(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2024-10-29
(45)【発行日】2024-11-07
(54)【発明の名称】アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4439 20060101AFI20241030BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20241030BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20241030BHJP
A61K 9/22 20060101ALI20241030BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241030BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4439
A61K47/38
A61K47/32
A61K9/22
A61P35/00
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2020152973
(22)【出願日】2020-09-11
(65)【公開番号】P2022047194
(43)【公開日】2022-03-24
【審査請求日】2023-07-07
(73)【特許権者】
【識別番号】000004086
【氏名又は名称】日本化薬株式会社
(72)【発明者】
【氏名】中村 崇則
【審査官】田澤 俊樹
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０２０／００３１９６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０４０１３５８９（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０２２－５３２５４０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３３／４４
４７／００－４７／６９
９／００－９／７２
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、（１）アキシチニブ、賦形剤、崩壊剤及び結合剤を混合して組成物を調製する工程、
（２）前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する工程、
（３）前記造粒物を成型して医薬錠剤とする工程、
を含み、
前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム及びメチルセルロースからなる群から選択される１種以上であり、
医薬錠剤の含水率が１質量％以上で６質量％以下である、
医薬錠剤の製造方法。
【請求項2】
アキシチニブがＩＶ型結晶多型である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記造粒物が、かさ密度が０．２～０．４ｇ／ｍＬであり、平均粒子径が５０～２５０μｍである、請求項１または２に記載の製造方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、アキシチニブを有効成分としアキシチニブの溶出を抑制できる医薬錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アキシチニブは、化学名をＮ－メチル－２－（｛３－［（１Ｅ）－２－（ピリジン－２－イル）エテン－１－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルファニル）ベンザミドとする、式（１）で示される構造を有する化合物である。
【0003】
【化1】
【0004】
アキシチニブは血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ－１、－２及び－３）をターゲットとした選択的キナーゼ阻害剤である。ＶＥＧＦＲは血管新生及びリンパ管新生を調節する主要な受容体型チロシンキナーゼであり、腫瘍の増殖及び転移に関与している。アキシチニブは、インライタ（登録商標）の商品名にて提供されている。
【0005】
アキシチニブはフィルムコーティングされた医薬錠剤で提供されている。非特許文献１に、アキシチニブ（ＸＬＩ型）、乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムの混合物を乾式造粒し、これにステアリン酸マグネシウムを加え打錠して得られる医薬錠剤が記載されている。これらの錠剤は、酸化チタンを含むコーティング剤（オパドライ（登録商標）レッド）を用いフィルムコーティングを施した医薬錠剤として調製されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【文献】ＥＵＲＯＰＥＡＮ ＭＥＤＩＣＩＮＥＳ ＡＧＥＮＣＹ ＣＨＭＰ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｒｅｐｏｒｔ Ｉｎｌｙｔａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明の目的は、アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、溶出を抑制できる錠剤及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者は、アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、水性溶媒を添加し造粒する工程を含む製造方法とすることにより、溶出抑制効果を有することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］～［１５］を要旨とする。
【0009】
［１］ アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法であって、
（１）アキシチニブ、賦形剤及び崩壊剤を混合して組成物を調製する工程、
（２）前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する工程、
（３）前記造粒物を成型して医薬錠剤とする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。
アキシチニブの医薬錠剤の製造方法として、水性溶媒を添加し造粒する工程を含むことにより、アキシチニブの溶出性を抑制的に制御した医薬錠剤を製造することを可能とする。
［２］ 前記組成物に結合剤を含む、［１］に記載の製造方法。
本発明は、結合剤を含むことにより、更なる溶出の抑制をすることが可能となる。
［３］ 前記水性溶媒に結合剤を含む、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ アキシチニブがＩＶ型結晶多型である、［１］～［３］の何れか一項に記載の製造方法。
アキシチニブのＩＶ型結晶多型は、比較的速やかな溶出性を示す。このため、本発明はＩＶ型結晶多型のアキシチニブを有効成分とする場合に好適である。
［５］ 前記医薬錠剤が１質量％以上で６質量％以下の含水率である、［１］～［４］の何れか一項に記載の製造方法。
［６］ 前記造粒物が、かさ密度が０．２～０．４ｇ／ｍＬであり、平均粒子径が５０～２５０μｍである、［１］～［５］の何れか一項に記載の製造方法。
（１）アキシチニブ、賦形剤及び崩壊剤を混合して組成物を調製する工程、
（２）前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する工程、
（３）前記造粒物を成型して医薬錠剤とする工程、
を含む医薬錠剤の製造方法。
アキシチニブの医薬錠剤の製造方法として、水性溶媒を添加し造粒する工程を含むことにより、アキシチニブの溶出性を抑制的に制御した医薬錠剤を製造することを可能とする。
［２］ 前記組成物に結合剤を含む、［１］に記載の製造方法。
本発明は、結合剤を含むことにより、更なる溶出の抑制をすることが可能となる。
［３］ 前記水性溶媒に結合剤を含む、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ アキシチニブがＩＶ型結晶多型である、［１］～［３］の何れか一項に記載の製造方法。
アキシチニブのＩＶ型結晶多型は、比較的速やかな溶出性を示す。このため、本発明はＩＶ型結晶多型のアキシチニブを有効成分とする場合に好適である。
［５］ 前記医薬錠剤が１質量％以上で６質量％以下の含水率である、［１］～［４］の何れか一項に記載の製造方法。
［６］ 前記造粒物が、かさ密度が０．２～０．４ｇ／ｍＬであり、平均粒子径が５０～２５０μｍである、［１］～［５］の何れか一項に記載の製造方法。
【0010】
前記［１］～［６］に記載の製造方法により得られるアキシチニブ錠剤は、水性溶媒を用いずに造粒する、いわゆる乾式造粒法にて調製されたアキシチニブ錠剤とは、溶出性が明らかに異なる。このことは、錠剤中においてアキシチニブと賦形剤及び崩壊剤との会合状態が異なることを示唆しており、化学構造体や特性等で表すことが困難である。そこで、本発明として、前記［１］で示される製造方法により特定されるアキシチニブ錠剤として表すことが適当であり、発明の明確性の要件を充足しているものと考える。
［７］ アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、
（１）アキシチニブ、賦形剤及び崩壊剤を混合して組成物を調製する工程、
（２）前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する工程、
（３）前記造粒物を成型して医薬錠剤とする工程、
を含む製造方法により得られる医薬錠剤。
［８］ 結合剤を含む、［７］に記載の医薬錠剤。
［９］ アキシチニブがＩＶ型結晶多型である、［７］又は［８］に記載の医薬錠剤。
［１０］ 前記医薬錠剤が１質量％以上で６質量％以下の含水率である、［７］～［９］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［７］ アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、
（１）アキシチニブ、賦形剤及び崩壊剤を混合して組成物を調製する工程、
（２）前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する工程、
（３）前記造粒物を成型して医薬錠剤とする工程、
を含む製造方法により得られる医薬錠剤。
［８］ 結合剤を含む、［７］に記載の医薬錠剤。
［９］ アキシチニブがＩＶ型結晶多型である、［７］又は［８］に記載の医薬錠剤。
［１０］ 前記医薬錠剤が１質量％以上で６質量％以下の含水率である、［７］～［９］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【0011】
本願は、アキシチニブのＩＶ型結晶多型を用いる医薬錠剤に関する発明も包含する。
［１１］ アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、
アキシチニブのＩＶ型結晶多型、賦形剤、崩壊剤を含む造粒物を含有する、医薬錠剤。
［１２］ 結合剤を含有する、［１１］に記載の医薬錠剤。
［１３］ 水を含み、１質量％以上で６質量％以下の含水率である、［１１］又は［１２］に記載の医薬錠剤。
［１４］ アキシチニブが、賦形剤及び崩壊剤を含む造粒物として含有する、［１１］～［１３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［１５］ アキシチニブが、賦形剤、崩壊剤及び結合剤を含む造粒物として含有する、［１１］～［１３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［１１］ アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、
アキシチニブのＩＶ型結晶多型、賦形剤、崩壊剤を含む造粒物を含有する、医薬錠剤。
［１２］ 結合剤を含有する、［１１］に記載の医薬錠剤。
［１３］ 水を含み、１質量％以上で６質量％以下の含水率である、［１１］又は［１２］に記載の医薬錠剤。
［１４］ アキシチニブが、賦形剤及び崩壊剤を含む造粒物として含有する、［１１］～［１３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［１５］ アキシチニブが、賦形剤、崩壊剤及び結合剤を含む造粒物として含有する、［１１］～［１３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【発明の効果】
【0012】
本発明に係る水性溶媒を添加し造粒する工程を含む製造方法とすることにより、アキシチニブの溶出性を抑制的に制御した医薬錠剤及びその医薬錠剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本発明の詳細について、以下に説明する。
【0014】
本発明の医薬錠剤は、有効成分としてアキシチニブを用いる。アキシチニブは、化学名をＮ－メチル－２－（｛３－［（１Ｅ）－２－（ピリジン－２－イル）エテン－１－イル］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スルファニル）ベンザミドとする化合物である。当該化合物は、特許第３８７８８４９号公報にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。
【0015】
アキシチニブは、アキシチニブ無水物、アキシチニブ水和物、有機溶媒和物又はその医薬的に許容な塩を用いても良い。例えば、無水物、水和物、エタノール溶媒和物、ＴＨＦ溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物は、いずれも特許第５８６９１９７号公報にて公開されており、これに記載の方法により調製することができる。アキシチニブは、医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。
本発明において、前記錠剤として、アキシチニブはアキシチニブ無水物を用いることが好ましい。
アキシチニブ無水物には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、ＸＬＩ型結晶多形及びＩＶ型結晶多形が挙げられ、特許第５８６９１９７号公報及び特表２００８－５１８９０４号公報において開示されている。ＸＬＩ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略６．０、１１．５、１１．９、１２．５、１２．９、１４．９、１５．６、１６．２、１６．５、１７．９、１９．９、２０．７、２１．０、２１．６、２２．４、２２．８、２３．１、２４．２、２４．５、２５．０、２５．３、２５．６、２５．９、２６．４、２６．９、２７．７、２８．０、２８．１、２８．５、２９．９、３０．９、３１．５、３２．９、３３．２、３４．８、３５．０及び３６．１のピークで特徴付けられる。ＩＶ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２及び２７．５のピークで特徴付けられる。
本発明において、有効成分であるアキシチニブ無水物は医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくはＩＶ型結晶多形が適用される。
有効成分であるアキシチニブは、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上１０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上５質量％以下である。
本発明において、前記錠剤として、アキシチニブはアキシチニブ無水物を用いることが好ましい。
アキシチニブ無水物には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、ＸＬＩ型結晶多形及びＩＶ型結晶多形が挙げられ、特許第５８６９１９７号公報及び特表２００８－５１８９０４号公報において開示されている。ＸＬＩ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略６．０、１１．５、１１．９、１２．５、１２．９、１４．９、１５．６、１６．２、１６．５、１７．９、１９．９、２０．７、２１．０、２１．６、２２．４、２２．８、２３．１、２４．２、２４．５、２５．０、２５．３、２５．６、２５．９、２６．４、２６．９、２７．７、２８．０、２８．１、２８．５、２９．９、３０．９、３１．５、３２．９、３３．２、３４．８、３５．０及び３６．１のピークで特徴付けられる。ＩＶ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて、２θ（°）が略８．９、１２．０、１４．６、１５．２、１５．７、１７．８、１９．２、２０．５、２１．６、２３．２、２４．２、２４．８、２６．２及び２７．５のピークで特徴付けられる。
本発明において、有効成分であるアキシチニブ無水物は医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくはＩＶ型結晶多形が適用される。
有効成分であるアキシチニブは、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上１０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上５質量％以下である。
【0016】
本発明において賦形剤としては、結晶セルロース等のセルロース類、乳糖、マンニトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等の糖類、トウモロコシデンプン等のデンプン類が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。好ましくは結晶セルロース、乳糖、マンニトールであり、これらを１種以上含む賦形剤である。賦形剤は、結晶セルロースと糖類の組み合わせが好ましく、結晶セルロースと乳糖及び／又はマンニトールの組み合わせが好ましい。結晶セルロースと糖類の組み合わせ賦形剤の場合、結晶セルロースが糖類より過量であることが好ましく、糖類１質量部に対し、結晶セルロースが１．１～５質量部であることが好ましい。より好ましくは糖類１質量部に対し、結晶セルロースが１．２～３質量部である
賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１０質量％以上９５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは４０質量％以上９５質量％以下である。
賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１０質量％以上９５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは４０質量％以上９５質量％以下である。
【0017】
本発明において崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンである。より好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。
崩壊剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２質量％以上１０質量％以下である。
【0018】
本願の医薬錠剤の製造方法は、（１）アキシチニブ、賦形剤及び崩壊剤を混合して組成物を調製する、第１の工程を含む。該組成物には、上記成分以外に、結合剤、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、流動化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤等の他の添加剤を含んでいても良い。
【0019】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、部分アルファ化デンプン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、カルメロースナトリウム、メチルセルロースである。
結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．５質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１０質量％以下である。
結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．５質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１質量％以上１０質量％以下である。
【0020】
ヒドロキシプロピルセルロースは、一般にＧＰＳ法による分子量、２０℃における２％水溶液の粘度によりその規格が規定される。ＧＰＳ法による分子量が４０，０００以上のものを用いることが好ましい。若しくは、２０℃における２％水溶液の粘度が２以上であるものを用いることが好ましい。上記ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＮＩＳＳＯ ＨＰＣ（日本曹達株式会社）等を挙げることができ、グレードＳＳＬ（分子量４０，０００、粘度２～２．９ｍＰａ・ｓ）、グレードＳＬ（分子量１００，０００、粘度３～５．９ｍＰａ・ｓ）、グレードＬ（分子量１４０，０００、粘度６～１０ｍＰａ・ｓ）、グレードＭ（分子量７００，０００、粘度１５０～４００ｍＰａ・ｓ）、グレードＨ（分子量９１０，０００、粘度１，０００～４，０００ｍＰａ・ｓ）等があり、これらを用いることができる。ＧＰＳ法による分子量が１４０，０００以上のものを用いることが好ましい。また、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。すなわち、グレードＬ（分子量１４０，０００、粘度６～１０ｍＰａ・ｓ）、グレードＭ（分子量７００，０００、粘度１５０～４００ｍＰａ・ｓ）、グレードＨ（分子量９１０，０００、粘度１，０００～４，０００ｍＰａ・ｓ）を用いることが好ましい。
【0021】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、一般に２０℃における２％水溶液の粘度によりその規格が規定される。２０℃における２％水溶液の粘度が３以上であるものを用いることが好ましい。上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、例えばＴＣ－５（信越化学工業株式会社）等を挙げることができ、グレードＥ（粘度３ｍＰａ・ｓ）、グレードＭ（粘度４．５ｍＰａ・ｓ）、グレードＲ（粘度６ｍＰａ・ｓ）、グレードＳ（粘度１５ｍＰａ・ｓ）等があり、これらを用いることが好ましい。２０℃における２％水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。すなわち、グレードＲ（粘度６ｍＰａ・ｓ）、グレードＳ（粘度１５ｍＰａ・ｓ）を用いることが好ましい。
【0022】
ポビドンは一般に光散乱法による分子量、粘度によりその規格が規定される。光散乱法による分子量が４４，０００以上であるものを用いることが好ましい。若しくは、粘度が５．５ｍＰａ・ｓ以上であるものを用いることが好ましい。上記ポビドンとしては、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（ＢＡＳＦ株式会社）等を挙げることができ、グレード３０（分子量４４，０００～５４，０００、粘度５．５ｍＰａ・ｓ）、グレード９０Ｆ（分子量１，０００，０００～１，５００，０００、粘度３００～７００ｍＰａ・ｓ）等があり、これらを用いることが好ましい。
【0023】
カルメロースナトリウムは一般にエーテル化度（置換度）、２５℃６０回転における粘度によりその規格が規定される。エーテル化度（置換度）が０．６～０．８であるものを用いることが好ましい。若しくは、２５℃６０回転における２％粘度が１００～２００ｍＰａ・ｓ、２５℃６０回転における１％粘度が２０ｍＰａ・ｓ以上であることが好ましい。上記カルメロースナトリウムとしては、例えばＣＭＣダイセル（ダイセルミライズ株式会社）等を挙げることができ、グレード１１１０（２５℃６０回転における２％粘度が１００～２００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１２０（２５℃６０回転における１％粘度が２０～５０ｍＰａ・ｓ）、グレード１１３０（２５℃６０回転における１％粘度が５０～１００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１４０（２５℃６０回転における１％粘度が１００～２００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１５０（２５℃６０回転における１％粘度が２００～３００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１６０（２５℃６０回転における１％粘度が３００～５００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１７０（２５℃６０回転における１％粘度が５００～８００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１８０（２５℃６０回転における１％粘度が１０００～１３００ｍＰａ・ｓ）、グレード１１９０（２５℃６０回転における１％粘度が１３００～２０００ｍＰａ・ｓ）等があり、これらを用いることが好ましい。
【0024】
メチルセルロースは一般に２０℃における２％水溶液の粘度によりその規格が規定される。２０℃における２％水溶液の粘度が４以上であるものを用いることが好ましい。上記メチルセルロースとしては、例えばＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ（信越化学工業株式会社）等を挙げることができ、グレード４（粘度４ｍＰａ・ｓ）、グレード４ＶＦ（粘度４ｍＰａ・ｓ）、グレード１５（粘度１５ｍＰａ・ｓ）、グレード２５（粘度２５ｍＰａ・ｓ）、グレード１００（粘度１００ｍＰａ・ｓ）、グレード４００（粘度４００ｍＰａ・ｓ）、グレード１５００（粘度１５００ｍＰａ・ｓ）、グレード４０００（粘度４０００ｍＰａ・ｓ）等があり、これらを用いることが好ましい。
【0025】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上１０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上５質量％以下である。
滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上１０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上５質量％以下である。
【0026】
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。好ましくは酸化チタン、三二酸化鉄である。
着色剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
着色剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
【0027】
可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
矯味剤としては、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
矯味剤としては、白糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
【0028】
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
【0029】
本発明の第１の工程で、アキシチニブ、賦形剤及び崩壊剤、並びに任意の他の添加剤を混合して組成物を調製する。混合方法としては、Ｖ型混合、Ｗ型混合、ドラム型混合、リボン混合、円錐スクリュー混合等が挙げられ、嵩減り度が小さくなった時点で混合を終了する。
【0030】
本願の医薬錠剤の製造方法は、（２）前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する、第２の工程を含む。
該水性溶媒は、水を含む溶剤であって、水のみであっても、水と水混和性有機溶剤の混合溶媒であっても良い。水混和性有機溶剤としては、エタノール、アセトン等の沸点が１００℃以下の揮発性有機溶剤が挙げられる。水混和性有機溶剤を用いる場合は、水１容量部に対して、０．１～１容量部で適用する。水性溶媒は、水のみが好ましい。
水性溶媒は、結合剤を含んでいても良い。該結合剤としては、前述の通りであり、添加量としては、当該医薬錠剤総量に対し０．５質量％以上２０質量％以下で適用できる。好ましくは１質量％以上１０質量％以下である。
水性溶媒は、任意の量を用いることができる。好ましくは当該組成物総量に対し５質量％以上１００質量％以下である。より好ましくは１０質量％以上８０質量％以下である。更により好ましくは２０質量％以上６０質量％以下である。
該水性溶媒は、水を含む溶剤であって、水のみであっても、水と水混和性有機溶剤の混合溶媒であっても良い。水混和性有機溶剤としては、エタノール、アセトン等の沸点が１００℃以下の揮発性有機溶剤が挙げられる。水混和性有機溶剤を用いる場合は、水１容量部に対して、０．１～１容量部で適用する。水性溶媒は、水のみが好ましい。
水性溶媒は、結合剤を含んでいても良い。該結合剤としては、前述の通りであり、添加量としては、当該医薬錠剤総量に対し０．５質量％以上２０質量％以下で適用できる。好ましくは１質量％以上１０質量％以下である。
水性溶媒は、任意の量を用いることができる。好ましくは当該組成物総量に対し５質量％以上１００質量％以下である。より好ましくは１０質量％以上８０質量％以下である。更により好ましくは２０質量％以上６０質量％以下である。
【0031】
第２の工程は、前記組成物に水性溶媒を添加し、造粒物を調製する。造粒物を調製する方法は、アキシチニブ及び前記添加剤を混合し、これに水性溶媒を添加し、造粒した後、乾燥し、必要であれば整粒し、その後、必要であれば適度にふるい分けして造粒物を得る操作であり、いわゆる湿式造粒法で行うことを特徴とする。具体的な湿式造粒法としては、撹拌造粒法、流動層造粒法、押出造粒法が挙げられる。
【0032】
前記造粒物は、かさ密度が０．２～０．４ｇ／ｍＬであることが好ましい。より好ましくはかさ密度が０．２５～０．３５ｇ／ｍＬである。また、平均粒子径が５０～２５０μｍの造粒物であることが好ましい。より好ましくは７５～２２５μｍである。
また、造粒物の含水率は１０質量％以下とすることが好ましい。１質量％以上で６質量％以下であることがより好ましく、３質量％以上で６質量％以下とすることがより好ましい。
造粒物のかさ密度は、一定の重量の造粒物の体積を測定することで得られる値である。かさ密度の測定方法としては、当該造粒物を精秤した後、造粒物を体積目盛のある容器に投入し、造粒物の体積を測定する方法、又は当該造粒物を体積目盛のある容器に投入し、造粒物の体積を測定した後、造粒物を精秤する方法が挙げられる。本願においては、造粒物１０ｇを精秤し、これを５０ｍＬ容器に投入し、タップをせずに造粒物体積を測定する方法によるかさ密度である。
造粒物の平均粒子径とは、造粒物の粒度分布を測定し、積算質量が５０％となる粒子径であり、いわゆるメディアン径（ｄ５０）を示している。粒度分布の測定方法としては、第十七改正日本薬局方に記載の粒度測定法第２法のふるい分け法が挙げられ、目開きは５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１５０μｍ、１２５μｍ、１０６μｍ、７５μｍの篩を用いて測定される平均粒子径である。
造粒物の含水率は、乾燥減量法により得られる値である。乾燥減量法は、当該造粒物を精秤した後、天板に広げ、大気圧下で８０℃、１５分以上の条件で乾燥させて、恒量となったところでその減量分を含水分とする方法である。
また、造粒物の含水率は１０質量％以下とすることが好ましい。１質量％以上で６質量％以下であることがより好ましく、３質量％以上で６質量％以下とすることがより好ましい。
造粒物のかさ密度は、一定の重量の造粒物の体積を測定することで得られる値である。かさ密度の測定方法としては、当該造粒物を精秤した後、造粒物を体積目盛のある容器に投入し、造粒物の体積を測定する方法、又は当該造粒物を体積目盛のある容器に投入し、造粒物の体積を測定した後、造粒物を精秤する方法が挙げられる。本願においては、造粒物１０ｇを精秤し、これを５０ｍＬ容器に投入し、タップをせずに造粒物体積を測定する方法によるかさ密度である。
造粒物の平均粒子径とは、造粒物の粒度分布を測定し、積算質量が５０％となる粒子径であり、いわゆるメディアン径（ｄ５０）を示している。粒度分布の測定方法としては、第十七改正日本薬局方に記載の粒度測定法第２法のふるい分け法が挙げられ、目開きは５００μｍ、３５５μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１５０μｍ、１２５μｍ、１０６μｍ、７５μｍの篩を用いて測定される平均粒子径である。
造粒物の含水率は、乾燥減量法により得られる値である。乾燥減量法は、当該造粒物を精秤した後、天板に広げ、大気圧下で８０℃、１５分以上の条件で乾燥させて、恒量となったところでその減量分を含水分とする方法である。
【0033】
本願の医薬錠剤の製造方法は、（３）前記造粒物を成型して医薬錠剤とする、第３の工程を含む。すなわち、前記造粒物に、任意の他の添加剤を混合し、これを成型し、医薬錠剤とする。
前記他の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、流動化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤等が挙げられる。これらの種類及び適用量は、前述の通りである。なお、適用量は、第１～３の工程を通じての総量を考慮するべきであり、当該医薬錠剤総量に対しての含有量である。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
前記他の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、流動化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤等が挙げられる。これらの種類及び適用量は、前述の通りである。なお、適用量は、第１～３の工程を通じての総量を考慮するべきであり、当該医薬錠剤総量に対しての含有量である。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
【0034】
当該医薬錠剤の成型方法としては、ロータリー打錠、単発打錠等が挙げられ、これらの方法により成型することで医薬錠剤が調製される、その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
【0035】
当該医薬錠剤は、更にコーティング剤及び任意の可塑剤、遮光剤・着色剤等により被覆して、フィルムコーティング錠剤としても良い。
【0036】
コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
コーティング剤は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
コーティング剤は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
【0037】
可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、Ｄ－ソルビトール、流動パラフィン等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
可塑剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
可塑剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
【0038】
遮光剤・着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、タルク、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。好ましくは酸化チタン、三二酸化鉄である。
遮光剤・着色剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
遮光剤・着色剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上２０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．２質量％以上１０質量％以下である。
【0039】
フィルムコーティング錠剤の製造工程は、コーティング剤及び任意の可塑剤、遮光剤・着色剤等を水性溶媒にて溶解又は懸濁させてコーティング剤水性溶液を調製し、スプレー等により錠剤表面に付着させ、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により調製することができる。
該水性溶媒は、水を含む溶剤であって、水のみであっても、水と水混和性有機溶剤の混合溶媒であっても良い。水混和性有機溶剤としては、エタノール、アセトン等が挙げられる。
該水性溶媒は、水を含む溶剤であって、水のみであっても、水と水混和性有機溶剤の混合溶媒であっても良い。水混和性有機溶剤としては、エタノール、アセトン等が挙げられる。
【0040】
本発明の医薬錠剤は、製造工程に湿式造粒法を用いることから水を含む。当該医薬錠剤は、１質量％以上で６質量％以下の含水率である。より特徴的には２質量％以上で５質量％以下であり、３質量％以上で５質量％の含水率であることを更なる特徴とする。
本発明における含水率とは、乾燥減量法により測定される値である。本発明において、乾燥減量法の測定条件は、当該医薬錠剤を精秤した後、これを天板に広げ、大気圧下にて８０℃、１５分以上の条件で乾燥させ、恒量となったところでその減量分を含水分として算出する方法である。
本発明における含水率とは、乾燥減量法により測定される値である。本発明において、乾燥減量法の測定条件は、当該医薬錠剤を精秤した後、これを天板に広げ、大気圧下にて８０℃、１５分以上の条件で乾燥させ、恒量となったところでその減量分を含水分として算出する方法である。
【0041】
本願は、アキシチニブを有効成分とする医薬錠剤であって、アキシチニブのＩＶ型結晶多型、賦形剤、崩壊剤を含有する医薬錠剤、に関する発明も含む。すなわち、アキシチニブＩＶ型結晶多型を有効成分とし、これと賦形剤及び崩壊剤を含む組成物を成型してなる医薬錠剤である。ここでの、アキシチニブＩＶ型結晶多型、賦形剤、崩壊剤の種類及び好適な含有量は、前述の通りである。
また、該医薬錠剤は、結合剤を含むことが好ましい。該結合剤の種類及び好適な含有量は、前述の通りである。
また、該医薬錠剤は、結合剤を含むことが好ましい。該結合剤の種類及び好適な含有量は、前述の通りである。
【0042】
前記アキシチニブＩＶ型結晶多型を有効成分とする医薬錠剤は、アキシチニブのＩＶ型結晶多型、賦形剤及び崩壊剤を含む造粒物を含有する錠剤であることが好ましい。若しくは、アキシチニブのＩＶ型結晶多型、賦形剤、崩壊剤及び結合剤を含む造粒物を含有する錠剤であることが好ましい。該造粒物は、湿式造粒法により調製される造粒物であることが好ましい。湿式造粒法及びその造粒物については前述と同義である。
【0043】
当該医薬錠剤は、前記成分の他、滑沢剤、着色剤、可溶化剤、流動化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤等の医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を含んでいても良い。該添加剤の種類及び好適な含有量は、前述の通りである。
また、該医薬錠剤はコーティング剤及び任意の可塑剤、遮光剤・着色剤等により被覆されたフィルムコーティング錠剤であっても良い。該添加剤の種類及び好適な含有量は、前述の通りである。
また、該医薬錠剤はコーティング剤及び任意の可塑剤、遮光剤・着色剤等により被覆されたフィルムコーティング錠剤であっても良い。該添加剤の種類及び好適な含有量は、前述の通りである。
【0044】
前記アキシチニブＩＶ型結晶多型を有効成分とする医薬錠剤は、水を含む。その含水率は、１質量％以上で６質量％以下である。より特徴的には２質量％以上で５質量％以下であり、３質量％以上で５質量％の含水率であることを更なる特徴とする。
当該医薬錠剤の含水率は、乾燥減量法により算出される値を適用する。
当該医薬錠剤の含水率は、乾燥減量法により算出される値を適用する。
【0045】
本発明により得られるアキシチニブを有効成分とする医薬錠剤は、アキシチニブの溶出性を抑制的に制御することができる。特に、ｐＨ３．０における溶出性を制御できることを特徴とするものであり、アキシチニブの適切な薬物動態をもたらす医薬錠剤を提供できる。
本発明の医薬錠剤の溶出性は、通常の溶出性試験方法により確認することができる。その溶出試験方法を例示すると、溶出試験におけるｐＨ３．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。そして、前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶出抑制効果を確認することができる。
本発明の医薬錠剤の溶出性は、通常の溶出性試験方法により確認することができる。その溶出試験方法を例示すると、溶出試験におけるｐＨ３．０の水性溶液は、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用いることが好ましい。そして、前記の試験液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である優れた溶出抑制効果を確認することができる。
【実施例】
【0046】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【0047】
［実施例１］
１錠当たりの含量として、アキシチニブ（ＩＶ型）５ｍｇ、乳糖水和物５８．８ｍｇ、結晶セルロース９６．３ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８．７ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が１４０，０００で、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇの比率となるように混合し、精製水５０μＬをこの比率になるように添加し、撹拌造粒した。得られた造粒物を、６０℃で１時間乾燥させた。得られた造粒物は、かさ密度０．２９１ｇ／ｍＬ、平均粒子径１４０μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．１０％であった。この造粒物１７４ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１．８ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。得られた錠剤の乾燥減量は３．１１％であった。
１錠当たりの含量として、アキシチニブ（ＩＶ型）５ｍｇ、乳糖水和物５８．８ｍｇ、結晶セルロース９６．３ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム８．７ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が１４０，０００で、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇの比率となるように混合し、精製水５０μＬをこの比率になるように添加し、撹拌造粒した。得られた造粒物を、６０℃で１時間乾燥させた。得られた造粒物は、かさ密度０．２９１ｇ／ｍＬ、平均粒子径１４０μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．１０％であった。この造粒物１７４ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１．８ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。得られた錠剤の乾燥減量は３．１１％であった。
【0048】
［実施例２］
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｍ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が７００，０００、２０℃における２％水溶液の粘度が１５０～４００ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例２の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２８４ｇ／ｍＬ、平均粒子径１８６μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．３３％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３５％であった。
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｍ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が７００，０００、２０℃における２％水溶液の粘度が１５０～４００ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例２の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２８４ｇ／ｍＬ、平均粒子径１８６μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．３３％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３５％であった。
【0049】
［実施例３］
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｈ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が１，０００，０００、２０℃における２％水溶液の粘度が１０００～４０００ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例３の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２９２ｇ／ｍＬ、平均粒子径１８６μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．３５％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３４％であった。
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｈ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が１，０００，０００、２０℃における２％水溶液の粘度が１０００～４０００ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例３の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２９２ｇ／ｍＬ、平均粒子径１８６μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．３５％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３４％であった。
【0050】
［実施例４］
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５ Ｒ、信越化学工業株式会社製、置換度タイプ２９１０、２０℃における２％水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例４の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２８９ｇ／ｍＬ、平均粒子径１３７μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．４２％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．４１％であった。
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ－５ Ｒ、信越化学工業株式会社製、置換度タイプ２９１０、２０℃における２％水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例４の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２８９ｇ／ｍＬ、平均粒子径１３７μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．４２％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．４１％であった。
【0051】
［実施例５］
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０、ＢＡＳＦ株式会社製、光散乱法による分子量が４４，０００～５４，０００、２０℃における２％水溶液の粘度が５．５ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例５の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３１０ｇ／ｍＬ、平均粒子径１５３μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．５０％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．４９％であった。
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、ポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０、ＢＡＳＦ株式会社製、光散乱法による分子量が４４，０００～５４，０００、２０℃における２％水溶液の粘度が５．５ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例５の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３１０ｇ／ｍＬ、平均粒子径１５３μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．５０％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．４９％であった。
【0052】
［実施例６］
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル １１１０、ダイセルミライズ株式会社製、エーテル化度（置換度）０．６～０．８、２５℃６０回転における２％水溶液の粘度が１００～２００ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例６の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３２０ｇ／ｍＬ、平均粒子径１７１μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．５７％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．５５％であった。
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣダイセル １１１０、ダイセルミライズ株式会社製、エーテル化度（置換度）０．６～０．８、２５℃６０回転における２％水溶液の粘度が１００～２００ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例６の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３２０ｇ／ｍＬ、平均粒子径１７１μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．５７％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．５５％であった。
【0053】
［実施例７］
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ ４ＶＦ、信越化学工業株式会社製、メトキシ基２６～３３％、２０℃における２％水溶液の粘度が４ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例７の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３１２ｇ／ｍＬ、平均粒子径１４９μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．１９％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．２０％であった。
実施例１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ ＳＭ ４ＶＦ、信越化学工業株式会社製、メトキシ基２６～３３％、２０℃における２％水溶液の粘度が４ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例７の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３１２ｇ／ｍＬ、平均粒子径１４９μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．１９％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．２０％であった。
【0054】
［実施例８］
実施例１において、精製水５０μＬを添加する前に混合していたヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が１４０，０００で、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇを精製水５０μＬにこの比率になるように溶解させて添加する方法に変更し、それ以外は同様の方法で実施例８の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２７１ｇ／ｍＬ、平均粒子径１３８μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．３７％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３６％であった。
実施例１において、精製水５０μＬを添加する前に混合していたヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ、日本曹達株式会社製、ＧＰＳ法による分子量が１４０，０００で、２０℃における２％水溶液の粘度が６～１０ｍＰａ・ｓ）５．２ｍｇを精製水５０μＬにこの比率になるように溶解させて添加する方法に変更し、それ以外は同様の方法で実施例８の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２７１ｇ／ｍＬ、平均粒子径１３８μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．３７％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３６％であった。
【0055】
［実施例９］
実施例１において、精製水５０μＬを精製水７５μＬに変更し、それ以外は同様の方法で実施例９の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３２９ｇ／ｍＬ、平均粒子径２０２μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．４０％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３９％であった。
実施例１において、精製水５０μＬを精製水７５μＬに変更し、それ以外は同様の方法で実施例９の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３２９ｇ／ｍＬ、平均粒子径２０２μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．４０％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３９％であった。
【0056】
［実施例１０］
実施例１において、結晶セルロース９６．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、結晶セルロース９２．８ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）８．７ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例１０の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２７６ｇ／ｍＬ、平均粒子径１９４μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．２４％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．２６％であった。
実施例１において、結晶セルロース９６．３ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）５．２ｍｇを、結晶セルロース９２．８ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ ＦＰ）８．７ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例１０の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．２７６ｇ／ｍＬ、平均粒子径１９４μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．２４％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．２６％であった。
【0057】
［実施例１１］
実施例１において、結晶セルロース９６．３ｍｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ Ｆ）５．２ｍｇを、結晶セルロース１０１．５ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例１１の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３０６ｇ／ｍＬ、平均粒子径１０１μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．４０％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３９％であった。
実施例１において、結晶セルロース９６．３ｍｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ ＨＰＣ Ｌ Ｆ）５．２ｍｇを、結晶セルロース１０１．５ｍｇに変更し、それ以外は同様の方法で実施例１１の錠剤を調製した。
得られた造粒物は、かさ密度０．３０６ｇ／ｍＬ、平均粒子径１０１μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は３．４０％であった。得られた錠剤の乾燥減量は３．３９％であった。
【0058】
［参考例１］
１錠当たりの含量として、アキシチニブ（ＩＶ型）５ｍｇ、乳糖水和物８３ｍｇ、結晶セルロース８３ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム９．１ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び１６Ｍのスクリーンを用い整粒した。得られた造粒物は、かさ密度０．５１０ｇ／ｍＬ、平均粒子径２０９μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は２．９７％であった。この乾式造粒物１８０．１ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１．８ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、参考例１に係る錠剤を調製した。得られた錠剤の乾燥減量は２．９７％であった。
１錠当たりの含量として、アキシチニブ（ＩＶ型）５ｍｇ、乳糖水和物８３ｍｇ、結晶セルロース８３ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム９．１ｍｇの比率となるように混合し、ローラーコンパクターを用い乾式造粒した。得られた造粒物を、スピードミル及び１６Ｍのスクリーンを用い整粒した。得られた造粒物は、かさ密度０．５１０ｇ／ｍＬ、平均粒子径２０９μｍの顆粒であった。得られた造粒物の乾燥減量は２．９７％であった。この乾式造粒物１８０．１ｍｇに対して、ステアリン酸マグネシウム１．８ｍｇの比率になるように混合し打錠することで、参考例１に係る錠剤を調製した。得られた錠剤の乾燥減量は２．９７％であった。
【0059】
［試験例１］
実施例１～１１並びに参考例１の錠剤を、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ３．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ－１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
各錠剤試料の計時点でのアキシチニブ溶出率を表１にまとめた。
実施例１～１１並びに参考例１の錠剤を、薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を用い調製したｐＨ３．０の水性溶液を用い、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ－６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ－１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
各錠剤試料の計時点でのアキシチニブ溶出率を表１にまとめた。
【0060】
【表1】
【0061】
本発明の医薬錠剤は、溶出初期１５分で溶出率３０％以下であり、６０分で５０％以下であり、アキシチニブの溶出性を抑制的に制御することができた。すなわち、アキシチニブ錠剤において、溶出性を抑制した医薬錠剤を提供することが可能である。