。

【図11B】[0019]特に電磁場エミッタが首及び腕の軸方向領域における主要な動脈、静脈、及びリンパ管の上に配置された末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）を示す。

【図12A】[0020]同じベースライン並びに図８Ａ及び図８Ｂにグラフ化された８つのサイトカインについて解析されたＡＤ対象からの６０日目の血液試料を使用して、個々のＡＤ対象からの血中ｔ－タウレベルに対する６０日間のＴＥＭＴの効果を示す。

【図12B】[0021]図１２Ａにクークに示されるＡＤ対象の２つのグループの各々の平均±ＳＥＭとしての血中タウレベルに対する６０日間ＴＥＭＴの効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0007】

[0022] 提示された図は、この仮出願に記載される方法と一貫した例及び／又は実施態様を提供する。しかしながら、説明は図に示されている例及び／又は実施態様に限定されない。

【0008】

発明の詳細な説明
[0023] 免疫系はＡＤ発病で重要な役割を果たしているというＡＤ研究者間の一般的なコンセンサスがあるが、ＡＤの進行が免疫系の過剰活性化（高血中サイトカインレベル）又は活性化不足（低血中サイトカインレベル）と関わるか否かに関しては意見の相違がある。ＡＤ研究者によっては、ＡＤが少なくとも部分的に脳の炎症（神経炎症）によって生じ、脳の脈管での高サイトカインレベルを下げる薬剤の投与が治療に役立ち得ると信じている者もいれば、ＡＤが「機能低下」免疫系と関わり、したがって、対象の低サイトカインレベルによってＡＤに罹患しやすくなると信じている者もいる。この状況下では、機能低下免疫系を有するＡＤ対象は、ＷＢＣによるサイトカイン分泌を活性化（増大）させる治療を必要とする。

【0009】

[0024] 過剰活性化事例又は活性化不足事例のいずれでも、免疫系の血中サイトカインレベルは異常である。したがって、本明細書は、ＡＤの免疫（サイトカイン）機能障害並びに免疫（サイトカイン）失調が病因の中心である他の末梢疾患及び脳疾患のホストの免疫不均衡に対処するシステム及び方法を提示する。これらの状況で正常又は正常に近いレベルに戻るように血中サイトカインを調整／調節することができる方法は、疾患症状の有意な改善に繋がり得るとともに、恐らくは疾患の進行を阻むか又は逆行させることができる。

【0010】

[0025]経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）は、ＡＤに対する有望な神経調節手法である。ＡＤ遺伝子組み換えマウスでの包括的な前臨床研究において、ＴＥＭＴが脳及び脳のニューロンに届き、ＡＤの根本原因であると見られる２つの毒性タンパク質－Ａβ及びタウ－の小さなニューロン内凝集／オリゴマーを「脱凝集」させることが分かっている。ＴＥＭＴによるこれらの作用は、ニューロンにおけるミトコンドリア機能を強化するその能力と組み合わせて、ＡＤ遺伝子組み換えマウスにおいてＴＥＭＴによって提供される一貫した認知恩益において役割を果たすように見える。

【0011】

[0026] これらの発見を人間のＡＤ対象での臨床試験に繋げるために、MEMOREM（商標）デバイスが、人間の頭部表面上に分散した複数のエミッタを通して、脳内に電磁場を誘導することを通して、電磁幅を用いた全前脳治療を提供する。ＥＭ場を脳に提供するデバイスの一例として、MEMOREM（商標）デバイスは、相当な認知恩益をＡＤ対象に提供し、脳内のＡβ脱凝集と一貫した脳脊髄液（ＣＳＦ）内のＡβレベルの変更及び機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）スキャンでの脳機能の強化のエビデンスを提供することを示してきた。したがって、電磁場治療を脳に提供するMEMOREM（商標）等のデバイスは、有意な治療恩益を提供することができる。本明細書は電磁場治療を適用して、様々な方法で人間の脳及び体に利する多様な方法を記載する。本明細書の内容は、「人間」の研究から到達したものであり（in vitro又は動物研究からではなく）、したがって、人間に対する直接適用性を有するはずである。

【0012】

[0027] したがって、本明細書は、１）血中の高サイトカインレベルの低下及び／又は血中の低サイトカインレベルの増大によって定義されるように、免疫調整を人体及び脳の両方に提供し、２）脳リンパ排出の強化を通して脳からの毒素の除去を増大させ、３）血中サイトカインを調整する能力と同じ方向にＡＤの血液マーカーを調整し、４）人工呼吸器に繋がれていること及び／又は長期間高酸素であること生じる認知障害から保護又は治療し、５）麻酔を使用した手術後の術後認知機能障害又は認知障害／ブレインフォグから保護する方法を提示する。

【0013】

[0028] 本明細書は、正常な人間の健康を改善するために多様な状況に対処することができる２つの方法論を記載する。具体的には、第１の方法は、経頭蓋電磁治療又はＴＥＭＴを通して、電磁場を用いて人間の脳を治療するように提供される。第２の方法は、末梢電磁治療又はＰＥＭＴを通して体又は末梢に電磁場を提供する。複数の医療分野の各々へのこれらの２つのバイオエンジニアリング方法論の使用が本明細書に記載される。

【0014】

[0029] これらの分野は、免疫調整から、脳からの毒性タンパク質の除去、ＡＤマーカーの変化と関連する血中サイトカイン変化、ウイルス／細菌感染及び麻酔を用いた手術から生じる免疫及び認知合併症の解決まで及ぶ。本明細書に記載される方法は、そのような免疫調整を提供し、脳からの毒性タンパク質の排除を強化し、血中免疫及びＡＤマーカーの並行変化を誘導し、ウイルス／細菌感染及び麻酔を用いた手術から生じ得る免疫合併症及び認知合併症の両方を軽減する。したがって、本明細書のＴＥＭＴ及びＰＥＭＴ方法論は、人間に有益な効果を提供し、健康な状態に戻すことに繋がり得る。

【0015】

[0030] これより図を参照すると、図１は、本明細書に記載される原理の一例による電磁治療デバイス（１００）のブロック図である。具体的には、図１は、電磁エミッタ（１０２）のアレイを含む電磁治療デバイス（１００）を示す。電磁エミッタ（１０２）は、例えば経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）デバイス（１００）内で対象の頭部表面に隣接して位置決めし得る。別の例では、電磁エミッタ（１０２）は、例えば末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）において対象の体表面に隣接して位置決めされる。電磁エミッタ（１０２）は、周波数電磁場を患者の頭部及び／又は体に向けて投射する。電磁エミッタ（１０２）はアクティブ化されて、主に、血中サイトカインレベルが異常に高いか又は低い免疫系失調の疾患又は症状の治療のために、電磁場／治療を患者に適用するが、他の潜在的に有益な作用も誘導される。

【0016】

[0031] 一例において、電磁波は電磁波生成器（１０８）によって生成され、エミッタ（１０２）に送られ、次いで電磁場として組織に渡され得る。電磁治療デバイス（１００）は、制御インターフェース（１０４）、コントローラ（１０６）、電磁波生成器（１０８）、及び治療を脳又は体の所望の部分に適用する１つ又は複数の電磁エミッタ（１０２）を含み得る。

【0017】

[0032] コントローラ（１０６）は、処方された治療に従って電磁波生成器（１０８）及び電磁エミッタ（１０２）を操作することにより、治療及びそのパラメータを管理する。制御インターフェース（１０４）は、患者又は介護者が治療を開始／停止し、治療ステータスを閲覧できるようにする。電磁治療デバイス（１００）はポータブルであり得、それにより、患者が移動している間、治療を適用することができ、又は固定することができ、それにより、患者は、電磁治療デバイス（１００）に相対して正しく位置決めされているとき、治療を受けることができる。電磁エミッタ（１０２）は、コントローラ（１０６）によって一度に１回アクティブ化されてもよく、又は幾つかの電磁エミッタ（１０２）が活性化されて、一緒になって、患者の所望の場所に制御可能なパターンを生成する電磁場（例えば無線周波数）場組合せを生成してもよい。

【0018】

[0033] より詳細に後述するように、電磁治療デバイス（１００）は、１）血中サイトカインレベルを標準に向けて低下又は上昇させる免疫調整／免疫調節、２）脳からの排除を強化することによる脳からの有毒物質の除去、３）血中サイトカインレベルを調節する方法の能力と同じ方向での血中アルツハイマーマーカーを調節する能力、４）人工呼吸器に繋がれていること及び／又は長期にわたって正常よりも高酸素であることから生じ得る認知障害から保護又は治療する能力、及び５）麻酔を使用した手術後の術後認知機能障害／ブレインフォグ又は認知障害の低減又は除去を提供する。

【0019】

[0034] 図２は、本明細書に記載される原理の一例による、対象の血流中のサイトカインレベルを正常化する方法（２００）のフローチャートである。方法（２００）によれば、電磁エミッタ（図１、１０２）のアレイが対象の近傍に位置決めされる（ブロック２０１）。上述したように、そのような配置は、頭部表面に隣接し得、又は対象の体表面に隣接し得る。

【0020】

[0035] 次いで電磁波生成器（図１、１０８）は電磁場を生成する（ブロック２０２）。幾つかの例において、電磁場の波動は１メガヘルツ（ＭＨｚ）～４３０ＧＨｚ（ギガヘルツ）の周波数、０．１～８ワット／キログラム（Ｗ／ｋｇ）平均比吸収率（ＳＡＲ）の電力レベル、及び１～３００ヘルツのパルス繰り返し率を有する。

【0021】

[0036] 方法（２００）は、電磁エミッタ（図１、１０２）を通して対象に電磁場に適用することによってサイトカインレベルを正常化すること（ブロック２０３）も含む。特定の例において、サイトカインレベルは、エミッタの下の血管中、リンパ管中、及び脳組織中で正常化される。幾つかの例において、治療セッションは、例えば数分～数時間の指定された持続時間を有し得る。この治療セッションは、１ヶ月又は数年等のより長い時間期間にわたって所定の間隔で、例えば１日に複数回、１週間に複数回等、繰り返し得る。他の例において、治療は数日、数週間、数ヶ月、又は数年にわたって連続し得る。

【0022】

[0037] 多数の疾患／症状は、免疫系の機能障害／不均衡を含む－特に種々のサイトカインの血中レベルの機能不全／不均衡として定義されるように。これらの疾患／症状の幾つかにおいて、免疫系は、正常よりも高い血中サイトカインレベルが存在する「過活動」である。この例において、サイトカインレベルを正常化すること（ブロック２０３）は、サイトカインレベルを低下させることを含む。過活動免疫系が明らかに疾患／症状に関わる疾患／症状には、アルツハイマー病、細菌又はウイルス感染（例えばＣＯＶＩＤ－１９、エボラ、ＳＡＲＳ、特定のインフルエンザ）、関節リウマチ、多発性硬化症、パーキンソン病、動脈性高血圧症、自己免疫疾患、乾癬、鬱性認知障害、アレルギー、喘息、セリアック病、糸球体腎炎、肝炎、炎症性腸疾患、クローン病、骨関節炎、線維筋痛症、心血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化）、がん、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性腎疾患、全身性エリテマトーデス、及びメタボリックシンドロームがある。

【0023】

[0038] 他の疾患／症状は、低血中サイトカインレベルが関わる低活動免疫系を有する。この例において、サイトカインレベルを正常化すること（ブロック２０３）は、サイトカインレベルを上げることを含む。これらの疾患／症状には、アルツハイマー病（過活動免疫系が関わるか、それとも低活動免疫系が関わるかは未解明）、ＡＩＤＳ、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、及び慢性広汎性疼痛がある。

【0024】

[0039] アルツハイマー病（ＡＤ）に関して、疾患が、軽症認知障害（ＭＣＩ）からＡＤの種々のステージまでの疾患進行の少なくとも幾つかの原因であり得る無制御脳炎症（神経炎症）又は系統的炎症が関わる場合があり得る。しかしながら、逆もあり得る－即ち、脳及び／又は体の免疫系が過活動であり、その結果としてＡＤ病因に抵抗できないことが、ＭＣＩからＡＤへの転換に役割を果たし、その後、過活動免疫系に起因して進行性認知障害が続く。いずれの場合でも、本方法（２００）は、血中サイトカインレベルを正常な血中レベルに向けて調整し、調整は、ＡＤでの脳炎症を下げること又はこの疾患に抵抗するためにサイトカインレベルを上方調整することを含み得る。そのような方法（２００）は、有益なことに、正常を超えてサイトカインレベルを上げることもでき、先に列記した免疫失調が関わる多数の疾患／症状に対する治療に役立つこともできる。

【0025】

[0040] 上記に鑑みて、本明細書は、「電磁場／治療」を脳（ＴＥＭＴ）又は体（ＰＥＭＴ）に提供する方法（２００）を記載し、それにより、血中サイトカインレベルが低すぎる場合には増大させ、血中サイトカインレベルが高すぎる場合には下げることにより、脳又は体を循環する血液への免疫調整機能の治療に繋がる。

【0026】

[0041] まとめとして、種々のサイトカインの血中レベル不均衡に対処する第１の例において、方法（２００）は、電磁波生成器（図１、１０８）及び頭部のケーブル接続された放射エミッタ（図１、１０２）を採用した電磁治療デバイス（図１、１００）を使用して、電磁場を生成し、電磁場治療を患者の頭蓋にわたり及び脳内に放射することを含む。電磁治療デバイス（図１、１００）は、完全に近いモビリティを可能にしながら家庭内電磁波治療を提供する。そのような電磁治療デバイス（図１、１００）は、充電式電池よって給電されるカスタムプリント回路基板（コントローラ（図１、１０６））を含み得る。一例における電磁治療デバイス（図１、１００）は、２層ヘッドキャップ内に組み込まれた８個の専用電磁エミッタ（図１、１０２）の配置を通して全前脳ＴＥＭＴを提供する。この例において、これらの電磁エミッタ（図１、１０２）は順次アクティブ化し得、任意の所与の時間に１つのみの電磁エミッタ（図１、１０２）がアクティブ化される。電磁エミッタ（図１、１０２）は、アクティブ化されると、電磁場を脳に投射する。この例では、コンピュータシミュレーションにより、電磁場が頭蓋を容易に貫通し、次いでその下にある大脳皮質、そして最後に深部皮質下脳部位に届くことが示される。治療目的の場合、電磁場は、電磁エミッタ（図１、１０２）によって受けられる電磁波からなると定義され、電磁エミッタは次いで空気を通して電磁場を伝播させ、次いで治療を受けている患者の体内にある程度侵入させる。

【0027】

[0042] 上述した電磁デバイス（図１、１００）は、ニューロン及び脳の細胞部を構成するグリア細胞のみならず、脳表面上の脳血管及び大脳皮質内又は下に配置された深部大脳血管にも電磁治療を提供する。即ち、電磁エミッタ（図１、１０２）の下の部位は、脳のニューロン、グリア細胞、及び大脳血管を含む。したがって、それらの大脳血管を循環する血液（特にリンパ球）の細胞成分は、頭部表面に位置決めされた電磁エミッタ（図１、１０２）から発せられた電磁場による影響を受けることができる。

【0028】

[0043] そのようなＴＥＭＴデバイスを通してＴＥＭＴを軽症／中等症のＡＤ対象に投与された臨床研究において、血液試料をベースライン時、最初の１時間治療後、及び６０日間の１日２回の１時間治療後に採取した。８つのサイトカイン（ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７Ａ、及びＩＬ－１８）のパネルの血漿の解析により、ＴＥＭＴの明らかな面系調整能力が明らかになった。特にベースラインサイトカインレベルが低かった（正常未満）場合、６０日間のＴＥＭＴにより、普通は少なくとも正常レベルまでサイトカインレベルが上昇した。逆に、血中サイトカインレベルが高かった（正常超）場合、ＴＥＭＴは、普通な正常レベル近く又は正常レベルへの低下を誘導した。これらの結果は、過活動免疫系を特徴とする疾患／症状を、ＡＤの場合、再活性化された免疫系がＡＤ発病を阻止又は予防することができるようにＴＥＭＴによって再活性化することができたため、意味深い含蓄を有する。同様であるが逆の状況が、過活動免疫系を特徴とする疾患／症状に考えることができる。

【0029】

[0044] 同じ臨床研究において、１時間のみのＴＥＭＴ後のサイトカインレベルの解析により、治療が、６０日間の治療後に見られるものと同じ方向への、既に生じている治療変化を明らかになった。ベースラインサイトカインレベル（正常よりも下又は上）は普遍的に、治療応答－この１回の治療後であっても、全対象及び全サイトカインで常に正常レベルに向かう－を予測した。ＴＥＭＴによる制御性Ｔ細胞の活性化又は抑制は、ＴＥＭＴに対するこの急速なサイトカイン応答への可能な１つの説明であり得る。電磁場のそのような意味深い免疫調整能力は、免疫機能障害が関わる疾患／症状のある個人又はない個人でも明らかであると仮定される。

【0030】

[0045] 種々のサイトカインの血中レベルの不均衡に対処するより具体的な例として、ＴＥＭＴ方法論をＡＤにおける過活動免疫系に対して使用することができる。脳認知機能で役割を果たす２つのサイトカイン（ＧＣＳＦ及びＧＭＣＳＦ）が多くの場合、ＡＤ対象の血中でかなり低下する。これらのサイトカインの血中レベルを正常に又は正常よりも高いレベルに上げることにより、電磁場は、脳の認知部位への有益な変更を間接的に誘導し得る。したがって、血中サイトカインレベルを正常化すること（ブロック２０３）は、循環する白血球細胞からのＧＣＳＦ及びＧＭＳＣＦサイトカインの分泌を強化することを含み得る。これは、電磁エミッタ（図１、１０２）を介して電磁場を対象に適用することによって行うことができる。

【0031】

[0046] そうすることは、特定の脳成分に影響し得る。即ち正常よりも低いレベルから正常にサイトカインレベルを上げること（ブロック２０３）は、脳中のミクログリア（免疫）細胞数を上げ、脳内のシナプス（接続）を増大させ、海馬中のニューロン（神経形成）数を上げることを含み得る。したがって、血中の異常に低いＧＣＳＦ及びＧＭＣＳＦレベルを上げることにより、電磁場は、認知機能にとって有益な物理変化を脳に間接的に誘導する。ＴＥＭＴは、幾人かのＡＤ対象に存在する正常よりも高いＧＣＳＦ及びＧＭＣＳＦのベースラインレベルを下げたが、低下は典型的には、高齢の障害を有さない個人に典型的な正常又は正常に近いレベルへの低下であった。

【0032】

[0047] その結果、ＡＤ対象等の過活動免疫系を有する対象は、ＡＤ病因に立ち向かうために免疫系の再活性化又は若返りを通してＴＥＭＴ投与から大きな恩恵を受ける立場にある。逆に、ＣＯＶＩＤ－１９の「サイトカインストーム」等の過活動免疫系を特徴とする多くの疾患／症状の１つを有する対象は、ＴＥＭＴ投与及びその結果としてのサイトカインレベルの低下を通してこの免疫過活動から解放されることができる。

【0033】

[0048] なお、ＴＥＭＴによる免疫調整を示す８つのサイトカインの中で、この調整は普遍的に同じ方向への調整であった。例えば、正常よりも高いレベルのこれらの８つのサイトカインを有するＡＤ対象は常に、ＴＥＭＴに応答して、８つ全てのサイトカインのレベルが低下した－正常よりも低いサイトカインレベルを有する対象ではこの逆も同様であった。したがって、本方法（２００）は、所与のサイトカインが炎症性であるか、それとも消炎性であるかを問わず、正常レベルに向かう一般化免疫調整を提供する。これは、任意の他の技術又は薬剤によっては示されない独自の免疫調整応答である。

【0034】

[0049] 種々のサイトカインの血中レベルの不均衡に対処する更に別の例において、方法（２００）は、電磁波生成器（図１、１０８）及びケーブル接続された電磁エミッタ（図１、１０２）を採用した末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）デバイスを使用して、電磁場を生成し、電磁場治療を電磁エミッタ（図１、１０２）の下の対象の体内に放射して、ユーザの体で実行し得る。特定の一例において、治療する疾患／症状に応じて１つ又は複数の電磁エミッタ（図１、１０２）があり得る。一例として、重症のＣＯＶＩＤ－１９乾癬を有する患者は、重症ＣＯＶＩＤ－１９感染に典型的なサイトカインストーム及び下肺野炎症を抑制するために、首、軸方向腕領域、及び下胸部に左右に位置決めされた複数の電磁エミッタ（図１、１０２）を必要とし得る。この例において、首及び軸方向エミッタは、それらの身体領域における主要な血管及びリンパ管に影響を及ぼして、患者のサイトカインストームの高血中サイトカインレベルを低下させ、一方、下肺野エミッタは同時に、ＣＯＶＩＤ－１９感染患者の肺炎症を生じさせる高い肺サイトカインレベルを低下させる。

【0035】

[0050] 全ての上記例及び種々のサイトカインの血中レベルの不均衡への対処を満たすためのＴＥＭＴ又はＰＥＭＴのいずれかのより多くの用途において、放射される以下の範囲の電磁波パラメータを使用し得る：
ａ．１ＭＨｚ～４３０ＧＨｚの電磁波周波数、
ｂ．０．１～８Ｗ／ｋｇ平均比吸収率（ＳＡＲ）の電力レベル、
ｃ．パルス繰り返し率１～３００Ｈｚ、
ｄ．１％～１００％（連続）のデューティーサイクル。

【0036】

[0051] したがって、本明細書は、電磁場を適用して、恐らくは免疫細胞（例えばリンパ球、通常のＴ（Ｔｃｏｎ）細胞、マクロファージ、及び肥満細胞）からのサイトカイン放出を直接活性化又は抑制することによって対象のサイトカインレベルを変更する方法を記載する。そのような方法は、免疫細胞からのサイトカイン放出を調節するＴｒｅｇ細胞を活性化又は抑制し得る。

【0037】

[0052] 図３は、本明細書に記載される原理の別の例による、対象の血流中のサイトカインレベルを正常化又は強化する方法（３００）のフローチャートである。上述したように、方法（３００）は、電磁エミッタ（図１、１０２）のアレイを対象の近傍に位置決めすること（ブロック３０１）と、電磁場を生成すること（ブロック３０２）であって、それにより、電磁エミッタ（図１、１０２）から電磁場を放射させる、生成すること（ブロック３０２）とを含み得る。

【0038】

[0053] 方法は、血中ＶＥＧＦレベルを上げること（ブロック３０３）を含むこともできる。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、髄膜リンパ管の生成及び成人期維持（adulthood maintenance）を支援するサイトカインである。研究により、血中のＶＥＧＦレベルの増大が髄膜リンパ管のサイズ（直径）を直接強化し、それにより、これらの広がった血管を通るリンパ流が大きくなり得ることが分かっている。したがって、サイトカインＶＥＧＦの血中レベルの増大は、髄膜管の広がりを誘導することによって髄膜感を通るリンパの流れを「間接的」に増大させ得る。

【0039】

[0054] 低血中ＶＥＧＦレベルを有するＡＤ対象において、単一の１時間ＴＥＭＴセッションは、血中ＶＥＧＦレベルを大きく増大させる。同じＡＤ対象での６０日間のＴＥＭＴ後、結集ＶＥＧＦレベルの増大は更に大きい。これらの結果は、髄膜リンパ流を間接的に増大させる、ＴＥＭＴ誘導の血中のより高いＶＥＧＦレベルと一貫し、それにより、脳からの毒性タンパク質（例えばＡβ及びタウ）の排除が強化される。

【0040】

[0055] したがって、血中ＶＥＧＦレベルを増大させること（ブロック３０３）は、身体又は末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）デバイスの使用によっても等しく同様に利用し得る。同じ又は異なる電磁エミッタ（図１、１０２）は体表面上に位置決めされて電磁波を生成することができ、それにより、首及び軸方向領域等の電磁エミッタ（図１、１０２）の下の対象の体内への続く電磁場治療の投射が生成されて、これらの身体領域における大きな脈管及びリンパ管に影響を及ぼすことができる。治療を必要とする疾患／症状に応じて１つ又は複数の電磁エミッタ（図１、１０２）があり得る。

【0041】

[0056] ＴＥＭＴデバイス又はＰＥＭＴデバイスを介した循環血液細胞（例えばリンパ球、肥満細胞）からのＶＥＧＦの電磁波誘導分泌は、髄膜リンパ流を増大させ、結果としてこの経路による脳からの毒性タンパク質の除去を強化する。

【0042】

[0057] この例において、方法（３００）はまた、脳からの毒性タンパク質の排除を強化することもできる。特に、方法（３００）は、髄膜リンパ流の増大を通して脳からの他の脳毒素及び代謝物と共にβ－アミロイド（Ａβ）及びタウアイソフォームの排除を増大させること（ブロック３０４）を含み得る。即ち、ＡＤの根本原因である２つの毒性タンパク質、即ちβ－アミロイド（Ａβ）及びタウは、この方法を通して脳からの排除が増大し得る。方法（３００）によれば、これらのアイソフォームは持続的に脳から除去され、したがって、蓄積して自己凝集毒性「オリゴマー」又は不溶性堆積物にならない。実際に、これらの２つのタンパク質の排除の機能不全は、何故オリゴマー及び不溶性型がＡＤ脳内で蓄積するかの主要な理由であるという仮説が立てられてきた。最近まで、Ａβ及びタウを脳から排除する唯一のルートが脳脊髄液（ＣＳＦ）を通し、次いで静脈血中に輸送されることを介してであると仮定されていた。しかしながら、脳が、脳表面の硬膜内に存在する「髄膜」リンパ管の広範なシステムを含むと特定されている。これらのリンパ管は脳液を頸部リンパ節中に排出し、警部リンパ節は次いでリンパを大きな静脈中に排出し、したがって種々の毒素を脳から排除する。したがって、これらの髄膜リンパ管及び静脈系へのそれらの一方向リンパ流は、脳からの毒性タンパク質排除の第２のルートを表す。したがって、髄膜リンパ管を通して脳からのＡβ及びタウ排除を増大させる（ブロック３０４）方法（３００）は、かなり望ましい。

【0043】

[0058] したがって、先に例示し説明されたように、頭部表面上の種々の電磁エミッタ（図１、１０２）から発せられた電磁場は、脳の髄膜リンパ管及びそれら内のリンパ球に直接影響し得る。脳表面エミッタからの電磁波は、脳から髄膜リンパ管への排出／流れを強化するように「間接的」に作用し得、脳からの毒素の排除強化に繋がる。これは、脳からのＡβ及びタウの除去を促進する。

【0044】

[0059] 上記に鑑みて、Ａβ及びタウアイソフォームの、他の脳毒素及び代謝物と一緒の排除を増大させること（ブロック３０４）は、頭部表面又は身体表面にそれぞれ位置決めされた電磁エミッタ（図１、１０２）により、ＴＥＭＴを通して人間の頭部に又はＰＥＭＴを通して人体に電磁場を適用することによって行うことができる。

【0045】

[0060] そうすることで、髄膜リンパ流／排出の強化を介して脳からの毒素（例えばＡβ、タウ）の除去を増大させる。

【0046】

[0061] Ａβ及びタウアイソフォームを、他の脳毒素及び代謝物と共に排除する上記例及びＴＥＭＴ又はＰＥＭＴのいずれかの他の適用において、放射される以下の範囲の電磁波パラメータが可能である：
ａ．１ＭＨｚ～４３０ＧＨｚの電磁波周波数、
ｂ．０．１～８Ｗ／ｋｇ平均比吸収率（ＳＡＲ）の電力レベル、
ｃ．パルス繰り返し率１～３００Ｈｚ、
ｄ．１％～１００％（連続）のデューティーサイクル。

【0047】

[0062] 図４は、本明細書に記載される原理の一例による、対象の血流中のＡＤマーカーを調節する方法（４００）のフローチャートである。上述したように、この方法（４００）において、電磁エミッタ（図１、１０２）のアレイが対象の近傍に位置決めされ（ブロック４０１）、電磁場が生成される（ブロック４０２）。これは図３に関連して上述したように行うことができる。

【0048】

[0063] 方法（４００）によれば、血中のＡＤマーカーは、電磁エミッタ（図１、１０２）を通して電磁波を適用することによって血中サイトカインと同じ方向に調節し得る（ブロック４０３）。特に、本明細書は、ＡＤマーカー（例えばｔ－タウ、ｐ－タウ、Ａβ１－４０、Ａβ１－４２、オリゴマーＡβ）及びサイトカインの血中レベルを、同じ方向に変化するように調節する方法も記載する。例えば、血中サイトカインレベルの増大が上述した方法（３００）によって誘導されて、血中でより高レベルの合計タウ（ｔ－タウ）（その大半は無害モノマータウ形態である）を誘導する（直接又は間接的に）ことが治療にとって望ましいことがある。代替的には、血中ｔ－タウの方法論誘導増大が血中の特定のサイトカインの増大を誘導することが等しく可能である。当然ながら、この方法論によって誘導されるＡＤマーカー及びサイトカインの両変化は、互いから独立して生じ得る。したがって、サイトカイン及びＡＤマーカーの両レベルを同じ方向に調整することができる方法論は、ＡＤ又は他の脳疾患／障害の予防又は治療にとって有価値であることができる。

【0049】

[0064] 上記に鑑みて、血中のＡＤマーカーの調節は、頭部又は身体の表面のいずれかに位置決めされた電磁エミッタ（図１、１０２）をそれぞれ通してＴＥＭＴを人間の頭部に又はＰＥＭＴを人体に適用することによって実行し得る。血中のＡＤマーカー（例えばｔ－タウ、Ａβ１－４２）の調節（ブロック４０３）は、血中サイトカインレベルの変化と同じ方向であり得る。

【0050】

[0065] 上記例及び血中のＡＤマーカーを調節する（ブロック４０３）ＴＥＭＴ又はＰＥＭＴ方法論のいずれかの他の適用において、適用することによって実行し得、放射される以下の範囲の電磁波パラメータが可能である：
ａ．１ＭＨｚ～４３０ＧＨｚの電磁波周波数、
ｂ．０．１～８Ｗ／ｋｇ平均比吸収率（ＳＡＲ）の電力レベル、
ｃ．パルス繰り返し率１～３００Ｈｚ、
ｄ．１％～１００％（連続）のデューティーサイクル。

【0051】

[0066] 幾つかの例において、血中のＡＤマーカーの誘導された変化は、サイトカインの血中レベルの変化を示す。別の例において、血中サイトカインレベルの誘導された変化は、ＡＤマーカーの血中レベルの変化を示す。更に別の例において、血中ＡＤマーカーの誘導された変化は、サイトカインの血中レベルの変化から独立して生じる。

【0052】

[0067] 図５は、本明細書に記載される原理の一例による、電磁治療を介してブレインフォグ／認知障害を治療する方法（５００）のフローチャートである。上述したように、方法（５００）は、電磁エミッタ（図１、１０２）のアレイを対象の近傍に位置決めすること（ブロック５０１）と、電磁場を生成すること（ブロック５０２）とを含む。この方法（５００）によれば、認知障害は、電磁エミッタを通して電磁波を適用して電磁場（図１、１０２）を生成することにより、炎症及びフリーラジカルレベルの低下を通して低下する（ブロック５０３）。

【0053】

[0068] そのような認知障害／ブレインフォグは、任意の数の状況から生じ得る。例えば、方法（５００）は、対象が人工呼吸器に繋がれており、及び／又は長期間高酸素であった（重症ＣＯＶＩＤ－１９ウイルス感染に伴う等）後又は人工心肺装置の使用あり若しくはなしでの全身麻酔の手術室での使用後に生じ得る認知障害／ブレインフォグを予防又は治療し得る。即ち、ウイルス及びバクテリア感染は、血中のサイトカイン数の急激で強力な増大を誘導し得、高熱並びに炎症、肺炎、及び線維症等の肺合併症を生じさせ得る。ＣＯＶＩＤ－１９に伴う等のこれらの状況では、入院及びそれに続くＩＣＵでのケアが必要であり得、ＩＣＵでのケアは通常、呼吸困難及び低血中酸素飽和度に起因して高酸素での人工呼吸が関わる。不都合なことに、人工呼吸は、肺過膨張の場合、血中の炎症性サイトカインの増大を引き起こし得る。高酸素（＞５０％）はまた、後にブレインフォグ／認知障害を誘導することも示されてきており、アルツハイマー病を助長する恐れがある－十中八九、酸素フリーラジカルの生成を通して。

【0054】

[0069] 上記に鑑みて、認知障害の誘導は方法（５００）によって対応することができ、それにより、頭部又は身体の表面のいずれかにそれぞれ位置決めされた電磁エミッタ（図１、１０２）を通してＴＥＭＴを人間の頭部に又はＰＥＭＴを人体に適用することは、人工呼吸及び／又は酸素治療中又はそれに続けてのいずれかで採用されて、そのような治療に続き得る認知障害を最小化又はなくすことができる。

【0055】

[0070] 本方法（５００）はまた、術後、全身麻酔後、及び／又は灌流後症候群において生じ得る認知機能障害／ブレインフォグ／偏頭痛も低下させるか、又はなくす。即ち、手術及び麻酔は両方とも、術後の種々の時点で認知に対して長期影響を有し得る－したがって、「術後認知機能障害」（ＰＯＣＤ）という用語は、６５歳以上の患者での麻酔を用いた手術後の合併症であり、記憶障害及び意思能力の低下の両方が関わる。不都合なことに、ＰＯＣＤを有する高齢の患者は、ＰＯＣＤを持たない高齢の患者と比較して、永久的な認知障害又はＡＤに罹患する可能性が３倍高い。現在、ＰＯＣＤを治療する有効な治療は存在しない。更に、特に高齢者又は認知障害が既に存在する高齢者での全身麻酔はＰＯＣＤに繋がる恐れがあり、根底にある認知問題を悪化させ、ＡＤに進行させる恐れがある。術中の心肺バイパスの使用も、ブレインフォグ、めまい、及び反復性偏頭痛を特徴とする灌流後症候群に繋がる恐れがある。手術、全身麻酔、及び灌流後症候群に続く過活動免疫系の臨床エビデンスがある。例えば、ＰＯＣＤの程度は血中サイトカインレベルと相関し、ＰＯＣＤへの炎症性サイトカインの関与が示唆される。更に、ＰＯＣＤにおけるミクログリア活性化に起因した「神経炎症」のエビデンスは増え続けている。

【0056】

[0071] 術後認知機能障害、多くの場合、対象が人工呼吸に繋がれており、及び／又は長期間高酸素であった後に生じる認知障害／ブレインフォグを低減又はなくすためにＴＥＭＴ又はＰＥＭＴのいずれかの上記適用において、放射される以下の範囲の電磁波パラメータが可能である：
ａ．１ＭＨｚ～４３０ＧＨｚの電磁波周波数、
ｂ．０．１～８Ｗ／ｋｇ平均比吸収率（ＳＡＲ）の電力レベル、
ｃ．パルス繰り返し率１～３００Ｈｚ、
ｄ．１％～１００％（連続）のデューティーサイクル。

【0057】

[0072] 一般的な手術、そこでの麻酔の使用、及び心肺バイパスの使用は全て、過活動免疫系（高血中サイトカインレベル）が関わるため、この方法はより具体的には、ａ）免疫細胞（例えばリンパ球、マクロファージ、脂肪細胞）からのサイトカイン放出の直接的な活性化若しくは抑制又はｂ）免疫細胞からのサイトカイン放出を調節するＴｒｅｇ細胞の活性化若しくは抑制を通した血中サイトカインレベル（例えばＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１８）のＴＥＭＴ又はＰＥＭＴ誘導レベル低下を含み得る。

【0058】

[0073] 過活動免疫系は多くの場合、手術、麻酔、又はバイパス手術後に見られるため、上記方法のいずれかを通した電磁治療の投与は、そのような処置によって誘導される認知障害を最小化又はなくすことができる。認知障害を低減する例のいずれかにおいて、治療方法は、入院中、ＩＣＵでの治療と同時若しくは直後、又は入院若しくは外来診療前、間、若しくは後、使用し得、全身麻酔後又は心肺バイパスの使用後、数日、数ヶ月、又は数年、使用し得る。

【0059】

[0074] 図６Ａは、経頭蓋電磁治療（ＴＥＭＴ）を頭部に提供する方法の一例であるＴＥＭＴデバイス（６１０）を装着した対象を示す。電磁場は、腕に装着された制御ボックス／電池組合せへの有線接続を通して頭部のキャップにおけるエミッタによって生成される。８本のワイヤを含むケーブルがこの制御ボックス／電池を２層頭部キャップ内に配置された８個の電磁エミッタ（図１、１０２）の各々に接続する。ＴＥＭＴデバイス（６１０）は、家庭内での略完全なモビリティを可能にし、装着者が、電磁治療を受けながら、大半の家庭での活動を実行できるようにする。幾つかの電力レベルに調整することができ、音を発しない。図６Ｂは、２層頭部キャップ間に包まれた８個の電磁エミッタ（１０２）のサイズ及び場所を示す。簡潔にするために、単一の電磁エミッタ（１０２）が参照番号と共に示されている。任意の所与の治療セッション中、これらの８個の電磁エミッタ（１０２）を順次アクティブ化することで、任意の所与の時間に１つのみの電磁エミッタ（１０２）がアクティブ化することができる。図６Ｃは、９１５ＭＨｚ周波数及び４．０Ｗ／ｋｇ比吸収率（ＳＡＲ）に設定された単一のアクティブ電磁エミッタ（１０２）によって生成された電場（図６Ｃの暗い領域）の有限差分時間ドメイン（ＦＴＤＴ）コンピュータシミュレーションを示す。この１つのアクティブ電磁エミッタ（１０２）から脳の側頭葉への電場の分布及び侵入深度を所与として、任意の所与の治療中、８個全ての電磁エミッタ（１０２）が集合的に、全前脳電磁場治療を提供することを理解することができる。毎秒約２００の治療サイクル（エミッタアクティブ化）があり得るが、この「パルス繰り返し率」はより低くてもよく（例えば４０Ｈｚ）又はより高くてもよい（例えば２５０Ｈｚ）。

【0060】

[0075] 図７Ａは、人間の脳内（脳の表面下）の主要な動脈血管系及びＴＥＭＴデバイス（図６Ａ、６１０）の電磁エミッタ（１０２）へのそれらの脳血管の近さを示す。これらの表面電磁エミッタ（１０２）と脳の表面との間の障壁は、髪、薄い皮膚の層及び接続組織、頭蓋、硬膜の薄い層、及びクモ膜腔／軟膜のみである。８個の電磁エミッタ（１０２）（９１５ＭＨｚ及び４．０Ｗ／ｋｇで）の１つから発せられた電磁場の分布及び侵入を所与として、８個の電磁エミッタ（１０２）の全体配置が電磁治療をこの例では全前脳の深部脈管に提供することが明らかなはずである。

【0061】

[0076] 図７Ｂは、人間の脳表面上の高密度動脈血管及びこれらの血管が人間の頭部上のＴＥＭＴデバイス（図６Ａ、６１０）の８個の電磁エミッタ（１０２）の各々のどの程度近くにあるかを示す。図６Ｃに示されるように、８個の電磁エミッタ（１０２）の各々から発せられたコンピュータモデリングされた電磁場に鑑みて、人間の脳の深部及び表面の脈管の両方がロバストな電磁場を浴びることが当業者には明らかなはずである。

【0062】

[0077] 図８Ａは、８つのサイトカインの血中レベルへの、ＴＥＭＴデバイス（図６Ａ、６１０）を用いて毎日２回アルツハイマー患者を治療したグラフ化された結果を示す。８つ全てのサイトカインで見ることができるように、ベースライン血中レベルが異常に低かった（正常レベルの水平点線よりも下）場合、ＴＥＭＴにより、治療の６０日目、血中レベルは増大した（実線）。逆に、ベースラインサイトカインレベルが異常に高かった場合、ＴＥＭＴにより、６０日間の治療後、血中レベルは低下した（破線）。

【0063】

[0078] 両状況において、ＴＥＭＴにより、血漿サイトカインレベルは、高齢者の正常な個人の平均（点線水平線で示される）に向かって又は平均に増大又は低下した。そのような情報は、ＴＥＭＴ及び本明細書に記載される方法が、正常又は正常近くに戻ること、活動不足免疫系の治療の場合には、正常レベルよりも高くサイトカインレベルを増大させることにより、これら８つのサイトカインに「免疫調整」を提供することを明確に示している。

【0064】

[0079] 血中サイトカインへのＴＥＭＴの免疫調整役割は図８Ｂによって更に明確に示される。図８Ｂは、ＩＬ－１７ａ及びＩＬ－１８について図８Ａに示される個々の対象の平均及びＳＥＭを示す。明らかなように、ＴＥＭＴは、ＩＬ－１７ａ及びＩＬ－１８の両方での最初低かったサイトカイングループ及び最初高かったサイトカイングループの両方を、高齢者個人でのこれら２つのサイトカインの正常レベルに向かって収束するように誘導した。

【0065】

[0080] 図９は、単一のみの１時間ＴＥＭＴセッション後の４つのサイトカインの血中レベルへの、ＴＥＭＴデバイス（図６Ａ、６１０）を用いたアツルハイマー患者を治療したグラフ化された結果を示す。４つ全てのサイトカインで見ることができるように、ベースライン血中レベルが異常に低かった（正常レベルの水平点線よりも下）場合、１時間のＴＥＭＴにより、１日目、ＴＥＭＴの直後、血中レベルは増大した（実線）。逆に、ベースラインサイトカインレベルが異常に高かった場合、１時間のＴＥＭＴにより、１日目、ＴＥＭＴの直後、血中レベルは低下した（破線）。

【0066】

[0081] 毎日のＴＥＭＴの６０日後での血中サイトカインの場合と同様に、単一のみのＴＥＭＴセッション後、同じＡＤ対象から、４つ全てのグラフ化されたサイトカインで一貫したプロファイルが見られる（残りの４つのサイトカインも同様の結果を示した）。異常に低いベースライン血漿レベル（実線）を有するＡＤ患者の場合、単一のＴＥＭＴセッションにより、サイトカインレベルは正常近く又は正常よりもわずかに高い値に増大した。これらのサイトカインの異常に高いベースラインレベルを示すＡＤ患者の場合、単一のＴＥＭＴセッションにより、サイトカインレベルは、多くの場合には正常又は正常よりも低い値に低下した（破線）。したがって、１回のみのＴＥＭＴセッション後であっても既に、血中サイトカインレベルは、レベルの増大又はって以下のいずれかを通して正常レベルに向かう傾向を有したか、又は正常レベルに向かっていた。図９に示されるように、本明細書に記載される方法は、長期治療なしで免疫調整能力を提供するが、急な治療で相当な程度まで達成することができる。

【0067】

[0082] 図１０は、硬膜内の脳表面上に大方配置された人間の脳の髄膜リンパ管を示す。これらのリンパ管は、脳からの有毒物質（例えばＡβ、タウ）を除去／排除するための第２の経路（ＣＳＦに加えて）であると最近発見され、現在そう見なされている。これらの髄膜リンパ管中のリンパは首から深部頸部リンパ節中、そして最後に心臓に供給される大きな静脈中に一方向に流れる。髄膜リンパ管はＡＤ治療の標的となっており、その理由は、それらのリンパ流の増大はより多くの有毒Ａβ及びタウ可溶性凝集物を脳から除去するためである。これらのリンパ管内のリンパ流が大きいほど、恐らく、脳毒素の排除を強化する。

【0068】

[0083] サイトカインＶＥＧＦは、成人期、髄膜リンパ管の生成及び維持に必要な因子である。このサイトカインは、髄膜リンパ管を広げてリンパ流を増大させる能力を有する。ＡＤ対象でのＴＥＭＴデバイス（図６Ａ、６１０）の使用によって示されるように、血中の免疫細胞（例えばリンパ球）によるＶＥＧＦの産生／放出は、低ＶＥＧＦレベルを有するＡＤ対象において大幅に強化される。したがって、これらの対象は、ＴＥＭＴの結果として、髄膜リンパ流の増大及びその結果としてのＡβ及びタウ凝集物の脳内排除の増大が予期される。実際に、可溶性Ａβ及びｔ－タウのレベル増大が、６０日間のＴＥＭＴ後、ＡＤ患者の血漿中に見られる。

【0069】

[0084] 図１１Ａは、人体の上半身内のリンパ系を示す。頭部からのリンパ液が頸部リンパ節を通って排出され、腕及びすぐそばの胸部領域から戻るリンパ液が、腕の軸方向領域にある腋窩リンパ節を通して排出されることを理解することができる。脳からのリンパは脳の髄膜リンパ管を通って首の深部頸部リンパ節に、そして心臓に入る大きな静脈に排出される。腕及びすぐそばの胸部領域からのリンパは腕の軸方向領域の腋窩リンパ節を通って排出されてから、胸管に合流する。

【0070】

[0085] 図１１Ｂは、上半身内の主要な動脈及び静脈を示す。図１１Ｂは、特に首及び腕の軸方向領域の主要な動脈、静脈、及びリンパ管の上に配置された電磁エミッタ（１０２）用いる末梢電磁治療（ＰＥＭＴ）を提供する方法を示す。これらの主要な脈管内の血中ＷＢＣ及びリンパ中ＷＢＣは、これらの体表面電磁エミッタ（１０２）からの電磁治療によって容易に影響を受けることができることを理解することができる。

【0071】

[0086] 図１１Ａ及び図１１Ｂから、２つの上半身領域が主要な動脈、静脈、及びリンパ管を含み、首及び腕の軸方向領域であることが明らかである。したがって、ＷＢＣ及びそれらのサイトカイン分泌に影響を及ぼしたい場合、電磁エミッタ（１０２）はこれらの２つの上半身部位に置くことができる。したがって、図１１Ｂは、それらの２つの身体領域に配置されて示されるように位置決めされた左右電磁エミッタ（１０２）を用いる末梢（身体）電磁治療（ＰＥＭＴ）を提供する方法を示す。その結果、これらのエミッタの下の血中及びリンパ中のＷＢＣ（例えばリンパ球）が最も容易且つロバストに影響されることを理解することができる。

【0072】

[0087] 図１２Ａは、図８Ａ及び図８Ｂでのように、ＡＤ対象からの同じベースライン及び６０日目の血液試料での血漿中ｔ－タウレベルを測定したグラフ化された結果を示す。

【0073】

[0088] 図１２Ａから、ＴＥＭＴに対するこれらのＡＤ対象のｔ－タウ応答が、図８Ａ及び図８Ｂにおけるサイトカインで観測されたものと同じ全波プロファイルを有することが明らかである。これは、ベースラインにおいて低い血中ｔ－タウレベルを有するＡＤ対象にとって特に当てはまる。

【0074】

[0089] 容易に明らかであるように、血中サイトカインによって示される同じパターンのＴＥＭＴ作用が、血中ｔ－タウレベルへのＴＥＭＴ作用でも存在した。１つの例外として、ベースラインでの低血中ｔ－タウレベルは、ＴＥＭＴ後、ｔ－タウレベルの増大につながる（図１２Ａ、実線）。可溶性ｔ－タウは略全体的に単量体タウであるため、この増大は、血漿内の単量体ｔ－タウの治療誘導増大を反映し得、これは血漿中のオリゴマータウの脱凝集と一貫する。ベースラインｔ－タウレベルがベースラインにおいて高かった場合、ＴＥＭＴ後、ｔ－タウは小さく低下した（破線）。これは、可溶性（単量体）ｔ－タウを高く維持するに当たって良好な効果であり得る。図１２Ｂは図１２Ａと同じデータを示すが、個々の対象からのデータではなく、２つのグループの平均及びＳＥＭが提示されている。これらのｔ－タウ結果は、サイトカイン及びｔ－タウにＴＥＭＴの並列効果があることを示唆する。

【0075】

[0090] 先の説明は、本発明を例示し説明するためだけに提示されている。網羅的である、即ち開示されたいずれの厳密な形態にも本発明を限定することは意図されない。上記教示に鑑みて、多くの変更及び変形が可能である。

【0076】

[0091] 本明細書に記載された例は、趣旨の原理及びその実際の適用を最良に説明するために選ばれ説明された。先の説明は、他の当業者が趣旨を種々の実施形態で、企図される特定の使用に適するように種々の変更を行って最良に利用できるようにすることを意図する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B】